(е)-(6-(2-гидроксифенил)-2-иминио-4,7,8-триоксо-1,3-дифенил-1,3,6-триазаспиро[4.4]нонан-9-илиден)(4-метоксифенил)метаноат, обладающий противомикробной активностью, и способ его получения

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новому индивидуальному соединению (Е)-(6-(2-гидроксифенил)-2-иминио-4,7,8-триоксо-1,3-дифенил-1,3,6-триазаспиро [4.4] нонан-9-илиден) (4-метоксифенил)метаноату и к способу его получения. Технический результат: получение индивидуального соединения (Е)-(6-(2-гидроксифенил)-2-иминио-4,7,8-триоксо-1,3-дифенил-1,3,6-триазаспиро [4.4] нонан-9-илиден) (4-метоксифенил)метаноата, обладающего противомикробной активностью, и разработка простого способа его получения, который может быть использован в качестве исходного продукта для синтеза новых гетероциклических систем и в фармакологии. 2 н.п. ф-лы, 1 табл., 2 пр.

 

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения нового индивидуального соединения (Е)-(6-(2-гидроксифенил)-2-иминио-4,7,8-триоксо-1,3-дифенил-1,3,6-триазаспиро[4.4]нонан-9-илиден)(4-метоксифенил)метаноата, который может быть использован в качестве исходного продукта для синтеза новых гетероциклических систем и в фармакологии.

Известны структурные аналоги заявленного соединения - 6-арил-9-ароил-8-гидрокси-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-2,4,7-трионы, получаемые из 5-алкоксикарбонил-1H-пиррол-2,3-дионов (Dubovtsev A.Y. et al. Synthesis of spiro [imidazole-2, 2'-pyrroles] by reaction of 4,5-dioxo-4,5-dihydro-1H-pyrrole-2-carboxylates with urea //Russian Journal of Organic Chemistry. - 2016. - V. 52. - №. 12. - PP. 1779-1783.). Синтез структурных аналогов осуществляется по следующей схеме:

К недостаткам данного способа относится невозможность получения (E)-(6-(2-гидроксифенил)-2-иминио-4,7,8-триоксо-1,3-дифенил-1,3,6-триазаспиро[4.4]нонан-9-илиден)(4-метоксифенил)метаноата.

Задачей изобретения является получение индивидуального соединения неописанного в литературе (E)-(6-(2-гидроксифенил)-2-иминио-4,7,8-триоксо-1,3-дифенил-1,3,6-триазаспиро[4.4]нонан-9-илиден) (4-метоксифенил)метаноата, обладающего противомикробной активностью и разработка простого способа его синтеза.

Поставленная задача осуществляется путем взаимодействия 3-(4-метоксибензоил)пирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-триона Iа с дифенилгуанидином в среде инертного апротонного растворителя по следующей схеме:

Из патентной и технической литературы не были выявлены способы получения (Е)-(6-(2-гидроксифенил)-2-иминио-4,7,8-триоксо-1,3-дифенил-1,3,6-триазаспиро[4.4]нонан-9-илиден)(4-метоксифенил)метаноата, имеющие сходные признаки с заявляемым способом, а именно, не использовались исходные продукты, растворитель, в котором проходит реакция, на основании чего можно сделать вывод о соответствии заявленного технического решения критерию «новизна» и «изобретательский уровень».

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Синтез (E)-(6-(2-гидроксифенил)-2-иминио-4,7,8-триоксо-1,3-дифенил-1,3,6-триазаспиро[4.4]нонан-9-илиден)(4-метоксифенил)метаноата (IIа).

К раствору 1.0 ммоль соединения (Iа) в 15 мл сухого этилацетата добавляли 1.0 ммоль дифенилгуанидина, перемешивали при комнатной температуре в течение суток (до исчезновения фиолетовой окраски), выпавший осадок отфильтровывали. Выход 90%, т. пл. 213-215°С (разл.). Соединение (IIа) C32H24N4O6.

Найдено, %: С 70.16, Н 4.19, N 10.58.

Вычислено, %: С 70.18, Н 4.18, N 10.56.

Соединение (IIа) - бесцветное высокоплавкое кристаллическое вещество, плавящееся с разложением, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, растворимое в ацетоне, хлороформе, 1,2-дихлорэтане, 1,4-диоксане, труднорастворимое в ароматических углеводородах, четыреххлористом углероде, этилацетате, нерастворимое в алканах и воде. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

В ПК спектре соединения (IIа), снятого в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний групп N+H2 и ОН при 3182 см-1, карбонильных групп имидазольного и пиррольного циклов (С4=O, С7=O) при 1787 см-1, кетонной карбонильной группы С(Аr)=O при 1684 см-1.

В спектре ЯМР 1H соединения (IIа), снятом в растворе ДМСО-d6, кроме сигналов ароматических протонов присутствуют сигналы протонов иминиогруппы (N+Н2) при 9.21 м.д., синглет протона фенольной группы ОН при 9.99 м.д.

Пример 2. Фармакологическое исследование (E)-(6-(2-гидроксифенил)-2-иминио-4,7,8-триоксо-1,3-дифенил-1,3,6-триазаспиро[4.4]нонан-9-илиден)(4-метоксифенил)метаноата (IIа) на наличие противомикробной активности.

Для изучения антимикробной активности заявляемого соединения (IIа) использовали общепринятый метод двукратных серийных разведений в жидкой питательной среде микрометодом [Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ - М.: И-во Медицина, 2005].

В качестве тест-микроорганизмов использовали Staphylococcus aureus (штамм 906), Escherichia coli (штамм 1257), полученных в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» (ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России, г. Москва); Candida albicans, РКПГY 1353/1277, полученный в НИИ медицинской микологии им. П.Н. Кашкина ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И.И. Мечникова Минздрава России.

Культуры выращивали в пробирках на скошенной питательной среде (мясопептонный агар, Сабуро). Для приготовления рабочей взвеси микроорганизмов производили смыв выросшей культуры изотоническим раствором хлорида натрия и устанавливали плотность по стандарту мутности (ОСО) на 5 ME с использованием денситометра. После ряда разведений конечная концентрация клеток в опыте составляла 2,5x105 клеток/мл.

В качестве стандартной навески изучаемого соединения (1) брали 20 мг. Растворяли в 1 мл ДМСО, а затем добавляли 9 мл дистиллированной воды, таким образом, получая концентрацию в 2000,0 мкг/мл испытуемого вещества. Далее в лунках стерильного 96 луночного плоскодонного микропланшета готовили два параллельных ряда двукратных серийных разведений заявляемого соединения (IIа) в бульоне МПБ, Сабуро. В каждой лунке содержалось 150 мкл определенной концентрации испытуемого вещества и 150 мкл инокулята культуры. В последних рядах содержалась питательная среда и культура в равных объемах (контроль). Максимально испытанная концентрация соответствовала 1000,0 мкг/мл, минимальная - 1,0 мкг/мл. Микропланшет помещали в термостат спектрофотометра Epoch и замеряли оптическую плотности (ОП) при длине волны 540 нм. Через 24 часа и 7 суток вновь регистрировали ОП культуральной жидкости.

Результаты оценивали с помощью программного обеспечения Gen 5 спектрофотометра для микропланшет Epoch. Последняя лунка ряда с задержкой роста и показателями ОП равной оптической плотности контрольной лунки соответствует минимальной подавляющей концентрацией соединения.

Анализ полученных данных показал, что соединение IIа обладает противомикробным действием в отношении всех исследуемых культур.

Торможение роста культуры S. aureus от воздействия соединения (IIа) наступает в концентрации 125,0 мкг/мл, бактерицидный эффект достигнут в концентрации 250,0 мкг/мл.

Противомикробные свойства в отношении Е. coli были проявлены в следующих концентрациях: МИК - 250,0 мкг/мл, МБК - 1000,0 мкг/мл.

Ингибирующее действие заявленного соединения Па на дрожжевые грибы С. albicans наблюдалось в концентрации 15,6 мкг/мл, фунгицидное - в концентрации 125,0 мкг/мл.

1. (Е)-(6-(2-гидроксифенил)-2-иминио-4,7,8-триоксо-1,3-дифенил-1,3,6-триазаспиро[4.4]нонан-9-илиден)(4-метоксифенил)метаноат формулы

,

обладающий противомикробной активностью.

2. Способ получения (Е)-(6-(2-гидроксифенил)-2-иминио-4,7,8-триоксо-1,3-дифенил-1,3,6-триазаспиро [4.4]нонан-9-илиден)(4-метоксифенил)метаноата по п. 1, отличающийся тем, что 3-(4-метоксибензоил)пирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-трион подвергают взаимодействию с дифенилгуанидином в среде инертного апротонного растворителя с последующим выделением целевых продуктов.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к производным пирролидина формулы (I), в которой либо R означает метилен-, этиленрадикал, >SO, >SO2 группы или атом серы; R1 означает пиридинил, фурил, тиенил, при необходимости замещенной одним или несколькими алкильными группами, нафтил, индолил или фенил, при необходимости замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из атомов галогена, алкил-, алкокси-, гидрокси- и диалкиламиногруппы; R5 означает атом водорода; либо R означает метилен, R1 - атом водорода и R5 означает фенил; либо R означает группу > CHR6, R1 и R5 означают атом водорода; R2 означает алкоксикарбонил, циклоалкил-алкилокси-карбонил- и др., R3 означает индолил- или фениламинорадикал, фенильное ядро которого замещено одним или несколькими заместителями, выбранными из ряда, содержащего атом галогена, алкил-, алкокси-, алкилтио-группу и др.; R4 означает атом водорода и алкилрадикал; R6 означает фенил-радикал в виде рицемической смеси или энантиомеров, а также их соли.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к антибактериальному средству. Антибактериальное средство для кожи и слизистых в виде мази содержит 10%-ный спиртовой экстракт прополиса и 25%-ный спиртовой экстракт маточного молочка в качестве действующих веществ и мазевую основу, включающую кремофор RH40, кокосовое масло или масло ши, эмульсионный воск, лутрол F-127 и воду очищенную, при определенном соотношении компонентов.

Изобретение относится к области биотехнологии, в частности к моноклональному антителу, его фрагменту, а также содержащей их фармацевтической композиции. Также раскрыта гибридома для получения вышеуказанного моноклонального антитела или антиген-связывающего фрагмента.

Настоящее изобретение относится к средству для лечения отитов наружного слухового прохода у собак, включающему в себя компоненты в следующих соотношениях, мас.%: неомицина сульфат - 1%; дексаметазон, в виде натрия метасульфобензоата - 1%; димексид - 3%; клотримазол - 10%; 0,5% новокаин - 5%; вспомогательные вещества: глицерол - 40%; пропиленгликоль - 40%.

Настоящее изобретение относится к соединению, представленному общей формулой (I), или к его фармацевтически приемлемой соли, обладающим антибактериальной активностью, к фармацевтической композиции на их основе, противобактериальному средству, к применению заявленных соединений и к способу профилактики или лечения бактериального инфекционного заболевания. , где R1 представляет собой атом водорода или гидроксильную группу, R2 представляет собой атом водорода или аминогруппу, R3 представляет собой атом водорода, атом галогена, гидроксильную группу или аминогруппу, R4 представляет собой атом водорода, атом галогена или аминогруппу, где R1 и R4 могут вместе образовывать двойную связь, R5 представляет собой атом водорода или гидроксильную группу, R6 представляет собой атом водорода, гидроксильную группу или аминогруппу, R7 представляет собой атом водорода или гидроксильную группу, R8 представляет собой атом водорода, гидроксильную группу или аминогруппу, R9 и R10, каждый независимо, представляют собой атом водорода, C1-6алкильную группу, амино-C1-6алкильную группу, гуанидино-C1-6алкильную группу, амино-C3-7циклоалкильную группу, амино-C3-7циклоалкил-C1-6алкильную группу, амидиногруппу, азетидиногруппу, необязательно замещенную C1-6алкильной группой, глицильную группу, саркозильную группу, L-аланильную группу, D-аланильную группу, L-серильную группу, D-серильную группу, β-аланильную группу, L-изосерильную группу или D-изосерильную группу; и R11 представляет собой атом водорода, гидроксильную группу или атом фтора, за исключением случаев, когда (ii) R5, R8 и R11 представляют собой гидроксильные группы, R1, R2, R3, R4, R6, R7, R9 и R10 представляют собой атомы водорода, (iii) R1, R5, R8 и R11 представляют собой гидроксильные группы, R2, R3, R4, R6, R7, R9 и R10 представляют собой атомы водорода, (a) R1 и R4 вместе образуют двойную связь, R5, R8 и R11 представляют собой гидроксильные группы, и R2, R3, R6, R7, R9 и R10 представляют собой атомы водорода, (b) R1 и R4 вместе образуют двойную связь, R8 и R11 представляют собой гидроксильные группы, и R2, R3, R5, R6, R7, R9 и R10 представляют собой атомы водорода, (c) R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R9 и R10 представляют собой атомы водорода, и R8 и R11 представляют собой гидроксильные группы.

Группа изобретений относится к области медицины, а именно к способу лечения инфекции C. difficile у субъекта, нуждающегося в этом, включающему введение указанному субъекту эффективного количества соединения или его соли, где соединение представляет собой соединение A’, имеющее следующую структурную формулу: в результате чего обеспечивается лечение инфекции C.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и касается производного фармацевтически приемлемых солей амида эремомицина, содержащего необязательно замещенный арильный радикал, соединенный алкиламиноалкильным линкером с атомом азота С-концевой амидной группы амида эремомицина, гидратов солей, соответствующего формуле, а также его медицинского применения для лечения инфекций, вызванных грамположительными бактериями. где Ar означает арил, выбранный из фенила, бифенила или нафтила, необязательно замещенный от одного до пяти заместителями, независимо выбранными из С1-6алкила, С1-6алкилтио, С1-6алкокси, галоген, галогенС1-6алкил, галогенС1-6алкилтио, галогенС1-6алкокси группы, m независимо имеет значение от 1 до 2, n имеет независимо значение от 1 до 3.

Изобретение относится к медицине, в частности к экспериментальной фармакологии, неврологии и инфекционным заболеваниям, и может быть использовано для лечения бактериального гнойного менингита. Способ коррекции бактериального гнойного менингита в эксперименте заключается в том, что проводят моделирование бактериального гнойного менингита у крыс путем введения в субарахноидальное пространство 10 мкл суспензии, содержащей Streptococcus pneumoniae в концентрации 5*109 КОЕ/мл.
Группа изобретений относится к области ветеринарии, а именно к инфектологиии и иммунологии, и предназначенна для защиты свиньи против инфекции Actinobacillus pleuropneumoniae. Вакцина для защиты свиньи против инфекции Actinobacillus pleuropneumoniae содержит токсин RTX Actinobacillus pleuropneumoniae, рекомбинантно экспрессируемый бакуловирусом, адъювант и фармацевтически приемлемый носитель, причем токсин RTX представляет собой ApxI.

Группа изобретений относится к области ветеринарии и может быть использована для получения вакцины для профилактики инфекционных патологий у индеек, уток и гусей, вызванных бактериями Riemerella anatipestifer, Pasteurella multocida, Salmonella typhimurium, Salmonella infantis, Salmonella enteritidis. Поливалентная инактивированная вакцина против риемереллеза, пастереллеза и сальмонеллеза индеек, уток и гусей содержит в своем составе следующие компоненты из расчета на 1 см3 препарата: инактивированный протективный антиген штамма Riemerella anatipestifer №549-ВИЭВ - 2 млрд мкр кл., инактивированный протективный антиген штамма R.

Изобретение относится к фармакологии, медицине и химико-фармацевтической промышленности, а именно к новому местному применению диоксидина (гидроксиметилхиноксалиндиоксида) в виде 0,001-0,4% % мас./об. водного раствора с рН от 3 до 7,5, где в качестве активного начала выступает диоксидин, для лечения и/или профилактики инфекционно-воспалительных заболеваний полости рта и глотки, таких как стоматит и гингивит.
Наверх