Препарат для лечения заболеваний, вызванных бактериями

Изобретение относится к химии и фармакологии, а именно к 7,9-дибром-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохромено[2,3-d]-пиримидиниуму-10 формулы 1, где Х выбран из группы, состоящей из = СН3СОО- и НООССН2СН2СОО-, или к его таутомерной, гидратной форме, сольвату и комплексному соединению. Также изобретение относится к лекарственному средству и фармацевтической композиции на основе соединения формулы 1 или его производных, применению соединения формулы 1 или его производных или композиции на их основе, способу лечения заболеваний, вызванных бактериальными инфекциями. Технический результат: получены новые производные 7,9-дибром-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохромено[2,3-d]-пиримидиниума-10, полезные для лечения бактериальных инфекций, например, такие как бактериальные инфекции ротоглотки, кожных покровов, слизистых, мочевыделительной системы, имплантатов, дыхательной системы, желудочно-кишечного тракта, остеомиелит, сепсис, внутрибольничные и раневые инфекции. 5 н. и 10 з.п. ф-лы, 8 табл., 10 пр.

 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Изобретение относится к химии и фармакологии, конкретно к синтетическому биологически активному веществу - 7,9-дибром-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохромено[2,3-d]-пиримидиниум-10 ацетату, обладающему противомикробной активностью, и способу его синтеза.

Изобретение распространяется на все пространственные изомеры заявляемого вещества, все его таутомерные и солевые формы, а также гидратные формы, сольваты, комплексные соединения и аддукты с органическими веществами.

Вещество предназначено для использования в медицинской практике для лечения заболеваний, вызванных бактериями, а также для аналогичных целей в ветеринарии. Вещество может применяться, как в индивидуальном виде, так и в виде их фармакологически приемлемых солей, комплексов, а также в комбинации с другими препаратами и комплексами.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Интенсивно расширяется круг болезней, связанных с бактериями, среди которых наиболее актуальными являются Staphylococcus spp, Streptococcus spp, Listeria spp, Rothia spp, различные представители споробиоты и другие (Clinical Pharmacist, September 2017, Vol 9, No 9, online | DOI: 10.1211/CP.2017.20203363 Tetz, G., & Tetz, V. (2017). Introducing the sporobiota and sporobiome. Gut Pathogens, 9:38 DOI 10.1186/s13099-017-0187-8).

Высокая изменчивость бактерий, приводящая к появлению и быстрому распространению устойчивости к антибиотикам, не позволяет достичь достаточного клинического эффекта в лечении большого количества вызываемых ими заболеваний различной локализации. Особой проблемой является распространение множественной устойчивости к лекарственным препаратам. Особенно эта проблема актуальна для лечения инфекций, вызванных MRSA и VRSA штаммами Staphylococcus spp, и Streptococcus spp (J Glob Infect Dis. 2010 Sep-Dec; 2(3): 275-283. Methicillin and Vancomycin Resistant S. aureus in Hospitalized Patients Poonam Sood Loomba, Juhi Taneja, and Bibhabati Mishra Emerging Infectious Diseases • www.cdc.gov/eid • Vol. 11, No. 10, 2005 1539-1544 Jon P. Furuno* , Eli N. Perencevich*†‡, Judith A. Johnson*†, Marc-Oliver Wright‡2, Jessina C. McGregor*, J. Glenn Morris*†, Sandra M. Strauss*, Mary-Claire Roghman*†, Lucia L. Nemoy*†, Harold C. Standiford‡, Joan N. Hebden‡, and Anthony D. Harris Methicillin-resistant Staphylococcus aureus and Vancomycin-resistant Enterococci Co-colonization DOI: 10.3201/eid1110.050508

J Hosp Infect. 2018 Feb;98(2):111-117. doi: 10.1016/j.jhin.2017.11.008. Epub 2017 Nov 22. Staphylococcus aureus and Staphylococcus epidermidis infections on implants. Oliveira WF1, Silva PMS1, Silva RCS2, Silva GMM2, Machado G2, Coelho LCBB1, Correia MTS3. Решению проблемы борьбы с бактериями, обладающими множественной устойчивостью к существующим антимикробным препаратам, посвящено настоящее изобретение

Прототипом изобретения, наиболее близким по спектру антимикробного действия, был выбран антибиотик линкомицин, ингибирующий синтез белка в микробной клетке (https://reference.medscape.com/drug/lincocin-lincomycin-342555) Линкомицин представляет собой продукт Streptomyces lincolnensis следующей структуры:

Линкомицин - антибиотик узкого спектра действия, активный преимущественно по отношению к фирмикутным бактериям. В тоже время, он не действует на метициллин- и ванкомицин- устойчивые штаммы Staphylococcus aureus и Streptococcus spp, (MRSA и VRSA) (Appl. Microbiol. Biotechnol. 2004 May;64(4):455-64. Epub 2004 Feb 5. Lincomycin, clindamycin and their applications. Spizek J1, Rezanka T.).

РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Задачей изобретения является создание нового химического соединения, обладающего высокой антибактериальной активностью и высокой эффективностью при лечении заболеваний, вызываемых бактериями, в том числе бактериями, обладающими множественной устойчивостью к существующим антимикробным препаратам.

Согласно изобретению поставленная задача решается путем синтеза нового противомикробного вещества формулы (1):

,

где Х- = СН3СОО- или НООССН2СН2СОО.

Примеры реализации изобретения включают все пространственные изомеры заявляемого вещества, все его таутомерные и солевые формы, комплексные соединения, а также гидратные формы и аддукты с органическими веществами.

Предложена также фармацевтическая композиция для лечения заболеваний, вызванных бактериями, содержащая эффективное количество соединения формулы 1 или его таутомерной, гидратной формы, соли, сольвата, комплексного соединения и аддукта, и фармацевтически приемлемый носитель или адьювант.

Также предложено применение соединения формулы 1 для лечения заболеваний, вызванных бактериями, включая, но не ограничиваясь ими, бактериальные инфекции ротоглотки, кожных покровов, слизистых, мочевыделительной системы, имплантатов, дыхательной системы, желудочно-кишечного тракта, остеомиелита, сепсиса, внутрибольничных и раневых инфекций, а также для подавления жизнеспособности бактерий, находящихся в составе биопленок.

Согласно еще одному аспекту изобретения, фармацевтическая композиция содержит эффективное количество соединения формулы 1 в сочетании по меньшей мере с одним другим антимикробным препаратом.

Согласно изобретению Соединение формулы 1 применяют в составе композиций по меньшей мере с одним другим антимикробным препаратом для лечения заболеваний, вызванных антибиотикоустойчивыми штаммами MRSA, VISA, VRSA.

Согласно еще одному аспекту изобретения предложен способ лечения заболеваний, вызванных бактериальными инфекциями, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения формулы 1 или его таутомерной, гидратной формы, соли, сольвата, комплексного соединения и аддукта, или содержащей его фармацевтической композиции.

В дополнительном аспекте изобретения заболевание представляет собой заболевание, вызванное стафилококками или стрептококками.

В еще одном дополнительном аспекте изобретения указанное заболевание представляет собой заболевание, вызванное Staphylococcus aureus.

В еще одном дополнительном аспекте изобретения, указанное заболевание выбрано из группы, включающей бактериальные инфекции ротоглотки, кожных покровов, слизистых, мочевыделительной системы, имплантатов, дыхательной системы, желудочно-кишечного тракта, остеомиелита, сепсиса, внутрибольничных и раневых инфекций.

В другом аспекте изобретения соединение формулы 1 или его таутомерной, гидратной формы, соли, сольвата, комплексного соединения и аддукта вводят в дозировке от 0,5 мг/кг до 2000 мг/кг.

В еще одном аспекте изобретения соединение формулы 1 или его таутомерной, гидратной формы, соли, сольвата, комплексного соединения и аддукта вводят в дозировке от 1 мг/кг до 1500 мг/кг, более предпочтительно от 5 мг/кг до 1000 мг/кг, еще более предпочтительно от 10 мг/кг до 500 мг/кг, еще более предпочтительно от 10 мг/кг до 400 мг/кг, еще более предпочтительно от 10 мг/кг до 350 мг/кг, еще более предпочтительно от 10 мг/кг до 300 мг/кг, еще более предпочтительно от 10 мг/кг до 250 мг/кг, еще более предпочтительно от 10 мг/кг до 200 мг/кг, еще более предпочтительно от 10 мг/кг до 150 мг/кг, еще более предпочтительно от 10 мг/кг до 100 мг/кг.

В еще одном аспекте изобретения соединение формулы 1 или его таутомерной, гидратной формы, соли, сольвата, комплексного соединения и аддукта вводят в дозировке от 0,5 мг/кг до 2 мг/кг, от 1 мг/кг до 10 мг/кг, от 5 мг/кг до 30 мг/кг, предпочтительно от 10 мг/кг до 100 мг/кг, еще более предпочтительно от 50 мг/кг до 150 мг/кг.

В дополнительном аспекте изобретения указанное соединение формулы 1 или его таутомерной, гидратной формы, соли, сольвата, комплексного соединения и аддукта, или содержащую его фармацевтическую композицию вводят субъекту энтерально.

Заявителю не известны какие-либо источники информации, в которых бы содержались сведения об идентичных технических решениях, что позволяет сделать вывод о соответствии заявленного изобретения критерию “Новизна” (N).

Заявителем не выявлены какие-либо источники информации, содержащие сведения о влиянии заявленных отличительных признаков на достигаемый вследствие их реализации технический результат. Это, по мнению заявителя, свидетельствует о соответствии данного технического решения критерию «Изобретательский уровень» (IS).

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

В дальнейшем изобретение поясняется подробным описанием примеров его осуществления без ссылок на чертежи.

ЛУЧШИЙ ВАРИАНТ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Заявляемое вещество синтезируют в соответствии со схемой 1.

Схема 1

Где Х- = СН3СОО- или НООССН2СН2СОО-

Синтез заявляемого вещества 1 по схеме 1 осуществляется в одну стадию.

Сущность изобретения поясняется приведенными ниже примерами синтеза заявленного вещества и его характеристиками, экспериментами по изучению биологических свойств и таблицами результатов экспериментов по определению биологических свойств заявляемого вещества, где:

пример 1 - конкретный вариант выполнения синтеза заявляемого вещества (Соединение 1а);

пример 2 - конкретный вариант выполнения синтеза заявляемого вещества (Соединение 1а) ;

пример 3 - конкретный вариант выполнения синтеза заявляемого вещества (Соединение 1б);

пример 4 - определение эффективности действия испытуемых соединений на фирмикутные бактерии;

пример 5 - определение эффективности действия испытуемых соединений на грациликутные и лишенные клеточной стенки бактерии;

пример 6 - действие заявляемых соединений на бактериальные штаммы с множественной устойчивостью к антибиотикам;

пример 7 - действие заявляемого соединения на бактерии, находящиеся в составе биопленок;

пример 8 - изучение химиотерапевтической эффективности;

пример 9 - клинические данные об эффективности заявляемого соединения при лечении тонзиллитов, вызванных стафилококками или стрептококками;

пример 10 - использование соединения в виде композиции с другими антимикробными препаратами.

Пример 1. Вариант выполнения синтеза заявляемого вещества - получение 7,9-дибром-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохромено[2,3-d]-пиримидиниум-10 ацетата (Соединение 1а).

0.1 моль (12.8 г) барбитуровой кислоты (2) растворяли при нагревании в 270 мл ледяной уксусной кислоты. К этому раствору прибавляли при перемешивании 0.105 моль (29.4 г) 3,5-дибром-2-гидроксибензальдегида (3) и полученную реакционную смесь оставляли при комнатной температуре на 40 ч. Образовавшийся кристаллический продукт отфильтровывали, промывали холодной уксусной кислотой, затем эфиром и сушили на воздухе. Получили 30.7 г продукта 1 (Соединение 1а) виде желтых игольчатых кристаллов с Тпл 255-260 °С (с разл.). Выход 71% от теоретического.

Данные элементного анализа. Найдено, %: С, 36.31; Н, 2.01; Br, 36.87; N, 6.44. C13H8Br2N2O5. Вычислено, %: С, 36.14; Н, 1.97; Br, 36.99; N, 6.48.

Спектр ПМР в ДМСО-d6. Химический сдвиг, м.д. (J, Гц): 7.75 д (1Н, J 8.2, ArH), 7.92 д (1Н, J 8.2, ArH), 8.29 с (1Н, =СH), 11.18 с (1Н, NH), 11.44 (1H, NH).

Масс-спектр. МН+ (I, %) 391 (24), 373 (100).

Пример 2. Вариант выполнения синтеза заявляемого вещества - получение 7,9-дибром-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохромено[2,3-d]-пиримидиниум-10 ацетата (Соединение 1а).

0.1 моль (12.8 г) барбитуровой кислоты (2) растворяли при нагревании в 300 мл ледяной уксусной кислоты. К этому раствору прибавляли при перемешивании 0.11 моль (30.8 г) 3,5-дибром-2-гидроксибензальдегида (3) и затем - 0.2 моль (20.4 г) уксусного ангидрида. Полученную реакционную смесь оставляли при комнатной температуре на 24 ч. Образовавшийся кристаллический продукт отфильтровывали, промывали холодной уксусной кислотой, затем эфиром и сушили на воздухе. Получили 36.6 г продукта 1 виде желтых игольчатых кристаллов с Тпл 255-260 °С (с разложением). Выход 80% от теоретического. Характеристики продукта (Соединение 1а) совпадают с приведенными в Примере 1.

Пример 3. Вариант выполнения синтеза заявляемого вещества - получение 7,9-дибром-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохромено[2,3-d]-пиримидиниум-10 сукцината (Соединение 1б).

0.1 моль (12.8 г) барбитуровой кислоты (2) растворяли при нагревании в 300 мл ледяной уксусной кислоты. К этому раствору прибавляли при перемешивании 0.105 моль (29.4 г) 3,5-дибром-2-гидроксибензальдегида (3) и затем - 0.2 моль (20.4 г) янтарного ангидрида. Полученную реакционную смесь оставляли при комнатной температуре на 24 ч. Образовавшийся кристаллический продукт отфильтровывали, промывали эфиром и сушили на воздухе. Получили 37.8 г продукта 1b виде желтых игольчатых кристаллов с Тпл 250-253 °С (с разложением). Выход 73% от теоретического.

Данные элементного анализа Соединения 1б. Найдено, %: С, 36.39; Н, 2.09; Br, 32.54; N, 5.66. C15H10Br2N2O7. Вычислено, %: С, 36.76; Н, 2.06; Br, 32.61; N, 5.72.

Пример 4. Определение эффективности действия испытуемых соединений на фирмикутные бактерии.

Определение антимикробного действия веществ проводили на плотных и жидких питательных средах. Для оценки минимальной подавляющей концентрации (МПК) использовали метод серийных разведений, согласно рекомендациям CLSI (Clinical Laboratories and Standards Institute, ранее National Committee for Clinical Laboratory Standards) (Clinical Laboratories and Standards Institute. Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically; Approved Standard--Seventh Edition. Document M7-A7. CLSI, Wayne, Pa., 2006; Clinical Laboratories and Standards Institute).

Оценка антимикробной активности веществ по отношению к фирмикутным бактериям выполнена на свежих клинических изолятах штаммов Streptococcus pyogenes, Streptococcus mitis, Bacillus subtilis, Bacillus cereus, Corynebacterium ulcerans, Micrococcus luteus.

Таблица 1.

Определение эффективности действия испытуемых соединений (Соединений 1а и 1б) на фирмикутные бактерии

Соединения, полученные согласно изобретению МПК (мкг/мл)
S.
aureus
ATCC 29213
S
pyo
genes
S.
mitis
B.
sub
tilis
B.
cereus
L.
mono
cytoge
nes
C.
ulce
rans
M. lutteus
1a 0.5 0,1 0,1 1.0 1.0 1.0 0.5 1.0
1b 1.0 2.0 2.0 2.0 4.0 4.0 2.0 2.0

Как показывают проведенные испытания, Соединение 1а и его соль обладают высокой антимикробной активностью по отношению к фирмикутным бактериям.

Пример 5. Определение эффективности действия испытуемых соединений на грациликутные и лишенные клеточной стенки бактерии.

Таблица 2.

Определение эффективности действия испытуемых Соединений 1а и 1б на грациликутные и лишенные клеточной стенки бактерии

Соединения МПК (мкг/мл)
E.coli H. influenzae N.meningitides U. urealyticum
1a 20.0 10,0 10,0 10.0
1b 30.0 20.0 20.0 20.0

Изучение действия на штаммы выполнено на свежих клинических изолятах штаммов Haemophilus influenzae, Neisseria meningitides, Ureaplasma urealyticum, а также на штамме Escherichia coli ATCC29592.

Как видно из таблицы, заявляемые Соединения 1а и 1б обладают противомикробной активностью по отношению к грациликутным и лишенным клеточной стенки бактериям.

Пример 6. Действие заявляемых соединений на бактериальные штаммы с множественной устойчивостью к антибиотикам.

Изучение действия Соединения 1а на штаммы с множественной устойчивостью к существующим антибиотикам выполнено на свежих клинических изолятах штаммов: S.aureus VT-V-18, S.aureus VT-E-25 S.aureus VT-A-199 и S.aureus VT-P-82, а также штамме S.aureus American Type Culture Collection (Rockville, Md.) и штаммах S.aureus SA77 и S.aureus SA85,

Таблица 3.

Действия Соединения 1а на различные штаммы S.aureus.

Пре
парат
Показатели устойчивости (мкг/мл) МПК (мкг/мл)
Штаммы MRSA Штаммы VRSA Штамм MSSA
VT-V-18 VT-E-25 VT-P-82 SA77 SA85 ATCC 29213
Не обнаружена (ND) 0.5 1.0 1.0 2.0 0.5 1.0 0,5

Вещество 1а обладает высокой активностью в концентрациях от 0,5 до 2.0 мг/кг. Эффективность Соединения 1а не отличалась при действии на метициллин/ванкомицин-устойчивые и чувствительные штаммы.

Пример 7. Действие заявляемого Соединения на бактерии, находящиеся в составе биопленок.

Бактерии S.aureus ANCC29213 выращивали в 24 луночном плато в LB среде в течение 24 часов при 37°С После чего в лунки добавляли Соединение 1a и линкомицин (по 8 лунок на каждый препарат и контроль без препаратов) в конечных концентрациях 10 мкг/мл и инкубировали 24 часа при 37°С. После инкубации среду удаляли, биопленки промывали стерильным раствором изотонического хлорида натрия, биопленки удаляли со дна лунок, ресуспендировали в изотоническом растворе хлорида натрия и определяли число колониеобразующих единиц (КОЕ) методом серийных разведений.

Таблица 4.

Выживаемость бактерий в биопленках

Препарат Число КОЕ
Контроль 3,0±1,0 х108
Линкомицин 2,0±1,0 х108
Соединение 1a 4,0±1,0 х105

Полученные данные показывают, что Соединение 1a проникает в бактериальные биопленки и снижает в них в 1000 раз число бактерий, способных давать рост. Препарат сравнения не проникает в бактериальные биопленки, и не изменяет в них число КОЕ.

Пример 8. Изучение химиотерапевтической эффективности.

Для изучения химиотерапевтической эффективности использовали модель острой генерализованной инфекции у мелких животных. Мышей линии C57BL6 внутрибрюшинно заражали Staphylococcus aureus ATCC 38591в дозе 1х108 микробных клеток. Заражающая доза была установлена в предварительных исследованиях. Контролем служили мыши, зараженные той же дозой микробной культуры, но не получившие лечение.

Препараты растворяли в изотоническом растворе хлорида натрия и вводили вещество 1а или препарат Линкомицин. Через 2 часа после заражения, препараты ежедневно вводили внутрь в дозах от 10 до 100 мг/кг, 2 раза в сутки.

Гибель мышей учитывали ежедневно в течение 7 дней.

Таблица 5.

Оценка влияния Соединения 1а при острой генерализованной инфекции у мелких животных, зараженных Staphylococcus aureus ATCC 38591*

Доза (мг/кг) Число мышей Гибель мышей (дни)
1 2 3 4 5 6 7
Заражение Staphylococcus aureus
100 10
80 10
50 10
20 10 1 1 2
10 10 1 1 2 1
Контроль 10 9 1

*Усредненные данные 3х независимых экспериментов.

Таблица 6.

Оценка влияния Линкомицина при острой генерализованной инфекция у мелких животных, зараженных Staphylococcus aureus ATCC 38591*

Доза (мг/кг) Число мышей Гибель мышей (дни)
1 2 3 4 5 6 7
Заражение Staphylococcus aureus
, доза 108 клеток
100 10
80 10
50 10 1 1 2
20 10 1 1 3
10 10 2 1 2 1
Контроль 10 8 2

*Усредненные данные 3х независимых экспериментов.

Полученные результаты указывают, что Соединение согласно изобретению высокоэффективно при лечении заболеваний, вызванных стафилококками, что применительно к заболеваниям людей означает такие болезни как воспалительные заболевания ротоглотки, включая тонзиллиты, гнойно-воспалительные заболевания кожи, и слизистых, циститы, инфекции имплантатов, остеомиелит и сепсис, а также пневмоний, и заболеваний желудочно-кишечного тракта. Использованная модель является также воспроизведением внутрибольничных инфекций, возникающих в результате диагностических и хирургических вмешательств.

Пример 9. Клинические данные об эффективности заявляемого соединения при лечении тонзиллитов, вызванных стафилококками или стрептококками.

Данная патология была выбрана нами как одна из приведенного выше списка для подтверждения эффективности и практической применимости заявляемого соединения. Исследование выполнено на двух группах пациентов, в сумме составивших 138 человек, которые получали препарат энтерально два раза в день в дозах от 500 мг до 2000 мг.

Соединение вводили в виде фармацевтической композиции содержащей Соединение 1а в форме ацетата в изотоническом растворе фармацевтически приемлемого носителя хлорида натрия.

Таблица 7.

Частота эрадикации возбудителя при бактериологическом исследовании материала из лакуны небной миндалины при лечении тонзиллитов.

Эрадикация Соединение 1a феноксиметилпенициллин ТКФ Р=
Число больных % Число больных %
S. aureus
День
4 день 63 85.14% 3 4.11% Р<0.001
8 день 68 91.89% 7 9.59% Р<0.001
14 день 70 94.59% 10 13.70% Р<0.001
S. pyogenes
4 день 67 94.37% 7 10.14% Р<0.001
8 день 68 95.77% 8 11.59% Р<0.001
14 день 68 95.77% 9 13.04% Р<0.001

Таким образом, влияние на эрадикацию возбудителя заявляемого соединения статистически значимо выше, а эффект развивается уже на 4-й день лечения.

Полученные результаты указывают, что у группы больных с тонзиллитом, который выбран из списка заболеваний возможного применения заявляемого соединения, зарегистрирована высокая клиническая эффективность заявляемого средства, значительно превосходящая таковую у препарата сравнения.

Пример 10. Использование Соединения в виде композиции с другими антимикробными препаратами.

Заявляемое соединение может быть использовано в виде композиции с другими антимикробными препаратами, и при этом возможно достижение суммарного антибактериального эффекта, превосходящего тот, который можно получить при независимом использовании данных препаратов.

В работе использован штамм H. Influenzae, выращенный на жидкой питательной среде. Минимальная подавляющая концентрация была определена методом серийных разведений.

Таблица 8.

Минимальная подавляющая концентрация (МПК) 1а и его комбинаций с различными антимикробными препаратами по отношению к H. influenzae.

Препарат Минимальная подавляющая концентрация (МПК)
Соединение 1а 10,0 мкг/мл
Тетрациклин 2,0 мкг/мл
Левофлоксацин 0,05 мкг/мл
Ко-тримоксазол 1,0 мкг/мл
Амоксициллин
/клавуланат
2.0 мкг/мл
1а + Тетрациклин 3,0 мкг/мл + 0,53 мкг/мл
1а + Левофлоксацин 3,0 мкг/мл + 0,01 мкг/мл
1а + Ко-тримоксазол 3,0 мкг/мл + 0,5 мкг/мл
1а + Амоксициллин/клавуланат 3,0 мкг/мл + 0,05 мкг/мл

Полученные данные указывают, что комбинации Соединения 1а и антибиотика, взятого в количестве, меньшем чем его индивидуальный МПК, обеспечивают подавление роста тест-микроба.

ПРОМЫШЛЕННАЯ ПРИМЕНИМОСТЬ

Для реализации изобретения используются известные материалы и оборудование, что обусловливает, по мнению заявителя, соответствие изобретения критерию «Промышленная применимость» (IA).

1. Соединение 7,9-дибром-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохромено[2,3-d]-пиримидиниум-10 формулы 1

,

где Х выбран из группы, состоящей из = СН3СОО- и НООССН2СН2СОО-,

или его таутомерные, гидратные формы, сольваты и комплексные соединения.

2. Лекарственное средство с антимикробной активностью, содержащее соединение по п. 1 или его таутомерные, гидратные формы, сольваты и комплексные соединения.

3. Лекарственное средство по п. 2, содержащее солевые формы соединения по п. 1.

4. Лекарственное средство по п. 2 для лечения заболеваний, вызванных бактериями.

5. Лекарственное средство по п. 2 для лечения заболеваний, вызванных антибиотикоустойчивыми штаммами MRSA, VISA, VRSA.

6. Фармацевтическая композиция для лечения заболеваний, вызванных бактериальными инфекциями, содержащая эффективное количество соединения по п. 1 или его таутомерной, гидратной формы, соли, сольвата, комплексного соединения и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.

7. Фармацевтическая композиция по п. 6, содержащая эффективное количество соединения по п. 1 в сочетании по меньшей мере с одним другим антимикробным препаратом.

8. Применение соединения по п. 1 или фармацевтической композиции по п. 6 или 7 для лечения заболеваний, вызванных бактериальными инфекциями, включая, в том числе, бактериальные инфекции ротоглотки, кожных покровов, слизистых, мочевыделительной системы, имплантатов, дыхательной системы, желудочно-кишечного тракта, остеомиелит, сепсис, внутрибольничные и раневые инфекции.

9. Применение соединения по п. 8, согласно которому соединение применяют для подавления жизнеспособности бактерий, находящихся в составе биопленок.

10. Применение соединения по п. 8, согласно которому соединение применяют в составе композиций по меньшей мере с одним другим антимикробным препаратом для лечения заболеваний, вызванных антибиотикоустойчивыми штаммами MRSA, VISA, VRSA.

11. Способ лечения заболеваний, вызванных бактериальными инфекциями, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения по п. 1 или фармацевтической композиции по п. 6 или 7.

12. Способ лечения по п. 11, отличающийся тем, что указанное заболевание представляет собой заболевание, вызванное Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae, Neisseria meningitides, Ureaplasma urealyticum и Escherichia coli.

13. Способ лечения по п. 11, отличающийся тем, что указанное заболевание выбрано из группы, включающей бактериальные инфекции ротоглотки, кожных покровов, слизистых, мочевыделительной системы, имплантатов, дыхательной системы, желудочно-кишечного тракта, остеомиелит, сепсис, внутрибольничные и раневые инфекции.

14. Способ лечения по любому из пп. 11-13, отличающийся тем, что соединение по п.1 вводят в дозировке от 0,5 мг/кг до 2000 мг/кг.

15. Способ по любому из пп. 11-14, отличающийся тем, что указанное соединение или фармацевтическую композицию вводят субъекту энтерально.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к соединению, выбранному из группы, указанной в п.1 формулы изобретения, или его фармацевтически приемлемой соли. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, способу модулирования активности рецептора фолликулостимулирующего гормона (FSHR), способу лечения нарушения, опосредованного рецептором фолликулостимулирующего гормона (FSHR), способу нарушения фертильности, применению соединения, способу получения соединения.

Изобретение относится к производным феосферида, общей формулы I, где R = NR1R2, где R1, R2 либо одинаковые, либо независимо выбраны из группы: водород, AlK, где AlK представляет собой метил, этил, бутил, в которых один атом водорода необязательно может быть замещен радикалом, выбранным из группы: гидрокси, фенил, винил, или R = О-R2, где R2 представляет собой AlK, где AlK представляет собой этил, пропил, в которых один атом водорода необязательно может быть замещен радикалом, выбранным из группы: морфолино, пиперидино, пирролидино, или R = S-R2, где R2 представляет собой AlK, где AlK представляет собой этил, в котором один атом водорода необязательно может быть замещен радикалом, выбранным из гидрокси, или R – представляет собой циклический насыщенный амин, выбранный из группы: гидроксипиперидин, а также пиперидин, пирролидин, гидроксипиперидин, в структуре которого, по меньшей мере, один из атомов водорода замещен пирролидином.

Настоящее изобретение относится к области органической химии, а именно к этил-2-(9-аминохромено[4,3-d]пиримидин-5-ил)ацетату общей формулы I R=Me (Ia) - этил-2-(9-амино-2-метил-5H-хромено[4,3-d]пиримидин-5-ил)ацетат; R=Ph (Iб) - этил-2-(9-амино-2-фенил-5H-хромено[4,3-d]пиримидин-5-ил)ацетат; R=NH2 (Iв) - этил-2-(2,9-диамино-5H-хромено[4,3-d]пиримидин-5-ил)ацетат; R=MeS (Iг) - этил-2-(9-амино-2-метилтио-5H-хромено[4,3-d]пиримидин-5-ил)ацетат; R=PhCH2S (Iд) - этил-2-(9-амино-2-бензилтио-5H-хромено[4,3-d]пиримидин-5-ил)ацетат.

Изобретение относится к соединению, представленному формулой (I), его фармацевтически приемлемой соли или его таутомеру. В формуле (I) n выбран из 0, 1 или 2; r выбран из 0, 1, 2 или 3; m выбран из 0 или 1; когда m представляет собой 0, тогда представляет собой H; кольцо A выбрано из фенила или 6-членного гетероарила; L выбран из одинарной связи, -S(=O)-, -S(=O)2-, -C(=O)-, -NH-, -NH-C(=O)-, -NH-C(=O)-O-, -NH-S(=O)2-, -NH-S(=O)-, -NH-C(=O)-NH- и , где -NH-S(=O)2- необязательно замещен 1 R; R1 выбран из H, NH2, C1-6 алкила, 4-6-членного гетероциклоалкила, C3-6 циклоалкила и C1-3 гетероалкила, где каждый C1-6 алкил и C1-3 гетероалкил необязательно замещен 1, 2 R; R2 выбран из H, C1-6 алкила, C3-6 циклоалкила и 6-членного гетероциклоалкила, где C1-6 алкил необязательно замещен 1, 2 или 3 R; R3 выбран из H, F, Cl, Br, I, C1-3 алкила; R4 и R5 независимо выбраны из C1-6 алкила; R6 и R7 независимо выбраны из F, Cl, Br, I; R выбран из OH, NH2 и C1-3 гетероалкила, где NH2 необязательно замещен 1 R'; R' выбран из C1-3 алкила; каждый из «гетеро» в 6-членном гетероариле, 4-6-членном гетероциклоалкиле, C1-3 гетероалкиле независимо выбран из -NH-, N, -O-, -S(=O)2-, -S(=O)2-NH-, - C(=O)-NH-, -C(=O)-; в любом из вышеперечисленных случаев количество гетероатомов и гетероатомных групп независимо выбрано из 1, 2.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, где X представляет собой СН; представляет собой L представляет собой связь; R представляет собой конденсированную циклическую группу, указанную в п.1 формулы изобретения, где каждая группа, представленная R, является независимо и необязательно замещенной одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью R8; каждый R1 независимо представляет собой дейтерий, F, Cl, Br или I; R2 представляет собой C1-6 алкил или С3-6 циклоалкил; каждый R8 независимо представляет собой дейтерий, F, Cl, Br, I, -L1-C(=O)OR15, -L1-S(=O)tR16, -C(=O)N(R17)S(=O)2R16 или -C(=O)N(R17)-L3-S(=O)2OR15; каждый R15 независимо представляет собой Н, дейтерий или C1-6алкил; каждый R16 независимо представляет собой C1-6алкил; каждый R17 независимо представляет собой Н или дейтерий; каждый L1 независимо представляет собой связь или C1-6 алкилен; каждый L3 независимо представляет собой связь или С1-4 алкилен; n является 0, 1 или 2; каждый t независимо является 0, 1 или 2.

Настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) где A2 представляет собой фрагмент паклитаксела; -X2-X1-A1 представляет собой -C(=O)-(CH2)n1-C(=O)-OH, где n1 представляет собой целое число от 12 до 24; или -X2-X1-A1 представляет собой -C(=O)-(CH2)7-CH=CH-(CH2)7-C(=O)-OH. Также предложены фармацевтические композиции для лечения рака.

Изобретение относится к соединению формулы (I) или к его фармацевтически приемлемой соли, где X представляет собой CR2 и Y представляет собой CR3; или X представляет собой N и Y представляет собой CR3; или X представляет собой CR2 и Y представляет собой N; m равен 0; R1 и R2 каждый независимо представляют собой водород, галоген, C1-C6 галогеналкил, C1-C6 алкил, -OR1A или -C(O)OR1B; каждый R1A в каждом случае независимо представляет собой водород, C1-C6 галогеналкил или C1-C6 алкил; где C1-C6 алкил замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -ORZA, -C(O)ORZA и G1A; RZA в каждом случае независимо представляет собой водород или C1-C6 алкил; и R1B представляет собой водород или C1-C6 алкил; R3 и R14 каждый независимо представляют собой водород, галоген, C1-C6 алкил или -O-(C1-C6 алкил); R4 представляет собой водород, C1-C6 галогеналкил или C1-C6 алкил; R5 представляет собой водород, -C(O)Ri, -C(O)OH, -C(O)O(C1-C6 алкил), -C(O)N(Rh)2, C1-C6 галогеналкил, C1-C6 алкил или G2A; или R4 и R5 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют C3-C6 циклоалкил или 4-6-членный гетероцикл, в котором один гетероатом выбирают из N; где каждый 4-6-членный гетероцикл необязательно замещен 1 группой Rp; G2A, в каждом случае, независимо представляет собой циклоалкил, 4-6-членный гетероцикл, в котором один или два гетероатома выбраны из N, O или S, фенил или 5-6-членный гетероарил, содержащий 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из N, O или S, каждый из которых независимо является незамещенным или замещенным 1 или 2 независимо выбранными группами Rq; Rp и Rq, в каждом случае, каждый независимо представляют собой C1-C6 алкил, галоген, C1-C6 галогеналкил, оксо, -ORh, -S(O)2Rh, -C(O)Rh, -C(O)ORh, -C(O)N(Rh)2 или -C(O)N(Rh)S(O)2Rh, где каждый C1-C6 галогеналкил и C1-C6 алкил необязательно замещены одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -ORh; Rh в каждом случае независимо представляет собой водород, C1-C6 галогеналкил, C1-C6 алкил или GA, где каждый C1-C6 галогеналкил и C1-C6 алкил необязательно замещены одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -ORj и GA; Ri в каждом случае независимо представляет собой GA; R6 представляет собой водород; R7 представляет собой водород или -(C1-C6 алкиленил)-G3A; R8 представляет собой водород; каждый R9, R10 и R13 независимо представляют собой водород или галоген; каждый R11 и R12 независимо представляют собой галоген; G1A, G3A и GA, в каждом случае, каждый независимо представляют собой циклоалкил, инденил, 3-7-членный гетероцикл, содержащий один, два, три или четыре гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из О, N и S, или фенил, каждый из которых является независимо незамещенным или замещенным 1 или 2 независимо выбранными группами Rs; где Rs в каждом случае независимо представляет собой C1-C6 алкил, C1-C6 галогеналкил, оксо, -ORj, -C(O)ORj, галоген или -(C1-C6 алкиленил)-ORj; Rj в каждом случае независимо представляет собой водород или C1-C6 алкил.

Изобретение относится к новому производному 2-(хромено[4,3-d]пиримидин-5-ил)уксусной кислоты общей формулы I и к способу его получения. Соединение обладает флуоресценцией в фиолетово-синей области спектра 390-455нм и может быть использовано в качестве флуоресцентных красителей и/или зондов в биохимических исследованиях.

Настоящее изобретение относится к новому производному пиразола формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. [Химическая формула 1] В формуле 1 кольцо A - C3-6циклоалкил, C6-10арил или 5-6-членный гетероцикл, имеющий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома серы, атома кислорода и атома азота; X - CR4a или атом азота при условии, что три X представляют CR4a или один X представляет атом азота и два Х представляют CR4a; R1 и R2 - атом водорода, атом галогена, гидрокси, амино, формил, гидроксиC1-6алкил, C1-6алкокси, C1-6алкил, галогенC1-6алкил, циано, C1-6алкилсульфониламино, имидазолил, 1,3-диоксолил или моно(ди)C1-6алкоксиC1-6алкил; R3 - атом водорода, атом галогена, C1-6алкил или формил; R4 и R4a - атом водорода, атом галогена, гидрокси, C1-6алкил, C1-6алкокси, C1-6алкоксиC1-6алкокси, галогенC1-6алкил, галогенC1-6алкокси, гидроксиC1-6алкил, гидроксиC1-6алкокси, циано, карбамоил, C1-6алкоксикарбонилC1-6алкокси, C7-10аралкилокси, C7-10аралкилоксиC1-6алкокси или 1,3-диоксолил; кольцо B - C6-10арил или 5-6-членный гетероцикл, имеющий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома серы, атома кислорода и атома азота; R5 - атом водорода, C1-6алкил, моно(ди)гидроксиC1-6алкил, C1-6алкокси(гидрокси)C1-6алкил, карбоксиC1-6алкил или C1-6алкоксикарбонилC1-6алкил; R6a - атом водорода, C(=O)R9, C(=O)NR10R11, -CR12R13R14 или группа, представленная химической формулой 2; R7a - атом водорода, атом фтора, гидрокси, гидроксиC1-6алкил, C1-6алкил, C1-6алкокси, C1-6алкоксиC1-6алкил или аминоC1-6алкил; R7b - атом водорода, атом фтора или C1-6алкил, или один из R5 и R6a может быть связан вместе с кольцом B с образованием 6-членного кольца или может быть связан вместе с R7a с образованием 5-членного кольца; R6b - атом водорода или C1-6алкил; R8 - атом водорода, атом галогена, C1-6алкил, C1-6алкокси, гидрокси, амино, циано, C1-6алкоксикарбонил, C1-6алкоксиC1-6алкокси, карбамоил, C1-6алкоксиC1-6алкил, карбокси, азид, галогенC1-6алкил или тетразолил; R9 - гидрокси, C1-6алкил или гидроксипирролидинил; R10 и R11 - атом водорода, C1-6алкил, гидроксиC1-6алкил, моно(ди)C1-6алкиламиноC1-6алкил, пирролидинил или пиперидинил; R12, R13 и R14 - атом водорода, гидрокси, C1-6алкил, NR15R16, R15R16N-C1-6алкил, C1-6алкокси, моно(ди)гидроксиC1-6алкил, карбамоил, C7-10аралкилоксиC1-6алкил, C1-6алкоксиC1-6алкил, атом фтора или фторC1-6алкил; R15 - атом водорода, C1-6алкил, (C1-6алкил)карбонил или C7-10аралкил; R16 - атом водорода или C1-6алкил; n = 0, 1 или 2.

Настоящее изобретение относится к соединениям, выбранным из группы: 2-(трет-бутокси)-2-[3-циклопропил-2-(3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-6-ил)-6-метилфенил]уксусная кислота; 2-(трет-бутокси)-2-[3-циклопропил-2-(3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-6-ил)-6-(трифторметил)фенил]уксусная кислота; 2-(трет-бутокси)-2-[3-(циклопентил)-2-(3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-6-ил)-6-(трифторметил)фенил]уксусная кислота; 2-(трет-бутокси)-2-(6-циклопропил-4’-метокси-3-метил-бифенил-2-ил]уксусная кислота; (S)-2-(трет-бутокси)-2-[3-циклопропил-2-(3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-6-ил)-6-метилфенил]уксусная кислота; 2-(трет-бутокси)-2-(6-циклопропил-3,4'-диметил-бифенил-2-ил)-уксусная кислота; 2-(трет-бутокси)-2-(6-циклопропил-4'-фтор-3-метил-бифенил-2-ил)-уксусная кислота; 2-(трет-бутокси)-2-[3-циклопропил-6-метил-2-(5-метил-хроман-6-ил)-фенил]уксусная кислота; (транс-3-бициклопропил-2-ил-2-хроман-6-ил-6-метил-фенил)-трет-бутоксиуксусная кислота; 2-(трет-бутокси)-2-[3-циклопропил-2-(4,4-диметил-циклогекс-1-енил)-6-метил-фенил]уксусная кислота; 2-(2-хроман-6-ил-3-циклопропил-6-метил-фенил)-2-этоксиуксусная кислота; 2-(трет-бутокси)-2-(4'-хлор-6-циклопропил-3-метил-бифенил-2-ил)уксусная кислота; трет-бутокси-[3-циклопропил-2-(8-фтор-5-метил-хроман-6-ил)-6-метил-фенил]-уксусная кислота; 2-[3-циклопропил-2-(3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-6-ил)-6-метилфенил]-2-циклопропоксиуксусная кислота; (S)-2-[3-циклопропил-2-(3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-6-ил)-6-метилфенил]-2-циклопропоксиуксусная кислота; трет-бутокси-[2-хроман-6-ил-6-метил-3-(1-метил-циклопропил)-фенил]-уксусная кислота; трет-бутокси-[2-хроман-6-ил-6-метил-3-(цис-2-метил-циклопропил)-фенил]-уксусная кислота; (2-хроман-6-ил-3-циклопропил-6-трифторметил-фенил)-циклопропоксиуксусная кислота; (2-хроман-6-ил-3-циклопропил-6-метил-фенил)-пропоксиуксусная кислота; (2-хроман-6-ил-3-циклопропил-6-метил-фенил) циклопропилметоксиуксусная кислота; циклопропокси-[3-циклопропил-6-метил-2-(5-метил-хроман-6-ил) фенил]-уксусная кислота; (2-хроман-6-ил-3-циклопропил-6-метил-фенил)-циклобутоксиуксусная кислота; (2-хроман-6-ил-3-циклопропил-6-метил-фенил)-(2,2-дифтор-этокси)-уксусная кислота; (2-хроман-6-ил-3-циклопропил-6-метил-фенил) изопропоксиуксусная кислота; циклопропокси-[3-циклопропил-2-(8-фтор-5-метил-хроман-6-ил)-6-метил-фенил]уксусная кислота; (S)-трет-бутокси-[3-циклопропил-6-метил-2-(5-метил-хроман-6-ил) фенил]уксусная кислота; (2-хроман-6-ил-3-циклопропил-6-метил-фенил)-(1-метил-циклопропокси)-уксусная кислота; (S)-циклопропокси-[3-циклопропил-6-метил-2-(5-метил-хроман-6-ил) фенил]уксусная кислота; (S)-трет-бутокси-[3-циклопропил-2-(8-фтор-5-метил-хроман-6-ил)-6-метил-фенил]уксусная кислота; трет-бутокси-(6-хроман-6-ил-7-циклопропил-хинолин-5-ил)уксусная кислота; трет-бутокси-(2-хроман-6-ил-3-циклобутил-6-метил-фенил)уксусная кислота; (S)-циклопропокси-[3-циклопропил-2-(8-фтор-5-метил-хроман-6-ил)-6-метил-фенил]уксусная кислота; 3-циклопропил-2-[3-циклопропил-2-(3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-6-ил)-6-метилфенил]пропановая кислота; 2-[3-циклопропил-2-(3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-6-ил)-6-метилфенил]-4-метилпентановая кислота; (2-хроман-6-ил-3-циклопропил-6-метил-фенил)-(2,2-дифтор-циклопропокси)уксусная кислота; (2-хроман-6-ил-3-циклопропил-4-метокси-6-метил-фенил)-циклопропоксиуксусная кислота; 2-(2-хроман-6-ил-3-циклопропил-5-этил-6-метил-фенил)-2-(циклопропокси)уксусная кислота и его рацемат, энантиомер, или диастереомер или фармацевтически приемлемая соль.

Изобретение относится к области биотехнологии и ветеринарной медицины, а именно к способу получения препарата для стимуляции неспецифической резистентности организма, профилактики заболеваний и реализации воспроизводительных качеств крупного рогатого скота, который включает смешивание 90 мас. ч.
Наркология
Наверх