Лекарственная форма для инъекций в виде раствора и стабилизатор для его приготовления

Авторы патента:

Забозлаев Александр Александрович (RU)

Яковлев Дмитрий Владимирович (RU)

Салахетдинов Дамир Хизбуллаевич (RU)

Рождественский Александр Викторович (RU)

A61K9/08 - растворы

A61K31/44 - не конденсированные пиридины; их гидрированные производные их

Владельцы патента RU 2755094:

Общество с ограниченной ответственностью "Научно-производственная Компания "ФАРМАСОФТ" (RU)

Группа изобретений относится к области химико-фармацевтической промышленности и медицины, а именно к лекарственной форме антиоксидантного и антигипоксического средства в виде раствора для инъекций, характеризующейся тем, что включает 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат, стабилизатор, представляющий собой 2-гидрокси-2-пропансульфоновой кислоты мононатриевую соль и воду для инъекций при следующем содержании компонентов в мас. %: 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат 2,0-15,0; 2-гидрокси-2-пропансульфоновой кислоты мононатриевая соль 0,01-0,4; вода для инъекций остальное. Также представлено применение 2-гидрокси-2-пропансульфоновой кислоты мононатриевой соли в качестве стабилизатора раствора для инъекций, содержащего 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат. Техническим результатом настоящего изобретения является расширение арсенала лекарственных средств с улучшенными показателями качества – высокой стабильностью и более низкой токсичностью. 2 н. и 1 з.п. ф-лы, 20 табл.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и медицине. Изобретение может быть использовано в качестве лекарственного средства в виде раствора для инъекций, содержащего 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат с целью лечения и профилактики различных заболеваний и патологических состояний организма человека.

Известно, что 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат (этилметилгидроксипиридина сукцинат, торговое название - Мексидол® и др.) широко применяется в медицине в качестве антиоксидантного и антигипоксического средства, характеризующегося широким спектром фармакологического действия и высокой эффективностью. Предложено использование 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината в качестве ноотропного и транквилизирующего средства (RU 2065299), противоишемического и антиатеросклеротического средства (RU 2144822), антиангинального (RU 2168993), гепатопротекторного (RU 2189817), антибактериального (RU 2157686) средств и др. 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат применяют при лечении следующих заболеваний или состояний человека:

- сердечной недостаточности;

- ишемической болезни сердца в составе комплексной терапии;

- острых нарушений мозгового кровообращения;

- последствий острых нарушений мозгового кровообращения, в т.ч. после транзиторных ишемических атак, в фазе субкомпенсации в качестве профилактических курсов;

- легких черепно-мозговых травм, последствий черепно-мозговых травм;

- энцефалопатии различного генеза (дисциркуляторные, дисметаболические, посттравматические, смешанные);

- синдрома вегетативной дистонии;

- легких когнитивных расстройств атеросклеротического генеза;

- тревожных расстройств при невротических и неврозоподобных состояниях;

- купирования абстинентного синдрома при алкоголизме с преобладанием неврозоподобных и вегетативно-сосудистых расстройств, постабстинентных расстройств;

- состояний после острой интоксикации антипсихотическими средствами;

- астенических состояний, а также для профилактики развития соматических заболеваний под воздействием экстремальных факторов и нагрузок;

- воздействия экстремальных (стрессорных) факторов; и профилактики:

- обострений сердечной недостаточности;

- обострений ишемической болезни сердца.

Известны композиции на основе 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината в виде различных лекарственных форм: раствора для парентерального введения, таблеток, капсул (RU 2419432, RU 2144822, RU 2145855), перевязочного материала (RU 2149648) и др.

Многогранное применение 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината требует создание лекарственных форм с различной скоростью всасывания, попадания активного вещества в кровь и поддержания его активной концентрации в крови (от максимально быстрого при экстренных ситуациях до продолжительного при длительном лечении).

Как следствие относительно низкой биодоступности препаратов при пероральном применении, лекарственные средства для инъекционного введения представляют особый интерес, в частности, для интенсивной терапии пациентов. Для обеспечения максимальной биодоступности действующего вещества, точной дозировки, а также интенсивной терапии пациентов в случаях необходимости быстрого создания в крови высоких концентраций лекарственного средства наиболее предпочтительны лекарственные формы для инъекционного введения.

Лекарственные препараты для инъекций для применения в клиниках составляют около 40%. По сравнению с другими лекарственными средствами инъекционные препараты имеют ряд преимуществ:

- быстрота действия, особенно при внутривенном введении;

- возможность введения лекарственного вещества больному, находящемуся в бессознательном состоянии;

- точность дозирования лекарственного вещества.

Количество препаратов для парентерального введения в последние годы постоянно растет, данный способ обеспечивает очень быстрое, почти немедленное действие лекарственных веществ.

Таким образом, раствор 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината для инъекций представляет особый интерес. Вместе с тем известен ряд недостатков, присущих действующему веществу, а именно: высокая реакционная способность, связанная с выраженными восстанавливающими свойствами. Данное обстоятельство обусловливает нестабильное качество готовой лекарственной формы в связи с возможностью протекания окислительно-восстановительных реакций с параллельным увеличением содержания посторонних примесей и цветности раствора.

Стабилизация раствора 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината достигается несколькими путями - технологическими, химическими и др. Общеизвестно, что при промышленном производстве инъекционных форм для исключения контакта лабильных лекарственных средств с кислородом воздуха используется розлив в атмосфере инертного газа, например, азота или углерода оксида (IV). Данный метод является общепринятым в производстве растворов 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината и позволяет увеличить стабильность готовой лекарственной формы.

Известен метод стабилизации раствора 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината путем добавления стабилизаторов, обладающих антиоксидантными свойствами, в качестве которых используют соль, выбранную из группы сульфитных стабилизаторов-антиоксидантов: натрия или калия дисульфит (метабисульфит), натрия или калия сульфит, натрия или калия гидросульфит, натрия или калия тиосульфат (см. RU 2635759).

Наиболее близким аналогом выбрана фармацевтическая композиция, описанная в RU 2419432, которая имеет следующий состав, мас. %:

2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат	4,0-6,0
натрия метабисульфит	0,015-,045
вода для инъекций	до 100,0

Использованный в известном решении натрия метабисульфит широко применяется в различных отраслях, а также в химико-фармацевтической промышленности с целью стабилизации легкоокисляющихся веществ благодаря выраженным восстанавливающим свойствам. Однако, хотя в описании к данному решению и указано, что полученный раствор является стабильным и имеет низкую токсичность, она является недостаточной. Так, из уровня техники известно, что данному вспомогательному веществу при введении в организм присущи определенные недостатки, а именно способность вызывать аллергические реакции вплоть до анафилаксии, крапивницу, бронхоспазм, диспепсические явления и др. (М. Н. Lessof, Adverse Reactions to Food Additives).

В связи с этим является актуальным вопрос выбора стабилизатора в лекарственном средстве, позволяющего достичь химической стабильности системы в течение всего предполагаемого срока хранения, но в то же время характеризующегося низким риском отрицательного влияния на организм человека.

Задачей изобретения является разработка новой инъекционной формы на основе 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината с низкой токсичностью.

Задача решается составом лекарственной формы для инъекций в виде раствора, включающим 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат, стабилизатор, представляющий собой 2-гидрокси-2-пропансульфоновой кислоты мононатриевую соль и воду для инъекций при следующем содержании компонентов в мас. %:

2-этил-6-метил-3 -гидроксипиридина сукцинат	2,0-15,0
2-гидрокси-2-пропансульфоновой кислоты мононатриевая соль	0,01-0,4
вода для инъекций	остальное

В качестве подходящего стабилизатора-антиоксиданта был выбран 2-гидрокси-2-пропансульфоновой кислоты мононатриевая соль (Натрия ацетон дисульфит, CAS 540-92-1), имеющий следующую структурную формулу:

Неожиданно было обнаружено, что в случае использования в качестве антиоксиданта натрия ацетон дисульфита, вместо используемого в прототипе натрия метабильфита, удается улучшить антиоксидантные свойства, а также антимикробные и вместе с тем значительно снизить токсичность. Результаты испытаний различных антиоксидантов в качестве стабилизаторов для парентеральных растворов представлены в Таблице 1.

Натрия ацетон дисульфит можно использовать в количестве до 4 мг на единицу лекарственной формы в виде 1 мл раствора.

Предпочтительно натрия ацетон дисульфит содержится в растворе для инъекций в количестве 0,01-0,4 мас. %, наиболее предпочтительно 0,04 до 0,4 мас. %.

2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат содержится в растворе для инъекций в количестве 2-15 мас. %, наиболее предпочтительно 5 мас. %.

Изобретение позволяет расширить арсенал лекарственных средств с улучшенными показателями качества. Технический результат: высокая стабильность и более низкая токсичность.

Возможность осуществления изобретения может быть продемонстрирована ниже представленными примерами. Примеры составов растворов для инъекций приведены в Таблицах 2-12.

Растворы для инъекций могут быть получены следующими способами.

При перемешивании воды для инъекций в нее вносят 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат, натрия ацетон дисульфит. После полного растворения, раствор барботируют азотом в течение 60 мин. Далее раствор фасуют в предварительно простерилизованные ампулы и стерилизуют раствор в ампулах автоклавированием (стерилизация насыщенным паром под давлением) при температуре 120-122°С под давлением 120 кПа в течение 45 мин или при температуре 130-132°С под давлением 200 кПа в течение 20 мин.

В Таблице 13 представлены исследуемые составы с различным содержанием натрия ацетон дисульфита и 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината. Экспериментальные данные изучения их стабильности представлены в Таблицах 14-20.

Проведенные исследования стабильности и качества полученных растворов позволяют сделать вывод о стабильности растворов в течение всего срока годности с сохранением необходимых качественных характеристик. При этом используемый стабилизатор обладает не только сниженными токсическими свойствами, но и антимикробным действием.

Таким образом, было установлено, что 2-гидрокси-2-пропансульфоновая кислота мононатриевая соль (Натрия ацетон дисульфит) может быть эффективно использован в качестве стабилизатора растворов для инъекций, содержащих 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат.

1. Лекарственная форма антиоксидантного и антигипоксического средства в виде раствора для инъекций, характеризующаяся тем, что включает 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат, стабилизатор, представляющий собой 2-гидрокси-2-пропансульфоновой кислоты мононатриевую соль и воду для инъекций при следующем содержании компонентов в мас. %:

2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат	2,0-15,0
2-гидрокси-2-пропансульфоновой кислоты мононатриевая соль	0,01-0,4
вода для инъекций	остальное

2. Лекарственная форма по п. 1, отличающаяся тем, что содержит 2-гидрокси-2-пропансульфоновой кислоты мононатриевую соль в количестве 0,04-0,4 мас. %.

3. Применение 2-гидрокси-2-пропансульфоновой кислоты мононатриевой соли в качестве стабилизатора раствора для инъекций по п.1, содержащего 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат.

Изобретение относится к композициям для перорального введения для лечения и/или профилактики состояний, связанных с неадекватной митохондриальной активностью, содержащим среднецепочечный триглицерид и уролитин А. Данное изобретение также относится к способу усиления мышечной функции, улучшения выносливости или улучшения, поддержания или уменьшения потери мышечной функции, включающему введение субъекту эффективного количества композиций.

Местное применение диоксидина при инфекционно-воспалительных заболеваниях половых органов и органов малого таза // 2754102

Изобретение относится к фармакологии, медицине и химико-фармацевтической промышленности, а именно к новому местному применению диоксидина (гидроксиметилхиноксалиндиоксида) в виде 0,001-0,4% раствора для лечения и/или профилактики инфекционно-воспалительных заболеваний половых органов и органов малого таза.

Способ профилактики и лечения укачивания и средство для профилактики и лечения укачивания (варианты) // 2753952

Изобретение относится к медицине, а именно к способам профилактики и лечения укачивания. Заявлен способ профилактики укачивания, в котором используют препарат группы антигипоксантов за 3 дня до ожидаемой вестибулярной нагрузки, согласно которому в качестве препарата антигипоксанта используют препарат на основе активного вещества дигидрохлорид моногидрат 3-(2-морфолиноэтилтио)-1,2,4-триазино[5,6-b]индола путем одноразового введения в дозировке от 3,4 до 6,7 мг/кг активного вещества.

Композиция глазных капель // 2753511

Группа изобретений относится к области медицины, а именно к офтальмологии, и предназначена для применения при лечении глазных инфекций у животных. Офтальмологический раствор содержит по меньшей мере 0,1 % масс./об.

Векторизованные водосовместимые полимерные мицеллярные частицы для доставки биологически активных веществ через гематоэнцефалический барьер // 2752177

Группа изобретений относится к области медицины, а именно к векторизованному водосовместимому полимерному мицеллярному носителю для доставки биологически активных веществ, представляющему собой мицеллу, состоящую из амфифильных полимеров со среднечисловой молекулярной массой от 1 до 12 кДа, имеющих в гидрофильной части реакционноспособные группы, способные ковалентно связывать пептидный вектор, при этом амфифильные полимеры имеют общую формулу в которой [---M---]n - гидрофильная часть, состоящая из одинаковых или нескольких различных нерегулярно упорядоченных мономеров М, выбранных из группы: , где R1 независимо представляет собой H, С1-4алкил; R – гидрофобная часть общего строения , в которой X выбирается независимо и представляет собой H, OH, NH2 или NH3Cl, а реакционноспособная группа представляет собой аминную, карбоксильную, амидную или альдегидную группу, причем в амфифильном полимере по меньшей мере 1 мол.% мономеров составляют мономеры, содержащие реакционноспособную группу; при этом количество пептидных векторов, ковалентно связанных с мицеллой, составляет не менее одной молекулы пептида на мицеллу и пептидные векторы, связанные с одной мицеллой, одинаковы, а также к наноразмерной форме для направленной доставки биологически активных веществ, содержащей векторизованный водосовместимый полимерный мицеллярный носитель, и к применению векторизованного водосовместимого полимерного мицеллярного носителя для направленной доставки нерастворимых или плохорастворимых в воде биологически активных веществ в центральную нервную систему.

Местное применение диоксидина при инфекционно-воспалительных заболеваниях полости рта // 2750668

Изобретение относится к фармакологии, медицине и химико-фармацевтической промышленности, а именно к новому местному применению диоксидина (гидроксиметилхиноксалиндиоксида) в виде 0,001-0,4% % мас./об. водного раствора с рН от 3 до 7,5, где в качестве активного начала выступает диоксидин, для лечения и/или профилактики инфекционно-воспалительных заболеваний полости рта и глотки, таких как стоматит и гингивит.

Противовоспалительные и мидриатические внутрикамерные растворы для ингибирования послеоперационных воспалительных состояний глаз // 2750296

Группа изобретений относится к области медицины, а именно к офтальмологии, и предназначена для ингибирования послеоперационного воспалительного состояния, а также уменьшения частоты возникновения или степени тяжести кистозного макулярного отека после офтальмологической хирургической процедуры. Способ ингибирования послеоперационного воспалительного состояния после офтальмологической хирургической процедуры включает определение субъекта, имеющего повышенный риск развития послеоперационного воспалительного состояния; внутрикамерное введение субъекту во время офтальмологической хирургической процедуры раствора, содержащего нестероидное противовоспалительное средство (НПВС) и мидриатическое средство, являющееся агонистом альфа1-адренергических рецепторов, в ирригационном носителе для внутриглазного введения, при этом НПВС и мидриатическое средство поддерживают интраоперационный диаметр зрачка за счет стимуляции мидриаза и ингибирования миоза, где НПВС представляет собой кеторолак и мидриатическое средство представляет собой фенилэфрин.

Высококонцентрированная композиция иммуноглобулина для фармацевтического применения // 2749953

Настоящее изобретение относится к жидкой композиции для стабилизации иммуноглобулинов, содержащей поликлональные иммуноглобулины, модулирующую вязкость аминокислоту и стабилизирующую аминокислоту, где модулирующая вязкость аминокислота представляет собой аргинин, и стабилизирующая аминокислота представляет собой глицин, где общая концентрация стабилизирующей аминокислоты и модулирующей вязкость аминокислоты находится в интервале 100-400 мМ, и где концентрация стабилизирующей аминокислоты находится в интервале 80-300 мМ, где более 90% поликлональных иммуноглобулинов имеют форму мономеров или димеров, и менее 5% имеют форму полимеров, и где концентрация иммуноглобулина в композиции выше 160 г/л, и pH составляет 5,5-5,9.

Депо-препарат, содержащий сложный эфир лимонной кислоты // 2749952

Группа изобретений относится к депо-композиции для предупреждения и/или лечения глазного заболевания, содержащей эффективное количество лекарственного средства и триалкилцитрат и/или ацетилтриалкилцитрат, где алкильные группы, которыми обладает каждый из триалкилцитрата и ацетилтриалкилцитрата, являются одинаковыми и имеют число атомов углерода 4, и где депо-композиция введена в виде офтальмологической инъекции, также относится к способу образования депо, включающему инъекцию жидкой композиции, содержащей эффективное количество лекарственного средства и триалкилцитрат и/или ацетилтриалкилцитрат, в глаз, где алкильные группы, которыми обладает каждый из триалкилцитрата и ацетилтриалкилцитрата, являются одинаковыми и имеют число атомов углерода 4; и где депо используют для предупреждения и/или лечения глазного заболевания, также относится к применению триалкилцитрата и/или ацетилтриалкилцитрата, где алкильные группы, которыми обладает каждый из триалкилцитрата и ацетилтриалкилцитрата, являются одинаковыми и имеют число атомов углерода 4, для получения депо-композиции и для образования депо в глазу.

Состав изоксазолина для местного и наружного применения // 2749733

Изобретение относится к ветеринарному составу для местного и наружного применения для лечения или профилактики заражения эктопаразитами у животных. Состав содержит эффективное количество изоксазолинового соединения формулы (I), где заместители являются такими, как указано в формуле изобретения, и ветеринарно приемлемый жидкий носитель, где жидкий носитель содержит от 1 до 50% мас./об.

Картридж в сборе, содержащий блокирующий элемент // 2754901

Группа изобретений относится к картриджу в сборе для использования в системе, генерирующей аэрозоль, и к системе, генерирующей аэрозоль. Картридж в сборе для использования в системе, генерирующей аэрозоль, содержит корпус мундштука, имеющий расположенный раньше по ходу потока конец и расположенный дальше по ходу потока конец, при этом корпус мундштука образует полость мундштука, проходящую между расположенным раньше по ходу потока концом корпуса мундштука и расположенным дальше по ходу потока концом корпуса мундштука, блокирующий элемент, закрепленный в полости мундштука и содержащий расположенный раньше по ходу потока конец и расположенный дальше по ходу потока конец, и картридж, расположенный на расположенном раньше по ходу потока конце корпуса мундштука.