Способ получения цис-миртановой кислоты

Авторы патента:

C07C61/125 - с карбоксильной группой, связанной с конденсированной циклической системой

C07C51/235 - -CHO или первичных спиртовых групп

Владельцы патента RU 2756658:

Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Федеральный исследовательский центр "Коми научный центр Уральского отделения Российской академии наук" (RU)

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения цис-миртановой кислоты. Способ заключается в окислении цис-миртанола в уксусной кислоте раствором CrO₃ в смеси уксусной кислоты и воды при мольном соотношении субстрат: CrO₃ 1:1.5-3.0 обратным способом смешения реагентов, путем прибавления окислителя по каплям в раствор исходного соединения, поддерживая температуру реакции 13-20°C, с последующим выделением кислоты через водорастворимую соль. Способ позволяет повысить выход целевого продукта до 58-60%. 2 пр., 1 табл.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения цис-миртановой кислоты, производные которой, содержащие амидные и ацетилтиомочевинные фрагменты, проявляют фунгицидную активность в отношении ряда патогенных для растений грибов [Shi, Y., Si, H., Wang, P., Chen, S., Shang, S., Song, Z., Wang, Z., Liao, S. (2019). Derivatization of Natural Compound β-Pinene Enhances Its In Vitro Antifungal Activity against Plant Pathogens. Molecules, 24(17), 3144-3159. doi:10.3390/molecules24173144].

В литературе описаны способы получения цис-миртановой кислоты исходя из миртенола и миртеновой кислоты. Так, миртенол гидрируют над PtO₂ и образующийся цис-миртанол окисляют системой KMnO₄-H₂SO₄, выход кислоты составляет ~32% на исходный спирт. Во втором случае проводят гидрирование миртеновой кислоты в присутствии катализатора Адамса, выход цис-миртановой кислоты составляет 90% [Eigenmann, G. W.; Arnold, R. T. Stereospecific Hydrogenation of α-Pinene Derivatives. J. Am. Chem. Soc. 1959, 81 (13), 3440-3442. doi:10.1021/ja01522a072], но в литературе не описан высокоэффективный метод синтеза миртеновой кислоты, для получения которой требуется как минимум три стадии - окисление α-пинена в миртеналь, восстановление альдегида в миртенол и окисление последнего в миртеновую кислоту.

Значительно проще и эффективней синтезировать цис-миртановую кислоту исходя из цис-миртанола. Можно провести двух стадийный “one-pot” процесс - гидроборирование β-пинена гидроборирующим реагентом - боран-диметилсульфидом фирмы Aldrich (H₃B-SMe₂) с последующим окислением органоборана пиридинийдихроматом [Brown, H. C.; Kulkarni, S. V.; Khanna, V. V.; Patil, V. D.; Racherla, U. S. Organoboranes for Synthesis. 14. Convenient Procedures for the Direct Oxidation of Organoboranes from Terminal Alkenes to Carboxylic Acids. J. Org. Chem. 1992, 57 (23), 6173-6177. doi:10.1021/jo00049a024]. Выход цис-миртановой кислоты составил ~50%.

Авторы работы [Veeraiah, T.; Periasamy, M. A Simple Convenient Method for the Conversion of Primary Alcohols Into Carboxylic Acids Using NaBrO₃-HBr/CCl₄/T-BuOH System. Synthetic Communications 1989, 19 (11-12), 2151-2157. https://doi.org/10.1080/00397918908052610] предложили метод превращения первичных спиртов в соответствующие кислоты с использованием многокомпонентной окислительной системы - NaBrO₃-HBr-CCl₄-t-BuOH. Необходим избыток трет-бутилового спирта для предотвращения образования сложных эфиров между исходным спиртом и образующимся альдегидом. Цис-миртановая кислота была получена авторами с выходом около 64%.

В работе [Ghalehshahi, H. G.; Madsen, R. Silver-Catalyzed Dehydrogenative Synthesis of Carboxylic Acids from Primary Alcohols. Chem. Eur. J. 2017, 23 (49), 11920-11926. doi:10.1002/chem.201702420.] предложен достаточно трудоемкий и сложный метод получения карбоновых кислот с использованием наночастиц серебра, образующихся in situ (Ag₂CO₃-MnBr₂-KOH-поливинилпирролидон PVP-мезитилен). Выход продуктов достигает 94%, но цис-миртанол в этих условиях нацело превращается в термодинамически более устойчивую транс-миртановую кислоту (выход 78%).

Известен способ получения цис-миртановой кислоты [Shi, Y., Si, H., Wang, P., Chen, S., Shang, S., Song, Z., Wang, Z., Liao, S. (2019). Derivatization of Natural Compound β-Pinene Enhances Its In Vitro Antifungal Activity against Plant Pathogens. Molecules, 24(17), 3144-3159. doi:10.3390/molecules24173144], выбранный за прототип, в котором для синтеза цис-миртановой кислоты (1) применялся раствор CrO₃ в уксусной кислоте при соотношении субстрат:окислитель 1:3 с использованием прямого способа смешения реагентов, то есть субстрат постепенно добавляется к окислителю. Миртанол (0,2 моль) растворяли в ледяной уксусной кислоте (200 мл), и раствор медленно добавляли к раствору хромового ангидрида (0,6 моль) в ледяной уксусной кислоте (250 мл) и воде (50 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 10 ч смесь выливали в воду, и осадок отфильтровывали. Полученный осадок растворяли в насыщенном водном растворе гидроксида натрия, экстрагировали EtOAc (2×50 мл). Полученную водную фазу нейтрализовали 10% соляной кислотой, экстрагировали EtOAc (3×50 мл). Полученную органическую фазу промывали водой (3×50 мл) и насыщенным раствором NaCl (50 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением цис-миртановой кислоты в виде белого твердого вещества. При этом препаративный выход цис-миртановой кислоты 2 составлял 24,5%. Наши эксперименты практически подтвердили этот результат - в среднем выход кислоты в виде сырого продукта, содержащего в качестве примеси 8-10% транс-миртановой кислоты 3, составил 30-35%.

Схема 1

Недостатком данного способа является низкий выход целевого продукта, связанный с образованием значительного количества побочного соединения - нопинона.

Предлагаемое изобретение позволяет повысить выход цис-миртановой кислоты до 58-60% от теоретически возможного и значительно снизить образование нецелевого продукта нопинона.

Технический результат достигается тем, что способ получения цис-миртановой кислоты заключается в окислении цис-миртанола в уксусной кислоте раствором CrO₃и выделение целевого продукта, отличающийся тем, что окисление осуществляют в смеси уксусной кислоты и воды при мольном соотношении субстрат : CrO₃ - 1:1.5-3.0 обратным способом смешения реагентов, а именно прибавлением окислителя по каплям в раствор исходного соединения, поддерживая температуру реакции 13-20°C, с последующим выделением кислоты через водорастворимую соль.

Исходным соединением является цис-миртанол, образующийся с высоким выходом (до 96%) гидроборированием β-пинена с последующим окислением органоборана H₂O₂ в щелочной среде. В качестве окислителя применяется окись хрома (VI) CrO₃, в качестве растворителя уксусная кислота.

Способ осуществляется следующим образом.

К раствору цис-миртанола в уксусной кислоте при перемешивании и охлаждении до 13-20°C по каплям прибавляют раствор CrO₃ в смеси уксусной кислоты с водой (5:1). Реакцию контролируют по ТСХ, после исчезновения пятна исходного спирта 1 реакционную смесь разбавляют водой, продукты реакции экстрагируют эфиром или этилацетатом, эфирные вытяжки промывают водой, насыщенным раствором NaCl, сушат над MgSO₄. После удаления растворителя реакционную смесь анализируют методом ГЖХ. Далее продукты реакции обрабатывают 5% водным раствором NaHCO₃ или 3% водным NaOH (KOH), нейтральные продукты экстрагируют Et₂O или EtOAc, водный слой подкисляют разбавленной H₂SO₄ или HCl (5-10%), экстрагируют кислоту эфиром или этил ацетатом, промывают водой до нейтральной реакции и высушивают. При отгонке растворителя кислота кристаллизуется, дальнейшая очистка осуществляется кристаллизацией из смеси гексана с эфиром. Результаты синтеза цис-миртановой кислоты приведены в таблице 1.

Таблица 1

Мол. соот- ношение S: CrO₃^*	время, час	Темпе- ратура, °C	способ смешения	Содержание по ГЖХ^**, %	препарат. выход, %
2	3
1:3	4-5	20-25	прямой	42-50	3-4	30-35 (общ.) 8-10 (3)
1:1.5	2	13-15	обратный	58	1.5	48
1:2	2	13-15	обратный	60	2.0	48
1:3	2	17-20	обратный	70	2.0	58
^* - растворитель AcOH ^** - конверсия цис-миртанола 1 100% во всех экспериментах

Пример 1. К раствору 2 г (0,013 моль) (-)-цис-миртанола ([α]_D -16.4 (c 1.4 EtOH)) в 20 мл уксусной кислоты при перемешивании по каплям прибавляли раствор 1,95 г (0,0195 моль) CrO₃ в 18 мл смеси уксусной кислоты и воды (5:1), поддерживая температуру 13-15°C. Контроль за ходом реакции осуществляли методом ТСХ до исчезновения исходного соединения (1,5 часа). Далее реакционную смесь разбавляли водой, продукты экстрагировали диэтиловым эфиром, промывали водой, сушили над MgSO₄. После удаления растворителя смесь обрабатывали 40 мл 5% водного раствора NaHCO₃, отделяли нейтральную часть экстракцией диэтиловым эфиром, водную часть подкисляли 10% H₂SO₄и выделяли кислоту экстракцией диэтиловым эфиром, промывали водой, сушили над MgSO₄. Выход кристаллического продукта 1,05г (52% на исходный спирт или 48% от теоретически возможного).

Пример 2. К раствору 2.9 г (0,019 моль) (-)-цис-миртанола ([α]_D -16.4 (c 1.4 EtOH)) в 25 мл уксусной кислоты при перемешивании по каплям прибавляли раствор 5,6 г (0,056 моль) CrO₃ в 30 мл смеси уксусной кислоты и воды (5:1), поддерживая температуру 17-20°C. Контроль за ходом реакции осуществляли методом ТСХ до исчезновения исходного соединения (2 часа). Далее реакционную смесь разбавляли водой, продукты экстрагировали этилацетатом, промывали водой, сушили над MgSO₄. После удаления растворителя смесь обрабатывали 40 мл 3% водного раствора NaOH, отделяли нейтральную часть экстракцией этилацетатом, водную часть подкисляли 10% H₂SO₄и выделяли кислоту экстракцией этилацетатом, промывали водой, сушили над MgSO₄. Выход кристаллического продукта 1.82 г (63% на исходный спирт или 58% от теоретически возможного).

Физико-химические характеристики и спектральные данные цис-миртановой кислоты (2). [α]_D -38.4 (c. 0.5 EtOH); Т_пл 106-109°С; ИК (ν, см^-1): 3064 (-OH), 2987, 2951, 2922, 2872 (C-H), 1681 (C=O), 1475, 1458 (C-H), 1413 (-OH), 1321 (C-H), 1255 (C-O), 948 (O-H); ЯМР ¹H (300 MHz, CDCl₃): 0.87 (s, 3H), 1.19 (d, J=9.30 Hz, 1H), 1.21 (s, 3H), 1.77 - 1.91 (m, 1H), 1.91 (tq, J=9.20, 4.60 Hz, 1H), 1.95 (qt, J=12.00, 5.40 Hz, 2H), 2.27 (d, J=12.00 Hz, 1H), 2.32 (dq, J=12.00, 6.00 Hz, 1H), 2.49 (dt, J=5.58, 4.90 Hz, 1H), 2.98 (dt, J=10.42, 3.30 Hz, 1H). ¹³C (75 MHz, CDCl₃): 15.08 (CH2), 21.52 (CH3), 24.61 (CH2), 26.88 (CH3), 29.02 (CH2), 38.75 (C), 40.33 (CH), 42.97 (CH), 43.75 (CH), 183.07 (COOH). ESI-MS: m/z 167 [M-H]^-.

Способ получения цис-миртановой кислоты, заключающийся в окислении цис-миртанола в уксусной кислоте раствором CrO₃и выделении целевого продукта, отличающийся тем, что окисление осуществляют в смеси уксусной кислоты и воды при мольном соотношении субстрат: CrO₃ 1:1.5-3.0 обратным способом смешения реагентов путем прибавления окислителя по каплям в раствор исходного соединения, поддерживая температуру реакции 13-20°C с последующим выделением кислоты через водорастворимую соль.

Изобретение относится к способу получения 1,3-дикарбонильных производных адамантантана общей формулы I, где R=H, X=OH, OMe, OEt, OPri, OBus, OCH2CH(Et)Bu, OCH2CF3, ОСН(СН3)CF3 , OCH2CF2CF2H, OCH2 CH2CH2Br, OCH2C CH, NEt2, NC5H10 (пиперидил), NC4H8O (морфолил), C6H5 NH, C6H4OMe, C4H3 O (фурил); R=Me, X=OH, Me, OMe, O-Pri, X=NC4 H8O (морфолил), C4H3O (фурил), NEt2, C6H5NH, C6H 4OMe, включающему карбонилирование соединения адамантана в присутствии электрофильных катализаторов, причем в качестве соединения адамантана используют адамантан или 1,3-диметиладамантан и карбонилирование осуществляют действием CO при атмосферном давлении в растворе СН2Вr2 при температуре 0-25°C в течение 0,5-3 часов, а в качестве катализатора используют суперэлектрофильный комплекс CBr4·2AlBr 3, при мольном соотношении [CBr4·2AlBr 3]:[соединение адамантана]=(1,5-2):1, и к in situ образовавшемуся карбонильному производному, не выделяя его, в атмосфере CO прибавляют нуклеофильный субстрат: воду или спирт, содержащий алкильную или ацетиленовую, или бромалкильную, или полифторалкильную группу; или амин алифатического или гетероциклического, или ароматического ряда; или ароматический углеводород, или ароматический гетероцикл; и проводят реакцию с нуклеофилом при температуре 0-25°C.

1,3-дикарбонильные производные адамантанов и способ их получения // 2458911

Изобретение относится к способу получения 1,3-дикарбонильных производных адамантантана общей формулы , где R=Н, Х=ОСН(СН3)СF3, OCH 2CF2CF2H, ОСН2СН2 СН2Br, С4Н3О (фурил); ОН, ОМе, OEt, OPri, OBus, ОСН2СF 3, ОСН2С СН, NEt2, NC4H8O (морфолил), NHC6H5, С6Н4OМе; R=Me, X=OPri, NC4H8O (морфолил), С4Н3О (фурил), NEt2, NНС 6Н5; ОН, ОМе, С6Н4OМе, включающему карбонилирование соединения адамантана в присутствии электрофильных катализаторов, причем в качестве соединения адамантана используют 1-бромадамантан или 1,3-диметил-5-бромадамантан и карбонилирование осуществляют действием СО при атмосферном давлении в растворе СН2Br2 при температуре 0-25°С в течение 0,5-3 часов, а в качестве катализатора используют суперэлектрофильный комплекс СВr4 2АlBr3, при мольном соотношении [СВr4 2АlBr3]:[соединение адамантана]=(1,2-1,5):1, и к in situ образовавшемуся карбонильному производному, не выделяя его, в атмосфере СО прибавляют нуклеофильный субстрат, представляющий собой воду или алифатический спирт, выбранный из группы МеОН, EtOH, i-PrОН, sec-BuOH, фтор- или бромсодержащий спирт, или спирт, содержащий ацетиленовую группу, выбранный из группы СF3 СН2OН, НОСН(СН3)СF3, HOCH 2CF2CF2H, HOCH2CH 2CH2Br, HOCH2C CH; алифатический, циклический или ароматический амин, выбранный из группы диэтиламин, морфолин, анилин; ароматический или гетероароматический углеводород, выбранный из группы анизол, фуран; и реакцию с нуклеофилом проводят в интервале температур от 0°С до 25°С.

Катализатор для получения муравьиной кислоты и способ его приготовления (варианты) // 2747561

Изобретение может быть использовано при получении муравьиной кислоты газофазным окислением формальдегида кислородом. Катализатор для получения муравьиной кислоты имеет следующий состав, мас.

Способ повторного пуска // 2712065

Изобретение относится к способу получения по меньшей мере одного продукта окисления, выбранного из группы, состоящей из акролеина и акриловой кислоты, при применении реактора с неподвижным слоем, заполненного катализатором окисления в газовой фазе, посредством подвергания по меньшей мере одного исходного газа, выбранного из группы, состоящей из пропилена и акролеина, реакции контактного окисления в газовой фазе, наряду с обеспечением контактирования нагревательной среды с реактором с неподвижным слоем или циркулирования через реактор и нагревания тем самым реактора с неподвижным слоем, где температуру нагревательной среды, когда загрузка является максимальной в периоде повторного пуска после остановки, регулируют, чтобы она являлась ниже, чем температура нагревательной среды, когда загрузка является максимальной в первоначальном пусковом периоде.

Каталитическое окисление бут-3-ен-1,2-диола // 2707078

Изобретение относится к cпособу синтеза по меньшей мере одного соединения следующей формулы (I) или одной из его солей, в которой R представляет собой группу COOH, CH2OH или CHO, где бут-3-ен-1,2-диол (BDO) подвергают окислению в присутствии катализатора, содержащего активную фазу на основе по меньшей мере одного благородного металла, выбранного из палладия, золота, серебра, платины, родия, осмия, рутения и иридия, и подложку, содержащую щелочные сайты и выбранную из гидроталькитов (HT), бруситов, гидроксиапатита Ca10(PO4)6(OH)2, трикальцийфосфата Ca3(PO4)2, гидрофосфата кальция CaHPO4(0-2)H2O, дифосфата кальция Ca2P2O7, октакальцийфосфата Ca8H2(PO4)6.5H2O, тетракальцийфосфата Ca4(PO4)2O, аморфных фосфатов кальция Ca3(PO4)2.nH2O, оксидов, гидроксидов, карбонатов, бикарбонатов, фосфатов, дифосфатов и гидрофосфатов кальция, цезия, лития, рубидия, калия, магния, бария, церия, лантана, алюминия, цинка, меди и их смесей.

Способ получения изовалериановой кислоты // 2697582

Изобретение относится к области органического синтеза, а именно к способу получения изовалериановой кислоты - (СH3)2CHCH2COOH, каталитическим окислением изоамилового спирта водным раствором пероксида водорода в присутствии бифункционального металлокомплексного катализатора, выполняющего функции катализатора окисления и межфазного переноса, представляющего собой соединение с общей формулой Q3{PO4[Mo(O)(O2)2]4}, где: Q-четвертичный аммониевый катион – [(R1)3NR2]+, где: R1, R2 содержат от 4 до 8 атомов углерода или N-гексадецилпиридиний катион.

Катализатор окисления с седловидными формованными изделиями-носителями // 2692807

Изобретение касается катализатора окисления акролеина до акриловой кислоты, способа его изготовления, его применения для каталитического окисления в газовой фазе акролеина до акриловой кислоты и к способу получения акриловой кислоты посредством окисления в газовой фазе акролеина молекулярным кислородом на неподвижном слое катализатора.

Катализатор для синтеза ненасыщенной карбоновой кислоты путем газофазного окисления ненасыщенного альдегида // 2678847

Описан катализатор для получения α,β-ненасыщенной карбоновой кислоты путем газофазного окисления α,β-ненасыщенного альдегида, причем катализатор включает формованное изделие-носитель с нанесенной на него активной массой, отличающейся тем, что степень покрытия активной массой q, где, составляет самое большее 0,26 мг/мм2, причем Q - это доля активной массы катализатора в мас.%, a Sm - удельная геометрическая поверхность формованного изделия-носителя в мм2/мг, а активная масса включает мультиэлементный оксид общей формулы (II) где X4 означает один или несколько щелочных и/или щелочно-земельных металлов, X5 означает один или несколько элементов из группы Si, Al, Ti и Zr, а означает число в пределах от 2 до 4, b означает число в пределах от 0 до 3, с означает число в пределах от 0,5 до 3, е означает число в пределах от 0 до 2, f означает число в пределах от 0 до 40 и n означает стехиометрический коэффициент элемента кислорода, который определяется стехиометрическими коэффициентами отличных от кислорода элементов, а также их валентностью в (II).

Процесс для изготовления уксусной кислоты // 2583789

Изобретение относится к процессу производства уксусной кислоты, включающему: (a) карбонилирование метанолом в присутствии катализатора в реакционной зоне для получения реакционной смеси, содержащей уксусную кислоту, метилацетат, йодистый метил, катализатор и воду; (b) фазовое разделение как минимум части реакционной смеси в зоне испарения с получением: (i) жидкого потока, содержащего катализатор, и (ii) газообразного потока (BV), содержащего уксусную кислоту, метилацетат, йодистый метил и воду; (c) отделение газообразного потока в зоне разделения на фракции для получения: (i) потока продукции, содержащего уксусную кислоту и воду и (ii) отделенного головного потока, содержащего уксусную кислоту, метилацетат, йодистый метил и воду; (d) конденсирование отделенного головного потока и образование жидкой смеси, которая содержит воду не более 20% по массе на основании массы жидкой смеси и массового отношения уксусной кислоты к воде как минимум 1:1, и содержание алканов изменяется в диапазоне от 0,1 до 15% масс.

Процесс для изготовления уксусной кислоты // 2572842

Изобретение относится к способу получения уксусной кислоты, включающему этапы: (a) карбонилирования метанола в присутствии катализатора в реакционной зоне с получением реакционной смеси (А), содержащей уксусную кислоту, метилацетат, метилйодид, катализатор и воду; (b) разделения, по меньшей мере, части реакционной смеси (А) в зоне отпарки для получения содержащего катализатор жидкого потока (BL) и парового потока (BV), содержащего уксусную кислоту, метилацетат, метилйодид и воду, и вывода потока пара (BV) из зоны отпарки; (c) отделения парового потока (BV) в зоне фракционирования для получения потока продукта (CP), содержащего уксусную кислоту и незначительное количество воды, и головного погона (CO), содержащего уксусную кислоту, метилацетат, метилйодид и воду; (d) конденсации головного погона (CO) и образования жидкой смеси (D) с содержанием воды не более 10 вес.%, содержанием уксусной кислоты по меньшей мере 10 вес.%, содержащей также метилйодид по меньшей мере 20 вес.

Способ удаления ацетона из потока, включающего ацетон, метилацетат и метилиодид // 2530028

Изобретение относится к способу разделения, предназначенному для удаления ацетона из смеси, включающей ацетон, метилацетат и метилиодид. Способ включает следующие стадии: (а) введение указанного потока, включающего ацетон, метилацетат и метилиодид, в первую зону дистилляции; (б) введение уксусной кислоты в указанную первую зону дистилляции путем добавления уксусной кислоты к указанному потоку, включающему ацетон, метилацетат и метилиодид, или путем введения уксусной кислоты напрямую в первую зону дистилляции в одной или более точках, находящихся на одном уровне или выше точки ввода указанного потока, включающего ацетон, метилацетат и метилиодид, в первую дистилляционную зону на стадии (а), или с использованием комбинации указанных способов ввода; (в) удаление из первой дистилляционной зоны потока легких фракций, включающего метилиодид, и потока тяжелых фракций, включающего ацетон, метилацетат, уксусную кислоту и уменьшенное количество метилиодида; (г) введение потока тяжелых фракций со стадии (в) во вторую зону дистилляции; (д) удаление из второй зоны дистилляции потока легких фракций, включающего метилацетат и метилиодид, и потока тяжелых фракций, включающего ацетон, метилацетат и уксусную кислоту; (е) введение потока тяжелых фракций со стадии (д) в третью зону дистилляции; (ж) удаление из третьей зоны дистилляции потока легких фракций, включающего метилацетат и ацетон, и потока тяжелых фракций, включающего метилацетат и уксусную кислоту.