Офтальмологические композиции

Группа изобретений относится к области медицины, а именно к офтальмологии, и предназначена для лечения и/или профилактики заболеваний глаз. Стерильная офтальмологическая композиция в форме наноэмульсии содержит масляную фазу, содержащую касторовое масло и среднецепочечный триглицерид; одно или несколько поверхностно-активных веществ; и водную фазу. Значение pH указанной композиции составляет 5,0-9,0. Касторовое масло и среднецепочечный триглицерид находятся в массовом соотношении от 50:1 до 1:50. Композиция не содержит циклоспорина А. Также обеспечивается применение указанной композиции для производства лекарственного средства для лечения и/или профилактики заболеваний глаз. Кроме того, представлен способ профилактики и/или лечения заболеваний глаз, включающий введение пациенту эффективного количества указанной композиции. Заболевания глаз представляют собой: сухость глаз, конъюнктивит, дерматит, блефарит, энтропион, синдром болтающегося века, офтальмопатия, вызванная болезнью щитовидной железы, птеригиум, конъюнктивохалязис, повреждения эпителия или передней камеры, недостаток лимбальных клеток, язвы роговицы, кератит, эписклерит и увеит. Использование группы изобретений позволяет повысить эффективность лечения указанных глазных заболеваний. 3 н. и 11 з.п. ф-лы, 9 ил., 3 табл., 3 пр.

 

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к офтальмологическим композициям, содержащим смесь касторового масла и среднецепочечный триглицерид и к их применению при лечении глазных заболеваний.

ПРЕДПОСЫЛКИ К СОЗДАНИЮ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Роговая оболочка глаза - передняя прозрачная часть глазного яблока, закрывающая радужную оболочку, зрачок и переднюю камеру глаза. Роговая оболочка у человека имеет несколько слоев. Внешний слой - эпителий роговицы, он представляет собой чрезвычайно тонкий многоклеточный слой эпителиальной ткани (многослойный плоский неороговевающий эпителий) из быстрорастущих и легкорегенерирующих клеток, который увлажняется слезной жидкостью. Из-за повреждений или отека роговичного эпителия пленка, образующаяся на границе между воздушной средой и слезной жидкостью, являющаяся наиболее важным компонентом общей оптической силы глаза, перестает быть гладкой, в результате этого острота зрения снижается. Роговичный эпителий связан с конъюнктивальным эпителием, и состоит из нескольких слоев клеток, которые непрерывно выделяются на слой, подвергающийся воздействию, и регенерируются путем деления в базальном слое.

Конъюнктива покрывает заднюю поверхность век и белочную оболочку глаза. Она состоит из многослойного цилиндрического неороговевающего эпителия с бокаловидными клетками, а также многослойного цилиндрического эпителия. Конъюнктива способствует увлажнению глаза, выделяя слизь и слезную жидкость, несмотря на то, что она выделяет меньшее количество слезной жидкости, чем слезная железа. Она также является частью системы иммунного надзора и предотвращает попадание микробов в глаз.

Пленка из слезной жидкости, покрывающая глаз, именуемая прекорнеальной пленкой, имеет три разных слоя (снаружи внутрь): липидный слой, водный слой и слизистый слой. Слизистый слой покрывает роговую оболочку, создает гидрофильный слой и обеспечивает равномерное распределение слезной пленки. Муцины, присутствующие в слезной пленке, поддерживают увлажненность поверхности глаза и обеспечивают наличие смазывающей среды и отсутствие адгезии между клетками поверхности глаза и конъюнктивы при моргании, а также создают эпителиальный барьер, предотвращающий прилипание патогенов к поверхности глаза.

Заболевания конъюнктивы и роговой оболочки - распространенная причина жалб пациентов, так как в случае таких заболеваний поверхность глаза подвергается воздействию различных внешних факторов и становится особенно восприимчивой к механическим повреждениям, инфекциям, химическому раздражению, аллергическим реакциям и сухости.

Реэпителизация конъюнктивы и/или роговой оболочки или повышение секреции муцина, в частности, MUC1 и MUC5AC являются стратегиями лечения различных заболеваний глаз, таких как сухость глаз (включая сухой кератоконъюнктивит, ксерофтальмия, ксероз и синдром Шегрена), конъюнктивит (включая аллергический конъюнктивит, весенний кератоконъюнктивит, атопический кератоконъюнктивит, пемфигоид, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, вирусный кератоконъюнктивит и лимбальный кератоконъюнктивит), дерматит (включая контактный дерматит, атопический дерматит), блефарит (включая хронический передний блефарит, хронический задний блефарит), энтропион (включая паралитический энтропион, инволюционный энтропион), синдром болтающегося века, офтальмопатия, вызванная болезнью щитовидной железы, птеригиум, конъюнктивохалязис, повреждения эпителия в результате использования консервантов, повреждения эпителия или передней камеры после офтальмологических операций, недостаток лимбальных клеток, язвы роговицы, вызванные физическими или химическими факторами, кератит (включая стромальный некротический кератит, синдром Когана, язву Мурена, нейротрофический кератит, кератит, развивающийся при несмыкании глазной щели, инфекционный кристаллический кератит, поверхностный точечный кератит Тайджесона, нитчатый кератит, повторные эрозии эпителия роговицы, дистрофии эпителия и дистрофию Месманна), эписклерит и увеит.

Сухость глаз - это частое заболевание, вызывающее изменения слезной пленки и поверхности глаза. Сухость глаз возникает, когда глаза не вырабатывают достаточное количество слезной жидкости, или когда состав слезной жидкости изменен, и она испаряется слишком быстро. Отсутствие лечения сухости глаз может приводить к инфекциям глаз, к язве роговицы и слепоте [Colligris et al., Exper Opin Pharmacother. 2014, 15, 1371-1390]. В соответствии с настоящим изобретением термин «сухость глаз» включает сухой кератоконъюнктивит, ксерофтальмию и синдром Шегрена. Терапевтический подход к лечению сухости глаз заключается в восстановлении поврежденного эпителия роговицы [Versura et al., Cornea. 2013, 32, 412-418]. Кроме того, указывалось, что уровни экспрессии муцина глазной пленки, в частности, MUC1, MUC2, MUC4 и MUC5AC, значительно ниже у пациентов с синдромом сухости глаз [Corrales et al., Invest Ophthalmol Vis Sci. 2011, 52, 8363-8369; Uchino et al., JAMA Ophthalmol. 2014, 132, 985-992]. Таким образом, стимулирование секреции муцина, в частности, MUC5AC, также является перспективным терапевтическим подходом к лечению сухости глаз. Примеры такого способа терапии описаны в Toda et al., Amer. J. Ophthalmology. 2014, 157, 616-622 и Arakaki et al., PLOS One, 2014, 9(5), e98390(1-7). Более того, увлажнение поверхности глаза и сохранение слезной жидкости на поверхности глаза облегчает симптомы сухости глаз. Таким образом, в качестве средств для лечения сухости глаз были описаны препараты искусственной слезы, такие как препараты искусственной слезы на основе липидов, содержащие касторовое масло или среднецепочечный триглицерид [Simmons et al., Clinical Therapeutics. 2015, 37, 858-868; Hasegawa et al., J Vet Med Sci., 2014, 76, 1219-1224; Kaercher et al., Clinical Ophthalmology. 2014, 8, 1147-1155; Zhang et al., Nanothecnology. 2014, 25, 125101; Maïssa et al., Contact Lens Anterior Eye. 2010, 33, 76-82; Khanal et al., Cornea. 2007, 26, 175-181; Mohan et al., Int J Pharm Bio Sci. 2012, 3, 1-13; WO 2014/153733 A1; WO 2013/086449 A1; WO 2013/086438 A1; WO 2010/141648 A2].

Конъюнктивит - распространенное заболевание, вызывающее покраснение и воспаление конъюнктивы. В соответствии с настоящим изобретением термин «конъюнктивит» включает аллергический конъюнктивит, весенний кератоконъюнктивит, атопический кератоконъюнктивит, пемфигоид, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, вирусный кератоконъюнктивит и лимбальный кератоконъюнктивит. Аллергический конъюнктивит (который вызывается аллергической реакцией на различные вещества, такие как пыльца или пылевые клещи) и весенний кератоконъюнктивит (аллергическое заболевание глаз, которым чаще всего болеют мальчики) могут являться причиной патологических изменений роговицы [Mimura et al., Curr Eye Res. 2012, 37, 864-870; Miyoshi et al., Cornea. 2001, 20, 743-747]. Атопический кератоконъюнктивит (хроническое аллергическое заболевание глаз наиболее часто возникающее у больных атопическим дерматитом) характеризуется изменениями экспрессии муцина, в частности, MUC16 и MUC5AC. В работе Mantelli et al., Curr Opin Allergy Clin Immuniol. 2008, 8(5), 477-483 указывается, что успешное лечение пациентов больных весенним кератоконъюнктивитом с применением антиаллергических и противовоспалительных средств было связано с повышением экспрессии MUC5AC, экспрессия которого была понижена у пациентов с этим заболеванием. В работе Kardon et.al. Investigative Ophthalmology & Visual Science, 1999, 40(7), 1328-1335 указывается, что потери функционального белка MUC1 посредством гомологической рекомбинации приводит к повышению частоты и тяжести конъюнктивита и блефарита у мышей. Таким образом, реэпителизация и стимулирование экспрессии муцина, в частности, MUC5AC, являются ключевыми факторами при лечении этих заболеваний. На настоящее время обычные способы лечения конъюнктивита включают применение офтальмологических композиций, содержащих антибиотики, антигистамины или стероиды.

В лабораторных, экспериментальных и клинических исследованиях был доказан токсический эффект хлорида бензалкония (BAK), консерванта наиболее часто используемого в глазных каплях. Исследования показали, что он вызывает нарушения барьера, который содает эпителий роговицы [Baudouin et al., Prog Retin Eye Res. 2010, 29m 312-334; Barabino et al., Invest Ophthalmol Vis Sci. 2014, 55, 6499-6504; Liu et al., Chin Med J., 2015, 128, 2444-2449]. В работе Dorennavar et al., Indian J. Clin. and Exper.Ophthalmology, 2015;1(4):191-196 описано, что ребапамид, лекарственное средство для повышения производства муцина посредством экспрессии генов MUC1 и MUC4, может применяться при лечении синдрома сухости глаз (который вызван, помимо прочего, наличием консервантов в слезозаменителях, каких как хлорид бензалкония, перборат натрия и хлорид натрия), заболеваний поверхности глаза и аллергического конъюнктивита. Более того, при лечении с применением BAK уменьшается количество бокаловидных клеток, производящих MUC5AC [Barabino et al., Invest Ophthalmol Vis Sci. 2014, 55, 6499-6504]. MUC5AC - это гелеобразующий секреторный муцин. Как правило, секреция происходит в ответ на стимул, например, при попадании чужеродного тела на поверхность глаза. Таким образом, стимулирование реэпителизации и производства муцина является перспективной стратегией для устранения повреждений, вызванных консервантами.

Повреждения эпителия роговой оболочки возникают при офтальмологических операциях, таких как фоторефракционная кератэктомия и лазерный кератомилез in situ, так как она вызывает нарушения барьера, который создает эпителий роговицы, негативно влияет на стабильность слезной пленки и чувствительность роговицы [Nejima et al., Am J Ophthalmol. 2005, 139, 64-71; Chen et al. J Refract Surg. 2007, 23, 916-923]. Поверхность глаза также повреждается при катарактальных операциях, кроме того, такие операци приводят к снижению плотности бокаловидных клеток [Oh et al., Jpn J Ophthalmol. 2012, 56, 113-118; Ke et al., Yonsei Med J. 20014, 55, 197-202]. Работа Lee et al. J. Ophthalmol. 2016, 2016, ID 8150757 показывает, что стимулирование секреции муцина с использованием диквафосола является успешной стратегией лечения сухости глаз после катарактальных операций. Аналогичным образом, в работе Mori et al. Cornea, 2014, 33(7), 659-662 описывается, что терапия с применением диквафосола повышает производство муцина и улучшает субъективные и объективные симптомы постоянной сухости глаз после лазерной кератопластики in situ. Таким образом, стимулирование реэпителизации роговой оболочки и/или производства муцина, в частности MUC5AC, может использоваться при лечении повреждений эпителия или передней камеры, вызванных офтальмологическими операциями.

Недостаток лимбальных клеток характеризуется потерей или недостатком клеток в крае роговицы, которые играют ключевое значение для репопуляции эпителия роговицы, а также для барьрной функции края роговицы. При потере этих клеток восстановление и обновление эпителия роговицы не происходит. Это приводит к разрушению эпителия и возникновению постоянной патологии эпителия, неоваскуляризации конъюнктивизации роговицы, рубцеванию роговицы и хроническому воспалению. Все это способствует потере прозрачности роговой оболочки, может вызывать хронические боли, светобоязнь или может привести к потере зрения или к негативным результатам кератопластики. Восстановление здорового состояния поверхности глаза - первый шаг к лечению недостатка лимбальных клеток. Зачастую факторами, повреждающими эпителий роговицы, могут являться различные сопутствующие внешние расстройства и факторы, такие как сухость глаз, воспаление поверхности глаз, использование гибких контактных линз и токсическое воздействие различных лекарственных средств для глаз. Восстановление здорового состояния поверхности глаза обеспечивает наличие лучших условий для выживания оставшихся лимбальных клеток. Таким образом, стимулирование реэпителизации роговой оболочки глаз может применяться для лечения недостатка лимбальных клеток [Wan et al., Invest Ophtalmol Vis Sci. 2011, 52, 724-730; Tsai et al., N Engl J Med. 2000, 343, 86-93; Sehic et al., J Funct Biomater. 2015, 6, 863-888]. В настоящее время, это достигается применением препаратов искусственной слезы, не содержащих консерванты, лечением окклюзии слезного канала, местным применением циклоспорина, местным применением кортикостероидов, не содержащих консерванты, или путем хирургического вмешательства.

Лечение травматических язв роговицы, например, вызванных физическим воздействием, контактными линзами или воздействием химических агентов, осуществляется путем реэпителизации роговой оболочки [Scardovi et al., Ophthalmologica. 1993, 206, 119-124; Salman et al., Cutan Ocul Toxicol. 2010, 29, 116-121; Wipperman et al., Am Fam Physician. 2013, 87, 114-120]. Кроме того, в литературе встречается упоминание того, что экспрессия MUC5AC значительно ниже у пациентов с язвами роговицы [Dogru et al., Curr Eye Res. 2005, 30, 897-908]. Кроме того, количество бокаловидных клеток, производящих MUC5AC, уменьшается при щелочных ожогах. Таким образом, стимулирование реэпителизации роговой оболочки и производства муцина, в частности, MUC5AC, может использоваться для лечения язв роговицы, например, язв роговицы, вызванных физическим воздействием или воздействием химических агентов. В настоящее время, лечение язвы роговицы, как правило, включает местное применение антибиотиков или даже хирургическое вмешательство.

Кератит - это воспаление роговой оболочки, которое может быть обусловлено инфекцией, вызванной бактериями, вирусами, грибками или паразитами или незначительными повреждениями в результате, например, слишком длительного ношения контактных линз. В соответствии с настоящим изобретением термин «кератит» включает стромальный некротический кератит, синдром Когана, язву Мурена, нейротрофический кератит, кератит, развивающийся при несмыкании глазной щели, инфекционный кристаллический кератит, поверхностный точечный кератит Тайджесона, нитчатый кератит, повторные эрозии эпителия роговицы, дистрофии эпителия и дистрофию Месманна. В работе O'Brien et. al., Arch Ophthalmol.1995; 113, 1257-1265 описывается, что реэпителизация является важной критической точкой при оценке результатов лечения язвенного кератита. В работе Albietz et.al., Optom Vis Sci. 2003, 80, 420-430 указывается, что у пациентов с нитчатым кератитом наблюдается пониженная плотность бокаловидных клеток, и что нитчатый кератит связан с сухостью глаз, вызванной пониженной выработкой слез (сухим кератоконъюнктивитом). Таким образом, стимулирование реэпителизации роговой оболочки и/или производства муцина, в частности MUC5AC, может использоваться при лечении кератита. В настоящее время, кератит лечится с применением антибактериальной, противогрибковой или противовирусной терапии, стероидных или увлажняющих капель.

Увеит является воспалением сосудистой оболочки глаза, пигментированного слоя, расположенного между внутренним сетчатым слоем и внешним фиброзным слоем, состоящим из белочной оболочки и роговой оболочки. Таким образом, стимулирование реэпителизации роговой оболочки и/или производства муцина, в частности MUC5AC, может использоваться при лечении кератита. Лечение увеита, как правило, осуществляется с применением глюкокортикостероидов.

Дерматит представляет собой воспаление кожи. Примеры дерматита включают контактный дерматит и атопический дерматит.

Блефарит - это глазное заболевание, которое характеризуется хроническим воспалением века. Примеры блефарита включают хронический передний блефарит и хронический задний блефарит. В работе Kardon et.al. Investigative Ophthalmology & Visual Science, 1999, 40(7), 1328-1335 указывается, что потери функционального белка MUC1 посредством гомологической рекомбинации приводит к повышению частоты и тяжести конъюнктивита и блефарита у мышей. Таким образом, представляется, что повышение экспрессии MUC1 является перспективной стратегией, которая может использоваться при лечении блефарита.

Энтропион - это нарушение, при котором веко (как правило, нижнее) повернуто к глазному яблоку. Такое нарушение вызывает большие неудобства, так как ресницы постоянно трутся о роговицу и вызывают ее раздражение. Примеры энтропиона включают паралитический энтропион и инволюционный энтропион.

Синдром болтающегося века - это заболевание, наиболее характерные проявления которого зачастую включают выворот пластинок верхних век, которые становятся мягкими, а также папиллярный конъюнктивит.

Офтальмопатия, вызванная болезнью щитовидной железы, также известная как офтальмопатия Грейвса - это аутоиммунное воспалительное заболевание, поражающее глазную орбиту, которое характеризуется ретракцией верхнего века, задержкой опускания верхнего века, вспуханием (отечностью), покраснением (эритемой), конъюнктивитом и выпячиванием глазного яблока (экзофтальмом).

В данной области существует необходимость в альтернативных способах лечения глазных заболеваний, которые бы включали реэпителизацию и/или повышение секреции муцина, в частности, MUC1 и MUC5AC, например, таких заболеваний как: сухость глаз (включая сухой кератоконъюнктивит, ксерофтальмия, ксероз и синдром Шегрена), конъюнктивит (включая аллергический конъюнктивит, весенний кератоконъюнктивит, атопический кератоконъюнктивит, пемфигоид, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, вирусный кератоконъюнктивит и лимбальный кератоконъюнктивит), дерматит (включая контактный дерматит, атопический дерматит), блефарит (включая хронический передний блефарит, хронический задний блефарит), энтропион (включая паралитический энтропион, инволюционный энтропион), синдром болтающегося века, офтальмопатия, вызванная болезнью щитовидной железы, птеригиум, конъюнктивохалязис, повреждения эпителия в результате использования консервантов, повреждения эпителия или передней камеры после офтальмологических операций, недостаток лимбальных клеток, язвы роговицы, вызванные физическими или химическими факторами, кератит (включая стромальный некротический кератит, синдром Когана, язву Мурена, нейротрофический кератит, кератит, развивающийся при несмыкании глазной щели, инфекционный кристаллический кератит, поверхностный точечный кератит Тайджесона, нитчатый кератит, повторные эрозии эпителия роговицы, дистрофии эпителия и дистрофию Месманна), эписклерит и увеит, в частности, для лечения и/или профилактики сухости глаз, блефарита, кератита, например, нитчатого кератита и язвенного кератита, конъюнктивита, включая атопический кератоконъюнктивит, повреждений эпителия в результате использования консервантов, повреждений эпителия или передней камеры после офтальмологических операций, недостатка лимбальных клеток, язв роговицы, вызванных физическими или химическими факторами.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Авторами изобретения неожиданно было обнаружено, что смесь касторового масла и среднецепочечного триглицерида стимулирует экспрессию муцина, в частности, MUC1 и MUC5AC, и реэпителизацию. Что еще более неожиданно - смесь касторового масла и среднецепочечного триглицерида дает синергетический эффект в отношении экспрессии муцинов MUC1 и MUC5AC и реэпителизации, в частности, при повреждениях роговой оболочки.

Таким образом, в соответствии с первым аспектом настоящее изобретение относится к стерильной офтальмологической композиции, содержащей: a) масляную фазу, содержащую касторовое масло и среднецепочечный триглицерид; b) одно или несколько поверхностно-активных веществ; и c) водную фазу, при этом значение pH указанной композиции составляет 5,0-9,0.

В соответствии со вторым аспектом настоящее изобретение относится к стерильной офтальмологической композиции согласно определению для первого аспекта для медицинского применения.

В соответствии с третьим аспектом настоящее изобретение относится к стерильной офтальмологической композиции согласно определению для первого аспекта, которая может применяться для лечения и/или профилактики заболеваний глаз, выбранных из группы, состоящей из следующих заболеваний: сухость глаз (включая сухой кератоконъюнктивит, ксерофтальмия, ксероз и синдром Шегрена), конъюнктивит (включая аллергический конъюнктивит, весенний кератоконъюнктивит, атопический кератоконъюнктивит, пемфигоид, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, вирусный кератоконъюнктивит и лимбальный кератоконъюнктивит), дерматит (включая контактный дерматит, атопический дерматит), блефарит (включая хронический передний блефарит, хронический задний блефарит), энтропион (включая паралитический энтропион, инволюционный энтропион), синдром болтающегося века, офтальмопатия, вызванная болезнью щитовидной железы, птеригиум, конъюнктивохалязис, повреждения эпителия в результате использования консервантов, повреждения эпителия или передней камеры после офтальмологических операций, недостаток лимбальных клеток, язвы роговицы, вызванные физическими или химическими факторами, кератит (включая стромальный некротический кератит, синдром Когана, язву Мурена, нейротрофический кератит, кератит, развивающийся при несмыкании глазной щели, инфекционный кристаллический кератит, поверхностный точечный кератит Тайджесона, нитчатый кератит, повторные эрозии эпителия роговицы, дистрофии эпителия и дистрофию Месманна), эписклерит и увеит, в частности, для лечения и/или профилактики сухости глаз, блефарита, кератита, например, нитчатого кератита и язвенного кератита, конъюнктивита, включая атопический кератоконъюнктивит, повреждений эпителия в результате использования консервантов, повреждений эпителия или передней камеры после офтальмологических операций, недостатка лимбальных клеток, язв роговицы, вызванныхфизическими или химическими факторами.

В соответствии с четвертым аспектом настоящее изобретение относится к применению стерильной офтальмологической композиции согласно определению для первого аспекта для производства лекарственного средства для лечения и/или профилактики заболеваний глаз, выбранных из группы, состоящей из следующих заболеваний: сухость глаз (включая сухой кератоконъюнктивит, ксерофтальмия, ксероз и синдром Шегрена), конъюнктивит (включая аллергический конъюнктивит, весенний кератоконъюнктивит, атопический кератоконъюнктивит, пемфигоид, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, вирусный кератоконъюнктивит и лимбальный кератоконъюнктивит), дерматит (включая контактный дерматит, атопический дерматит), блефарит (включая хронический передний блефарит, хронический задний блефарит), энтропион (включая паралитический энтропион, инволюционный энтропион), синдром болтающегося века, офтальмопатия, вызванная болезнью щитовидной железы, птеригиум, конъюнктивохалязис, повреждения эпителия в результате использования консервантов, повреждения эпителия или передней камеры после офтальмологических операций, недостаток лимбальных клеток, язвы роговицы, вызванные физическими или химическими факторами, кератит (включая стромальный некротический кератит, синдром Когана, язву Мурена, нейротрофический кератит, кератит, развивающийся при несмыкании глазной щели, инфекционный кристаллический кератит, поверхностный точечный кератит Тайджесона, нитчатый кератит, повторные эрозии эпителия роговицы, дистрофии эпителия и дистрофию Месманна), эписклерит и увеит, в частности, для лечения и/или профилактики сухости глаз, блефарита, кератита, например, нитчатого кератита и язвенного кератита, конъюнктивита, включая атопический кератоконъюнктивит, повреждений эпителия в результате использования консервантов, повреждений эпителия или передней камеры после офтальмологических операций, недостатка лимбальных клеток, язв роговицы, вызванных физическими или химическими факторами.

В соответствии с пятым аспектом настоящее изобретение относится к способу профилактики и/или лечения заболеваний глаз, выбранных из группы, состоящей из следующих заболеваний: сухость глаз (включая сухой кератоконъюнктивит, ксерофтальмия, ксероз и синдром Шегрена), конъюнктивит (включая аллергический конъюнктивит, весенний кератоконъюнктивит, атопический кератоконъюнктивит, пемфигоид, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, вирусный кератоконъюнктивит и лимбальный кератоконъюнктивит), дерматит (включая контактный дерматит, атопический дерматит), блефарит (включая хронический передний блефарит, хронический задний блефарит), энтропион (включая паралитический энтропион, инволюционный энтропион), синдром болтающегося века, офтальмопатия, вызванная болезнью щитовидной железы, птеригиум, конъюнктивохалязис, повреждения эпителия в результате использования консервантов, повреждения эпителия или передней камеры после офтальмологических операций, недостаток лимбальных клеток, язвы роговицы, вызванные физическими или химическими факторами, кератит (включая стромальный некротический кератит, синдром Когана, язву Мурена, нейротрофический кератит, кератит, развивающийся при несмыкании глазной щели, инфекционный кристаллический кератит, поверхностный точечный кератит Тайджесона, нитчатый кератит, повторные эрозии эпителия роговицы, дистрофии эпителия и дистрофию Месманна), эписклерит и увеит, в частности, для лечения и/или профилактики сухости глаз, блефарита, кератита, например, нитчатого кератита и язвенного кератита, конъюнктивита, включая атопический кератоконъюнктивит, повреждений эпителия в результате использования консервантов, повреждений эпителия или передней камеры после офтальмологических операций, недостатка лимбальных клеток, язв роговицы, вызванных физическими или химическими факторами, путем введения нуждающемуся в таком лечении пациенту эффективного количества стерильной офтальмологической композиции в соответствии с определением для первого аспекта.

ОПИСАНИЕ ФИГУР

На Фигуре 1 показаны результаты, полученные в Примере 3, в отношении лечебно-профилактических свойств при лечении ран in vivo (которые выражены как площадь под кривой (ППК)) смесей касторового масла и каприлового/капринового триглицерида (отношение 1:1) при концентрациях 2% и 100% по сравнению с солевым раствором (контрольный раствор).

На Фигурах 2 и 3 показан эффект в отношении экспрессии MUC1 и MUC5AC продуктов, содержащих 2,5% масел (касторового масла и каприлового/капринового триглицерида) при различных отношениях касторового масла к каприловому/каприновому триглицериду.

На Фигурах 4-9 показан эффект в отношении экспрессии MUC1 и MUC5AC продуктов, содержащих смеси касторового масла и каприлового/капринового триглицерида (при отношениях 50:1, 1:1 и 1:50), по сравнению с эффектом каждого из масел по отдельности.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Композиции по изобретению

В соответствии с первым аспектом настоящее изобретение относится к стерильной офтальмологической композиции, содержащей a) масляную фазу, содержащую касторовое масло и среднецепочечный триглицерид; b) одно или несколько поверхностно-активных веществ; и c) водную фазу, при этом значение pH указанной композиции составляет 5,0-9,0.

В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления композиции по настоящему изобретению не содержат ни одного из следующих ингредиентов:

1. Мезопрам (5-(4-метокси-3-пропоксифенил)-5-метил-1,3-оксазолидин-2-он),

2. Соталол ((RS)-N-{4-[1-гидрокси-2-(пропан-2-иламино)этил]фенил}метан-сульфонамид); и

3. Циклоспорин A ((3S,6S,9S,12R,15S,18S,21S,24S,30S,33S)-30-этил-33-[(1R,2R,4E)-1-гидрокси-2-метил-4-гексен-1-ил]-6,9,18,24-тетраизобутил-3,21-диизопропил-1,4,7,10,12,15,19,25,28-нонаметил-1,4,7,10,13,16,19,22, 25,28,31-ундекаазациклотритриаконтан-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ундекон).

Термин «стерильный», употребляемый для характеризации композиций по изобретению, означает, что указанные композиции не содержат микроорганизмов. Стерильная композиция может быть получена путем фильтрации через фильтр с размером пор 0,22 мкм.

Термин «офтальмологический», употребляемый для характеризации композиций по изобретению, означает, что указанные композиции могут использоваться для введения в глаз. Как правило, значение pH композиций, которые могут использоваться для введения в глаз, составляет 4,0-9,0, предпочтительно 6,8-7,8. В частности, офтальмологические композиции по изобретению практически не содержат агентов, обладающих офтальмологической токсичностью. Предпочтительно, осмоляльность офтальмологических композиций по изобретению составляет 150-500 мосмоль/кг, предпочтительно 270-330 мосмоль/кг.

Термин «токсичное вещество, поражающее глаза» относится к соединению, которое вызывает отрицательную реакцию при попадании в глаз, такую как, помимо прочего, зрительные нарушения, раздражение слизистой оболочки глаз, светобоязнь, оптическая нейропатия, ксантопсия (желтое зрение), катаракта, дегенерация роговицы, роговичные отложения, поражение сетчатки, конъюнктивит, повышенное внутриглазное давление, макулярный отек и аллергические реакции. Примеры токсичных веществ, поражающих глаза, включают хлорид бензалкония, хлорбутанол, метилпарабен, перборат натрия, тимеросал и усилители всасывания, такие как стериламин, олеиламин и N-[1-(2,3-диолеилокси)пропил]-N,N,N-триметиламмонийхлорид (DOTAP).

При использовании по тексту настоящего документа под выражением «практически не содержит» подразумевается, что композиция содержит менее 5 мас.% указанного компонента из расчета на общую массу композиции, предпочтительно менее 1 мас.%, более предпочтительно менее 0,5 мас.%, более предпочтительно менее 0,1 мас.%, еще более предпочтительно менее 0,05 мас.%, еще более предпочтительно менее 0,01 мас.%, наиболее предпочтительно 0 мас.%, т.е. композиция по изобретению не содержит указанное соединение.

При употреблении в описании композиций по изобретению термин «водный» означает, что указанные композиции содержат воду, предпочтительно по меньшей мере, 1 мас.% воды из расчета на общую массу композиции, более предпочтительно, по меньшей мере, 10 мас.% воды, более предпочтительно, по меньшей мере, 20 мас.% воды, более предпочтительно, по меньшей мере, 30 мас.% воды, более предпочтительно, по меньшей мере, 40 мас.% воды, более предпочтительно, по меньшей мере, 50 мас.% воды, более предпочтительно, по меньшей мере, 60 мас.% воды, более предпочтительно, по меньшей мере, 70 мас.% воды, более предпочтительно, по меньшей мере, 80 мас.% воды, более предпочтительно, по меньшей мере, 85 мас.% воды, более предпочтительно, по меньшей мере, 90 мас.% воды. В особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения композиции по настоящему изобретению содержат, по меньшей мере, 80 мас.% воды из расчета на общую массу композиции.

Термин «касторовое масло» относится к растительному маслу, которое получено из семян клещевины (Ricinus communis). Это триглицерид, в котором приблизительно 90% из цепей жирных кислот являются рицинолеатом, другими важными компонентами являются олеат и линолеаты. Средний состав цепей жирных кислот в касторовом масле следующий:

- 85% - 95% рициноленовой кислоты,

- 2% - 6% масляной кислоты,

- 1% - 7% линолевой кислоты,

- 0% - 1% линоленовой кислоты,

- 0% - 2,5% стеариновой кислоты,

- 0,1% - 2% пальмитиновой кислоты,

- 0,2% - 1,0% других жирных кислот.

Термин «среднецепочечный триглицерид» или «СЦТ» относится к триэфирам глицерина и C₆-C₁₂ жирных кислот, примеры указанных жирных кислот включают капроновую кислоту (C₆), каприловую кислоту (C₈), каприновую кислоту (C₁₀) и лауриновую кислоту (C₁₂). Остатки указанных жирных кислот СЦТ могут быть одинаковыми или различными, предпочтительно присутствует два различных остатка жирных кислот. Предпочтительными среднецепочечными триглицеридами являются триглицериды каприловой/каприновой кислоты (доступны под следующими коммерческими наименованиями: Stelliesters® MCT 65/35, Estasan®, Crodamol® GTC/C, Miglyol® 812 или 810 и Neobee® M5).

В предпочтительном варианте осуществления изобретения массовое соотношение касторового масла и среднецепочечного триглицерида составляет 50:1-1:50, предпочтительно 0:1-1:10, более предпочтительно 5:1-1:5, более предпочтительно 2:1-1:2, еще более предпочтительно 1,5:1-1:1,5, еще более предпочтительно 1,1:1-1:1,1, наиболее предпочтительно 1:1.

В еще одном предпочтительном варианте осуществления изобретения, общее количество касторового масла и среднецепочечного триглицерида составляет 0,05-100 мас.%, более предпочтительно 0,05-70 мас.% из расчета на общую массу композиции, предпочтительно 0,05-10 мас.%, более предпочтительно 2-5 мас.%, более предпочтительно 0,5-3 мас.%, еще более предпочтительно 2-3 мас.%, наиболее предпочтительно 2,5 мас.%.

В соответствии с частным вариантом осуществления изобретения осмоляльность указанной композиции составляет 150-500 мосмоль/кг, предпочтительно 270 мосмоль/кг - 330 мосмоль/кг.

Осмоляльность - это параметр, означающий количество молей растворенного компонента, которые влияют на осмотическое давление раствора (или осмолей) на килограмм растворителя. Осмоляльность может определяться с использованием осмометра.

Масляная фаза композиции содержит касторовое масло и среднецепочечный триглицерид в соответствии с определением выше, а водная фаза содержит воду.

Термин «поверхностно-активное вещество» при использовании по тексту настоящего документа означает соединение, которое уменьшает поверхностное натяжение жидкости или натяжение на поверхности раздела между двумя жидкостями или между жидкостью и твердым веществом. Поверхностно-активные вещества могут выступать в качестве детергентов, увлажняющих агентов, эмульгаторов, пенообразующих агентов и диспергаторов. Поверхностно-активные вещества имеют гидрофобную часть и гидрофильную часть. В зависимости от свойств гидрофильной части поверхностно-активные вещества классифицируются как неионные (поверхностно-активное вещество с незаряженной, но полярной гидрофильной частью), анионные (когда гидрофильная часть содержит группу с отрицательным зарядом), катионные (когда гидрофильная часть содержит группу с положительным зарядом) или амфотерные (когда гидрофильная часть содержит катионную и анионную группу). Предпочтительно, указанное одно или несколько поверхностно-активных веществ являются неионными поверхностно-активными веществами.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения полученное значение гидрофильно-липофильного баланса (ГЛБ) указанного одного или нескольких поверхностно-активных веществ, одного или нескольких неионных поверхностно-активных веществ, составляет 10-16, предпочтительно 11-14. Таким образом, если композиция содержит лишь одно поверхностно-активное вещество, предпочтительно неионное поверхностно-активное вещество, указанное поверхностно-активное вещество выбрано из веществ со значением ГЛБ, составляющим 10-16, предпочтительно 11-14. Тем не менее, если композиция содержит два или более поверхностно-активных веществ, предпочтительно неионных поверхностно-активных веществ, значение ГЛБ для каждого из указанных поверхностно-активных веществ может быть вне диапазона 11-14 или в указанном диапазоне, при условии, что значение ГЛБ полученной смеси поверхностно-активных веществ было в диапазоне 10-16, предпочтительно в диапазоне 11-14.

Термин «ГЛБ» относится к гидрофильно-липофильному балансу, который является параметром, отражающим, в какой мере поверхностно-активное вещество является гидрофильным или липофильным. Значения ГЛБ поверхностно-активных веществ широко писаны в литературе [см., например, Griffin, Journal of the Society of Cosmetic Chemists, 1949, 1, 311-326]. Если в композиции по изобретению присутствует два или более поверхностно-активных веществ, общее значение ГЛБ_t смеси указанных поверхностно-активных веществ рассчитывается как средневзвешенное значение ГЛБ этих двух или более поверхностно-активных веществ (см. уравнение (1) ниже).

ГЛБ_t=(∑М_i ·ГЛБ_i)/(∑М_i) Уравнение (1),

где М_i и ГЛБ_i означают массу и значение ГЛБ i-го поверхностно-активного вещества, соответственно.

Предпочтительно одно или несколько поверхностно-активных веществ, предпочтительно неионных поверхностно-активных веществ, выбраны из группы, состоящей из полиоксил касторового масла с 30-40 оксиэтиленовыми единицами, в частности, полиоксил 35 касторового масла (также известного как полиэтиленгликоль 35 касторовое масло; доступно на рынке под следующими коммерческими наименованиями: Kolliphor® EL, Cremophor® EL), полиоксил гидрогенизированного касторового масла с 40-60 оксиэтиленовыми единицами, в частности, полиоксил 40 гидрогенизированного касторового масла (также известного как полиэтиленгликоль 40 гидрогенизированное касторовое масло; доступно на рынке под следующими коммерческими наименованиями: Cremophor® RH40), полиоксиэтилен 20 сорбитан моноолеата (также известного как полисорбат 80, доступен на рынке под следующими коммерческими наименованиями: Tween® 80), полиоксиэтилен 20 сорбитан моностеарата (также известного как Полисорбат 60, доступен на рынке под следующими коммерческими наименованиями: Tween® 60), полиоксиэтилен 20 сорбитан триолеата (доступен на рынке под следующими коммерческими наименованиями: Tween® 85), полиоксиэтилен 20 сорбитан тристеарата (доступен на рынке под следующими коммерческими наименованиями: Tween® 65), полиоксиэтилен 20 сорбитан монолаурата (также известного как Полисорбат 20), полиоксиэтилен 20 сорбитан монопальмитата (также известного как Полисорбат 40), сорбитантриолеата, сорбитантристеарата, сорбитансесквиолеата, сорбитанолеата, сорбитанстеарата, сорбитанизостеарата, сорбитанпальмитата, сорбитанлаурата, гексадецилового эфира полиэтиленгликоля (доступен на рынке под следующими коммерческими наименованиями: Brij® C10), глицерилстеарата (доступен на рынке под следующими коммерческими наименованиями: Цитрол® GMS40), глицерилмоноолеата, гликольстеарата, гликольдистеарата, D-α-токоферол полиэтиленгликоль 1000 сукцината (TPGS), полиоксил стеарилового эфира с 2 оксиэтиленовыми единицами, полиоксил касторового масла с 2-20 оксиэтиленовыми единицами, цетостеарилового спирта, стеарилового спирта и их смесей. Более предпочтительно, если одно или несколько неионных поверхностно-активных веществ выбраны из группы, состоящей из полиоксил 35 касторового масла, полиоксил 40 гидрогенизированного касторового масла, полиоксиэтилен 20 сорбитан моноолеата, полиоксиэтилен 20 сорбитан моностерата, полиоксиэтилен 20 сорбитан триолеата, полиоксиэтилен 20 сорбитан тристерата, гексадецилового эфира полиэтиленгликоля, глицерилстеарата, D-α-токоферол полиэтиленгликоль 1000 сукцината (TPGS) и их смесей. Еще более предпочтительно, если одно или несколько неионных поверхностно-активных веществ выбраны из группы, состоящей из полиоксил 35 касторового масла, полиоксиэтилен 20 сорбитан моноолеата, гексадецилового эфира полиэтиленгликоля и их смесей. Еще более предпочтительно, если одно или несколько поверхностно-активных веществ выбраны из группы, состоящей из полиоксил 35 касторового масла, полиоксиэтилен 20 сорбитан моноолеата, сорбитанлаурата и их смесей. Еще более предпочтительно, если неионным поверхностно-активным веществом является полиоксил 35 касторовое масло.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения общее количество поверхностно-активного вещества, предпочтительно неионного поверхностно-активного вещества, составляет 0,1-40 мас.%, предпочтительно 3-40 мас.%, предпочтительно 3-20 мас.%, более предпочтительно 3-10 мас.%, более предпочтительно 4-6 мас.%, наиболее предпочтительно приблизительно 5 мас.% из расчета на общую массу композиции.

В частном варианте осуществления композиции по настоящему изобретению могут также содержать вторичное поверхностно-активное вещество, выбранное из группы, состоящей из спиртов, таких как этанол, изопропанол, н-бутанол, изобутанол, 2-пентанол, изопентанол, н-пентанол, н-гексанол, 1-деканол; гликолей, таких как пропиленгликоль, 1,2-октандиол, тетрагликоль, 1,2-гександиол, полиэтиленгликоль; короткоцепочечных жирных кислот, таких как лаурат натрия; аминов или простых эфиров спиртов, таких как моноэтиловый эфир диэтиленгликоля.

В еще одном предпочтительном варианте осуществления изобретения композиции по настоящему изобретению также содержат одно или несколько масел, за исключением касторового масла и среднецепочечного триглицерида. Предпочтительно указанное одно или несколько масел, за исключением касторового масла и среднецепочечного триглицерида, выбраны из группы, состоящей из этилолеата, изопропилмиристата, изопропилпальмитата, изопропилизостеарата, изостеарилизостеарата, миристиллактата, этилгексилгидроксистеарата, этилгексилпеларгоната, триэтилгексаноина, изогексадекана, минерального масла, растительного масла, в частности, арганового масла, триизононаноина, C₁₂-C₁₅-алкилбензоата и их смесей. Более предпочтительно, указанное одно или несколько масел, за исключением касторового масла и среднецепочечного триглицерида, выбраны из группы, состоящей из этилолеата, изопропилмиристата, изопропилпальмитата, изопропилизостеарата, изостеарилизостеарат, арганового масла, триизононаноина, C₁₂-C₁₅-алкилбензоата и их смесей.

Термин «растительное масло» относится к триглицериду, экстрагированному из растения. Примеры растительных масел являются аргановое масло, кукурузное масло, пальмовое масло, кокосовое масло, хлопковое масло, оливковое масло, арахисовое масло, рапсовое масло, подсолнечное масло, кунжутное масло, соевое масло, сафлоровое масло и другие подобные вещества.

Термин «C₁₂-C₁₅-алкил» относится к линейной или разветвленной насыщенной моновалетной углеводородной цепи, содержащей 12-15 атомов углерода, например, додецил, тридецил, тетрадецил, пентадецил и т.д.

В еще одном предпочтительном варианте осуществления изобретения композиции по настоящему изобретению также содержат один или несколько регуляторов тоничности. Указанные регуляторы тоничности используются для регулирования осмоляльности композиций по изобретению, предпочтительно для получения значения 150-500 мосмоль/кг, предпочтительно 270-330 мосмоль/кг. Предпочтительно, если указанный один или несколько регуляторов тоничности выбран из группы, состоящей из хлорида натрия, хлорида калия, хлорида кальция, фосфата натрия, фосфата калия, бикарбоната натрия (также известного как гидрокарбонат натрия), карбоната кальция, лактата натрия, сорбита, маннита, ксилита, глицерин, декстрозы, полиэтиленгликоля, пропиленгликоля, декстрана и их смесей. Более предпочтительно, если один или несколько регуляторов тоничности выбраны из группы, состоящей из хлорида натрия, глицерина, пропиленгликоля и их смесей. Более предпочтительно, если один или несколько регуляторов тоничности представляют собой глицерин. В частном варианте осуществления изобретения регулятор тоничности присутствует в количестве 0,05-15 мас.% из расчета на общую массу композиции.

В еще одном предпочтительном варианте осуществления изобретения композиции по настоящему изобретению также содержат один или несколько регуляторов pH. Указанные регуляторы pH используются для регулирования значений pH композиций по изобретению, предпочтительно для получения значения pH 5,0-9,0, более предпочтительно 6,8-7,8. Предпочтительно, если указанный один или несколько регуляторов pH выбран из группы, состоящей из молочной кислоты и ее солей (таких как лактат натрия, лактат калия и лактат кальция), лимонной кислоты и ее солей (таких как цитрат натрия, цитрат калия, цитрат кальция и цитрат лития), винной кислоты и ее солей (таких как тартрат натрия, тартрат калия, тартрат кальция и тартрат лития), уксуной кислоты и ее солей (таких как ацетат натрия, ацетат калия и ацетат кальция), соляной кислоты, борной кислоты и ее солей (борат натрия), серной кислоты и ее солей (таких как сульфат натрия и сульфат калия), азотной кислоты, соляной кислоты, фосфорной кислоты и ее солей (таких как дигидрофосфат натрия, гидрофосфат натрия, дигидрофосфат калия, фосфат лития, фосфат калия и фосфат кальция), карбоновой кислоты и ее солей (таких как карбонат натрия, гидрокарбонат натрия и гидрокарбонат калия), малеиновой кислоты и ее солей (малеат лития, малеат натрия, малеат калия и малеат кальция), янтарной кислоты и ее солей (сукцинат лития, сукцинат натрия, сукцинат калия и сукцинат кальция), гидроксида натрия, гидроксида калия, триэтаноламина, диизопропаноламина, аммиака, трис(гидроксиметил)аминометана, гидрохлорида трис(гидроксиметил)-аминометана и их смесей. Более предпочтительно, если один или несколько регуляторов pH выбраны из группы, состоящей из трис(гидроксиметил)аминометана, гидрохлорида трис(гидроксиметил)-аминометана, дигидрофосфата калия, гидрофосфата натрия и их смесей. В частном варианте осуществления изобретения регулятор pH присутствует в количестве 0,01-2,5 мас.% из расчета на общую массу композиции.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения композиции по настоящему изобретению также содержат один или несколько активных ингредиентов, выбранных из группы, состоящей из ретинилацетата (витамин A), ретинилпальмитата, ретинилпропионата, цианокобаламина, эргокальциферола (витамин D2), холекальциферола (витамин D3), токоферола, токоферилацетата, экстракта клюквы, экстракта голубики, экстракта черники, экстракта алоэ вера, масла льна, экстракта аристотелии чилийской, резвератрола, кофеина и их смесей. Предпочтительно, если один или несколько активных ингредиентов, содержащихся в композициях по настоящему изобретению, выбраны из группы, состоящей из экстракта клюквы, экстракта аристотелии чилийской, ретинилацетата, ретинилпальмитата, ретинилпропионата, холекальциферола, эргокальциферола, токоферилацетата и их смесей. В частном варианте осуществления изобретения активный агент присутствует в количестве 0-5 мас.% из расчета на общую массу композиции.

Термин «экстракт» относится к продукту, полученному путем экстрагирования из соответствующего растения или ягод. Экстракт может быть растворен в растворителе, или экстракт может быть в форме концентрата или эссенции, практически не содержащей растворителя. Термин «экстракт» может представлять собой одиночный экстракт, полученный в ходе отдельного этапа экстрагирования или нескольких этапов экстрагирования, или экстракт может представлять собой комбинацию экстрактов, полученных на отдельных этапах экстрагирования. Например, экстракт клюквы, черники, голубики, аристотелии чилийской или алоэ вера может быть получен из плодов клюквы, аристотелии чилийской, голубики, черники или из листьев алоэ вера, соответственно, путем экстрагирования с использованием спирта (такого как этанол) в воде, в то время как другой вид экстракта клюквы, голубики, черники, аристотелии чилийской или алоэ вера может быть получен из плодов клюквы, голубики, черники, аристотелии чилийской или листьев алоэ вера, соответственно, путем экстрагирования сжиженным диоксидом углерода. При необходимости, эти экстракты могут комбинироваться с получением другого экстракта клюквы, голубики, черники, аристотелии чилийской или алоэ вера. Настоящее изобретение также включает такие комбинированные экстракты клюквы, голубики, черники, аристотелии чилийской или алоэ вера.

Предпочтительно термин «экстракт клюквы» относится к экстрактам из ягод растения вида Vaccinium macrocarpon L.

Предпочтительно термин «экстракт аристотелии чилийской» относится к экстрактам из ягод растения вида Aristotelia Chilensis.

Предпочтительно термин «экстракт голубики» относится к экстрактам из ягод растения вида Vaccinium corymbosum.

Предпочтительно термин «экстракт черники» относится к экстрактам из ягод растений видов Vaccinium myrtillus L., Vaccinium uliginosum L., Vaccinium caespitosum, Vaccinium deliciosum, Vaccinium membranaceum и/или Vaccinium ovalifolium.

Предпочтительно термин «экстракт алоэ вера» относится к экстрактам из листьев и сока листьев растений вида Aloe barbadensis.

Композиции по настоящему изобретению также могут содержать загустители, консерванты, хелатирующие агенты и/или усилители всасывания.

Термин «загуститель» относится к веществам, увеличивающим вязкость композиций по изобретению. Примеры загустителей включают поливинилпирролидоны, такие как Повидон K 17, Повидон K25, Повидон K 30 и Повидон K 90F, поливиниловый спирт, ксантановая камедь, гуаровая камедь, велановая камедь, геллановая камедь, трагакантовая камедь, камедь рожкового дерева, агар, метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксиэтилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметил-целлюлоза, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксипропилметил-целлюлозы ацетата сукцинат, карбоксиметилцеллюлоза натрия, карбоксиметилцеллюлоза кальция, полиэтиленгликоль, глицерин, каррагинан, альгиновая кислота, альгинат натрия, альгинат калия, пропиленгликольальгинат, гиалуроновая кислота, гиалуронат натрия, производные поли(акриловой) кислоты, такие как карбомер и поликарбол, полоксамеры, хитозан и его производные, мальтодекстрин и их смеси.

Термин «поливинилпирролидон», «PVP» или «повидон» относится к водорастворимому полимеру, который изготавливается из мономера N-винилпирролидона. Молекулярная масса поливинилпирролидона может варьироваться в широком диапазоне, тем не менее, в соответствии с частным вариантом осуществления изобретения молекулярная масса поливинилпирролидона в композициях по изобретению находится в диапазоне 2,5-1000 кДа, как правило, в диапазоне 10-1000 кДа.

Термин «геллановая камедь» относится к водорастворимому анионному полисахариду, который производится бактерией Sphingomonas elodea. Повторяющейся единицей полимера является тетрасахарид, который состоит из двух остатков D-глюкозы, одного остатка L-рамнозы и одного остатка D-глюкуроновой кислоты. Молекулярная масса геллановой камеди может варьироваться в широком диапазоне, тем не менее, в соответствии с частным вариантом осуществления изобретения молекулярная масса геллановой камеди в композициях по изобретению находится в диапазоне 0,2 10^6-2 10⁶ Да, как правило, в диапазоне 0,2 10^6-0,3 10⁶ Да.

Термин «хитозан» относится к линейному полисахариду, состоящему из бессистемно распределенного β-(1-4)-связанного D-глюкозамина (деацетилированная единица) и N-ацетил-D-глюкозамина (ацетилированная единица). Следовательно, степень деацетилирования образца хитозана относится к содержанию свободных амино групп в субъединицах полисахарида. Как правило, степень деацетилирования коммерчески доступного хитозана равна 40% или более, предпочтительно равна 60% или более. Молекулярная масса хитозана может варьироваться в широком диапазоне, тем не менее, в соответствии с частным вариантом осуществления изобретения молекулярная масса хитозана в композициях по изобретению находится в диапазоне 5-5000 кДа, как правило, в диапазоне 25-3000, более предпочтительно 50-1000 кДа.

Под выражением «производное хитозана» подразумевается хитозан, в котором одна или несколько гидроксильных групп и/или одна или несколько амино групп были модифицированы. Такие производные включают, помимо прочего, ацетилированные (карбоксиметилированные), алкилированные или сульфированные хитозаны, а также тиолированные производные. Особенно предпочтительным производным хитозана является карбоксиметил хитозан, где амино и/или гидроксильные группы, присутствующие в хитозане, были частично модифицированы путем введения карбоксиметильной группы (CH₃-C(=O)-), при этом карбоксиметил хитозаном является N-карбоксиметил хитозан (т.е. где амино группы, присутствующие в хитозане, были частично модифицированы путем введения карбоксиметильной группы).

В соответствии с частным вариантом осуществления композиция по изобретению содержит загуститель, предпочтительно загуститель, выбранный из группы, состоящей из карбоксиметил хитозана, геллановой камеди, поливинилпирролидона и альгината натрия.

В частном варианте осуществления изобретения загуститель присутствует в количестве 0,1-10 мас.% из расчета на общую массу композиций, предпочтительно 0,2 - 5 мас.% из расчета на общую массу композиции.

Термин «консервант» относится к веществам, которые включены в состав композиций по изобретению для предотвращения их микробиологического загрязнения. Примерами консервантов являются бензалкония хлорид, бензетония хлорид, хлоргексидин, хлорбутанол, 2-фенилэтанол, пропилпарабен, метилпарабен, фенилртути ацетат, фенилртути борат, фенилртути нитрат, цетилпиридиния хлорид, бензил бромид, перборат натрия и тимеросал.

В качестве альтернативы, композиции по изобретению не содержат консервантов; предпочтительно они не содержат бензалкония хлорида, тимеросала, бензетония хлорида, цетилпиридиния хлорида, бензил бромида, хлоргексидина и/или пербората натрия; более предпочтительно, композиции по изобретению не содержат бензалкония хлорида.

Термин «хелатирующий агент» относится к веществу, обладающему способностью связывать ионы металлов. Примеры хелатирующих агентов включают лимонную кислоту, в частности, моногидрат лимонной кислоты, EDTA (этилендиаминтетрауксусную кислоту) и ее соли, такие как дикалиевая соль EDTA, динатриевая соль EDTA, кальций-динатриевая соль EDTA, натриевая соль EDTA, тринатриваея соль EDTA, фумаровую кислоту, яблочную кислоту и мальтол.

Термин «усилитель всасывания» при использовании по тексту настоящего документа относится к веществу, которое улучшает проникновение лекарственного средства в глаза. Примеры усилителей всасывания включают поверхностно-активные вещества, такие как сорбитанмонолаурат, сорбитанмонопальмитат, сорбитантриолеат, полиоксиэтилен 20 сорбитанмонолаурат, полиоксиэтилен 20 сорбитанмонопальмитат, полиоксиэтилен 5 сорбитанмоноолеат, полиоксиэтилен 20 сорбитантриолеат, полиоксиэтилен 9 лауриловый эфир, полиоксиэтилен 23 лауриловый эфир полиоксиэтилен 20 цетиловый эфир, полиоксиэтилен 20 олеиловый эфир, полиоксиэтилен гликоль октадециловый эфир, полиоксиэтилен 40 стеарат, полиоксиэтилен 50 стеарат, пальмитоил карнитин, каприновокислый натрий, додецилсульфат натрия, желчные кислоты, такие как дезоксихолевая кислота, таурохолевая кислота, тауродеохолевая кислота, урсодеоксихолевая кислота и тауроурсодеоксихолевая кислота, жирные кислоты, такие как каприновая кислота, каприловая кислота и масляная кислота, консерванты, такие как бензалкония хлорид, хлоргексидин диглюконат, бензиловый спирт, хлорбутанол, 2-фенилэтанол, парабен, пропилпарабен и метилпарабен, EDTA, 1-додецилазациклогептан-2-он (азон), гексаметиленлаурамид, гексаметиленоктанамид, децилметилсульфоксид, сапонин, циклодекстрины, pz-пептид, α-аминокислота, цетилпиридиний хлорид, цитохалазины, ионофоры или их смеси.

Композиции по изобретению также могут содержать другие ингредиенты, такие как ланолин, белый воск и/или жидкий парафин.

Термин «белый воск» относится к химически отбеленной формой пчелиного воска. Номер CAS белого воска - 8012-89-3.

Термин «жидкий парафин» относится к очищенной смеси полутвердых насыщенных углеводородов с общей формулой C_nH_2n+2, которые могут быть получены из нефти. Номер CAS жидкого парафина - 8009-03-8.

В соответствии с настоящим изобретением выражение «один или несколько» относится к следующим количествам: 1, 2, 3, 4 или 5, предпочтительно 1, 2, 3 или 4, более предпочтительно 1, 2 или 3, еще более предпочтительно 1 или 2.

В соответствии с частным вариантом осуществления композиции по изобретению находятся в форме наноэмульсии, предпочтительно наноэмульсии типа «масло в воде».

Термин «наноэмульсия» относится к коллоидной дисперсии, содержащей капли со средним размером 10-500 нм, предпочтительно 20-200 нм. Термин «средний размер» или «средняя крупность» при использовании по тексту настоящего документа относится к среднему диаметру капель. Средний размер этих систем может измеряться с использованием стандартных процессов, известных специалистам, таких как динамическое рассеяние света. Из-за броуновского движения капель свет рассеивается с различной интенсивностью. При анализе флуктуаций интенсивности можно определить скорость броуновского движения и, следовательно, размер частиц с использованием соотношения Стокса-Эйнштейна. При проведении опытов по светорассеянию производятся измерения интенсивности рассеянного излучения в определенном диапазоне углов рассеивания, θ, относительно падающий луча света [Cotton, J. P. 1991. Introduction to scattering methods. In Neutron, X-Ray and Light Scattering: Introduction to an Investigative Tool for Colloidal and Polymeric Systems. Lindner, P., and Zemb, T. (изд.). Elsevier Science Publishing Company, Inc., New York. 3-18]. В предпочтительном варианте осуществления изобретения светорассеяние определяется на 173°, такой метод известен как детекция обратного рассеивания или технология неинвазивного обратного рассеяния (NIBS) с помощью системы Zetasizer Nano ZS (Malvern Instruments).

Наноэмульсии по изобретению содержат жидкую фазу (например, масляную фазу или водную фазу), диспергированную в другой жидкой фазе (например, в водной фазе или масляной фазе, соответственно) и поверхностно-активное вещество, при этом жидкие фазы являются несмешиваемыми. Наноэмульсии по изобретению обеспечивают возможность применения гидрофобных и гидрофильных активных агентов, так как они содержат гидрофобные и гидрофильные домены (т.е. водную фазу и масляную фазу). Одним из преимуществ, связанных с применением наноэмульсий, является то, что они могут быть получены с использованием низких количеств поверхностно-активных веществ, в результате чего их возможное раздражающее действие при введении в глаз снижается. Более того, некоторые неионные поверхностно-активные вещества, например, производные полиэтилена, могут подавлять действие фермента гликопротеина-P (gp-P), присутствующего в эпителиальных клетках поверхности глаза, улучшая, таким образом, транспорт компонентов наноэмульсии в роговой оболочке. Наноэмульсии могут взаимодействовать с липидным слоем, присутствующим в слезной пленке, оставаясь, таким образом, в конъюнктивальном мешке в течение более длительного времени, выступая в качестве резервуара для активных агентов.

В соответствии с частным вариантом осуществления композиция по изобретению содержит:

- 0-5 мас.% активного ингредиента, выбранного из группы, состоящей из ретинилацетата, ретинилпальмитата, ретинилпропионата, цианокобаламина, холекальциферола, эргокальциферола, токоферола, токоферилацетата, экстракта клюквы, экстракта голубики, экстракта черники, экстракта аристотелии чилийской и их смесей;

- 0,1-40 мас.% поверхностно-активного вещества, выбранного из группы, состоящей из полиоксил касторового масла с 30-40 оксиэтиленовыми единицами, TPGS, полиоксиэтилен 20 сорбитан монолаурата, полиоксиэтилен 20 сорбитан монопальмитата, полиоксиэтилен 20 сорбитан моностеарата, полиоксиэтилен 20 сорбитан тристеарата, полиоксиэтилен 20 сорбитан моноолеата, полиоксиэтилен 20 сорбитан триолеата, полиоксил гидрогенизированного касторового масла с 40-60 оксиэтиленовыми единицами и их смесей;

- 0,1-70 мас.% масляной смеси, содержащей касторовое масло и среднецепочечные триглицериды, и при необходимости также содержащей другое масло, за исключением касторового масла и среднецепочечного триглицерида, выбранное из группы, состоящей из этилолеата, изопропилмиристата, изопропилпальмитата, изопропилизостеарата, изостеарилизостеарата, миристиллактата, этилгексилгидроксистеарата, этилгексилпеларгоната, триизононаноина, C₁₂-C₁₅-алкилбензоата, триэтилгексаноина, изогексадекана, минерального масла, растительного масла и их смесей;

- 0-20 мас.% вторичного поверхностно-активного вещества, выбранного из группы, состоящей из спиртов, таких как этанол, изопропанол, изобутанол, н-бутанол, 2-пентанол, изопентанол, н-пентанол, н-гексанол, 1-деканол; гликолей, таких как пропиленгликоль, 1,2-октандиол, тетрагликоль, 1,2-гександиол, полиэтиленгликоль; короткоцепочечных жирных кислот, таких как лаурат натрия; аминов или простых эфиров спиртов, таких как моноэтиловый эфир диэтиленгликоля и их смесей;

- при необходимости, регулятор тоничности, регулятор pH, загуститель, консервант, хелатирующий агент и/или усилитель всасывания; и

- до 100 мас.% воды;

где мас.% выражается из расчета на общую массу композиции.

В соответствии с еще одним частным вариантом осуществления композиция по изобретению содержит:

- 0-5 мас.% активного ингредиента, выбранного из группы, состоящей из ретинилацетата, ретинилпальмитата, ретинилпропионата, цианокобаламина, холекальциферола, эргокальциферола, токоферола, токоферилацетата, экстракта клюквы, экстракта голубики, экстракта черники, экстракта аристотелии чилийской и их смесей;

- 0,1-25 мас.% поверхностно-активного вещества, выбранного из группы, состоящей из полиоксил касторового масла с 30-40 оксиэтиленовыми единицами, TPGS, полиоксиэтилен 20 сорбитан монолаурата, полиоксиэтилен 20 сорбитан монопальмитата, полиоксиэтилен 20 сорбитан моностеарата, полиоксиэтилен 20 сорбитан тристеарата, полиоксиэтилен 20 сорбитан моноолеата, полиоксиэтилен 20 сорбитан триолеата, полиоксил гидрогенизированного касторового масла с 40-60 оксиэтиленовыми единицами и их смесей;

- 0,1-50 мас.% масляной смеси, содержащей касторовое масло и среднецепочечные триглицериды, и при необходимости также содержащей другое масло, за исключением касторового масла и среднецепочечного триглицерида, выбранное из группы, состоящей из этилолеата, изопропилмиристата, изопропилпальмитата, изопропилизостеарата, изостеарилизостеарата, миристиллактата, этилгексилгидроксистеарата, этилгексилпеларгоната, триизононаноина, C₁₂-C₁₅-алкилбензоата, триэтилгексаноина, изогексадекана, минерального масла, растительного масла и их смесей;

- при необходимости, регулятор тоничности, регулятор pH, загуститель, консервант, хелатирующий агент и/или усилитель всасывания; и

- до 100 мас.% воды;

где мас.% выражается из расчета на общую массу композиции.

В соответствии с еще одним частным вариантом осуществления композиция по изобретению содержит:

- 0-5 мас.% активного ингредиента, выбранного из группы, состоящей из ретинилацетата, ретинилпальмитата, ретинилпропионата, цианокобаламина, холекальциферола, эргокальциферола, токоферола, токоферилацетата, экстракта клюквы, экстракта голубики, экстракта черники, экстракта аристотелии чилийской и их смесей;

- 0,1-25 мас.% поверхностно-активного вещества, выбранного из группы, состоящей из сорбитантриолеата, сорбитантристеарата, сорбитансесквиолеата, сорбитанолеата, сорбитанстеарата, сорбитанизостеарата, сорбитанпальмитата, сорбитанлаурата, гликольстеарата, гликольдистеарата, гликольмоноолеата, гликольмоностеарата, полиоксил стеарилового эфира с 2 оксиэтиленовыми единицами, полиоксил касторового масла с 2-20 оксиэтиленовыми единицами и их смесей;

- 0,1-50 мас.% масляной смеси, содержащей касторовое масло и среднецепочечные триглицериды, и при необходимости также содержащей другое масло, за исключением касторового масла и среднецепочечного триглицерида, выбранное из группы, состоящей из этилолеата, изопропилмиристата, изопропилпальмитата, изопропилизостеарата, изостеарилизостеарата, миристиллактата, этилгексилгидроксистеарата, этилгексилпеларгоната, триизононаноина, C₁₂-C₁₅-алкилбензоата, триэтилгексаноина, изогексадекана, минерального масла, растительного масла и их смесей;

- при необходимости, регулятор тоничности, регулятор pH, загуститель, консервант, хелатирующий агент и/или усилитель всасывания; и

- до 100 мас.% воды;

где мас.% выражается из расчета на общую массу композиции.

В соответствии с еще одним частным вариантом осуществления композиция по изобретению содержит:

- 0-5 мас.% активного ингредиента, выбранного из группы, состоящей из ретинилацетата, ретинилпальмитата, ретинилпропионата, цианокобаламина, холекальциферола, эргокальциферола, токоферола, токоферилацетата, экстракта клюквы, экстракта голубики, экстракта черники, экстракта аристотелии чилийской и их смесей;

- 0-5 мас.% поверхностно-активного вещества, выбранного из группы, состоящей из сорбитантриолеата, сорбитантристеарата, сорбитансесквиолеата, сорбитанолеата, сорбитанстеарата, сорбитанизостеарата, сорбитанпальмитата, сорбитанлаурата, гликольстеарата, гликольдистеарата, гликольмоноолеата, гликольмоностеарата, полиоксил стеарилового эфира с 2 оксиэтиленовыми единицами, полиоксил касторового масла с 2-20 оксиэтиленовыми единицами, полиоксил касторового масла с 30-40 оксиэтиленовыми единицами, TPGS, полиоксиэтилен 20 сорбитан монолаурата, полиоксиэтилен 20 сорбитан монопальмитата, полиоксиэтилен 20 сорбитан моностеарата, полиоксиэтилен 20 сорбитан тристеарата, полиоксиэтилен 20 сорбитан моноолеата, полиоксиэтилен 20 сорбитан триолеата, полиоксил гидрогенизированного касторового масла с 40-60 оксиэтиленовыми единицами и их смесей;

- 0-20 мас.% загустителя, выбранного из группы, состоящей из гидроксипропилцеллюлозу, этилцеллюлозу, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы ацетата сукцината и их смесей;

- 0-5 мас.%, предпочтительно 1-5 мас.% воды; и

- до 100 мас.% масляной смеси, содержащей касторовое масло и среднецепочечные триглицериды, и при необходимости также содержащей другое масло, за исключением касторового масла и среднецепочечного триглицерида, выбранное из группы, состоящей из этилолеата, изопропилмиристата, изопропилпальмитата, изопропилизостеарата, изостеарилизостеарата, миристиллактата, этилгексилгидроксистеарата, этилгексилпеларгоната, триизононаноина, C₁₂-C₁₅-алкилбензоата, триэтилгексаноина, изогексадекана, минерального масла, растительного масла и их смесей;

где мас.% выражается из расчета на общую массу композиции.

В соответствии с еще одним частным вариантом осуществления композиция по изобретению содержит:

- 0-5 мас.% активного ингредиента, выбранного из группы, состоящей из ретинилацетата, ретинилпальмитата, ретинилпропионата, цианокобаламина, холекальциферола, эргокальциферола, токоферола, токоферилацетата, экстракта клюквы, экстракта голубики, экстракта черники, экстракта аристотелии чилийской и их смесей;

- 0,1-40 мас.% поверхностно-активного вещества, выбранного из группы, состоящей из полиоксил касторового масла с 30-40 оксиэтиленовыми единицами, TPGS, полиоксиэтилен 20 сорбитан монолаурата, полиоксиэтилен 20 сорбитан монопальмитата, полиоксиэтилен 20 сорбитан моностеарата, полиоксиэтилен 20 сорбитан тристеарата, полиоксиэтилен 20 сорбитан моноолеата, полиоксиэтилен 20 сорбитан триолеата, полиоксил гидрогенизированного касторового масла с 40-60 оксиэтиленовыми единицами и их смесей;

- 0,1-70 мас.% масляной смеси, содержащей касторовое масло и среднецепочечные триглицериды, и при необходимости также содержащей другое масло, за исключением касторового масла и среднецепочечного триглицерида, выбранное из группы, состоящей из этилолеата, изопропилмиристата, изопропилпальмитата, изопропилизостеарата, изостеарилизостеарата, миристиллактата, этилгексилгидроксистеарата, этилгексилпеларгоната, триизононаноина, C₁₂-C₁₅-алкилбензоата, триэтилгексаноина, изогексадекана, минерального масла, растительного масла и их смесей;

- 0-20 мас.% вторичного поверхностно-активного вещества, выбранного из группы, состоящей из спиртов, таких как этанол, изопропанол, изобутанол, н-бутанол, 2-пентанол, изопентанол, н-пентанол, н-гексанол, 1-деканол; гликолей, таких как пропиленгликоль, 1,2-октандиол, тетрагликоль, 1,2-гександиол, полиэтиленгликоль; короткоцепочечных жирных кислот, таких как лаурат натрия; аминов или простых эфиров спиртов, таких как моноэтиловый эфир диэтиленгликоля и их смесей;

- 0,2-20 мас.% загустителя, выбранного из группы, состоящей из группы, состоящей из поливинилпирролидона, такого как Повидон K 17, Повидон K25, Повидон K 30 и Повидон K 90F, поливинилового спирта, ксантановой камеди, гуаровой камеди, велановой камеди, геллановой камеди, трагакантовой камеди, камеди рожкового дерева, агара, метилцеллюлозы, этилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, гидроксиэтилметилцеллюлозы, гидроксипропил-целлюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозы натрия, карбоксиметилцеллюлозы кальция, карбоксиметилцеллюлозы натрия, полиэтиленгликоля, глицерина, каррагинана, альгиновой кислоты, альгината натрия, альгината калия, пропиленгликольальгинатв, гиалуроновой кислоты, гиалуроната натрия, производных поли(акриловой) кислоты, таких как карбомер и поликарбол, полоксамеров, хитозана и его производных, мальтодекстрина и их смесей;

- при необходимости, регулятор тоничности, регулятор pH, консервант, хелатирующий агент и/или усилитель всасывания; и

- до 100 мас.% воды;

где мас.% выражается из расчета на общую массу композиции.

В соответствии с еще одним частным вариантом осуществления композиция по изобретению содержит:

- 0-5 мас.% активного ингредиента, выбранного из группы, состоящей из ретинилацетата, ретинилпальмитата, ретинилпропионата, цианокобаламина, холекальциферола, эргокальциферола, токоферола, токоферилацетата, экстракта клюквы, экстракта голубики, экстракта черники, экстракта аристотелии чилийской и их смесей;

- 0-25 мас.% поверхностно-активного вещества, выбранного из группы, состоящей из сорбитантриолеата, сорбитантристеарата, сорбитансесквиолеата, сорбитанолеата, сорбитанстеарата, сорбитанизостеарата, сорбитанпальмитата, сорбитанлаурата, гликольстеарата, гликольдистеарата, гликольмоноолеата, гликольмоностеарата, полиоксил стеарилового эфира с 2 оксиэтиленовыми единицами, полиоксил касторового масла с 2-20 оксиэтиленовыми единицами, полиоксил касторового масла с 30-40 оксиэтиленовыми единицами, TPGS, полиоксиэтилен 20 сорбитан монолаурата, полиоксиэтилен 20 сорбитан монопальмитата, полиоксиэтилен 20 сорбитан моностеарата, полиоксиэтилен 20 сорбитан тристеарата, полиоксиэтилен 20 сорбитан моноолеата, полиоксиэтилен 20 сорбитан триолеата, полиоксил гидрогенизированного касторового масла с 40-60 оксиэтиленовыми единицами, цетостеарилового спирта, стеарилового спирта и их смесей;

- 0,1-70 мас.% масляной смеси, содержащей касторовое масло и среднецепочечные триглицериды, и при необходимости также содержащей другое масло, за исключением касторового масла и среднецепочечного триглицерида, выбранное из группы, состоящей из этилолеата, изопропилмиристата, изопропилпальмитата, изопропилизостеарата, изостеарилизостеарата, миристиллактата, этилгексилгидроксистеарата, этилгексилпеларгоната, триизононаноина, C₁₂-C₁₅-алкилбензоата, триэтилгексаноина, изогексадекана, минерального масла, растительного масла и их смесей;

- 0-20 мас.% вторичного поверхностно-активного вещества, выбранного из группы, состоящей из спиртов, таких как этанол, изопропанол, изобутанол, н-бутанол, 2-пентанол, изопентанол, н-пентанол, н-гексанол, 1-деканол; гликолей, таких как пропиленгликоль, 1,2-октандиол, тетрагликоль, 1,2-гександиол, полиэтиленгликоль; короткоцепочечных жирных кислот, таких как лаурат натрия; аминов или простых эфиров спиртов, таких как моноэтиловый эфир диэтиленгликоля и их смесей;

- при необходимости, регулятор тоничности, регулятор pH, загуститель, консервант, хелатирующий агент и/или усилитель всасывания;

- 0-25 мас.% ланолина;

- 0-25 мас.% белого воска;

- 0-50 мас.% воды; предпочтительно 1-50%, и

- до 100 жидкого парафина;

где мас.% выражается из расчета на общую массу композиции.

В соответствии с еще одним частным вариантом осуществления композиция по изобретению содержит:

- среднецепочечный триглицерид;

- касторовое масло;

- поверхностно-активное вещество, выбранное из группы, состоящей из полиоксил 35 касторового масла, полиоксиэтилен 20 сорбитан моноолеата, сорбитанлаурата и их смесей;

- при необходимости, активный ингредиент, выбранный из группы, состоящей из экстракта клюквы, экстракта аристотелии чилийской, ретинилацетата, ретинилпальмитата, ретинилпропионата, холекальциферола, эргокальциферола, токоферилацетата и их смесей;

- при необходимости, регулятор pH, выбранный из группы, состоящей из трис(гидроксиметил)аминометана, гидрохлорида трис(гидроксиметил)-аминометана, дигидрофосфата калия, гидрофосфата натрия и их смесей;

- регулятор тоничности, выбранный из группы, состоящей из глицерина, пропиленгликоля, хлорида натрия и их смесей;

- при необходимости, полимер, выбранный из группы, состоящей из карбоксиметил хитозана, геллановой камеди, поливинилпирролидона и их смесей;

- при необходимости, альгинат натрия; и

- воду.

В соответствии с еще одним частным вариантом осуществления композиция по изобретению содержит:

- 0,3 -2,6 мас.% среднецепочечного триглицерида;

- 0,3-2,6 мас.% касторового масла;

- 0,5-16 мас.% поверхностно-активного вещества, выбранного из группы, состоящей из полиоксил 35 касторового масла, полиоксиэтилен 20 сорбитан моноолеата, сорбитанлаурата и их смесей;

- при необходимости, 0,01-5 мас.% активного ингредиента, выбранного из группы, состоящей из экстракта клюквы, экстракта аристотелии чилийской, ретинилацетата, ретинилпальмитата, ретинилпропионата, холекальциферола, эргокальциферола, токоферилацетата и их смесей;

- при необходимости, 0,05-1,2 мас.% регулятора pH, выбранного из группы, состоящей из трис(гидроксиметил)аминометана, гидрохлорида трис(гидроксиметил)аминометана, дигидрофосфата калия, гидрофосфата натрия и их смесей;

- 0,4-16 мас.% регулятора тоничности, выбранного из группы, состоящей из глицерина, пропиленгликоля, хлорида натрия и их смесей;

- при необходимости, 0,3-6 мас.% полимера, выбранного из группы, состоящей из карбоксиметил хитозана, геллановой камеди, поливинилпирролидона и их смесей;

- при необходимости, 0,2-0,3 мас.% альгината натрия; и

- до 100 мас.% воды;

где мас.% выражается из расчета на общую массу композиции.

В соответствии с еще одним частным вариантом осуществления композиция по изобретению содержит:

- 0,05-1,5 мас.% среднецепочечного триглицерида;

- 0,05-1,5 мас.% касторового масла;

- 4-6 мас.% поверхностно-активного вещества; и

- воду.

В соответствии с еще одним частным вариантом осуществления композиция по изобретению содержит:

- 1,25 мас.% каприлового/капринового триглицерида;

- 1,25 мас.% касторового масла;

- 5 мас.% полиоксил 35 касторового масла; и

- воду.

В соответствии с еще одним частным вариантом осуществления композиция по изобретению содержит:

- 1,25 мас.% среднецепочечного триглицерида;

- 1,25 мас.% касторового масла;

- 5 мас.% поверхностно-активного вещества; и

- воду.

В соответствии с еще одним частным вариантом осуществления композиция по изобретению содержит:

- 0,05-1,5 мас.% каприлового/капринового триглицерида;

- 0,05-1,5 мас.% касторового масла;

- 4-6 мас.% полиоксил 35 касторового масла; и

- воду.

В случае если какой-либо компонент принадлежит к двум или нескольким категориям, количество этих компонентов регистрируется в каждой из таких категорий по отдельности. Например, если композиция содержит компонент, массовая доля которого составляет 0,5 мас.% из расчета на общую массу композиции, и который одновременно является усилителем всасывания и консервант, при расчете массовой доли он может учитываться как 0,5 мас.% усилителя всасывания и 0,5 мас.% консерванта из расчета на общую массу композиции.

Композиции по изобретению могут быть получены объединением различных компонентов, описанных выше, и смешиванием, в частности, путем гомогенизации при высоком давлении с получением наноэмульсии. В частности, когда композиция по изобретению находится в форме наноэмульсии, в водную фазу медленно добавляют к смеси поверхностно-активного вещества и масляной фазы (которая содержит, по меньшей мере, среднецепочечный триглицерид и касторовое масло) при перемешивании.

Медицинское применение композиций по изобретению

Как объяснялось ранее и демонстрировалось в примерах настоящей заявки, смесь касторового масла и среднецепочечного триглицерида стимулирует экспрессию муцина, в частности, MUC1 и MUC5AC, и реэпителизацию. Более того, смесь касторового масла и среднецепочечного триглицерида дает синергетический эффект в отношении экспрессии муцинов MUC5AC и MUC1 и реэпителизации in vivo, в частности, при повреждениях роговой оболочки. Таким образом, композиции по изобретению могут использоваться для лечения офтальмологических заболеваний, связанных с экспрессией муцина и реэпителизацией. Композиции по изобретению предпочтительно применяются местно, введением в глаз.

Исходя из вышесказанного, в соответствии со вторым аспектом настоящее изобретение относится к стерильной офтальмологической композиции согласно определению для первого аспекта для медицинского применения.

Этот аспект может также быть сформулирован как применение стерильной офтальмологической композиции в соответствии с определением для первого аспекта для производства лекарственного средства или как применение в медицине фармацевтической композиции, содержащей стерильную офтальмологическую композицию в соответствии с определением для первого аспекта.

В соответствии с третьим аспектом настоящее изобретение относится к стерильной офтальмологической композиции согласно определению для первого аспекта, которая может применяться для лечения и/или профилактики заболеваний глаз, выбранных из группы, состоящей из следующих заболеваний: сухость глаз (включая сухой кератоконъюнктивит, ксерофтальмия, ксероз и синдром Шегрена), конъюнктивит (включая аллергический конъюнктивит, весенний кератоконъюнктивит, атопический кератоконъюнктивит, пемфигоид, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, вирусный кератоконъюнктивит и лимбальный кератоконъюнктивит), дерматит (включая контактный дерматит, атопический дерматит), блефарит (включая хронический передний блефарит, хронический задний блефарит), энтропион (включая паралитический энтропион, инволюционный энтропион), синдром болтающегося века, офтальмопатия, вызванная болезнью щитовидной железы, птеригиум, конъюнктивохалязис, повреждения эпителия в результате использования консервантов, повреждения эпителия или передней камеры после офтальмологических операций, недостаток лимбальных клеток, язвы роговицы, вызванные физическими или химическими факторами, кератит (включая стромальный некротический кератит, синдром Когана, язву Мурена, нейротрофический кератит, кератит, развивающийся при несмыкании глазной щели, инфекционный кристаллический кератит, поверхностный точечный кератит Тайджесона, нитчатый кератит, повторные эрозии эпителия роговицы, дистрофии эпителия и дистрофию Месманна), эписклерит и увеит, в частности, для лечения и/или профилактики сухости глаз, блефарита, кератита, например, нитчатого кератита и язвенного кератита, конъюнктивита, включая атопический кератоконъюнктивит, повреждений эпителия в результате использования консервантов, повреждений эпителия или передней камеры после офтальмологических операций, недостатка лимбальных клеток, язв роговицы, вызванныхфизическими или химическими факторами.

Этот аспект также может быть выражен как применение стерильной офтальмологической композиции в соответствии с определением для первого аспекта для производства лекарственного средства для лечения и/или профилактики заболеваний глаз, выбранных из группы, состоящей из следующих заболеваний: сухость глаз (включая сухой кератоконъюнктивит, ксерофтальмия, ксероз и синдром Шегрена), конъюнктивит (включая аллергический конъюнктивит, весенний кератоконъюнктивит, атопический кератоконъюнктивит, пемфигоид, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, вирусный кератоконъюнктивит и лимбальный кератоконъюнктивит), дерматит (включая контактный дерматит, атопический дерматит), блефарит (включая хронический передний блефарит, хронический задний блефарит), энтропион (включая паралитический энтропион, инволюционный энтропион), синдром болтающегося века, офтальмопатия, вызванная болезнью щитовидной железы, птеригиум, конъюнктивохалязис, повреждения эпителия в результате использования консервантов, повреждения эпителия или передней камеры после офтальмологических операций, недостаток лимбальных клеток, язвы роговицы, вызванные физическими или химическими факторами, кератит (включая стромальный некротический кератит, синдром Когана, язву Мурена, нейротрофический кератит, кератит, развивающийся при несмыкании глазной щели, инфекционный кристаллический кератит, поверхностный точечный кератит Тайджесона, нитчатый кератит, повторные эрозии эпителия роговицы, дистрофии эпителия и дистрофию Месманна), эписклерит и увеит, в частности, для лечения и/или профилактики сухости глаз, блефарита, кератита, например, нитчатого кератита и язвенного кератита, конъюнктивита, включая атопический кератоконъюнктивит, повреждений эпителия в результате использования консервантов, повреждений эпителия или передней камеры после офтальмологических операций, недостатка лимбальных клеток, язв роговицы, вызванных физическими или химическими факторами.

В качестве альтернативы, этот аспект также может быть выражен как способ лечения и/или профилактики заболеваний глаз, выбранных из группы, состоящей из следующих заболеваний: сухость глаз (включая сухой кератоконъюнктивит, ксерофтальмия, ксероз и синдром Шегрена), конъюнктивит (включая аллергический конъюнктивит, весенний кератоконъюнктивит, атопический кератоконъюнктивит, пемфигоид, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, вирусный кератоконъюнктивит и лимбальный кератоконъюнктивит), дерматит (включая контактный дерматит, атопический дерматит), блефарит (включая хронический передний блефарит, хронический задний блефарит), энтропион (включая паралитический энтропион, инволюционный энтропион), синдром болтающегося века, офтальмопатия, вызванная болезнью щитовидной железы, птеригиум, конъюнктивохалязис, повреждения эпителия в результате использования консервантов, повреждения эпителия или передней камеры после офтальмологических операций, недостаток лимбальных клеток, язвы роговицы, вызванные физическими или химическими факторами, кератит (включая стромальный некротический кератит, синдром Когана, язву Мурена, нейротрофический кератит, кератит, развивающийся при несмыкании глазной щели, инфекционный кристаллический кератит, поверхностный точечный кератит Тайджесона, нитчатый кератит, повторные эрозии эпителия роговицы, дистрофии эпителия и дистрофию Месманна), эписклерит и увеит, в частности, для лечения и/или профилактики сухости глаз, блефарита, кератита, например, нитчатого кератита и язвенного кератита, конъюнктивита, включая атопический кератоконъюнктивит, повреждений эпителия в результате использования консервантов, повреждений эпителия или передней камеры после офтальмологических операций, недостатка лимбальных клеток, язв роговицы, вызванных физическими или химическими факторами.

Термин «профилактика» при использовании по тексту настоящего документа относится к применению композиции по изобретению на начальной или ранней стадии заболевания или для предотвращения его развития.

Термин «лечение» означает применение композиции по изобретению для контроля прогрессирования заболевания до или после появления клинических признаков. Под термином «контроль прогрессирования заболевания» подразумеваются положительные или желательные клинические результаты, включая, помимо прочего, снижение симптомов, уменьшение продолжительности заболевания, стабилизацию патологического состояния (в частности, предотвращение дальнейшего ухудшения), задержку развития заболевания, улучшение патологического состояния и ремиссию (частичную и полную). В соответствии с частным варианте осуществления изобретения композиция по изобретению используется для контроля заболевания после появления, по меньшей мере, одного из клинических признаков этого заболевания.

Термин «лекарственное средство» при использовании по тексту настоящего документа относится к композиции по изобретению. Лекарственное средство может применяться местно, введением в глаз. Его получают обычными способами с использованием фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Термин «пациент» при использовании по тексту настоящего документа относится к любому животному или человеку, страдающим одним из вышеперечисленных заболеваний. Предпочтительно, пациентом является млекопитающее. При использовании по тексту настоящего документа термин «млекопитающее» относится к любым видам млекопитающих, включая, помимо прочего, виды домашних и сельскохозяйственных животных (коровы, лошади, свиньи, овцы, козы, собаки, кошки или грызуны), приматов и человека. Предпочтительно, млекопитающим является человек.

При использовании по тексту настоящего документа термин «консервант» вызывающий «повреждения эпителия в результате его использования» относится к антисептическим веществам, которые входят в состав офтальмологической композиции для предотвращения микробиологического загрязнения композиции, таким как бензалкония хлорид, тимеросал, бензетония хлорид, цетилпиридиния хлорид, бензил бромид, хлоргексидин, перборат натрия, в частности, бензалкония хлорид.

Примеры физических агентов, способных вызывать язвы роговицы, включают инородные тела, такие как песок, частицы дерева, металла, стекла, камня, листов бумаги и других материалов.

Примеры химических агентов, способных вызывать язвы роговицы, включают щелочи (такие как NaOH, KOH, MG(OH)₂, Ca(OH)₂, NH₃ и другие подобные соединения), кислоты (такие как H₂SO₄, H₂SO₃, HF, CH₃COOH, HCl и другие подобные соединения), и консерванты, такие как бензалкония хлорид, перборат натрия, хлорид натрия.

Примеры офтальмологических операций, которые могут вызывать повреждения эпителия или передней камеры, включают операции на переднем полюсе глазного яблока, такие как фоторефракционная кератэктомия, лазерный кератомилез in situ, катарактальная хирургия, кератопластика, трабекулэктомия, рефракционная хирурги и витреоретинальные операции.

Изобретение поясняется следующими примерами, при этом указанные примеры служат для иллюстрирования настоящего изобретения и не должны рассматриваться в качестве ограничения объема изобретения.

Примеры

Пример 1. Препаративные формы

В Таблице 1 ниже приведены композиции препаративных форм 1-11, где количество каждого компонента выражено в массовой доле в процентах из расчета на общую массу препаративных форм:

Таблица 1

Компонент	Препарат. форма 1	Препарат. форма 2	Препарат. форма 3	Препарат. форма 4
СЦТ	1.25	1.25	1.00	2.50
Касторовое масло	1.25	1.25	1.00	2.50
Полиоксил 35 касторовое масло	5.00	5.00	5.00	15.00
Трис-гидроксиметиламинометан	0.10	-	0.10	-
Трис-гидроксиметиламинометан гидрохлорид	0.66	-	0.66	-
Калия дигидрофосфат	-	0.06	-	0.06
Натрий фосфорнокислый двузамещенный 12-водный	-	1.13	-	1.13
Глицерин	1.50	-	1.50	-
Пропиленгликоль	-	-	-	15.00
Хлорид натрия	-	0.50	-	-
Поливинилпирролидон	2.00	1.50	-	5.00
Альгинат натрия	-	-	0.25	-
Вода	до 100	до 100	до 100	до 100
Компонент	Препарат. форма 5	Препарат. форма 6	Препарат. форма 7	Препарат. форма 8
СЦТ	1.45	1.25	0.35	1.00
Касторовое масло	1.45	1.25	0.35	1.00
Полиоксил 35 касторовое масло	7.10	5.00	6.30	-
Полиоксиэтилен 20 сорбитан моноолеат	-	-	-	4.25
Сорбитанлаурат	-	-	-	0.50
Экстракт клюквы	5.00	0.10	-	-
Экстракт аристотелии чилийской	-	-	-	0.10
Ретинилпальмитат	0.50	0.05	0.10	0.05
Холекальциферол	0.50	0.001	0.10	-
Трис-гидроксиметиламинометан	0.12	0.12	0.10	0.12
Трис-гидроксиметиламинометан гидрохлорид	0.66	0.66	0.66	0.66
Глицерин	1.16	-	1.16	-
Хлорид натрия	-	0.50	-	0.60
Карбоксиметил хитозан	0.50	-	-	-
Поливинилпирролидон	-	5.00	2.00	-
Вода	до 100	до 100	до 100	до 100

Компонент	Препарат. форма 9	Препарат. форма 10	Препарат. форма 11
СЦТ	1.00	1.00	1.00
Касторовое масло	1.00	1.00	1.00
Полиоксил 35 касторовое масло	-	5.00	5.00
Полиоксиэтилен 20 сорбитан моноолеат	4.25	-	-
Сорбитанлаурат	0.75	-	-
Ретинилпальмитат	0.05	-	-
Холекальциферол	-	-	0.10
Токоферилацетат	0.50	0.50	0.50
Калия дигидрофосфат	0.06	0.06	-
Натрий фосфорнокислый двузамещенный 12-водный	1.13	1.13	-
Глицерин	-	-	2.20
Хлорид натрия	0.50	0.75	-
Геллановая камедь	-	-	0.35
Вода	до 100	до 100	до 100

Пример 2. Эффект композиций, содержащих касторовое масло, среднецепочечный триглицерид и их смеси, на экспрессию муцина

Производился посев клеток SIRC (клетки роговой оболочки глаза кролика, институт Statens Serum Institut, Дания) в 6-луночные планшеты с плотностью клеточной популяции 5 x10⁵ клеток/лунку и производилась обработка тестируемыми продуктами, указанными в таблице 2. Тестируемыми продуктами являлись композиции с концентрацией 2,5% масел, указанных в таблице, 5% неионного поверхностно-активного вещества и воду. Указанные продукты содержат касторовое масло (КМ) или среднецепочечный триглицерид, полученный из каприловой/каприновой кислоты (Stelliesters® MCT 65/35) (СЦТ), или оба этих вещества в различных отношениях в культурной среде (т.е. в среде MEM (минимальная питательная среда)+10% BFS (фетальная бычья сыворотка+1% P/S (пенициллин/мтрептомицин)+5% коллифор P188). Для всех тестируемых продуктов суммарное количество касторового масла и среднецепочечного триглицерида составляло 2,5%. По прошествии 48 частов производилась выделение РНК для всех условий с использованием системы SV Total Isolation system (Promega) в соответствии с инструкциями производителя. Количественная ПЦР с детекцией в реальном времени осуществлялась с использованием системы MX3000 (Stratagene) для количественной ПЦР. Производилось количественное определение относительных уровней мРНК с использованием системы One-Step qRT-PCR SYBR Green PCR Master Mix (Invitrogen) с специфичных праймеров к целевому гену. Праймерные последовательности следующие: F 5ʹ- CCCACAGAACCCAGTACAA -3ʹ (5ʹ- SEQ ID NO:1 -3ʹ) и R 5ʹ- AATGTGTAGCCCTCGTCT -3ʹ (5ʹ- SEQ ID NO:2 -3ʹ) для MUC5AC и F 5ʹ-AGGCTCAGCTTCTACTCTGG-3ʹ (5ʹ- SEQ ID NO:3 -3ʹ) и R 5ʹ-GACAGACAGCCAAGGCAATG-3ʹ (5ʹ- SEQ ID NO:4 -3ʹ) для MUC1. Производилась нормализация каждого значения по β-актину (F 5ʹ-gacatcaaggagaagctgtg-3ʹ (5ʹ- SEQ ID NO:5 -3ʹ) и R 5ʹ-agctcgtagctcttctccag-3ʹ (5ʹ- SEQ ID NO:6 -3ʹ)). Производился расчет относительных изменений в генной экспрессии с использованием метода ΔCt (Livak и др., 2001). При рассмотрении вкратце, данные получали как значения Ct, а определение ΔCt производилось следующим образом: Ct целевого гена - Ct конститутивного \ гена (актин). Количественное выражение генной экспрессии, нормализованное к референсному гену, выражается: 2^ΔCt. Относительные уровни экспрессии мРНК MUC1 и MUC5AC мРНК в тестовых образцах определялись как увеличение по сравнению с контрольным образцом (необработанные клетки) с использованием следующей формулы:

Относительная экспрессия=[2^ΔCt(продукт)- 2^ΔCt(контроль)]/2^ΔCt(контроль)

Таблица 2 (продукты, использовавшиеся в тестах, и результаты, выраженные в количественных показателях)

Отношение касторовое масло (КМ)/среднецепочечный триглицерид (СЦТ) в тестируемых продуктах

0 (только СЦТ)

1:50

1:10

1:5

1:1

5:1

10:1

50:1

∞ (только касторовое масло)

Результаты относительной экспрессии MUC1 показаны в Фигуре 2 (отношения КМ/СЦТ 1:50, 1:10, 1:5, 1:1, 5:1, 10:1 и 50:1), 4 (сравнение продукта с отношением КМ/СЦТ=50:1 и продуктов лишь с одним из масел), 6 (сравнение продукта с отношением КМ/СЦТ =1:1 и продуктов лишь с одним из масел) и 8 (сравнение продукта с отношением КМ/СЦТ =1:50 и продуктов лишь с одним из масел).

Результаты относительной экспрессии MUC5AC показаны в Фигуре 3 (отношения 1:50, 1:10, 1:5, 1:1, 5:1, 10:1 и 50:1), 5 (сравнение продукта с отношением КМ/СЦТ=50:1 и продуктов лишь с одним из масел), 7 (сравнение продукта с отношением КМ/СЦТ =1:1 и продуктов лишь с одним из масел) и 9 (сравнение продукта с отношением КМ/СЦТ =1:50 и продуктов лишь с одним из масел).

Как видно из фигур 2 и 3 смеси касторового масла и среднецепочечных триглицеридов (каприлового/капринового триглицерида (Stelliesters® MCT 65/35) способны повышать экспрессию MUC1 и MUC5AC практически при любом отношении этих двух продуктов (приведены результаты для различных отношений от 1:50 до 50:1).

Как видно из фигур 4-9 комбинация среднецепочечного триглицерида (каприлового/капринового триглицерида (Stelliesters® MCT 65/35) и касторового масла обладает синергетическим эффектом для экспрессии MUC1 и MUC5AC практически при любом отношении этих двух продуктов (приведены результаты для различных отношений 1:50, 1:1 и 50:1).

Пример 3. Лечение повреждений эпителия роговицы in vivo

В этом примере использовались препараты, указанные в Таблице 3, (количества компонентов выражены в массовой доле в процентах из расчета на общую массу препаратов):

Таблица 3

Компонент	СОЛЕВОЙ РАСТВОР	2% МАСЛА	100% МАСЛА
Полиоксил 35 касторовое маслоa	-	5.00%	-
Каприловый/каприновый триглицеридb	-	1.00%	50.00%
Касторовое масло	-	1.00%	50.00%
Солевой раствор/вода	100%	в достаточном количестве до 100%	0%

^a Kolliphor® EL

^bStelliesters® MCT 65/35

Внутримышечное введение кетамина/ксилазина вызывало у кроликов анестезию, оба глаза оставались открытыми с помощью блефаростата, производилась поверхностная анестезия введением 10 мкл гидрохлорида оксибупрокаина. Затем в центральной части эпителия роговицы сделали повреждение круглой формы диаметром 5 мм путем введения в течение 30 сек. с помощью кончика пипетки, куда помещена пропитанная н-гептанолом вата. После этого роговую оболочку глаза промыли 10 мл стерильного солевого раствора. Всем животным в оба глаза ввели 40 мкл солевого раствора, препарата с 2% масла и препарата с 100% масла непосредственно после повреждения и через 2, 4, 6 и 8 ч. Затем, через 6, 24 и 48 часов после повреждения для визуализации поврежденной площади на поверхность глаза ввели флуоресцеин натрия, 1 мг/мл, в течение 15 мин., затем сделали изображения с использованием щелевой лампы с синим фильтром. Для определения площади повреждений в каждый контрольный момент времени применялся компьютерный анализ изображений с использованием программы ImageJ. Площадь повреждений определялась как отношение между площадью, окрашенной флуоресцином, и общей площадью роговой оболочки. Каждый раз определялось процентное отношение площади повреждений, и исходя из этих данных, производился расчет площади под кривой (ППК) для каждого продукта.

На Фигуре 1 показано соотношение между площадью под кривой (ППК) для площади повреждений и временем после введения каждого из тестируемых продуктов. Чем ниже значение, тем выше лечебный эффект, который обеспечивается продуктом. На Фигуре 1 показано, что и 2% масляная смесь, и 100% масляная смесь, содержащие равные массы касторового масла и среднецепочечного триглицерида, способствуют лечению повреждений (т.е. стимулируют реэпителизацию) более эффективно, чем солевой раствор.

Настоящее изобретение также относится к:

[1]. Стерильной офтальмологической композиции, содержащей касторовое масло и среднецепочечный триглицерид.

[2]. Композиции по пункту [1], отличающейся тем, что она содержит воду.

[3]. Композиции по пункту [2], содержащей:

a) масляную фазу, содержащую касторовое масло и среднецепочечный триглицерид;

b) один или несколько поверхностно-активных веществ; и

c) водную фазу;

при этом значение pH указанной композиции составляет 5,0-9,0.

[4]. Композиции по любому из пунктов [1] - [3], отличающейся тем, что касторовое масло и среднецепочечный триглицерид взяты в отношении 50:1-1:50, предпочтительно 10:1-1:10, более предпочтительно 1,5:1-1:1,5, более предпочтительно 1:1.

[5]. Композиции по любому из пунктов [1] - [4], отличающейся тем, что общее количество касторового масла и среднецепочечного триглицерида составляет 0,05-70 мас.% из расчета на общую массу композиции.

[6]. Композиции по любому из пунктов [1] - [4], отличающейся тем, что общее количество касторового масла и среднецепочечного триглицерида составляет 0,05-10 мас.% из расчета на общую массу композиции.

[7]. Композиции по любому из пунктов [1] - [6], отличающейся тем, что среднецепочечный триглицерид представляет собой каприловый/каприновый триглицерид.

[8]. Композиции по любому из пунктов [1] - [7], также содержащей одно или несколько масел, за исключением касторового масла и среднецепочечного триглицерида, предпочтительно отличающаяся тем, что одно или несколько масел, за исключением касторового масла и среднецепочечного триглицерида, выбраны из группы, состоящей из этилолеата, изопропилмиристата, изопропилпальмитата, изопропилизостеарата, изостеарилизостеарата, миристиллактата, этилгексилгидроксистеарата, этилгексилпеларгоната, триэтилгексаноина, изогексадекана, минерального масла, растительного масла, в частности, арганового масла, триизононаноина, C₁₂-C₁₅-алкилбензоата и их смесей.

[9]. Композиции по любому из пунктов [3] - [8], отличающейся тем, что полученное значение гидрофильно-липофильного баланса указанного одного или нескольких поверхностно-активных веществ составляет 10-16, при этом предпочтительно одно или несколько поверхностно-активных веществ выбраны из группы, состоящей из полиоксил 35 касторового масла, полиоксиэтилен 20 сорбитан моноолеата, сорбитанлаурата и их смесей, при этом более предпочтительно указанное поверхностно-активное вещество представляет собой полиоксил 35 касторовое масло.

[10]. Композиции по любому из пунктов [3] - [9], отличающейся тем, что общее количество поверхностно-активного вещества составляет 0,1-40 мас.% из расчета на общую массу композиции.

[11]. Композиции по любому из пунктов [3] - [10], отличающейся тем, что общее количество поверхностно-активного вещества составляет 3-10 мас.% из расчета на общую массу композиции.

[12]. Композиции по любому из пунктов [1] - [11], также содержащей один или несколько регуляторов тоничности, предпочтительно отличающаяся тем, что один или несколько регуляторов тоничности выбраны из группы, состоящей из хлорида натрия, глицерина, пропиленгликоля и их смесей.

[13]. Композиции по любому из пунктов [1] - [12], также содержащей один или несколько регуляторов pH, предпочтительно отличающаяся тем, что один или несколько регуляторов pH выбраны из группы, состоящей из трис(гидроксиметил)аминометана, гидрохлорида трис(гидроксиметил)аминометана, дигидрофосфата калия, гидрофосфата натрия и их смесей.

[14]. Композиции по любому из пунктов [1] - [13], также содержащей 0,1-10 мас.% одного или нескольких загустителей, выбранных из группы, состоящей из альгината натрия, поливинилпирролидона, геллановой камеди, хитозана или его производных и их смесей, из расчета на общую массу композиции.

[15]. Композиции по любому из пунктов [1] - [14], также содержащей один или несколько активных ингредиентов, выбранных из группы, состоящей из экстракта клюквы, экстракта аристотелии чилийской, ретинилацетата, ретинилпальмитата, ретинилпропионата, холекальциферола, эргокальциферола, токоферилацетата и их смесей.

[16]. Композиции по любому из пунктов [2] - [15], отличающейся тем, что указанная композиция содержит, по меньшей мере, 80 мас.% воды из расчета на общую массу композиции.

[17]. Композиции по любому из пунктов [3] - [16] в виде наноэмульсии.

[18]. Композиции в соответствии с определением по любому из пунктов [1] - [17] для медицинского применения.

[19]. Композиции в соответствии с определением по любому из пунктов [1] - [17] для лечения и/или профилактики глазных заболеваний, которые могут быть вылечены путем стимулирования производства муцинов или путем стимулирования реэпителизацией поверхности глаза.

[20]. Композиции в соответствии с определением по пункту [19], для применения при лечении и/или профилактике глазных заболеваний, выбранных из группы, состоящей из следующих заболеваний: сухость глаз (включая сухой кератоконъюнктивит, ксерофтальмия, ксероз и синдром Шегрена), конъюнктивит (включая аллергический конъюнктивит, весенний кератоконъюнктивит, атопический кератоконъюнктивит, пемфигоид, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, вирусный кератоконъюнктивит и лимбальный кератоконъюнктивит), дерматит (включая контактный дерматит, атопический дерматит), блефарит (включая хронический передний блефарит, хронический задний блефарит), энтропион (включая паралитический энтропион, инволюционный энтропион), синдром болтающегося века, офтальмопатия, вызванная болезнью щитовидной железы, птеригиум, конъюнктивохалязис, повреждения эпителия в результате использования консервантов, повреждения эпителия или передней камеры после офтальмологических операций, недостаток лимбальных клеток, язвы роговицы, вызванные физическими или химическими факторами, кератит (включая стромальный некротический кератит, синдром Когана, язву Мурена, нейротрофический кератит, кератит, развивающийся при несмыкании глазной щели, инфекционный кристаллический кератит, поверхностный точечный кератит Тайджесона, нитчатый кератит, повторные эрозии эпителия роговицы, дистрофии эпителия и дистрофию Месманна), эписклерит и увеит.

1. Стерильная офтальмологическая композиция в форме наноэмульсии, содержащая a) масляную фазу, содержащую касторовое масло и среднецепочечный триглицерид; b) одно или несколько поверхностно-активных веществ; и c) водную фазу, при этом значение pH указанной композиции составляет 5,0-9,0, где касторовое масло и среднецепочечный триглицерид находятся в массовом соотношении от 50:1 до 1:50 и где композиция не содержит циклоспорина А.

2. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что она не содержит ни одного из следующих активных ингредиентов: мезопрам и соталол.

3. Композиция по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что массовое соотношение касторового масла и среднецепочечного триглицерида составляет 10:1-1:10, предпочтительно 1,5:1-1:1,5, более предпочтительно 1:1.

4. Композиция по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что общее количество касторового масла и среднецепочечного триглицерида составляет 0,05-70 мас.% из расчета на общую массу композиции.

5. Композиция по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что среднецепочечный триглицерид представляет собой каприловый/каприновый триглицерид.

6. Композиция по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что полученное значение гидрофильно-липофильного баланса указанного одного или нескольких поверхностно-активных веществ составляет 10-16, при этом предпочтительно одно или несколько поверхностно-активных веществ выбраны из группы, состоящей из полиоксил 35 касторового масла, полиоксиэтилен 20 сорбитан моноолеата, сорбитанлаурата и их смесей, при этом более предпочтительно указанное поверхностно-активное вещество представляет собой полиоксил 35 касторовое масло.

7. Композиция по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что общее количество поверхностно-активного вещества составляет 0,1-40 мас.% из расчета на общую массу композиции.

8. Композиция по любому из предшествующих пунктов, дополнительно содержащая один или несколько регуляторов тоничности, предпочтительно отличающаяся тем, что один или несколько регуляторов тоничности выбраны из группы, состоящей из хлорида натрия, глицерина, пропиленгликоля и их смесей.

9. Композиция по любому из предшествующих пунктов, дополнительно содержащая один или несколько регуляторов pH, предпочтительно отличающаяся тем, что один или несколько регуляторов pH выбраны из группы, состоящей из трис(гидроксиметил)аминометана, гидрохлорида трис(гидроксиметил)-аминометана, дигидрофосфата калия, гидрофосфата натрия и их смесей.

10. Композиция по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что указанная композиция содержит, по меньшей мере, 80 мас.% воды из расчета на общую массу композиции.

11. Композиция в соответствии с определением по любому из предшествующих пунктов для медицинского применения.

12. Композиция в соответствии с определением по любому из пп. 1-10 для применения при лечении и/или профилактике глазных заболеваний, выбранных из группы, состоящей из следующих заболеваний: сухость глаз (включая сухой кератоконъюнктивит, ксерофтальмия, ксероз и синдром Шегрена), конъюнктивит (включая аллергический конъюнктивит, весенний кератоконъюнктивит, атопический кератоконъюнктивит, пемфигоид, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, вирусный кератоконъюнктивит и лимбальный кератоконъюнктивит), дерматит (включая контактный дерматит, атопический дерматит), блефарит (включая хронический передний блефарит, хронический задний блефарит), энтропион (включая паралитический энтропион, инволюционный энтропион), синдром болтающегося века, офтальмопатия, вызванная болезнью щитовидной железы, птеригиум, конъюнктивохалязис, повреждения эпителия в результате использования консервантов, повреждения эпителия или передней камеры после офтальмологических операций, недостаток лимбальных клеток, язвы роговицы, вызванные физическими или химическими факторами, кератит (включая стромальный некротический кератит, синдром Когана, язву Мурена, нейротрофический кератит, кератит, развивающийся при несмыкании глазной щели, инфекционный кристаллический кератит, поверхностный точечный кератит Тайджесона, нитчатый кератит, повторные эрозии эпителия роговицы, дистрофии эпителия и дистрофию Месманна), эписклерит и увеит.

13. Применение стерильной офтальмологической композиции в форме наноэмульсии, содержащей a) масляную фазу, содержащую касторовое масло и среднецепочечный триглицерид; b) одно или несколько поверхностно-активных веществ; и c) водную фазу, при этом значение pH указанной композиции составляет 5,0-9,0, где касторовое масло и среднецепочечный триглицерид находятся в массовом соотношении от 50:1 до 1:50 и где композиция не содержит циклоспорина А, для производства лекарственного средства для лечения и/или профилактики заболеваний глаз, выбранных из группы, состоящей из следующих заболеваний: сухость глаз (включая сухой кератоконъюнктивит, ксерофтальмия, ксероз и синдром Шегрена), конъюнктивит (включая аллергический конъюнктивит, весенний кератоконъюнктивит, атопический кератоконъюнктивит, пемфигоид, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, вирусный кератоконъюнктивит и лимбальный кератоконъюнктивит), дерматит (включая контактный дерматит, атопический дерматит), блефарит (включая хронический передний блефарит, хронический задний блефарит), энтропион (включая паралитический энтропион, инволюционный энтропион), синдром болтающегося века, офтальмопатия, вызванная болезнью щитовидной железы, птеригиум, конъюнктивохалязис, повреждения эпителия в результате использования консервантов, повреждения эпителия или передней камеры после офтальмологических операций, недостаток лимбальных клеток, язвы роговицы, вызванные физическими или химическими факторами, кератит (включая стромальный некротический кератит, синдром Когана, язву Мурена, нейротрофический кератит, кератит, развивающийся при несмыкании глазной щели, инфекционный кристаллический кератит, поверхностный точечный кератит Тайджесона, нитчатый кератит, повторные эрозии эпителия роговицы, дистрофии эпителия и дистрофию Месманна), эписклерит и увеит, в частности, для лечения и/или профилактики сухости глаз, блефарита, кератита, например нитчатого кератита и язвенного кератита, конъюнктивита, включая атопический кератоконъюнктивит, повреждений эпителия в результате использования консервантов, повреждений эпителия или передней камеры после офтальмологических операций, недостатка лимбальных клеток, язв роговицы, вызванных физическими или химическими факторами.

14. Способ профилактики и/или лечения заболеваний глаз, выбранных из группы, состоящей из следующих заболеваний: сухость глаз (включая сухой кератоконъюнктивит, ксерофтальмия, ксероз и синдром Шегрена), конъюнктивит (включая аллергический конъюнктивит, весенний кератоконъюнктивит, атопический кератоконъюнктивит, пемфигоид, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, вирусный кератоконъюнктивит и лимбальный кератоконъюнктивит), дерматит (включая контактный дерматит, атопический дерматит), блефарит (включая хронический передний блефарит, хронический задний блефарит), энтропион (включая паралитический энтропион, инволюционный энтропион), синдром болтающегося века, офтальмопатия, вызванная болезнью щитовидной железы, птеригиум, конъюнктивохалязис, повреждения эпителия в результате использования консервантов, повреждения эпителия или передней камеры после офтальмологических операций, недостаток лимбальных клеток, язвы роговицы, вызванные физическими или химическими факторами, кератит (включая стромальный некротический кератит, синдром Когана, язву Мурена, нейротрофический кератит, кератит, развивающийся при несмыкании глазной щели, инфекционный кристаллический кератит, поверхностный точечный кератит Тайджесона, нитчатый кератит, повторные эрозии эпителия роговицы, дистрофии эпителия и дистрофию Месманна), эписклерит и увеит, в частности, для лечения и/или профилактики сухости глаз, блефарита, кератита, например нитчатого кератита и язвенного кератита, конъюнктивита, включая атопический кератоконъюнктивит, повреждений эпителия в результате использования консервантов, повреждений эпителия или передней камеры после офтальмологических операций, недостатка лимбальных клеток, язв роговицы, вызванных физическими или химическими факторами, путем введения нуждающемуся в таком лечении пациенту эффективного количества стерильной офтальмологической композиции в форме наноэмульсии, содержащей a) масляную фазу, содержащую касторовое масло и среднецепочечный триглицерид; b) одно или несколько поверхностно-активных веществ; и c) водную фазу, при этом значение pH указанной композиции составляет 5,0-9,0, где касторовое масло и среднецепочечный триглицерид находятся в массовом соотношении от 50:1 до 1:50 и где композиция не содержит циклоспорина А.