Способ получения кристаллической формы цис-2,3-эпоксисукцината кальция
Изобретение относится к способу получения кристаллической формы цис-2,3-эпоксисукцината кальция, где кристаллы принадлежат к пространственной группе P21/n, и параметры кристаллической решетки при 22°С составляют a=15.1916(2) Å, b=8.9121(1) Å, c=7.4724(1) Å, beta=103.309(1)°, включающий следующие стадии: a) получение кислого малеата кальция неполной нейтрализацией малеиновой кислоты первой порцией соединения кальция, причем соединение кальция подают в виде суспензии в воде; b) эпоксидирование кислого малеата кальция пероксидом водорода в присутствии катализатора эпоксидирования с получением кислого цис-2,3-эпоксисукцината кальция; с) нейтрализация кислого цис-2,3-эпоксисукцината кальция добавлением второй порции соединения кальция, где соединение кальция подают в виде суспензии в воде; d) выдерживание цис-2,3-эпоксисукцината кальция в течение от 24 до 240 ч с получением кристаллического цис-2,3-эпоксисукцината кальция. Изобретение также относится к способу получения кристаллической формы цис-2,3-эпоксисукцината кальция, указанному выше, включающему дополнительную стадию добавления затравки. Технический результат – разработан новый способ получения кристаллической формы цис-2,3-эпоксисукцината кальция, которая может являться сырьем для получения L-(+)-винной кислоты высокой чистоты и поликарбоксилата. 4 н. и 52 з.п. ф-лы, 5 ил., 4 табл., 7 пр.
Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение относится к области производства карбоксилатов металлов, а именно к способу получения кристаллической формы цис-2,3-эпоксисукцината кальция. Полученную кристаллическую форму цис-2,3-эпоксисукцината кальция используют в производстве винной кислоты, поликарбоксилатов и т.д.
Уровень техники
L-(+)-винная кислота широко применяется в пищевой промышленности, медицине и фармакологии, аналитической химии, производстве гипсовых изделий и сухих строительных смесей и т.д.
Одним из способов получения L-(+)-винной кислоты является многостадийный процесс, включающий следующие стадии:
- получение малеата щелочного или щелочно-земельного металла;
- эпоксидирование малеата пероксидом в присутствии катализаторов эпоксидирования - молибдатов или вольфраматов щелочных или щелочно-земельных металлов с получением эпоксисукцинатов щелочного или щелочно-земельного металла. Для облегчения выделения эпоксисукцинатов из реакционной массы в качестве щелочного и щелочно-земельного металла, как правило, используют кальций или барий, соли которых малорастворимы или нерастворимы. Предпочтительно используют нетоксичные соли, т.е. соли кальция;
- ферментативный гидролиз эпоксисукцинатов с получением L-(+)-винной кислоты.
Из документа GB 1423028 A (MITSUBISHI GAS CHEMICAL Company, INC., опубл. 28.01.1976) известен способ получения дигидрата цис-2,3-эпоксисукцината кальция, заключающийся во взаимодействии кислого малеата кальция и перекиси водорода в присутствии водорастворимого катализатора эпоксидирования - одной или нескольких солей вольфрамовой и/или молибденовой кислоты. По окончании процесса эпоксидирования реакционную массу охлаждают до 25°C, цис-2,3-эпоксисукцинат кальция кристаллизуют и отфильтровывают от жидкой фазы. Недостатком данного способа является низкий выход соли, составляющий 64-75,9%.
Из документа GB 1534195 A (Takeda Chemical Industries, опубл. 29.11.1978) известен способ получения кристаллов эпоксисукцината кальция размером 100 мкм и менее, предпочтительно 70 мкм и менее, выбранный в качестве прототипа. Цис-2,3-эпоксисукцинат кальция получают в две стадии - первую стадию эпоксидирования с вольфраматом натрия проводят, используя кислый малеат кальция (при нейтрализации малеиновой кислоты 0,4-0,6 эквивалентами карбоната кальция), а вторую стадию кристаллизации цис-2,3-эпоксисукцината кальция пентагидрата проводят при температуре не выше 70°C. Однако данный способ характеризуется недостаточно крупными кристаллами, что может приводить к замедлению растворения соли из-за низкой площади поверхности, и, следовательно, увеличенному времени ферментации. Так же, как будет далее проиллюстрировано в примерах, заявленный способ характеризуется образованием большого количества мелких кристаллов и гелеобразованием реакционной массы, что в конечном итоге приводит к сложному и долгому процессу фильтрации кристаллов цис-2,3-эпоксисукцината кальция.
Таким образом, существует необходимость в разработке улучшенных способов получения хорошо фильтрующихся кристаллических форм цис-2,3-эпоксисукцината кальция для повышения эффективности стадии эпоксидирования и последующей стадии ферментации.
Сущность изобретения
Задачей настоящего изобретения является разработка способа получения кристаллической формы цис-2,3-эпоксисукцината кальция позволяющего получить соль с оптимальным для дальнейших фильтрации и ферментации размером частиц и низким содержанием примесей.
Настоящее изобретение относится к способу получения кристаллической формы цис-2,3-эпоксисукцината кальция, где кристаллы принадлежат к пространственной группе P21/n, и параметры кристаллической решетки при 22°C составляют a=15.1916(2) Å, b=8.9121(1) Å, c=7.4724(1) Å, beta=103.309(1)°, включающий следующие стадии:
a) получение кислого малеата кальция неполной нейтрализацией малеиновой кислоты первой порцией соединения кальция, причем соединение кальция подают в виде суспензии в воде;
b) эпоксидирование кислого малеата кальция пероксидом водорода в присутствии катализатора эпоксидирования с получением кислого цис-2,3-эпоксисукцината кальция;
с) нейтрализация кислого цис-2,3-эпоксисукцината кальция добавлением второй порции соединения кальция, причем соединение кальция подают в виде суспензии в воде;
d) выдерживание цис-2,3-эпоксисукцината кальция в течение от 24 до 240 ч с получением кристаллического цис-2,3-эпоксисукцината кальция, кристаллы которого принадлежат к пространственной группе P21/n, причем параметры кристаллической решетки при 22°C составляют a=15.1916(2) Å, b=8.9121(1) Å, c=7.4724(1) Å, beta=103.309(1).
Технический результат заключается в получении кристаллической формы цис-2,3-эпоксисукцината кальция с содержанием D-тартрата кальция и D-винной кислоты (побочных продуктов) 3,2% и менее.
Данная техническая задача решается, и достижение технического результата обеспечивается за счет использования исходного соединения кальция в виде суспензии в воде и выдерживания нестабильной кристаллической формы цис-2,3-эпоксисукцината кальция.
Здесь и далее под различными «кристаллическими формами вещества» понимают видоизменения кристаллической структуры, происходящие из-за способности одного вещества существовать в различных кристаллических формах, или структурах, называемых полиморфными модификациями.
Авторами настоящего изобретения было неожиданно обнаружено, что введение в реакцию эпоксидирования исходного соединения кальция в виде суспензии в воде не только упрощает технологический процесс (предварительное получение суспензии соединения кальция исключает необходимость в диспергировании соединения кальция в большом объеме раствора малеиновой кислоты или малеинового ангидрида), но обеспечивает при дальнейшем выдерживании первоначальной трудно фильтрующейся кристаллической формы цис-2,3-эпоксисукцината кальция снижение количества примесей, в частности, D-тартрата кальция и D-винной кислоты.
Настоящее изобретение также относится к способу получения кристаллической формы цис-2,3-эпоксисукцината кальция, включающий следующие стадии:
a) получение кислого малеата кальция неполной нейтрализацией малеиновой кислоты первой порцией соединения кальция, причем соединение кальция подают в виде суспензии в воде;
b) эпоксидирование кислого малеата кальция пероксидом водорода в присутствии катализатора эпоксидирования с получением кислого эпоксисукцината кальция цис-2,3-эпоксисукцината кальция;
c) добавление от 0,1 до 20 мас. % затравки;
d) нейтрализация кислых солей, добавлением второй порции соединения кальция, причем соединение кальция подают в виде суспензии в воде;
отличающийся тем, что в качестве затравки используют кристаллическую форму цис-2,3-эпоксисукцинат кальция, полученную способом, описанным выше.
Краткое описание фигур
На Фиг. 1 представлена хроматограмма смеси цис-2,3-эпоксисукцината кальция и D-винной кислоты, полученных по изобретению.
На Фиг. 2 представлена дифрактограмма цис-2,3-эпоксисукцината кальция, полученного по прототипу.
На Фиг. 3 представлена дифрактограмма цис-2,3-эпоксисукцината кальция, полученного по изобретению.
На Фиг. 4 приведены результаты полнопрофильного уточнения дифрактограммы цис-2,3-эпоксисукцината кальция, полученного по изобретению, по методу ЛеБеля.
На Фиг. 5 приведена проекция координационных полиэдров ионов кальция в кристаллической структуре цис-2,3-эпоксисукцината кальция, полученного по изобретению.
Подробное описание изобретения
Далее приводится описание различных аспектов реализации настоящего изобретения.
В одном варианте осуществления изобретения раскрывается способ получения кристаллической формы цис-2,3-эпоксисукцината кальция, где кристаллы принадлежат к пространственной группе P21/n, и параметры кристаллической решетки при 22°C составляют a=15.1916(2) Å, b=8.9121(1) Å, c=7.4724(1) Å, beta=103.309(1)°, включающий следующие стадии:
a) неполная нейтрализация малеиновой кислоты первой порцией соединения кальция с получением кислого малеата кальция, где соединение кальция добавляют в виде суспензии в воде;
b) эпоксидирование кислого малеата кальция пероксидом водорода в присутствии катализатора эпоксидирования с получением кислого цис-2,3-эпоксисукцината кальция;
c) нейтрализация кислого цис-2,3-эпоксисукцината кальция добавлением второй порции соединения кальция, где соединение кальция добавляют в виде суспензии в воде;
d) выдерживание суспензии цис-2,3-эпоксисукцината кальция в течение от 24 до 240 ч с получением кристаллической формы цис-2,3-эпоксисукцината кальция.
Общая схема получения цис-2,3-эпоксисукцината кальция представлена следующим образом:
Стадия а) получение кислого малеата кальция.
Кислый малеат кальция получают путем неполной нейтрализации малеиновой кислоты первой порцией соединения кальция, где соединение кальция добавляют в виде суспензии в воде.
В качестве соединения кальция используют карбонат кальция или гидроксид кальция. Массовое соотношение соединения кальция и воды в суспензии составляет от 0,01:100 до 100:0,01, предпочтительно от 2:1 до 1:2, наиболее предпочтительно 1:1. В качестве исходного соединения можно использовать не только малеиновую кислоту, но и малеиновый ангидрид, который при взаимодействии с водой превращается в малеиновую кислоту.
Соотношение малеиновой кислоты или малеинового ангидрида к соединению кальция меньше эквимолярного, т.е менее 1:1, предпочтительно 1:0,5.
Предпочтительно используют исходные вещества со степенью очистки не менее 90%, предпочтительно не менее 95%, наиболее предпочтительно не менее 98% и выше.
В одном из вариантов осуществления изобретения реакцию проводят при перемешивании для упрощения отведения диоксида углерода и ускорения растворения соединения кальция.
Реакцию предпочтительно проводят в течение от 10 мин до 10 ч, более предпочтительно от 20 мин до 3 ч, наиболее предпочтительно от 30 мин до 2 ч.
Температура реакции предпочтительно составляет от 0 до 100°C, более предпочтительно от 15 до 70°C, наиболее предпочтительно от 20 до 60°C.
По окончании стадии получения кислого малеата кальция реакционная масса содержит, по существу, раствор кислого малеата кальция в воде или суспензию кислого малеата кальция в водном растворе.
Стадия b) получение кислого цис-2,3-эпоксисукцината кальция.
Кислый цис-2,3-эпоксисукцинат кальция получают эпоксидированием в водном растворе кислого малеата кальция, полученного на стадии а), с пероксидом водорода в присутствии катализатора эпоксидирования.
Массовая концентрация раствора или массовая доля суспензии кислого малеата кальция в воде может составлять от 5 до 50%, предпочтительно от 10 до 30%, наиболее предпочтительно от 15 до 25%.
В качестве катализатора используют любой известный из уровня техники водорастворимый катализатор эпоксидирования. В частности, используют вольфрамовую и/или молибденовую кислоты, гетерополикислоты вольфрама и молибдена, соли вольфрамовой и молибденовой кислот, например: вольфрамат натрия, вольфрамат калия, молибдат натрия, фосфорвольфрамовую кислоту, фосфомолибденовую кислоту и кремнийвольфрамовую кислоту. Предпочтительно используют вольфрамат натрия и вольфрамат калия.
Массовая концентрация катализатора составляет от 0,001 до 5%, наиболее предпочтительно от 0,1 до 0,5%.
Пероксид водорода вводят в реакционную смесь в виде раствора в воде. Концентрация раствора может составлять любую удобную концентрацию от 5 до 100%. Наиболее предпочтительно использовать товарные формы пероксида водорода с концентрацией от 20 до 40%. Пероксид водорода можно добавлять единовременно или по частям. Наиболее предпочтительно, с целью контроля температуры реакционной среды, добавлять пероксид водорода постепенно в течение от 5 мин до 3 ч.
Реакцию предпочтительно проводят в течение от 0,5 до 24 ч, более предпочтительно от 1 до 6 ч, наиболее предпочтительно от 2 до 4 ч.
Температура реакции предпочтительно составляет от 40 до 100°C, наиболее предпочтительно от 50 до 80°C, наиболее предпочтительно от 55 до 65°C. При более высокой температуре возможен гидролиз эпоксисукцината в D-тартрат, тогда как при более низкой температуре реакция может идти слишком медленно.
Стадия с) нейтрализация кислого цис-2,3-эпоксисукцината кальция.
По окончании реакции эпоксидирования проводят нейтрализацию кислого цис-2,3-эпоксисукцината кальция путем добавления соединения кальция в количестве 0,4-0,6 экв. для нейтрализации кислых солей и доведения значения pH до 5-8. Соединение кальция добавляют в виде суспензии в воде, массовое соотношение соединения кальция и воды в суспензии составляет от 0,01:100 до 100:0,01, предпочтительно от 2:1 до 1:2, наиболее предпочтительно 1:1.
Стадия d) выдерживание цис-2,3-эпоксисукцината кальция.
Для выделения цис-2,3-эпоксисукцината кальция суспензию выдерживают в течение от 24 до 240 ч, предпочтительно от 32 до 120 ч, наиболее предпочтительно от 48 до 96 ч.
Выдерживание проводят при температуре от 10 до 60°C, предпочтительно от 20 до 40°C.
По окончании выдерживания визуально заметно образование двух кристаллических форм цис-2,3-эпоксисукцината кальция: мелких кристаллов, соответствующих по своей структуре кристаллам цис-2,3-эпоксисукцината кальция, известным из уровня техники, и крупных кристаллов, представляющих собой кристаллическую форму цис-2,3-эпоксисукцината кальция по изобретению. Разделение кристаллических форм проводят, например, путем просеивания.
После разделения крупные кристаллы цис-2,3-эпоксисукцината кальция по изобретению размалываются и могут быть использованы как в качестве исходного компонента в органическом синтезе, так и в качестве затравки в способе получения цис-2,3-эпоксисукцината кальция как будет описано ниже.
В другом варианте осуществления изобретения раскрывается способ получения кристаллической формы цис-2,3-эпоксисукцината кальция, включающий следующие стадии:
a) получение кислого малеата кальция неполной нейтрализацией малеиновой кислоты первой порцией соединения кальция, причем соединение кальция подают в виде суспензии в воде;
b) эпоксидирование кислого малеата пероксидом водорода в присутствии катализатора эпоксидирования с получением кислого цис-2,3-эпоксисукцината кальция;
c) добавление от 0,1 до 20 мас. % затравки;
d) нейтрализация кислых солей второй порцией соединения кальция, где соединение кальция подают в виде суспензии в воде с одновременной кристаллизацией цис-2,3-эпоксисукцината кальция,
где в качестве затравки используют кристаллическую форму цис-2,3-эпоксисукцината кальция, кристаллы которого принадлежат к пространственной группе P21/n, причем параметры кристаллической решетки при 22°C составляют a=15.1916(2) Å, b=8.9121(1) Å, c=7.4724(1) Å, beta=103.309(1)°.
Стадии получения а) малеата кальция и b) кислого цис-2,3-эпоксисукцината кальция идентичны описанным выше стадиям а) и b).
Стадия с) добавление затравки.
Затравку, представляющую собой кристаллическую форму цис-2,3-эпоксисукцината кальция, вносят в количестве от 0,1 до 20 мас. %, предпочтительно от 0,2 до 5 мас. %, наиболее предпочтительно от 0,5 до 2% от массы выпадающего цис-2,3-эпоксисукцината кальция.
При введении затравки в кристаллизатор, предпочтительно проводить интенсивное перемешивание для обеспечения образования достаточного количества зародышей новой кристаллической фазы. При использовании кристаллизатора с перемешивающим устройством, необходимо обеспечить достаточную скорость вращения, предпочтительно от 100 до 500 об/мин.
Стадия d) нейтрализация кислых солей.
После введения в реакционную массу затравки, проводят нейтрализацию кислого цис-2,3-эпоксисукцината кальция путем добавления соединения кальция в количестве 0,4-0,6 экв. для нейтрализации кислых солей и доведения значения pH до 5-8.
Соединение кальция добавляют в виде суспензии в воде, соотношение соединения кальция и воды в суспензии составляет от 3:1 до 0,5:1, предпочтительно от 2:1 до 1:1, наиболее предпочтительно 1:1,5. Наблюдается выпадение в осадок кристаллической формы цис-2,3-эпоксисукцината кальция.
Полученную кристаллическую форму цис-2,3-эпоксисукцината кальция используют в биотехнологической стадии раскрытия эпоксидного цикла при получении винной кислоты. Также, кристаллическую форму цис-2,3-эпоксисукцината кальция используют в получении (со)полимерных карбоксилатов: натрия 2,3-полиэпоксисукцината (PESA), используемых в синтетических моющих средствах, а также в качестве ингибиторов солеотложения в технике.
Осуществление изобретения
Методы исследования цис-2,3-эпоксисукцината кальция.
Элементный анализ проводили при помощи анализатора элементного состава «Elementar Vario MACRO CHNS».
Порошковая рентгенография
Первичный рентгенофазовый анализ образцов проводили на рентгеновском дифрактометре XRD-7000S (Shimadzu, Япония), излучение CuKα (λ=1,5418 Ǻ).
В дальнейшем, регистрацию прецизионной дифрактограммы порошка цис-2,3-эпоксисукцината кальция выполняли на дифрактометре STOE STADI-P (управляющее ПО WinXPow), излучение Co (кобальт) Kα1, с первичным Ge (111) монохроматором, изогнутым по Иогансону, в геометрии Брегга-Брентано в режиме «на просвет» (симметричное сканирование ω - 2θ) с использованием линейного газонаполненного позиционно-чувствительного детектора.
Для регистрации дифрактограммы образец перетирали в агатовой ступке и наносили на рентгенаморфную PET-пленку, заранее смазанную тонким слоем вакуумной смазки. Толщину слоя образца подбирали эмпирически по интенсивности сигнала и соотношению «сигнал/фон». Сверху образец закрывали аналогичной майларовой пленкой и помещали в кольцевой держатель.
Инфракрасная спектроскопия (ИК)
ИК спектры регистрировали на ИК-Фурье спектрометре Varian Excalibur HE 3600 (Австралия) на приставке НПВО с кристаллом ZnSe/алмаз в области частот 400-4000 см-1.
Гранулометрический состав кристаллов
Гранулометрический состав кристаллов цис-2,3-эпоксисукцината кальций определяли на аппарате для рассева частиц HAVER EML digital plus. Для рассева использовали набор сит с диаметром ячеек: 0,7; 0,6; 0,5; 0,4; 0,3; 0,2; 0,1; 0,063; 0,038 мм. Время рассева - 15 минут. Массу порошка на ситах определяли гравиметрическим методом.
Высокоэффективная жидкостная хроматография
Цис-2,3-эпоксисукцинат кальция представляет собой практически нерастворимую соль (растворимость в воде 1 мас. %), поэтому анализ его чистоты вызывает затруднения.
Для определения чистоты продукта были подобраны условия для перевода цис-2,3-эпоксисукцината кальция в кислую форму обработкой серной кислотой в течение 4 ч при температуре 10-20°C. Анализ методом ВЭЖХ проводился с использованием хиральной колонки SUMICHIRAL OA-5000, размер пор 5 μm, размеры колонки 4,6 мм × 50 мм, производства SCAS (Sumika Chemical Analysis Service).
Получение затравки
98 г (1 моль) малеинового ангидрида растворяли в 400 г воды в трехгорлой колбе. Затем добавляли 50 г (0,5 моль) карбоната кальция. Общее время добавления карбоната кальция составляло 10 минут. После окончания реакции в колбу добавляли 4,4 г дигидрата вольфрамата натрия, нагревали реакционную массу до 60°C и дозировали 116,2 г 35 мас. % раствора перекиси водорода через капельную воронку в течение 1 часа. По окончании дозирования всей перекиси водорода реакцию проводили в течение 1 часа. После этого охлаждали реакционную массу до 30°C и постепенно добавляли 49 г карбоната кальция, после чего реакционную массу охлаждали до 15-20°C. Полученную суспензию цис-2,3-эпоксисукцината кальция выдерживали в течение 72 ч. При этом происходило образование крупных сростков кристаллов (до 5 мм) в смеси с первоначальными мелкодисперсными кристаллами, из которой хорошо отделялась водная фаза. Смесь фильтровали и сушили на воздухе. Далее смесь кристаллов просеивали и отделяли крупные кристаллы (более 0,5 мм). Получали 100 г (41% от теоретического выхода) крупных кристаллов и 30 г (12% от теоретического выхода) мелких кристаллов. Крупные кристаллы размалывали в агатовой ступке. В дальнейшем полученную соль использовали в качестве затравки для получения новых порций соли.
Пример 1 (Сравнительный). Получение цис-2,3-эпоксисукцината кальция добавлением сухого карбоната кальция.
В круглодонной трехгорлой колбе, объемом 1 л растворяли 98 г (1 моль) малеинового ангидрида в 400 г воды. К полученному раствору малеиновой кислоты порционно добавляли 50 г (0,5 моль) сухого карбоната кальция. Контроль окончания реакции осуществляли по окончанию газообразования.
Затем в полученную массу, добавляли 4,4 г (0,013 моль) катализатора - дигидрата вольфрамата натрия. Полученную реакционную массу нагревали до 60°C, затем, в течение 1 часа через капельную воронку дозировали 116,2 г 35 мас. % (1,2 моль) раствора перекиси водорода. Во время добавления перекиси водорода осуществлялся контроль температуры реакционной массы, не допуская перегрева смеси выше 65°C. После окончания дозирования всей перекиси водорода реакционную массу оставляли при нагревании 60°C и перемешивании на 1 час для прохождения реакции эпоксидирования до конца.
После окончания реакции реакционную смесь, содержащую кислый эпоксималеат кальция, охлаждали до 40°C и постепенно добавляли 4,9 г сухого карбоната кальция, 2,5 г затравки и, затем, оставшиеся 44,1 г карбоната кальция. Контроль окончания реакции осуществляли по окончанию газообразования. Далее полученную массу еще охлаждали до 15-20°C, кристаллическую фазу от водной отделяли с использованием вакуум-фильтрования на фильтре с размером пор 3-5 мкм с разрежением в приемнике 100 мбар. Полученный осадок промывали 500 мл воды. Фильтрование занимало в среднем 5 минут, осушка на воздухе - 24 часа. Продукт представлял собой мелкодисперсные белые кристаллы (гранулометрический состав представлен в Таблице 1). Масса после осушки составила 241,0 г (93%). Конечный продукт переводили в кислотную форму и анализировали на содержание D-винной кислоты (данные представлены в Таблице 2).
Пример 2. Получение цис-2,3-эпоксисукцината кальция. Добавление суспензии карбоната кальция.
Получение цис-2,3-эпоксисукцината кальция проводили аналогично Примеру 1, за исключением того, что карбонат кальция подавали в раствор малеиновой кислоты в виде суспензии, состоящей из 50 г карбоната кальция и 75 г воды.
Масса кальция цис-2,3-эпоксисукцината после осушки составила 240,1 г (92%).
Гранулометрический состав продукта, полученного по Примеру 2, представлен в Таблице 1.
Содержание D-винной кислоты в полученном по Примеру 2 продукте, представлено в Таблице 2.
Пример 3. Получение цис-2,3-эпоксисукцината кальция. Добавление суспензии карбоната кальция. Уменьшение скорости дозирования перекиси водорода.
Способ получения цис-2,3-эпоксисукцината кальция отличается от приведенного в Примере 2 тем, что дозирование перекиси водорода осуществляли в течение 4 ч. Масса цис-2,3-эпоксисукцината кальция после осушки составила 239,3 г (92%).
Гранулометрический состав продукта, полученного по Примеру 3, представлен в Таблице 1.
Содержание D-винной кислоты в полученном по Примеру 3 продукте, представлено в Таблице 2.
Пример 4. Получение цис-2,3-эпоксисукцината кальция. Добавление суспензии карбоната кальция. Увеличение скорости дозирования перекиси водорода.
Способ получения цис-2,3-эпоксисукцината кальция отличается от приведенного в Примере 2 тем, что дозирование перекиси водорода осуществляли в течение 20 минут. Масса после осушки составила 242,6 г (93%).
Гранулометрический состав продукта, полученного по Примеру 4, представлен в Таблице 1.
Содержание D-винной кислоты в полученном по Примеру 4 продукте, представлено в Таблице 2.
Пример 5. Получение цис-2,3-эпоксисукцината кальция. Добавление суспензии карбоната кальция. Уменьшение концентрации перекиси водорода.
Способ получения цис-2,3-эпоксисукцината кальция отличается от приведенного в Примере 2 тем, что осуществляли дозирование 232,4 г 17,5 мас. % перекиси водорода. Масса после осушки составила 239,0 г (92%).
Гранулометрический состав продукта, полученного по Примеру 4, представлен в Таблице 1.
Содержание D-винной кислоты в полученном по Примеру 4 продукте, представлено в Таблице 2.
Пример (сравнительный по прототипу). Получение кристаллов цис-эпоксисукцината кальция.
98 г малеинового ангидрида растворяли в 400 г воды в трехгорлой колбе. Затем добавляли 50 г карбоната кальция (0,5 моль карбоната кальция на 1 моль малеинового ангидрида). Перемешивали верхнеприводной мешалкой со скоростью 400 об/мин. После того как весь карбонат кальция прореагировал, добавляли 6,6 г вольфрамата натрия. Нагревали реакционную массу до 60°C и дозировали 102 г 35 мас. % раствора перекиси водорода через капельную воронку в течение 1 часа. По окончании дозирования всей перекиси водорода перемешивание продолжали в течение 7 часов. После этого охлаждали реакционную массу до 30°C и постепенно добавляли 49 г карбоната кальция. После реакционную массу охлаждали до 15-20°C. Полученные кристаллы цис-2,3-эпоксисукцината кальция образовывали плотную массу, не отделяющуюся от водной фазы. К реакционной массе добавляли 500 мл промывочной воды, при добавлении промывочной воды, кристаллы равномерно распределялись по объему водной фазы. Затем отделяли кристаллическую фазу от водной при помощи вакуум-фильтрования на фильтре с размером пор 3-5 мкм с разрежением 100 мбар. Фильтрование проводили в течение не менее 60 минут из-за медленного разделения жидкой и твердой фаз. Получившийся осадок представлял собой кристаллы с широким распределением по размеру от около 10 до 100 мкм. Кристаллы сушили в течение 72 ч на воздухе, масса составила 88 г (выход 36%). Рентгенограмма полученных кристаллов представлена на Фиг. 2.
Таблица 1 - Гранулометрический состав цис-2,3-эпоксисукцината кальция.
| Размер сита, мм | Пример 1 | Пример 2 | Пример 3 | Пример 4 | Пример 5 |
| 0,7 | 1,08 | 1,72 | 0 | 0 | 0 |
| 0,6 | 0,29 | 0,21 | 0 | 0 | 0 |
| 0,5 | 0,26 | 0,36 | 0 | 0,44 | 0,19 |
| 0,4 | 1,98 | 0,72 | 0,87 | 0,6 | 0,42 |
| 0,3 | 3,95 | 1,62 | 1,31 | 1,63 | 1,91 |
| 0,2 | 4,48 | 1,96 | 2,2 | 7,29 | 9,68 |
| 0,1 | 38,16 | 57,53 | 40,23 | 59,22 | 54,14 |
| 0,063 | 40,50 | 31,54 | 39,57 | 24,28 | 26,68 |
| 0,038 | 9,25 | 4,34 | 13,04 | 5,32 | 6,36 |
| Дно | 0,05 | 0 | 2,78 | 1,22 | 0,62 |
| Сумма фракции меньше 100 мкм | 87,96 | 93,41 | 95,62 | 90,04 | 87,8 |
Таблица 2 - Состав продуктов
| Номер примера | Содержание D- винной кислоты, мас. % | Содержание цис-2,3-эпоксисукцината кальция, мас. % |
| Пример 1 | 4,16 | 95,84 |
| Пример 2 | 3,12 | 96,88 |
| Пример 3 | 5,16 | 94,84 |
| Пример 4 | 2,31 | 97,69 |
| Пример 5 | 4,18 | 95,82 |
Как иллюстрирует Таблица 2 для Примеров 1 и 2, введение карбоната кальция в виде суспензии при всех прочих условиях неожиданно приводит к увеличению селективности процесса по целевому продукту - цис-2,3-эпоксисукцината кальция. Также при сравнении распределения частиц для Примеров 1 и 2 наблюдается увеличение фракции меньше 100 мкм для Примера 2. Такое распределение фракции способствует в дальнейшем при ферментативном гидролизе контролировать процесс.
Определение строения цис-2,3-эпоксисукцината кальция.
По данным анализа рентгенограммы продуктов, полученных при получении затравки, и повторных рентгенограмм (порошка по Примеру 2) проводили Рентгенофазовый и рентгеноструктурный анализ.
Качественный рентгенофазовый анализ проводили с использованием БД ICDD PDF-2 (2003 г.в.) и поисковой системы Crystallographica Search-Match 3.0. Полученные результаты не позволили провести отнесение рефлексов к известным кристаллическим фазам. Профильный анализ рефлексов выполняли в ПО WinXPow. Для моделирования рефлексов использовали функцию pseudo-Voigt с постоянным по всему угловому диапазону значением параметра η. Профильный анализ проводили в диапазоне 8-52 °2θ. Для моделирования зависимости полуширин рефлексов от угла использовали функцию Кальотти с варьируемым параметром W (V и U принимали равными нулю в связи с работой в узком угловом диапазоне). Индицирование дифрактограммы проводили в ПО STOE WinXPow с использованием ПО DICVOL. Полученные параметры были дополнительно уточнены с учетом возможного сдвига нуля (линейное приближение). Полученные в результате индицирования параметры приведены в Таблице 3.
На основании полученных при индицировании данных дифрактограмма была уточнена методом ЛеБеля в ПО Jana2006. Исходное уточнение проводили для пространственной группы P2/m (максимальной симморфной для моноклинной сингонии), затем - для группы P21/n.
Таблица 3. Параметры элементарной ячейки и критерий качества индицирования
| Параметр | Значение |
| Сингония | Моноклинная |
| Центрировка | P |
| a, Å | 15.197(4) |
| b, Å | 8.912(2) |
| c, Å | 7.472(2) |
| β, ° | 103.31(2) |
| V, Å3 | 984.8(6) |
| F52 | 41.8 |
| Рассчитанный сдвиг нуля, °2θ | -0.047(7) |
Решение кристаллической структуры осуществляли методами прямого пространства в ПО FOX (Free Object for Xtallograhy). Решение проводили методом Монте-Карло в приближении постоянной заселенности позиций и штрафа за сближение атомов на расстояние менее 0.8Å. В результате решения и уточнения структуры получили результаты, приведенные в Таблице 4. Уточнение кристаллической структуры позволило достичь высококачественного соответствия между теоретической и экспериментальной дифрактограммами. Результаты полнопрофильного уточнения приведены на Фиг. 4.
Координационные полиэдры кальция представлены на Фиг.5. Ионы кальция имеют восемь лигандов каждый, с двумя мостиковыми молекулами воды. Каждый эпоксисукцинат-анион является тридентатным лигандом и соединяется только с одним ионом кальция. Следует отметить наличие в кристаллической структуре не связанной с кальцием молекулы H2O.
Таблица 4 - Результаты рентгеноструктурного анализа
| Состав | C4H12O10Ca |
| Пространственная группа | P21/n (№ 14) |
| a, Å | 15.1916(2) |
| b, Å | 8.9121(1) |
| c, Å | 7.4724(1) |
| β, ° | 103.309(1) |
| V, Å3 | 984.52(2) |
| Z | 4 |
| ρcalc, г/см3 | 1.756 |
| T | 22°C |
| Излучение | CoKα1; 1.78892 Å |
| Диапазон 2θ | 8°- 100° |
| Количество точек | 9200 |
| Количество параметров | 101 |
| Количество параметров описания профиля | 26 |
| Весовая схема | 1/σ2 |
| wRp | 7.08 |
| χ2 | 2.02 |
| RF | 4.92 |
По данным элементного анализа, кристаллы второй кристаллической формы содержат С - 17,69% Н - 4,62%. По формуле пентагидрата цис-эпоксисукцината кальция C4H12O10Ca теоретически С 18,46%, H - 4,62%.
Пример 6. Получение поликарбоксилата - полимера цис-эпокси-1,4-бутандиовой кислоты (PESA).
Кристаллы кальция цис-2,3-эпокисукцината из примера 4 (200 г, 0,826 моль), суспендированные в 500 мл H2O, смешивали с водным раствором сульфата натрия (118 г, 0,831 моль, в 500 мл H2O) при 30°C. Смесь интенсивно перемешивали в течение 2 ч. Затем отфильтровывали осадок сульфата кальция дигидрата, осадок промывали 100 мл воды. Фильтрат представлял собой водный раствор динатрия цис-2,3-эпоксисукцината. К фильтрату добавляли 25 г (0,103 моль) кальция цис-2,3-эпокисукцината, полученного по Примеру 4, и 16,5 г (0,206 моль) 50% раствора NaOH. Смесь нагревали при перемешивании до 100°C и выдерживали 2 ч с обратным холодильником. Затем раствор подкисляли до pH 2 соляной кислотой и отфильтровывали осадок полимера. Полимер суспендировали в 200 мл H2O и подщелачивали 50% раствором NaOH до значения pH равного 6. Молекулярная масса поликарбоксилата Mw по данным ГПХ составляла 1083 г/моль.
Пример 7. Получение L-тартрата кальция и L-(+)-винной кислоты.
Штамм Acinetobacter tartarogenes KB-111 вносили в ферментер емкостью 2 л, содержащий 500 мл жидкой культуральной среды, состоящей из цис-2,3-эпоксисукцината кальция (0,6%), сульфата аммония (0,5%), дикалийфосфата (0,1%), сульфата магния (0,05%), с pH 7,0. Вышеуказанную смесь подвергали культивированию с возвратно-поступательным движением при 30°C в течение 24 часов и получали 500 мл культурального бульона. Этот культуральный бульон переносили в резервуар емкостью 50 л, который содержал 30 л жидкой культуральной среды, состоящей из пептона (0,1%), сульфата аммония (0,5%), дикалийфосфата (0,1%), сульфата магния (0,05%), сульфата железа (0,001%), глюкозы (0,2%), с pH 7.0; в то же время добавляли в резервуар 180 г цис-2,3-эпоксисукцината кальция по Примеру 4. Полученный продукт культивировали при 30°C с перемешиванием и аэрацией, при этом добавляли в культуру 20 г Terravis K1-2 (торговая марка Sasol) в качестве пеногасителя. По истечении 24 часов после начала культивирования добавляют 6 кг цис-2,3-эпоксисукцината кальция пентагидрата с последующей культивацией в течение 24 часов. Примерно 30 л полученного культурального бульона фильтровали с помощью фильтровального пресса и полученный осадок промывали водой. Продукт суспендировали в 10 л воды, центрифугировали, осадок вновь отделяли и промывали водой. Получали кристаллы L-тартрата кальция тетрагидрата массой 5,8 кг, выход 94%.
L-(+)-винную кислоту получали гидролизом L-тартрата кальция тетрагидрата путем пропускания полученных кристаллов L-тартрата кальция тетрагидрата через ионообменную колонку.
1. Способ получения кристаллической формы цис-2,3-эпоксисукцината кальция, где кристаллы принадлежат к пространственной группе P21/n, и параметры кристаллической решетки при 22°С составляют a=15.1916(2) Å, b=8.9121(1) Å, c=7.4724(1) Å, beta=103.309(1)°, включающий следующие стадии:
a) получение кислого малеата кальция неполной нейтрализацией малеиновой кислоты первой порцией соединения кальция, причем соединение кальция подают в виде суспензии в воде;
b) эпоксидирование кислого малеата кальция пероксидом водорода в присутствии катализатора эпоксидирования с получением кислого цис-2,3-эпоксисукцината кальция;
с) нейтрализация кислого цис-2,3-эпоксисукцината кальция добавлением второй порции соединения кальция, где соединение кальция подают в виде суспензии в воде;
d) выдерживание цис-2,3-эпоксисукцината кальция в течение от 24 до 240 ч с получением кристаллического цис-2,3-эпоксисукцината кальция.
2. Способ по п.1, где стадию а) проводят в течение от 10 мин до 10 ч.
3. Способ по п.2, где стадию а) проводят в течение от 20 мин до 3 ч.
4. Способ по п.3, где стадию а) проводят в течение от 30 мин до 2 ч.
5. Способ по п.1, где стадию а) проводят при температуре от 0 до 100°С.
6. Способ по п.5, где стадию а) проводят при температуре от 15 до 70°С.
7. Способ по п.6, где стадию а) проводят при температуре от 20 до 60°С.
8. Способ по п.1, где на стадии а) массовое соотношение соединения кальция и воды в суспензии составляет от 0,01:100 до 100:0,01.
9. Способ по п.8, где на стадии а) массовое соотношение соединения кальция и воды в суспензии составляет от 2:1 до 1:2 1:1.
10. Способ по п.9, где на стадии а) массовое соотношение соединения кальция и воды в суспензии составляет 1:1.
11. Способ по п.1, где в качестве соединения кальция используют карбонат кальция или гидроксид кальция.
12. Способ по п.11, где в качестве соединения кальция используют карбонат кальция.
13. Способ по п.1, где на стадии b) катализатор эпоксидирования представляет собой вольфрамовую кислоту и/или молибденовую кислоту, гетерополикислоты вольфрама и молибдена, соли вольфрамовой и молибденовой кислот.
14. Способ по п.13, где катализатор эпоксидирования представляет собой вольфрамат натрия, вольфрамат калия, молибдат натрия, фосфорвольфрамовую кислоту, фосфомолибденовую кислоту и кремнийвольфрамовую кислоту.
15. Способ по п.14, где катализатор эпоксидирования представляет собой вольфрамат натрия и вольфрамат калия.
16. Способ по п.1, где на стадии b) пероксид водорода добавляют постепенно в течение от 5 мин до 3 ч.
17. Способ по п.1, где на стадии b) используют раствор пероксида водорода в воде с концентрацией от 5 до 100%.
18. Способ по п.17, где на стадии b) используют раствор пероксида водорода в воде с концентрацией от 20 до 40%.
19. Способ по п.1, где на стадии b) реакцию проводят в течение от 0,5 до 24 ч.
20. Способ по п.19, где на стадии b) реакцию проводят в течение от 1 до 6 ч.
21. Способ по п.20, где на стадии b) реакцию проводят в течение от 2 до 4 ч.
22. Способ по п.1, где на стадии b) температура реакции составляет от 40 до 100°С.
23. Способ по п.22, где на стадии b) температура реакции составляет от 50 до 80°С.
24. Способ по п.23, где на стадии b) температура реакции составляет от 55 до 65°С.
25. Способ по п.1, где выдержку на стадии d) осуществляют от 32 до 120 ч.
26. Способ по п.25, где выдержку на стадии d) осуществляют от 48 до 96 ч.
27. Способ по п.1, где выдержку на стадии d) осуществляют при температуре от 10 до 60°С.
28. Способ по п.27, где выдержку на стадии d) осуществляют при температуре от 20 до 40°С.
29. Способ получения кристаллической формы цис-2,3-эпоксисукцината кальция, включающий следующие стадии:
a) получение кислого малеата кальция неполной нейтрализацией малеиновой кислоты первой порцией соединения кальция, причем соединение кальция подают в виде суспензии в воде;
b) эпоксидирование кислого малеата кальция пероксидом водорода в присутствии катализатора эпоксидирования с получением кислого цис-2,3-эпоксисукцината кальция;
c) добавление от 0,1 до 20 мас.% затравки;
d) нейтрализация кислых солей, добавлением второй порции соединения кальция, где соединение кальция подают в виде суспензии в воде;
отличающийся тем, что в качестве затравки используют кристаллическую форму цис-2,3-эпоксисукцинат кальция, где кристаллы принадлежат к пространственной группе P21/n, и параметры кристаллической решетки при 22°С составляют a=15.1916(2) Å, b=8.9121(1) Å, c=7.4724(1) Å, beta=103.309(1)°.
30. Способ по п.29, где стадию а) проводят в течение от 10 мин до 10 ч.
31. Способ по п.30, где стадию а) проводят в течение от 20 мин до 3 ч.
32. Способ по п.31, где стадию а) проводят в течение от 30 мин до 2 ч.
33. Способ по п.32, где стадию а) проводят при температуре от 0 до 100°С.
34. Способ по п.33, где стадию а) проводят при температуре от 15 до 70°С.
35. Способ по п.34, где стадию а) проводят при температуре от 20 до 60°С.
36. Способ по п.35, где на стадии а) массовое соотношение соединения кальция и воды в суспензии составляет от 0,01:100 до 100:0,01.
37. Способ по п.36, где на стадии а) массовое соотношение соединения кальция и воды в суспензии составляет от 2:1 до 1:2.
38. Способ по п.37, где на стадии а) массовое соотношение соединения кальция и воды в суспензии составляет 1:1.
39. Способ по п.38, где в качестве соединения кальция используют карбонат кальция или гидроксид кальция.
40. Способ по п.39, где в качестве соединения кальция используют карбонат кальция.
41. Способ по п.29, где на стадии b) катализатор эпоксидирования представляет собой вольфрамовую кислоту и/или молибденовую кислоту, гетерополикислоты вольфрама и молибдена, соли вольфрамовой и молибденовой кислот.
42. Способ по п.41, где катализатор эпоксидирования представляет собой вольфрамат натрия, вольфрамат калия, молибдат натрия, фосфорвольфрамовую кислоту, фосфомолибденовую кислоту и кремнийвольфрамовую кислоту.
43. Способ по п.42, где катализатор эпоксидирования представляет собой вольфрамат натрия и вольфрамат калия.
44. Способ по п.29, где на стадии b) пероксид водорода добавляют постепенно в течение от 5 мин до 3 ч.
45. Способ по п.29, где на стадии b) используют раствор пероксида водорода в воде с концентрацией от 5 до 100%.
46. Способ по п.45, где на стадии b) используют раствор пероксида водорода в воде с концентрацией от 20 до 40%.
47. Способ по п.29, где на стадии b) реакцию проводят в течение от 0,5 до 24 ч.
48. Способ по п.47, где на стадии b) реакцию проводят в течение от 1 до 6 ч.
49. Способ по п.48, где на стадии b) реакцию проводят в течение от 2 до 4 ч.
50. Способ по п.29, где на стадии b) температура реакции составляет от 40 до 100°С.
51. Способ по п.50, где на стадии b) температура реакции составляет от 50 до 80°С.
52. Способ по п.51, где на стадии b) температура реакции составляет от 55 до 65°С.
53. Способ по п.29, где затравку добавляют в количестве от 0,2 до 5 мас.%.
54. Способ по п.53, где затравку добавляют в количестве от 0,5 до 2 мас.%.
55. Способ получения L-(+)-винной кислоты, включающий стадии:
а) получение кристаллической формы цис-2,3-эпоксисукцината кальция по любому из пунктов 1-28 либо по любому из пунктов 29-54, где кристаллы принадлежат к пространственной группе P21/n, и параметры кристаллической решетки при 22°С составляют a=15.1916(2) Å, b=8.9121(1) Å, c=7.4724(1) Å, beta=103.309(1)°;
b) ферментативный гидролиз полученной кристаллической формы цис-2,3-эпоксисукцината кальция.
56. Способ получения поликарбоксилата, в котором в качестве (со)мономера используют цис-2,3-эпоксисукцинат кальция, полученный по любому из пп.1-28 либо по любому из пп.29-54, где кристаллы цис-2,3-эпоксисукцинат кальция принадлежат к пространственной группе P21/n, и параметры кристаллической решетки при 22°С составляют a=15.1916(2) Å, b=8.9121(1) Å, c=7.4724(1) Å, beta=103.309(1)°.
