Новое терапевтическое применение h3-лигандов

Изобретение относится к применению (3S)-4-{4-[3-(3-метилпиперидин-1-ил)пропокси]фенил}пиридин 1-оксида или его фармацевтически приемлемой соли и/или сольвата указанного соединения (A) или его соли для лечения и/или предотвращения у людей заболеваний, выбранных из следующих: болезнь Альцгеймера; нарушение внимания; инсомния и нарушение запоминания; когнитивные расстройства в психиатрических патологиях; когнитивные расстройства, расстройства настроения и концентрации, в особенности у пожилых пациентов; депрессивные или астенические состояния; болезнь Паркинсона; синдром обструктивного апноэ во сне; деменция с тельцами Леви; сосудистая деменция; головокружение; укачивание; ожирение; диабет и метаболический синдром; нарушения сна; стресс; психотропные нарушения; эпилепсия; депрессия; нарколепсия с катаплексией или без неё; нарушения гипоталамо-гипофизной секреции, мозгового кровообращения и/или в иммунной системе; избыточная дневная сонливость, такая как избыточная дневная сонливость и усталость, связанная с болезнью Паркинсона, синдромом обструктивного апноэ во сне или деменцией; и/или для облегчения работы по ночам или для адаптации к смене часового пояса у здоровых людей; злоупотребление веществами, в частности злоупотребление алкоголем; предотвращение синдрома отмены при злоупотреблении веществами; нарушения внимания; постинсультные усталость, расстройства настроения, концентрации и когнитивные расстройства; когнитивные нарушения при аутизме; хроническая боль и хроническая усталость; нарушения внимания и концентрации при СДВГ (синдром дефицита внимания и гиперактивности) у взрослых или после инсульта, где указанное применение включает введение соединения (A) или его фармацевтически приемлемых солей, и/или сольватов указанных солей или указанного соединения (A), взрослому человеку, с дозировкой свободного основания между 20 и 50 мкг в сутки (в пересчете на соединение (A) в форме свободного основания). 2 н. и 10 з.п. ф-лы, 38 пр., 2 табл.

 

Настоящее изобретение касается нового терапевтического применения, включая введение низких дозировок высокоактивного лиганда H3-гистаминового рецептора.

В WO 2006/117609 описаны неимидазольные лиганды H3-гистаминового рецептора, имеющие формулу:

и их применение для лечения и/или предотвращения заболеваний ЦНС, таких как болезнь Альцгеймера; нарушение внимания; инсомния и нарушение запоминания; когнитивные расстройства в психиатрических патологиях; возрастные нарушения; депрессивные или астенические состояния; болезнь Паркинсона; синдром обструктивного апноэ во сне; деменция с тельцами Леви; сосудистая деменция; головокружение; укачивание; злоупотребление алкоголем и другими веществами; хроническая боль; ожирение; диабет и метаболический синдром; нарушения сна; стресс; психотропные нарушения; конвульсии; депрессия; нарколепсия; нарушения гипоталамо-гипофизной секреции, мозгового кровообращения и/или в иммунной системе; и/или для облегчения работы по ночам или для адаптации к смене часового пояса у здоровых людей.

В WO 2006/117609 описано, что указанные лиганды, в целом, подходят для введения людям в единичных дозированных формах, обычно от 0,1 мг до 1000 мг в сутки, предпочтительно от 1 до 500 мг с введением от одного до четырех раз в сутки, и еще более предпочтительно - от 10 мг до 300 мг два раза в сутки.

Сходным образом, питолизант, другой неимидазольный Н3-антагонист, одобренный для лечения нарколепсии, продается в единичных дозированных формах (таблетки с покрытием), содержащих 4,5 мг и 18 мг. Оптимальная одобренная терапевтическая дозировка может составлять до 36 мг в сутки.

В целом, является желательным выявление потенциальных лекарственных препаратов, обладающих максимально возможной активностью. Более высокая активность обычно ассоциируется с высокой селективностью к мишени, низкими рисками связывания с нецелевыми мишенями и, благодаря этому, более высокой безопасностью при клиническом применении.

Таким образом, является желательным выявление потенциальных лекарственных препаратов, обладающих максимально возможной активностью, при этом характеризующихся как можно более низкой эффективной дозировкой.

Среди H3-лигандов, раскрытых в WO 2006/117609, и вопреки раскрытым дозировкам H3-лигандов, авторы настоящего изобретения обнаружили, что (3S)-4-{4-[3-(3-метилпиперидин-1-ил)пропокси]фенил}пиридин 1-оксид, имеющий формулу:

(A)

именуемый в настоящем тексте “соединение (A)”,

неожиданно демонстрирует выдающийся профиль, позволяющий использовать весьма низкие эффективные дозировки.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение касается (3S)-4-{4-[3-(3-метилпиперидин-1-ил)пропокси]фенил}пиридин 1-оксида, имеющего формулу (A):

(A)

или его фармацевтически приемлемых солей и/или сольватов указанного соединения (A) или его солей, для применения для лечения и/или предотвращения у людей заболеваний, выбранных из следующих: болезнь Альцгеймера; нарушение внимания; инсомния и нарушение запоминания; когнитивные расстройства в психиатрических патологиях; когнитивные расстройства, расстройства настроения и концентрации, в особенности у пожилых пациентов; депрессивные или астенические состояния; болезнь Паркинсона; синдром обструктивного апноэ во сне; деменция с тельцами Леви; сосудистая деменция; головокружение; укачивание; ожирение; диабет и метаболический синдром; нарушения сна; стресс; психотропные нарушения; эпилепсия; депрессия; нарколепсия с катаплексией или без неё; злоупотребление веществами, в частности злоупотребление алкоголем, предотвращение синдрома отмены при злоупотреблении веществами; когнитивные нарушения при аутизме; хроническая боль и хроническая усталость; постинсультная усталость; расстройства настроения, концентрации и когнитивные расстройства, нарушения внимания и концентрации при СДВГ (синдром дефицита внимания и гиперактивности) у детей или взрослых или после инсульта; нарушения гипоталамо-гипофизной секреции, мозгового кровообращения и/или в иммунной системе; избыточная дневная сонливость, такая как избыточная дневная сонливость и усталость, связанная с болезнью Альцгеймера, синдром обструктивного апноэ во сне или деменция; и/или для облегчения работы по ночам или для адаптации к смене часового пояса у здоровых людей.

где указанное применение включает введение (A) человеку в дозировке от 10 до 90 мкг в сутки (в пересчете на соединение (A) в форме свободного основания).

В настоящем изобретении раскрыт также способ предотвращения и/или лечения перечисленных выше заболеваний, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, соединения (A) в дозировке от 10 до 90 мкг в сутки (в пересчете на соединение (A) в форме свободного основания), с фармацевтически приемлемым носителем или вспомогательным веществом.

В одном варианте осуществления применение нацелено на лечение и/или предотвращение нарушений сна, таких как бессонница, нарушений инициирования и поддержания сна, фрагментации сна, парасомнии; нарушения фазы быстрого движения глаз во сне, нарушение дыхания во сне, суточная аритмия, нарколепсия с катаплексией или без неё, избыточная дневная сонливость (включая «приступы непреодолимого сна»), такая как усталость или избыточная дневная сонливость, связанная с болезнью Паркинсона, обструктивным апноэ во сне или деменцией. Другим применением является лечение и/или предотвращение злоупотребления веществами, в частности злоупотребления алкоголем. Другое применение предназначено для лечения и/или профилактики настроения, когнитивных нарушений и когнитивных расстройств, вызванных инсультом. Другое применение - для лечения и/или предотвращения нарушения внимания и концентрации при СДВГ или после инсульта.

В одном варианте осуществления соединение (A) находится в форме соответствующего основания, как показано в формуле (A). В альтернативном варианте соединение (A) может находиться в форме его фармацевтически приемлемых солей, таких как гидрохлорид, оксалат, дигидрохлорид, гидробромид, дигидробромид, нафталин-1,5-дисульфонат, сульфат, этан-1,2-дисульфонат, цикламат, толуолсульфонат, паратолуолсульфонат, тиоцианат, нитрат, метансульфонат, додецилсульфат, нафталин-2-сульфонат, бензолсульфонат, дихлорацетат, глицерофосфат, 2-гидроксиэтансульфонат, аспартат, малеат, фосфат, этансульфонат, камфор-10-сульфонат, глутамат, альгинат, памоат, 2-оксо-глутарат, 1-гидрокси-2-нафтоат, малонат, гентизат, салицилат, тартрат, фумарат, галактарат, цитрат, глюкуронат, лактобионат, 4-аминосалицилат, гликолят, сесквигликолят, глюкогептаноат, пироглутамат, манделат, малат, гиппурат, формиат, глюконат, лактат, олеат, аскорбат, бензоат, сукцинат, 4-ацетамидобензоат, глутарат, циннамат, адипат, себакат, камфорат, ацетат, капроат, никотинат, изобутират, пропионат, карат, лаурат, пальмитат, стеарат, ундецен-10-оат, каприлат, оротат, карбонат, 5-сульфосалицилат, 1-гидрокси-2-нафтоат, 3-гидрокси-2-нафтоат; и/или сольватов, таких как гидраты, этанолят, гемиэтанолят.

Соответственно, термин “соединение (A)” при использовании в настоящем изобретении относится также к его фармацевтически приемлемым солям и/или к сольватам указанного соединения, имеющего формулу (A), или его солей, если специально не указано иное. В частности, необходимо особо отметить дигидрохлоридную соль этого соединения.

Термин “соединение (A) в форме свободного основания” относится к изображенному выше соединению (A).

В одном варианте осуществления соединение (A) может находиться в форме следующих фармацевтически приемлемых солей:

(3S)-4-{4-[3-(3-метилпиперидин-1-ил)пропокси]фенил}пиридин 1-оксид дигидрохлорид тетрагидрат;

(3S)-4-{4-[3-(3-метилпиперидин-1-ил)пропокси]фенил}пиридин 1-оксид оксалат;

(3S)-4-{4-[3-(3-метилпиперидин-1-ил)пропокси]фенил}пиридин 1-оксид L-тартрат и его тригидрат;

(3S)-4-{4-[3-(3-метилпиперидин-1-ил)пропокси]фенил}пиридин 1-оксид памоат;

(3S)-4-{4-[3-(3-метилпиперидин-1-ил)пропокси]фенил}пиридин 1-оксид фумарат;

(3S)-4-{4-[3-(3-метилпиперидин-1-ил)пропокси]фенил}пиридин 1-оксид пара-толуолсульфонат и его сестерцигидрат (2,5)

(3S)-4-{4-[3-(3-метилпиперидин-1-ил)пропокси]фенил}пиридин 1-оксид 1,5-нафталиндисульфонат и его гемиэтанолят моногидрат;

(3S)-4-{4-[3-(3-метилпиперидин-1-ил)пропокси]фенил}пиридин 1-оксид фосфат;

(3S)-4-{4-[3-(3-метилпиперидин-1-ил)пропокси]фенил}пиридин 1-оксид бромгидрат;

(3S)-4-{4-[3-(3-метилпиперидин-1-ил)пропокси]фенил}пиридин 1-оксид 1,2-этандисульфонат;

(3S)-4-{4-[3-(3-метилпиперидин-1-ил)пропокси]фенил}пиридин 1-оксид сульфат;

(3S)-4-{4-[3-(3-метилпиперидин-1-ил)пропокси]фенил}пиридин 1-оксид дибромгидрат;

(3S)-4-{4-[3-(3-метилпиперидин-1-ил)пропокси]фенил}пиридин 1-оксид оротат и его дигидрат;

(3S)-4-{4-[3-(3-метилпиперидин-1-ил)пропокси]фенил}пиридин 1-оксид 5-сульфосалицилат;

(3S)-4-{4-[3-(3-метилпиперидин-1-ил)пропокси]фенил}пиридин 1-оксид 1-гидрокси-2-нафтоат и его моногидрат;

(3S)-4-{4-[3-(3-метилпиперидин-1-ил)пропокси]фенил}пиридин 1-оксид 3-гидрокси-2-нафтоат;

(3S)-4-{4-[3-(3-метилпиперидин-1-ил)пропокси]фенил}пиридин 1-оксид (сескви)гликолят и его моногидрат.

В одном варианте осуществления соединение находится в форме тетрагидрата дигидрохлорида соединения (A).

Тетрагидрат соединения (A) устойчив при относительной влажности от по меньшей мере 30% до 70%, что является улучшенным свойством в сравнении с гигроскопичной природой ранее описанного дигидрохлорида. Тетрагидрат соединения (A) устойчив также при температурах в диапазоне от 20°C до 40°C.

Тетрагидрат соединения (A) имеет одно или больше из перечисленных ниже отличительных свойств:

В одном варианте осуществления тетрагидратная форма соединения (A) имеет пик плавления около 191°C при измерении методом капиллярной трубки.

В другом варианте осуществления анализ методом дифференциальной сканирующей калориметрии показывает два эндотермических события с температурой начала около 53°C и 83°C, которые соответствуют потере четырех молекул воды; последнее событие наблюдается с температурой начала около 191°C.

В другом варианте осуществления содержание воды в тетрагидрате соединения (A) составляет от 14 до 16%, обычно около 15,3±0,7вес.%.

В одном варианте осуществления тетрагидратная форма соединения (A) имеет одну или больше из приведенных ниже линий в порошковой рентгеновской дифрактограмме (XRPD):

Угол (2-Тета°)	Значение d (Ангстрем)	Интенсивность (импульсы)	Относительная интенсивность (%)
5,1	17,5	476	20,9
9,7	9,1	998	43,8
10,2	8,7	438	19,2
11,1	8,0	312	13,7
12,5	7,1	2276	100
13,1	6,8	517	22,7
14,6	6,1	700	30,8
15,2	5,8	624	27,4
15,8	5,6	375	16,5
16,5	5,4	1051	46,2
17,4	5,1	275	12,1
18,2	4,9	553	24,3
19,0	4,7	698	30,7
19,5	4,6	969	42,6
20,5	4,3	555	24,4
21,0	4,2	374	16,4
22,0	4,1	1000	43,9
22,5	3,9	446	19,6
23,7	3,8	467	20,5
24,3	3,7	588	25,8
24,8	3,6	1386	60,9
25,2	3,5	408	17,9
26,2	3,4	1352	59,4
26,7	3,3	370	16,3
27,2	3,3	292	12,8
27,5	3,2	336	14,8
28,4	3,1	1058	46,5
29,5	3,0	527	23,2

Более конкретно, следующие пики:

2-тета (°)	d (ангстрем)
9,7	9,1
12,5	7,1
14,6	6,1
15,2	5,8
16,5	5,4
19,0	4,7
19,5	4,6
22,0	4,1
24,3	3,7
24,8	3,6
26,2	3,4
28,4	3,1

Было показано, что тетрагидратная форма дигидрохлоридной соли соединения (A) очень устойчива.

Тетрагидрат дигидрохлорида соединения (A) можно получить обычными методами, такими осаждение из растворителя при концентрировании, добавлении антирастворителя и/или понижении температуры.

В одном варианте осуществления тетрагидрат дигидрохлоридной соли соединения (A) можно получить способом, включающим следующие стадии:

- растворение дигидрохлорида (A) в воде;

- упаривание до выделения твердого вещества; и

- сушка полученного твердого вещества до финального содержания воды 15,3±0,7вес.%.

В альтернативном варианте тетрагидрат дигидрохлорида соединения (A) можно получить следующим образом:

- добавление водной соляной кислоты к основанию (A);

- добавление ацетона;

- добавление затравочных кристаллов и образование твердого вещества;

- фильтрование; и

- сушка полученного твердого вещества до финального содержания воды 15,3±0,7вес.%.

В одном варианте осуществления суточная дозировка соединения (A) для введения человеку составляет от 20 до 50 мкг в сутки, предпочтительно от 30 до 45 мкг свободного основания в сутки (в пересчете на соединение (A) в форме свободного основания).

В другом варианте осуществления способ по настоящему изобретению может включать введение указанных дозировок соединения (A) с частотой от одного раза в 3 дня, одного раза в 2 дня (qod) до одного раза в сутки (qd). Предпочтительно введение осуществляется один раз в сутки.

Следует понимать, что дозировка по настоящему изобретению представляет собой суммарную дозировку всех доз, вводимых в течение суток.

Идентификация пациентов, нуждающихся в лечении описанных в настоящем тексте заболеваний и патологических состояний, находится в рамках знаний и способностей квалифицированного специалиста в данной области. Квалифицированный клиницист может легко выявить с применением клинических тестов, физического обследования, генетических тестов и медицинской/наследственной истории, тех субъектов, которые нуждаются в таком лечении.

Актуальный уровень дозировок соединения, имеющего формулу (А) по настоящему изобретению, может варьироваться таким образом, чтобы получить количество действующего вещества, которое эффективно для достижения желаемого терапевтического ответа для конкретной композиции и способа введения. Выбираемый уровень дозировки, таким образом, зависит от целевого терапевтического эффекта, способа введения, от желаемой длительности лечения и других факторов, например состояния пациента.

Терапевтически эффективное количество может быть легко определено лечащим врачом с применением общеизвестных методик, а также на основе результатов, полученных при аналогичных обстоятельствах. При определении терапевтически эффективного количества квалифицированный диагност рассматривает несколько факторов, включая (но не ограничиваясь только ими) вид субъекта; его вес, возраст и общее состояние здоровья; конкретное заболевание, которым страдает субъект; степень выраженности или тяжести заболевания; отклик конкретного субъекта; конкретное применяемое соединение; путь введения; характеристики биодоступности вводимого препарата; выбранный режим дозирования; применение сопутствующих лекарственных препаратов, и другие имеющие значение обстоятельства.

Количество соединения (A), которое требуется для достижения желаемого биологического эффекта, варьируется в зависимости от ряда факторов, включая дозировку применяемого лекарственного средства, тип заболевания, тяжесть течения заболевания и пациента и путь введения.

Говоря в общем, предпочтительная дозировка вводимого лекарственного средства будет зависеть от таких переменных, как тип и степень развития заболевания или нарушения, общее состояние здоровья конкретного пациента, относительная биологическая эффективность выбранного соединения, применение адъювантов и путь введения. Суточная дозировка соединения (A) обычно меньше 90 мкг (в пересчете на свободное основание) в сутки на пациента.

Согласно другому варианту осуществления способ по настоящему изобретению включает также введение одного или более других действующих веществ, выбранных из антипаркинсонических лекарственных средств, таких как леводопа, ропинорол, лизурид, бромокриптин, прамиксепол, или выбранных из противонарколептических или предполагаемых противонарколептических лекарственных средств из другого класса, включая модафинил.

Соединение (A) можно вводить в состав фармацевтических композиций путем смешивания с одним или больше фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами.

Композиции можно вводить в виде однократных дозированных форм и можно готовить любым из способов, хорошо известных в фармацевтике, например как описано в Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20^th ed.; Gennaro, A. R., Ed.; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2000.

Соединение (A) можно вводить различными способами, такими как пероральный; парентеральный, включая подкожное, внутримышечное, внутривенное введение; сублингвально, наружно; местно; внутритрахейно; интраназально; чрезкожно или ректально, при этом действующее вещество комбинируют с фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом или растворителем в составе фармацевтической композиции.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение также касается фармацевтической композиции, содержащей соединение (A) и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество или растворитель, для применения в лечении и/или предотвращении перечисленных выше нарушений, где соединение (A) вводят в дозировке от 10 до 70 мкг в сутки (в пересчете на соединение (A) в форме свободного основания).

В случае наружного применения композиции по настоящему изобретению могут применяться в виду кремов, гелей, мазей или лосьонов.

В частности, препараты, подходящие для парентерального введения, являются стерильными и включают эмульсии, суспензии, водные и неводные растворы для инъекций, которые могут содержать суспендирующие агенты, загустители и антиоксиданты, буферные добавки, бактериостатические добавки и вещества, делающие препараты изотоничными, они имеют надлежащим образом отрегулированный рН, подходящий для крови реципиента.

Согласно настоящему изобретению предпочтительно применяют соединения или композиции для перорального введения в виде подходящих препаратов. Препараты, подходящие для перорального приема пациентом, включают единичные дозированные формы, такие как капсулы, например мягкие или твердые желатиновые капсулы, таблетки, каждая из которых содержит определенное количество соединения, имеющего формулу (А). Они также включают порошки, гранулы, растворы или суспензии в водном или неводном растворителе, или эмульсии типа масло-в-воде или вода-в-масле.

Термин “фармацевтические” или “фармацевтически приемлемые” относится к молекулам и композициям, которые не вызывают побочной, аллергической или другой нежелательной реакции при введении животному или человеку.

При использовании в настоящем изобретении термин “фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, растворитель или носитель” включает, в частности, разбавители, адъюванты, вспомогательные вещества или растворители. Применение таких ингредиентов для фармацевтически активных субстанций хорошо известно в данной области.

В контексте настоящего изобретения термин “лечение” означает обращение, облегчение, подавление развития или профилактику расстройства или патологического состояния, к которому применяется данный термин, или одного или более симптомов такого расстройства или патологического состояния.

Термин “терапевтически эффективное количество” означает количество соединения/лекарственного средства по настоящему изобретению, эффективное для достижения желаемого терапевтического эффекта.

Согласно настоящему изобретению термин “пациент” или “пациент, нуждающийся в этом” относится к человеку или млекопитающему, не являющемуся человеком, страдающему или подверженному перечисленным выше заболеваниям. Предпочтительно пациентом является человек.

Соединение (A) можно вводить в однократных дозированных формах, где термин «однократная доза» означает единичную дозу, которую можно вводить пациенту и которую можно легко производить и упаковывать, при этом она остается физически и химически стабильной однократной дозированной формой, содержащей активное соединение в чистом виде или в составе фармацевтически приемлемой композиции.

Подходящие однократные дозированные формы включают формы для перорального приема, сублингвального, буккального, внутритрахейного, внутриглазного, интраназального введения, для введения в виде ингаляции, для наружного, чрезкожного, подкожного, внутримышечного или внутривенного введения, а также для ректального введения и введения в виде имплантов.

Суточную дозировку от 10 до 90 мкг согласно настоящему изобретению можно достичь путем введения половины однократной дозированной формы, введения одной однократной дозированной формы или двух или более однократных дозированных форм, в соответствии с доступными на рынке однократными дозированными формами, необходимой суточной дозировкой и частотой введения, предписанной лечащим врачом.

Некоторые соли соединения (A) являются новыми. В другом варианте осуществления настоящее изобретение касается также следующих соединений:

(3S)-4-{4-[3-(3-метилпиперидин-1-ил)пропокси]фенил}пиридин 1-оксид дигидрохлорид тетрагидрат;

(3S)-4-{4-[3-(3-метилпиперидин-1-ил)пропокси]фенил}пиридин 1-оксид L-тартрат и его тригидрат;

(3S)-4-{4-[3-(3-метилпиперидин-1-ил)пропокси]фенил}пиридин 1-оксид памоат;

(3S)-4-{4-[3-(3-метилпиперидин-1-ил)пропокси]фенил}пиридин 1-оксид фумарат;

(3S)-4-{4-[3-(3-метилпиперидин-1-ил)пропокси]фенил}пиридин 1-оксид пара-толуолсульфонат и его сестерцигидрат (2,5)

(3S)-4-{4-[3-(3-метилпиперидин-1-ил)пропокси]фенил}пиридин 1-оксид 1,5-нафталиндисульфонат и его гемиэтанолят моногидрат;

(3S)-4-{4-[3-(3-метилпиперидин-1-ил)пропокси]фенил}пиридин 1-оксид фосфат;

(3S)-4-{4-[3-(3-метилпиперидин-1-ил)пропокси]фенил}пиридин 1-оксид бромгидрат;

(3S)-4-{4-[3-(3-метилпиперидин-1-ил)пропокси]фенил}пиридин 1-оксид 1,2-этандисульфонат;

(3S)-4-{4-[3-(3-метилпиперидин-1-ил)пропокси]фенил}пиридин 1-оксид сульфат;

(3S)-4-{4-[3-(3-метилпиперидин-1-ил)пропокси]фенил}пиридин 1-оксид дибромгидрат;

(3S)-4-{4-[3-(3-метилпиперидин-1-ил)пропокси]фенил}пиридин 1-оксид оротат и его дигидрат;

(3S)-4-{4-[3-(3-метилпиперидин-1-ил)пропокси]фенил}пиридин 1-оксид 5-сульфосалицилат;

(3S)-4-{4-[3-(3-метилпиперидин-1-ил)пропокси]фенил}пиридин 1-оксид 1-гидрокси-2-нафтоат и его моногидрат;

(3S)-4-{4-[3-(3-метилпиперидин-1-ил)пропокси]фенил}пиридин 1-оксид 3-гидрокси-2-нафтоат;

(3S)-4-{4-[3-(3-метилпиперидин-1-ил)пропокси]фенил}пиридин 1-оксид (сескви)гликолят и его моногидрат.

Описанные ниже примеры приведены для иллюстрации неограничивающих вариантов осуществления настоящего изобретения.

Примеры

Пример 1. Данные фармакокинетики у человека

C_макс соединения (A) при пероральном приеме один раз в сутки в дозировках 60 или 90 мкг достигалась примерно через 2,5-3,5 часа после введения в День 1 и День 10, среднее значение составляло 121 и 171 пг/мл после однократной дозировки, и 172 и 344 пг/мл после повторной дозы 60 и 90 мкг, соответственно.

Влияние соединения (A) на бодрствование в низкой дозировке (30 мкг/сутки) подтверждалось задержкой в засыпании при укладывании в постель ночью, в то время как повторяющийся прием по 90 мкг один раз в сутки в течение 10 дней приводил к некоторой бессоннице.

Среднее значение t_1/2 составляло около 33 часов при определении в День 10 после нескольких введений. Общий клиренс (Clss/F) снижался на 65% и 74% после повторного приема 60 и 90 мкг соединения (A), соответственно. Уровень соединения (A) в плазме крови после введения 60 мкг был выше после повторного введения (День 10), чем после однократного введения (День 1), что отражается значением C_макс на 42% выше и значением AUC_0-24ч на 73% выше. Процент аккумулирования после повторного введения был более выражен для дозировки 90 мкг, где наблюдалось повышение C_макс на 101%, а AUC_0-24ч.- на 113%.

Судя по средним нормализованным по дозе соотношениям C_макс и AUC_0-24ч, содержание соединения (A) в крови у людей-добровольцев имело тенденцию к росту, превышающую пропорциональную дозозависимость, при увеличении дозировки с 60 до 90 мкг один раз в сутки, при сравнении показателей в День 1 и День 10.

Судя по результатам, равновесная концентрация достигается после 7-8 дней лечения при дозировке 60 мкг.

Пример 2. Определение активной дозы соединения (A)

Терапевтическую активность лекарств, представляющих собой антагонисты/обратные агонисты H3-гистаминового рецептора, можно предсказать, оценивая степень занятости их мишеней в мозге, т.е. H3-рецепторов.

Эту степень связывания с лекарственными препаратами у человека можно надежно измерить в ходе замещения ими связанной селективной радиоактивной метки, меченой радиоактивным изотопом с коротким временем жизни, таким как 11-С. В этом случае методика ПЭТ-изображения позволяет неинвазивно измерить занятость рецептора. Данная методика требует введения позитронно-активной радиометки, которая связывается с рецептором, после чего измеряют это связывание на ПЭТ-сканере. Были разработаны радиоактивные лиганды, селективные для H3-рецептора, среди которых [¹¹C]GSK189254 является антагонистом H3-гистаминового рецептора, имеющим высокое сродство. Он характеризуется высокой степенью проникновения в мозг и периодом полувыведения в конечной фазе 1,6 + 0,4 часов. Эту метку недавно применяли для характеристики дозозависимой занятости для новых антагонистов H3-гистаминового рецептора, что подтвердило возможность применения [¹¹C]-GSK189254 для измерения занятости H3-рецепторов у человека с помощью ПЭТ (Ashworth, S., et al., Evaluation of 11C-GSK189254 as a novel radioligand for the H3 receptor in humans using PET. J Nucl Med, 2010. 51(7): p. 1021-9).

Этот метод позволяет предсказать терапевтическую дозу нового обратного агониста/антагониста Н3-рецептора в две стадии: 1) определяют степень занятости рецептора, вызванную дозой, гарантирующей терапевтическую эффективность известного лекарственного средства А; 2) определяют дозу нового лекарственного средства В, обеспечивающую такую же занятость рецептора, какую обеспечивает А в терапевтической дозировке.

Эту стратегию применяли путем сравнения занятости H3R у здоровых добровольцев, получавших питолисант - одобренный и доступный на рынке обратный агонист H3R - в его максимальной пероральной терапевтической дозировке 40мг, с занятостью при введении нескольких дозировок соединения (А).

Занятость H3R после приема 40 мг питолисанта у 6 здоровых добровольцев была равна 82,33 ± 8,71%.

Как показано ниже, была обнаружена очень близкая занятость H3R при дозировке 60 мкг соединения (A), и даже при дозировке 30 мкг соединения (A) все еще наблюдалась очень высокая степень занятости, особенно после повторения приема один раз в сутки в течение 10 дней, когда достигается равновесная концентрация.

Доза соединения (A)	Процент занятости H3R ± SD (станд. отклонение)
в tмакс (3 ч)	в конце (24 ч)
30 мкг однократно	- 70,75 ± 2,94	- 46,50 ± 12,71
60 мкг однократно	- 82,00 ± 2,60
60 мкг повторно	- 87,25 ± 3,6	-75,50 ± 2,6

Поскольку исследования зависимости эффекта от дозы для питолисанта показали терапевтическую активность при различных патологиях (нарколепсия, избыточная дневная сонливость, связанная с болезнью Паркинсона, или обструктивное нарушение дыхания во сне) при пероральных дозировках от 20 до 40 мг, то приведенные выше результаты приводят к заключению, что терапевтическая доза соединения (A) составляет около 30 - 60 мкг. Таким образом получается, что активность соединения (А) в 1000 раз выше, чем у имеющегося на рынке лекарственного средства питолисанта.

Температуры плавления определяли на приборе Büchi для измерения температуры плавления в капилляре.

Протонные ЯМР-спектры записывали на ЯМР-приборе Varian с рабочей частотой 400 МГц. Значения химических сдвигов δ выражены в миллионных долях. Для обозначения мультиплетности сигналов используются следующие сокращения: с = синглет, д = дублет, т = триплет, кв = квадруплет, м = мультиплет, мс = массив (нагромождение). Записанные спектры соответствуют предложенным структурам.

Инфракрасные спектры (диапазон 4000-450 см^-1) записывали на Фурье-ИК спектрометре THERMO Electron Corporation Nicolet 380, оснащенном системой с нарушенным полным отражением. Длины волн приведены в см^-1.

Пример 3. (3S)-4-{4-[3-(3-Метилпиперидин-1-ил)пропокси]фенил}пиридин 1-оксид дигидрохлорид тетрагидрат.

(3S)-4-{4-[3-(3-Метилпиперидин-1-ил)пропокси]фенил}пиридин 1-оксид дигидрохлорид (210 г) и воду (200 г) загружали в колбу для упаривания. Температуру бани в системе для упаривания устанавливали равной примерно 40°C, и смесь перемешивали до полного растворения осадка. Упаривали воду до отделения продукта в твердой форме.

Колбу для упаривания, содержащую продукт, переносили в полочную вакуумную сушилку и сушили продукт при 30°C. Продукт переносили из колбы для упаривания в контейнер для сушки и продолжали сушку при 30°C до достижения содержания воды в продукте 15,3±0,5 вес.%.

Пример 4. (3S)-4-{4-[3-(3-метилпиперидин-1-ил)пропокси]фенил}пиридин 1-оксид дигидрохлорид тетрагидрат

Загружали ацетон (10 кг) и (3S)-4-{4-[3-(3-метилпиперидин-1-ил)пропокси]фенил} пиридин 1-оксид (2,5 кг). Устанавливали температуру равной 30-40°C. Смесь перемешивали до растворения (3S)-4-{4-[3-(3-метилпиперидин-1-ил)пропокси]фенил} пиридин 1-оксида, фильтровали под давлением и упаривали. Добавляли раствор хлористоводородной кислоты (32%, 1,84 кг, 2,1 экв.) в воде (2 кг). Устанавливали температуру равной 22-30°C и добавляли ацетон (6 - 7 литров). После внесения затравочных кристаллов добавляли ацетон до общего количества 20 кг при 22-30°C. Полученную суспензию перемешивали при 18-24°C в течение 1-2 часов и фильтровали. Осадок на фильтре промывали смесью ацетона (3,5 кг) и воды (240 г). Продукт сушили в полочной вакуумной сушилке в токе азота (T_макс = 30°C) до достижения содержания воды 15,0 - 16,5 вес.%.

Пример 5. (3S)-4-{4-[3-(3-метилпиперидин-1-ил)пропокси]фенил}пиридин 1-оксид в виде свободного основания

К (3S)-4-{4-[3-(3-метилпиперидин-1-ил)пропокси]фенил}пиридин 1-оксид дигидрохлориду добавляли этилацетат, воду, концентрированный гидроксид натрия и карбонат натрия для высвобождения свободного основания. Фазы фильтровали через слой целита и декантировали. Органическую фазу промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении, получая (3S)-4-{4-[3-(3-метилпиперидин-1-ил)пропокси]фенил} пиридин 1-оксид в виде свободного основания. Полученное свободное основание кипятили в диизопропиловом эфире и оставляли кристаллизоваться при комнатной температуре. Полученный твердый осадок отфильтровывали и сушили при 40°C в вакууме в течение двух дней, получая чистый (3S)-4-{4-[3-(3-метилпиперидин-1-ил)пропокси]фенил}пиридин 1-оксид в виде свободного основания в виде белого твердого вещества, с температурой плавления 91°C.

1H ЯМР (ДМСО-d6): 8,17 (д, 2H), 7,69 (д, 2H), 7,68 (д, 2H), 7,00 (д, 2H), 4,02 (т, 2H), 2,72 (м, 2H), 2,35 (т, 2H), 1,90-1,70 (мс, 3H), 1,65-1,35 (мс, 5H), 0,85-0,75 (мс, 4H).

ИК (основные полосы): 2929, 2766, 1606, 1473, 1465, 1241, 1177, 1061, 1029, 822, 569, 515.

Пример 6. (3S)-4-{4-[3-(3-метилпиперидин-1-ил)пропокси]фенил}пиридин 1-оксид оксалат

(3S)-4-{4-[3-(3-метилпиперидин-1-ил)пропокси]фенил}пиридин 1-оксид в виде свободного основания растворяли в ацетоне и добавляли раствор одного эквивалента щавелевой кислоты в ацетоне. Полученную белую суспензию перемешивали 15 часов при комнатной температуре, фильтровали, промывали ацетоном и сушили при 40°C в вакууме в течение двух дней, получая (3S)-4-{4-[3-(3-метилпиперидин-1-ил)пропокси]фенил} пиридин 1-оксид оксалат в виде беловатого твердого вещества с температурой плавления 102°C.

1H ЯМР (D₂O): 8,12 (д, 2H), 7,65 (д, 2H), 7,58 (д, 2H), 6,95 (д, 2H), 4,06 (м, 2H), 3,41 (м, 1H), 3,34 (м, 1H), 3,16 (м, 2H), 2,70 (т, 1H), 2,43 (т, 1H), 2,150 (м, 2H), 1,85-1,50 (мс, 4H), 0,98 (м, 1H), 0,79 (с, 3H).

ИК (основные полосы): 2963, 2501, 1704, 1602, 1470, 1449, 1409, 1391, 1287, 1256, 1225, 1169, 1052, 826, 815, 766, 695, 574, 449.

Пример 7. (3S)-4-{4-[3-(3-метилпиперидин-1-ил)пропокси]фенил}пиридин 1-оксид L-тартрат тригидрат

(3S)-4-{4-[3-(3-метилпиперидин-1-ил)пропокси]фенил}пиридин 1-оксид в виде свободного основания растворяли в этаноле и добавляли раствор одного эквивалента L-винной кислоты в этаноле. Полученную белую суспензию обрабатывали ультразвуком и затем перемешивали 15 часов при комнатной температуре, фильтровали, промывали этанолом и сушили при 45°C в вакууме 15 часов, получая (3S)-4-{4-[3-(3-метилпиперидин-1-ил)пропокси]фенил}пиридин 1-оксид L-тартрат тригидрат в виде белого твердого вещества с температурой плавления 86°C.

1H ЯМР (D₂O): 8,19 (д, 2H), 7,73 (д, 2H), 7,66 (д, 2H), 7,02 (д, 2H), 4,40 (с, 2H), 4,12 (м, 2H), 3,46 (м, 1H), 3,39 (м, 1H), 3,21 (м, 2H), 2,75 (т, 1H), 2,45 (т, 1H), 2,15 (м, 2H), 1,89-1,61 (мс, 4H), 1,05 (м, 1H), 0,84 (с, 3H).

ИК (основные полосы): 2982, 2882, 2500, 1650, 1600, 1470, 1260, 1213, 1114, 1070, 1046, 883, 674, 576, 477.

Пример 8. (3S)-4-{4-[3-(3-метилпиперидин-1-ил)пропокси]фенил}пиридин 1-оксид памоат

(3S)-4-{4-[3-(3-метилпиперидин-1-ил)пропокси]фенил}пиридин 1-оксид в виде свободного основания и один эквивалент памоевой кислоты кипятили в этаноле. Полученную желтую суспензию перемешивали 15 часов при комнатной температуре и фильтровали. Полученный твердый осадок (который содержит избыток кислоты) кипятили в этаноле, фильтровали в горячем виде, фильтрат упаривали при пониженном давлении и затем растворяли остаток в минимальном количестве горячего этанола. Добавляли метил-трет-бутиловый эфир для осаждения соли. После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 дней, фильтрования, промывки метил-трет-бутиловым эфиром и фильтрования, полученное твердое вещество сушили при 45°C в вакууме 15 часов, получая (3S)-4-{4-[3-(3-метилпиперидин-1-ил)пропокси]фенил}пиридин 1-оксид памоат в виде желтого твердого вещества с температурой плавления 179°C.

1H ЯМР (ДМСО-d6): 8,24 (с, 2H), 8,17 (д, 2H), 8,14 (д, 2H), 7,71-7,65 (мс, 6H), 7,18 (м, 2H), 7,06-7,01 (мс, 4H), 4,69 (с, 2H), 4,09 (т, 2H), 2,77 (т, 1H), 2,14 (м, 2H), 1,85-1,61 (мс, 4H), 1,07 (м, 1H), 0,88 (с, 3H). Отсутствующие сигналы закрыты пиками дейтерированного растворителя.

ИК (основные полосы): 2984, 2500, 1644, 1567, 1510, 1445, 1392, 1354, 1214, 1196, 810, 751, 596, 482, 401.

Пример 9. (3S)-4-{4-[3-(3-метилпиперидин-1-ил)пропокси]фенил}пиридин 1-оксид фумарат

(3S)-4-{4-[3-(3-метилпиперидин-1-ил)пропокси]фенил}пиридин 1-оксид в виде свободного основания растворяли в горячем ацетоне и добавляли раствор одного эквивалента фумаровой кислоты в горячем ацетоне. Полученную белую смолу кипятили и затем перемешивали 15 часов при комнатной температуре, получая белое твердое вещество. После фильтрования, промывки ацетоном и сушки при 45°C в вакууме в течение 15 часов получали (3S)-4-{4-[3-(3-метилпиперидин-1-ил)пропокси]фенил} пиридин 1-оксид фумарат в виде белого твердого вещества с температурой плавления 135°C.

1H ЯМР (ДМСО-d6): 8,18 (д, 2H), 8,14 (д, 2H), 7,70 (д, 2H), 7,68 (д, 2H), 7,01 (д, 2H), 6,53 (с, 2H), 4,04 (т, 2H), 2,90 (м, 2H), 2,56 (м, 2H), 2,06-1,85 (мс, 3H), 1,75 (м, 1H), 1,70-1,50 (мс, 3H), 1,49 (м, 1H), 0,88 (м, 1H), 0,82 (с, 3H).

ИК (основные полосы): 3161, 2500, 1713, 1656, 1574, 1470, 1403, 1339, 1257, 1235, 1144, 1110 1038, 983, 918, 840, 790, 756, 627, 573, 454.

Пример 10. (3S)-4-{4-[3-(3-метилпиперидин-1-ил)пропокси]фенил}пиридин 1-оксид пара-толуолсульфонат сестерцигидрат (2,5)

В суспензию (3S)-4-{4-[3-(3-метилпиперидин-1-ил)пропокси]фенил}пиридин 1-оксида в виде свободного основания в воде добавляли раствор одного эквивалента пара-толуолсульфокислоты в воде. Полученную гомогенную фазу лиофилизовывали и оставляли при комнатной температуре на открытом воздухе на два дня, получая (3S)-4-{4-[3-(3-метилпиперидин-1-ил)пропокси]фенил}пиридин 1-оксид пара-толуолсульфонат сестерцигидрат в виде беловатого твердого вещества с температурой плавления 201°C.

1H ЯМР (D₂O): 8,10 (д, 2H), 7,62 (д, 2H), 7,55 (д, 2H), 7,49 (д, 2H), 7,17 (д, 2H), 6,92 (д, 2H), 4,40 (с, 2H), 4,03 (т, 2H), 3,37 (м, 1H), 3,30 (м, 1H), 3,14 (м, 2H), 2,71 (м, 1H), 2,44 (м, 1H), 2,20 (с, 3H), 2,06 (м, 2H), 1,85-1,50 (мс, 4H), 1,00 (м, 1H), 0,79 (с, 3H).

ИК (основные полосы): 2541, 2353, 1651, 1601, 1469, 1402, 1284, 1224, 1205, 1163, 1119, 1030, 1007, 943, 850, 820, 680, 628, 559, 521, 487.

Пример 11. (3S)-4-{4-[3-(3-метилпиперидин-1-ил)пропокси]фенил}пиридин 1-оксид 1,5-нафталиндисульфонат моногидрат гемиэтанолят

В раствор (3S)-4-{4-[3-(3-метилпиперидин-1-ил)пропокси]фенил}пиридин 1-оксида в виде свободного основания в этаноле добавляли раствор одного эквивалента 1,5-нафталиндисульфокислоты в этаноле. Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов, фильтровали, промывали этанолом и сушили при 40°C в вакууме в течение двух дней, получая (3S)-4-{4-[3-(3-метилпиперидин-1-ил)пропокси]фенил}пиридин 1-оксид 1,5-нафталиндисульфонат моногидрат гемиэтанолят в виде белого твердого вещества с температурой плавления 276°C.

1H ЯМР (D₂O): 8,65 (д, 2H), 8,11 (д, 2H), 8,00 (д, 2H), 7,60 (д, 2H), 7,53 (м, 2H), 7,49 (м, 2H), 6,86 (д, 2H), 3,98 (т, 2H), 3,37 (м, 1H), 3,29 (м, 1H), 3,09 (м, 2H), 2,64 (т, 1H), 2,36 (т, 1H), 2,05 (м, 2H), 1,80-1,50 (мс, 4H), 0,95 (м, 1H), 0,77 (с, 3H).

ИК (основные полосы): 3026, 1601, 1487, 1416, 1261, 1213, 1114, 1030, 983, 806, 764, 665, 609, 580, 526, 502.

Пример 12. (3S)-4-{4-[3-(3-метилпиперидин-1-ил)пропокси]фенил}пиридин 1-оксид фосфат

В суспензию (3S)-4-{4-[3-(3-метилпиперидин-1-ил)пропокси]фенил}пиридин 1-оксида в виде свободного основания в воде добавляли один эквивалент 85%-ной фосфорной кислоты в воде. Полученную гомогенную фазу лиофилизовывали и оставляли при комнатной температуре на открытом воздухе на два дня, получая (3S)-4-{4-[3-(3-метилпиперидин-1-ил)пропокси]фенил}пиридин 1-оксид фосфат в виде белого твердого вещества с температурой плавления 116°C.

1H ЯМР (D₂O): 8,11 (д, 2H), 7,64 (д, 2H), 7,57 (д, 2H), 6,95 (д, 2H), 4,05 (м, 2H), 3,42 (м, 1H), 3,34 (м, 1H), 3,15 (м, 2H), 2,70 (т, 1H), 2,43 (т, 1H), 2,10 (м, 2H), 1,85-1,50 (мс, 4H), 0,99 (м, 1H), 0,79 (с, 3H).

ИК (основные полосы): 2975, 2883, 2398, 2351, 1603, 1470, 1259, 1216, 1046, 932, 871, 812, 524, 502, 485, 450.

Пример 13. (3S)-4-{4-[3-(3-метилпиперидин-1-ил)пропокси]фенил}пиридин 1-оксид бромгидрат

В раствор (3S)-4-{4-[3-(3-метилпиперидин-1-ил)пропокси]фенил}пиридин 1-оксида в виде свободного основания в тетрагидрофуране добавляли один эквивалент 48%-ной бромистоводородной кислоты в воде. Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов, упаривали при пониженном давлении и дважды подвергали азеотропной отгонке с этанолом, получая липкое твердое вещество. После разбавления в горячем ацетонитриле, упаривания при пониженном давлении и сушки 40°C в вакууме в течение двух дней получали (3S)-4-{4-[3-(3-метилпиперидин-1-ил)пропокси]фенил}пиридин 1-оксид бромгидрат в виде белого твердого вещества с температурой плавления 76°C.

1H ЯМР (D₂O): 8,15 (д, 2H), 7,68 (д, 2H), 7,62 (д, 2H), 6,98 (д, 2H), 4,09 (т, 2H), 3,44 (м, 1H), 3,36 (м, 1H), 3,18 (м, 2H), 2,72 (м, 1H), 2,45 (м, 1H), 2,13 (м, 2H), 1,85-1,55 (мс, 4H), 1,05 (м, 1H), 0,82 (с, 3H).

ИК (основные полосы): 3390, 2930, 2633, 2541, 2360, 1604, 1469, 1227, 1173, 1054, 1029, 945, 821, 568, 518, 487.

Пример 14. (3S)-4-{4-[3-(3-метилпиперидин-1-ил)пропокси]фенил}пиридин 1-оксид 1,2-этандисульфонат

В суспензию (3S)-4-{4-[3-(3-метилпиперидин-1-ил)пропокси]фенил}пиридин 1-оксида в виде свободного основания в воде добавляли раствор одного эквивалента 1,2 этандисульфокислоты в воде. Полученную гомогенную фазу лиофилизовывали и оставляли при комнатной температуре на открытом воздухе на два дня, получая гигроскопичное твердое вещество. Растирание в тетрагидрофуране, фильтрование и упаривание при 40°C в вакууме в течение двух дней дает (3S)-4-{4-[3-(3-метилпиперидин-1-ил)пропокси]фенил}пиридин 1-оксид 1,2-этандисульфонат в виде бежевого твердого вещества с температурой плавления 155°C.

1H ЯМР (D₂O): 8,16 (д, 2H), 7,69 (д, 2H), 7,61 (д, 2H), 6,98 (д, 2H), 4,08 (т, 2H), 3,44 (м, 1H), 3,36 (м, 1H), 3,18 (м, 2H), 2,72 (м, 1H), 2,45 (т, 1H), 2,12 (м, 2H), 1,85-1,55 (мс, 4H), 1,02 (м, 1H), 0,81 (с, 3H).

ИК (основные полосы): 3390, 2944, 2726, 2355, 1600, 1472, 1218, 1166, 1131, 1022, 997, 823, 760, 544, 524, 500.

Пример 15. (3S)-4-{4-[3-(3-метилпиперидин-1-ил)пропокси]фенил}пиридин 1-оксид сульфат

В суспензию (3S)-4-{4-[3-(3-метилпиперидин-1-ил)пропокси]фенил}пиридин 1-оксида в виде свободного основания в воде добавляли один эквивалент 5н. водного раствора серной кислоты. Полученную гомогенную фазу лиофилизовывали и оставляли при комнатной температуре на открытом воздухе на два часа, получая (3S)-4-{4-[3-(3-метилпиперидин-1-ил)пропокси]фенил}пиридин 1-оксид сульфат в виде беловатого твердого вещества с температурой плавления 71°C.

1H ЯМР (D₂O): 8,14 (д, 2H), 7,67 (д, 2H), 7,61 (д, 2H), 6,97 (д, 2H), 4,08 (т, 2H), 3,42 (м, 1H), 3,35 (м, 1H), 3,18 (м, 2H), 2,73 (м, 1H), 2,45 (м, 1H), 2,12 (м, 2H), 1,85-1,55 (мс, 4H), 1,03 (м, 1H), 0,82 (с, 3H).

ИК (основные полосы): 3377, 2931, 2357, 1604, 1470, 1285, 1229, 1174, 1027, 945, 821, 602, 568, 518, 487.

Пример 16. (3S)-4-{4-[3-(3-метилпиперидин-1-ил)пропокси]фенил}пиридин 1-оксид дибромгидрат

В раствор (3S)-4-{4-[3-(3-метилпиперидин-1-ил)пропокси]фенил}пиридин 1-оксида в виде свободного основания в этаноле добавляли два эквивалента 48%-ной водной бромистоводородной кислоты в воде. В полученный раствор для осаждения добавляли этилацетат и перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. После фильтрования, промывки этилацетатом и сушки при 40°C в вакууме в течение 15 часов получали (3S)-4-{4-[3-(3-метилпиперидин-1-ил)пропокси]фенил}пиридин 1-оксид дибромгидрат в виде беловатого твердого вещества с температурой плавления 215°C.

1H ЯМР (D₂O): 8,24 (д, 2H), 7,76 (д, 2H), 7,67 (д, 2H), 7,03 (д, 2H), 4,13 (т, 2H), 3,49 (м, 1H), 3,41 (м, 1H), 3,25 (м, 2H), 2,78 (м, 1H), 2,50 (т, 1H), 2,18 (м, 2H), 1,90-1,60 (мс, 4H), 1,08 (м, 1H), 0,87 (с, 3H).

ИК (основные полосы): 2930, 2632, 2352, 1601, 1471, 1410, 1292, 1261, 1210, 1182, 1050, 945, 823, 704, 678, 625, 569, 502, 485.

Пример 17. (3S)-4-{4-[3-(3-метилпиперидин-1-ил)пропокси]фенил}пиридин 1-оксид оротат дигидрат

В суспензию (3S)-4-{4-[3-(3-метилпиперидин-1-ил)пропокси]фенил}пиридин 1-оксида в виде свободного основания в воде добавляли суспензию одного эквивалента оротовой кислоты в воде. Полученную гомогенную фазу лиофилизовывали и оставляли при комнатной температуре на открытом воздухе на 24 часа, получая (3S)-4-{4-[3-(3-метилпиперидин-1-ил)пропокси]фенил}пиридин 1-оксид оротат дигидрат в виде белого твердого вещества с температурой плавления 125°C.

1H ЯМР (D₂O): 8,14 (д, 2H), 7,66 (д, 2H), 7,59 (д, 2H), 6,95 (д, 2H), 5,98 (с, 1H), 4,07 (т, 2H), 3,43 (м, 1H), 3,36 (м, 1H), 3,18 (м, 2H), 2,72 (м, 1H), 2,45 (м, 1H), 2,11 (м, 2H), 1,85-1,55 (мс, 4H), 1,04 (м, 1H), 0,82 (с, 3H).

ИК (основные полосы): 2957, 2789, 1667, 1633, 1605, 1472, 1409, 1355, 1285, 1226, 1176, 819, 765, 572, 539, 418.

Пример 18. (3S)-4-{4-[3-(3-метилпиперидин-1-ил)пропокси]фенил}пиридин 1-оксид 5-сульфосалицилат

В раствор (3S)-4-{4-[3-(3-метилпиперидин-1-ил)пропокси]фенил}пиридин 1-оксида в виде свободного основания в этаноле добавляли раствор одного эквивалента дигидрата 5-сульфосалициловой кислоты в этаноле. Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов, фильтровали, промывали этанолом и сушили при 45°C в вакууме 24 часа, получая (3S)-4-{4-[3-(3-метилпиперидин-1-ил)пропокси] фенил}пиридин 1-оксид 5-сульфосалицилат в виде белого твердого вещества с температурой плавления 213°C.

1H ЯМР (D₂O): 8,13 (д, 2H), 8,06 (с, 1H), 7,67 (д, 1H), 7,63 (д, 2H), 7,53 (д, 2H), 6,90 (д, 2H), 6,86 (д, 2H), 4,04 (м, 2H), 3,42 (м, 1H), 3,34 (м, 1H), 3,16 (м, 2H), 2,70 (м, 1H), 2,43 (м, 1H), 2,09 (м, 2H), 1,85-1,55 (мс, 4H), 1,02 (м, 1H), 0,81 (с, 3H).

ИК (основные полосы): 2963, 2671, 2556, 2358, 1667, 1602, 1471, 1366, 1290, 1240, 1164, 1149, 1117, 1021, 878, 771, 667, 584, 503.

Пример 19. (3S)-4-{4-[3-(3-метилпиперидин-1-ил)пропокси]фенил}пиридин 1-оксид 1-гидрокси-2-нафтоат моногидрат

В раствор (3S)-4-{4-[3-(3-метилпиперидин-1-ил)пропокси]фенил}пиридин 1-оксида в виде свободного основания в этаноле добавляли раствор одного эквивалента 1-гидрокси-2-нафтоевой кислоты в этаноле и воде. Полученную гомогенную фазу лиофилизовывали и оставляли при комнатной температуре на открытом воздухе на 24 часа, получая (3S)-4-{4-[3-(3-метилпиперидин-1-ил)пропокси]фенил}пиридин 1-оксид 1-гидрокси-2-нафтоат моногидрат в виде бежевого твердого вещества с температурой плавления 140°C.

1H ЯМР (ДМСО-d6): 8,18 (д, 2H), 8,15 (м, 1H), 7,75-7,65 (мс, 6H), 7,43 (м, 1H), 7,35 (м, 1H), 7,01 (д, 2H), 6,97 (д, 2H), 4,08 (т, 2H), 3,10 (м, 2H), 2,60 (м, 1H), 2,10 (м, 2H), 1,85-1,60 (мс, 4H), 1,02 (м, 1H), 0,87 (с, 3H). Отсутствующие сигналы закрыты пиками дейтерированного растворителя.

ИК (основные полосы): 3500, 2356, 1609, 1580, 1471, 1402, 1367, 1313, 1239, 1175, 1035, 984, 806, 774, 578, 491, 447, 426.

Пример 20. (3S)-4-{4-[3-(3-метилпиперидин-1-ил)пропокси]фенил}пиридин 1-оксид 3-гидрокси-2-нафтоат

В раствор (3S)-4-{4-[3-(3-метилпиперидин-1-ил)пропокси]фенил}пиридин 1-оксида в виде свободного основания в этаноле добавляли раствор одного эквивалента 3-гидрокси-2-нафтоевой кислоты в этаноле. Полученную гомогенную фазу упаривали при пониженном давлении, получая маслянистый остаток. Затем добавляли ацетон, и раствор упаривали при пониженном давлении, получая желтое твердое вещество. Добавляли минимальное количество ацетона и каплю воды, и полученную суспензию обрабатывали ультразвуком и перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов. После фильтрования, промывки ацетоном и сушки в вакууме при 45°C в течение 24 часов получали (3S)-4-{4-[3-(3-метилпиперидин-1-ил)пропокси]фенил}пиридин 1-оксид 3-гидрокси-2-нафтоат в виде беловатого твердого вещества с температурой плавления 199°C.

1H ЯМР (ДМСО-d6): 8,26 (с, 1H), 8,18 (д, 2H), 7,72 (д, 1H), 7,70-7,65 (мс, 4H), 7,56 (д, 2H), 7,31 (т, 1H), 7,13 (т, 1H), 7,01 (д, 2H), 6,94 (с, 1H), 4,08 (т, 2H), 3,11 (м, 2H), 2,64 (м, 1H), 2,11 (м, 2H), 1,85-1,60 (мс, 4H), 1,02 (м, 1H), 0,87 (с, 3H). Отсутствующие сигналы закрыты пиками дейтерированного растворителя.

ИК (основные полосы): 2931, 2355, 1645, 1603, 1519, 1464, 1446, 1351, 1238, 1173, 841, 818, 739, 594, 577, 478.

Пример 21. (3S)-4-{4-[3-(3-метилпиперидин-1-ил)пропокси]фенил}пиридин 1-оксид сесквигликолят моногидрат

В раствор (3S)-4-{4-[3-(3-метилпиперидин-1-ил)пропокси]фенил}пиридин 1-оксида в виде свободного основания в тетрагидрофуране добавляли раствор одного эквивалента гликолевой кислоты в тетрагидрофуране. Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. После фильтрования, промывки тетрагидрофураном и сушки в вакууме при 45°C в течение 24 часов получали (3S)-4-{4-[3-(3-метилпиперидин-1-ил)пропокси]фенил}пиридин 1-оксид сесквигликолят моногидрат в виде беловатого твердого вещества с температурой плавления 82°C.

1H ЯМР (D₂O): 8,19 (д, 2H), 7,71 (д, 2H), 7,65 (д, 2H), 7,01 (д, 2H), 4,12 (т, 2H), 3,48 (м, 1H), 3,41 (м, 1H), 3,22 (м, 2H), 2,76 (м, 1H), 2,49 (т, 1H), 2,17 (м, 2H), 1,90-1,60 (мс, 4H), 1,06 (м, 1H), 0,86 (с, 3H).

ИК (основные полосы): 3258, 3102, 2930, 2356, 1603, 1470, 1411, 1287, 1232, 1177, 1059, 947, 819, 696, 568, 509, 456.

Пример 22. Сравнительные данные фармакокинетики у мышей.

Соединения вводили самцам домовой мыши в дозировке около 1 мг основания на килограмм. Через 24 часа брали образцы плазмы крови и мозга. Результаты приведены в таблице 1 с нормализацией на 1 мг основания на килограмм.

Таблица 1. Данные фармакокинетики для описанных в Примерах соединений

	Площадь под кривой AUC (нг/мг*час)
Пример	плазма	мозг
Пример 5	769	860
Пример 6	562	923
Пример	619	1039
Пример	447	814
Пример	587	952
Пример	448	882
Пример	718	862
Пример 11	453	812
Пример	350	630
Пример	395	565
Пример	438	676
Пример	466	639
Пример	357	474
Пример	389	529
Пример	400	513
Пример	393	528
Пример	388	467
Пример	348	484

В определенной степени, описанные в Примерах соединения показывают одинаковую скорость абсорбции. Соотношения значений AUC для Примеров и значения AUC для дигидрохлорида тетрагидрата приведены в таблице 2. Все соотношения попадают в диапазон от 0,6 до 1,2, что соответствует близости их значений, с учетом экспериментальной погрешности в этих тестах.

Таблица 2. Соотношение значений AUC в плазме

Пример	Соотношение
Пример	1,2
Пример	0,9
Пример	1,0
Пример	0,7
Пример	0,9
Пример	0,7
Пример	1,2
Пример 11	0,7
Пример	0,6
Пример	0,6
Пример	0,7
Пример	0,8
Пример	0,6
Пример	0,6
Пример	0,6
Пример	0,6
Пример	0,6
Пример	0,6

Выдающийся результат был получен для памоата (Пример 8). Памоатные (эмбонатные) соли обычно используются для получения лекарственных средств с замедленным высвобождением (см., например зипадера/зипрекса релпревв - памоат оланзапина, который принимают раз в 2-4 недели).

Пример 8 показывает близкое значение AUC и время достижения C_макс в сравнении с дигидрохлоридом тетрагидрата (Пример 4).

Таким образом, соединение A по настоящему изобретению позволяет применять низкие дозировки, вне зависимости от его солей и/или их сольватов.

Пример 1. диаграмма XRPD для (3S)-4-{4-[3-(3-метилпиперидин-1-ил)пропокси]фенил} пиридин 1-оксид L-тартрата

Угол 2-Тета °	Значение d, Ангстрем	Интенсивность, импульсы	Интенсивность, %
10,622	8,32195	1103	1,7
11,815	7,48397	65935	100
14,195	6,23436	21253	32,2
14,523	6,09411	2936	4,5
15,153	5,84212	1283	1,9
15,434	5,73636	804	1,2
16,086	5,50553	1990	3
16,205	5,46533	1154	1,7
16,543	5,35441	2062	3,1
16,731	5,2947	4284	6,5
18,055	4,90925	9130	13,8
18,695	4,74257	1523	2,3
19,319	4,59073	3270	5
19,675	4,50851	34400	52,2
20,425	4,34473	1578	2,4
21,416	4,14573	2992	4,5
22,083	4,02212	6703	10,2
22,785	3,89966	1791	2,7
23,396	3,79927	9372	14,2
23,634	3,76141	6562	10
24,514	3,62836	4959	7,5
24,614	3,61395	6019	9,1
24,985	3,56111	4404	6,7
25,261	3,52277	10605	16,1
26,032	3,42021	4443	6,7
26,383	3,37547	4383	6,6
27,058	3,29282	3008	4,6
27,855	3,20034	4765	7,2
28,226	3,15911	929	1,4
28,716	3,10633	815	1,2
31,766	2,81465	857	1,3
30,996	2,88282	525	0,8

Пример 2. диаграмма XRPD для (3S)-4-{4-[3-(3-метилпиперидин-1-ил)пропокси]фенил}пиридин 1-оксида памоата

Угол 2-Тета °	Значение d, Ангстрем	Интенсивность, импульсы	Интенсивность, %
5,74	15,38566	5136	25,9
6,409	13,77904	4797	24,2
6,832	12,92799	4537	22,8
8,57	10,3099	3843	19,4
8,999	9,81895	4646	23,4
9,605	9,20102	13254	66,7
9,99	8,84695	8769	44,2
11,314	7,81432	6689	33,7
11,516	7,67772	7979	40,2
11,849	7,46299	3230	16,3
14,738	6,00572	15601	78,6
15,776	5,6129	11553	58,2
17,6	5,03509	2409	12,1
18,051	4,91034	2694	13,6
18,829	4,70924	3321	16,7
18,971	4,6741	4602	23,2
19,087	4,64614	5624	28,3
19,621	4,5207	4491	22,6
20,044	4,42624	19857	100
20,962	4,23449	3648	18,4
21,471	4,13528	2728	13,7
23,446	3,79125	6076	30,6
23,724	3,74742	11594	58,4
24,432	3,64041	2329	11,7
25,084	3,54727	4040	20,3
25,333	3,51291	3953	19,9
25,814	3,44857	4063	20,5
26,463	3,36542	9057	45,6
27,088	3,28922	4364	22
29,486	3,02694	2704	13,6
29,637	3,01185	3246	16,3
30,105	2,9661	6383	32,1
30,719	2,90813	2487	12,5

Пример 3: диаграмма XRPD для (3S)-4-{4-[3-(3-метилпиперидин-1-ил)пропокси]фенил}пиридин 1-оксида фумарата

Угол 2-Тета °	Значение d, Ангстрем	Интенсивность, импульсы	Интенсивность, %
7,379	11,97131	9660	42,2
10,544	8,38328	2567	11,2
10,821	8,16977	4686	20,5
11,069	7,98684	11911	52
11,442	7,72714	2661	11,6
12,41	7,12691	2199	9,6
12,642	6,99664	4495	19,6
12,893	6,86064	9427	41,1
13,265	6,66933	3425	14,9
14,807	5,97805	8722	38,1
15,243	5,80815	22909	100
16,761	5,28508	5012	21,9
17,523	5,05717	3554	15,5
17,629	5,02701	2430	10,6
18,163	4,88022	4355	19
18,457	4,80316	3981	17,4
18,697	4,74204	4875	21,3
19,043	4,65678	4965	21,7
19,58	4,53026	3167	13,8
20,355	4,35932	3559	15,5
20,701	4,28734	4613	20,1
21,231	4,18149	2619	11,4
21,686	4,09481	6203	27,1
21,78	4,0773	8303	36,2
22,083	4,02208	3892	17
22,497	3,94889	4153	18,1
22,912	3,87837	6378	27,8
23,273	3,81905	2879	12,6
23,628	3,76242	3160	13,8
24,056	3,69642	3078	13,4
24,673	3,60534	5099	22,3
25,749	3,45709	3993	17,4
26,263	3,39054	3935	17,2
26,371	3,37691	3257	14,2
28,371	3,14324	3205	14

Пример 4. диаграмма XRPD для (3S)-4-{4-[3-(3-метилпиперидин-1-ил)пропокси]фенил}пиридин 1-оксида пара-толуолсульфоната

Угол 2-Тета °	Значение d, Ангстрем	Интенсивность, импульсы	Интенсивность, %
8,126	10,87193	1220	4,3
8,672	10,18799	6320	22,5
13,043	6,782	1515	5,4
13,486	6,56057	2082	7,4
13,656	6,47898	2341	8,3
14,21	6,22769	1138	4
14,806	5,97829	2474	8,8
15,73	5,62906	8864	31,5
16,164	5,479	2933	10,4
16,903	5,24124	3707	13,2
17,419	5,08696	2268	8,1
18,628	4,75947	4913	17,5
19,312	4,59241	15833	56,3
20,289	4,37334	19600	69,6
20,797	4,26778	28145	100
21,268	4,17435	2009	7,1
21,599	4,11104	1072	3,8
22,363	3,97233	5381	19,1
22,629	3,92615	3120	11,1
22,912	3,87837	1881	6,7
23,649	3,75905	3082	10,9
23,714	3,74893	3090	11
24,37	3,64951	2706	9,6
25,812	3,44881	2104	7,5
26,505	3,36022	2945	10,5
27,153	3,28146	3658	13
27,541	3,23608	2573	9,1
27,781	3,20865	2650	9,4
28,673	3,11083	1953	6,9
28,92	3,0849	1536	5,5
29,771	2,99854	2149	7,6
29,939	2,98218	2140	7,6
30,581	2,92095	1503	5,3

Пример 5. диаграмма XRPD для (3S)-4-{4-[3-(3-метилпиперидин-1-ил)пропокси]фенил}пиридин 1-оксида 1,5-нафталиндисульфоната

Угол 2-Тета °	Значение d, Ангстрем	Интенсивность, импульсы	Интенсивность, %
6,053	14,58946	3344	7,1
6,743	13,09747	9176	19,6
7,78	11,35388	1471	3,1
7,997	11,04653	7287	15,5
8,406	10,51039	1386	3
8,748	10,10043	761	1,6
9,024	9,7917	711	1,5
9,384	9,4165	4822	10,3
10,155	8,70326	2479	5,3
12,492	7,08029	2090	4,5
12,861	6,87769	9724	20,8
13,021	6,79386	9299	19,8
13,648	6,48297	988	2,1
13,911	6,36085	4282	9,1
14,206	6,22946	8003	17,1
14,563	6,07743	14657	31,3
14,884	5,94722	3561	7,6
15,519	5,70533	7539	16,1
15,997	5,53579	13027	27,8
16,693	5,30644	6992	14,9
16,97	5,22063	8861	18,9
17,171	5,1598	3936	8,4
17,374	5,10017	7022	15
18,039	4,91345	1201	2,6
18,571	4,77386	3537	7,5
18,888	4,69447	27322	58,3
19,086	4,64637	4783	10,2
19,807	4,47874	1710	3,6
20,286	4,37401	6783	14,5
20,494	4,33024	4507	9,6
20,919	4,24316	7847	16,7
21,599	4,11104	4775	10,2
21,875	4,05972	1370	2,9
22,84	3,8904	12628	26,9
23,389	3,8004	2704	5,8
23,971	3,70929	3139	6,7
24,146	3,68284	46862	100
24,829	3,58314	3736	8
24,978	3,56206	5320	11,4
25,394	3,50459	3987	8,5
25,9	3,43725	1812	3,9
26,371	3,37699	6140	13,1
27,04	3,29487	16001	34,1
29,238	3,05198	1261	2,7
29,689	3,00669	1091	2,3
31,068	2,87632	885	1,9

Пример 6: диаграмма XRPD для (3S)-4-{4-[3-(3-метилпиперидин-1-ил)пропокси]фенил} пиридин 1-оксида фосфата

Угол 2-Тета °	Значение d, Ангстрем	Интенсивность, импульсы	Интенсивность, %
6,479	13,6312	632	0,9
7,199	12,26997	71454	100
7,919	11,15605	5719	8
8,126	10,87193	3362	4,7
10,831	8,16165	54565	76,4
11,82	7,48098	2027	2,8
13,444	6,5806	1147	1,6
14,479	6,11247	12840	18
15,309	5,78298	828	1,2
17,001	5,21115	2216	3,1
18,702	4,74095	2239	3,1
19,319	4,59078	1051	1,5
19,785	4,48366	1969	2,8
19,886	4,46122	1099	1,5
20,029	4,42972	1024	1,4
20,632	4,30154	673	0,9
21,141	4,19901	546	0,8
21,658	4,09993	2586	3,6
22,714	3,91164	2414	3,4
22,886	3,88275	1299	1,8
23,374	3,80267	1359	1,9

Пример 7. диаграмма XRPD для (3S)-4-{4-[3-(3-метилпиперидин-1-ил)пропокси]фенил}пиридин 1-оксида бромгидрата фаза A

Угол 2-Тета °	Значение d, Ангстрем	Интенсивность, импульсы	Интенсивность, %
7,366	11,99193	3142	16,5
10,083	8,76605	8965	47,1
10,314	8,56959	4251	22,4
10,682	8,27515	2574	13,5
10,976	8,05473	15003	78,9
12,824	6,89744	1589	8,4
13,081	6,76278	1596	8,4
13,171	6,7164	1628	8,6
14,168	6,24609	3950	20,8
14,616	6,05576	14499	76,2
15,195	5,82609	6833	35,9
15,726	5,63059	2119	11,1
16,511	5,36452	2974	15,6
16,771	5,28195	2759	14,5
16,929	5,23308	2462	12,9
17,592	5,03747	1616	8,5
18,377	4,82405	4106	21,6
19,131	4,6355	7769	40,9
20,126	4,40844	3962	20,8
20,573	4,31372	3258	17,1
21,923	4,0511	19018	100
26,172	3,40217	14595	76,7
26,863	3,31621	4859	25,5
31,199	2,86449	9683	50,9

Пример 8. диаграмма XRPD для (3S)-4-{4-[3-(3-метилпиперидин-1-ил)пропокси]фенил}пиридин 1-оксида бромгидрата фаза B

Угол 2-Тета °	Значение d, Ангстрем	Интенсивность, импульсы	Интенсивность, %
6,744	13,09621	1050	1,8
7,228	12,2209	1932	3,2
8,673	10,18673	12130	20,3
9,849	8,97367	8381	14
10,514	8,40736	17844	29,9
10,89	8,11809	642	1,1
11,392	7,76128	8500	14,2
11,995	7,37228	1390	2,3
13,032	6,78819	1501	2,5
13,413	6,59598	9133	15,3
13,759	6,43071	4006	6,7
14,403	6,14466	40322	67,5
16,315	5,42855	3092	5,2
17,128	5,17278	6865	11,5
17,448	5,07871	21423	35,9
17,918	4,94657	23891	40
18,528	4,78494	3852	6,5
19,482	4,55284	760	1,3
19,87	4,46475	8806	14,7
20,097	4,41485	59707	100
21,743	4,08418	12279	20,6
21,888	4,05736	30357	50,8
22,782	3,90019	6438	10,8
23,672	3,75554	962	1,6
24,002	3,70461	7607	12,7
24,678	3,60464	3017	5,1
25,006	3,55819	4063	6,8
26,367	3,37752	17805	29,8
26,962	3,30427	7319	12,3
27,265	3,26825	3138	5,3
27,894	3,19596	6098	10,2
28,171	3,1651	3293	5,5
29,188	3,05709	2873	4,8
29,933	2,98271	956	1,6
30,305	2,94696	625	1
30,661	2,91352	1732	2,9
31,203	2,86414	10127	17
31,479	2,83963	4690	7,9
31,885	2,80442	1430	2,4

Пример 9. диаграмма XRPD для (3S)-4-{4-[3-(3-метилпиперидин-1-ил)пропокси]фенил} пиридин 1-оксида 1,2-этандисульфоната

Угол 2-Тета °	Значение d, Ангстрем	Интенсивность, импульсы	Интенсивность, %
6,076	14,53457	2470	3,9
7,191	12,28301	1088	1,7
7,912	11,16587	63580	100
8,915	9,91132	1306	2,1
10,515	8,40664	1685	2,7
11,567	7,64396	23675	37,2
12,114	7,30033	16226	25,5
12,328	7,17374	1378	2,2
12,883	6,8659	1225	1,9
14,001	6,32031	1401	2,2
14,203	6,23063	1507	2,4
14,621	6,05375	12806	20,1
15,457	5,72797	1808	2,8
15,753	5,6209	34565	54,4
16,208	5,46428	995	1,6
16,683	5,30977	22245	35
17,275	5,12924	3929	6,2
17,73	4,99852	4056	6,4
17,999	4,9245	8781	13,8
18,866	4,69994	33732	53,1
19,029	4,66019	16126	25,4
19,507	4,54702	11670	18,4
20,333	4,36405	5760	9,1
20,543	4,31997	4220	6,6
21,136	4,20011	32904	51,8
22,152	4,00969	7803	12,3
22,369	3,97133	26731	42
23,257	3,82154	8128	12,8
23,485	3,78505	26515	41,7
23,741	3,74477	24996	39,3
24,363	3,65057	4500	7,1
25,216	3,52896	1605	2,5
26,199	3,39876	2022	3,2
26,4	3,37332	1808	2,8
27,127	3,28459	2074	3,3
28,374	3,14301	12166	19,1
29,061	3,07018	899	1,4
29,374	3,03823	2634	4,1
29,486	3,02694	2110	3,3
30,02	2,97426	2448	3,9
30,518	2,92685	3091	4,9
30,996	2,88282	1407	2,2
31,384	2,84805	1061	1,7
31,609	2,8283	847	1,3
31,962	2,79787	1459	2,3

Пример 10. диаграмма XRPD для (3S)-4-{4-[3-(3-метилпиперидин-1-ил)пропокси]фенил}пиридин 1-оксида сульфата фаза A

Угол 2-Тета °	Значение d, Ангстрем	Интенсивность, импульсы	Интенсивность, %
6,656	13,26963	2744	19,2
7,161	12,33535	2286	16
7,46	11,84024	6576	46
9,95	8,88266	2999	21
11,175	7,91137	5640	39,4
11,511	7,68092	2387	16,7
13,438	6,58388	4784	33,4
14,105	6,27406	2251	15,7
14,971	5,9127	2505	17,5
15,074	5,87279	2830	19,8
15,963	5,54771	3902	27,3
16,405	5,3991	3514	24,6
16,749	5,28906	10566	73,8
18,628	4,75947	2239	15,6
19,694	4,50416	14309	100
20,244	4,38303	9373	65,5
21,055	4,21607	2762	19,3
23,179	3,83432	9224	64,5
23,568	3,77192	3028	21,2
26,813	3,32229	3858	27
29,312	3,04443	3593	25,1

Пример 11. диаграмма XRPD для (3S)-4-{4-[3-(3-метилпиперидин-1-ил)пропокси]фенил}пиридин 1-оксида сульфата фаза B

Угол 2-Тета °	Значение d, Ангстрем	Интенсивность, импульсы	Интенсивность, %
7,208	12,25347	15062	100
7,567	11,67291	6023	40
11,312	7,81562	8017	53,2
11,93	7,41239	4515	30
14,186	6,23803	3984	26,5
14,934	5,92757	5282	35,1
15,143	5,84614	3131	20,8
16,904	5,24091	7584	50,4
17,18	5,15723	1304	8,7
17,663	5,01733	10940	72,6
17,943	4,93966	2540	16,9
18,285	4,84791	1930	12,8
19,51	4,54637	2589	17,2
20,389	4,35229	3820	25,4
20,703	4,28689	2852	18,9
20,979	4,23104	6185	41,1
21,256	4,17666	4124	27,4
22,209	3,99947	1596	10,6
23,056	3,8544	6004	39,9
24,7	3,60148	10306	68,4
26,751	3,3298	5273	35
27,087	3,28933	9892	65,7
28,575	3,12132	2804	18,6
29,431	3,03244	3483	23,1
29,822	2,9936	3436	22,8
30,098	2,96674	3503	23,3

Пример 12. диаграмма XRPD для (3S)-4-{4-[3-(3-метилпиперидин-1-ил)пропокси]фенил}пиридин 1-оксида оротата

Угол 2-Тета °	Значение d, Ангстрем	Интенсивность, импульсы	Интенсивность, %
6,813	12,96356	14761	39,6
9,3	9,50134	18344	49,2
10,122	8,73237	3418	9,2
11,855	7,45922	7872	21,1
12,343	7,16534	3390	9,1
12,501	7,07484	3560	9,5
13,478	6,56449	11038	29,6
13,917	6,35833	7063	18,9
14,698	6,02225	37281	100
15,431	5,73774	21914	58,8
15,989	5,53869	4110	11
16,864	5,25309	4780	12,8
17,276	5,12873	3309	8,9
17,681	5,01219	3628	9,7
18,559	4,777	5347	14,3
19,312	4,59236	3299	8,8
19,872	4,46431	14550	39
20,148	4,4037	24954	66,9
20,709	4,2857	12916	34,6
21,67	4,09771	7765	20,8
22,132	4,01324	2894	7,8
22,587	3,93339	6133	16,5
23,543	3,77583	6696	18
23,714	3,74903	17914	48,1
24,57	3,62024	4148	11,1
24,773	3,59103	4372	11,7
26,78	3,32627	9867	26,5
27,489	3,24215	5566	14,9

Пример 13. диаграмма XRPD для (3S)-4-{4-[3-(3-метилпиперидин-1-ил)пропокси]фенил}пиридин 1-оксида 5-сульфосалицилата

Угол 2-Тета °	Значение d, Ангстрем	Интенсивность, импульсы	Интенсивность, %
9,06	9,75257	62819	100
10,527	8,3971	16700	26,6
12,577	7,03267	5252	8,4
13,308	6,64783	1079	1,7
13,584	6,5132	926	1,5
14,254	6,20861	1613	2,6
15,037	5,88707	1759	2,8
15,684	5,64577	2314	3,7
16,393	5,40291	1195	1,9
16,486	5,37284	1259	2
17,265	5,13193	3028	4,8
17,687	5,01041	15149	24,1
18,031	4,91572	17071	27,2
18,728	4,7344	2909	4,6
19,457	4,55849	900	1,4
19,734	4,49526	1532	2,4
20,329	4,36498	1242	2
21,038	4,21934	53363	84,9
21,4	4,14883	8088	12,9
22,087	4,0214	1663	2,6
22,497	3,94889	1674	2,7
25,608	3,47579	2201	3,5
26,327	3,38247	10817	17,2
26,943	3,30654	1451	2,3
28,177	3,16447	1393	2,2
28,314	3,14945	1695	2,7
28,958	3,08091	1642	2,6
30,641	2,91539	1824	2,9

Пример 14. диаграмма XRPD для (3S)-4-{4-[3-(3-метилпиперидин-1-ил)пропокси]фенил}пиридин 1-оксида 1-гидрокси-2-нафтоата

Угол 2-Тета °	Значение d, Ангстрем	Интенсивность, импульсы	Интенсивность, %
6,468	13,65521	3347	5,4
7,141	12,36906	40644	65,1
9,093	9,71746	4334	6,9
11,546	7,65819	1516	2,4
12,784	6,91889	62472	100
13,168	6,71807	46091	73,8
14,379	6,15501	4351	7
15,312	5,78209	1350	2,2
16,007	5,53236	3604	5,8
16,916	5,23712	1499	2,4
17,313	5,11804	4582	7,3
18,162	4,88047	4156	6,7
18,877	4,69727	4259	6,8
19,337	4,5866	2607	4,2
20,286	4,37401	35807	57,3
20,632	4,30154	4252	6,8
21,257	4,17639	4957	7,9
21,503	4,12927	30954	49,5
21,993	4,03835	10314	16,5
23,084	3,84988	5338	8,5
23,2	3,83085	4238	6,8
23,75	3,74343	3716	5,9
24,787	3,58902	1870	3
25,123	3,54186	1231	2
25,665	3,46825	31154	49,9
26,265	3,39038	9578	15,3
26,643	3,34311	1547	2,5
27,343	3,2591	3973	6,4
27,44	3,24775	5471	8,8
28,073	3,176	9106	14,6
28,802	3,09719	8293	13,3
29,31	3,04465	2719	4,4
31,423	2,84464	2681	4,3

Пример 15. диаграмма XRPD для (3S)-4-{4-[3-(3-метилпиперидин-1-ил)пропокси]фенил}пиридин 1-оксида 3-гидрокси-2-нафтоата фаза A

Угол 2-Тета °	Значение d, Ангстрем	Интенсивность, импульсы	Интенсивность, %
7,446	11,86322	30252	49,7
8,748	10,10043	1368	2,2
9,024	9,7917	1609	2,6
9,937	8,8938	6257	10,3
11,27	7,84506	60862	100
13,293	6,6553	2270	3,7
15,072	5,87339	43369	71,3
19,59	4,52783	6152	10,1
19,98	4,44042	2834	4,7
24,813	3,5854	7358	12,1
25,124	3,54169	3602	5,9
26,85	3,31777	4592	7,5

Пример 16. диаграмма XRPD для (3S)-4-{4-[3-(3-метилпиперидин-1-ил)пропокси]фенил}пиридин 1-оксида 3-гидрокси-2-нафтоата фаза B

Угол 2-Тета °	Значение d, Ангстрем	Интенсивность, импульсы	Интенсивность, %
6,311	13,99407	6977	9,6
7,159	12,3387	72823	100
8,95	9,87282	7257	10
11,342	7,79538	966	1,3
12,631	7,00249	2500	3,4
13,122	6,7414	13203	18,1
14,111	6,27121	1300	1,8
15,45	5,73069	1989	2,7
15,864	5,58187	25710	35,3
17,022	5,20487	3579	4,9
17,934	4,9421	8356	11,5
18,147	4,88456	1440	2
18,916	4,68768	5385	7,4
20,202	4,39198	15208	20,9
20,29	4,37317	14155	19,4
21,317	4,16482	40284	55,3
21,92	4,05165	4786	6,6
22,918	3,87737	1388	1,9
23,873	3,72441	2539	3,5
24,888	3,57474	4225	5,8
25,607	3,47602	846	1,2
26,162	3,40345	1922	2,6
27,012	3,29822	7527	10,3
27,403	3,25209	1911	2,6
27,913	3,19376	1445	2
28,62	3,11652	3777	5,2
31,941	2,79964	1710	2,3

Пример 17. диаграмма XRPD для (3S)-4-{4-[3-(3-метилпиперидин-1-ил)пропокси]фенил} пиридин 1-оксида гликолята

Угол 2-Тета °	Значение d, Ангстрем	Интенсивность, импульсы	Интенсивность, %
7,495	11,78525	29684	51
11,196	7,89645	22907	39,3
14,884	5,94733	58231	100
15,032	5,88902	37813	64,9
18,675	4,74765	13995	24
18,833	4,70819	10947	18,8
22,371	3,97094	3746	6,4
23,744	3,74433	2259	3,9
24,252	3,66704	1859	3,2

1. Применение (3S)-4-{4-[3-(3-метилпиперидин-1-ил)пропокси]фенил}пиридин 1-оксида, имеющего формулу (A):

(A)

или его фармацевтически приемлемой соли и/или сольвата указанного соединения (A) или его соли, для лечения и/или предотвращения у людей заболеваний, выбранных из следующих: болезнь Альцгеймера; нарушение внимания; инсомния и нарушение запоминания; когнитивные расстройства в психиатрических патологиях; когнитивные расстройства, расстройства настроения и концентрации, в особенности у пожилых пациентов; депрессивные или астенические состояния; болезнь Паркинсона; синдром обструктивного апноэ во сне; деменция с тельцами Леви; сосудистая деменция; головокружение; укачивание; ожирение; диабет и метаболический синдром; нарушения сна; стресс; психотропные нарушения; эпилепсия; депрессия; нарколепсия с катаплексией или без неё; нарушения гипоталамо-гипофизной секреции, мозгового кровообращения и/или в иммунной системе; избыточная дневная сонливость, такая как избыточная дневная сонливость и усталость, связанная с болезнью Паркинсона, синдромом обструктивного апноэ во сне или деменцией; и/или для облегчения работы по ночам или для адаптации к смене часового пояса у здоровых людей; злоупотребление веществами, в частности злоупотребление алкоголем; предотвращение синдрома отмены при злоупотреблении веществами; нарушения внимания; постинсультные усталость, расстройства настроения, концентрации и когнитивные расстройства; когнитивные нарушения при аутизме; хроническая боль и хроническая усталость; нарушения внимания и концентрации при СДВГ (синдром дефицита внимания и гиперактивности) у взрослых или после инсульта, где указанное применение включает введение соединения (A) или его фармацевтически приемлемых солей, и/или сольватов указанных солей или указанного соединения (A), взрослому человеку, с дозировкой свободного основания между 20 и 50 мкг в сутки (в пересчете на соединение (A) в форме свободного основания).

2. Применение по п. 1, где нарушения сна включают бессонницу, нарушения инициирования и поддержания сна, фрагментацию сна, парасомнию; нарушения фазы быстрого движения глаз во сне, нарушение дыхания во сне, суточную аритмию, нарколепсию с катаплексией или без неё, избыточную дневную сонливость (включая «приступы непреодолимого сна»), такую как избыточная дневная сонливость, связанная с болезнью Паркинсона, обструктивным апноэ во сне или деменцией.

3. Применение по п. 1 или 2, где соединение (A) находится в форме его фармацевтически приемлемых солей, таких как гидрохлорид, оксалат, дигидрохлорид, гидробромид, дигидробромид, нафталин-1,5-дисульфонат, сульфат, этан-1,2-дисульфонат, цикламат, толуолсульфонат, паратолуолсульфонат, тиоцианат, нитрат, метансульфонат, додецилсульфат, нафталин-2-сульфонат, бензолсульфонат, дихлорацетат, глицерофосфат, 2-гидроксиэтансульфонат, аспартат, малеат, фосфат, этансульфонат, камфор-10-сульфонат, глутамат, альгинат, памоат, 2-оксо-глутарат, 1-гидрокси-2-нафтоат, малонат, гентизат, салицилат, тартрат, фумарат, галактарат, цитрат, глюкуронат, лактобионат, 4-аминосалицилат, гликолят, сесквигликолят, глюкогептаноат, пироглутамат, манделат, малат, гиппурат, формиат, глюконат, лактат, олеат, аскорбат, бензоат, сукцинат, 4-ацетамидобензоат, глутарат, циннамат, адипат, себакат, камфорат, ацетат, капроат, никотинат, изобутират, пропионат, карат, лаурат, пальмитат, стеарат, ундецен-10-оат, каприлат, оротат, карбонат, 5-сульфосалицилат, 1-гидрокси-2-нафтоат, 3-гидрокси-2-нафтоат; и/или сольватов, таких как гидраты, этанолят, гемиэтанолят.

4. Применение по пп. 1, 2 или 3, где соединение (A) находится в форме гидрохлорида.

5. Применение по любому из предшествующих пунктов, где соединение (A) находится в форме дигидрохлоридной соли.

6. Применение по любому из предшествующих пунктов, где соединение (A) находится в форме тетрагидрата дигидрохлорида.

7. Применение по любому из предшествующих пунктов, где суточная дозировка для введения человеку составляет от 30 до 45 мкг в сутки (в пересчете на соединение (A) в форме свободного основания).

8. Применение по любому из предшествующих пунктов, где соединение (A) вводят один раз в сутки или один раз в два дня.

9. Применение по любому из предшествующих пунктов, где соединение (A) вводят один раз в сутки.

10. Применение по любому из предшествующих пунктов, где соединение (A) вводят перорально.

11. Применение по любому из предшествующих пунктов, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений:

(3S)-4-{4-[3-(3-метилпиперидин-1-ил)пропокси]фенил}пиридин 1-оксид дигидрохлорид тетрагидрат;

(3S)-4-{4-[3-(3-метилпиперидин-1-ил)пропокси]фенил}пиридин 1-оксид оксалат;

(3S)-4-{4-[3-(3-метилпиперидин-1-ил)пропокси]фенил}пиридин 1-оксид L-тартрат и его тригидрат;

(3S)-4-{4-[3-(3-метилпиперидин-1-ил)пропокси]фенил}пиридин 1-оксид памоат;

(3S)-4-{4-[3-(3-метилпиперидин-1-ил)пропокси]фенил}пиридин 1-оксид фумарат;

(3S)-4-{4-[3-(3-метилпиперидин-1-ил)пропокси]фенил}пиридин 1-оксид пара-толуолсульфонат и его сестерцигидрат (2,5);

(3S)-4-{4-[3-(3-метилпиперидин-1-ил)пропокси]фенил}пиридин 1-оксид 1,5-нафталиндисульфонат и его гемиэтанолят моногидрат;

(3S)-4-{4-[3-(3-метилпиперидин-1-ил)пропокси]фенил}пиридин 1-оксид фосфат;

(3S)-4-{4-[3-(3-метилпиперидин-1-ил)пропокси]фенил}пиридин 1-оксид бромгидрат;

(3S)-4-{4-[3-(3-метилпиперидин-1-ил)пропокси]фенил}пиридин 1-оксид 1,2-этандисульфонат;

(3S)-4-{4-[3-(3-метилпиперидин-1-ил)пропокси]фенил}пиридин 1-оксид сульфат;

(3S)-4-{4-[3-(3-метилпиперидин-1-ил)пропокси]фенил}пиридин 1-оксид дибромгидрат;

(3S)-4-{4-[3-(3-метилпиперидин-1-ил)пропокси]фенил}пиридин 1-оксид оротат и его дигидрат;

(3S)-4-{4-[3-(3-метилпиперидин-1-ил)пропокси]фенил}пиридин 1-оксид 5-сульфосалицилат;

(3S)-4-{4-[3-(3-метилпиперидин-1-ил)пропокси]фенил}пиридин 1-оксид 1-гидрокси-2-нафтоат и его моногидрат;

(3S)-4-{4-[3-(3-метилпиперидин-1-ил)пропокси]фенил}пиридин 1-оксид 3-гидрокси-2-нафтоат;

(3S)-4-{4-[3-(3-метилпиперидин-1-ил)пропокси]фенил}пиридин 1-оксид (сескви)гликолят и его моногидрат.

12. Соединение, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений:

(3S)-4-{4-[3-(3-метилпиперидин-1-ил)пропокси]фенил}пиридин 1-оксид дигидрохлорид тетрагидрат;

(3S)-4-{4-[3-(3-метилпиперидин-1-ил)пропокси]фенил}пиридин 1-оксид L-тартрат и его тригидрат;

(3S)-4-{4-[3-(3-метилпиперидин-1-ил)пропокси]фенил}пиридин 1-оксид памоат;

(3S)-4-{4-[3-(3-метилпиперидин-1-ил)пропокси]фенил}пиридин 1-оксид фумарат;

(3S)-4-{4-[3-(3-метилпиперидин-1-ил)пропокси]фенил}пиридин 1-оксид пара-толуолсульфонат и его сестерцигидрат (2,5);

(3S)-4-{4-[3-(3-метилпиперидин-1-ил)пропокси]фенил}пиридин 1-оксид 1,5-нафталиндисульфонат и его гемиэтанолят моногидрат;

(3S)-4-{4-[3-(3-метилпиперидин-1-ил)пропокси]фенил}пиридин 1-оксид фосфат;

(3S)-4-{4-[3-(3-метилпиперидин-1-ил)пропокси]фенил}пиридин 1-оксид бромгидрат;

(3S)-4-{4-[3-(3-метилпиперидин-1-ил)пропокси]фенил}пиридин 1-оксид 1,2-этандисульфонат;

(3S)-4-{4-[3-(3-метилпиперидин-1-ил)пропокси]фенил}пиридин 1-оксид сульфат;

(3S)-4-{4-[3-(3-метилпиперидин-1-ил)пропокси]фенил}пиридин 1-оксид дибромгидрат;

(3S)-4-{4-[3-(3-метилпиперидин-1-ил)пропокси]фенил}пиридин 1-оксид оротат и его дигидрат;

(3S)-4-{4-[3-(3-метилпиперидин-1-ил)пропокси]фенил}пиридин 1-оксид 5-сульфосалицилат;

(3S)-4-{4-[3-(3-метилпиперидин-1-ил)пропокси]фенил}пиридин 1-оксид 1-гидрокси-2-нафтоат и его моногидрат;

(3S)-4-{4-[3-(3-метилпиперидин-1-ил)пропокси]фенил}пиридин 1-оксид 3-гидрокси-2-нафтоат;

(3S)-4-{4-[3-(3-метилпиперидин-1-ил)пропокси]фенил}пиридин 1-оксид (сескви)гликолят и его моногидрат.