Способ получения 3-арил-7-фенилспиро[фуро[3',4':2,3]пирроло[1,2-a]хиноксалин-5,3'-индолин]-1,2,2',6(7н)-тетраонов, обладающих противомикробной активностью



Способ получения 3-арил-7-фенилспиро[фуро[3,4:2,3]пирроло[1,2-a]хиноксалин-5,3-индолин]-1,2,2,6(7н)-тетраонов, обладающих противомикробной активностью
Способ получения 3-арил-7-фенилспиро[фуро[3,4:2,3]пирроло[1,2-a]хиноксалин-5,3-индолин]-1,2,2,6(7н)-тетраонов, обладающих противомикробной активностью
Способ получения 3-арил-7-фенилспиро[фуро[3,4:2,3]пирроло[1,2-a]хиноксалин-5,3-индолин]-1,2,2,6(7н)-тетраонов, обладающих противомикробной активностью
Способ получения 3-арил-7-фенилспиро[фуро[3,4:2,3]пирроло[1,2-a]хиноксалин-5,3-индолин]-1,2,2,6(7н)-тетраонов, обладающих противомикробной активностью
Способ получения 3-арил-7-фенилспиро[фуро[3,4:2,3]пирроло[1,2-a]хиноксалин-5,3-индолин]-1,2,2,6(7н)-тетраонов, обладающих противомикробной активностью
Способ получения 3-арил-7-фенилспиро[фуро[3,4:2,3]пирроло[1,2-a]хиноксалин-5,3-индолин]-1,2,2,6(7н)-тетраонов, обладающих противомикробной активностью
Способ получения 3-арил-7-фенилспиро[фуро[3,4:2,3]пирроло[1,2-a]хиноксалин-5,3-индолин]-1,2,2,6(7н)-тетраонов, обладающих противомикробной активностью

Владельцы патента RU 2758379:

Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" (ПГНИУ) (RU)

Изобретение относится к способу получения 3-арил-7-дифенилспиро[фуро[3',4':2,3]пирроло[1,2-а]хиноксалин-5,3'-индолин]-1,2,2',6(7H)-тетраонов, общей формулы

,

где R1=NO2 (Ia); R1=Cl (Ib); R1=CH3 (Ic), который заключается в том, что 3-ароил-5-фенилпирроло[1,2-а]хиноксалин-1,2,4(5H)-трионы подвергают взаимодействию с 3-диазоиндолин-2-оном в среде ацетонитрила с последующим выделением целевых продуктов. Технический результат – разработан способ получения новых соединений, которые могут найти применение в медицине в качестве противомикробных лекарственных средств. 4 пр., 1 табл.

 

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения новых биологически активных веществ класса замещенных спиро[фуро[3',4':2,3]пирроло[1,2-а]хиноксалин-5,3'-индолин]-1,2,2',6(7H)-тетраонов общей формулы:

где R1=NO2 (Ia); R1=Cl (Ib); R1=CH3 (Ic),

обладающих противомикробной активностью. Указанное свойство предполагает возможность использования данного ряда соединений в медицине в качестве лекарственных средств (табл. 1).

Ближайшим структурным аналогом заявляемых соединений является метил (1R,31S,4aR,4a1S,10aS,11aR)-1,31,11а-тригидрокси-4,4,9-триметил-2,10-диоксо-1,2,31,4a,5,9,10,11а-октагидро-4H,4a1H-пирролизино[7',1',2':2,3,4]бензофуро[7а,7,6-cd]индол-4а1-карбоксилат [М.С. Nakhla, J.L. Wood, JACS, 2017, 139, p. 18504-18507], синтезируемый по следующей схеме:

К недостаткам данного способа относится невозможность получения 3-арил-7-дифенилспиро[фуро[3',4':2,3]пирроло[1,2-а]хиноксалин-5,3'-индолин]-1,2,2',6(7H)-тетраонов.

Задачей создания изобретения является разработка простого способа синтеза не описанных в литературе 3-арил-7-дифенилспиро[фуро[3',4':2,3]пирроло[1,2-а]хиноксалин-5,3'-индолин]-1,2,2',6(7H)-тетраонов.

Достигаемый технический результат - разработан способ получения новых соединений, обладающих противомикробным действием.

Технический результат достигается тем, что 3-ароил-5-фенилпирроло[1,2-а]хиноксалин-1,2,4(5H)-трионы подвергают взаимодействию с 3-диазоиндолин-2-оном в среде ацетонитрила с последующим выделением целевых продуктов.

Схема синтеза заявляемых соединений:

где R1=NO2 (Ia); R1=Cl (Ib); R1=CH3 (Ic).

Процесс ведут при 83°С, в качестве растворителя используют безводный ацетонитрил.

Из патентной и технической литературы не были выявлены способы получения 3-арил-7-дифенилспиро[фуро[3',4':2,3]пирроло[1,2-а]хиноксалин-5,3'-индолин]-1,2,2',6(7H)-тетраонов, имеющие сходные признаки с заявленным способом, а именно не использовались исходные продукты, растворитель, в котором проходит реакция, на основании чего можно сделать вывод о соответствии заявленного технического решения критерию «новизна» и «изобретательский уровень».

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. 3-(4-нитрофенил)-7-фенилспиро[фуро[3',4':2,3]пирроло[1,2-а]хиноксалин-5,3'-индолин]-1,2,2',6(7H)-тетраон (Ia).

Раствор 0.439 г (1.0 ммоль) 3-(4-нитробензоил)-5-фенилпирроло[1,2-а]хиноксалин-1,2,4(5H)-триона и 0,159 г (1.0 ммоль) 3-диазоиндолин-2-она растворяли в 5 мл безводного ацетонитрила и при кипячении перемешивали в течение 4 часов (до исчезновения темно-фиолетовой окраски исходного соединения), охлаждали, образовавшийся осадок соединения Ia отфильтровывали.

Выход 70%, т.пл. 230-232°С (из ацетонитрила).

ИК спектр (вазелиновое масло, см-1): 3192 (N-НСОиндол), 1750 (С1=O), 1730 (С4=O), 1682 (NHC=Оиндол, С2=O).

Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, ДМСО-d6) δ, м.д.:

6.34-6.36 д. (1Н, Н6), 6.61-6.63 д. (1Н), 6.83-8.52 гр.с. (15Н), 10.85 с (1Н, NHиндол).

Найдено, %: С 65.79: Н 3.78; N 7.19. C32H18N4O7.

Вычислено, %: С, 67.37; Н, 3.18; N, 9.82.

Соединения Ib-Ic получены аналогично. Характеристики синтезированных соединений приведены в табл. 1.

Пример 2. 3-(4-хлорфенил)-7-дифенилспиро[фуро[3',4':2,3]пирроло[1,2-а]хиноксалин-5,3'-индолин]-1,2,2',6(7H)-тетраон (Ib).

Выход 77%, т.пл. 245-246°С (из ацетонитрила).

ИК спектр (вазелиновое масло, см-1): 3267 (N-HCOиндол), 1751 (С1=O), 1731 (С4=O), 1681 (NHC=Oиндол, С2=О).

Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, ДМСО-d6) δ, м.д.:

6.33-6.35 д. (1Н, Н6), 6.61-6.63 д. (1Н), 6.82-8.26 гр.с. (15Н), 10.82 с (1H, NHиндол).

Найдено, %: С 68.67; Н 3.28; N 7.52. C32H18ClN3O5.

Вычислено, %: С, 68.64; Н, 3.24; N, 7.50.

Пример 3. 3-(п-толил)-7-фенилспиро[фуро[3',4':2,3]пирроло[1,2-а]хиноксалин-5,3'-индолин]-1,2,2',6(7H)-тетраон (Ic).

Выход 45%, т.пл. 242-244°С (из ацетонитрила).

ИК спектр (вазелиновое масло, см-1): 3168 (N-HCOиндол), 1752 (С1=O), 1741 (C4=O), 1711 (NHC=Oиндол), 1688 (С2=O).

Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, ДМСО-d6) δ, м.д.:

2.47 с (3Н, Me), 6.33-6.35 д. (1Н, Н6), 6.61-6.63 д. (1Н), 6.82-8.16 гр.с. (14Н), 10.80 с (1Н, NHиндол).

Найдено, %: С 73.48; Н 3.93; N 7.81. C33H21N3O5.

Вычислено, %: С, 73.46; Н, 3.92; N, 7.79.

Соединения Ia-d представляют собой желтые кристаллические вещества с высокими температурами плавления, легкорастворимые в ДМФА и ДМСО, труднорастворимые в хлороформе, этилацетате, дихлорэтане, нерастворимые в алканах и воде.

Пример 4. Исследование противомикробной активности 3-арил-7-фенилспиро[фуро[3',4':2,3]пирроло[1,2-а]хиноксалин-5,3'-индолин]-1,2,2',6(7H)-тетраонов.

Для исследований использовали общепринятый метод двукратных серийных разведений в жидкой питательной среде микрометодом [Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ - М.: И-во Медицина, 2005]. Готовили исходные разведения микроорганизмов в физиологическом растворе из суточной агаровой культуры по оптическому стандарту мутности (ОСО) на 5 ME с использованием денситометра. После ряда разведений конечная концентрация клеток в опыте составляла 2,5×105 клеток/мл.

В лунках стерильного 96 луночного плоскодонного микропланшета готовили два параллельных ряда двукратных серийных разведений химических соединений в бульоне РПБ. В каждой лунке содержалось 150 мкл определенной концентрации испытуемого вещества и 150 мкл инокулята культуры. В последних рядах содержалась питательная среда и культура в равных объемах (контроль). Максимально испытанная концентрация соответствовала 1000,0 мкг/мл, минимальная - 2,0 мкг/мл. Микропланшет помещали в термостат спектрофотометра Epoch и замеряли оптическую плотность (ОН) при длине волны 540 нм. Через 24 часа вновь регистрировали ОН культуральной жидкости.

Результаты оценивали с помощью программного обеспечения Gen 5 спектрофотометра для микропланшет Epoch. Последняя лунка ряда с задержкой роста и показателями ОП равной оптической плотности контрольной лунки соответствует минимальной подавляющей концентрацией соединения.

Противомикробные свойства химических веществ изучали на 3-х коллекционных условно-патогенных штаммах микроорганизмов: Staphylococcus aureus (штамм 906). Escherichia coli (штамм 1257), Candida albicans, 1353.

Анализ полученных данных показал, что соединения Ib и Ic проявляют ингибирующее и бактерицидное действие в отношении культуры S. Aureus в концентрации 1000 мкг/мл, а соединение Ia в этой же концентрации проявляет только ингибирующее действие.

Таким образом, исследуемые соединения Ia-с обладают противомикробным действием, сравнимым или превышающим таковое для эталона - фенилсалицилата.

Способ получения 3-арил-7-дифенилспиро[фуро[3',4':2,3]пирроло[1,2-а]хиноксалин-5,3'-индолин]-1,2,2',6(7H)-тетраонов, общей формулы

,

где R1=NO2 (Ia); R1=Cl (Ib); R1=CH3 (Ic),

обладающих противомикробной активностью,

заключающийся в том, что 3-ароил-5-фенилпирроло[1,2-а]хиноксалин-1,2,4(5H)-трионы подвергают взаимодействию с 3-диазоиндолин-2-оном в среде ацетонитрила с последующим выделением целевых продуктов.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к конденсированному гетероциклическому соединению общей формулы (I) или его энантиомеру, диастереомеру, рацемату и их смеси, где R1 и R2 каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного C1-C4 алкила, замещенного или незамещенного C6-C10 арила; и при этом R1 и R2 не являются одновременно водородом или R1 и R2 и соседний -(CH2)n-O и связанные атомы углерода вместе образуют незамещенное 5-членное гетероциклическое кольцо, причем указанное гетероциклическое кольцо представляет собой тиофен; каждый R3, R4 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного C1-C6 алкила, замещенного или незамещенного C6-C10 арила, замещенного или незамещенного 5-членного гетероциклического кольца, которое выбрано из тиофена, фурана и пиррола, незамещенного бензила, -SO2R9; R5 выбран из группы, состоящей из водорода или галогена; R6 и R7 каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, незамещенного C1-C2 алкила, незамещенного C1-C2 алкокси, -ОSO2R9; R8 представляет собой водород; R9 и R10 независимо представляют собой водород, незамещенный C1-C6 алкил или незамещенный C6 циклоалкил, C6-C10 арил, незамещенный или замещенный 1 галогеном, бензил; причем если оба из R3 и R4 представляют собой водород, то по меньшей мере один из R1, R2, R6, R7 представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из замещенного C6-C10 арила; где “замещенный” означает, что один, два или три атома водорода в группе замещены заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, C1-C2 алкила, незамещенного или замещенного тремя галогенами, C1 алкокси, гидрокси, циано, незамещенного 5-членного гетероциклического кольца, выбранного из пиразола, -NR9R10, -SO2R9, -OSO2R9, -COOR9 и -OCOR9; n представляет собой 1.

Изобретение относится к соединению или его фармацевтически приемлемой соли, имеющему формулу (I), в которой А представляет собой -CH(R2)-; X представляет собой 5-членный моноциклический гетероарил, включающий 2 кольцевых гетероатома, представляющих собой N, или -N(R5)C(O)-; Y выбран из -О-, -N(R5)- или -CH(R3)- или -A-Y- представляет собой -C(R2)=CH-; Z представляет собой -С(=О), -CH(R4)- или связь таким образом, что: (i) когда Y представляет собой -О- или -N(R5)-, тогда Z представляет собой -С(=O), (ii) когда Y представляет собой -CH(R3)-, тогда Z представляет собой связь или -CH(R4), и (iii) когда -А-Y- представляет собой -C(R2)=CH-, тогда Z представляет собой связь; R1 представляет собой фенильную группу, которая замещена 1-3 группами, каждая из которых независимо выбрана из галогена; R2 выбран из Н, -O-(C1-C6алкил); R3 выбран из Н; в каждом случае R4 независимо выбран из Н; в каждом случае R5 независимо представляет собой Н или C1-C6алкил; R7A представляет собой Н; R7B представляет собой Н или R7A и R7B вместе с общим для них атомом углерода, к которому они присоединены, объединяются с образованием спироциклической 4-7-членной моноциклической гетероциклоалкильной группы, содержащей 1 гетероатом, представляющий собой О; и R8 выбран из C1-C6алкила, -(C1-С6алкилен)-О-(С1-С6алкил) и -(C1-С6алкилен)-С3-С7циклоалкила.

Изобретение относится к способу получения конъюгата антитело-лекарственное средство, включающему взаимодействие соединения, представленного следующей формулой: (малеимид-N-ил)-CH2CH2CH2CH2CH2-C(=O)-GGFG-NH-CH2-O-CH2-C(=O)-(NH-DX), с анти-TROP2 антителом или его реакционноспособным производным и конъюгирование фрагмента лекарственное средство-линкер с антителом с помощью способа образования тиоэфирной связи на участке дисульфидной связи, присутствующей в шарнирной части антитела, где (малеимид-N-ил)- представляет собой группу, представленную следующей формулой: , где атом азота представляет собой положение связывания, и -(NH-DX) представляет собой группу, представленную следующей формулой: , где атом азота аминогруппы в положении 1 представляет собой положение связывания, и -GGFG- представляет собой тетрапептидный остаток -Gly-Gly-Phe-Gly-.

Изобретение относится к применению соединения для лечения и/или предупреждения инфекционного заболевания вируса гриппа, где указанное соединение имеет следующую формулу: где P представляет собой водород или группу, выбранную из следующих формул:a) -C(=O)-PR0, g) -C(=O)-O-PR2, i) -C(=O)-O-L-O-PR2, l) -C(PR3)2-O-C(=O)-PR4, m) -C(PR3)2-O-C(=O)-O-PR4 и o) -C(PR3)2-O-C(=O)-O-L-O-PR4, где L представляет собой неразветвленный или разветвленный алкилен; PR0 представляет собой алкил; PR2 представляет собой алкил; PR3 представляет собой водород; и PR4 представляет собой алкил.

Изобретение относится к соединению, представленному формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли. В формуле (I) P представляет собой водород или группу PR, выбранную из следующих формул: a) -C(=O)-PR0, b) -C(=O)-PR1, g) -C(=O)-O-PR2, h) -C(=O)-N(-K)(PR2), i) -C(=O)-O-L-O-PR2, l) -C(PR3)2-O-C(=O)-PR4, m) -C(PR3)2-O-C(=O)-O-PR4, v) -C(PR3)2-PR6, y) -C(PR3)2-N(-K)-C(=O)-O-PR2, z) -P(=O)(-PR8)(-PR9) и ab) -PR11, A1 представляет собой CR1AR1B; A2 представляет собой CR2AR2B; A3 представляет собой CR3AR3B, S или O; каждый из A4 независимо представляет собой CR4AR4B; количество гетероатомов среди атомов, образующих кольцо, которое состоит из A1, A2, A3, A4, атома азота, смежного с A1, и атома углерода, смежного с A4, составляет 1 или 2; группа, представленная формулой: , представляет собой группу, представленную формулой: , значения остальных радикалов указаны в формуле изобретения.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы (I), где каждый из A1, А2, А3, А4, А5 и А6 представляет собой метилен; В1 представляет собой этилен, бутилен или гексилен; В2 представляет собой связь, этилен, фенилен, , , , , , , или ; L1 представляет собой связь, NH, NHCH2, NHC(O), NHSO2, NHC(O)NH, или ; L2 представляет собой СО; каждый из W1, W2, W3, W4, W5, W6, W7 и W8 представляет собой CН; или каждый из W1, W2, W3, и W4 представляет собой N, и каждый из W5, W6, W7 и W8 представляет собой CH; Х представляет собой связь, О или NН; Y представляет собой или ; и Z представляет собой или .

Изобретение относится к новому соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, обладающим селективным действием в отношении PDE1. Соединения могут найти применение при лечении заболевания или нарушения, выбранного из группы, включающей множество заболеваний и нарушений, включая когнитивный дефицит, связанный с заболеваниями и нарушениями ЦНС, неврологические нарушения, сердечно-сосудистые нарушения, почечные нарушения, гематологические нарушения, нарушения желудочно-кишечного тракта и печени, раковые нарушения и нейродегенеративные нарушения.

Изобретение относится к производным 9-аллилкамптотецина, включая соединение формулы 14 в качестве важнейшего промежуточного продукта для получения соединения формулы 1 и его гидрохлорида формулы 1Н, который обладает противоопухолевым действием. Изобретение также относится к способу получения соединения формулы 14 и способу получения соединений 1 и 1Н.

Изобретение относится к способу получения 7-этил-10-[4-(1-пиперидин)-1-пиперидин]карбонилоксикамптотецина (т.е. иринотекана) формулы I, включающему: (а) получение 10-[4-(1-пиперидин)-1-пиперидин]карбонилоксикамптотецина; и (б) селективное этилирование соединения, полученного на стадии (а), в положении 7, с получением в результате 7-этил-10-[4-(1-пиперидин)-1-пиперидин]карбонилоксикамптотецина, а также относится к применению 10-[4-(1-пиперидин)-1-пиперидин]карбонилоксикамптотецина (т.е.

Настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы I или их фармацевтически приемлемым солям, обладающим свойствами антагониста нейронального никотинового рецептора. Соединения могут найти применение для лечения заболевания или состояния, которое представляет собой синдром раздраженного кишечника с преобладанием диареи (IBS-D), гиперактивный мочевой пузырь (ОАВ), никотиновую зависимость, прекращение курения, депрессию, большое депрессивное расстройство или гипертензию опосредованных активностью нейронального никотинового рецептора.
© Патентный поиск, поиск патентов на изобретения - FindPatent.RU 2012-2024
Политика конфиденциальности 2021-03-11 2021-10-28T13:20:55
Наверх