Способ получения 8-(алкиламино)-9-ароил-6-(2-гидроксифенил)-1,3-дициклогексил-1,3,6-триазаспиро[4.4]нона-8-ен-2,4,7-трионов



Способ получения 8-(алкиламино)-9-ароил-6-(2-гидроксифенил)-1,3-дициклогексил-1,3,6-триазаспиро[4.4]нона-8-ен-2,4,7-трионов
Способ получения 8-(алкиламино)-9-ароил-6-(2-гидроксифенил)-1,3-дициклогексил-1,3,6-триазаспиро[4.4]нона-8-ен-2,4,7-трионов
Способ получения 8-(алкиламино)-9-ароил-6-(2-гидроксифенил)-1,3-дициклогексил-1,3,6-триазаспиро[4.4]нона-8-ен-2,4,7-трионов
Способ получения 8-(алкиламино)-9-ароил-6-(2-гидроксифенил)-1,3-дициклогексил-1,3,6-триазаспиро[4.4]нона-8-ен-2,4,7-трионов
Способ получения 8-(алкиламино)-9-ароил-6-(2-гидроксифенил)-1,3-дициклогексил-1,3,6-триазаспиро[4.4]нона-8-ен-2,4,7-трионов
Способ получения 8-(алкиламино)-9-ароил-6-(2-гидроксифенил)-1,3-дициклогексил-1,3,6-триазаспиро[4.4]нона-8-ен-2,4,7-трионов

Владельцы патента RU 2758865:

Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" (ПГНИУ) (RU)

Изобретение относится к способу получения 8-(алкиламино)-9-ароил-6-(2-гидроксифенил)-1,3-дициклогексил-1,3,6-триазаспиро[4.4]нона-8-ен-2,4,7-трионов, который заключается в том, что 3-ароилпирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионы подвергают последовательному взаимодействию с дициклогексилмочевиной, изопропилкарбодиимидом или дициклогексилкарбодиимидом в среде инертного апротонного растворителя, последующим термолизом полученных соединений с дальнейшим выделением целевых продуктов, по схеме

где I, III: Ar=C6H4Cl-4 (а); Ar=C6H4OMe-4 (б); IV: Alk=(СН3)2СН; V: Alk=С6Н13; VI, VIII: Ar=C6H4Cl-4, Alk=(СН3)2СН (а); Ar=C6H4OMe-4, Alk=(СН3)2СН (б); VII, IX: Ar=C6H4Cl-4, Alk=С6Н13 (а); Ar=C6H4OMe-4, Alk=С6Н13 (б). Технический результат – разработан способ получения новых соединений, которые могут использоваться как исходные продукты для синтеза новых гетероциклических систем и лекарственных препаратов в фармакологии. 1 табл., 7 пр.

 

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения новых индивидуальных соединений класса 8-(алкиламино)-9-ароил-6-(2-гидроксифенил)-1,3-дициклогексил-1,3,6-триазаспиро[4.4]нона-8-ен-2,4,7-трионов, которые могут использоваться как исходные продукты для синтеза новых гетероциклических систем и лекарственных препаратов в фармакологии.

Известны структурные аналоги заявленных соединений, получаемые из 1,5-дигидро-2H-пиррол-2-онов [Армишева М.Н., Корниенко Н.А., Гейн В.Л., Вахрин М.И. Журнал общей химии. 2011. Т. 81. №9. С. 1556-1558. DOI: 10.1134/С107036321109026Х; Гейн В.Л., Гейн Л.Ф., Платонов В.С., Бобровская О.В. Журнал общей химии. 2014. Т. 84. №9. С. 1449-1453. DOI: 10.1134/С1070363214090072; Гейн В.Л., Булдакова Е.А., Дмитриев М.В., Мокрушин И.Г. Журнал общей химии. Т. 90. №1. С. 50-56. DOI: 10.1134/С1070363220010065; Abdul Rachid F.N.A., Mohammat М.F., Bouchamma F.Е., Сhааmeti Z., Hamzah A.C. Ruccian Journal of Organic Chemictry. 2020. Vol. 56. №6, pp. 1082-1088. DOI: 10.1134/С1070428020060184]. Синтез структурных аналогов осуществляется по следующей схеме с использованием полярных растворителей:

К недостаткам данных методов относится то, что 8-(алкиламино)-9-ароил-6-(2-гидроксифенил)-1,3-дициклогексил-1,3,6-триазаспиро[4.4]нона-8-ен-2,4,7-трионы невозможно получить с использованием свободного амина (например, циклогексиламина) (пример 6). Также для работы с диизопропиламином, который может быть выбран для получения класса 9-ароил-6-(2-гидроксифенил)-1,3-дициклогексил-8-(изопропиламино)-1,3,6-триазаспиро[4.4]нона-8-ен-2,4,7-трионов, требуется специальная защита кожи и глаз (согласно нормативу ГН 2.2.5.3532-18).

Задачей изобретения является разработка простого способа синтеза неописанных в литературе 8-(алкиламино)-9-ароил-6-(2-гидроксифенил)-1,3-дициклогексил-1,3,6-триазаспиро[4.4]нона-8-ен-2,4,7-трионов.

Поставленная задача осуществляется в несколько этапов по схеме ниже:

где: I, III: Ar=С6Н5 (а); Ar=C6H4Cl-4 (б); Ar=C6H4OMe-4 (в).

IV: Alk=(СН3)2СН; V: Alk=С6Н13.

VI, VIII: Ar=C6H4Cl-4, Alk=(СН3)2СН (а); Ar=C6H4OMe-4, Alk=(СН3)2СН (б).

VII, IX: Ar=С6Н5, Alk=С6Н13 (а); Ar=С6Н4С1-4, Alk=С6Н13 (б); Ar=C6H4OMe-4, Alk=С6Н13 (в).

1. кипячение 3-ароилпирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов (Ia-в) с дициклогексилмочевиной (II) в среде инертного апротонного растворителя;

2. кипячение продукта (IIIa-в) с диалкилкарбодиимидом (IV) или (V) в среде инертного апротонного растворителя;

3. нагревание продуктов (VI), (VII) на металлической бане при 220-240°С до прекращения выделения газа.

Из патентной и технической литературы не были выявлены способы получения 8-(алкиламино)-9-ароил-6-(2-гидроксифенил)-1,3-дициклогексил-1,3,6-триазаспиро[4.4]нона-8-ен-2,4,7-трионов, имеющие сходные признаки с заявленным способом - не использовались исходные продукты, растворитель, в котором проходит реакция. На основании чего можно сделать вывод о соответствии заявленного технического решения критерию «новизна» и «изобретательский уровень».

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. 6-(2-Гидроксифенил)-8-изопропиламино-9-(4-хлорбензоил)-1,3-дицикло-гексил-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-2,4,7-трион (VIIIa).

Получение соединения (IIIб): К 0,5 г (1,4 ммоль) соединения (Ia) в 10 мл сухого толуола добавляют 0,066 г (1,4 ммоль) дициклогексилмочевины (II), кипятят в течение 30 минут (до исчезновения фиолетовой окраски), выпавший осадок отфильтровывают. Выход 0,7 г (86%), т.пл. 155-157°С (разл.).

Получение соединения (VIa): К соединению (IIIб) 0,3 г (0,52 ммоль) добавляют 0,082 мл (0,52 ммоль) диизопропилкарбодиимида (IV), кипятят в течение 40 минут в 3 мл сухого толуола, выпавший осадок отфильтровывают. Выход (69%), т.пл. 155-157°С.

Получение соединения (VIIIa): 0,1 г (0,17 ммоль) соединения (VIa) нагревают на металлической бане при 220-240°С 7-10 минут (до прекращения выделения пузырьков газа). Охлаждают до комнатной температуры. Реакционную массу растирают в гексане, фильтруют, сушат. Выход 0,073 г (69%), т.пл. 151-153°С.

Соединение (IIIб) - белое высокоплавкое кристаллическое вещество, плавящееся с разложением, легкорастворимое в хлороформе, ДМСО и ДМФА, растворимое в ацетоне, 1,2-дихлорэтане, 1,4-диоксане, труднорастворимое в ароматических углеводородах, четыреххлористом углероде, этилацетате, нерастворимое в алканах и воде. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

ИК спектр соединения (IIIб) снят в виде пасты в вазелиновом масле: 3369, 3135, 1781, 1729, 1709, 1658 см-1.

Спектр ЯМР 1Н соединения (IIIб) снят в растворе ДМСО-d6 при частоте 400 МГц: δ=9.89 (с, 1Н), 7.77 (м, 2Н), 7.58 (м, 2Н), 7.24 (м, 1Н), 6.99 (м, 1Н), 6.90 (м, 1Н), 6.81 (м, 1Н), 3.84 (м, 1Н), 3.08 (м, 1Н), 2.15-1.95 (м, 2Н), 1.87-1.58 (м, 8Н), 1.47 (м, 2Н), 1.35-1.05 (м, 7Н), 0.94 (м, 1Н) м.д.

Спектр ЯМР 13С соединения (IIIб) снят в растворе ДМСО-d6 при частоте 100 МГц: δ=187.2, 169.2, 163.1, 156.3, 154.0, 153.8, 137.6, 136.1, 130.5 (2 С), 130.0, 128.4 (2 С), 126.7, 120.0, 118.9, 116.6, 112.6, 80.5, 52.0, 51.0, 30.0, 29.5, 28.7 (2 С), 25.7, 25.2, 25.2, 24.9, 24.8 (2 С) м. д.

Соединение (IIIб) C31H32ClN3O6. Найдено, %: С 64.52; Н 5.64; N 7.39. Вычислено, %: С 64.41; Н 5.58; N 7.27.

Соединение (VIa) - белое высокоплавкое кристаллическое вещество, плавящееся с разложением, легкорастворимое в хлороформе, ДМСО и ДМФА, растворимое в ацетоне, 1,2-дихлорэтане, 1,4-диоксане, труднорастворимое в ароматических углеводородах, четыреххлористом углероде, этилацетате, нерастворимое в алканах и воде. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

ИК спектр соединения (VIa) снят в виде пасты в вазелиновом масле: 3173, 3083, 1702, 1681, 1666 см-1.

Спектр ЯМР 1H соединения (VIa) снят в растворе CDCl3 при частоте 400 МГц: δ=7.80 (м, 2Н), 7.46 (м, 2Н), 7.19 (м, 1Н), 6.99 (м, 2Н), 6.87 (м, 1Н), 4.87 (д, 1Н, J=4 Hz), 4.20 (м, 1Н), 4.02 (м, 1Н), 3.72 (м, 1Н), 2.96 (м, 1Н), 2.20 (м, 2Н), 2.00 (м, 1Н), 1.92-1.70 (м, 6Н), 1.63-1.62 (м, 1Н), 1.51-1.49 (м, 2Н), 1.44-1.23 (м, 6Н), 1.18-1.00 (м, 14Н) м. д.

Спектр ЯМР 13С соединения (VIa) снят в растворе CDCl3 при частоте 100 МГц: δ=188.1, 168.7, 165.4, 154.5, 154.3, 152.8, 142.7, 141.0, 134.0, 130.3 (2С), 129.2 (2С), 152.7, 121.3, 121.0, 119.0, 82.1, 54.6, 52.8, 51.3, 43.2, 30.4, 30.3, 29.1, 28.9, 26.1, 25.9, 25.8, 25.2, 25.0, 23.4, 23.0, 22.6, 21.9, 20.2 м.д.

Соединение (VIa) C38H46ClN5O6. Найдено, %: С 68.85; Н 6.63; N 9.89. Вычислено, %: С 68.81; Н 6.58; N 9.94.

Соединение (VIIIa) - белое высокоплавкое кристаллическое вещество, легкорастворимое в хлороформе, ДМСО и ДМФА, растворимое в ацетоне, 1,2-дихлорэтане, 1,4-диоксане, труднорастворимое в ароматических углеводородах, четыреххлористом углероде, этилацетате, нерастворимое в алканах и воде. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

ИК спектр соединения (VIIIa) снят в виде пасты в вазелиновом масле: 3172, 1665 см-1.

Спектр ЯМР 1Н соединения (VIIIa) снят в растворе CDCl3 при частоте 400 МГц: δ=7.67 (м, 2Н), 7.47 (м, 2Н), 7.23 (м, 1Н), 7.06 (м, 1Н), 7.01 (м, 1Н), 6.90 (м, 1Н), 6.45 (уш. с, 1Н), 5.67 (д, 1Н, J=4 Hz), 3.96 (м, 1Н), 3.29 (м, 1Н), 2.80 (м, 1Н), 2.21-2.07 (м, 2Н), 1.95-1.66 (м, 7Н), 1.59-1.51 (м, 2Н), 1.39-0.85 (м, 15Н) м. д.

Спектр ЯМР 13С соединения (VIIIa) снят в растворе CDCl3 при частоте 100 МГц: δ=188.3, 170.0, 165.4, 154.5, 152.3, 139.3, 137.8, 130.5, 129.5 (2С), 129.3 (2С), 125.9, 122.0, 121.5, 119.9, 107.4, 83.0, 53.8, 52.3, 47.22, 30.5, 30.1, 29.0, 29.0, 26.4, 26.0, 25.9, 25.8, 25.2, 25.2, 22.7, 22.3 м. д.

Соединение (VIIIa) C34H39ClN4O5. Найдено, %: С 66.04; Н 6.30; N 9.11. Вычислено, %: С 65.96; Н 6.35; N 9.05.

Пример 2. 6-(2-Гидроксифенил)-8-изопропил-9-(4-метоксибензоил)-1,3-дициклогексил-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-2,4,7-трион (VIIIб).

Получение соединения (IIIв): К 0,5 г (1.40 ммоль) соединения (Iв) в 10 мл сухого толуола добавляют 0,3 г (1.38 ммоль) дициклогексилмочевины (II), кипятят в течение 30 минут (до исчезновения фиолетовой окраски), выпавший осадок отфильтровывают. Выход 0,73 г (90%), т.пл. 274-276°С.

Получение соединения (VIб): К соединению (IIIв) 0,3 г (0,5 ммоль) добавляют 0,164 мл (1.0 ммоль) диизопропилкарбодиимида (IV), кипятят в течение 40 минут, выпавший осадок отфильтровывают. Выход 0,22 г (31%), т.пл. 150-152°С.

Получение соединения (VIIIб): Соединение (VIб) 0,15 г (0,26 ммоль) нагревают на металлической бане при 220-240°С 7-10 минут (до прекращения выделения пузырьков газа). Охлаждают до комнатной температуры. Реакционную массу растирают в гексане, фильтруют, сушат. Выход 0,101 г (63%), т.пл. 148-150°С.

Соединение (IIIв) - белое высокоплавкое кристаллическое вещество, плавящееся с разложением, легкорастворимое в хлороформе, ДМСО и ДМФА, растворимое в ацетоне, 1,2-дихлорэтане, 1,4-диоксане, труднорастворимое в ароматических углеводородах, четыреххлористом углероде, этилацетате, нерастворимое в алканах и воде. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

ИК спектр соединения (IIIв) снят в виде пасты в вазелиновом масле: 3385, 3159, 1778,1727, 1716, 1683 см-1.

Спектр ЯМР 1Н соединения (IIIв) снят в растворе ДМСО-d6 при частоте 400 МГц: δ=9.88 (с, 1Н), 7.77 (м, 2Н), 7.24 (м, 1Н), 7.05-6.98 (м, 3Н), 6.91 (м, 1Н), 6.81 (м, 1Н), 3.86-3.81 (м, 4Н), 3.06 (м, 1Н), 2.15-1.97 (м, 2Н), 1.83-1.70 (м, 5Н), 1.66-1.54 (м, 3Н), 1.49-1.41 (м, 2Н), 1.35-1.25 (м, 2Н), 1.21-1.08 (м, 5Н), 0.94 (м, 1Н) м. д.

Спектр ЯМР 13С соединения (IIIв) снят в растворе ДМСО-d6 при частоте 100 МГц: δ=186.9, 169.2, 163.2, 154.1, 153.9, 131.1 (2С), 130.0, 129.8, 128.8, 128.1, 126.7, 120.1, 118.9, 116.6, 113.8, 113.5 (2С), 80.7, 55.4, 52.1, 51.0, 30.0, 29.5, 28.7 (2С), 28.6, 25.7, 25.2, 25.0, 24.8 (2С) м. д.

Соединение (IIIв) C32H33N3O7. Найдено, %: С 67.33; Н 6.19; N 7.42. Вычислено, %: С 67.00; Н 6.15; N 7.33.

Соединение (VIб) - белое высоко плавкое кристаллическое вещество, плавящееся с разложением, легкорастворимое в хлороформе, ДМСО и ДМФА, растворимое в ацетоне, 1,2-дихлорэтане, 1,4-диоксане, труднорастворимое в ароматических углеводородах, четыреххлористом углероде, этилацетате, нерастворимое в алканах и воде. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

ИК спектр соединения (VIб) снят в виде пасты в вазелиновом масле: 3421, 3198, 1716, 1686, 1664, 1649 см-1.

Спектр ЯМР 1Н соединения (VIб) снят в растворе CDCl3 при частоте 400 МГц: δ=7.86 (м, 2Н), 7.18 (м, 1Н), 7.01 (м, 3Н), 6.94 (м, 2Н), 6.86 (м, 1Н), 4.88 (д, 1Н, J=8 Hz), 4.22 (м, 1Н), 4.02 (м, 1Н), 3.88 (с, 3Н), 3.76 (м, 1Н), 2.97 (м, 1Н), 2.27-2.14 (м, 2Н), 2.01 (м, 1Н), 1.92-1.69 (м, 6Н), 1.60 (м, 1Н), 1.51-1.47 (м, 2Н), 1.44-0.88 (м, 20Н) м. д.

Спектр ЯМР 13С соединения (VIб) снят в растворе CDCl3 при частоте 100 МГц: δ=187.5, 168.8, 165.8, 164.7, 154.5, 154.4, 152.8, 141.5, 131.6 (2С), 130.2, 128.5, 125.8, 121.6, 120.9, 119.1, 114.1 (2С), 82.3, 55.5, 54.6, 52.8, 51.2, 43.1, 30.4, 30.2, 29.2, 28.9, 26.1, 25.9, 25.9 (2С), 25.2, 25.0, 23.0, 22.6, 22.0, 20.2 м. д.

Соединение (VIб) C39H49N5O7. Найдено, %: С 67.02; Н 7.00; N 10.05. Вычислено, %: С 66.93; Н 7.06; N 10.01.

Соединение (VIIIб) - белое высокоплавкое кристаллическое вещество, плавящееся с разложением, легкорастворимое в хлороформе, ДМСО и ДМФА, растворимое в ацетоне, 1,2-дихлорэтане, 1,4-диоксане, труднорастворимое в ароматических углеводородах, четыреххлористом углероде, этилацетате, нерастворимое в алканах и воде. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

ИК спектр соединения (VIIIб) снят в виде пасты в вазелиновом масле: 3121, 1700 см-1.

Спектр ЯМР 1Н соединения (VIIIб) снят в растворе CDCl3 при частоте 400 МГц: δ=7.74 (м, 2Н), 7.23 (м, 1Н), 7.09 (м, 2Н), 7.00 (м, 2Н), 6.90 (м, 1Н), 6.47 (уш. с, 1Н), 5.34 (д, 1Н, J=8 Hz), 3.99 (м, 1Н), 3.83 (с, 3Н), 3.27 (м, 1Н), 2.80 (м, 1Н), 2.22-2.12 (м, 2Н), 1.92-1.65 (м, 8Н), 1.54-1.49 (м, 2Н), 1.40-0.83 (м, 14Н) м. д.

Спектр ЯМР 13С соединения (VIIIб) снят в растворе CDCl3 при частоте 100 МГц: δ=188.4, 170.3, 166.0, 163.6, 154.7, 152.3, 142.0, 132.0, 130.6 (2С), 130.3, 125.9, 122.2, 121.5, 120.0, 114.2 (2С), 108.5, 83.2, 55.5, 53.8, 52.3, 47.0, 30.5, 30.0, 29.0 (2С), 26.4, 26.0, 25.9, 25.9, 25.2, 25.2, 22.8, 22.3 м. д.

Соединение (VIIIб) C35H42N4O6. Найдено, %: С 68.46; Н 6.92; N 9.08. Вычислено, %: С 68.38; Н 6.89; N 9.11.

Пример 3. 9-Бензоил-6-(2-гидроксифенил)-1,3-дициклогексил-8-циклогексиламино-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-2,4,7-трион (IXa).

Получение соединения (IIIa): К 0,5 г (1,49 ммоль) соединения (Ia) в 10 мл сухого толуола добавляют 0,33 г (1.47 ммоль) дициклогексилмочевины (II), кипятят в течение 30 минут (до исчезновения фиолетовой окраски), выпавший осадок отфильтровывают. Выход 0,78 г (95%), т.пл. 287-289°С (разл.).

Получение соединения (VIIa): К соединению (IIIa) 0,3 г (0,55 ммоль) добавляли 1.0 ммоль дициклогексилкарбодиимида (V), кипятили в течение 40 минут, выпавший осадок отфильтровывали. Выход 0,33 г (80%), т.пл. 273-275°С.

Получение соединения (IXa): Соединение (VIIa) 0,1 г (1.0 ммоль) нагревают на металлической бане при 220-240°С 7-10 минут (до прекращения выделения пузырьков газа). Охлаждают до комнатной температуры. Реакционную массу растирают в гексане, фильтруют, сушат. Выход 0,08 г (96%), т.пл. 215-217°С.

Соединение (IIIa) - белое высокоплавкое кристаллическое вещество, плавящееся с разложением, легкорастворимое в хлороформе, ДМСО и ДМФА, растворимое в ацетоне, 1,2-дихлорэтане, 1,4-диоксане, труднорастворимое в ароматических углеводородах, четыреххлористом углероде, этилацетате, нерастворимое в алканах и воде. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

ИК спектр соединения (IIIa) снят в виде пасты в вазелиновом масле: 3354, 3151, 1779, 1723, 1708, 1678 см-1.

Спектр ЯМР 1Н соединения (IIIa) снят в растворе ДМСО-d6 при частоте 400 МГц: δ=9.90 (с, 1Н), 7.75 (м, 2Н), 7.62 (м, 1Н), 7.51 (м, 2Н), 7.24 (м, 1Н), 7.00 (м, 1Н), 6.91 (м, 1Н), 6.81 (м, 1Н), 3.84 (м, 1Н), 3.08 (м, 1Н), 2.16-1.96 (м, 2Н), 1.87-1.55 (м, 8Н), 1.46 (м, 2Н), 1.36-1.10 (м, 7Н), 0.95 (м, 1Н) м. д.

Спектр ЯМР 13С соединения (IIIa) снят в растворе ДМСО-d6 при частоте 100 МГц: δ=188.5, 169.2, 163.1, 155.5, 154.0, 153.9, 137.3, 132.8, 130.0, 128.6 (2С), 128.2 (2С), 126.7, 120.0, 119.0, 116.7, 113.1, 80.6, 52.1, 51.0, 30.0, 29.5, 28.6 (2С), 25.7, 25.2, 25.2, 25.0, 24.8 (2С) м. д.

Соединение (IIIa) C31H33N3O6. Найдено, %: С 68.30; Н 6.07; N 7.93. Вычислено, %: С 68.49; Н 6.12; N 7.73.

Соединение (VIIa) - белое высокоплавкое кристаллическое вещество, плавящееся с разложением, легкорастворимое в хлороформе, ДМСО и ДМФА, растворимое в ацетоне, 1,2-дихлорэтане, 1,4-диоксане, труднорастворимое в ароматических углеводородах, четыреххлористом углероде, этилацетате, нерастворимое в алканах и воде. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

ИК спектр соединения (VIIa) снят в виде пасты в вазелиновом масле: 3411, 3132, 1781, 1730, 1652 см-1.

Спектр ЯМР 1Н соединения (VIIa) снят в растворе CDCl3 при частоте 400 МГц: δ=7.85 (м, 2Н), 7.62 (м, 1Н), 7.47 (м, 2Н), 7.19 (м, 1Н), 7.01 (м, 2Н), 6.88 (м, 1Н), 6.73 (уш. с, 1Н), 4.85 (д, 1Н, J=4 Hz), 4.03 (м, 1Н), 3.74 (м, 1Н), 3.46 (м, 1Н), 2.99 (м, 1Н), 2.21 (м, 2Н), 2.00-1.50 (м, 22Н), 1.44-0.97 (м, 16Н) м. д.

Спектр ЯМР 13С соединения (VIIa) снят в растворе CDCl3 при частоте 100 МГц: δ=189.4, 168.7, 165.8, 154.5, 154.4, 152.7, 142.5, 135.8, 134.2, 130.2, 129.0 (2С), 128.7 (2С), 125.6, 121.7, 121.1, 119.4, 82.1, 59.7, 54.6, 52.8, 49.9, 33.3, 33.0, 31.9, 30.4, 30.4, 30.1, 29.1, 29.0, 26.3, 26.1. 26.1, 29.9, 25.8, 25.7, 25.6, 25.3, 25.2, 25.0, 24.9, 24.7 м. д.

Соединение (VIIa) C44H55N5O6. Найдено, %: С 70.38; Н 7.44; N 9.30. Вычислено, %: С 70.47; Н 7.39; N 9.34.

Соединение (IXa) - белое высокоплавкое кристаллическое вещество, легкорастворимое в хлороформе, ДМСО и ДМФА, растворимое в ацетоне, 1,2-дихлорэтане, 1,4-диоксане, труднорастворимое в ароматических углеводородах, четыреххлористом углероде, этилацетате, нерастворимое в алканах и воде. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

ИК спектр соединения (IXa) снят в виде пасты в вазелиновом масле: 3363, 3276, 1767, 1724, 1700, 1633 см-1.

Спектр ЯМР 1Н соединения (IXa) снят в растворе CDCl3 при частоте 400 МГц: δ=7.69 (м, 2Н), 7.59 (м, 1Н), 7.51 (м, 2Н), 7.24 (м, 1Н), 7.08 (м, 1Н), 7.03 (м, 1Н), 6.91 (м, 1Н), 6.45 (уш. с, 1Н), 5.60 (д, 1Н, J=8 Hz), 3.99 (м, 1Н), 2.84 (м, 1Н), 2.22-2.10 (м, 2Н), 1.97-1.82 (м, 6Н), 1.68-1.53 (м, 7Н), 1.45-0.75 (м, 16Н) м. д.

Спектр ЯМР 13С соединения (IXa) снят в растворе CDCl3 при частоте 100 МГц: δ=189.7, 170.3, 165.7, 154.7, 152.4, 139.9, 132.7, 130.4, 129.0 (2С), 128.1, 126.1, 122.1, 121.5 (2С), 120.0, 107.1, 83.1, 53.8, 52.3, 33.9, 32.9, 32.4, 30.5, 30.0, 29.1, 29.0, 26.4, 26.0, 25.9, 25.9, 25.2, 25.2, 25.1,24.5, 24.2 м. д.

Соединение (IXa) C37H44N4O5. Найдено, %: С 71.20; Н 7.17; N 8.93. Вычислено, %: С 71.13; Н 7.10; N 8.97.

Пример 4. 6-(2-Гидроксифенил)-1,3-дициклогексил-9-(4-хлорбензоил)-8-циклогексиламино-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-2,4,7-трион (IXб)

Получение соединения (VIIб): К соединению (IIIб) 0,3 г (0,5 ммоль) добавляли 0,10 г (0,5 ммоль) дициклогексилкарбодиимида (V), кипятили в течение 40 минут в 10 мл сухого толуола, выпавший осадок отфильтровывали. Выход 0,33 г (84%), т.пл. 203-204°С.

Получение соединения (IXб): Соединение (VIIб) 0,1 г (0,13 ммоль) нагревают на металлической бане при 220-240°С 7-10 минут (до прекращения выделения пузырьков газа). Расплав растирают в гексане, фильтруют, сушат. Выход 0,06 г (70%), т.пл. 174-175°С.

Соединение (VIIб) - белое высокоплавкое кристаллическое вещество, плавящееся с разложением, легкорастворимое в хлороформе, ДМСО и ДМФА, растворимое в ацетоне, 1,2-дихлорэтане, 1,4-диоксане, труднорастворимое в ароматических углеводородах, четыреххлористом углероде, этилацетате, нерастворимое в алканах и воде. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

ИК спектр соединения (VIIб) снят в виде пасты в вазелиновом масле: 3345, 3181, 1780, 1731, 1718, 1655 см-1.

Спектр ЯМР 1Н соединения (VIIб) снят в растворе DMCO-d6 при частоте 400 МГц: δ=9.98 (с, 1Н), 7.86 (м, 2Н), 7.58 (м, 2Н), 7.23 (м, 1Н), 6.99 (м, 1Н), 6.90 (м, 1Н), 6.81 (м, 1Н), 5.94 (д, 1Н, J=4 Hz), 3.87 (м, 1Н), 3.73 (м, 1Н), 3.33 (м, 1Н), 3.03 (м, 1Н), 2.14-1.99 (м, 2Н), 1.82-1.40 (м, 20Н), 1.34-0.87 (м, 18Н) м. д.

Спектр ЯМР 13С соединения (VIIб) снят в растворе ДМСО-d6 при частоте 100 МГц: δ=188.5, 168.3, 163.8, 154.2, 154.0, 153.5, 143.7, 139.0, 134.4, 130.4, 129.9, 128.8 (2С), 126.7, 120.5 (2С), 118.9, 116.6, 81.1, 57.4, 52.9, 51.4, 49.3, 32.5, 32.3 (2С), 31.2, 30.0, 29.8, 29.6, 28.6, 28.6 (2С), 25.6, 25.4, 25.2 (2С), 25.2, 25.1, 25.0, 24.8, 24.6 (2С), 24.6 м. д.

Соединение (VIIб) C44H54ClN5O6. Найдено, %: С 67.56; Н 6.99; N 8.96. Вычислено, %: С 67.37; Н 6.94; N 8.93.

Соединение (IXб) - белое высокоплавкое кристаллическое вещество, легкорастворимое в хлороформе, ДМСО и ДМФА, растворимое в ацетоне, 1,2-дихлорэтане, 1,4-диоксане, труднорастворимое в ароматических углеводородах, четыреххлористом углероде, этилацетате, нерастворимое в алканах и воде. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

ИК спектр соединения (IXб) снят в виде пасты в вазелиновом масле: 3379, 3278, 1767, 1724, 1701 см-1.

Спектр ЯМР 1Н соединения (IXб) снят в растворе CDCl3 при частоте 400 МГц: δ=7.65 (м, 2Н), 7.49 (м, 2Н), 7.24 (м, 1Н), 7.04 (м, 2Н), 6.92 (м, 1Н), 6.38 (с, 1Н), 5.77 (уш. с, 1Н), 3.97 (м, 1Н), 2.81 (м, 1Н), 2.21-2.09 (м, 2Н), 1.95-1.80 (м, 7Н), 1.68-1.46 (м, 9Н), 1.36-0.85 (м, 13Н) м. д.

Спектр ЯМР 13С соединения (IXб) снят в растворе CDCl3 при частоте 100 МГц: δ=188.4, 170.1, 165.5, 154.6, 152.3, 139.2, 138.1, 130.5, 129.5 (2 С), 129.3 (2 С), 126.0, 122.0, 121.6, 120.0, 106.8, 83.1, 53.8, 52.3, 32.9, 32.4, 32.4, 30.5, 30.1, 29.1, 29.0, 26.4, 26.0, 25.9, 25.9, 25.2, 25.2, 25.1, 24.5, 24.3 м. д.

Соединение (IXб) C37H43ClN4O5. Найдено, %: С 67.53; Н 6.61; N 8.47. Вычислено, %: С 67.41; Н 6.58; N 8.50.

Пример 5. 6-(2-Гидроксифенил)-9-(4-метоксибензоил)-1,3-дициклогексил-8-цикло-гексиламино-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-2,4,7-трион (IXв).

Получение соединения (VIIв): К соединению (IIIв) 0,3 г (0,52 ммоль) добавляют 0,11 г (0,52 ммоль) дициклогексилкарбодиимида (V), кипятят в течение 40 минут, выпавший осадок отфильтровывают. Выход 0,19 г (47%), т.пл. 274-276°С.

Получение соединения (IХв): Соединение (VIIв) 0,065 г (0,1 ммоль) нагревают на металлической бане при 220-240°С 7-10 минут (до прекращения выделения пузырьков газа). Охлаждают до комнатной температуры. Реакционную массу растирают в гексане, фильтруют, сушат. Выход 0,038 г (59%), т.пл. 275-277°С.

Соединение (VIIв) - белое высоко плавкое кристаллическое вещество, плавящееся с разложением, легкорастворимое в хлороформе, ДМСО и ДМФА, растворимое в ацетоне, 1,2-дихлорэтане, 1,4-диоксане, труднорастворимое в ароматических углеводородах, четыреххлористом углероде, этилацетате, нерастворимое в алканах и воде. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

ИК спектр соединения (VIIв) снят в виде пасты в вазелиновом масле: 3341, 3176, 1779, 1732, 1716, 1645 см-1.

Спектр ЯМР 1Н соединения (VIIв) снят в растворе DMCO-d6 при частоте 400 МГц: δ=9.96 (с, 1Н), 7.88 (м, 2Н), 7.22 (м, 1Н), 6.98 (м, 3Н), 6.89 (м, 1Н), 6.81 (м, 1Н), 5.87 (д, 1Н, J=8 Hz), 3.91-3.84 (м, 4Н), 3.67 (м, 1Н), 3.43 (м, 1Н), 2.99 (м, 1Н), 2.11-2.01 (м, 2Н), 1.85-1.45 (м, 18Н), 1.39-0.86 (м, 20Н) м. д.

Спектр ЯМР 13С соединения (VIIв) снят в растворе ДМСО-d6 при частоте 100 МГц: δ=187.8, 168.2, 164.1, 164.0, 154.2, 153.6, 142.1, 131.4 (2С), 129.8, 128.6, 126.6, 120.7, 118.9, 116.5, 113.9 (2С), 81.36, 57.0, 55.6, 53.0, 51.4, 49.2, 32.5 (2С), 32.5, 31.2, 30.2, 29.8, 29.6, 28.7, 28.6, 25.6, 25.3, 25.2 (2С), 25.1, 24.8, 24.7, 24.7, 24.6 (2С), 24.5 м. д.

Соединение (VIIв) C45H57N5O7. Найдено, %: С 69.53; Н 7.45; N 8.89. Вычислено, %: С 69.30; Н 7.37; N 8.98.

Соединение (IХв) - белое высокоплавкое кристаллическое вещество, плавящееся с разложением, легкорастворимое в хлороформе, ДМСО и ДМФА, растворимое в ацетоне, 1,2-дихлорэтане, 1,4-диоксане, труднорастворимое в ароматических углеводородах, четыреххлористом углероде, этилацетате, нерастворимое в алканах и воде. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

ИК спектр соединения (IХв) снят в виде пасты в вазелиновом масле: 3376, 3282, 1764, 1723, 1700 см-1.

Спектр ЯМР 1Н соединения (Хв) снят в растворе CDCl3 при частоте 400 МГц: δ=7.71 (м, 2Н), 7.23 (м, 1Н), 7.08-6.97 (м, 4Н), 6.90 (м, 1Н), 6.46 (уш. с, 1Н), 5.48 (д, 1Н, J=12 Hz), 4.00 (м, 1Н), 3.89 (с, 3Н), 2.81 (м, 1Н), 2.18 (м, 2Н), 1.91-1.82 (м, 7Н), 1.68-1.43 (м, 7Н), 1.37-0.75 (м, 15Н) м. д.

Спектр ЯМР 13С соединения (IХв) снят в растворе CDCl3 при частоте 100 МГц: δ=188.5, 170.4, 166.0, 163.6, 154.7, 152.3, 132.4, 130.5 (2С), 130.3, 125.9, 122.2, 121.5, 120.0, 114.2 (2С), 107.7, 83.0, 55.6, 53.8, 53.7, 52.3, 33.1, 32.4, 30.5, 30.0, 29.1, 29.0, 26.4, 26.0, 25.9, 25.9, 25.2, 25.2, 25.1, 24.6, 24.3 м. д.

Соединение (IХв) СН46N4О6. Найдено, %: С 69.79; Н 7.03; N 8.61. Вычислено, %: С 69.70; Н 7.08; N 8.56.

Пример 6. Взаимодействие 9-бензоил-8-гидрокси-6-(2-гидроксифенил)-1,3-дициклогексил-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-2,4,7-триона с циклогексиламином.

Взаимодействие соединения (IIIa) 0,01 г (0,018 ммоль) с циклогексиламином 0,002 мл (0,018 ммоль и более) в среде полярных (этанола, 1,4-диоксана, муравьиной кислоты) и неполярньгх (толуола) растворителей при нагревании или выдерживании при комнатной температуре в течение 1-24 ч не приводит к получению соединения (IXa) (по данным ультра-ВЭЖХ-УФ-МС).

Пример 7. Фармакологическое исследование 8-(алкиламино)-9-ароил-6-(2-гидроксифенил)-1,3-дициклогексил-1,3,6-триазаспиро[4.4]нона-8-ен-2,4,7-трионов (VIIIa,б; IXa) на наличие противомикробной активности.

Для исследований использовали общепринятый метод двукратных серийных разведений в жидкой питательной среде микрометодом [А.Н. Миронов, Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств / Часть первая. - М.: Гриф и К, 2012, с. 509].

В качестве тест-микроорганизмов использовали Staphylococcus aureus (штамм 906), Eccherichia coli (штамм 1257), полученных в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» (ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России, г. Москва); Candida albicans, РКПГУ 1353/1277, полученный в НИИ медицинской микологии им. П.Н. Кашкина ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И.И. Мечникова Минздрава России.

Культуры выращивали в пробирках на скошенной питательной среде (мясопептонный агар, Сабуро). Для приготовления рабочей взвеси микроорганизмов производили смыв выросшей культуры изотоническим раствором хлорида натрия и устанавливали плотность по стандарту McFarland 0,5 Ед с использованием денситометра. После ряда разведений конечная концентрация клеток в опыте составляла 2,5×105 клеток/мл.

В качестве стандартной навески изучаемых соединений брали 20 мг. Растворяли в 1 мл ДМСО, а затем добавляли 9 мл дистиллированной воды, таким образом, получая концентрацию в 2000,0 мкг/мл испытуемого вещества. Далее в лунках стерильного 96 луночного плоскодонного микропланшета готовили два параллельных ряда двукратных серийных разведений соединений в бульоне МПБ, Сабуро. В каждой лунке содержалось 150 мкл определенной концентрации испытуемого вещества и 150 мкл инокулята культуры. В последних рядах содержалась питательная среда и культуры в равных объемах (контроль). Максимально испытанная концентрация соответствовала 1000,0 мкг/мл, минимальная - 0,5 мкг/мл. Микропланшет помещали в термостат спектрофотометра Epoch и замеряли оптическую плотность (ОП) при длине волны 540 нм. Через 24 часа и 7 суток вновь регистрировали ОП культуральной жидкости.

Результаты оценивали с помощью программного обеспечения Gen 5 спектрофотометра для микропланшет Epoch. Последняя лунка ряда с задержкой роста и показателями ОП равной оптической плотности контрольной лунки соответствует минимальной подавляющей концентрацией соединения

Анализ полученных данных показал: соединение (Villa) обладает ингибирующим действием в концентрации 250,0 мкг/мл соответственно в отношении штамма Staphylococcus aureus.

Способ получения 8-(алкиламино)-9-ароил-6-(2-гидроксифенил)-1,3-дициклогексил-1,3,6-триазаспиро[4.4]нона-8-ен-2,4,7-трионов, отличающийся тем, что 3-ароилпирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионы подвергают последовательному взаимодействию с дициклогексилмочевиной, изопропилкарбодиимидом или дициклогексилкарбодиимидом в среде инертного апротонного растворителя, последующим термолизом полученных соединений с дальнейшим выделением целевых продуктов, по схеме

где I, III: Ar=C6H4Cl-4 (а); Ar=C6H4OMe-4 (б);

IV: Alk=(СН3)2СН; V: Alk=С6Н13;

VI, VIII: Ar=C6H4Cl-4, Alk=(СН3)2СН (а); Ar=C6H4OMe-4, Alk=(СН3)2СН (б);

VII, IX: Ar=C6H4Cl-4, Alk=С6Н13 (а); Ar=C6H4OMe-4, Alk=С6Н13 (б).



 

Похожие патенты:

Представленная группа изобретений относится к новому соединению, а именно к дигидрату динатриевой соли соединения [10], представленного формулой [9], или его кристаллической форме, демонстрирующей порошковую рентгеновскую дифрактограмму, имеющую пики с дифракционным углом (2θ): 4.9°±0.2°, 12.3°±0.2°, 14.2°±0.2°, 14.5°±0.2°, 15.0°±0.2°, 15.5°±0.2°, 16.5°±0.2°, 18.1°±0.2°, 18.4°±0.2°, 18.6°±0.2°, 19.2°±0.2°, 20.0°±0.2°, 21.3°±0.2° или 22.7°±0.2°, 23.3°±0.2° и 24.8°±0.2°, при применении CuKα-излучения.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к соединению формулы I или к его фармацевтически приемлемой соли и/или стереоизомеру, включая их смеси во всех соотношениях, где X1, X2, X3, X4 - каждый независимо друг от друга означает СН или N, Y означает N или СН, Q означает Н или СН3, R1 означает Н, F, Cl, Br, CN, СН3, CF3 или ОСН3, R2 означает Н, F или Cl, R3 означает фенил, пиридил, пиримидинил, индолил, индазолил, тиофенил, дигидроизоиндолил или бензимидазолил, каждый из которых является незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным Hal, A, (CR4)nOR4, (CR4)nN(R4)2, (CR4)nS(O)mR4, (CR4)nCON(R4)2, (CR4)nCOHet, (CR4)nSO2Het, (CR4)nN(R4)2, (CR4)nHet, O(CR4)nCOHet, (CR4)nO(CR4)nHet, (CR4)nCON(R4)(CR4)nHet, (CR4)nCON(R4)(CR4)nN(R4)2, (CR4)nN(R4)COA, (CR4)nN(R4)COHet', (CR4)nOCyc и/или (CR4)nCOOR4, R4 означает H или A', А означает неразветвленный или разветвленный алкил с 1-8 С-атомами, где два смежных атома углерода могут образовывать двойную связь и/или одна или две несмежные СН- и/или СН2-группы могут быть заменены N- и/или О-, и где Н-атом может быть заменен ОН, А' означает неразветвленный или разветвленный алкил с 1-6 атомами С, где одна СН2-группа может быть заменена О-, Cyc означает циклопентил, который является незамещенным или моно- или дизамещенным А или OR4, Het означает пирролидинил, морфолинил, пиперидинил, пиперазинил, [1,4]-диазепанил, оксазолидинил, гексагидро-пирроло[3,4-с]пирролил, 2-окса-6-аза-спиро[3.4]октанил, 2-окса-6-аза-спиро[3.5]нонанил, 2-окса-7-аза-спиро[3.5]нонанил, 2,5-диокса-8-аза-спиро[3.5]нонанил, оксетанил, 2-окса-5-аза-спиро[3.4]октанил, 2-окса-6-аза-спиро[3.3]гептанил, 3-аза-бицикло[3.1.0]гексанил, 2-окса-7-аза-спиро[3.5]нонанил, 2-окса-7-азаспиро[4.4]нонанил, 2-окса-5-азаспиро[3.5]нонанил, изоксазолидинил, азетидинил, 2,6-диаза-спиро[3.4]октанил, гексагидро-пирроло[3,4-b]пирролил, тетрагидрофуранил или изотиазолидинил, каждый из которых является незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным А, Hal, OR4, ОСОА, СОА, (CR4)nN(R4)2, (CR4)nHet', (CR4)nO(CR4)nHet', CON(R4)2, COHet', (CR4)nS(O)mR4 и/или =O, Het' означает пирролидинил, морфолинил, пиперидинил, оксетанил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, пиридил, пиразолил или пиперазинил, каждый из которых является незамещенным или моно- или дизамещенным А или OR4, Hal означает F, Cl, Br или I, n означает 0, 1, 2 или 3, m означает 2, при условии, что только один или два из X1, X2, X3, X4 может означать N.

Изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, в которой R1 выбран из группы, состоящей из водорода, незамещенного или замещенного моноциклического C3-8 циклоалкила, незамещенного или замещенного фенила, незамещенного или замещенного 5-6-членного моноциклического гетероарила, незамещенного или замещенного 5-6-членного моноциклического гетероциклила, циано, незамещенного C1-6 галогеналкила, моно-C1-6 алкилзамещенной аминогруппы и ди-C1-6 алкилзамещенной аминогруппы; Y1 представляет собой C и R2a представляет собой водород, Y2 представляет собой C и R2b представляет собой водород; Y3 представляет собой C и R2c представляет собой водород; каждый R3a, каждый R3b, R3c, R3d, каждый R3e, каждый R3f, R3g, R3h, R3i и R3j представляет собой водород; каждый R4a и каждый R4b независимо представляет собой водород или дейтерий; каждый R5a, R5b, R5c, R5e, R5f, R5g и R5h представляет собой водород; R6 представляет собой незамещенный или замещенный 5-6-членный моноциклический гетероарил; A1 выбран из группы, состоящей из незамещенного мостикового C5–10 циклоалкила, незамещенного или замещенного фенила и незамещенного или замещенного 6-членного моноциклического гетероарила; X1 представляет собой водород или O при условии, что если X1 представляет собой водород, то ------- представляет собой одинарную связь, а если X1 представляет собой O, то ------- представляет собой двойную связь; X2 представляет собой О или S; Y4 представляет собой C(Y1a), C или N, Y1a выбран из группы, состоящей из водорода и галогена; -------- представляет собой одинарную или двойную связь; причем если Y4 представляет собой C(Y1a) и -------- представляет собой одинарную связь, то R5d выбран из группы, состоящей из водорода, причем если Y4 представляет собой C и -------- представляет собой двойную связь, то R5d отсутствует; и причем если Y4 представляет собой N, то -------- представляет собой одинарную связь, а R5d выбран из группы, состоящей из водорода; m составляет 1 или 2; n составляет 0 или 1 и p составляет 1; значения других радикалов указаны в формуле изобретения.

Изобретение относится к соединениям формул IA и IB, которые могут найти применение для аллостерического модулирования метаботропного глутаматного рецептора 4 (mGluR4). Изобретение относится также к способу получения соединений IA и IB, к фармацевтической композиции для аллостерического модулирования mGluR4, содержащей эффективное количество соединения формулы IA или IB и фармацевтически приемлемые эксципиенты, и к применению соединения формулы IA или IB для получения лекарственного средства для лечения опосредованных mGluR4 болезни Паркинсона, тревоги, обсессивно-компульсивного расстройства, аутизма, нейропротекции, рака, депрессии и диабета 2 типа.

Изобретение относится к соединениям формулы I-A: A1-L1-B1 и их фармацевтически приемлемым солям, где A1, B1 и L1 имеют значения, указанные в формуле изобретения. Соединения формулы I-A могут использоваться для лечения состояния или нарушения, реагирующего на разрушение белка MDM2, такого как рак.

Изобретение относится к (1'S*,2'R*,3R*,7а'S*)-2'-нитро-1',2',5',6',7',7а'-гексагидроспиро[пиррол-3,3'-пирролизин]-2(1H)-онам указанной ниже общей формулы, где R1=C6H4OMe-4, R2=Ph (a); R1=R2=Ph (б); R1=Ph, R2=С6Н4Ме-4 (в). Технический результат: противомикробная активность соединений.

Настоящее изобретение относится к вариантам способа получения соединения формулы (I) (I),или его фармацевтически приемлемой соли, или его стереоизомера, или смеси стереоизомеров. Один из вариантов способа включает конденсирование соединения формулы III IIIи соединения формулы VI VIв присутствии органической кислоты с образованием соединения формулы VII VIIи восстановление соединения формулы VII с образованием соединения формулы (I).

Изобретение относится к области органической химии, а именно к соединению формулы I: его таутомеру или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения. В формуле (I) каждый из R1a, R1b, R1c и R1d представляет собой водород; каждый из R1e и R1f представляет собой водород; кольцо А представляет собой 5-11-членное моноциклическое или бициклическое гетероциклильное кольцо, которое в дополнение к амидному азоту может содержать 1, 2 или 3 гетероатома, каждый из которых независимо выбран из N, О и S, и которое возможно может быть замещено одним или двумя -Q1-(R2)n, которые могут быть одинаковыми или разными, где n представляет собой 0 или 1, Q1 представляет собой галоген, оксо, -CONR3R4, -C1-С6алкил, -C1-С6алкокси, ковалентную связь, -СО-, -CONR3- или C1-С6алкилен; где указанный алкил возможно замещен 1-4 заместителями галогена, R2 представляет собой 3-10-членное гетероциклильное, гетероарильное или арильное кольцо, которое возможно замещено одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, оксо, -CONR6R7, -NR6COR7, -C1-С6алкила, -C1-С6алкокси, -Q2a-R8, -Q2b-CONR6-Q2c-R8 и -Q2-NR6SO2-Q2c-R8; где указанные гетероциклильные и гетероарильные кольца содержат 1, 2 или 3 гетероатома, каждый из которых независимо выбран из N, О и S; где указанное арильное кольцо выбрано из фенила и нафтила; где указанный алкил возможно замещен гидроксилом; и где указанный алкокси возможно замещен одним или более галогеном; Q2a представляет собой ковалентную связь, атом кислорода, -SO2-, -СО- или C1-С6алкилен; каждый из Q2b и Q2c представляет собой ковалентную связь; каждый из R3 и R4 независимо представляет собой водород или C1-С6алкил; каждый из R6 и R7 независимо представляет собой водород или C1-С6алкил; R8 представляет собой 6-членный гетероциклил, который возможно замещен метилом; фенил, который возможно замещен хлором; или циклопропил; где указанное гетероциклильное кольцо содержит 1 или 2 гетероатома, каждый из которых независимо выбран из N и О.

Изобретение относится к 2',5'-диарилспиро[индол-3,3'-пирролидин]-2(1H)-онам формулы I, где R1 представляет собой атом водорода, метильную группу или атом галогена, R2 представляет собой фенил, который может содержать от 0 до 3 атомов галогена, трет-бутильных групп или метоксигрупп, или электронообогащенный гетероароматический заместитель, представляющий собой фуранил, R3 обозначает фенил, который может содержать от 0 до 1 атомов галогена, а также к способу их получения.

Изобретение относится к соединению формулы (I): (I)где кольцо A является моноциклической, мостиковой циклической или спироциклической 5-12-членной азотсодержащей насыщенной гетероциклической группой, имеющей от 1 до 2 атомов азота и от 0 до 1 атома кислорода в качестве гетероатомов, кольцо B является моноциклическим или бициклическим 5-12-членным ненасыщенным углеводородом или моноциклической или бициклической 5-12-членной ненасыщенной гетероциклической группой, которая может быть замещена оксо, которая имеет от 0 до 3 атомов азота, от 0 до 1 атома серы и от 0 до 2 атомов кислорода в качестве гетероатомов и которая имеет по меньшей мере один из азота, серы и кислорода, X является O или S, R1 является нитро или циано, R2 является галогеном, R3 является амино, моно- или ди(C1-C6 алкил)амино, (C3-C6 циклоалкил)амино или C1-C6 алкилом, R4 является галогеном; нитро; циано; карбокси; C1-C6 алкилом, необязательно замещенным 1-3 заместителями, выбранными из галогена, карбокси, C1-C6 алкокси, гидрокси, (C2-C7 ацил)окси, амино, необязательно замещенного C2-C7 ацилом, C3-C6 циклоалкила, замещенного гидрокси, или карбамоила, необязательно моно- или дизамещенного C1-C6 алкилом; C2-C6 алкенилом; C1-C6 алкокси, необязательно замещенным 1 заместителем, выбранным из гидрокси, C1-C6 алкила, необязательно замещенного гидрокси, или моноциклического 6-10-членного ненасыщенного углеводорода; C3-C6 циклоалкилом, необязательно замещенным 1 заместителем, выбранным из C1-C6 алкила, необязательно замещенного гидрокси, карбамоила, замещенного моноциклическим 6-10-членным ненасыщенным углеводородом, (C1-C6 алкокси)(C1-C6 алкил) или C3-C6 циклоалкила, замещенного гидрокси; моно- или ди(C1-C6 алкил)амино; или карбамоилом, необязательно замещенным 1 или 2 заместителями, представляющими собой C1-C6 алкил, где, если присутствуют два или более заместителей, заместители могут быть одинаковыми или разными, l является целым числом от 0 до 2, m является целым числом от 0 до 2 и n является целым числом от 0 до 5, где, если l равно 2, два R2 могут быть одинаковыми или разными, если m равно 2, два R3 могут быть одинаковыми или разными и, если n равно от 2 до 5, от двух до пяти R4 могут быть одинаковыми или разными.
© Патентный поиск, поиск патентов на изобретения - FindPatent.RU 2012-2024
Политика конфиденциальности 2021-03-05 2021-11-02T13:01:14
Наверх