Способ применения сополимера диметиламиноэтилметакрилата, бутилметакрилата и метилметакрилата для повышения растворимости и/или биодоступности антиретровирусной активной фармацевтической субстанции при изготовлении твёрдой дисперсии на сыпучем носителе



Способ применения сополимера диметиламиноэтилметакрилата, бутилметакрилата и метилметакрилата для повышения растворимости и/или биодоступности антиретровирусной активной фармацевтической субстанции при изготовлении твёрдой дисперсии на сыпучем носителе
Способ применения сополимера диметиламиноэтилметакрилата, бутилметакрилата и метилметакрилата для повышения растворимости и/или биодоступности антиретровирусной активной фармацевтической субстанции при изготовлении твёрдой дисперсии на сыпучем носителе
Способ применения сополимера диметиламиноэтилметакрилата, бутилметакрилата и метилметакрилата для повышения растворимости и/или биодоступности антиретровирусной активной фармацевтической субстанции при изготовлении твёрдой дисперсии на сыпучем носителе
Способ применения сополимера диметиламиноэтилметакрилата, бутилметакрилата и метилметакрилата для повышения растворимости и/или биодоступности антиретровирусной активной фармацевтической субстанции при изготовлении твёрдой дисперсии на сыпучем носителе
Способ применения сополимера диметиламиноэтилметакрилата, бутилметакрилата и метилметакрилата для повышения растворимости и/или биодоступности антиретровирусной активной фармацевтической субстанции при изготовлении твёрдой дисперсии на сыпучем носителе
Способ применения сополимера диметиламиноэтилметакрилата, бутилметакрилата и метилметакрилата для повышения растворимости и/или биодоступности антиретровирусной активной фармацевтической субстанции при изготовлении твёрдой дисперсии на сыпучем носителе
Способ применения сополимера диметиламиноэтилметакрилата, бутилметакрилата и метилметакрилата для повышения растворимости и/или биодоступности антиретровирусной активной фармацевтической субстанции при изготовлении твёрдой дисперсии на сыпучем носителе
Способ применения сополимера диметиламиноэтилметакрилата, бутилметакрилата и метилметакрилата для повышения растворимости и/или биодоступности антиретровирусной активной фармацевтической субстанции при изготовлении твёрдой дисперсии на сыпучем носителе
Способ применения сополимера диметиламиноэтилметакрилата, бутилметакрилата и метилметакрилата для повышения растворимости и/или биодоступности антиретровирусной активной фармацевтической субстанции при изготовлении твёрдой дисперсии на сыпучем носителе
Способ применения сополимера диметиламиноэтилметакрилата, бутилметакрилата и метилметакрилата для повышения растворимости и/или биодоступности антиретровирусной активной фармацевтической субстанции при изготовлении твёрдой дисперсии на сыпучем носителе
Способ применения сополимера диметиламиноэтилметакрилата, бутилметакрилата и метилметакрилата для повышения растворимости и/или биодоступности антиретровирусной активной фармацевтической субстанции при изготовлении твёрдой дисперсии на сыпучем носителе
Способ применения сополимера диметиламиноэтилметакрилата, бутилметакрилата и метилметакрилата для повышения растворимости и/или биодоступности антиретровирусной активной фармацевтической субстанции при изготовлении твёрдой дисперсии на сыпучем носителе
Способ применения сополимера диметиламиноэтилметакрилата, бутилметакрилата и метилметакрилата для повышения растворимости и/или биодоступности антиретровирусной активной фармацевтической субстанции при изготовлении твёрдой дисперсии на сыпучем носителе
Способ применения сополимера диметиламиноэтилметакрилата, бутилметакрилата и метилметакрилата для повышения растворимости и/или биодоступности антиретровирусной активной фармацевтической субстанции при изготовлении твёрдой дисперсии на сыпучем носителе
Способ применения сополимера диметиламиноэтилметакрилата, бутилметакрилата и метилметакрилата для повышения растворимости и/или биодоступности антиретровирусной активной фармацевтической субстанции при изготовлении твёрдой дисперсии на сыпучем носителе
Способ применения сополимера диметиламиноэтилметакрилата, бутилметакрилата и метилметакрилата для повышения растворимости и/или биодоступности антиретровирусной активной фармацевтической субстанции при изготовлении твёрдой дисперсии на сыпучем носителе
Способ применения сополимера диметиламиноэтилметакрилата, бутилметакрилата и метилметакрилата для повышения растворимости и/или биодоступности антиретровирусной активной фармацевтической субстанции при изготовлении твёрдой дисперсии на сыпучем носителе
Способ применения сополимера диметиламиноэтилметакрилата, бутилметакрилата и метилметакрилата для повышения растворимости и/или биодоступности антиретровирусной активной фармацевтической субстанции при изготовлении твёрдой дисперсии на сыпучем носителе
Способ применения сополимера диметиламиноэтилметакрилата, бутилметакрилата и метилметакрилата для повышения растворимости и/или биодоступности антиретровирусной активной фармацевтической субстанции при изготовлении твёрдой дисперсии на сыпучем носителе
Способ применения сополимера диметиламиноэтилметакрилата, бутилметакрилата и метилметакрилата для повышения растворимости и/или биодоступности антиретровирусной активной фармацевтической субстанции при изготовлении твёрдой дисперсии на сыпучем носителе
Способ применения сополимера диметиламиноэтилметакрилата, бутилметакрилата и метилметакрилата для повышения растворимости и/или биодоступности антиретровирусной активной фармацевтической субстанции при изготовлении твёрдой дисперсии на сыпучем носителе
Способ применения сополимера диметиламиноэтилметакрилата, бутилметакрилата и метилметакрилата для повышения растворимости и/или биодоступности антиретровирусной активной фармацевтической субстанции при изготовлении твёрдой дисперсии на сыпучем носителе
Способ применения сополимера диметиламиноэтилметакрилата, бутилметакрилата и метилметакрилата для повышения растворимости и/или биодоступности антиретровирусной активной фармацевтической субстанции при изготовлении твёрдой дисперсии на сыпучем носителе
Способ применения сополимера диметиламиноэтилметакрилата, бутилметакрилата и метилметакрилата для повышения растворимости и/или биодоступности антиретровирусной активной фармацевтической субстанции при изготовлении твёрдой дисперсии на сыпучем носителе
Способ применения сополимера диметиламиноэтилметакрилата, бутилметакрилата и метилметакрилата для повышения растворимости и/или биодоступности антиретровирусной активной фармацевтической субстанции при изготовлении твёрдой дисперсии на сыпучем носителе
Способ применения сополимера диметиламиноэтилметакрилата, бутилметакрилата и метилметакрилата для повышения растворимости и/или биодоступности антиретровирусной активной фармацевтической субстанции при изготовлении твёрдой дисперсии на сыпучем носителе
Способ применения сополимера диметиламиноэтилметакрилата, бутилметакрилата и метилметакрилата для повышения растворимости и/или биодоступности антиретровирусной активной фармацевтической субстанции при изготовлении твёрдой дисперсии на сыпучем носителе
Способ применения сополимера диметиламиноэтилметакрилата, бутилметакрилата и метилметакрилата для повышения растворимости и/или биодоступности антиретровирусной активной фармацевтической субстанции при изготовлении твёрдой дисперсии на сыпучем носителе
Способ применения сополимера диметиламиноэтилметакрилата, бутилметакрилата и метилметакрилата для повышения растворимости и/или биодоступности антиретровирусной активной фармацевтической субстанции при изготовлении твёрдой дисперсии на сыпучем носителе
Способ применения сополимера диметиламиноэтилметакрилата, бутилметакрилата и метилметакрилата для повышения растворимости и/или биодоступности антиретровирусной активной фармацевтической субстанции при изготовлении твёрдой дисперсии на сыпучем носителе
Способ применения сополимера диметиламиноэтилметакрилата, бутилметакрилата и метилметакрилата для повышения растворимости и/или биодоступности антиретровирусной активной фармацевтической субстанции при изготовлении твёрдой дисперсии на сыпучем носителе

Владельцы патента RU 2759547:

Общество с ограниченной ответственностью "АМЕДАРТ" (RU)

Настоящее изобретение относится к области медицины, а именно к способу изготовления перорального антиретровирусного терапевтического средства, характеризующемуся тем, что при осуществлении способа: (а) активную фармацевтическую субстанцию (АФС), выбранную из группы ингибиторов протеазы, состоящей из дарунавира аморфного, дарунавира этанолата, ритонавира, лопинавира, или ингибиторов обратной транскрипции, состоящей из этравирина и эфавиренза, смешивают с сополимером диметиламиноэтилметакрилата, бутилметакрилата и метилметакрилата, имеющим последовательность звеньев формулы (I)

где х=2, у=1, z=1 и средневесовую массу Mw, равную 47 кДа, в массовом соотношении АФС : сополимер 1:(1-5) с получением смеси, (б) смесь растворяют в растворителе, выбранном из спирта этилового абсолютированного и тетрагидрофурана, с получением раствора, (в) раствор распыляют в установке с псевдоожиженным слоем на приемлемый сыпучий носитель, выбранный из целлюлозы микрокристаллической, магния алюмосиликата, кальция фосфата, лактозы, маннитола, гидроксипропилцеллюлозы, взятый в массовом соотношении АФС сыпучий носитель 1:(1-3), с получением твердой дисперсии АФС на сыпучем носителе, (г) твердую дисперсию АФС на сыпучем носителе высушивают до достижения остаточного содержания растворителя ниже допустимого. Настоящее изобретение обеспечивает получение твердых дисперсий антиретровирусных АФС на сыпучем носителе с низким содержанием примесей, хорошими характеристиками насыпной плотности, сыпучести, угла естественного откоса и прессуемости. 21 ил., 33 пр.

 

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к области медицины и фармацевтики и касается способа применения сополимера диметиламиноэтилметакрилата, бутилметакрилата и метилметакрилата для повышения растворимости и/или биодоступности антиретровирусной активной фармацевтической субстанции (АФС), выбранной из группы ингибиторов протеазы, состоящей из дарунавира аморфного, дарунавира этанолата, ритонавира, лопинавира, или ингибиторов обратной транскрипции, состоящей из этравирина и эфавиренза при изготовлении твердой дисперсии АФС на сыпучем носителе.

Уровень техники

Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) является значимой проблемой глобального общественного здравоохранения. По состоянию на конец 2019 года число людей, живущих с ВИЧ-инфекцией, оценивалось в 38 миллионов человек. К настоящему моменту этот вирус унес почти 33 миллиона человеческих жизней. Так, только в 2019 году от ассоциированных с ВИЧ причин во всем мире умерло 690 тысяч человек и было зарегистрировано 1,7 миллиона новых случаев ВИЧ-инфекции.

По оценкам, по состоянию на конец 2019 года о своем ВИЧ-статусе знали 81% людей, живущих с ВИЧ, и 67% из них (25,4 миллиона человек) получали APT, при этом у 59% из них была достигнута супрессия вируса, исключающая риск заражения других людей (ВИЧ/СПИД. Основные факты. 6 июля 2020 г. URL: https://wvm.who.int/ru/news-room/fact-sheets/detail/hiv-aids. Дата обращения: 30.10.2020).

Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), относящийся к ретровирусам рода лентивирусов, поражает клетки иммунной системы, имеющие на своей поверхности рецепторы CD4: Т-хелперы, моноциты, макрофаги, клетки Лангерганса, дендритные клетки. В результате инфицирования угнетается работа иммунной системы и на терминальной стадии развивается синдром приобретенного иммунного дефицита (СПИД). Организм больного теряет возможность защищаться от бактериальных, грибковых и других вирусных инфекций, в результате чего возникают вторичные оппортунистические заболевания, которые не характерны для людей с нормальным иммунным статусом. Кроме того, ВИЧ-инфицированные люди становятся уязвимыми для онкологических заболеваний, часто наблюдается дегенерация центральной и периферической нервной системы.

Одной из существенных и трудно решаемых проблем в лечении ВИЧ/СПИД является способность вируса вырабатывать устойчивость к отдельным терапевтическим средствам, применяемым для лечения заболевания. Лекарства, излечивающего от ВИЧ-инфекции, в настоящее время не существует. Однако благодаря проведению эффективной антиретровирусной терапии (APT) вирус можно контролировать и предотвращать его передачу другим людям. Поэтому создание новых биодоступных фармацевтических композиций для APT является актуальной задачей.

Препараты для APT по механизму действия разделяют на ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ и ингибиторы протеазы ВИЧ. Ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ специфически связываются с этим ферментом и повреждают (денатурируют) его. В результате синтез ДНК-копии вирусной РНК прекращается.

Примером ненуклеозидного ингибитора обратной транскриптазы ВИЧ является 4-[6-Амино-5-бром-2-(4-цианоанилино)пиримидин-4-илокси)-3,5-диметилбензонитрил (международное непатентованное название (МНН) - Этравирин, ETV):

который, непосредственно связываясь с обратной транскриптазой ВИЧ первого типа (ВИЧ-1), блокирует РНК- и ДНК-зависимую активность ДНК-полимеразы, вызывая разрушение каталитических участков этого фермента. В качестве активной фармацевтической субстанции (АФС) этравирин входит в состав препарата «Интеленс» (таблетки, покрытые пленочной оболочкой; производитель - Янссен-Силаг).

Другим примером ненуклеозидного неконкурентного ингибитора обратной транскриптазы ВИЧ-1 является (4S)-6-Хлор-4-(циклопропилэтинил)-1,4-дигидро-4-(трифторметил)-2H-3,1-бензоксазин-2-он (МНН - Эфавиренз, EFV):

В качестве АФС эфавиренз входит в состав препарата «Регаст» (таблетки, покрытые пленочной оболочкой; производитель - АО «Фармасинтез»).

Ингибиторы протеазы ВИЧ блокируют ее активный центр и нарушают образование белков вирусного капсида. Препараты этой группы подавляют репликацию ВИЧ, в том числе при резистентности к ингибиторам обратной транскриптазы. В результате угнетения активности ВИЧ-протеазы формируются незрелые вирусные частицы, неспособные к инфицированию других клеток.

Примером ингибиторов димеризации и каталитической активности протеазы ВИЧ-1 является (3R,3аS,6аR)-Гексагидрофуро[2,3-b]фуран-3-ил-N-[(1S,2R)-1-бензил-2-гидрокси-3-(N4-изобутилсульфаниламидо)пропил]карбамат (МНН - Дарунавир, DRV):

В качестве АФС дарунавир входит в состав препарата «Кемерувир» (таблетки, покрытые пленочной оболочкой, содержащие дарунавир аморфный; производитель - АО «Фармасинтез») и препарата «Презиста» (таблетки, покрытые пленочной оболочкой, содержащие дарунавира этанолят; производитель - Янссен-Орто ЛЛС).

Среди замещенных 2-амино-N-[1-бензил-3-гидрокси-4-(2-гидрокси-ацетиламино)-5-фенил-пентил]-3-метил-бутанамидов в качестве ингибитора ВИЧ-протеаз первого и второго типа (ВИЧ-1 и ВИЧ-2) известен (2S)-N-[(2S,4S,5S)-5-[[2-(2,6-диметилфенокси)ацетил]амино]-4-гидрокси-1,6-дифенил-2-ил]-3-метил-2-(2-оксо-1,3-диазинан-1-ил)бутанамид (МНН - Лопинавир, LPV):

Другим ингибитором протеазы ВИЧ-1 из этой группы является 1,3-тиазол-5-илметил N-[(2S,3S,5S)-3-гидрокси-5-[[(2S)-3-метил-2-[[метил-[(2-пропан-2-ил-1,3-тиазол-4-ил)метил]карбамоил]амино]бутаноил]амино]-1,6-дифенилгексан-2-ил]карбамат (МНН - Ритонавир, RTV):

В частности, указанные АФС входят в состав комбинированного препарата «Калидавир» (таблетки, покрытые пленочной оболочкой; производитель - АО «Фармасинтез»).

По международной классификации Biopharmaceutics Classification System (BCS) АФС классифицируются по их растворимости в воде и всасываемости в биологических системах. Растворимость и всасываемость совместно определяют биологическую доступность АФС.

Термин «биологическая доступность» определяет степень и скорость, с которыми АФС поглощается или становится доступным в месте проявляемой физиологической активности после введения.

Высокая биологическая доступность особенно важна в случае пероральных лекарственных форм. Одним из последствий использования АФС с низкой биологической доступностью является необходимость введения пациенту высоких доз. Увеличение дозы приводит, во первых, к увеличению размера дозированной формы, такой как таблетка, капсула, пеллета и др. В гериатрической, а в особенности - в педиатрической практике, это вызывает затруднения при приеме твердых пероральных форм большого размера, что наносит ущерб пищеводу при неправильном проглатывании, ухудшает переносимость таких форм и делает их малопригодными для введения АФС.

Второй проблемой, вызванной малой биодоступностью АФС, является высокая лекарственная нагрузка, которая нежелательна по ряду причин. В частности, пациент должен осуществлять более частый прием препарата для поддержания необходимой терапевтической концентрации АФС в плазме крови, что для антиретровирусных средств приводит к увеличению частоты проявления и выраженности серьезных побочных эффектов.

Известно, что биологическая доступность плохо растворимых АФС зависит от степени их кристалличности. Как правило, чем более кристаллической является субстанция, тем ниже ее растворимость, а следовательно и биодоступность. И наоборот: уменьшение степени кристалличности положительно влияет на биологическую доступность, которая существенно выше для аморфной формы по сравнению с кристаллической.

Перевод кристаллической АФС в аморфную форму может быть осуществлен различными способами, одним из которых является включение ее в твердую дисперсию, в которой субстанция вступает в физико-химическое взаимодействие с водорастворимым полимером. Получение аморфной твердой дисперсии в каждой комбинации АФС-полимер нуждается в экспериментальном подтверждении методами дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) и рентгеновской дифракционной спектроскопии (РДС). Достижение аморфного состояния подтверждается отсутствием температуры плавления и наличием температуры стеклования на термограммах ДСК и получением равномерного аморфного гало на дифрактограммах РДС. Также необходимо удостовериться в эффективности применения аморфной формы по увеличению растворимости продукта по сравнению с исходной кристаллической АФС.

Один из способов перевода кристаллической АФС в аморфную форму заключается в растворении АФС и водорастворимого полимера в подходящем для обоих компонентов растворителе и дальнейшем выпаривании раствора до образования однородной аморфной твердой дисперсии. Недостатками данного способа являются низкая производительность, необходимость использования больших объемов растворителей для возможности одновременного растворения АФС и полимера, необходимость измельчения полученного расплава твердой дисперсии и смешения с дополнительными компонентами, предотвращающими нежелательные процессы.

Другим способом является экструзия горячего расплава, полученного объединением АФС и водорастворимого полимера, их совместное плавление или пластификация с последующим охлаждением полученного расплава или пластификата. Достоинством экструзии является возможность осуществления непрерывного процесса с высокой производительностью. Однако, экструзионное оборудование сложно по устройству и в обслуживании, имеет ограниченный спектр применения, а получаемый с его помощью продукт требует последующего измельчения.

Кроме того, способ экструзии горячего расплава невозможно применять в отношении термически нестабильных АФС и их форм, таких как сольваты или гидраты, у которых температура плавления или разложения ниже температуры стеклования полимера, которая обычно находится в узком интервале приблизительно от 120°С до 140°С. К таким соединениям относятся, в частности, дарунавира этанолат, плавящийся при температуре 78°C с разложением, и лопинавир с температурой плавления 95°C. Данный способ также неприменим, когда температура плавления АФС намного превышает температуру стеклования полимера. Такой АФС является, например, этравирин, плавящийся в интервале 262-273°С. В обоих случаях содержания примесей в готовом экструдате неприемлемо возрастают, что связано с деградацией АФС или полимера.

Для устранения этого недостатка известно применение поверхностно-активных веществ (ПАВ) для снижения температур стеклования полимеров. Возможность использования ПАВ, в свою очередь, является фактором риска для пациента из-за раздражающего действия многих ПАВ на слизистые оболочки.

Получение твердых дисперсий АФС также возможно при совместном измельчении АФС и полимера в шаровой мельнице до рентгено-аморфного состояния, т.е. состояния, при котором дифрактограммы, получаемые методом РДС, аналогичны дифрактограммам истинных аморфных веществ. Данный метод является научно-исследовательским. Его не применяют в промышленном производстве из-за высоких потерь при измельчении, низкой эффективности процесса и необходимости создания громоздких мельниц для полноценного масштабирования. Полученные таким образом твердые дисперсии АФС обладают низкой насыпной плотностью и сыпучестью, что требует последующего гранулирования для возможности их дальнейшего применения в процессах таблетирования и/или капсулирования.

В промышленности для получения мелкодисперсных смесей применяют распылительную сушку. Для осуществления способа распылительной сушки водорастворимый полимер и фармацевтический агент растворяют в подходящем растворителе, и полученный раствор распыляют в камерах с принудительной подачей воздуха для удаления растворителя. Распыление можно осуществлять в различных вариантах: тангенциально к потоку воздуха, в самом потоке и в противотоке в периодическом или непрерывном режиме. Мелкодисперсный аэрозоль, выходящий из распылительной камеры, осаждают в контейнере, в роли которого может выступать, например, пылеуловитель типа «циклон». Пример осуществления способа распылительной сушки приведен, в частности, в международной заявке WO 2012/031129 (опубл. 08.03.2012).

К числу недостатков данного способа относят низкую насыпную плотность и сыпучесть полученных твердых дисперсий, приводящую к необходимости проведения дополнительных технологических операций перед получением готовой лекарственной формы, и высокие потери в ходе процесса. При его осуществлении образуется существенное количество выбросов мелкодисперсного аэрозоля в атмосферу помещений чистой зоны, где расположен технологический аппарат. Это требует усовершенствования всей системы очистки и подготовки воздуха и проведения распылительной сушки в отдельном помещении для исключения возможности контаминации и облегчения очистки от трудноудалимых следов продукта.

В международной заявке WO 2008/017867 (опубл. 14.02.2008) раскрыта твердая пероральная композиция, содержащая одно или более антиретровирусных лекарств или и фармацевтически приемлемых солей, сольватов, гидратов, энатиомеров, производных, полиморфов или пролекарств, и, по меньшей мере, один водонерастворимый полимер, где соотношение лекарства и полимера в композиции составляет от приблизительно 1:1 до приюлизительно 1:6.

Предпочтительно, каждое антиретровирусное лекарство выбирают из ингибиторов протеазы. Более предпочтительно, композиция содержит два ингибитора протеазы.

Также предпочтительно, каждый водонерастворимый полимер выбран из группы, состоящей из акриловых сополимеров, поливинилацетата и производных целлюлозы. Далее предпочтительно, акриловый сополимер выбран, в частности, из материалов, доступных под товарными знаками Eudragit E100 и Eudragit ЕРО.

Получаемая таким образом твердая пероральная композиция аналогична композициям, которые могут быть изготовлены способом в соответствии с настоящим изобретением. Однако для ее получения применяют способ экструзии расплава, включающий стадии:

(а) приготовления гомогенного расплава каждого лекарства, каждого водонерастворимого полимера и каждого фармацевтически приемлемого эксципиента,

(б) охлаждения расплава, полученного на стадии (а),

(в) отверждения расплава с получением экструдатов и

(г) переработку экструдатов в требуемую форму.

Предпочтительно стадия (г) включает переработку экструдатов в таблетки. Также предпочтительно стадия (г) включает нарезание экструдата на куски с последующей переработкой нарезанного экструдата в подходящую форму. Альтернативно стадия (г) включает размол экструдатов для получения гранул.

Таким образом, способ известный из цитированного источника уровня техники принципиально отличается от способа, применяемого в настоящем изобретении и ему присущи все недостатки, перечисленные выше. Следовательно, известный способ не может быть использован для осуществления настоящего изобретения с достижением его технического результата и реализации всех его преимуществ.

Раскрытие сущности изобретения

Целью настоящего изобретения является разработка способа повышения растворимости и/или биодоступности антиретровирусных АФС, малорастворимых в водных средах.

Техническим результатом применения изобретения является получение твердых дисперсий антиретровирусных АФС на сыпучем носителе с низким содержанием примесей, хорошими характеристиками насыпной плотности, сыпучести, угла естественного откоса и прессуемости.

В соответствии с настоящим изобретением предложен способ применения сополимера диметиламиноэтилметакрилата, бутилметакрилата и метилметакрилата, имеющего последовательность звеньев формулы (I):

где х=2, у=1, z=1 и средневесовую массу Mw приблизительно 47 кДа для повышения растворимости и/или биодоступности антиретровирусной активной фармацевтической субстанции (АФС), выбранной из группы ингибиторов протеазы, состоящей из дарунавира аморфного, дарунавира этанолата, ритонавира, лопинавира, или ингибиторов обратной транскрипции, состоящей из этравирина и эфавиренза, в составе твердой фармацевтической композиции для изготовления перорального антиретровирусного терапевтического средства характеризующийся тем, что при осуществлении способа:

(а) АФС смешивают с сополимером в массовом соотношении АФС : сополимер 1:(1-5) с получением смеси,

(б) смесь растворяют в растворителе, выбранном из этанола абсолютированного и тетрагидрофурана, с получением раствора,

(в) раствор распыляют в установке с псевдоожиженым слоем на приемлемый сыпучий носитель, выбранный из целлюлозы микрокристаллической, магния алюмосиликата, кальция фосфата, лактозы, маннитола, гидроксипропилцеллюлозы, взятый в массовом соотношении АФС : сыпучий носитель 1:(1-3), с получением твердой дисперсии АФС на сыпучем носителе,

(г) твердую дисперсию АФС на сыпучем носителе высушивают до достижения остаточного содержания растворителя ниже допустимого.

Определение «средневесовая масса Mw, равная приблизительно 47 кДа» означает, что значение Mw может находиться в интервале от 40 кДа до 50 кДа. Величина Mw, равная 47 кДа, относится к предпочтительному сополимеру диметиламиноэтилметакрилата, бутилметакрилата и метилметакрилата, доступному под товарным знаком Eudragit ЕРО.

Определение «содержание растворителя ниже допустимого» следует понимать в смысле, определяемом действующими нормативными актами, такими как Государственная Фармакопея.

Использование большого избытка наполнителей является нежелательным, поскольку это увеличивает вес готовой лекарственной формы, содержащей терапевтическую дозу, что затрудняет пероральный прием. По этой же причине не оправдано использование полимера в твердой дисперсии в соотношении более 3:1. Авторы изобретения установили, что наибольший рост растворимости АФС наблюдается при массовом соотношении сополимер : АФС от 3:1 до 5:1, при этом соотношение 3:1 представляется оптимальным в большинстве случаев. Использование малого количества наполнителей приводит к образованию крупных комков за счет связывающего действия сополимера. При этом поверхность частиц становится недостаточной для удержания иммобилизированного АФС, что приводит к росту его потерь в ходе процесса.

Специалисту в области фармацевтики очевидно, что в соответствии с изобретением без излишнего экспериментирования может быть изготовлена композиция с любым заданным соотношением сополимер : АФС от 1:1 до 5:1, поскольку физико-химические свойства компонентов не налагают ограничений на ее состав.

Специалисту в области гастроэнтерологии известно, что у здорового человека в желудке/двенадцатиперстной кишке/тонком кишечнике значения рН близки к 1,2/4,5/6,8 соответственно. Поэтому при определении растворимости антиретровирусных АФС были выбраны среды с указанными значениями рН. При этом следует понимать, что в случае наличия у пациента с ретровирусной инфекцией, такой как ВИЧ, одной или нескольких патологий ЖКТ значения рН в соответствующих отделах ЖКТ могут отличаться от указанных. Поэтому для целей настоящего изобретения важно повышение растворимости АФС во всем диапазоне рН от приблизительно 1,2 до приблизительно 6,8. В данном контексте термин «приблизительно» указывает на оценочность значений рН, для каждого пациента определяемых физиологическими факторами, которые будут незначительно отличаться от указанных.

Экспериментальные данные, представленные в описании изобретения, показали существенные преимущества заявленного способа над способом, раскрытым в международной заявке WO 2008/017867, поскольку достигаемая растворимость, а, следовательно, биодоступность, АФС значительно выше. Методом ДСК установлено, что все полученные заявленным способом твердые дисперсии являются аморфными.

В качестве основных экспериментальных характеристик получаемых твердых дисперсий АФС на сыпучих носителях в соответствии с ОФС.1.4.2.0016.15 «Степень сыпучести порошков» определяют:

(1) насыпной объем до уплотнения V0, мл (насыпной объем),

(2) насыпной объем после уплотнения V, мл (набивной объем),

(3) угол естественного откоса α, ° (как характеристику степени сыпучести), и вычисляют:

(1) насыпную плотность до уплотнения ρ0, г/мл,

(2) насыпную плотность после уплотнения ρ, г/мл,

Оценки степени сыпучести по интервалам значений угла естественного откоса приведены ниже:

Данные, приведенные на фигурах чертежей, характеризуют порошки твердых дисперсий АФС на сыпучих носителях, получаемые в соответствии с изобретением, в большинстве случаев как имеющие сыпучесть от хорошей до удовлетворительной. При соотношении наполнитель : АФС, равном 5:1, степень текучести порошков, в которых наполнитель выбран из МКЦ, маннитола и кальция фосфата, оценивают как очень хорошую.

Полученные данные свидетельствуют о том, что, благодаря использованию вспомогательных веществ, на которых происходит иммобилизация аморфной твердой дисперсии, сыпучесть и насыпная плотность увеличиваются по сравнению с распылительной сушкой без наполнителей. Улучшение данных механических свойств позволяет непосредственно применять сыпучие продукты, изготовленные заявленным способом, для изготовления твердых дозированных лекарственных форм, как смеси для таблетирования при производстве таблеток или как смеси для капсулирования при наполнении капсул. Показано, что использование продуктов распылительной сушки без дополнительного введения вспомогательных веществ наполнителей не способно улучшать эти механические свойства, а также приводит к высоким потерям твердой дисперсии в производственном процессе.

Заявленный способ осуществляют в общепринятой установке псевдоожиженного слоя, в которой на поверхности вспомогательного вещества носителя иммобилизуют слой твердой дисперсии. Это исключает необходимость применения нестандартного оборудования, что позволяет фармацевтическому предприятию обходиться уже существующими производственными мощностями для производства твердых дозированных форм.

Преимуществом предложенного способа является существенное снижение потерь по сравнению с известными способами получения аморфных твердых дисперсий, что является следствием гидродинамического режима, реализуемого в установке с псевдоожиженным слоем.

Определение содержания примесей методом ВЭЖХ показало отсутствие деградации фармацевтического агента и полимера при использовании заявленного способа в отличие от метода экструзии горячего расплава.

Краткое описание чертежей

На Фиг. 1 представлены результаты определения родственных примесей в экструдате полимер-дарунавира этанолат методом ВЭЖХ (Таблица 1), результаты определения родственных примесей в экструдате полимер-дарунавир аморфный методом ВЭЖХ (Таблица 2) и температуры плавления и стеклования экструдатов полимер-ритонавир, зарегистрированные методом дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) (Таблица 3).

На Фиг. 2 представлены результаты определения родственных примесей в экструдате полимер-лопинавир методом ВЭЖХ (Таблица 4) и температуры плавления и стеклования экструдатов полимер-эфавиренз, зарегистрированные методом ДСК (Таблица 5).

На Фиг. 3 представлены результаты испытания «Растворение» экструдатов полимер-АФС (Таблица 6).

На Фиг. 4 представлены результаты испытания «Степень сыпучести порошков» экструдатов полимер-АФС (Таблица 7).

На Фиг. 5 указаны потери на стадии измельчения смесей полимер-АФС (Таблица 8).

На Фиг. 6 представлены результаты испытания «Растворение» смесей полимер-АФС, полученных методом совместного измельчения (Таблица 9).

На Фиг. 7 представлены результаты испытания «Степень сыпучести порошков» смесей полимер-АФС, полученных методом совместного измельчения (Таблица 10).

На Фиг. 8 представлены результаты определения родственных примесей методом ВЭЖХ в образцах полимер-дарунавира этанолат, полученных методом выпаривания растворителя (Таблица 11), результаты определения родственных примесей методом ВЭЖХ в образцах полимер-дарунавир аморфный, полученных методом выпаривания растворителя (Таблица 12) и результаты определения родственных примесей методом ВЭЖХ в образцах полимер-этравирин, полученных методом выпаривания растворителя (Таблица 13).

На Фиг. 9 представлены результаты определения родственных примесей методом ВЭЖХ в образцах полимер-ритонавир, полученных методом выпаривания растворителя (Таблица 14) и результаты определения методом ВЭЖХ родственных примесей в образцах полимер-лопинавир, полученных методом выпаривания растворителя (Таблица 15).

На Фиг. 10 представлены результаты определения родственных примесей методом ВЭЖХ в образцах полимер-эфавиренз, полученных методом выпаривания растворителя (Таблица 16) и результаты испытания «Растворение» смесей полимер-АФС, полученных методом выпаривания растворителя (Таблица 17).

На Фиг. 11 представлены результаты испытания «Степень сыпучести порошков» смесей полимер-АФС, полученных методом совместного измельчения (Таблица 18).

На Фиг. 12 представлены результаты определения родственных примесей в дисперсии полимер-дарунавира этанолат методом ВЭЖХ (Таблица 19), результаты определения родственных примесей в дисперсии полимер-дарунавир аморфный методом ВЭЖХ (Таблица 20) и результаты определения родственных примесей в дисперсии полимер-этравирин методом ВЭЖХ (Таблица 21).

На Фиг. 13 представлены результаты определения родственных примесей в дисперсии полимер-ритонавир методом ВЭЖХ (Таблица 22) и результаты определения родственных примесей в образцах полимер-лопинавир методом ВЭЖХ (Таблица 23).

На Фиг. 14 представлены результаты определения методом ВЭЖХ родственных примесей в образцах полимер-эфавиренз (Таблица 24) и результаты испытания «Растворение» дисперсий полимер-АФС (Таблица 25).

На Фиг. 15 представлены Результаты испытания «Степень сыпучести порошков» дисперсий полимер-АФС (Таблица 26).

На Фиг. 16 представлены результаты испытания «Степень сыпучести порошков» дисперсий полимер-дарунавира этанолат, нанесенных на различные носители, а также потери на стадии распылительной сушки (Таблица 27).

На Фиг. 17 представлены результаты испытания «Степень сыпучести порошков» дисперсий полимер-дарунавир аморфный, нанесенных на различные носители, а также потери на стадии распылительной сушки (Таблица 28).

На Фиг. 18 представлены результаты испытания «Степень сыпучести порошков» дисперсий полимер-этравирин, нанесенных на различные носители, а также потери на стадии распылительной сушки (Таблица 29).

На Фиг. 19 представлены результаты испытания «Степень сыпучести порошков» дисперсий полимер-ритонавир, нанесенных на различные носители, а также потери на стадии распылительной сушки (Таблица 30).

На Фиг. 20 представлены результаты испытания «Степень сыпучести порошков» дисперсий полимер-лопинавир, нанесенных на различные носители, а также потери на стадии распылительной сушки (Таблица 31).

На Фиг. 21 представлены результаты испытания «Степень сыпучести порошков» дисперсий полимер-эфавиренз, нанесенных на различные носители, а также потери на стадии распылительной сушки (Таблица 32).

Осуществление изобретения

Изобретение далее будет проиллюстрировано примерами его осуществления, подтверждающими промышленную применимость и способствующими более точному и полному пониманию его сути. Приведенные примеры не ограничивают заявленное изобретение.

Пример 1. Приготовление экструдатов сополимер-дарунавира этанолат и определение в них родственных примесей

Навеску дарунавира этанолата смешивают с навеской сополимера, имеющего последовательность звеньев формулы (I), где х=2, у=1, z=1 и средневесовую массу Mw приблизительно 47 кДа, в каждом из массовых соотношений сополимер-дарунавира этанолат 1:1, 3:1, 5:1 и тщательно перемешивают в течение 10 минут. Полученную смесь загружают в двухшнековый экструдер с диаметром шнека 11 мм и длиной 440 мм (соотношение внутреннего и наружного диаметра шнека 1,72). Температура в зоне подачи смеси равна 63°С, в зоне шнека равна 89°С, в зоне мундштука равна 120°С. Скорость мундштука 140 об/мин.

После приготовления экструдата его охлаждают на воздухе, измельчают в шаровой мельнице и исследуют методом ВЭЖХ на наличие родственных примесей. Результаты определения родственных примесей в экструдате сополимер-дарунавира этанолат методом ВЭЖХ (Фиг. 1, Таблица 1) свидетельствуют о термической деградации АФС. Потери массы на стадии экструзии составляют 26,4% (массовое соотношение сополимер : АФС 1:1), 21,4% (массовое соотношение сополимер : АФС 3:1)и 18,1% (массовое соотношение сополимер. АФС 5:1).

Пример 2. Приготовление экструдатов сополимер-дарунавир аморфный и определение в них родственных примесей

Навеску дарунавира аморфного смешивают с навеской сополимера, имеющего последовательность звеньев формулы (I), где х=2, у=1, z=1 и средневесовую массу Mw приблизительно 47 кДа, в каждом из массовых соотношений сополимер-дарунавир аморфный 1:1, 3:1, 5:1 и тщательно перемешивают в течение 10 минут. Полученную смесь загружают в двухшнековый экструдер и экструдируют аналогично Примеру 1. Результаты определения родственных примесей в экструдате сополимер-дарунавир аморфный методом ВЭЖХ (Фиг. 1, Таблица 2) свидетельствуют о термической деградации АФС. Потери массы на стадии экструзии составляют 25,2% (массовое соотношение сополимер : АФС 1:1), 20,7% (массовое соотношение сополимер : АФС 3:1) и 16,6% (массовое соотношение сополимер : АФС 5:1).

Пример 3. Приготовление экструдатов сополимер-этравирин и определение в них родственных примесей

Навеску этравирина смешивают с навеской сополимера, имеющего последовательность звеньев формулы (I), где х=2, у=1, z=1 и средневесовую массу Mw приблизительно 47 кДа, в каждом из массовых соотношений сополимер-этравирин 1:1, 3:1, 5:1 и тщательно перемешивают в течение 10 минут. Полученную смесь загружают в двухшнековый экструдер с диаметром шнека 11 мм и длиной 440 мм (соотношение внутреннего и наружного диаметра шнека 1,72). Температура в зоне подачи смеси равна 63°С, в зоне шнека равна 122°С, в зоне мундштука равна 160°С.Скорость мундштука 90 об/мин.

После приготовления экструдата его охлаждают на воздухе и измельчают в шаровой мельнице. Образцы экструдата исследуют методом ДСК. Определяют температуру плавления 262,5°С, соответствующую температуре плавления кристаллического этравирина 262…265°С. Анализ примесей методом ВЭЖХ показывает содержание недентифицируемых примесей 2,92 масс. %. Потери массы на стадии экструзии составляют 14,3% (массовое соотношение сополимер : АФС 1:1), 18,8% (массовое соотношение сополимер : АФС 3:1) и 21,3% (массовое соотношение сополимер : АФС 5:1).

Пример 4. Приготовление экструдатов сополимер-ритонавир и определение в них родственных примесей

Навеску ритонавира смешивают с навеской сополимера, имеющего последовательность звеньев формулы (I), где х=2, у=1, z=1 и средневесовую массу Mw приблизительно 47 кДа, в каждом из массовых соотношений сополимер-ритонавир 1:1, 3:1, 5:1 и тщательно перемешивают в течение 10 минут. Полученную смесь загружают в двухшнековый экструдер с диаметром шнека 11 мм и длиной 440 мм (соотношение внутреннего и наружного диаметра шнека 1,72). Температура в зоне подачи смеси равна 63°С, в зоне шнека равна 89°С, в зоне мундштука равна 120°С. Скорость мундштука 110 об/мин.

После приготовления экструдата его охлаждают на воздухе и измельчают в шаровой мельнице. Образцы экструдата исследуют методом ДСК. Результаты анализа представлены на Фиг. 1 (Таблица 3). Результаты анализа методом ВЭЖХ не показывают превышения норм содержания родственных стандартных примесей. Потери массы на стадии экструзии составляют 12,3% (массовое соотношение сополимер : АФС 1:1), 11,1% (массовое соотношение сополимер: АФС 3:1) и 10,8% (массовое соотношение сополимер : АФС 5:1).

Пример 5. Приготовление экструдатов сополимер-лопинавир и определение в них родственных примесей

Навеску лопинавира смешивают с навеской сополимера, имеющего последовательность звеньев формулы (I), где х=2, у=1, z=1 и средневесовую массу Mw приблизительно 47 кДа, в каждом из массовых соотношений сополимер-лопинавир 1:1, 3:1, 5:1 и тщательно перемешивают в течение 10 минут. Полученную смесь загружают в двухшнековый экструдер с диаметром шнека 11 мм и длиной 440 мм (соотношение внутреннего и наружного диаметра шнека 1,72). Температура в зоне подачи смеси равна 63°С, в зоне шнека равна 83°С, в зоне мундштука равна 120°С.Скорость мундштука 140 об/мин.

После приготовления экструдата его охлаждают на воздухе и измельчают в шаровой мельнице. Образцы экструдата исследуют методом ДСК. Для образца с массовым соотношением сополимер: АФС 1:1 определяют температуру плавления 93,2°С и температуру стеклования 154,7°С. Для образцов с массовыми соотношениями сополимер : АФС 3:1 и 5:1 температуры плавления не отмечают, температуры стеклования равны 150,9°С и 147,1°С соответственно. Результаты определения родственных примесей методом ВЭЖХ представлены на Фиг. 2 (Таблица 4). Потери массы на стадии экструзии составляют 18,2% (массовое соотношение сополимер : АФС 1:1), 13,3% (массовое соотношение сополимер : АФС 3:1) и 12,8% (массовое соотношение сополимер : АФС 5:1).

Пример 6. Приготовление экструдатов сополимер-эфавиренз и определение в них родственных примесей

Навеску эфавиренза смешивают с навеской сополимера, имеющего последовательность звеньев формулы (I), где х=2, у=1, z=1 и средневесовую массу Mw приблизительно 47 кДа, в каждом из массовых соотношений сополимер-эфавиренз 1:1, 3:1, 5:1 и тщательно перемешивали в течение 10 минут. Полученную смесь загружают в двухшнековый экструдер с диаметром шнека 11 мм и длиной 440 мм (соотношение внутреннего и наружного диаметра шнека 1,72). Температура в зоне подачи смеси равна 63°С, в зоне шнека равна 89°С, в зоне мундштука равна 130°С. Скорость мундштука 80 об/мин.

После приготовления экструдата его охлаждают на воздухе и измельчают в шаровой мельнице. Образцы экструдата исследуют методом ДСК. Результаты анализа представлены на Фиг. 2 (Таблица 5). Для образцов с массовыми соотношениями сополимер : АФС 3:1 и 5:1 температуры плавления не отмечают.

Результаты анализа методом ВЭЖХ не показывают превышения норм содержания родственных стандартных примесей. Потери массы на стадии экструзии составили 12,2% (массовое соотношение сополимер : АФС 1:1), 10,4% (массовое соотношение сополимер : АФС 3:1) и 9,6% (5:1).

Пример 7. Испытание «Растворение» для экструдатов, полученных в примерах 1-6

Полученные в примерах 1-6 экструдаты исследую в ходе испытания «Растворение». В качестве сред растворения используют 0,1М раствор хлористоводородной кислоты (рН 1,2), а также стандартные буферные растворы по ОФС.1.3.0003.15 «Буферные растворы» - ацетатный буферный раствор (рН 4,5) и фосфатный буферный раствор (рН 6,8).

Испытание проводят в стандартном аппарате типа «Лопастная мешалка» по ОФС.1.4.2.0014.15 «Растворение для твердых дозированных лекарственных форм». Объем среды растворения 1000 мл, температура среды 37,0±0,5°С, скорость вращения мешалки 100 об/мин, время опыта 30 минут. По окончании перемешивания из каждого сосуда для исследований отбирают по 10 мл раствора и фильтруют его через мембранный фильтр с размером пор 0,45 мм, после чего методом ВЭЖХ количественно определяют соответствующие АФС. Результаты испытаний экструдатов приведены на Фиг. 3 (Таблица 6).

Пример 8. Испытание «Степень сыпучести порошков» для экструдатов, полученных в примерах 1-6

Полученные в Примерах 1-6 измельченные экструдаты подвергают испытанию «Степень сыпучести порошков». В сухой мерный цилиндр с рабочим объемом 50 мл аккуратно помещают навеску испытуемого материала до отметки 50 мл, измеряют массу загруженного материала и производят 1250 соскоков цилиндра на приборе для уплотнения. По окончании уплотнения массу материала вновь измеряют. На основе полученных значений объемов порошков вычисляют насыпную плотность до уплотнения (ρ0, г/мл) и после уплотнения (ρ, г/мл), отношение Хауснера (HR) и коэффициент прессуемости.

Равные массы экструдатов пропускают через стеклянную воронку, после чего изменяют угол естественного откоса конуса просыпавшегося из воронки материала от поверхности стола. Результаты испытаний образцов приведены на Фиг. 4 (Таблица 7).

Пример 9. Приготовление смесей АФС и сополимера методом совместного измельчения и определение отклонений от нормативных показателей по содержанию индивидуальных примесей и сумме примесей

Навеску каждой АФС смешивают с навеской сополимера, имеющего последовательность звеньев формулы (I), где х=2, у=1, z=1 и средневесовую массу Mw приблизительно 47 кДа, в каждом из массовых соотношений сополимер-АФС 1:1, 3:1, 5:1 и тщательно перемешивают в течение 10 минут. Полученную смесь загружают в шаровую мельницу и измельчают в течение 90 минут.

Полученные образцы исследуют методом ВЭЖХ на наличие примесей. По результатам анализов превышения нормативных показателей содержания индивидуальных примесей и суммы примесей для всех образцов не выявляют.

Параллельно измеряют массу смеси, выгруженной из мельницы. Результаты по потерям на стадии измельчения приведены на Фиг. 5 (Таблица 8).

Пример 10. Испытание «Растворение» для измельченных смесей, полученных в примере 9

Полученные в Примере 9 смеси исследуют в испытании «Растворение». Испытание проводят аналогично примеру 7. Результаты испытаний смесей сополимер-АФС, полученных методом совместного измельчения, приведены на Фиг. 6 (Таблица 9).

Пример 11. Испытание «Степень сыпучести порошков» для измельченных смесей, полученных в примере 9

Полученные в Примере 9 смеси исследуют в испытании «Степень сыпучести порошков». Испытание проводят аналогично примеру 8. Результаты испытаний смесей, полученных методом совместного измельчения, приведены на Фиг. 7 (Таблица 10).

Пример 12. Приготовление смесей сополимер-дарунавира этанолат методом выпаривания растворителя и определение в них родственных примесей

Навеску дарунавира этанолата смешивают с навеской сополимера, имеющего последовательность звеньев формулы (I), где х=2, у=1, z=1 и средневесовую массу Mw приблизительно 47 кДа, в каждом из массовых соотношений сополимер-АФС 1:1, 3:1, 5:1 и тщательно перемешивают в течение 10 минут.

К полученной смеси приливают спирт этиловый абсолютированный и перемешивают на магнитной мешалке при температуре 50°С до полного растворения компонентов. Готовый раствор выливают на термостойкую подложку и высушивают в сухожаровом шкафу в течение 24 часов при 70°С.

Полученные твердые дисперсии счищают с подложки и измельчают на мельнице до порошкообразного состояния. Полученные образцы исследуют на наличие примесей методом ВЭЖХ. Результаты анализа представлены на Фиг. 8 (Таблица 11). Потери массы после измельчения составляют 34,2% (массовое соотношение сополимер : АФС 1:1), 33,6% (массовое соотношение сополимер : АФС 3:1) и 31,9% (массовое соотношение сополимер : АФС 5:1).

Пример 13. Приготовление смесей сополимер-дарунавир аморфный методом выпаривания растворителя и определение в них родственных примесей

Навеску дарунавира аморфного смешивают с навеской сополимера, имеющего последовательность звеньев формулы (I), где х=2, у=1, z=1 и средневесовую массу Mw приблизительно 47 кДа, в каждом из массовых соотношений сополимер-АФС 1:1, 3:1, 5:1 и тщательно перемешивают в течение 10 минут. К полученной смеси приливают спирт этиловый абсолютированный и перемешивают на магнитной мешалке при температуре 70°С до полного растворения компонентов.

Готовый раствор выливают на термостойкую подложку и высушивают в сухожаровом шкафу в течение 24 часов при 100°С. Полученные твердые дисперсии счищают с подложки и измельчают на мельнице до порошкообразного состояния. Полученные образцы исследуют на наличие примесей методом ВЭЖХ. Результаты анализа представлены на Фиг. 8 (Таблица 12). Потери массы после измельчения составляют 26,3% (массовое соотношение сополимер : АФС 1:1), 27,8% (массовое соотношение сополимер : АФС 3:1) и 28,8% (массовое соотношение сополимер : АФС 5:1).

Пример 14. Приготовление смесей сополимер-этравирин методом выпаривания растворителя и определение в них родственных примесей

Навеску этравирина смешивают с навеской сополимера, имеющего последовательность звеньев формулы (I), где х=2, у=1, z=1 и средневесовую массу Mw приблизительно 47 кДа, в каждом из массовых соотношений сополимер-АФС 1:1, 3:1, 5:1 и тщательно перемешивают в течение 10 минут.

К полученной смеси приливают тетрагидрофуран и перемешивают на магнитной мешалке при комнатной температуре в плотно закрытой емкости до полного растворения компонентов. Готовый раствор выливают на термостойкую подложку и высушивают в вакуумном сушильном шкафу в течение 24 часов при 100°С. Полученные твердые дисперсии счищают с подложки и измельчают на мельнице до порошкообразного состояния. Полученные образцы исследуют методом ВЭЖХ на наличие примесей. Результаты анализа представлены на Фиг. 8 (Таблица 13). Потери массы после измельчения составляют 37,8% (массовое соотношение сополимер : АФС 1:1), 40,2% (массовое соотношение сополимер : АФС 3:1) и 38,7% (массовое соотношение сополимер : АФС 5:1).

Пример 15. Приготовление смесей сополимер-ритонавир методом выпаривания растворителя и определение в них родственных примесей

Навеску ритонавира смешивают с навеской сополимера, имеющего последовательность звеньев формулы (I), где х=2, у=1, z=1 и средневесовую массу Mw приблизительно 47 кДа, в каждом из массовых соотношений сополимер-АФС 1:1, 3:1, 5:1 и тщательно перемешивают в течение 10 минут. К полученной смеси приливают спирт этиловый абсолютированный и перемешивают на магнитной мешалке при комнатной температуре до полного растворения компонентов.

Готовый раствор выливают на термостойкую подложку и высушивают в сухожаровом шкафу в течение 24 часов при 100°С. Полученные твердые дисперсии счищают с подложки и измельчают на мельнице до порошкообразного состояния. Полученные образцы исследуют на наличие примесей методом ВЭЖХ. Результаты анализа представлены на Фиг. 9 (Таблица 14). Потери массы после измельчения составляют 31,4% (массовое соотношение сополимер : АФС 1:1), 33,7% (массовое соотношение сополимер : АФС 3:1) и 35,0% (массовое соотношение сополимер : АФС 5:1).

Пример 16. Приготовление смесей сополимер-лопинавир методом выпаривания растворителя и определение в них родственных примесей Навеску лопинавира смешивают с навеской сополимера, имеющего последовательность звеньев формулы (I), где х=2, у=1, z=1 и средневесовую массу Mw приблизительно 47 кДа, в каждом из массовых соотношений сополимер-АФС 1:1, 3:1, 5:1 и тщательно перемешивают в течение 10 минут. К полученной смеси приливают спирт этиловый абсолютированный и перемешивают на магнитной мешалке при комнатной температуре до полного растворения компонентов.

Готовый раствор выливают на термостойкую подложку и высушивают в сухожаровом шкафу в течение 24 часов при 100°С. Полученные твердые дисперсии счищают с подложки и измельчают на мельнице до порошкообразного состояния. Полученные образцы исследуют на наличие примесей методом ВЭЖХ. Результаты анализа представлены на Фиг. 9 (Таблица 15). Потери массы после измельчения составили 36,7% (массовое соотношение сополимер : АФС 1:1), 38,2% (массовое соотношение сополимер : АФС 3:1) и 39,9% (массовое соотношение сополимер : АФС 5:1).

Пример 17. Приготовление смесей сополимер-эфавиренз методом выпаривания растворителя и определение в них родственных примесей

Навеску эфавиренза смешивают с навеской сополимера, имеющего последовательность звеньев формулы (I), где х=2, у=1, z=1 и средневесовую массу Mw приблизительно 47 кДа, в каждом из массовых соотношений сополимер-АФС 1:1, 3:1, 5:1 и тщательно перемешивают в течение 10 минут. К полученной смеси приливают спирт этиловый абсолютированный и перемешивают на магнитной мешалке при комнатной температуре до полного растворения компонентов.

Готовый раствор выливают на термостойкую подложку и высушивают в сухожаровом шкафу в течение 24 часов при 100°С. Полученные твердые дисперсии счищают с подложки и измельчают на мельнице до порошкообразного состояния. Полученные образцы исследуют на наличие примесей методом ВЭЖХ. Результаты анализа представлены на Фиг. 10 (Таблица 16). Потери массы после измельчения составили 24,5% (массовое соотношение сополимер : АФС 1:1), 27,3% (массовое соотношение сополимер : АФС 3:1) и 28,6% (массовое соотношение сополимер : АФС 5:1).

Пример 18. Испытание «Растворение» для измельченных твердых дисперсий, полученных в примерах 13-17

Полученные в Примерах 13-17 измельченные твердые дисперсии исследуют в испытании «Растворение». Испытание проводят аналогично примеру 7. Результаты испытаний приведены на Фиг. 10 (Таблица 17).

Пример 19. Испытание «Степень сыпучести порошков» для измельченных твердых дисперсий, полученных в примерах 13-17

Полученные в Примерах 13-17 измельченные твердые дисперсии исследуют в испытании «Степень сыпучести порошков». Испытание проводят аналогично примеру 8. Результаты испытаний порошков приведены на Фиг. 11 (Таблица 18).

Пример 20. Приготовление твердых дисперсий сополимер-дарунавира этанолат в псевдоожиженном слое и определение в них родственных примесей

Навеску дарунавира этанолата смешивают с навеской сополимера, имеющего последовательность звеньев формулы (I), где х=2, у=1, z=1 и средневесовую массу Mw приблизительно 47 кДа, в каждом из массовых соотношений сополимер-АФС 1:1, 3:1, 5:1 и тщательно перемешивают в течение 10 минут. Полученную смесь растворяют в спирте этиловом абсолютированном при перемешивании магнитной мешалкой с нагреванием до 50°С до полного растворения.

Аппарат псевдоожиженного слоя прогревают до 60°С, после чего распыляют в нем раствор сополимера с АФС при давлении атомизации 0,15 МПа (1,5 бар), давлении микроклимата 0,05 МПа (500 мбар) с расходом раствора 20,0 мл/мин. После завершения распыления смесь высушивают в течение 15 минут при 60°С. Полученную твердую дисперсию исследуют на наличие примесей методом ВЭЖХ. Результаты анализа представлены на Фиг. 12 (Таблица 19). Потери на стадии распыления составляют 52,4% (массовое соотношение сополимер : АФС 1:1), 53,7% (массовое соотношение сополимер : АФС 3:1) и 48,8% (массовое соотношение сополимер : АФС 5:1).

Пример 21. Приготовление твердых дисперсий сополимер-дарунавир аморфный в псевдоожиженном слое и определение в них родственных примесей

Навеску дарунавира аморфного смешивают с навеской сополимера, имеющего последовательность звеньев формулы (I), где х=2, у=1, z=1 и средневесовую массу Mw приблизительно 47 кДа, в каждом из массовых соотношений сополимер-АФС 1:1, 3:1, 5:1 и тщательно перемешивают в течение 10 минут. Полученную смесь растворяют в спирте этиловом абсолютированном при перемешивании магнитной мешалкой с нагреванием до 50°С до полного растворения.

Аппарат псевдоожиженного слоя прогревают до 60°С, после чего распыляли в нем раствор сополимера с АФС при давлении атомизации 0,15 МПа (1,5 бар), давлении микроклимата 0,05 МПа (500 мбар) с расходом раствора 20,0 мл/мин. После завершения распыления смесь высушивают в течение 15 минут при 60°С. Полученную твердую дисперсию исследуют на наличие примесей методом ВЭЖХ. Результаты анализа представлены на Фиг. 12 (Таблица 20). Потери на стадии распыления составляют 47,6% (массовое соотношение сополимер : АФС 1:1), 46,4% (массовое соотношение сополимер : АФС 3:1) и 45,7% (массовое соотношение сополимер : АФС 5:1).

Пример 22. Приготовление твердых дисперсий сополимер-этравирин в псевдоожиженном слое и определение в них родственных примесей

Навеску этравирина смешивают с навеской сополимера, имеющего последовательность звеньев формулы (I), где х=2, у=1, z=1 и средневесовую массу Mw приблизительно 47 кДа, в каждом из массовых соотношений сополимер-АФС 1:1, 3:1, 5:1 и тщательно перемешивают в течение 10 минут. Полученную смесь растворяют в тетрагидрофуране при перемешивании магнитной мешалкой с нагреванием до 50°С до полного растворения.

Аппарат псевдоожиженного слоя прогревают до 60°С, после чего распыляют в нем раствор сополимера с АФС при давлении атомизации 0,15 МПа (1,5 бар), давлении микроклимата 0,05 МПа (500 мбар) с расходом раствора 20,0 мл/мин. После завершения распыления смесь высушивают в течение 15 минут при 60°С. Полученную твердую дисперсию исследуют на наличие примесей методом ВЭЖХ. Результаты анализа представлены на Фиг. 12 (Таблица 21). Потери на стадии распыления составляют 43,2% (массовое соотношение сополимер : АФС 1:1), 45,8% (массовое соотношение сополимер : АФС 3:1) и 48,2% (массовое соотношение сополимер : АФС 5:1).

Пример 23. Приготовление твердых дисперсий сополимер-ритонавир в псевдоожиженном слое и определение в них родственных примесей

Навеску ритонавира смешивают с навеской сополимера, имеющего последовательность звеньев формулы (I), где х=2, у=1, z=1 и средневесовую массу Mw приблизительно 47 кДа, в каждом из массовых соотношений сополимер-АФС 1:1, 3:1, 5:1 и тщательно перемешивают в течение 10 минут. Полученную смесь растворяют в спирте этиловом абсолютированном при перемешивании магнитной мешалкой с нагреванием до 50°С до полного растворения.

Аппарат псевдоожиженного слоя прогревают до 80°С, после чего распыляют в нем раствор сополимера с АФС при давлении атомизации 0,15 МПа (1,5 бар), давлении микроклимата 0,05 МПа (500 мбар) с расходом раствора 20,0 мл/мин. После завершения распыления смесь высушивают в течение 15 минут при 80°С. Полученную твердую дисперсию исследуют на наличие примесей методом ВЭЖХ. Результаты анализа представлены на Фиг. 13 (Таблица 22). Потери на стадии распыления составляют 47,6% (массовое соотношение сополимер : АФС 1:1), 48,1% (массовое соотношение сополимер : АФС 3:1) и 46,4% (массовое соотношение сополимер : АФС 5:1).

Пример 24. Приготовление твердых дисперсий сополимер-лопинавир в псевдоожиженном слое и определение в них родственных примесей

Навеску лопинавира смешивают с навеской сополимера, имеющего последовательность звеньев формулы (I), где х=2, у=1, z=1 и средневесовую массу Mw приблизительно 47 кДа, в каждом из массовых соотношений сополимер-АФС 1:1, 3:1, 5:1 и тщательно перемешивают в течение 10 минут. Полученную смесь растворяют в спирте этиловом абсолютированном при перемешивании магнитной мешалкой с нагреванием до 50°С до полного растворения.

Аппарат псевдоожиженного слоя прогревают до 75°С, после чего распыляют в нем раствор сополимера с АФС при давлении атомизации 0,15 МПа (1,5 бар), давлении микроклимата 0,05 МПа (500 мбар) с расходом раствора 20,0 мл/мин. После завершения распыления смесь высушивают в течение 15 минут при 75°С.Полученную твердую дисперсию исследуют на наличие примесей методом ВЭЖХ. Результаты анализа представлены на Фиг.13 (Таблица 23). Потери на стадии распыления составляют 42,1% (массовое соотношение сополимер : АФС 1:1), 43,9% (массовое соотношение сополимер : АФС 3:1) и 44,2% (массовое соотношение сополимер : АФС 5:1).

Пример 25. Приготовление твердых дисперсий сополимер-эфавиренз в псевдоожиженном слое и определение в них родственных примесей

Навеску эфавиренза смешивают с навеской сополимера, имеющего последовательность звеньев формулы (I), где х=2, у=1, z=1 и средневесовую массу Mw приблизительно 47 кДа, в каждом из массовых соотношений сополимер-АФС 1:1, 3:1, 5:1 и тщательно перемешивают в течение 10 минут. Полученную смесь растворяют в спирте этиловом абсолютированном при перемешивании магнитной мешалкой с нагреванием до 50°С до полного растворения.

Аппарат псевдоожиженного слоя прогревают до 80°С, после чего распыляют в нем раствор сополимера с АФС при давлении атомизации 0,15 МПа (1,5 бар), давлении микроклимата 0,05 МПа (500 мбар) с расходом раствора 20,0 мл/мин. После завершения распыления смесь высушивают в течение 15 минут при 80°С. Полученную твердую дисперсию исследуют на наличие примесей методом ВЭЖХ. Результаты анализа представлены на Фиг. 14 (Таблица 24). Потери на стадии распыления составляют 39,2% (массовое соотношение сополимер : АФС 1:1), 43,8% (массовое соотношение сополимер : АФС 3:1) и 45,6% (массовое соотношение сополимер : АФС 5:1).

Пример 26. Испытание «Растворение» для измельченных твердых дисперсий, полученных в примерах 20-25

Полученные в Примерах 20-25 измельченные твердые дисперсии исследуют в испытании «Растворение». Испытание проводят аналогично примеру 7. Результаты испытаний твердых дисперсий приведены на Фиг. 14 (Таблица 25).

Пример 27. Испытание «Степень сыпучести порошков» для измельченных твердых дисперсий, полученных в примерах 20-25

Полученные в Примерах 20-25 измельченные твердые дисперсии исследуют в испытании «Степень сыпучести порошков». Испытание проводят аналогично Примеру 8. Результаты испытаний твердых дисперсий приведены на Фиг. 15 (Таблица 26).

Пример 28. Нанесение дисперсий сополимер-дарунавира этанолат на различные носители и испытание «Степень сыпучести порошков»

Раствор сополимера с АФС в соотношении 3:1 готовят аналогично примеру 20. В загрузочную емкость аппарата с псевдоожиженным слоем загружают вспомогательное вещество - сыпучий наполнитель в количестве, соответствующем соотношению наполнитель-АФС 1:1, 3:1 и 5:1. На поверхности наполнителя иммобилизуют аморфную твердую дисперсию АФС способом, раскрытым в примере 20.

После выгрузки из аппарата измеряют массу носителя с нанесенной на него твердой дисперсией сополимера и АФС. Проводят испытание «Степень сыпучести порошков» для определения насыпной плотности до и после уплотнения и угла естественного откоса. Полученные в ходе экспериментов параметры приведены на Фиг. 16 (Таблица 27).

Пример 29. Нанесение дисперсий сополимер-дарунавир аморфный на различные носители и испытание «Степень сыпучести порошков»

Раствор сополимера с АФС в соотношении 3:1 готовят аналогично примеру 21. В загрузочную емкость аппарата с псевдоожиженным слоем загружают вспомогательное вещество - сыпучий наполнитель в количестве соответствующем соотношению наполнитель-АФС 1:1, 3:1 и 5:1. На поверхности наполнителя иммобилизуют аморфную твердую дисперсию АФС способом, раскрытым в примере 21.

После выгрузки из аппарата измеряют массу носителя с нанесенной на него твердой дисперсией сополимера и АФС. Проводят испытание «Степень сыпучести порошков» для определения насыпной плотности до и после уплотнения и угла естественного откоса. Полученные в ходе экспериментов параметры приведены на Фиг. 17 (Таблица 28).

Пример 29. Нанесение дисперсий сополимер-этравирин на различные носители и испытание «Степень сыпучести порошков»

Раствор сополимера с АФС в соотношении 3:1 готовят аналогично примеру 22. В загрузочную емкость аппарата с псевдоожиженным слоем загружают вспомогательное вещество - сыпучий наполнитель в количестве соответствующем соотношению наполнитель-АФС 1:1,3:1 и 5:1. На поверхности наполнителя иммобилизуют аморфную твердую дисперсию АФС способом, раскрытым в примере 22.

После выгрузки из аппарата измеряют массу носителя с нанесенной на него твердой дисперсией сополимера и АФС. Проводят испытание «Степень сыпучести порошков» для определения насыпной плотности до и после уплотнения и угла естественного откоса. Полученные в ходе экспериментов параметры приведены на Фиг. 18 (Таблица 29).

Пример 30. Нанесение дисперсий сополимер-ритонавир на различные носители и испытание «Степень сыпучести порошков»

Раствор сополимера с АФС в соотношении 3:1 готовят аналогично примеру 22. В загрузочную емкость аппарата с псевдоожиженным слоем загружают вспомогательное вещество - сыпучий наполнитель в количестве соответствующем соотношению наполнитель-АФС 1:1, 3:1 и 5:1. На поверхности наполнителя иммобилизуют аморфную твердую дисперсию АФС способом, раскрытым в примере 23.

После выгрузки из аппарата измеряют массу носителя с нанесенной на него твердой дисперсией сополимера и АФС. Проводят испытание «Степень сыпучести порошков» для определения насыпной плотности до и после уплотнения и угла естественного откоса. Полученные в ходе экспериментов параметры приведены на Фиг. 19 (Таблица 30).

Пример 32. Нанесение дисперсий сополимер-лопинавир на различные носители и испытание «Степень сыпучести порошков»

Раствор сополимера с АФС в соотношении 3:1 готовят аналогично примеру 24. В загрузочную емкость аппарата с псевдоожиженным слоем загружают вспомогательное вещество - сыпучий наполнитель в количестве соответствующем соотношению наполнитель-АФС 1:1, 3:1 и 5:1. На поверхности наполнителя иммобилизуют аморфную твердую дисперсию АФС способом, раскрытым в примере 23.

После выгрузки из аппарата измеряют массу носителя с нанесенной на него твердой дисперсией сополимера и АФС. Проводят испытание «Степень сыпучести порошков» для определения насыпной плотности до и после уплотнения и угла естественного откоса. Полученные в ходе экспериментов параметры приведены на Фиг. 20 (Таблица 31).

Пример 33. Нанесение дисперсий сополимер-эфавиренз на различные носители и испытание «Степень сыпучести порошков»

Раствор сополимера с АФС в соотношении 3:1 готовят аналогично примеру 25. В загрузочную емкость аппарата с псевдоожиженным слоем загружают вспомогательное вещество - сыпучий наполнитель в количестве соответствующем соотношению наполнитель-АФС 1:1, 3:1 и 5:1. На поверхности наполнителя иммобилизуют аморфную твердую дисперсию АФС способом, раскрытым в примере 23.

После выгрузки из аппарата измеряют массу носителя с нанесенной на него твердой дисперсией сополимера и АФС. Проводят испытание «Степень сыпучести порошков» для определения насыпной плотности до и после уплотнения и угла естественного откоса. Полученные в ходе экспериментов параметры приведены на Фиг. 21 (Таблица 32).

Способ изготовления перорального антиретровирусного терапевтического средства, характеризующийся тем, что при осуществлении способа:

(а) активную фармацевтическую субстанцию (АФС), выбранную из группы ингибиторов протеазы, состоящей из дарунавира аморфного, дарунавира этанолата, ритонавира, лопинавира, или ингибиторов обратной транскрипции, состоящей из этравирина и эфавиренза, смешивают с сополимером диметиламиноэтилметакрилата, бутилметакрилата и метилметакрилата, имеющим последовательность звеньев формулы (I)

где х=2, у=1, z=1 и средневесовую массу Mw, равную 47 кДа, в массовом соотношении АФС : сополимер 1:(1-5) с получением смеси,

(б) смесь растворяют в растворителе, выбранном из спирта этилового абсолютированного и тетрагидрофурана, с получением раствора,

(в) раствор распыляют в установке с псевдоожиженным слоем на приемлемый сыпучий носитель, выбранный из целлюлозы микрокристаллической, магния алюмосиликата, кальция фосфата, лактозы, маннитола, гидроксипропилцеллюлозы, взятый в массовом соотношении АФС сыпучий носитель 1:(1-3), с получением твердой дисперсии АФС на сыпучем носителе,

(г) твердую дисперсию АФС на сыпучем носителе высушивают до достижения остаточного содержания растворителя ниже допустимого.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к области медицины и фармацевтики и касается фармацевтической композиции для профилактики и/или лечения ВИЧ-инфекции, содержащей активную фармацевтическую субстанцию (АФС), выбранную из дарунавира этанолата (DRV-E), дарунавира аморфного (DRV-A), эфавиренза (EFV), ритонавира полиморфной формы 1 (RTV-P1) и ритонавира полиморфной формы 2 (RTV-P2), содержащей мезопористый сорбент (МС), выбранный из мезопористого диоксида кремния и мезопористого алюмометасиликата магния, фармацевтически приемлемый полимер и вспомогательные вещества с массовым соотношением АФС:МС от 1:1 до 1:3.

Изобретение относится к области биотехнологии, в частности к антителу к ВИЧ или его антигенсвязывающему фрагменту, способу его получения, а также к содержащему его иммуноконъюгату, композиции, набору и химерному антигенному рецептору. Также раскрыта нуклеиновая кислота, кодирующая вышеуказанное антитело или его фрагмент, а также вектор и клетка-хозяин, ее содержащие.

Группа изобретений относится к области медицины и фармацевтики, а именно к двухслойной таблетке для лечения ВИЧ инфекции, где первый слой содержит (в мг): интрагранулярные ингредиенты: долутегравир натрия - 52,62, D-маннит - 145,38, микрокристаллическая целлюлоза - 60,00, повидон К29/32 - 15,00, крахмалгликолят натрия - 15,00, очищенная вода - q.s.; экстрагранулярные ингредиенты: крахмалгликолят натрия - 6,00, стеарилфумарат натрия 6,00; и второй слой содержит (в мг): гидрохлорид рилпивирина - 27,50, моногидрат лактозы - 55,145, кроскармеллоза натрия - 1,10, повидон К30 - 3,25, полисорбат 20 - 0,35, очищенная вода - q.s., D-маннит - 57,755, силикатизированная микрокристаллическая целлюлоза - 40,00, крахмалгликолят натрия - 12,90, стеарат магния - 2,00; а также к способу лечения ВИЧ-инфекции включающему введение пациенту указанной таблетки.

Группа изобретений относится к фармацевтической промышленности, а именно к монолитной имплантационной подкожной системе доставки лекарственного средства и её использованию в способе лечения и профилактики ВИЧ-инфекции. Монолитная имплантационная подкожная система доставки лекарственного средства, включающая этилен-винилацетатный сополимер и 4ʼ-этинил-2-фтор-2ʼ-дезоксиаденозин, где 4ʼ-этинил-2-фтор-2ʼ-дезоксиаденозин непрерывно высвобождается in vivo при скорости, приводящей к концентрации в плазме в пределах от 0,02 нг/мл до 300,0 нг/мл.

Группа изобретений относится к области фармацевтики, а именно к противовирусному гуминовому средству и его применению для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний. Противовирусное гуминовое средство получают из леонардита, лигнина, угля, торфа, сапропели методом ультразвукового диспергирования предварительно измельченного сырья в смеси с водой при определенной температуре и определенном давлении, после которого раствор охлаждают до комнатной температуры и разбавляют водой до содержания гуминовых веществ, составляющего от 1 до 20 мас.

Изобретение относится к соединениям формулы (I) и его фармацевтически приемлемым солям, обладающим свойствами ингибитора активности протеинкиназы РНК-подобной ER киназы (PERK киназы), способу их получения, фармацевтической композиции и продукту на их основе, in vitro способу ингибирования активности PERK киназы и применению соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в производстве лекарственного средства для лечения заболевания, вызванного и/или связанного с нарушением регуляции активности PERK киназы, где указанное заболевание выбирают из группы, состоящей из карцином, гематологических опухолей, множественных миелом и нейродегенеративных заболеваний.

Настоящее изобретение относится к составу для лечения ВИЧ, включающему 3'-азидо-3'-дезокситимидин-5'-фосфонат натрия (фосфазид) и 3'-(3'-азидо-3'-дезокситимидина-5'-фосфонат-3-ил)-3'-дезокситимидина-5'-фосфонат натрия в количестве от 0,05 до 0,95 мас. %.

Изобретение относится к области медицины, а именно к способу лечения ВИЧ-инфекции. Способ заключается в том, что при выявлении ВИЧ-инфекции у пациента лечение начинают с приема трех антиретровирусных препаратов, а именно ненуклеозидного ингибитора обратной транскриптазы или ингибитора протеазы, или ингибитора интегразы, такого как долутегравир, в сочетании с двумя нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы, одним из которых является тенофовир, в течение не менее 6 месяцев, а затем при достижении уровня РНК ВИЧ в крови менее 50 копий/мл и уровня CD4 Т-лимфоцитов не менее 450 кл/мкл не менее чем в двух измерениях с интервалом 1 месяц переходят на пожизненный прием долутегравира в дозировке 50 мг и эмтрицитабина в дозировке 200 мг.

Изобретение относится к соединению или его фармацевтически приемлемой соли, имеющему формулу (I), в которой А представляет собой -CH(R2)-; X представляет собой 5-членный моноциклический гетероарил, включающий 2 кольцевых гетероатома, представляющих собой N, или -N(R5)C(O)-; Y выбран из -О-, -N(R5)- или -CH(R3)- или -A-Y- представляет собой -C(R2)=CH-; Z представляет собой -С(=О), -CH(R4)- или связь таким образом, что: (i) когда Y представляет собой -О- или -N(R5)-, тогда Z представляет собой -С(=O), (ii) когда Y представляет собой -CH(R3)-, тогда Z представляет собой связь или -CH(R4), и (iii) когда -А-Y- представляет собой -C(R2)=CH-, тогда Z представляет собой связь; R1 представляет собой фенильную группу, которая замещена 1-3 группами, каждая из которых независимо выбрана из галогена; R2 выбран из Н, -O-(C1-C6алкил); R3 выбран из Н; в каждом случае R4 независимо выбран из Н; в каждом случае R5 независимо представляет собой Н или C1-C6алкил; R7A представляет собой Н; R7B представляет собой Н или R7A и R7B вместе с общим для них атомом углерода, к которому они присоединены, объединяются с образованием спироциклической 4-7-членной моноциклической гетероциклоалкильной группы, содержащей 1 гетероатом, представляющий собой О; и R8 выбран из C1-C6алкила, -(C1-С6алкилен)-О-(С1-С6алкил) и -(C1-С6алкилен)-С3-С7циклоалкила.

Настоящее изобретение относится к гетероарильному производному пиперазина формулы I, где кольцо A представляет собой фенил или пиридил; Y представляет собой N или CR5; Q представляет собой N или CH; R1 выбран из группы, состоящей из С1-6-алкила, галоген-С1-6-алкила, 3-6-членного циклоалкила, 3-6-членного гетероциклила и фенила, где каждый из С1-6-алкила, галоген-С1-6-алкила, 3-6-членного циклоалкила, 3-6-членного гетероциклила и фенила независимо друг от друга необязательно дополнительно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, С1-6-алкила, С1-6-алкокси и гидрокси; R2 выбран из группы, состоящей из водорода и С1-6-алкила, где С1-6-алкил необязательно дополнительно замещен одним или более С1-6-алкокси; каждый из R3 является одинаковым или различным, при этом каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода и С1-6-алкила; каждый из R4 является одинаковым или различным, при этом каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, С1-6-алкила, галоген-С1-6-алкила и циано; R5 выбран из группы, состоящей из водорода и С1-6-алкила; n равно 0, 1, 2 или 3 и s равно 0, 1, 2, 3 или 4.

Настоящее изобретение относится к области медицины, а именно к упакованной комбинации для лечения грибковой инфекции ногтя человека или животного, состоящей из двух размещенных отдельно друг от друга композиций, где (1) первая текучая композиция в отдельной упаковке содержит источник пероксида водорода, и (2) вторая текучая композиция в отдельной упаковке содержит фотоинициатор, где указанная первая текучая композиция и/или указанная вторая текучая композиция содержат полимеризуемый мономер и отверждающее средство, при этом первая текучая композиция и вторая текучая композиция способны образовывать гидратированный гидрогель посредством полимеризации, инициируемой УФ-излучением, и/или отверждения после их смешивания.
Наверх