Способ получения 2,3-дезокси-δ2(3)-экдистероидов

Изобретение относится к области химии. Описан способ получения 2,3-дезокси- Δ2(3)-экдистероидов формулы:

.

Способ осуществляют реакцией дидезоксигенирования экдистероидов в растворе диметилформамида в присутствии смеси 4 моль-эквивалентов NaI (йодистого натрия) и Zn (цинковой пыли) с применением ультразвука в течение 3 ч. Затем обрабатывают реакционную смесь водой и разделяют продукты с помощью колоночной хроматографии на силикагеле. Способ позволяет эффективно, селективно и количественно получать конфигурационно-однородные Δ2(3)-прекурсоры, используемые для синтеза биологически активных стероидов. 1 табл., 4 пр.

 

Изобретение относится к химии природных соединений, конкретно - синтезу 2,3-дезокси-Δ2(3)-экдистероидов следующей формулы:

Экдистероиды - гормоны линьки и метаморфоза насекомых, впервые выделенные в нанограммовых количествах из насекомых, а затем обнаруженные во многих видах растений в более высоких концентрациях (1-3% от воздушно-сухой массы растений). Эти природные соединения в настоящее время составляют обширную группу соединений (>500), обладающих родственной химической структурой. Наиболее доступными и хорошо изученными экдистероидами являются 20-гидроксиэкдизон (20Е) и его 25-дезоксипроизводное - понастерон А, для которых выявлен широкий спектр биологической активности [Ахрем А.А., Ковганко Н.В. Экдистероиды: Химия и биологическая активность. Минск: Наука и техника. 1989, 325]. В синтезе некоторых труднодоступных экдистероидов [R. Lafont, J. Harmatha, F. Marion-Poll, L. Dinan, I. D. Wilson, The Ecdysone Handbook. Third Edition, http://ecdybase.org, 2002, (accessed 02 April 2020)], а также структурно-родственных им стероидов [Т. Amagata, Μ. Doi, Μ. Tohgo, K. Minoura, Α. Numata. Chem. Commun. 1999, 14, 1321] бывает необходимым изменение ориентации 2,3-дигидроксильных групп. В природной молекуле цис-гликольная фрагмент кольца А имеет 2β,3β-ориентацию, тогда как в понастероне В, в морских стероидах и в брассиностероидах цис-диольный фрагмент α-ориентирован. Стратегия синтеза такого рода структур базируется на гидроксилировании двойной связи кольца А стероидной структуры, генерированной при 2,3-дезоксигенировании.

Известный метод генерации Δ2(3)-связи в ряду экдистероидов описан единственным примером, описанном в реакции дидезоксигенирования 2,3-димезилата 20Е (1) [S. Homvisasevongsa, A. Chuaynugul, N. Chimnoi, A. Suksamrarn. Tetrahedron, 2004, 60, 3433]. Для этого, согласно приведенной методике, гетерогенную смесь, содержащую раствор производного 20Е в диметилформамиде (ДМФА), Zn, NaI нагревают (80°С) в течение 72 ч. Затем, в результате водной обработки реакционной смеси и разделения продуктов с помощью колоночной хроматографии получают целевой Δ2(3)-экдистероид (2) с выходом 75%.

Однако, использование данного метода для генерации двойной связи в кольце А для других экдистероидов дает очень низкие выходы целевых продуктов.

Задачей предлагаемого изобретения является разработка селективного и эффективного метода синтеза известных и новых 2,3-дезокси-Δ2(3)-экдистероидов.

Это достигается тем, что синтез целевых Δ2(3)-стероидов (2) и (4) осуществляют посредством проведения реакции дидезоксигенирования стартовых 2,3-О-димезилатов (1) и (3) в условиях ультразвукового сопровождения их реакционных растворов в ДМФА с NaI и Zn (цинковая пыль) в течение 3 ч.

Сокращение времени воздействия ультразвука приводит к уменьшению конверсии и выхода целевого 2,3-дезокси-Δ2(3)-экдистероида. Длительное термическое воздействие (80°С, 72 ч) приводит к снижению целевого Δ2(3)-стероида, увеличению выхода побочных продуктов.

Заявляемый метод и его воспроизводимость продемонстрирована на следующих примерах синтеза (20R,22R)-14α,25-дигидрокси-20,22-(изопропилидендиокси)-5β-холеста-2,7-диен-6-она (2) и (20R,22R)-14α-гидрокси-20,22-(изопропилидендиокси)-5β-холеста-2,7-диен-6-она (4) из 25-ангидропроизводного 20Е (3) по следующей схеме реакции:

Преимущества разработанного способа перед известным заключаются в следующем.

1. Высокая хемоселективность реакции с удовлетворительным выходом целевого 2,3-дезокси-Δ2(3)-экдистероида (75-80%).

2. Существенно меньшее время реакции (в 24 раза).

Сущность способа демонстрируется следующими примерами.

Пример 1. Получение (20R,22R)-14α,25-дигидрокси-20,22-(изопропилидендиокси) -5β-холеста-2,7-диен-6-она (2). На раствор 2,3-OMs производного экдистероида (1) (0.68 г, 1 мМ) в 4 мл диметилформамида в присутствии йодистого натрия (0.6 г, 4 мМ) и цинка (цинковой пыли) (0.26 г, 4 мМ) воздействовали ультразвуком (22 кГц, 20 Вт) в течение 3 ч. Далее в реакционную смесь добавляли 8 мл дистиллированной воды и экстрагировали СНСl3 (3×30 мл), органический слой промывали насыщенным раствором NaCl, упаривали. Сухой остаток хроматографировали на колонке (12 г SiO2, элюент хлороформ). Выделяли 0.57 г (82%) соединения (2) (Rƒ 0.53, Sorbfil, CHCl3-МеОН, 10:1), т. пл. 117-119°С, [α]D20+80.9° (с 0.77, CHCl3).

Спектральные характеристики соединения (2): Спектр ЯМР 1Н [S. Homvisasevongsa, A. Chuaynugul, N. Chimnoi, A. Suksamrarn. Tetrahedron, 2004, 60, 3433]. ЯМР 13C (500 МГц, CDCl3), δ , м.д.: 17.17 (C18), 21.43 (C11), 21.83 (С21), 23.48 (С16, С23), 23.57 (С19), 26.85 и 28.98 (20,22-Ме2С), 29,17 (С26), 29,68 (С27), 30.93 (С15), 31.14 (С12), 31.90 (С9), 31.92 (С4), 34.64 (С1), 35.30 (С10), 41.40 (С24), 49.07 (С5, С13, С17), 70.37 (С25), 82.00 (С22), 84.43 (С20), 85.70 (С14), 106.96 (20,22-Ме2С), 120.42 (С7), 124.82 (С2), 125.73 (С3), 207.94 (С6), 209.89 (С20), 213.10 (С14).

Примеры №2-3, приведенные в таблице, демонстрируют влияние соотношения реагентов и времени реакции на выход целевого Δ2(3)-экдистероида (2), эксперименты реализованы при ультразвуковом сопровождении, аналогично примеру 1.

Полученные данные (таблица) демонстрируют уменьшение выхода целевого продукта при уменьшении реагентов (Пример 2) или времени реакции (Пример 3).

Пример 4. Получение (20R,22R)-14α-гидрокси-20,22-(изопропилидендиокси) -5β-холеста-2,7-диен-6-она (4). На раствор 2,3-OMs производного экдистероида (3) (0.66 г, 1 мМ) в 4 мл диметилформамида в присутствии йодистого натрия (0.6 г, 4 мМ) и цинка (цинковой пыли) (0.26 г, 4 мМ) воздействовали ультразвуком (22 кГц, 20 Вт) в течение 3 ч. Далее в реакционную смесь добавляли 8 мл дистиллированной воды и экстрагировали CHCl3(3×30 мл), органический слой промывали насыщенным раствором NaCl, упаривали. Сухой остаток хроматографировали на колонке (10 г SiO2, элюент хлороформ). Выделяли 0.35 г (75%) соединения (4) (Rƒ 0.57, Sorbfil, -МеОН, 20:1), т. пл. 170-172°С, [α]D20+116.0° (с 0.14, CHCl3).

Спектр ЯМР 1H, CDCl3, δ, м.д.: 0.80 с (3Н, Н3С18), 1.02 с (3Н, Н3С19), 0.91 д (3Н, Н3С27, J 6.5 Гц), 0.92 д (3Н, Н3С26, J 6.5 Гц), 1.07 с (3Н, Н3С19), 1.13 с (3Н, Н3С21), 1.33 с и 1.42 (6Н, 20,22-Ме2С), 1.58-2.25 м (18Н, СН, СН2), 2.27 м (1Н, Н17), 3.63 дд (1Н, Н22, J 9.5 Гц, 2.5 Гц), 5.54 д (1Н, Н2, J 9.5 Гц), 5.71 д (1H, Н3, J 10 Гц), 5.79 с (1Н, Н7). Спектр ЯМР 13С, CDCl3, δ , м.д.: 17.21 (С18), 21.44 (С11, С16), 21.85 (С21), 22.50 (С27), 22.62 (С26), 23.48 (С19), 26.84 (С23), 26.88 и 28.29 (20,22-Ме2С), 29.05 (С25), 31.02 (С4, С15), 31.98 (С12), 34.65 (С1, С9), 35.30 (С10), 36.46 (С24), 49.15 (С13, С17), 49.25 (С5), 81.71 (С22), 83.14 (С20), 85.76 (С14), 106.73 (20,22-Ме2С), 120.40 (С7), 124.81 (С2), 125.73 (С2), 163.87 (С8), 202.17 (С6). Масс-спектр MALDI TOF, m/z: 509.321 [М+K]+(вычислено: C30H46O4K 509.334).

Способ получения 2,3-дезокси-Δ2(3)-экдистероидов следующей структуры:

реакцией дидезоксигенирования экдистероидов в растворе диметилформамида в присутствии смеси 4 моль-эквивалентов йодистого натрия и Zn (цинковой пыли), последующей обработкой реакционной смеси водой и разделением продуктов с помощью колоночной хроматографии, отличающийся тем, что реакционный раствор 2,3-O-димезилата-20.22-ацетонида 20-гидроксиэкдизона или его 25-ангидропроизводного в диметилформамиде со смесью NaI и Zn (цинковая пыль) подвергают ультразвуковой обработке в течение 3 часов.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к соединению формулы (I-B) или его фармацевтически приемлемой соли, в котором R1 представляет собой водород или C1-6алкил; R5 отсутствует или представляет собой водород; Z представляет собой -C(RA)2-, -NRB- или -O-; RA представляет собой водород, галоген или C1-6алкил; RB представляет собой водород, C1-6алкил или -C(O)RC; RC представляет собой C1-6алкил; m является целым числом, выбранным из 1, 2 и 3; n является целым числом, выбранным из 1 и 2; и представляет собой одинарную или двойную связь, причем если одна представляет собой двойную связь, то другая представляет собой одинарную связь, а R5 отсутствует.

Изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. В формуле (I) R1 представляет собой C1-6алкил; каждый из R2 и R3 независимо представляет собой водород, -CF3 или C1-6алкил; или R2 и R3 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют C3-6карбоциклил; R6 отсутствует или представляет собой водород; каждый из R7 и R8 независимо представляет собой водород; n равен 1, 2 или 3; и представляет собой простую или двойную связь, где, когда один представляет собой двойную связь, другой представляет собой простую связь; и, когда один из представляет собой двойную связь, R6 отсутствует.

Изобретение относится к соединению формулы (I-C-i) или его фармацевтически приемлемым солям. В формуле (I-C-i) R1 является C1-6 алкилом и R2 является -CH2CF3, этилом, изопропилом или циклопропилом.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к соединениям формулы (I), (II) или (III), его фармацевтически приемлемой соли или стереоизомеру, где m равняется 0 или 1, причем если m равняется 0, то фрагмент отсутствует; n равняется 0; R1 представляет собой С1алкил-O-С(=O)-С2алкил-NH-; R2 представляет собой фенил-О-; R3 выбран из группы, состоящей из 6-членного арила и 5-10-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1 или 2 R, но при этом R3 не является фенилом и ; причем в R3, когда R представляет собой NO2,6-членный арил или 5-10-членный гетероарил необязательно замещен 1 R; R5 представляет собой Н; R6 представляет собой Н; R7 представляет собой Н или фенил; R8 представляет собой Н; R9 представляет собой Н; каждый из R независимо представляет собой F, NO2, ОН, CN, СН3, CF3 или СН3С(=O)-O-; «гетеро» в 5-10-членном гетероариле независимо выбран из группы, состоящей из N и -О-; причем в любом из вышеуказанных случаев число гетероатомов или содержащих гетероатом групп независимо представляет собой 1, 2 или 3.

Изобретение относится к соединению, представленному формулой I, или его фармацевтически приемлемой соли. В формуле I Ra представляет собой водород; Rb представляет собой -SO2R1; R2 представляет собой водород; Rc представляет собой водород; m выбран из 0, 1 и 2; R3 представляет собой водород; R4 представляет собой водород; R5 и R6 представляют собой водород; R7 представляет собой незамещенный -C1-C8 алкил; значения остальных радикалов указаны в формуле изобретения.

Изобретение относится к дейтерированному производному хенодезоксихолевой кислоты, представленному формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли. В формуле (I) R1, R3, R4, R5 и R6 независимо друг от друга представляют собой водород или дейтерий; R2 представляет собой дейтерий.

Изобретение относится к применению соединения, представляющего собой производные желчных кислот общей формулы I, в которой R1 представляет -ОН, -ОАс, O-СН3; R2 представляет -Н, -ОН, -ОАс; R3=-Н, -ОН, -ОАс, -O-СН3; R4 представляет адамантил, -фенил, необязательно замещенный бромом, -метилом; -пиридинил, -(CH2)2-R5, где R5=фенил, замещенный двумя трет-бутильными группами, или индол, в качестве ингибиторов фермента тирозил-ДНК-фосфодиэстеразы 1 человека (Tdp1).

Изобретение относится к соединению, выбранному из группы, включающей соединения 2-8, 2-7, 3-6, 3-5, 4-12, 4-11, 8-8, 8-7, 11-16, 11-15, где абсолютная стереохимическая конфигурация соединения такая, как показано в структурных формулах, и к его фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение относится к гиодезоксихолату натрия в полиморфной форме FII, имеющему спектр дифракции рентгеновских лучей на порошке, имеющий следующие пики ± 0,20 градуса (2 тета): 6,94; 9,84; 13,92; 20,13; 23,30.

Изобретение относится к соединению формулы (I-a1) или его фармацевтически приемлемой соли. В формуле (I-a1) Z представляет собой группу формул (iv) (iv); L3 представляет собой C1-C6алкилен; R3b представляет собой водород; R3a представляет собой C1-C6алкил; -OR3b находится в бета-положении и R3a находится в альфа-положении; каждый из R2, R11a и R11b представляет собой водород; R6a представляет собой водород; Y представляет собой -O-; RZ5 представляет собой водород; каждый из RZ6 независимо представляет собой водород или C1-C6алкил.

Изобретение относится к способу получения 3-О-сульфамата 16,16-диметил-D-гомоэквиленина формулы (1), в котором кето-группу 16,16-диметил-3-метокси-D-гомоэстра-1,3,5(10),8,14-пентаен-17а-она защищают диоксолановой группой путем реакции этиленгликоля и п-толуолсульфокислоты с образованием 16,16-диметил-3-метокси-D-гомоэстра-1,3,5(10),8,14-пентаен-17а-[1,3-диоксалана], после чего проводят стадию ароматизации под действием Никеля Ренея, снятие защиты и метоксигруппы 16,16-диметил-3-метокси-D-гомоэстра-1,3,5(10),6,8-пентаен-17а-[1,3-диоксалана] проводят одновременно при кипячении в смеси уксусной и бромистоводородной кислот, к раствору очищенного перекристаллизацией 16,16-диметил-D-гомоэквиленина добавляют сульфамолихлорид и получают целевой продукт (1).

Изобретение относится к области химии. Описан способ получения 2,3-дезокси- Δ2-экдистероидов формулы: .Способ осуществляют реакцией дидезоксигенирования экдистероидов в растворе диметилформамида в присутствии смеси 4 моль-эквивалентов NaI и Zn с применением ультразвука в течение 3 ч. Затем обрабатывают реакционную смесь водой и разделяют продукты с помощью колоночной хроматографии на силикагеле. Способ позволяет эффективно, селективно и количественно получать конфигурационно-однородные Δ2-прекурсоры, используемые для синтеза биологически активных стероидов. 1 табл., 4 пр.

Наверх