Способ получения комплексов на основе изотопа галлий-68

Авторы патента:

Кочина Татьяна Александровна (RU)

Кондратенко Юлия Андреевна (RU)

Антуганов Дмитрий Олегович (RU)

C07B59/00 - Введение изотопов элементов в органические соединения

A61K51/08 - пептиды, например протеины

A61K51/0482 - Препараты, содержащие радиоактивные вещества, для использования в терапии или для исследований на живом организме

A61K51/04 - органические соединения

A61K103/00 - Лекарства и медикаменты для терапевтических, стоматологических или гигиенических целей (изготовление специальных лекарственных форм A61J; химические аспекты или использование материалов для дезодорации воздуха, для дезинфекции или стерилизации или для бандажей, перевязочных средств, впитывающих прокладок или хирургических приспособлений A61L; соединения как таковые C01, C07,C08,C12N; мыла C11D; микроорганизмы как таковые C12N)

Владельцы патента RU 2760273:

Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Ордена Трудового Красного Знамени Институт химии силикатов им. И.В. Гребенщикова Российской академии наук (ИХС РАН) (RU)

Изобретение относится к области ядерной медицины, а именно к способу получения комплексов галлия-68. Способ включает осуществление реакции комплексообразования между изотопом ⁶⁸Ga и молекулами, содержащими хелатирующие группы PSMA-11 или DOTA и его производные, при этом реакцию проводят в среде буфера - бензоата трис(2-гидроксиэтил)аммония [NH(CH₂CH₂OH)₃](C₆H₅CO₂) в условиях низкотемпературного радиомечения при 37°С. Изобретение позволяет получить комплексы галлия-68 с высокой радиохимической конверсией и с минимально допустимым содержанием примесей в виде несвязанного галлия и/или галлия в коллоидной форме в условиях низкотемпературного радиомечения. 2 з.п. ф-лы, 1 ил., 3 табл., 11 пр.

Изобретение относится к области ядерной медицины и ставит задачу разработать методы синтеза комплексов изотопа галлий-68, в частности, радиофармацевтических препаратов на основе изотопа ⁶⁸Ga в среде буфера бензоата трис(2-гидроксиэтил)аммония.

Решаемая изобретением техническая задача заключается в следующем.

Получение радиофармацевтических препаратов (РФП) на основе изотопа галлий-68 в настоящее время является одним из драйверов развития позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ). ПЭТ относится к высокотехнологичному методу ядерной медицины, который позволяет отслеживать с помощью ПЭТ-сканера распределение в организме биологически активных соединений, меченных позитрон-излучающим радиоизотопом, входящим в состав радиофармацевтического препарата (РФП), который введен в организм перед исследованием. Высокая востребованность РФП на основе изотопа ⁶⁸Ga в ПЭТ связана с доступными, простыми и относительно недорогими способами получения радионуклида ⁶⁸Ga, возможностями для его прямого инкорпорирования в разнообразные молекулы, достаточному для медицинских целей периоду полураспада ⁶⁸Ga (≈ 68 мин) и др. Одним из основных применений, меченных ⁶⁸Ga пептидов, является диагностика рака предстательной железы с помощью ПЭТ-визуализации простат-специфического мембранного антигена (PSMA) [М. Ederetal, Bioconjug. Chem., 2012, 23, 688-697; М. Eder et al, Pharmaceuticals, 2014, 7, 779-796; N. P. Lenzo, D. Meyrick, J. H. Turner, Diagnostics (Basel), 2018, 8, E16; I. Virgolini, C. Decristoforo, A. Haug, S. Fanti, C. Uprimny, Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging, 2018, 45, 471-495] и нейроэндокринных опухолей (НЭО), новообразований, характеризующихся сверхэкспрессией соматостатиновых рецепторов (SSTR) [R.A. Werner, A. Weich, М. Kircher, L.В. Solnes, М.S. Javadi, Т. Higuchi, А.K. Buck, М.G. Pomper, S.Р. Rowe, С. Lapa, Theranostics, 2018, 8, 6088-6100; S. Han, С.H. Suh, S. Woo, Y.J. Kim, J.J. Lee, J. Nucl. Med., 2019, 60, 369-376]. Изотоп ⁶⁸Ga может быть легко получен из коммерчески доступных генераторов ⁶⁸Ge/⁶⁸Ga или путем облучения мишени из обогащенного ⁶⁸Zn на медицинских циклотронах средней энергии. Одним из преимуществ катиона [⁶⁸Ga]Ga³⁺является его способность образовывать комплексы с пептидами и другими биомолекулами, содержащими N- или О-донорные атомы.

Для создания оптимальных условий радиомечения необходимо подобрать буферный раствор, который бы обеспечивал протекание реакции с высокими выходами. Продукты фармакопейного качества должны быть получены с радиохимической чистотой (РХЧ) не менее 91% и при содержании примесей в виде «коллоидного» ⁶⁸Ga не более 3% и [⁶⁸Ga]Ga³⁺ менее 2%.

Для оценки новизны заявленного решения рассмотрим ряд известных технических средств аналогичного назначения, характеризуемых совокупностью сходных с заявленным устройством признаков.

Известно применение ацетата натрия или аммония в качестве неорганических буферов для радиомечения пептидов изотопом Ga [Velikyan, I.; Beyer, G.J.; Langstrom, В., BioconjugateChem. 2004, 15, 554-560; M. Bauwensetal, Nucl. Med. Commun. 2010, 31, 753-758]. Основным недостатком неорганических буферов ацетата натрия и ацетата аммония является недостаточная конверсия (крайне трудно достигнуть конверсии > 90%). Кроме того, при использовании данных буферов происходит неконтролируемая сорбция ионов ⁶⁸Ga³⁺ на стенках реакционных сосудов из боросиликатного стекла.

Известен способ получения комплексов ⁶⁸Ga по патенту РФ №2605090, в котором реакцию комплексообразования между молекулой, функционализированной хелатирующими группами, и ⁶⁸Ga проводят в буфере муравьиная кислота/водный раствор формиата при необходимости в присутствии соединения, способного связывать в комплексы катионы металлов, причем соединение, способное связывать в комплексы катионы металлов, если его используют, добавляют в начале реакции комплексообразования. Данный буфер обладает подходящим рН для образования комплекса галлия-68 с высоким выходом. Однако методика синтеза с использованием данного буфера не применима для большинства коммерчески доступных генераторов ⁶⁸Ge/⁶⁸Ga, в частности для генераторов ⁶⁸Ge/⁶⁸Ga производства ЗАО «Циклоторон», широко применяемых в ПЭТ-центрах России.

Известен способ синтеза комплексов ⁶⁸Ga в среде буфера - 4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазин этансульфоновая кислота или HEPES. Буфер HEPES является одним из наиболее широко используемых буферов для получения РФП на основе изотопа ⁶⁸Ga. Причина, по которой HEPES превосходит остальные буферы, заключается в образовании промежуточного интермедиата - комплекса {Ga-HEPES}, который гораздо более активно взаимодействует с биомолекулами [Martins A.F., Prata МЛ., Rodrigues S.P., Geraldes C.F., Riss P.J., Amor-Coarasa A., Burchardt C., Kroll C., Roesch F., ContrastMediaMolImaging. 2013, 8(3), 265-273]. В работе [M. Bauwensetal, Nucl. Med. Commun. 2010, 31, 753-758] показано превосходство HEPES над остальными буферами при получении меченного пептида [⁶⁸Ga]Ga-DOTA-TOC.

Данное техническое решение, как наиболее близкое к заявленному по техническому существу и достигаемому результату, принято в качестве его прототипа

Недостатками известного технического решения является то, что Европейская Фармакопея определяет HEPES как токсическую примесь с предельно допустимой концентрацией в организме человека не более 0.2 мг в сутки [European Pharmacopoeia, Strasbourg: Council of Europe, 9th ed., vol. 3, pp. 1150-1152], что требует обязательной стадии очистки и контроля содержания примесей.

Задачей заявляемого изобретения является создание новых методов синтеза комплексов изотопа галлия-68 с биомолекулами с высокой радиохимической конверсией.

Сущность заявленного технического решения выражается, в следующей совокупности существенных признаков, достаточной для решения указанной заявителем технической проблемы и получения, обеспечиваемого изобретением технического результата.

Согласно изобретению способ получения комплексов на основе изотопа галлий-68, включающий осуществление реакции комплексообразования между изотопом ⁶⁸Ga и молекулами, содержащими хелатирующие группы, отличающийся тем, что эту реакцию проводят в среде буфера - бензоата трис(2-гидроксиэтил)аммония [NH(СН₂СН₂ОН)₃](С₆Н₅СO₂.

Кроме того, заявленное техническое решение характеризуется наличием ряда дополнительных факультативных признаков, а именно:

- в качестве методов очистки изотопа ⁶⁸Ga с ⁶⁸Ge/⁶⁸Ga генератора применяют фракционирование, а также катионообменное концентрирование с использованием растворов NaCl, ацетона, этанола и анионообменное концентрирование;

- в качестве оптимальной принимают концентрацию буфера бензоата трис(2-гидроксиэтил)аммония в 1 моль/л (1 М);

- в качестве хелатирующих молекул используют следующие хелаторы: HBED-CC и его производные, NOTA и его производные, NODAGA и его производные, DOTA и его производные;

- реакция комплексообразования осуществляют в условиях высокотемпературного (до 100°С) или низкотемпературного (37°С) радиомечения.

Заявленная совокупность существенных признаков обеспечивает достижение технического результата, который заключается в получении комплексов изотопа галлий-68, в частности, ⁶⁸Gа-радиофармацевтических препаратов, с высокой радиохимической конверсией и с минимально допустимым содержанием примесей в виде несвязанного галлия и/или галлия в коллоидной форме при использовании различных методик очистки элюата с генератора ⁶⁸Ge/⁶⁸Ga в условиях как высокотемпературного, так и низкотемпературного радиомечения.

Сущность заявляемого технического решения поясняется чертежом, на котором представлены структуры PSMA- и DOTA-модифицированных хелаторов и пептидов.

В качестве модельной молекулы с хелатирующей группой был выбран пептид PSMA-11. Изотоп ⁶⁸Ga получали путем элюирования с ⁶⁸Ge/⁶⁸Ga генератора (ЗАО «Циклотрон») раствором 0.1 М соляной кислоты. В качестве методов очистки изотопа ⁶⁸Ga с генератора были использованы следующие методы: фракционирование (отбор фракций, содержащих максимальное количество активности), катионообменное (с использованием растворов NaCl, ацетона или этанола) и анионообменное концентрирование. Концентрация 1 моль/л (1 М) для буфера бензоата трис(2-гидроксиэтил)аммония оказалась наиболее эффективной и была использована в синтезах РФП [⁶⁸Ga]Ga-PSMA-11, [⁶⁸Ga]Ga-DOTA-NOC, [⁶⁸Ga]Ga-DOTA-TATE и комплекса [⁶⁸Ga]Ga-DOTA-Bn-p-SCN. При использовании фракционирования в качестве метода очистки элюата с генератора и 1 М водного раствора бензоата трис(2-гидроксиэтил)аммония (рН=6.1) в качестве буфера удалось получить РФП [⁶⁸Ga]Ga-PSMA-11 с высокой РХК (99.0±0.8%). При использовании очистки элюата с помощью NaCl для пептида PSMA-11 РХК для комплекса [⁶⁸Ga]Ga-PSMA-11 составила 93.5±0.7%. Использование метода очистки элюата на основе ацетона и этанола для синтеза [⁶⁸Ga]Ga-PSMA-11 приводит к РХК - 93.9±2.9% и 99.9±0.1%, соответственно. При очистке изотопа ⁶⁸Ga на слабых анионообменных сорбентах (WAX) с использованием буфера бензоата трис(2-гидроксиэтил)аммония РХК достигает 98.6±0.6%.

Эффективность применения буфера бензоата трис(2-гидроксиэтил)аммония была также продемонстрирована и на хелаторе p-SCN-Bn-DOTA, пептидах DOTA-NOC и DOTA-ТАТЕ. Реакции радиомечения DOTA-производных проводили при 95°С в течение 10 минут с добавлением 150 мкл этанола в качестве сорастворителя, концентрация буфера бензоата трис(2-гидроксиэтил)аммония составила 1 М, метод очистки изотопа ⁶⁸Ga с генератора - фракционирование. В случае радиомечения хелатора p-SCN-Bn-DOTA и пептидов DOTA-NOC и DOTA-TATE изотопом галлия-68 во всех случаях РХК превысила 96%.

Эффективность применения буфера бензоата трис(2-гидроксиэтил)аммония была показана и в условиях низкотемпературного радиомечения на примере хелатора p-SCN-Bn-DOTA и пептида DOTA-NOC при температуре 37°С с добавлением 150 мкл органического растворителя. Добавление в качестве сорастворителя ацетона или ацетонитрила (150 мкл) приводит к образованию комплексов [⁶⁸Ga]Ga-DOTA-Bn-p-SCN и [⁶⁸Ga]Ga-DOTA-NOC с наиболее высокими РХК. В условиях низкотемпературного радиомечения (37°С, 15 мин, 30 мкг пептида DOTA-NOC) эффективность буфера бензоата трис(2-гидроксиэтил)аммония значительно превышает буфер HEPES, РХК составили 84.1±0.7 и 53.3±2.5%, соответственно.

Таким образом, разработан новый способ синтеза комплексов ⁶⁸Ga в среде буфера бензоата трис(2-гидроксиэтил)аммония. Разработанный метод синтеза позволяет получать комплексы ⁶⁸Ga с высокой радиохимической конверсией при использовании различных методов очистки элюата с генератора в условиях как высокотемпературного (до 95-100°С), так и низкотемпературного (при 37°С) радиомечения.

Сущность разработанного способа получения комплексов ⁶⁸Ga иллюстрируется примерами его экспериментального осуществления.

Пример 1. Выбор оптимальной концентрации буферного агента бензоата трис(2-гидроксиэтил) аммония для реакций радиомечения.

Определение эффективной концентрации буфера для радиомечения PSMA-11 проводили с использованием изотопа очищенного методом фракционирования.

Изотоп ⁶⁸Ga элюировали с ⁶⁸Ge/⁶⁸Ga генератора 5 мл 0.1 М раствора соляной кислоты и собирали фракции по 0.5 мл. Фракции, содержащие максимальное количество активности (2-4 фракции), объединяли и разбавляли 0.1 М соляной кислотой до объема 5 мл. В стандартной реакции 0.5 мл элюата с генератора смешивали с 20 мкл водного PSMA-11 (250 мкг/мл) и 100 мкл 0.1-1 М водного раствора бензоата трис(2-гидроксиэтил)аммония в стеклянном флаконе типа Wheaton с коническим дном. Реакция проводилась в герметично укупоренных флаконах при 100°С в течение 10 минут. РХК определялась методом радиотонкослойной хроматографии (радио-ТСХ). Каждый эксперимент повторен три раза.

Результаты эксперимента, представленные в таблице 1, показывают, что концентрация 1 моль/л (1 М) буфера является наиболее оптимальной концентрацией для образования комплекса [⁶⁸Ga]Ga-PSMA-11.

Пример 2. Синтез комплекса [Ga]Ga-PSMA-11 в среде буфера бензоата трис(2-гидроксиэтил)аммония с использованием метода очистки элюата - фракционирование.

Условия проведения реакции аналогичны примеру 1, концентрация буфера бензоата трис(2-гидроксиэтил)аммония составила 1 М, рН 6.1.

Результат: синтез комплекса [⁶⁸Ga]Ga-PSMA-11 с РХК 99.0±0.8%, содержание ⁶⁸Ga³⁺ - 0.5±0.4% и ⁶⁸Ga_колл. - 0.5±0.4%.

Пример 3. Синтез комплекса [⁶⁸Ga]Ga-PSMA-11 в среде буфера бензоата трис(2-гидроксиэтил)аммония с использованием метода очистки элюата - катионообменное концентрирование с помощью раствора NaCl

Изотоп ⁶⁸Ga элюировали с ⁶⁸Ge/⁶⁸Ga генератора 5 мл 0.1 М раствора соляной кислоты и полученный раствор пропускали через сорбент Chromafix PS-H⁺ для улавливания катиона [⁶⁸Ga]Ga³⁺. Далее через сорбент пропускали раствор 5 М NaCl/0.1 М НС1 (1 мл) в направлении, противоположном улавливанию изотопа для элюирования [⁶⁸Ga]Ga³⁺. Элюат использовали в качестве готового для радиомечения стокового раствора [⁶⁸Ga]Ga³⁺. В стандартной реакции 5 мкг пептида PSMA-11 (раствор 250 мкг/мл; 20 мкл) растворяли в 100 мкл 1 М буфера бензоата трис(2-гидроксиэтил)аммония и добавляли аликвоту 100 мкл раствора [⁶⁸Ga]Ga³⁺. Мечение проводили в закрытом флаконе без перемешивания (100°С, 10 мин). Реакционную смесь охлаждали добавлением воды и РХК определяли с помощью радио-ТСХ. Каждый эксперимент повторен три раза.

Результат: синтез комплекса [⁶⁸Ga]Ga-PSMA-11 с РХК 93.5±0.7%, содержание ⁶⁸Ga³⁺ - 4.0±0.3% и ⁶⁸Ga_колл. - 3.2±0.1%.

Пример 4. Синтез комплекса [⁶⁸Ga]Ga-PSMA-11 в среде буфера бензоата трис(2-гидроксиэтил)аммония с использованием метода очистки элюата - катионообменное концентрирование с помощью раствора ацетона

Изотоп ⁶⁸Ga элюировали с ⁶⁸Ge/⁶⁸Ga генератора 5 мл 0.1 М раствора соляной кислоты и полученный раствор пропускали через сорбент Strata-X-C (60 мг) для улавливания катиона [⁶⁸Ga]Ga³⁺. Далее через сорбент пропускали раствор 0.02 М соляной кислоты в 98%-ом ацетоне для элюирования [⁶⁸Ga]Ga³⁺. Элюат использовали в качестве готового для радиомечения стокового раствора [⁶⁸Ga]Ga³⁺. В стандартной реакции 5 мкг пептида ПСМА-11 (раствор 250 мкг/мл; 20 мкл) растворяли в 100 мкл 1 М буфера бензоата трис(2-гидроксиэтил)аммония и добавляли аликвоту 50 мкл раствора [⁶⁸Ga]Ga³⁺. Мечение проводили в закрытом флаконе без перемешивания (100°С, 10 мин). Реакционную смесь охлаждали добавлением воды и РХК определяли с помощью радио-ТСХ. Каждый эксперимент повторен три раза.

Результат: синтез комплекса [⁶⁸Ga]Ga-PSMA-11 с РХК 93.9±2.9%, содержание ⁶⁸Ga³⁺ - 2.6±2.0% и ⁶⁸Ga_колл. - 3.4±0.8%.

Пример 5. Синтез комплекса [⁶⁸Ga]Ga-PSMA-11 в среде буфера бензоата трис(2-гидроксиэтил)аммония с использованием метода очистки элюата - катионообменное концентрирование с помощью раствора этанола

Изотоп ⁶⁸Ga элюировали с генератора 5 мл 0.1 М раствора соляной кислоты и полученный раствор пропускали через сорбент Strata-SCX (100 мг) для улавливания катиона [⁶⁸Ga]Ga³⁺. Далее сорбент промывали 1 мл 0.15 М НСl в 80% растворе этанола и затем элюировали [⁶⁸Ga]Ga³⁺ раствором 0.9 М соляной кислоты в 90%-ом этаноле. Элюат использовали в качестве готового для радиомечения стокового раствора [⁶⁸Ga]Ga³⁺. В стандартной реакции 5 мкг пептида PSMA-11 (раствор 250 мкг/мл; 20 мкл) растворяли в 100 мкл 1 М буфера бензоата трис(2-гидроксиэтил)аммония и добавляли аликвоту 100 мкл раствора [⁶⁸Ga]Ga³⁺. Мечение проводили в закрытом флаконе без перемешивания (100°С, 10 мин). Реакционную смесь охлаждали добавлением воды и РХК определяли с помощью радио-ТСХ. Каждый эксперимент повторен три раза.

Результат: синтез комплекса [⁶⁸Ga]Ga-PSMA-11 с РХК 99.9±0.1%, содержание ⁶⁸Ga³⁺ - 0.1±0.1% и ⁶⁸Ga_колл. - 0%.

Пример 6. Синтез комплекса [⁶⁸Ga]Ga-PSMA-11 в среде буфера бензоата трис(2-гидроксиэтил)аммония с использованием метода очистки элюата - анионнообменное концентрирование (на сорбенте Oasis® WAX).

Изотоп ⁶⁸Ga элюировали с ⁶⁸Ge/⁶⁸Ga генератора 8 мл 0.1 М раствора соляной кислоты и полученный раствор пропускали через картридж, наполненный 3.2-3.8 г NaCl. При взаимодействии элюата с генератора с NaCl образовывался комплекс [⁶⁸Ga]GaCl₄^-, который улавливали на сорбенте Oasis® WAX (30 мг). Далее сорбент промывали 2 мл 5 М водного раствора NaCl и затем элюировали [⁶⁸Ga]Ga³⁺ 3 мл воды для инъекций в направлении, противоположном улавливанию изотопа и промывке картриджа. Элюат использовали в качестве готового для радиомечения стокового раствора [⁶⁸Ga]Ga³⁺. В стандартной реакции 5 мкг пептида PSMA-11 (раствор 250 мкг/мл; 20 мкл) растворяли в 100 мкл 1 М буфера бензоата трис(2-гидроксиэтил)аммония и добавляли аликвоту 300 мкл раствора [⁶⁸Ga]Ga³⁺. Мечение проводили в закрытом флаконе без перемешивания (100°С, 10 мин). Реакционную смесь охлаждали добавлением воды и РХК определяли с помощью радио-ТСХ. Каждый эксперимент повторен три раза.

Результат: синтез комплекса [⁶⁸Ga]Ga-PSMA-11 с РХК 98.6±0.6%, содержание ⁶⁸Ga³⁺ - 0% и ⁶⁸Ga_колл. - 1.4±0.6%.

Пример 7. Синтез комплекса [⁶⁸Ga]Ga-DOTA-Bn-p-SCN в среде буфера бензоата трис(2-гидроксиэтил)аммония с использованием метода очистки элюата -фракционирование.

Изотоп ⁶⁸Ga элюировали с ⁶⁸Ge/⁶⁸Ga генератора 5 мл 0.1 М раствора соляной кислоты и собирали фракции по 0.5 мл. Фракции, содержащие максимальное количество активности (2-4 фракции), объединяли и разбавляли 0.1 М соляной кислотой до объема 5 мл. В стандартной реакции 0.5 мл элюата с генератора смешивали с 10 мкл водного раствора p-SCN-Bn-DOTA (10 мкг), 150 мкл этанола и 100 мкл 1 М водного раствора бензоата трис(2-гидроксиэтил)аммония в микроцентрифужной пробирке (пробирки типа «Эппендорф») с коническим дном. Мечение проводили в герметично укупоренных пробирках без перемешивания (95°С, 10 мин). Реакционную смесь охлаждали добавлением воды и РХК определяли с помощью радио-ТСХ. Каждый эксперимент повторен три раза.

Результат: Синтез комплекса [⁶⁸Ga]Ga-DOTA-Bn-p-SCN с РХК 97.5±0.7%.

Пример 8. Синтез комплекса [⁶⁸Ga]Ga-DOTA-NOC в среде буфера бензоата трис(2-гидроксиэтил)аммония с использованием метода очистки элюата - фракционирование.

Методика эксперимента аналогична примеру 7 только вместо хелатора p-SCN-Bn-DOTA был использован пептид DOTA-NOC (10 мкг).

Результат: Синтез комплекса [⁶⁸Ga]Ga-DOTA-NOC с РХК 96.5±2.1%.

Пример 9. Синтез комплекса [⁶⁸Ga]Ga-DOTA-TATE в среде буфера бензоата трис(2-гидроксиэтил)аммония с использованием метода очистки элюата - фракционирование.

Методика эксперимента аналогична примеру 7 только вместо хелатора p-SCN-Bn-DOTA был использован пептид DOTA-TATE (10 мкг).

Результат: Синтез комплекса [⁶⁸Ga]Ga-DOTA-TATE с РХК 96.8±0.5%.

Пример 10. Синтез комплексов [⁶⁸Ga]Ga-DOTA-Bn-p-SCN и [⁶⁸Ga]Ga-DOTA-NOC в среде буфера бензоата трис(2-гидроксиэтил)аммония в условиях низкотемпературного радиомечения с добавлением органических растворителей.

Изотоп ⁶⁸Ga элюировали с ⁶⁸Ge/⁶⁸Ga генератора 5 мл 0.1 М раствора соляной кислоты и собирали фракции по 0.5 мл. Фракции, содержащие максимальное количество активности (2-4 фракции), объединяли и разбавляли 0.1 М соляной кислотой до объема 5 мл. В стандартной реакции 0.5 мл элюата с генератора смешивали с 10 мкл водного раствора p-SCN-Bn-DOTA (10 мкг) или DOTA-NOC (10 мкг), 150 мкл органического растворителя (таблица 2) и 100 мкл 1 М водного раствора бензоата трис(2-гидроксиэтил)аммония в микроцентрифужной пробирке (пробирка типа «Эппендорф») с коническим дном. Мечение проводили в герметично укупоренных пробирках при встряхивании на шейкере при 37°С в течение 10 мин. РХК определяли с помощью радио-ТСХ. Каждый эксперимент повторен три раза.

Результаты эксперимента, представленные в таблице 2, демонстрируют, что ацетон и ацетонитрил являются наиболее оптимальными органическими сорастворителями для низкотемпературного радиомечения.

Пример 11. Синтез комплексов [⁶⁸Ga]Ga-DOTA-NOC, [⁶⁸Ga]Ga-DOTA-TATE и [⁶⁸Ga]Ga-PSMA-11 в условиях низкотемпературного радиомечения с использованием буферов HEPES и бензоата трис(2-гидроксиэтил)аммония

Методика синтеза аналогична примеру 10 только в качестве органического растворителя использовали - ацетон (150 мкл), количество пептида составляло 10-30 мкг (таблица 3), в качестве буферов использовали бензоат трис(2-гидроксиэтил)аммония (таблица 3, №1-5, 7, 8) или HEPES (таблица 3, №6), время реакции 10-20 мин (таблица 3).

Результаты эксперимента, представленные в таблице 3, показывают, что используя 30 мкг пептида и 1 М буфер бензоат трис(2-гидроксиэтил)аммония в условиях низкотемпературного радиомечения удается получить меченные изотопом галлия-68 пептиды DOTA-NOC, DOTA-TATE и PSMA-11 с РХК более 84% в течение 15 минут. Эффективность буфера бензоата трис(2-гидроксиэтил)аммония в условиях низкотемпературного (37°С) радиомечения существенно превышает активность буфера HEPES (более чем на 30%), что показано на примере радиомечения пептида DOTA-NOC.

Заявленное устройство может быть реализовано с использованием известного оборудования, технических и технологических средств и предназначено для

Возможность промышленного применения заявленного технического решения подтверждается известными и описанными в заявке средствами и методами, с помощью которых возможно осуществление изобретения в том виде, как оно охарактеризовано в формуле изобретения.

1. Способ получения комплексов на основе изотопа галлий-68, включающий осуществление реакции комплексообразования между изотопом ⁶⁸Ga и молекулами, содержащими хелатирующие группы PSMA-11 или DOTA и его производные, отличающийся тем, что эту реакцию проводят в среде буфера - бензоата трис(2-гидроксиэтил)аммония [NH(CH₂CH₂OH)₃](C₆H₅CO₂) в условиях низкотемпературного радиомечения при 37°С.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве методов очистки изотопа ⁶⁸Ga с ⁶⁸Ge/⁶⁸Ga генератора применяют фракционирование, а также катионообменное концентрирование с использованием растворов NaCl, ацетона, этанола и анионообменное концентрирование.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве оптимальной принимают концентрацию буфера бензоата трис(2-гидроксиэтил)аммония 1 моль/л (1 М).

Изобретение относится к соединению формулы (I), в которой Z представляет собой CO2Q, Q представляет собой H, m равен целому числу, выбранному из группы, состоящей из 1, 2, 3, 4 и 5, R представляет собой -CH2-R1, R1 представляет собой , где X представляет собой Br или I, L представляет собой C1-C6алкилен, W представляет собой -(C=O)-NR2- или -(C=S)-NR2-, R2 представляет собой H, n равен целому числу, выбранному из группы, состоящей из 1, 2 и 3, Ch представляет собой хелатирующий агент, который может содержать радиоактивный металл, где хелатирующий агент представляет собой или и где радиоактивный металл представляет собой 177Lu, и к его фармацевтически приемлемым солям.

Способ получения флутеметамола // 2733398

Изобретение относится к способу получения [18F]флутеметамола, включающему стадии (a) взаимодействия соединения, представленного следующей общей формулой (1), с радиоактивным фторидом с получением реакционной смеси, содержащей соединение, представленное следующей общей формулой (2), и соединение, представленное следующей общей формулой (1); (b) воздействия сильного основания на реакционную смесь, полученную на стадии (а); (c) очистки соединения, представленного общей формулой (2), после стадии (b) при использовании картриджа для обращеннофазной твердофазной экстракции и (d) снятия обеих защитных групп с получением [18F]флутеметамола, где R1 является защитной группой для гидроксигруппы, а C(O)R2 представляет собой защитную группу для аминогруппы, где R1 и R2 имеют те же значения, что и в соединении, представленном общей формулой (1).

Пиримидиновое соединение с конденсированными кольцами, его промежуточное соединение, способ получения, композиция и применение // 2732576

Изобретение относится к пиримидиновому соединению с конденсированными кольцами формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, которые проявляют ингибирующее действие в отношении Янус-киназы, киназы FGFR, киназы FLT3 и/или киназы семейства Src. В формуле I P выбран из водорода или дейтерия; X выбран из CH или S; Y выбран из N или CR5; U выбран из химической связи или CH; V выбран из N или CH; W выбран из N или CR6; каждый из R1, R2, R3 и R6 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, галогена, замещенного или незамещенного алкила, , , ; каждый из R7, R8, R10 и R15 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, гидроксила, замещенного или незамещенного алкила, алкокси, или 5-членного гетероциклоалкила, содержащего атом кислорода в цикле; R11 представляет собой алкил; или R6, R2 и два атома в кольце, к которым они присоединены, образуют незамещенный 5-членный углеродсодержащий гетероцикл, содержащий 1-2 атома кислорода в цикле; R4 представляет собой замещенный или незамещенный алкил или замещенный или незамещенный 5-6-членный гетероциклоалкил, содержащий атом азота или атом кислорода в качестве гетероатома; R5 представляет собой водород, галоген или алкил.

Способ осуществления множества процессов синтеза для получения радиофармацевтического средства сериями, устройство и кассета для осуществления данного способа // 2721551

Изобретение относится к способу осуществления множества процессов синтеза для получения радиофармацевтического средства сериями и устройствам для его осуществления, которые могут применяться в фармацевтической промышленности. Предложен способ осуществления множества процессов синтеза для получения радиофармацевтического средства на основе 18F сериями, включающий проведение первого цикла синтеза, включающего: а) предоставление воды, содержащей 18F; б) захват 18F из воды, предоставленной на стадии а), на анионообменном веществе; в) элюирование захваченного 18F из анионообменного вещества в реакционный сосуд первой кассеты для синтеза радиофармацевтического средства; г) получение радиофармацевтического средства, включающего элюированный 18F, с использованием первой кассеты для синтеза радиофармацевтического средства; где стадии а)–г) повторяют по меньшей мере в одном последующем цикле с использованием другой кассеты для синтеза радиофармацевтического средства; и где способ включает стадию восстановления указанного анионообменного вещества между двумя последовательными циклами.

Зонды визуализации белка гентингтина // 2721419

Изобретение относится к радиофармацевтическому средству, включающему соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль. В формуле I: m равно 0, 1 или 2; n равно 1 или 2; J представляет C(=O) или -CH2-; X представляет собой S или N; Y представляет CH или N; Z представляет CH; W представляет N или S; каждый R1 независимо выбран из галогена, С1-6 алкокси, гидроксильной группы, С6-12 арила, 5-10-членного гетероарила, содержащего один или более гетероатомов, выбранных из N, O и S, С3-10 циклоалкокси или С1-6 алкила, где каждый С1-6 алкокси, С3-10 циклоалкокси, С1-6 алкил, С6-12 арил или 5-10-членный гетероарил является необязательно замещенным одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из С1-6 алкокси, С2-6 алкенила, -NR4R5, галогена или 5-10-членного гетероарила, содержащего один или более гетероатомов, выбранных из N, O и S, необязательно замещенного одним - тремя С1-6 алкокси; R2 представляет водород или С1-6 алкил; и R3 представляет С1-6 алкил, С6-12 арил, аралкил, 3-10-членный гетероциклоалкил, содержащий один или более гетероатомов, выбранных из N, O и S, 3-10-членный гетероциклоалкенил, содержащий один или более гетероатомов, выбранных из N, O и S, 5-10-членный гетероарил или гетероаралкил, каждый из которых является необязательно замещенным одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из гидроксильной группы, С1-6 алкокси, необязательно замещенного С1-6 алкокси или галогеном, С1-6 алкила, необязательно замещенного галогеном, галогена, 5-10-членного гетероарила, содержащего один или более гетероатомов, выбранных из N, O и S, -(CH2)tNR4R5, оксо, циано или -C(O)-NR4R5, или R2 и R3 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-10-членное гетероциклоалкильное кольцо, необязательно замещенное одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из гидроксильной группы, С1-6 алкокси, С1-6 алкила, галогена или -C(O)-NR4R5; t равно 0, 1 или 2; R4 независимо выбран из водорода или С1-6 алкила; R5 независимо выбран из водорода или С1-6 алкила.

Препарат для магнитно-резонансной диагностики онкологических заболеваний, содержащий дейтерированную 3-о-метилглюкозу, и способ диагностики с использованием этого препарата // 2718052

Группа изобретений относится к медицине, а именно к средствам для магнитно-резонансной диагностики онкологических заболеваний. Для этого разработан диагностический препарат и способ диагностики, основанный на использовании диагностического препарата, в качестве которого используют 3-О-метилглюкозу, содержащую дейтерий, связанный с углеродом, в количестве, превышающем природное содержание, или смесь 3-О-метилглюкозы с разным содержанием дейтерия.

Композиции, способы и системы для синтеза и применение визуализирующих средств // 2710736

Изобретение в целом относится к фармацевтически приемлемой соли соединения формулы (IV), где соль содержит галогенидный, фосфатный, сульфатный, трифторацетатный, толуолсульфонатный, ацетатный, мезилатный (метансульфонатный) или бензоатный анион; R1 представляет собой фенил, который необязательно замещен галогеном или C1-6 алкилом; R3, R4, R5 и R6 могут быть одинаковыми или различными и по отдельности представляют собой водород или галоген; m равно 3; n равно 1.

Способ получения фторзамещенного органического алифатического соединения и способ очистки фторзамещенного органического алифатического соединения // 2710558

Изобретение относится к способу изготовления фторзамещенного органического алифатического соединения (в частности, [18F] фторпропилкарбометокситропан), пригодного для использования в качестве радиофармацевтического препарата, включающему в себя стадию обеспечения взаимодействия соли фтора с алифатическим соединением, содержащим замещаемую группу, с использованием многофункционального растворителя, имеющего химическую формулу 1, с получением алифатического соединения, меченного [18F] фторидом.

Проницаемые ингибиторы гликозидазы и их применения // 2707292

Настоящее изобретение относится к соединениям и их фармацевтически приемлемым солям, которые раскрыты в формуле изобретения. Соединения по изобретению являются полезными в качестве ингибиторов O-связанной N-ацетилглюкозаминидазы (O-GlcNAc-дазы) и могут быть полезными для лечения некоторых расстройств, таких как болезнь Альцгеймера.

Новое соединение, специфически связывающееся с рецептором ampa // 2705595

Изобретение относится к соединению формулы (I), которое способно специфически связываться с рецептором α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовой кислоты (АМРА) и характеризуется чрезвычайно высокой степенью накопления в мозге. В формуле (I) А представляет собой СО, SO или SO2; Z представляет собой СО; X представляет собой S; Y представляет собой О; каждый R1, R3 и R4 независимо представляют собой водород, С1-С15 алкил, С2-С15 алкенил, С2-С15 алкинил или галоген; R2 представляет собой С1-С15 алкил, С2-С15 алкенил или С2-С15 алкинил; R5 представляет собой галоген и n представляет собой целое число от 0 до 4.

Cd8a-связывающие домены типа iii фибронектина // 2759952

Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к выделенному домену FN3, который специфически связывается с белком CD8A человека, и может быть использовано в медицине. Выделенный домен FN3 содержит аминокислотную последовательность с SEQ ID NO: 40-269 и может быть использован для обнаружения CD8–экспрессирующих клеток в биологическом образце.