Зонды визуализации белка гентингтина

Авторы патента:

ПРАЙМ Майкл Эдвард (US)

КРУЛЛ Томас Мартин (US)

ХИГГИНС Дуэйн (US)

ГРИН Саманта Луиз Джонс (US)

МАРСТОН Ричард Уолдрон (US)

БРАУН Кристофер Джон (US)

ДОМИНГЕС Селия (US)

ХЕЙЗ Сара (US)

КО Сэмюэл (US)

КЛАРК-ФРЮ Дэниел (US)

ДЖОНСОН Питер Дэвид (US)

ВИТЯК Джон (US)

БАРД Джонатан (US)

МИЛЛС Мэттью Роберт (US)

C07D513/14 - орто-конденсированные системы

C07D513/04 - орто-конденсированные системы

C07D487/04 - орто-конденсированные системы (карбапенамы, например тиенамицины C07D477/00)

C07B59/00 - Введение изотопов элементов в органические соединения

A61K51/0455 - Препараты, содержащие радиоактивные вещества, для использования в терапии или для исследований на живом организме

A61K51/04 - органические соединения

Владельцы патента RU 2721419:

СиЭйчДиАй ФАУНДЕЙШН, ИНК. (US)

Изобретение относится к радиофармацевтическому средству, включающему соединение формулы I

или его фармацевтически приемлемую соль. В формуле I: m равно 0, 1 или 2; n равно 1 или 2; J представляет C(=O) или -CH₂-; X представляет собой S или N; Y представляет CH или N; Z представляет CH; W представляет N или S; каждый R₁ независимо выбран из галогена, С_1-6алкокси, гидроксильной группы, С_6-12 арила, 5-10-членного гетероарила, содержащего один или более гетероатомов, выбранных из N, O и S, С_3-10циклоалкокси или С_1-6алкила, где каждый С_1-6 алкокси, С_3-10циклоалкокси, С_1-6алкил, С_6-12арил или 5-10-членный гетероарил является необязательно замещенным одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из С_1-6алкокси, С_2-6алкенила, -NR₄R₅, галогена или 5-10-членного гетероарила, содержащего один или более гетероатомов, выбранных из N, O и S, необязательно замещенного одним - тремя С_1-6алкокси; R₂ представляет водород или С_1-6алкил; и R₃ представляет С_1-6алкил, С_6-12арил, аралкил, 3-10-членный гетероциклоалкил, содержащий один или более гетероатомов, выбранных из N, O и S, 3-10-членный гетероциклоалкенил, содержащий один или более гетероатомов, выбранных из N, O и S, 5-10-членный гетероарил или гетероаралкил, каждый из которых является необязательно замещенным одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из гидроксильной группы, С_1-6алкокси, необязательно замещенного С_1-6алкокси или галогеном, С_1-6алкила, необязательно замещенного галогеном, галогена, 5-10-членного гетероарила, содержащего один или более гетероатомов, выбранных из N, O и S, -(CH₂)_tNR₄R₅, оксо, циано или -C(O)-NR₄R₅, или R₂ и R₃ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-10-членное гетероциклоалкильное кольцо, необязательно замещенное одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из гидроксильной группы, С_1-6алкокси, С_1-6алкила, галогена или -C(O)-NR₄R₅; t равно 0, 1 или 2; R₄ независимо выбран из водорода или С_1-6алкила; R₅ независимо выбран из водорода или С_1-6алкила. Соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль мечено(а) одним или несколькими позитронно-активными радионуклидами. Также предложены способ получения диагностических изображений и соединения формулы I. Соединение формулы I обладает кинетикой связывания агрегатов НТТ белка или агрегатов β-амилоидного белка и подходит для их функционирования в качестве эффективных радиофармацевтических средств. 4 н. и 37 з.п. ф-лы, 6 ил., 23 табл., 24 пр.

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

[001] По настоящей заявке, в соответствии с 35 U.S.C. 119(e), испрашивается приоритет предварительной заявки на патент США № 62/211118, поданной 28 августа 2015 года, которая полностью включена в настоящее описание посредством ссылки.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

[002] Настоящее изобретение относится к радиофармацевтичским средствам, которые с высокой чувствительностью и специфичностью связываются с аномалиями HTT белка для молекулярной визуализации, и способам применения таких радиофармацевтических средств.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[003] Разработка подходов молекулярной диагностики, таких как позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) и однофотонная эмиссионная компьютерная томография (ОФЭКТ), позволила анализировать молекулярные и клеточные механизмы во всем организме в доклинических и клинических условиях. Такие методы анализа широко применяются в диагностике, и спектр их применения для оценки результатов лечения и для разработки лекарственных средств быстро расширяется. В последнее время внедрение технологии молекулярной визуализации высокого разрешения рассматривается многими экспертами как серьезный прорыв, который может привести к революционной смене парадигмы в области здравоохранения и революционному изменению клинической практики.

[004] ПЭТ включает введение пациенту позитронно-активного радионуклидного индикатора с последующим выявлением событий позитронной эмиссии (аннигиляции) в организме. Радионуклидный индикатор обычно состоит из молекулы направленного взаимодействия, содержащей введенный в нее один или несколько позитронно-активных радионуклидов.

[005] В стадии разработки находится множество новых позитрон-излучающих молекулярных зондов, меченных позитронно-активными радионуклидами, и связанных с ними анализов ПЭТ изображений для направленного действия, обнаружения, визуализации и количественного определения различных внеклеточных и внутриклеточных молекул и процессов, связанных с заболеваниями, такими как рак, сердечно-сосудистые заболевания, а также неврологическими расстройствами. Например, несколько типов таких соединений были синтезированы и оценены для визуализации бета-амилоидных (Аβ) бляшек у пациентов с болезнью Альцгеймера (AD), включая арилбензотиазолы, стильбены, имидазопиридины, пиридилбензотиазолы, пиридилбензоксазолы и пиридилбензофураны (Swahn et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 20 (2010) 1976-1980). Кроме того, в качестве средств для визуализации нейрофибриллярных клубков (neurofibrillary tangles - NFT), состоящих из гиперфосфорилированного тау-белка, у пациентов с болезнью Альцгеймера были разработаны производные стирилбензимидазола (styrylbenzimidazole - SBIM). В экспериментах связывания с использованием рекомбинантных тау- и β_1-42-амилоидных (Αβ_1-42) агрегатов 4-[(Е)-2-(6-йод-1H-бензимидазол-2-ил)этенил]-N,N-диметиланилин (SBIM-3) показал более высокое сродство к тау-агрегатам, чем Αβ_1-42 агрегатам (отношение значений K_d составляет 2,73). В ауторадиографии и флуоресцентном окрашивании в условиях in vitro [¹²⁵I]SBIM-3 (или SBIM-3) связывает NFT в срезах ткани мозга при AD. В экспериментах с использованием биораспределения в организме нормальной мыши все производные [¹²⁵I]SBIM показали высокое начальное поглощение в мозг (3,20-4,1% ID/г через 2 минуты после инъекции) и быстрое выведение из мозга (0,12-0,33% ID/г через 60 минут после инъекции) (Matsumura et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry, 21 (2013) 3356-3362).

[006] Болезнь Хантингтона (Huntington's disease - HD) представляет собой наследуемое прогрессирующее нейродегенеративное расстройство, характеризующееся двигательной, когнитивной и психической недостаточностью, а также нейродегенерацией и атрофией головного мозга, начинающейся в стриатуме и коре головного мозга и распространяющейся в другие подкорковые области головного мозга. Она относится к семейству нейродегенеративных заболеваний, вызванных мутациями, в которых экспансия CAG повторов приводит к длинным участкам полиглутамина (polyQ) в кодируемом мутантном белке. Это семейство также включает дентато-рубро-паллидо-льюисову атрофию (dentatorubral-pallidoluysian atrophy - DRPLA), спинальную и бульбарную мышечную атрофию (bulbar muscular atrophy - SBMA) и спиноцеребеллярные атаксии (spinocerebellar ataxias - SCAs). Помимо polyQ повторов, задействованные белки не связаны между собой, и несмотря на широкое экспрессирование в центральной нервной системе и периферических тканях, они приводят к характерным моделям нейродегенерации.

[007] При HD селективная нейродегенерация проекционных шпиковых нейронов стриатума, высвобождающих гамма-аминомасляную кислоту, является преобладающей, хотя также сообщалось о потери нейронов во многих других областях мозга. У непораженной популяции количество CAG повторов в IT₁₅ гене, который кодирует HD белок гентингтин (НТТ белок), изменяется с 6 до 35. 36 или более повторов CAG определяют HD аллель, которая приводит к трансляции мутантного белка гантингтина (mHTT), содержащего более длинный участок polyQ. Этот mHTT белок склонен к неправильному скручиванию и образованию агрегатов. Длина CAG экспансии обратно коррелирует с возрастом, при котором начинает развиваться заболевание, и случаи ювенильного начала развития заболевания характеризуются более чем 60 повторами. Распространенность HD составляет 5-10 случаев на 100000 человек во всем мире, что делает его наиболее распространенным наследуемым нейродегенеративным расстройством.

[008] НТТ белок представляет собой 348-кДа мультидоменный белок, который содержит полиморфный глутамин/пролин-богатый домен на его аминном конце. Оказывается, более длинный polyQ домен mHTT индуцирует конформационные изменения в белке, что вызывает образованием внутриклеточных агрегатов, которые в большинстве случаев проявляются как внутриядерные включения. Однако агрегаты могут также образовываться вне ядра. mHTT белок присутствует в ядре, теле клетки, дендритах и нервных окончаниях нейронов, а он также связан с рядом органелл, включая аппарат Гольджи, эндоплазматический ретикулум и митохондрии.

[009] В нескольких клинических испытаниях исследуются способы облегчения или уменьшения симптомов и замедления развития клинически диагностированной HD. При других заболеваний лечение в идеале может быть начато при появлении первых признаков заболевания или до этого. Существует по меньшей мере две основные проблемы в разработке клинических испытаний до проявления HD: отбор участников, которые в ходе клинических испытаний c наибольшей вероятностью покажут количественно определяемое изменение, и разработка критериев оценки эффективности, которые чувствительны к вмешательствам и могут продемонстрировать изменение естественного развития до проявления HD. Для удовлетворения этих и других потребностей в профилактических клинических испытаниях существуют потребности в индикаторах заболевания на очень ранней стадии его развития.

[010] С учетом центральной роли накопления агрегированных форм HТТ белка (т.е. mHTT) в патогенезе HD, существует потребность в молекулярных зондах, которые связываются с такими аномальными формами с высокой чувствительностью и специфичностью, для их молекулярной визуализации в живом субъекте с помощью ПЭТ. Соединения по настоящему изобретению отвечают этим и другим потребностям.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[011] Изобретение относится к радиофармацевтическому средству, включающему соединение формулы I:

или его фармацевтически приемлемую соль, где

m равно 0, 1 или 2;

n равно 1 или 2;

J представляет собой C(=O) или -CH₂-;

X представляет собой S или N;

Y представляет собой CH или N;

Z представляет собой CH или N;

W представляет собой N или S;

каждый R₁ независимо выбран из галогена, низшего алкокси, гидроксильной группы, арила, гетероарила, циклоалкокси или низшего алкила, где каждый низший алкокси, циклоалкокси, низший алкил, арил или гетероарил является необязательно замещенным одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из низшего алкокси, алкенила, -NR₄R₅, галогена или гетероарила, необязательно замещенного одним - тремя низшими алкокси;

R₂ представляет собой водород или низший алкил; и

R₃ представляет собой алкил, арил, аралкил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкенил, гетероарил или гетероаралкил, каждый из которых является необязательно замещенным одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из гидроксильной группы, низшего алкокси, необязательно замещенного низшим алкокси или галогеном, низшего алкила, необязательно замещенного галогеном, галогена, гетероарила, -(CH ₂)_tNR₄R₅, оксо, циано или -C(O)-NR₄R₅, или

R₂ и R₃ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкильное кольцо, необязательно замещенное одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из гидроксильной группы, низшего алкокси, низшего алкила, галогена или -C(O)-NR₄R₅;

t равно 0, 1 или 2;

каждый R₄ независимо выбран из водорода или низшего алкила;

каждый R₅ независимо выбран из водорода или низшего алкила; или

R₄ и R₅ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкильное кольцо, необязательно замещенное одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из гидроксильной группы, низшего алкокси, низшего алкила, галогена или -C(O)-NR₆R₇;

каждый R₆ независимо выбран из водорода или низшего алкила; и

каждый R₇ независимо выбран из водорода или низшего алкила;

где соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль мечено(а) одним или несколькими позитронно-активными радионуклидами.

[012] Изобретение также относится к способу получения диагностических изображений пациента, включающему введение эффективного количества радиофармацевтического средства пациенту и получение изображения по меньшей мере части организма указанного пациента.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГУР

[013] Фигура 1А показывает визуализацию Aβ агрегатовы в мозге 12-месячных гетерозиготных APP/PS мышей после инкубации с 1 нМ 10-[³Н]метокси-N-(пиридин-3-ил)-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамида.

[014] Фигура 1В показывает связывание того же соединения в мозге мыши дикого типа.

[015] Фигура 2 показывает связывание положительного контрольного соединения ³Н-PiB в мозге 18-месячной гетерозиготной APP/PS1 мыши.

[016] На фигуре 3 представлены значения площади под кривой (area under curve - AUC) связывания 10-[¹¹С]метокси-N-(пиридин-3-ил)-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамида в четырех областях головного мозга мышей дикого типа и мышей, которые являются гетерозиготными или гомозиготными по zQ175 нокин аллели.

[017] Фигура 4 показывает, что агрегаты mHTT белка визуализируются в мозге 10-недельной R6/2 мыши после инкубации с 0,5 нМ 7-метокси-N-(1-метил-6-оксо-6-дигидропиридазин-3-ил)бензо[d]имидазо[2,1-b]тиазол-2-карбоксамида (фигура 4А) по сравнению однопометной особью дикого типа (фигура 4В).

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[018] Далее представлены значения слов, фраз и символов, которые подразумеваются при их использовании в настоящем описании за исключением случаев, когда контекст, в котором они используются, указывает на иное. Далее представлены значения аббревиатур и терминов, используемых в настоящем описании.

[019] Тире («-»), которое не находится между двумя буквами или символами, используется для указания точки присоединения заместителя. Например, группа -СОNН₂ присоединяется через атом углерода.

[020] Термины «группа», «радикал» или «фрагмент», когда используются в настоящем описании, относятся к функциональной группе или фрагменту молекулы, которые могут присоединяться к связи или другим фрагментам молекул.

[021] Когда задан интервал значений (например, C_1-6 алкил), данный интервал включает каждое значение в пределах интервала, а также все промежуточные интервалы значений. Например, «C_1-6 алкил» включает C₁, C₂, C₃, C₄, C₅, C₆, C_1-6, C_2-6, C_3-6, C_4-6, C_5-6, C_1-5, C_2-5, C_3-5, C_4-5, C_1-4, C_2-4, C_3-4, C_1-3, C_2-3 и C_1-2 алкил.

[022] Когда фрагмент определен как «необязательно замещенный», он может быть замещенным сам по себе или как часть другого фрагмента. Например, если R^х определен как «C_1-6 алкил или OC_1-6 алкил, где C_1-6 алкил необязательно замещен галогеном», то как сам по себе C_1-6 алкил, так и C_1-6 алкил, который входит в ОC_1-6 алкильную группу, может быть замещен галогеном.

[023] Термин «алкил» включает в себя прямую и разветвленную цепь, содержащую указанное число атомов углерода, обычно от 1 до 20 атомов углерода, например от 1 до 8 атомов углерода, в частности от 1 до 6 атомов углерода. Например, C_1-6алкил включает алкил как с прямой, так и с разветвленной цепью, содержащий от 1 до 6 атомов углерода. Примеры алкильных групп включают метил, этил, пропил, изопропил, н-бутиловый, втор-бутил, трет-бутил, пентил, 2-пентил, изопентил, неопентил, гексил, 2-гексил, 3-гексил, 3-метилпентил и т.п. Когда упоминается алкильный остаток, содержащий определенное число атомов углерода, подразумевается, что данный термин включает все геометрические изомеры, содержащие указанное число атомов углерода; таким образом, например, термин «бутил» включает бутил, втор-бутил, изобутил и трет-бутил; термин «пропил» включает пропил и изопропил. Термин «низший алкил» относится к алкильным группам, содержащим от 1 до 6 атомов углерода.

[024] Термин «алкокси» означает алкильную группу указанного количества атомов углерода, присоединенную через кислородный мостик, такую как, например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, н-бутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентокси, 2-пентилокси, изопентокси, неопентокси, гексокси, 2-гексокси, 3-гексокси, 3-метилпентокси и т.п. Алкоксигруппы, как правило, будут содержать от 1 до 6 атомов углерода и присоединяться через кислородный мостик. Термин «низший алкокси» относится к алкоксигруппе, содержащей от 1 до 6 атомов углерода. Термин «циклоалкокси» означает циклоалкильную группу, которая также присоединяется через кислородный мостик.

[025] Термин «алкенил» относится к ненасыщенной алкильной группе с разветвленной или прямой цепью, содержащей указанное число атомов углерода (например, от 2 до 8 или от 2 до 6 атомов углерода) и по меньшей мере одну двойную углерод-углеродную связь, полученную путем удаления одной молекулы водорода от соседних атомов углерода соответствующего алкила. Алкенильные группы включают, но без ограничения, этенил, пропенил (например, проп-1-ен-1-ил, проп-2-ен-1-ил) и бутенил (например, бут-1-ен-1-ил, бут-1-ен-3-ил, бут-3-ен-1-ил). Термин «низший алкенил» относится к алкенильной группы, содержащей от 2 до 6 атомов углерода.

[026] Термин «алкинил» относится к ненасыщенной алкильной группе с разветвленной или прямой цепью, содержащей указанное число атомов углерода (например, от 2 до 8 или от 2 до 6 атомов углерода) и по меньшей мере одну тройную углерод-углеродную связь, полученную путем удаления двух молекул водорода от соседних атомов углерода соответствующего алкила. Алкинильные группы включают, но без ограничения, этинил, пропинил (например, проп-1-ин-1-ил, проп-2-ин-1-ил) и бутинил (например, бут-1-ин-1-ил, бу-1-ин-3-ил, бут-3-ин-1-ил). Термин «низший алкинил» относится к алкинильным группам, содержащим от 2 до 6 атомов углерода.

[027] Термин «арил» относится к ароматическому углеродному циклу, содержащему указанное число атомов углерода, например от 6 до 12 или от 6 до 10 атомов углерода. Арильные группы могут быть моноциклическими или полициклическими (например, бициклическими, трициклическими). В некоторых случаях оба кольца полициклической арильной группы являются ароматическими (например, в нафтиле). В других случаях полициклические арильные группы могут включать в себя неароматическое кольцо (например, в циклоалкиле, циклоалкениле, гетероциклоалкиле, гетероциклоалкениле), конденсированное с ароматическим кольцом, при условии, что полициклическая арильная группа присоединяется к основной структуре через атом ароматического кольца. Таким образом, 1,2,3,4-тетрагидронафталин-5-ильная группа (которая присоединяется к основной структуре через атом углерода ароматического кольца) считается арильной группой, в то время как 1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ильная группа (которая присоединяется к основной структуре через атом углерода неароматического кольца) не считается арильной группой. Аналогично, 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-8-ильная группа (которая присоединяется к основной структуре через атом углерода ароматического кольца) считается арильной группой, в то время как 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ильная группа (которая присоединяется к основной структуре через атом азота неароматического кольца) не считается арильной группой. Однако термин «арил» не включает в себя или не перекрывается с термином «гетероарил» независимо от точки присоединения (например, хинолин-5-ил и хинолин-2-ил являются гетероарильными группами). В некоторых случаях арил представляет собой фенил или нафтил. В некоторых случаях арил представляет собой фенил.

[028] Термин «аралкил» относится к группе «-алкиленарил».

[029] Двухвалентные радикалы, полученные из замещенных производных бензола, со свободными валентностями на атомах кольца, называются замещенными фениленовыми радикалами. Названия двухвалентных радикалов, полученных из одновалентных полициклических углеводородных радикалов с названиями, заканчивающимися на «-ил», удалением одного атома водорода от атома углерода со свободной валентностью, образуются добавлением окончания «-иден» к названию соответствующего одновалентного радикала; например, нафтильная группа с двумя точками присоединения называется нафтилиден.

[030] Термин «циклоалкил» относится к неароматическому, полностью насыщенному карбоциклическому кольцу, содержащему в кольце указанное число атомов углерода, например от 3 до 10, от 3 до 8 или от 3 до 6 атомов углерода. Циклоалкильные группы могут быть моноциклическими или полициклическими (например, бициклическими, трициклическими). Примеры циклоалкильных групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентенил и циклогексил, а также мостиковые и «короткозамкнутые» (caged ring group) кольцевые группы (например, норборнан, бицикло[2.2.2]октан). Кроме того, одно кольцо полициклической циклоалкильной группы может быть ароматическим при условии, что полициклическая циклоалкильная группа присоединяется к основной структуре через атом углерода неароматического кольца. Например, 1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ильная группа (которая присоединяется к основной структуре через атом углерода неароматического кольца) представляет собой циклоалкильную группу, в то время 1,2,3,4- тетрагидронафталин-5-ильная группа (которая присоединяется к основной структуре через атом углерода ароматического кольца) не считается циклоалкильной группой. Примеры полициклических циклоалкильных групп, состоящих из циклоалкильной группы, конденсированной с ароматическим кольцом, описаны ниже.

[031] Термин «циклоалкенил» относится к неароматическому карбоциклическому кольцу, содержащему указанное число атомов углерода (например, от 3 до 10, от 3 до 8 или от 3 до 6 атомов углерода) и по меньшей мере одну двойную углерод-углеродную связь, полученную удалением одной молекулы водорода от соседних атомов углерода соответствующего циклоалкила. Циклоалкенильные группы могут быть моноциклическими или полициклическими (например, бициклическими, трициклическими). Примеры циклоалкенильных групп включают циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил, циклопентадиенил и циклогексенил, а также мостиковые и «короткозамкнутые» кольцевые группы (например, бицикло[2.2.2]октен). Кроме того, одно кольцо полициклической циклоалкенильной группы может быть ароматическим при условии, что полициклическая алкенильная группа присоединяется к основной структуре через атом углерода неароматического кольца. Например, инден-1-ил (который присоединяется к основной структуре через атом углерода неароматического кольца) считается циклоалкенильной группой, в то время как инден-4-ил (который присоединяется к основной структуре через атом углерода ароматического кольца) не считается циклоалкенильной группой. Примеры полициклических циклоалкенильных групп, состоящих из циклоалкенильной группы, конденсированной с ароматическим кольцом, описаны ниже.

[032] Термин «циано» относится к -CN.

[033] Термин «галоген» включает фтор, хлор, бром и йод, термин «галогеновый» включает фтористый, хлористый, бромистый и йодистый фрагмент.

[034] Термин «галогеналкил» включает прямые и разветвленные углеродные цепи, содержащие указанное число атомов углерода (например, от 1 до 6 атомов углерода), замещенные по меньшей мере одним атомом галогена. В тех случаях, когда галогеналкильная группа содержит более одного атома галогена, галогены могут быть одинаковыми (например, дихлорметил) или разными (например, хлорфторметил). Примеры галогеналкильных групп включают, но без ограничения, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорфторметил, 2-фторэтил, 2,2-дифторэтил, 2,2,2-трифторэтил, 1,2-дифторэтил, 2-хлорэтил, 2,2-дихлорэтил, 2,2,2-трихлорэтил, 1,2-дихлорэтил, пентахлорэтил и пентафторэтил.

[035] Термин «гетероарили» относится к ароматическому кольцу, содержащему указанное число атомов (например, 5-12 или 5-10-членный гетероарил), которое включает один или нескольких гетероатомов (например, 1, 2, 3 или 4 гетероатома), выбранных из атомов N, O и S, а остальные атомы в кольце являются атомами углерода. Гетероарильные группы не содержат соседних атомов S и О. В некоторых вариантах осуществления изобретения общее число атомов S и О в гетероарильной группе не превышает 2. В некоторых вариантах осуществления изобретения общее число атомов S и О в гетероарильной группе не превышает 1. Если не указано иное, гетероарильные группы могут присоединяться к основной структуре через атом углерода или азота, когда это позволяет валентность. Например, термин «пиридил» включает 2-пиридильную, 3-пиридильную и 4-пиридильную группы, термин «пирролил» включает 1-пирролильную, 2-пирролильную и 3-пирролильную группы. Когда в гетероарильном кольце присутствует атом азота, он может, когда это позволяет характер соседних атомов и групп, существовать в окисленном состоянии (т.е. N⁺-О^-). Кроме того, когда в гетероарильном кольце присутствует атом серы, он может, когда позволяет характер соседних атомов и групп, существовать в окисленном состоянии (т.е S⁺-O^- или SO₂). Гетероарильные группы могут быть моноциклическими или полициклическими (например, бициклическими, трициклическими).

[036] В некоторых случаях гетероарильная группа является моноциклической. Примеры таких групп включают пиррол, пиразол, имидазол, триазол (например, 1,2,3-триазол, 1,2,4-триазол, 1,2,4-триазол), тетразол, фуран, оксазол, изоксазол, оксадиазол (например, 1,2,3-оксадиазол, 1,2,4-оксадиазол, 1,3,4-оксадиазол), тиофен, изотиазол, тиазол, тиадиазол (например, 1,2,3-тиадиазол, 1,2,4-тиадиазол, 1,3,4-тиадиазол), пиридин, пиридазин, пиримидин, пиразин, триазин (например, 1,2,4-триазин, 1,3,5-триазин) и тетразин.

[037] В некоторых случаях оба кольца полициклической гетероарильной группы являются ароматическими. Примеры таких групп включают индол, изоиндол, индазол, бензоимидазол, бензотриазол, бензофуран, бензоксазол, бензоизоксазол, бензоксадиазол, бензотиофен, бензотиазол, бензоизотиазол, бензотиадиазол, 1H-пирроло[2,3-b]пиридин, 1H-пиразоло[3,4-b]пиридин, 3H-имидазо[4,5-b]пиридин, 3H-[1,2,3]триазоло[[4,5-b]пиридин, 1H-пирроло[3,2-b]пиридин, 1H-пиразоло[4,3-b]пиридин, 1H-имидазо[4,5-b]пиридин, 1H-[1,2,3]триазоло[[4,5-b]пиридин, 1H-пирроло[2,3-c]пиридин, 1H-пиразоло[3,4-c]пиридин, 3H-имидазо[4,5-c]пиридин, 3H-[1,2,3]триазоло[[4,5-c]пиридин, 1H-пирроло[3,2-c]пиридин, 1H-пиразоло[4,3-c]пиридин, 1H-имидазо[4,5-c]пиридин, 1H-[1,2,3]триазоло[[4,5-c]пиридин, фуро[2,3-b]пиридин, оксазоло[5,4-b]пиридин, изоксазоло[5,4-b]пиридин, [1,2,3]оксадиазоло[5,4-b]пиридин, фуро[3,2-b]пиридин, оксазоло[4,5-b]пиридин, изоксазоло[4,5-b]пиридин, [1,2,3]оксадиазоло[4,5-b]пиридин, фуро[2,3-c]пиридин, оксазоло[5,4-c]пиридин, изоксазоло[5,4-c]пиридин, [1,2,3]оксадиазоло[5,4-c]пиридин, фуро[3,2-c]пиридин, оксазоло[4,5-c]пиридин, изоксазоло[4,5-c]пиридин, [1,2,3]оксадиазоло[4,5-c]пиридин, тиено[2,3-b]пиридин, тиено[5,4-b]пиридин, изотиено[5,4-b]пиридин, [1,2,3]тиадиазоло[5,4-b]пиридин, тиено[3,2-b]пиридин, тиено[4,5-b]пиридин, изотиено[4,5-b]пиридин, [1,2,3]тиадиазоло[4,5-b]пиридин, тиено[2,3-c]пиридин, тиено[5,4-c]пиридин, изотиено[5,4-c]пиридин, [1,2,3]тиадиазоло[5,4-c]пиридин, тиено[3,2-c]пиридин, тиено[4,5-c]пиридин, изотиено[4,5-c]пиридин, [1,2,3]тиадиазоло[4,5-c]пиридин, хинолин, изохинолин, циннолин, хиназолин, хиноксалин, фталазин, нафтиридин (например, 1,8-нафтиридин, 1,7-нафтиридин, 1,6-нафтиридин, 1,5-нафтиридин, 2,7-нафтиридин, 2,6-нафтиридин), имидазо[1,2-a]пиридин, 1H-пиразоло[3,4-d]тиазол, 1H-пиразоло[4,3-d]тиазол и имидазо[2,1-b]тиазол.

[038] В других случаях полициклические гетероарильные группы могут включать в себя неароматическое кольцо (например, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкенил), конденсированное с гетероарильным кольцом, при условии, что полициклические гетероарильная группа присоединяется к основной структуре через атом ароматического кольца. Например, 4,5,6,7-тетрагидробензо[d]тиазол-2-ильная группа (которая присоединяется к основной структуре через атом углерода ароматического кольца) считается гетероарильной группой, в то время как 4,5,6,7-тетрагидробензо[d]тиазол-5-ильная группа (которая присоединяется к основной структуре через атом углерода неароматического кольца) не считается гетероарильной группой.

[039] Термин «гетероаралкил» относится к группе «-алкиленгетероарил».

[040] Термин «гетероциклоалкил» относится к неароматическому, полностью насыщенному кольцу, содержащему указанное число атомов (например, 3-10 или 3-7-членному гетероциклоалкилу), которое включает один или несколькими гетероатомов (например, 1, 2, 3 или 4 гетероатома), выбранных из атомов N, O и S, а остальные атомы в кольце являются атомами углерода. Гетероциклоалкильные группы могут быть моноциклическими или полициклическими (например, бициклическими, трициклическими).

[041] Примеры моноциклических гетероциклоалкильных групп включают оксиранил, азиридинил, азетидинил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил и тиоморфолинил.

[042] Когда в гетероциклоалкильном кольце присутствует атом азота, он может, когда позволяет характер соседних атомов и групп, существовать в окисленном состоянии (т.е. N⁺-О^-). Примеры включают таких групп пиперидинил-N-оксид и морфолинил-N-оксид. Кроме того, когда в гетероциклоалкильном кольце присутствует атом серы, он может, когда позволяет характер соседних атомов и групп, существовать в окисленном состоянии (т.е S⁺-O^- или SO₂). Примеры таких групп включают тиоморфолин-S-оксид и тиоморфолин-S-оксид.

[043] Кроме того, одно кольцо полициклической гетероциклоалкильной группы может быть ароматическими (например, арилом или гетероарилом) при условии, что полициклическая гетероциклоалкильная группа присоединяется к основной структуре через атом углерода или атом азота неароматического кольца. Например, 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ильная группа (которая присоединяется к основной структуре через атом азота неароматического кольца) считается гетероциклоалкильной группой, в то время 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-8-ильная группа (которая присоединяется к основной структуре через атом углерода ароматического кольца) не считается гетероциклоалкильной группой.

[044] Термин «гетероциклоалкенил» относится к неароматическому кольцу, содержащему указанное число атомов (например, от 3-10 или 3-7-членный гетероциклоалкил), которое включает один или несколько гетероатомов (например, 1, 2, 3 или 4 гетероатома), выбранных из атомов N, O и S, а остальные атомы в кольце являются атомами углерода, которое содержит по меньшей мере одну двойную связь, полученную удалением одной молекулы водорода от соседних атомов углерода, соседних атомов азота или соседних атомов углерода и азота соответствующего гетероциклоалкила. Гетероциклоалкенильные группы могут быть моноциклическими или полициклическими (например, бициклическими, трициклическими). Когда в гетероциклоалкенильном кольце присутствует атом азота, он может, когда позволяет характер соседних атомов и групп, существовать в окисленном состоянии (т.е. N⁺-О^-). Кроме того, когда в гетероциклоалкенильном кольце присутствует атом серы, он может, когда позволяет характер соседних атомов и групп, существовать в окисленном состоянии (т.е. S⁺-O^- или SO₂). Примеры гетероциклоалкенильных групп включают дигидрофуранил (например, 2,3-дигидрофуранил, 2,5-дигидрофуранил), дигидротиофенил (например, 2,3-дигидротиофенил, 2,5-дигидротиофенил), дигидропирролил (например, 2,3-дигидро-1Н-пирролил, 2,5-дигидро-1H-пирролил), дигидроимидазолил (например, 2,3-дигидро-1Н-имидазолил, 4,5-дигидро-1Н-имидазолил), пиранил, дигидропиранил (например, 3,4-дигидро-2Н-пиранил, 3,6-дигидро-2Н-пиранил), тетрагидропиридинил (например, 1,2,3,4-тетрагидропиридинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил) и дигидропиридин (например, 1,2-дигидропиридин, 1,4-дигидропиридин). Кроме того, одно кольцо полициклической гетероциклоалкенильной группы может быть ароматическим (например, представляет собой арил или гетероарил) при условии, что полициклическая гетероциклоалкенильная группа присоединяется к основной структуре через атом углерода или атом азота неароматического кольца. Например, 1,2-дигидрохинолин-1-ильная группа (которая присоединяется к основной структуре через атом азота неароматического кольца) считается гетероциклоалкенильной группой, а 1,2-дигидрохинолин-8-ильная группа (которая присоединяется к основной структуре через атом углерода ароматического кольца) не считается гетероциклоалкенильной группой.

[045] Термин «гидрокси (гидроксильная группа)» относится к -ОН.

[046] Термин «необязательное» или «необязательно» означает, что описанное далее событие или обстоятельство может иметь место или может не иметь места и что описание включает случаи, когда событие или обстоятельство имеет место, и случаи, когда событие или обстоятельно не имеет места. Например, термин «необязательно замещенный алкил» включает как «алкил», так и «замещенный алкил», как определено в данном описании. Что касается любой группы, содержащей один или несколько заместителей, специалистам в данной области техники будет понятно, что такие группы не предназначены для введения каких-либо замен или моделей замещения, которые на практике являются стерически неосуществимыми, синтетически неосуществимыми и/или нестабильными.

[047] Термин «замещенный», когда используется в настоящем описании, означает, что любой один или несколько атомов водорода на указанном атоме или группе замещен с выбором из указанной группы при условии, что нормальная валентность указанного атома не превышена. Если заместитель представляет собой оксо (т.е. =О), то замещены 2 атома водорода. Комбинации заместителей и/или переменных допустимы, только если такие комбинации приводят к получению стабильных соединений или применимых в синтезе промежуточных продуктов. Подразумевается, что термин «стабильное соединение» или «стабильная структура» означает соединение, которое достаточно стабильно, чтобы выдержать выделение из реакционной смеси и последующее введение в препарат в качестве ингредиента, обладающего по меньшей мере практически полезным действием. Если не указано иное, заместители называются в основной структуре. Например, следует понимать, что когда в качестве возможного заместителя указан (циклоалкил)алкил, точка присоединения этого заместителя к основной структуре находится в алкильной части.

[048] Термины «замещенный» алкил (включая, но без ограничения, C₁-C₄алкил), циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкенил и гетероарил, если иное не определено, относится, соответственно, к алкилу, циклоалкилу, циклоалкенилу, арилу, гетероциклоалкилу, гетероциклоалкенилу и гетероарилу, в котором один или несколько (например, до 5, в частности до 3) атомов водорода замещены заместителем, независимо выбранным из следующих групп:

-R^а, -OR⁶, -O(С₁-С₂ алкил)О- (например, метилендиокси-), -SR^b, гуанидин (-NНС(=NH)NH₂), гуанидин, в котором один или несколько атомов водорода замещены С₁-С₄ алкильной группой, -NR^bR^с, галоген, циано, оксо (в качестве заместителя для гетероциклоалкила), нитро, -COR^b, -CO₂R^b, -CONR^bR^с, -OCOR^b, -OCO₂R^a, -OCONR^bR^с, -NR^сCOR^b, -NR^сСO₂R^a, -NR^сCONR^bR^с, -SOR^a, -SO₂R^a, -SO₂NR^bR^C и -NR^сSO₂R^a,

где R^a выбран из C₁-C₆ алкила, циклоалкила, арила, гетероциклоалкила и гетероарила;

R^b выбран из Н, C₁-C₆алкила, арила и гетероарила; и

R^с выбран из водорода и С₁-С₄ алкила; или

R^b и R^с вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкильную группу; и

где каждый C₁-C₆ алкил, циклоалкил, арил, гетероциклоалкил и гетероарил является необязательно замещенным одним или несколькими, например одним, двумя или тремя, заместителями, независимо выбранными из следующих групп: С₁-С₄ алкил, С₃-C₆ циклоалкил, арил, гетероарил, арил-С₁-С₄ алкил-, гетероарил-С₁-С₄ алкил-, С₁-С₄ галогеналкил-, -OС₁-С₄ алкил, -С₁-С₄ алкилфенил, -С₁-С₄ алкил-ОН, -С₁-С₄ алкил-О-С₁-С₄ алкил, -ОС₁-С₄ галогеналкил, галоген, -ОН, -NН₂, -С₁-С₄ алкил-NН₂, -N(С₁-С₄ алкил)(С₁-С₄ алкил), -NН(С₁-С₄ алкил), -N(С₁-С₄ алкил)(С₁-С₄ алкилфенил), -N(С₁-С₄ алкил)(С₁-С₄алкилгетероарил), -NН(С₁-С₄ алкилфенил), циано, нитро, оксо (в качестве заместителя для гетероарила), -CO₂H, -С(О)ОС₁-С₄ алкил, -CON(С₁-С₄ алкил)(С₁-С₄ алкил), -CONН(С₁-С₄ алкил), -CONН₂, -NHC(O)(С₁-С₄ алкил), -NHC(O)(фенил), -N(С₁-С₄ алкил)С(O)(С₁-С₄ алкил), -N(С₁-С₄ алкил)С(O)(фенил), -C(O)С₁-С₄ алкил, -C(O)С₁-С₄ фенил, -C(O)С₁-С₄ галогеналкил, -OC(O)С₁-С₄ алкил, -SO₂(С₁-С₄ алкил), -SO₂(фенил), -SO₂(С₁-С₄ галогеналкил), -SO₂NН₂, -SO₂NН(С₁-С₄ алкил), -SO₂NН(фенил), -NHSO₂(С₁-С₄ алкил), -NHSO₂(фенил) и -NHSO₂(С₁-С₄ галогеналкил).

[049] Термин «замещенный амино» относится к группе -NHR^d или -NR^dR^d, где каждый R^d независимо выбран из следующих групп: необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный ацил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероциклоалкил, алкоксикарбонил, сульфинил и сульфонил, где замещенный алкил, циклоалкил, арил, гетероциклоалкил и гетероарил представляет собой, соответственно, алкил, циклоалкил, арил, гетероциклоалкил и гетероарил, в котором один или несколько (например, до 5, в частности до 3) атомов водорода замещены заместителем, независимо выбранным из следующих групп:

-R^a, - OR^b, -O(C₁ -C₂ алкил)О- (например, метилендиокси-), -SR^b, гуанидин, гуанидин, в котором один или несколько атомов водорода замещены низшей алкильной группой, -NR^bR^с, галоген, циано, нитро, -COR^b, -CO₂R^b, -CONR^bR^с, -OCOR^b, -OCO₂R^a, -CONR^bR^с, -NR^сCOR^b, -NR^сСO₂R^a, -NR^сСОNR^bR^C, -CO₂R^b, -CONR^bR^с, -NR^сCOR^b, -SOR^a, -SO₂R^a, -SO₂NR^bR^с и -NR^сSO₂R^a,

где R^a выбран из необязательно замещенного C₁-C₆ алкила, необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила;

R^b выбран из Н, необязательно замещенного C₁-C₆ алкила, необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила; и

R^C выбран из водорода и необязательно замещенного С₁-С₄ алкила;

где каждая необязательно замещенная группа является незамещенной или независимо замещенной одним или несколькими, например одним, двумя или тремя, заместителями, независимо выбранными из следующих групп: С₁-С₄ алкил, арил, гетероарил, арил-С₁-С₄алкил-, гетероарил-С₁-С₄ алкил-, С₁-С₄ галогеналкил-, -OС₁-С₄ алкил, -OС₁-С₄ алкилфенил, -С₁-С₄ алкил-ОН, -OС₁-С₄ галогеналкил, галоген, -ОН, -NН₂, -С₁-С₄алкил-NН₂, -N(С₁-С₄ алкил)(С₁-С₄ алкил), -NH(С₁-С₄ алкил), -N(С₁-С₄ алкил)(С₁-С₄ алкилфенил), -N(С₁-С₄ алкил)(С₁-С₄ алкилгетероарил), -NН(С₁-С₄ алкилфенил), циано, нитро, оксо (в качестве заместителя для гетероарила), -CO₂H, -С(О)ОС₁-С₄ алкил, -CON(С₁-С₄ алкил)(С₁-С₄ алкил), -CONН(С₁-С₄ алкил), -CONН₂, -NHC(O)(С₁-С₄ алкил), -NHC(O)(фенил), -N(С₁-С₄ алкил)С(O)(С₁-С₄ алкил), -N(С₁-С₄ алкил)С(O)(фенил), -C(O)-С₁-С₄ алкил, -C(O)-С₁-С₄ алкилфенил, -C(O)С₁-С₄ галогеналкил, -OC(O)С₁-С₄ алкил, -SO₂(С₁-С₄ алкил), -SO₂(фенил), -SO₂(С₁-С₄ галогеналкил), -SO₂NH₂, -SO₂NН(С₁-С₄ алкил), -SO₂NН(фенил), -NHSO₂(С₁-С₄ алкил), -NHSO₂(фенил) и -NHSO₂(С₁-С₄ галогеналкил).

[050] Термины «замещенный» алкил (включая, но без ограничения, С₁-С₄ алкил), циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкенил и гетероарил, если иное не определено, относятся, соответственно, к алкилу, циклоалкилу, циклоалкенилу, арилу, гетероциклоалкилу, гетероциклоалкенилу и гетероарилу, в которых один или несколько (например, до 5, в частности до 3) атомов водорода замещены заместителями, независимо выбранными из следующих групп:

-R^a, -OR^b, -O(С₁-С₂ алкил)O- (например, метилендиокси-), -SR^b, гуанидин (-NНС(=NH)NH₂), гуанидин, в котором один или несколько атомов водорода замещены С₁-С₄ алкильной группой, -R^bR^с, галоген, циано, оксо (в качестве заместителя для гетероциклоалкила), нитро, -COR^b, -CO₂R^b, -CONR^bR^с, -OCOR^b, -OCO₂R^a, -OCONR^bR^с, -NR^сCOR^b, -NR^сСO₂R^a, -NR^сCONR^bR^с, -SOR^a, -SO₂R^a, -SO₂NR^bR^C и -NR^сSO₂R^a,

где R^a выбран из C₁-C₆ алкила, циклоалкила, арила, гетероциклоалкила и гетероарила;

R^b выбран из Н, C₁-C₆ алкила, арила и гетероарила; и

R^с выбран из водорода и С₁-С₄ алкила; или

R^b и R^с вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкильную группу; и где каждый C₁-C₆ алкил, циклоалкил, арил, гетероциклоалкил и гетероарил является необязательно замещенным одним или несколькими, например одним, двумя или тремя, заместителями, независимо выбранными из следующих групп: С₁-С₄ алкил, С₃-C₆-циклоалкил, арил, гетероарил, арил-С₁-С₄ алкил-, гетероарил-С₁-С₄ алкил-, С₁-С₄ галогеналкил-, -OС₁-С₄ алкил, -OС₁-С₄ алкилфенил, -С₁-С₄ алкил-ОН, -С₁-С₄ алкил-О-С₁-С₄ алкил, -OС₁-С₄ галоалкил, галоген, -ОН, -NН₂, -С₁-С₄ алкил-NН₂, -N(С₁-С₄ алкил)(С₁-С₄алкил), -NН(С₁-С₄ алкил), -N(С₁-С₄ алкил)(С₁-С₄ алкилфенил), -N(С₁-С₄ алкила)(С₁-С₄ алкилгетероарил), -NН(С₁-С₄ алкилфенил), циано, нитро, оксо (в качестве заместителя для гетероарила), -CO₂H, -С(О)ОС₁-С₄ алкил, -CON(С₁-С₄ алкил)(С₁-С₄ алкил), -CONН(С₁-С₄ алкил), -CONН₂, -NHC(O)(С₁-С₄ алкил), - NHC(O)(фенил), -N(С₁-С₄ алкил)С(O)(С₁-С₄ алкил), -N(С₁-С₄ алкил)С(O)(фенил), -C(O)С₁-С₄ алкил, -C(O)С₁-С₄ фенил, -C(O)С₁-С₄ галогеналкил, -OC(O)-С₁-С₄ алкил, -SO₂ (С₁-С₄ алкил), -SO₂(арил), -SO₂(гетероарил), -SO₂(С₁-С₄ галогеналкил), -SO₂NН₂, -SO₂NН(С₁-С₄ алкил), -SO₂NН(арил), -SO₂NН(гетероарил), -SO₂(арил), -NHSO₂(С₁-С₄ алкил), -NHSO₂(фенил), -NHSO₂(арил), -NHSO₂(гетероарил) и -NHSO₂(С₁-С₄ галогеналкил).

[051] Термин «замещенный амино» относится к группе -NHR^d или -NR^dR^d, где каждый R^d независимо выбран из следующих групп: необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный ацил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероциклоалкил, алкоксикарбонил, сульфинил и сульфонил, где замещенный алкил, циклоалкил, арил, гетероциклоалкил и гетероарил представляет собой, соответственно, алкил, циклоалкил, арил, гетероциклоалкил и гетероарил, в котором один или несколько (например, до 5, в частности до 3) атомов водорода замещены заместителем, независимо выбранным из следующих групп:

-R^a, -OR^b, -O(С₁-С₂ алкил)O- (например, метилендиокси-), -SR^b, гуанидин, гуанидин, в котором один или несколько атомов водородов замещены низший алкильной группой, -NR^bR^с, галоген, циано, нитро, -COR^b, -CO₂R^b, -CONR^bR^с, -OCOR^b, -OCO₂R^a, -OCONR^bR^с, -NR^сCOR^b, -NR^сСO₂R^a, -NR^сСОNR^bR^C, -CO₂R^b, -CONR^bR^с, -NR^сCOR^b, -SOR^a, -SO₂R^a, -SO₂NR^bR^с и -NR^сSO₂R^a,

где R^a выбран из необязательно замещенного C₁-C₆алкила, необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила;

R^с выбран из водорода и необязательно замещенного С₁-С₄ алкила;

где каждая необязательно замещенная группа является незамещенной или независимо замещенной одним или несколькими, например одним, двумя или тремя, заместителями, независимо выбранными из следующих групп: С₁-С₄-алкил, арил, гетероарил, арил-С₁-С₄-алкил-, гетероарил-С₁-С₄-алкил-, С₁-С₄-галогеналкил-, -OС₁-С₄-алкил, -OС₁-С₄алкиленарил, -OС₁-С₄ алкиленгетероарил, -С₁-С₄-алкил-ОН, -OС₁-С₄ галоалкил, галоген, -ОН, -NН₂, -С₁-С₄ алкил-NН₂, -N(С₁-С₄ алкил)(С₁-С₄ алкил), -NН(С₁-С₄алкил), -N(С₁-С₄ алкил)(С₁-С₄ алкиленарил), -N(С₁-С₄ алкил)(С₁-С₄ алкиленгетероарил), -N(С₁-С₄ алкил)(С₁-С₄ алкилгетероарил), -NH(С₁-С₄ алкилфенил), циано, нитро, оксо (в качестве заместителя гетероарила), -CO₂H, -С(О)ОС₁-С₄ алкил, -CON(С₁-С₄ алкил)(С₁-С₄ алкил), -CONН(С₁-С₄ алкил), -CONН₂, -NHC(O)(С₁-С₄ алкил), -NHC(O)(арил), -NHC(O)(гетероарил), -N(С₁-С₄ алкил)С(O)(С₁-С₄ алкил), -N(С₁-С₄ алкил)С(O)(арил), -N(С₁-С₄ алкил)С(О)(гетероарил), -C(O)-С₁-С₄ алкил, -C(O)-C₁-C₆ арила, -C(O)гетероарил, -C(O)-С₁-С₄ галогеналкил, -OC(O)-С₁-С₄ алкил, -SO₂(С₁-С₄ алкил), -SO₂(арил), -SO₂(гетероарил), -SO₂(С₁-С₄ галогеналкил), -SO₂NН₂, -SO₂NН(С₁-С₄ алкил), -SO₂NН(арил), -SO₂NH(гетероарил), -NHSO₂(С₁-С₄ алкил), -NHSO₂(арил), -NHSO₂(гетероарил) и -NHSO₂(С₁-С₄ галогеналкил).

[052] Термин «замещенный амино» также относится к группе -NR^еR^f, где R^е и R^f вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенный 5- или 7-членный азотсодержащий неароматической гетероцикл, который необязательно содержит 1 или 2 дополнительных гетероатома, выбранных из атомов азота, кислорода и серы.

[053] Термин «аминокарбонил» включает группу формулы -(C=О) (необязательно замещенный амино), где замещенный амино описан выше.

[054] Соединения, описанные в настоящем изобретении, включают, но без ограничения, их оптические изомеры, рацематы, а также их другие смеси. В этом случае отдельные энантиомеры или диастереомеры, т.е. оптически активные формы, могут быть получены асимметрическим синтезом или разделением рацематов. Разделение рацематов может выполняться, например, обычными способами, такими как кристаллизация в присутствии расщепляющего агента или хроматография с использованием, например, колонки хиральной жидкостной хроматографии высокого давления (ХЖХВД). Термин «изомеры» относится к разным соединениям с одинаковой молекулярной формулой. Термин «стереоизомеры» относится к изомерам, которые отличаются только расположением атомов в пространстве. Термин «энантиомеры» относится к стереоизомерам, которые не являются зеркальным отражением друг друга. Смесь пары энантиомеров в соотношении 1:1 представляет собой «рацемическую смесь». Символ «(±)» может использоваться для обозначения рацемической смеси, когда это уместно. Термин «диастереоизомеры» относится к стереоизомерам, которые содержат по меньшей мере два асимметрических атома и не являются зеркальным изображением друг друга. Абсолютная стереохимия определяется в соответствии с R-S системой Кана-Ингольда-Прелога. Когда соединение представляет собой чистый энантиомер, стереохимия каждого хирального углерода может быть определена как R или S. Разделенные соединения, абсолютная конфигурация которых неизвестна, могут быть обозначены (+) или (-) в зависимости от направления, в котором они вращают плоскости поляризованного света (право- или левовращающие) при длине волны D линии натрия.

[055] Когда соединения, описанные в настоящем изобретении, существуют в различных таутомерных формах, термин «соединение» включает в себя все таутомерные формы соединения. Такие соединения также включают кристаллические формы, в том числе полиморфы и клатраты. Аналогично, термин «соль» включает все таутомерные и кристаллические формы соединения. Термин «таутомеры» относится к структурно различающимся изомерам, которые подвергаются взаимопревращению в процессе таутомеризации. Таутомеризация является формой изомеризации и включает прототропную таутомеризацию или таутомеризацию протонного сдвига, которая считается частью химии кислот-оснований. Прототропная таутомеризация или таутомеризация сдвига протонов обусловлена миграцией протона, которая сопровождается изменением положения связи, зачастую взаимного расположения одинарной и соседней двойной связей. Когда возможна таутомеризация (например, в растворе), может достигаться состояние химического равновесия таутомеров. Примером таутомеризации является кето-енольным таутомеризация. Конкретным примером кето-енольной таутомеризации является взаимопревращение пентан-2,4-диона и 4-гидроксипент-3-ен-2-она. Другим примером таутомеризацим является кето-фенольная таутомеризация. Конкретным примером кето-фенольной таутомеризация является взаимопревращение пиридин-4-ола и пиридин-4(1Н)-она.

[056] Фармацевтически приемлемые формы соединений по настоящему изобретению включают их фармацевтически приемлемые соли и смеси. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения соединения по настоящему изобретения представлены в форме фармацевтически приемлемых солей.

[057] Термин «фармацевтически приемлемые соли» включает, но без ограничения, соли с неорганическими кислотами, такие как гидрохлорат, фосфат, дифосфат, гидробромат, сульфат, нитрат, сульфинат и т.п. соли; а также соли с органическими кислотами, такие как малат, малеат, фумарат, тартрат, сукцинат, цитрат, ацетат, лактат, метансульфонат, п-толуолсульфонат, 2-гидроксиэтилсульфонат, бензоат, салицилат, стеарат, галогеналканоат, такой как трифторацетат, и алканоат, такой как ацетат, НООС-(СН₂)_n-СООН, где n равно 0-4, и подобные соли. Аналогично, фармацевтически приемлемые катионы включают, но без ограничения, катионы натрия, калия, кальция, алюминия, лития и аммония. Кроме того, если соединения по настоящему изобретения получены в форме кислотно-аддитивной соли, свободное основание может быть получено путем подщелачивания раствора кислотной соли. И наоборот, если продукт представляет собой свободное основание, аддитивная соль, в частности фармацевтически приемлемая аддитивная соль, может быть получена растворением свободного основания в подходящем органическом растворителе и обработкой раствора кислотой в соответствии с обычными методиками получения кислотно-аддитивных солей из основных соединений. Специалистам в данной области техники будет понятны различные методики синтеза, которые могут использоваться для получения нетоксичных фармацевтически приемлемых аддитивных солей.

[058] Термин «введение», используемый в настоящем описании в сочетании с диагностическим агентом, таким как, например, соединение по настоящему изобретению, меченное излучателем позитронов, означает введение диагностического агента непосредственно в ткань-мишень или системно пациенту, при котором диагностический агент используется для получения изображения ткани или патологии, связанной с тканью, на которую он нацелен. «Введение» композиции может достигаться инъекцией, инфузией или с помощью любого из этих методов в сочетании с другими известными методами.

[059] Термин «Кюри» (Ки) относится к единице измерения радиоактивности. Один Ки относится к такому количеству любого радиоактивного материала, которое будет распадаться со скоростью 3,7 × 10¹⁰ распадов в секунду. Термин «мКи» (мКи) означает 10^-3 Кюри. Следует иметь в виду, что в Международной системе (СИ) единица измерения радиоактивности Беккерель равна одному распаду в секунду. Таким образом, один Беккерель=2,7 × 10^-11 Кюри.

[060] Термин «диагностическая визуализация» («диагностическая интроскопия»), когда используется в настоящем описании, относится к использованию электромагнитного излучения для получения изображения внутренних структур организма человека или животного с целью диагностики.

[061] Термин «эффективное количество» соединения, когда используется в настоящем изобретении, относится к предопределенному количеству, рассчитанному для достижения желаемого эффекта, такому как количество, достаточное для получения желаемого изображения целевого органа пациента. В некоторых случаях целевым органом является головной мозг.

[062] Термин «белок гентингтин» или «НТТ белок», когда используется в настоящем описании, относится к белку, кодируемому геном гентингтина человека (HTT ген), расположенным на коротком (р) плече хромосомы 4 в положении 16.3. Точнее, ген IT15, кодирующий HTT белок, расположен в локусе от базовой пары 3,076,407 до базовой пары 3,245,686 на хромосоме 4.

[063] Термин «агрегат НТТ белка», когда используется в настоящем описании, относится к нерастворимому волокнистому амилоиду, содержащему молекулы неправильно сложенного НТТ белка.

[064] Термин «мутантный белок гентингтин» или «mHTT белок» относится к вариантам HTT белка с увеличенным числом полиглутаминовых повторов (полиглутамин-растянутым версиям HTT белка), полученным за счет экспансии CAG-повторов в гене, кодирующем белок гентингтин. Эта мутантная форма НТТ белка склонна к неправильному скручиванию и образованию агрегатов.

[065] Термин «β-амилоидный агрегат», когда используется в настоящем описании, относится к нерастворимому волокнистому амилоиду, содержащему неправильно скрученные бета-амилоидные белковые молекулы.

[066] Термин «радиофармацевтическое средство», когда используется в настоящем описании, относится к соединению по настоящему изобретению, меченному одним или несколькими позитронно-активными изотопами или радионуклидами. Позитронно-активно-меченое соединение необходимо обогащать поддающимся обнаружению изотопом только до такой степени, которая позволяет его обнаруживать методом, подходящим для конкретного применения.

[067] Термин «патологический процесс», когда используется в настоящем описании, относится к искаженному эндогенному биологическому процессу, который может ассоциироваться с аномальным продуцированием и/или функционированием белков, пептидов, РНК и других веществ, связанных с таким биологическим процессом.

[068] Термин «ПЭТ-изображение» («получение ПЭТ-изображения»), когда используется в настоящем описании, относится к применению позитронно-активно-меченого соединения для получения изображений внутренних структур организма человека или животного.

[069] Термин «фармацевтическая композиция» относится к композиции, содержащей по меньшей мере одно радиофармацевтическое средство по настоящему изобретению, в результате чего композиция является восприимчивой к исследованию млекопитающего (например, но без ограничения, человека) для получения определенного эффективного результата. Специалисты в данной области техники поймут и оценят методы, подходящие для определения, обладает ли композиция желаемого эффективностью для получения результата, исходя из потребности специалиста.

[070] Термин «позитронно-активный радионуклид», когда используется в настоящем описании, относится к радиоактивному изотопу, проявляющему особый тип радиоактивного распада, называемого β+ распадом, при котором протон внутри радионуклидного ядра превращается в нейтрон, высвобождая позитрон и электронный нейтрино (v_е). Некоторые примеры позитронно-активных радионуклидов включают ¹⁵О, ¹³Н, ¹¹С, ¹⁸F, ⁷⁶Br и ¹²⁴I. Периоды полураспада этих радионуклидов составляют примерно 2, 10, 20, 110 минут, 16 часов и 4,2 дня соответственно.

[071] Термин «томография», когда используется в настоящем описании, относится к способу получения изображения сечениями. Изображения могут рассматриваться по отдельности, как серии двухмерных тонких срезов или вместе в виде генерируемого компьютером трехмерного изображения.

[072] Изобретение относится к радиофармацевтическому средству, включающему соединение формулы I:

или его фармацевтически приемлемую соль, где

m равно 0, 1 или 2;

n равно 1 или 2;

J представляет собой C(=O) или -CH₂-;

X представляет собой S или N;

Y представляет собой CH или N;

Z представляет собой CH или N;

W представляет собой N или S;

R₂ представляет собой водород или низший алкил; и

R₃ представляет собой алкил, арил, аралкил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкенил, гетероарил или гетероаралкил, каждый из которых является необязательно замещенным одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из гидроксильной группы, низшего алкокси, необязательно замещенного низшим алкокси или галогеном, низшего алкила, необязательно замещенного галогеном, галогена, гетероарила, -(CH₂)-NR₄R₅, оксо, циано или -C(O)-NR₄R₅, или

t равно 0, 1 или 2;

каждый R₄ независимо выбран из водорода или низшего алкила;

каждый R₅ независимо выбран из водорода или низшего алкила; или

каждый R₆ независимо представляет собой водород или низший алкил; и

каждый R₇ независимо представляет собой водород или низший алкил;

[073] Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения относятся к радиофармацевтическому средству, включающему соединение формулы I(a):

или его фармацевтически приемлемую соль, где

m равно 0, 1 или 2;

n равно 1 или 2;

X представляет собой S или N;

Y представляет собой CH или N;

Z представляет собой CH или N;

W представляет собой N или S;

R₂ представляет собой водород или низший алкил; и

R₃ представляет собой алкил, арил, аралкил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкенил, гетероарил или гетероаралкил, каждый из которых является необязательно замещенным одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из гидроксильной группы, низшего алкокси, необязательно замещенного низшим алкокси или галогеном, низшего алкила, необязательно замещенного галогеном, галогена, гетероарила, -(CH₂)_tNR₄R₅, оксо, циано или -C(O)-NR₄R₅, или

t равно 0, 1 или 2;

каждый R₄ независимо выбран из водорода или низшего алкила;

каждый R₅ независимо выбран из водорода или низшего алкила; или

каждый R₆ независимо представляет собой водород или низший алкил; и

каждый R₇ независимо представляет собой водород или низший алкил;

[074] Изобретение относится к радиофармацевтическому средству, включающему соединение формулы I(b):

или его фармацевтически приемлемую соль, где

m равно 0, 1 или 2;

n равно 1 или 2;

X представляет собой S или N;

Y представляет собой CH или N;

Z представляет собой CH или N;

каждый R₁ независимо выбран из низшего алкокси, гидроксильной группы и низшего алкила;

R₂ выбран из водорода и низшего алкила; и

R₃ выбран из арила, аралкила, гетероциклоалкила, гетероарила и гетероаралкила, каждый из которых является необязательно замещенным одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из гидроксильной группы, низшего алкокси, низшего алкила, галогена и -C(O)-NR₄R₅, или

R₄ выбран из водорода и низшего алкила;

R₅ выбран из водорода и низшего алкила; или

R₆ выбран из водорода и низшего алкила; и

R₇ выбран из водорода и низшего алкила;

[075] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения X представляет собой S. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения X представляет собой N.

[076] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения Y представляет собой CH. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения Y представляет собой N.

[077] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения Z представляет собой CH. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения Z представляет собой N.

[078] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения W представляет собой N. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения W представляет собой S.

[079] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения m равно 0. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения m равно 1. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения m равно 2.

[080] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения n равно 1. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения n равно 2.

[081] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения t равно 0. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения t равно 1. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения t равно 2.

[082] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения каждый R₁ независимо выбран из галогена, низшего алкокси, гидроксильной группы, арила, гетероарила или низшего алкила, где каждый низший алкокси, низший алкил, арил или гетероарил является необязательно замещенным одной - двумя группами, независимо выбранными из низшего алкокси, алкенила, -NR₄R₅, галогена или гетероарила, необязательно замещенного одним или двумя низшими алкоси.

[083] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения каждый R₁ независимо выбран из низшего алкокси, арила, гетероарила или низшего алкила, каждый из которых является необязательно замещенным одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из низшего алкокси, алкенила, -NR₄R₅, галогена или гетероарила, необязательно замещенного алкокси.

[084] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения каждый R₁ независимо выбран из галогена, низшего алкокси, гидроксильной группы или низшего алкила, где каждый низший алкокси или низший алкил является необязательно замещенным одной, двумя ли тремя группами, независимо выбранными из алкокси, алкенила, -NR₄R₅, галогена или гетероарила, необязательно замещенного алкокси.

[085] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения каждый R₁ независимо выбран из гидроксильной группы, низшего алкокси или низшего алкила, где каждый низший алкокси или низший алкил является необязательно замещенным одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из алкокси, алкенила, - NR₄R₅или галогена.

[086] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения каждый R₁ независимо выбран из низшего алкокси, необязательно замещенного одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из алкенила, галогена или гетероарила, необязательно замещенного алкокси.

[087] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения каждый R₁ независимо выбран из метокси или гидроксильной группы.

[088] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения m равно 1, и R₁ представляет собой метокси.

[089] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения каждый R₁ независимо выбран из брома, метокси, 2-фторэтокси, проп-2-ен-1-илокси, (диметиламино)метила, фенила, 5-метоксипиридин-3-ила, (5-метоксипиридин-2-ил)метокси или гидроксильной группы.

[090] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R₂ представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R₂ представляет собой метил.

[091] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R₃ представляет собой алкил, арил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкенил, гетероарил, гетероаралкил, каждый из которых является необязательно замещенным одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из гидроксильной группы, низшего алкокси, необязательно замещенного низшим алкокси или гелогеном, галогена, низшего алкила, необязательно замещенного галогеном, галогена, гетероарила, -(CH₂)_tNR₄R₅, циано или -C(O)-NR₄R₅.

[092] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R₃ представляет собой гетероциклоалкил, гетероциклоалкенил или гетероарил, каждый из которых является необязательно замещенным одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из гидроксильной группы, низшего алкокси, необязательно замещенного низшим алкокси, галогеном, низшего алкила, необязательно замещенного галогеном, галогена, гетероарила, -(CH ₂)_tNR₄R₅, циано или -C(O)-NR₄R₅.

[093] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R₃ представляет собой гетероциклоалкил или гетероарил, каждый из которых является необязательно замещенным одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из гидроксильной группы, низшего алкокси, необязательно замещенного низшим алкокси, галогена, низшего алкила, необязательно замещенного галогеном, галогена, гетероарила, -(CH ₂)_tNR₄R₅, циано или -C(O)-NR₄R₅.

[094] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R₃ представляет собой пиридин-3-ил, пиридин-3-илметил, 1-бензофуран-5-ил, 1H-пиразол-4-ил или 6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил, каждый из которых является необязательно замещенным одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из гидроксильной группы, низшего алкокси, низшего алкила, галогена и -C(O)-NR₄R₅.

[095] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R₃ представляет собой пиридин-3-ил, пиридин-3-илметил, 1-бензофуран-5-ил, 1H-пиразол-4-ил, 6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил, пиримидин-5-ил, этил, 6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил, пиридин-2-ил, пиридин-4-ил, пиразин-2-ил, 2-оксо-1,2-дигидропиримидин-5-ил или фенил, каждый из которых является необязательно замещенным одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из гидроксильной группы, низшего алкокси, необязательно замещенного низшим алкокси, низшего алкила, необязательно замещенного галогеном, галогена, гетероарила, -(CH₂)_tNR₄R₅, циано или -C(O)-NR₄R₅.

[096] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R₃ представляет собой пиридин-3-ил, 5-метоксипиридин-3-ил, 6-метоксипиридин-3-ил, 6-фторпиридин-3-ил, 6-метилпиридин-3-ил, 6-(метилкарбамоил)пиридин-3-ил, пиридин-3-илметил, 1-бензофуран-5-ил, 1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил или 1-метил-1H-пиразол-4-ил.

[097] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R₃ представляет собой пиридин-3-ил, 5-метоксипиридин-3-ил, 6-метоксипиридин-3-ил, 6-фторпиридин-3-ил, 6-метилпиридин-3-ил, 6-(метилкарбамоил)пиридин-3-ил, пиридин-3-илметил, 1-бензофуран-5-ил, 1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил, 1-метил-1H-пиразол-4-ил, 2-метилпиримидин-5-ил, 6-(1H-имидазол-1-ил)пиридин-3-ил, 2-(диметиламино)этил, 2-метоксиэтил, 6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил, 5-(пиридин-3-ил)пиридин-2-ил, 6-(метилкарбамоил)пиридин-3-ил, 6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил, 2-метоксипиридин-4-ил, 5,6-диметоксипиридин-3-ил, 3-цианопиридин-4-ил, 3-циано-2-метоксипиридин-4-ил, 5-метоксипиридин-2-ил, пиридин-4-ил, пиразин-2-ил, 3-пиридинил-1-оксид, 1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиримидин-5-ил, 3-[(метиламино)метил]фенил, 5-(2-метоксиэтокси)пиридин-3-ил, 6-(2-метоксиэтокси)пиридин-3-ил, (пиридин-3-ил)метил, 2,6-диметоксипиридин-3-ил, 6-фтор-5-метоксипиридин-3-ил, 5-(2-фторэтокси)пиридин-3-ил, 6-(2-фторэтокси)пиридин-3-ил, 1-(2-фторэтил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил или 2-метоксипиримидин-5-ил.

[098] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R₃ представляет собой пиридин-3-ил, 5-метоксипиридин-3-ил, 6-метоксипиридин-3-ил, 6-фторпиридин-3-ил, 6-метилпиридин-3-ил, 6-(метилкарбамоил)пиридин-3-ил, пиридин-3-илметил, 1-бензофуран-5-ил, 1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил, 1-метил-1H-пиразол-4-ил, 2-метилпиримидин-5-ил, 6-(1H-имидазол-1-ил)пиридин-3-ил, 2-(диметиламино)этил, 2-метоксиэтил, 6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил, 5-(пиридин-3-ил)пиридин-2-ил, 6-(метилкарбамоил)пиридин-3-ил, 6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил, 2-метоксипиридин-4-ил, 5,6-диметоксипиридин-3-ил, 3-цианопиридин-4-ил, 3-циано-2-метоксипиридин-4-ил, 5-метоксипиридин-2-ил, пиридин-4-ил, пиразин-2-ил, 3-пиридинил-1-оксид, 1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиримидин-5-ил, 3-[(метиламино)метил]фенил, 5-(2-метоксиэтокси)пиридин-3-ил или 6-(2-метоксиэтокси)пиридин-3-ил.

[099] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R₂ и R₃ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкильное кольцо, которое представляет собой 2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-1-ил, индолин-1-ил, 4,6-дигидропирроло[3,4-c]пиразол-5(1H)-ил или 4,6-дигидропирроло[3,4-b]пиррол-5(1H)-ил, каждый из которых является необязательно замещенным одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из гидроксильной группы, низшего алкокси, низшего алкила и галогена.

[0100] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения каждый R₄ независимо выбран из водорода или C_1-3алкила. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения каждый R₄ независимо выбран из водорода или метила.

[0101] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения каждый R₅ независимо выбран из водорода или C_1-3алкила. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения каждый R₅ независимо выбран из водорода или метила.

[102] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения каждый R₆ независимо выбран из водорода или C_1-3алкила. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения каждый R₆ независимо выбран из водорода или метила.

[0103] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения каждый R₇ независимо выбран из водорода или C_1-3алкила. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения каждый R₇ независимо выбран из водорода или метила.

[0104] Изобретение также относится к радиофармацевтическому средству, включающему соединение формулы II(a):

или его фармацевтически приемлемую соль, где R₁, R₂, R₃, m, n и X принимают значения, определенные для соединений формулы I, и где соединение формулы II(a) или его фармацевтически приемлемая соль мечено(а) одним или несколькими позитронно-активными радионуклидами.

[105] Изобретение также относится к радиофармацевтическому средству, включающему соединение формулы II(b):

или его фармацевтически приемлемую соль, где R₁, R₂, R₃, m, n и X принимают значения, определенные для соединений формулы I, и где соединение формулы II(b) или его фармацевтически приемлемая соль мечено(а) одним или несколькими позитронно-активными радионуклидами.

[0106] Изобретение также относится к радиофармацевтическому средству, включающему соединение, выбранное из следующих соединений:

10-метокси-N-(пиридин-3-ил)-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид;

10-метокси-N-(6-метоксипиридин-3-ил)-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид;

10-метокси-N-(пиридин-3-илметил)-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид;

10-метокси-N-метил-N-(пиридин-3-ил)-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид;

N-(1-бензофуран-5-ил)-10-метокси-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид;

10-гидрокси-N-(6-метоксипиридин-3-ил)-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид;

N-(6-метоксипиридин-3-ил)-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0^2,7]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен-11-карбоксамид;

N-(6-фторпиридин-3-ил)-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0^2,7]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен-11-карбоксамид;

10-гидрокси-N-(пиридин-3-ил)-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид;

10-метокси-N-(5-метоксипиридин-3-ил)-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид;

10-метокси-N-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид;

N-(6-фторпиридин-3-ил)-10-метокси-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид;

10-метокси-N-(пиридин-3-ил)-7-тиа-2,5,9-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид;

10-метокси-N-(5-метоксипиридин-3-ил)-7-тиа-2,5,9-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид;

10-метокси-N-[6-(метилкарбамоил)пиридин-3-ил]-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид;

10-метокси-4-{1H,2H,3H-пирроло[2,3-c]пиридин-1-карбонил}-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен;

10-метокси-N-(6-метилпиридин-3-ил)-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид;

10-метокси-4-{1-метил-1H,4H,5H,6H-пирроло[3,4-c]пиразол-5-карбонил}-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен; и

10-метокси-N-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид,

или его фармацевтически приемлемую соль, где соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль мечено(а) одним или несколькими позитронно-активными радионуклидами.

[0107] Изобретение также относится к радиофармацевтическому средству, включающему в себя соединение, выбранное из следующих соединений: