Композиции и способы лечения нарушений со стороны органа зрения

Группа изобретений относится к области медицины, а именно к офтальмологии, и предназначена для лечения нарушений со стороны органа зрения и/или его осложнений у субъекта. В одном воплощении обеспечивается соединение формулы I или его фармацевтически приемлемый гидрат, сольват, кристалл, сокристалл, энантиомер, стереоизомер или полиморф. В других воплощениях представлены фармацевтическая композиция, содержащая указанное соединение, способ лечения нарушения со стороны органа зрения и/или его осложнений у нуждающегося в том субъекта путем введения указанного соединения, способ синтеза указанного соединения, а также применение указанного соединения для производства лекарственного препарата для лечения нарушения со стороны органа зрения или связанных с ним осложнений. Использование группы изобретений обеспечивает эффективное лечение нарушений со стороны органа зрения и/или его осложнений у субъекта. 5 н. и 13 з.п. ф-лы, 3 табл.

Формула (I)

 

Приоритет

[001] Согласно настоящей заявке испрашивается преимущество предварительной заявки на выдачу патента Индии № IN201741041231, поданной 17 ноября 2017 года, полное раскрытие которой в полном ее объеме включено в настоящую заявку посредством ссылки.

Область техники, к которой относится настоящее изобретение

[002] Настоящее раскрытие, в целом, относится к соединениям и композициям для лечения нарушения со стороны органа зрения. Более конкретно, настоящее раскрытие относится к новым соединениям и их кристаллам, сольватам, энантиомерам, стереоизомерам, сложным эфирам, полиморфам, сокристаллам и гидратам, которые могут найти применение в контроле нарушений со стороны органа зрения. Аспекты настоящего раскрытия также относятся к лечению субъектов фармацевтически приемлемой дозой соединения(-ий), его(их) кристалла, сольвата, энантиомера, стереоизомера, сложных эфиров, гидратов или их смесей.

Уровень техники

[003] Из уровня техники доступна информация, которая может быть полезна для понимания настоящего изобретения. Не допускается, что какая-либо информация, представленная в настоящем документе, является противопоставляемым уровнем техники или является релевантной для противопоставления настоящим заявляемому изобретению, или что любая публикация, на которую конкретно или неявно ссылаются, является противопоставляемым уровнем техники.

[004] Возрастные глазные заболевания во многих случаях не являются внезапными, а имеют тенденцию к медленному развитию с возрастом. Из многих возрастных глазных заболеваний есть четыре основных заболевания, которые можно распознать и которые можно обнаружить и вылечить, если провести комплексное обследование глаз. Этими четырьмя возрастными глазными заболевания являются дегенерация желтого пятна, катаракта, глаукома и диабетическая ретинопатия, и, согласно ожиданиям, количество их случаев резко возрастет, если их не лечить, и они могут привести к серьезной потере зрения и слепоте. Население, которое наиболее подвержено риску развития глазного заболевания, не знает о факторах, которые делают их восприимчивыми. Поскольку доля пожилого населения во всем мире увеличивается, также увеличиваются распространенность и последствия возрастных глазных заболеваний. Основными причинами слепоты и плохого зрения являются, прежде всего, такие возрастные глазные заболевания, как возрастная макулярная дегенерация, катаракта, диабетическая ретинопатия и глаукома. Доля возрастной катаракты среди причин слепоты еще сильнее возрастет во всем мире, а глаукома и возрастная макулярная дегенерация станут проблемой общественного здравоохранения.

[005] К наиболее распространенным проблемам со стороны органа зрения относятся рефракционные аномалии, катаракты, т. е. помутнения хрусталика, заболевания зрительного нерва, в том числе глаукома, заболевания сетчатки, т. е. проблемы с нервным слоем в задней части глаза, макулярная дегенерация, т. е. заболевание, которое нарушает остроту центрального зрения, диабетические проблемы с глазами и конъюнктивит, т. е. инфекция, также известная под названием острый эпидемический конъюнктивит. Пресбиопия представляет собой прогрессирующую потерю аккомодации, приводящую к потере зрительной способности фокусироваться на объектах, расположенных на разных расстояниях. Аккомодация у людей осуществляется за счет сокращений ресничной мышцы и круговой мышцы радужной оболочки, сближения и изменения формы и положения хрусталика. Последнее действие является пассивным, то есть изменения хрусталика зависят от сокращений ресничной мышцы и радужной оболочки. Кроме того, когда центр аккомодации активен, стимулируется сокращение ресничных мышц, и у пациентов с нормальным бинокулярным зрением происходит сужение зрачка и конвергенция глаз.

[006] В опубликованном WO документе WO808065831 (международной заявке № PCT/IB2017/052237) раскрыт пилокарпин-(R)-липоат для лечения ксеростомии, синдрома Шегрена и сухости во рту, содержание которого включено в настоящий документ в полном его объеме посредством ссылки. Тем не менее, в нем не было предложено его применение при лечении нарушений со стороны органа зрения и связанных с ними осложнений.

[007] В основе лечения острой патологии зачастую лежит устранение основной патологии и симптомов заболевания. В настоящее время в области техники существует потребность в новых соединениях и композициях, которые могут найти применение в лечении нарушений со стороны органа зрения и/или в отсрочке появления нарушений со стороны органа зрения и связанных с ними осложнений.

Цели настоящего изобретения

[008] Целью настоящего раскрытия является получение соединений и его кристаллов, сокристаллов, сольватов, энантиомера, стереоизомера, сложных эфиров, гидратов или их смесей, которые могут найти применение в лечении нарушений со стороны органа зрения.

[009] Другой целью настоящего раскрытия является получение фармацевтической композиции для лечения нарушений со стороны органа зрения.

Краткое описание изобретения

[0010] Настоящее раскрытие, в целом, относится к соединениям и композициям для лечения нарушения со стороны органа зрения. Более конкретно, настоящее раскрытие относится к соединениям и его фармацевтически приемлемым солям, гидратам, сольватам, кристаллам, сокристаллам, энантиомерам, стереоизомерам, сложным эфирам, полиморфам или пролекарствам, которые могут найти применение в лечении нарушений со стороны органа зрения. Аспекты настоящего раскрытия также относятся к лечению субъектов фармацевтически приемлемой дозой соединения или его фармацевтически приемлемых солей, кристаллов, сольватов, энантиомера, стереоизомера, сложных эфиров или гидратов.

[0011] Один аспект настоящего раскрытия относится к соединению с формулой I,

или его фармацевтически приемлемым гидрату, сольвату, кристаллу, сокристаллу, энантиомеру, стереоизомеру, полиморфу или пролекарству,

где X⁺ представляет собой

где указанное соединение находит применение в лечении нарушения со стороны органа зрения или связанных с ним осложнений. К нарушению со стороны органа зрения, которое можно лечить с помощью соединения с формулой I по настоящему раскрытию, относятся макулярная дегенерация, катаракта, глаукома, диабетическая ретинопатия, сухость глаз, неврит глаза, пигментный ретинит и пресбиопия.

[0012] В одном варианте осуществления соединение с формулой I может представлять собой пилокарпин-RS-липоат, который выбран из:

[0013] В другом варианте осуществления соединение с формулой I может представлять собой пилокарпин-(R)-липоат, который выбран из:

[0014] В другом варианте осуществления соединение с формулой I может представлять собой пилокарпин-(S)-липоат, который выбран из:

[0015] В одном варианте осуществления к соединению с формулой I относится пилокарпин-(R)-липоат с энантиомерным избытком (ее) по меньшей мере 1%. В одном варианте осуществления к соединению с формулой I относится пилокарпин-(S)-липоат с энантиомерным избытком (ее) по меньшей мере 1%.

[0016] В одном варианте осуществления соединение с формулой I представляет собой любое из

[0017] Другой аспект настоящего раскрытия относится к фармацевтической композиции для лечения нарушения со стороны органа зрения или его осложнений, которая содержит соединение с формулой I или его фармацевтически приемлемый гидрат, сольват, кристалл, сокристалл, энантиомер, стереоизомер, полиморф или пролекарство и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция составлена для перорального, назального, местного, ректального, вагинального, аэрозольного или парентерального введения. В определенных предпочтительных вариантах осуществления фармацевтическая композиция представляет собой офтальмологический состав для местного применения. В определенных предпочтительных вариантах осуществления фармацевтическая композиция представляет собой офтальмологический состав в форме капель.

[0018] Другой аспект настоящего раскрытия относится к способу синтеза пилокарпин-липоата, при этом способ предусматривает обработку пилокарпина липоевой кислотой при подходящей температуре с получением пилокарпин-липоата. В одном варианте осуществления способ дополнительно предусматривает стадию приведения пилокарпина HCl в контакт с основанием с получением пилокарпина. В одном варианте осуществления способ предусматривает обработку пилокарпина HCl в растворителе основанием с получением пилокарпина. В одном варианте осуществления способ предусматривает обработку пилокарпина HCl в ацетоне гидрокарбонатом натрия в течение приблизительно 18 ч при комнатной температуре с получением пилокарпина. В одном варианте осуществления способ дает выход приблизительно 100%. В одном варианте осуществления способ дополнительно предусматривает стадию осуществления перекристаллизации пилокарпин-липоата. В одном варианте осуществления стадия осуществления перекристаллизации предусматривает осуществление перекристаллизации пилокарпин-липоата этилацетатом (5 объемов) при температуре 50-55°С с получением кристаллического пилокарпин-липоата с выходом приблизительно 80%.

[0019] Другой аспект настоящего раскрытия относится к способу лечения нарушения со стороны органа зрения или его осложнений у нуждающегося в том субъекта, при этом способ предусматривает введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения с формулой I, раскрытого в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемого гидрата, сольвата, кристалла, сокристалла, энантиомера, стереоизомера, полиморфа или пролекарства. В одном варианте осуществления к нарушению со стороны органа зрения, которое можно лечить с помощью способа, раскрытого в настоящем документе, могут относиться макулярная дегенерация, катаракта, глаукома, диабетическая ретинопатия, сухость глаз, неврит глаза, пигментный ретинит и пресбиопия.

[0020] В еще одном аспекте настоящее раскрытие относится к применению соединения с формулой I или его фармацевтически приемлемого гидрата, сольвата, кристалла, сокристалла, энантиомера, стереоизомера, полиморфа или пролекарства для производства лекарственного препарата для лечения нарушения со стороны органа зрения или связанных с ним осложнений.

[0021] Различные объекты, признаки, аспекты и преимущества предмета настоящего изобретения станут более очевидными из последующего подробного описания предпочтительных вариантов осуществления вместе с прилагаемыми чертежами, на которых одинаковые цифры представляют одинаковые компоненты.

Подробное описание изобретения

[0022] Далее приведено подробное описание вариантов осуществления настоящего раскрытия, изображенных на прилагаемых чертежах. Варианты осуществления представлены настолько подробно, чтобы четко раскрыть суть настоящего раскрытия. Тем не менее, количество предлагаемых деталей не предназначено для ограничения предполагаемых вариантов осуществления; напротив, цель состоит в том, чтобы охватить все модификации, эквиваленты и альтернативы, подпадающие под суть и объем настоящего раскрытия, которые определены в прилагаемой формуле изобретения.

[0023] Каждый из пунктов прилагаемой формулы изобретения определяет отдельное изобретение, которое, в случае нарушения данного пункта формулы изобретения, признается включающим эквиваленты различных элементов или ограничений, указанных в данных пунктах формуле изобретения. В зависимости от контекста все приведенные ниже ссылки на «настоящее изобретение» могут в некоторых случаях отсылать только к определенным конкретным вариантам осуществления. В других случаях будет понятно, что ссылки на «настоящее изобретение» будут отсылать к предмету изобретения, указанному в одном или нескольких, но не обязательно во всех пунктах формулы изобретения.

[0024] Используемое в контексте настоящего документа и в последующей формуле изобретения значение формы единственного числа включает отсылку к формам множественного числа, если контекст явно не предписывает иное. Также, применяемое в контексте настоящего документа значение «в» включает «в» и «на», если контекст явно не предписывает иное.

[0025] Все описываемые в настоящем документе способы можно реализовывать в любом подходящем порядке, если иное не указано в настоящем документе или иное явно не противоречит контексту. Использование всех без исключения примеров или иллюстративной формулировки (например, «такой как»), представленных в настоящем документе в отношении определенных вариантов осуществления, предназначено лишь для лучшего освещения настоящего изобретения и не ограничивает объем притязаний, заявленных в другой форме. Ни одна формулировка в описании не должна истолковываться как указывающая на какой-либо незаявленный элемент, существенный для реализации на практике настоящего изобретения.

[0026] Ниже представлены различные термины, используемые в настоящем документе. В тех случаях, когда используемый в формуле настоящего изобретения термин не определен ниже, ему следует придавать наиболее широкое определение, которое специалисты в соответствующей области техники придают этому термину, как это отражено в печатных публикациях и выданных патентах на момент подачи настоящей заявки.

[0027] Используемый в настоящем документе термин «изомеры» по всему настоящему раскрытию охватывает в своем значении соединения, которые имеют одинаковую молекулярную формулу, но различаются по природе или последовательности связывания их атомов или по расположению их атомов в пространстве.

[0028] Используемый в настоящем документе термин «стереоизомер» по всему настоящему раскрытию охватывает в своем значении изомеры, которые различаются по расположению их атомов в пространстве.

[0029] Используемый в настоящем документе термин «диастереомер» по всему настоящему раскрытию охватывает в своем значении стереоизомеры с противоположной конфигурацией в одном или нескольких хиральных центрах, которые не являются энантиомерами.

[0030] Используемый в настоящем документе термин «энантиомер» по всему настоящему раскрытию охватывает в своем значении стереоизомеры, несущие один или несколько асимметричных центров, которые являются неналагающимися зеркальными изображениями друг друга. Если соединение имеет один центр асимметрии, например, если атом углерода связан с четырьмя различными группами, возможна пара энантиомеров. Энантиомер может характеризоваться абсолютной конфигурацией его центра или центров асимметрии и описывается правилами R- и S-последовательности Кана, Ингольда и Прелога (CIP) или способом, при котором молекула вращает плоскость поляризованного света и обозначается как правовращающая или левовращающая (т. е. как (+)- или (-)-изомеры соответственно). Хиральное соединение может существовать в виде отдельного энантиомера или в виде их смеси. Смесь, содержащая равные доли энантиомеров, называется «рацемической смесью».

[0031] Используемый в настоящем документе термин «полиморф» известен в настоящей области техники и относится к одной кристаллической структуре данного соединения.

[0032] В контексте настоящего документа фразы «парентеральное введение» и «вводимый парентерально» относятся к способам введения, отличным от энтерального и местного введения, таким как инъекции, и включают без ограничения внутривенную, внутримышечную, внутриплевральную, внутрисосудистую, внутриперикардиальную, внутриартериальную, интратекальную, внутрикапсулярную, внутриорбитальную, внутрисердечную, интрадермальную, внутрибрюшинную, транстрахеальную, подкожную, внутрикожную, внутрисуставную, субкапсулярную, субарахноидальную, внутриспинальную и интрастернальную инъекцию и инфузию.

[0033] «Пациент», «субъект» или «организм», подлежащий лечению с помощью рассматриваемого способа, может означать либо человека, либо отличного от человека животного, такого как приматы, млекопитающие и позвоночные.

[0034] Фраза «фармацевтически приемлемый» является общепринятой в настоящей области техники. В определенных вариантах осуществления этот термин включает композиции, полимеры и другие материалы и/или лекарственные формы, которые, с медицинской точки зрения, подходят для применения с приведением в контакт с тканями млекопитающих, людей и животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергического ответа или другой проблемы или осложнения, в соответствии с разумным соотношением польза/риск.

[0035] Фраза «фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество» является общепринятой в данной области техники и включает, например, фармацевтически приемлемые материалы, композиции или среды для лекарств, такие как жидкий или твердый наполнитель, разбавитель, растворитель или инкапсулирующий материал, участвующий в переносе или транспортировке любой рассматриваемой композиции из одного органа или одной части тела в другой орган или в другую часть тела. Каждый носитель должен быть «приемлемым» в смысле того, что быть совместимым с другими ингредиентами рассматриваемой композиции и не причинять вреда пациенту. В определенных вариантах осуществления фармацевтически приемлемый носитель является апирогенным. Некоторые примеры материалов, которые могут служить в качестве фармацевтически приемлемых носителей, включают (1) сахара, такие как лактоза, глюкоза и сахароза; (2) крахмалы, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал; (3) целлюлозу и ее производные, такие как карбоксиметилцеллюлоза натрия, этилцеллюлоза и ацетат целлюлозы; (4) порошкообразный трагакант; (5) солод; (6) желатин; (7) тальк; (8) какао-масло и разновидности воска для суппозиториев; (9) масла, такие как арахисовое масло, хлопковое масло, подсолнечное масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и соевое масло; (10) гликоли, такие как пропиленгликоль; (11) полиолы, такие как глицерин, сорбит, маннит и полиэтиленгликоль; (12) сложные эфиры, такие как этилолеат и этиллаурат; (13) агар; (14) буферные средства, такие как гидроксид магния и гидроксид алюминия; (15) альгиновую кислоту; (16) апирогенную воду; (17) изотонический солевой раствор; (18) раствор Рингера; (19) этиловый спирт; (20) фосфатные буферные растворы и (21) другие нетоксичные совместимые вещества, используемые в фармацевтических составах.

[0036] Термин «пролекарство» подразумевают как охватывающий соединения, которые в физиологических условиях превращаются в терапевтически активные средства по настоящему раскрытию. Стандартный способ получения пролекарства заключается во включении выбранных фрагментов, которые гидролизируются в физиологических условиях с высвобождением требуемой молекулы. В других вариантах осуществления пролекарство превращается под действием ферментативной активности принимающего его животного.

[0037] Термин «профилактическое или терапевтическое» лечение известен в настоящей области техники и включает введение в организм одной или нескольких композиций. Если ее вводят до клинического проявления нежелательного патологического состояния (например, заболевания или другого нежелательного патологического состояния у принимающего его животного), тогда лечение является профилактическим, т. е. оно защищает организм от развития нежелательного патологического состояния, тогда как если ее вводят после проявления нежелательного патологического состояния, лечение является терапевтическим (т. е. оно предназначено для уменьшения, облегчения или стабилизации существующего нежелательного патологического состояния или его побочных эффектов).

[0038] Термин «лечить» или «лечение» известен в настоящей области техники и включает предупреждение возникновения заболевания, нарушения или патологического состояния у человека или животного, которое может быть предрасположено к развитию заболевания, нарушения и/или патологического состояния, но у него еще не было диагностировано его наличие; подавление заболевания, нарушения или патологического состояния, например, препятствование его прогрессированию; и ослабление заболевания, нарушения или патологического состояния, например, индукцию регресса заболевания, нарушения и/или патологического состояния. Лечение заболевания или патологического состояния включает облегчение по меньшей мере одного симптома конкретного заболевания или патологического состояния, даже если не затрагивается основная патофизиология, например, лечение нарушений со стороны века, слезной системы и глазной орбиты, нарушений со стороны конъюнктивы, нарушений со стороны склеры, роговицы, радужной оболочки и ресничного тела, нарушений со стороны хрусталика и сетчатки, глаукомы, нарушений со стороны стекловидного тела и глазного яблока, нарушений со стороны зрительного нерва и зрительных путей, нарушения зрения и слепоты, пресбиопии и другие связанные заболевания, или любого другого медицинского патологического состояния является хорошо известным в настоящей области техники и предусматривает введение композиции, которая уменьшает частоту или позволяет отсрочить появление симптомов медицинского патологического состояния у субъекта относительно субъекта, который не получает такую композицию.

[0039] Фраза «терапевтически эффективное количество» является известным в настоящей области техники термином. В определенных вариантах осуществления этот термин относится к количеству сольвата, или гидрата, или композиции, которые раскрыты в настоящем документе, которое дает некоторый требуемый эффект при разумном соотношении польза/риск, применимом к любому медицинскому лечению. В определенных вариантах осуществления термин относится к такому количеству, которое необходимо или достаточно для устранения или уменьшения медицинских симптомов на некоторый период времени. Эффективное количество может варьировать в зависимости от таких факторов, как подвергаемое лечению заболевание или патологическое состояние, какие конкретные целевые конструкции вводят, размер субъекта или тяжесть заболевания или патологического состояния. Рядовой специалист в настоящей области техники может на основе собственного опыта определить эффективное количество конкретной композиции без необходимости постановки неоправданных экспериментов.

[0040] Используемый в настоящем документе термин «офтальмологическая композиция» относится к композиции, предназначенной для нанесения на глаз или связанные с ним или окружающие его ткани, такие как, например, веко или на роговицу. Термин также включает композиции, предназначенные для терапевтического лечения патологический состояний самого глаза или окружающих глаз тканей. Офтальмологическую композицию можно применять местно или другими методиками, известными или признанными специалистами в настоящей области техники, такими как инъекция в глаз. Примеры подходящего местного применения на глазу включают применение в форме глазных капель и в виде спреев. Другим подходящим путем местного применения является субконъюнктивальная инъекция. Композиции также можно вводить в глаз периокулярно или ретроорбитально.

[0041] В определенных вариантах осуществления описанные в настоящем документе фармацевтические композиции составлены таким образом, чтобы указанные композиции доставлялись пациенту в терапевтически эффективном количестве как часть профилактического или терапевтического лечения. Требуемое количество подлежащей введению пациенту композиции будет зависеть от скорости всасывания, инактивации и выведения лекарственного средства, а также от скорости доставки гидратов или сольватов и композиций из рассматриваемых композиций. Следует отметить, что значения дозировки также могут варьировать в зависимости от тяжести подлежащего смягчению патологического состояния. Дополнительно следует понимать, что для любого конкретного субъекта конкретные схемы приема необходимо корректировать с течением времени в соответствии с индивидуальной потребностью и профессиональным суждением лица, назначающего или контролирующего введение композиций. Как правило, вводимую дозу будут определять с помощью известных специалисту в настоящей области техники методик.

[0042] Кроме того, оптимальную концентрацию и/или нормы или количества любого конкретного сольвата или гидрата или любой конкретной композиции можно скорректировать с учетом вариаций в параметрах лечения. К таким параметрам лечения относятся показание к применению, в связи с которым вводят такой препарат, например, подвергаемое лечению место, тип пациента, например человек или не человек, взрослый или ребенок, и природа заболевания или патологического состояния.

[0043] В определенных вариантах осуществления дозировку соединений с формулой I, представленных в настоящем документе, можно определить по концентрациям в плазме терапевтической композиции или других инкапсулированных материалов. Например, можно использовать максимальную концентрацию в плазме (Cmax) и площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени от 0 до бесконечности.

[0044] При использовании в отношении фармацевтической композиции или другого материала термин «замедленное высвобождение» является известным в настоящей области техники. Например, рассматриваемая композиция, которая высвобождает вещество с течением времени, может обладать характеристиками замедленного высвобождения, в отличие от введения струйного типа, при котором все количество вещества одновременно становится биологически доступным. Например, в конкретных вариантах осуществления при контакте с жидкостями организма, в том числе кровью, спинномозговой жидкостью, слизистыми выделениями, лимфой или тому подобным, одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ могут подвергаться постепенному или замедленному разложению (например, в результате гидролиза) с одновременным высвобождением любого включенного в него материала, например терапевтического и/или биологически активного сольвата или гидрата и/или терапевтической и/или биологически активной композиции, в течение длительного или продолжительного периода (по сравнению с высвобождением в результате струйного вливания). Это высвобождение может привести к пролонгированной доставке терапевтически эффективных количеств любого из раскрытых в настоящем документе терапевтических средств (соединений).

[0045] Фразы «системное введение», «вводимый системно», «периферическое введение» и «вводимый периферически» известны в настоящей области техники и включают введение рассматриваемой композиции, терапевтического или другого материала в месте, удаленном от очага подвергаемого лечению заболевании. Введение средства от подвергаемого лечению заболевания, даже если средство впоследствии распределяется системно, можно назвать «локальным», или «местным», или «регионарным» введением, кроме случаев непосредственного введения в центральную нервную систему, например подкожным введением, таким, чтобы средство попадало в систему пациента и, следовательно, подвергалось метаболизму и другим подобным процессам.

[0046] Настоящим раскрытием также предусмотрены пролекарства из раскрытых в настоящем документе композиций, а также фармацевтически приемлемые гидраты или сольваты указанных пролекарств.

[0047] Настоящее раскрытие, в целом, относится к соединениям и композициям для лечения нарушения со стороны органа зрения. Более конкретно, настоящее раскрытие относится к соединениям и их фармацевтически приемлемым кристаллам, сокристаллам, сольватам, энантиомерам, стереоизомерам, пролекарствам или гидратам, которые могут найти применение в лечении нарушения со стороны органа зрения. Аспекты настоящего раскрытия также относятся к способам лечения нарушения со стороны органа зрения и/или его осложнений у нуждающегося в том субъекта.

[0048] Один аспект настоящего раскрытия относится к соединению с формулой I,

или его фармацевтически приемлемым гидрату, сольвату, кристаллу, сокристаллу, энантиомеру, стереоизомеру, полиморфу или пролекарству,

где X⁺ представляет собой

где указанное соединение находит применение в лечении нарушения со стороны органа зрения или связанных с ним осложнений. К нарушению со стороны органа зрения, которое можно лечить с помощью соединения с формулой I по настоящему раскрытию, относятся макулярная дегенерация, катаракта, глаукома, диабетическая ретинопатия, сухость глаз, неврит глаза, пигментный ретинит и пресбиопия.

[0049] В одном варианте осуществления соединение с формулой I может представлять собой пилокарпин-RS-липоат, который выбран из:

[0050] В одном варианте осуществления соединение с формулой I может представлять собой пилокарпин-(R)-липоат, который выбран из:

[0051] В одном варианте осуществления соединение с формулой I может представлять собой пилокарпин-(S)-липоат, который выбран из:

[0052] В одном варианте осуществления к соединению с формулой I относится пилокарпин-(R)-липоат с энантиомерным избытком (ее) по меньшей мере 1%. В одном варианте осуществления к соединению с формулой I относится пилокарпин-(S)-липоат с энантиомерным избытком (ее) по меньшей мере 1%.

[0053] В одном варианте осуществления соединение с формулой I представляет собой любое из

[0054] Другой аспект настоящего раскрытия относится к фармацевтической композиции для лечения нарушения со стороны органа зрения или его осложнений, которая содержит раскрываемое соединение с формулой I или его фармацевтически приемлемый гидрат, сольват, кристалл, сокристалл, энантиомер, стереоизомер, полиморф или пролекарство и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция составлена для перорального, назального, местного, ректального, вагинального, аэрозольного или парентерального введения. В определенных предпочтительных вариантах осуществления фармацевтическая композиция представляет собой офтальмологический состав для местного применения. В определенных предпочтительных вариантах осуществления фармацевтическая композиция представляет собой офтальмологический состав в форме капель.

[0055] Другой аспект настоящего раскрытия относится к способу синтеза пилокарпин-липоата, при этом способ предусматривает обработку пилокарпина липоевой кислотой при подходящей температуре с получением пилокарпин-липоата. В одном варианте осуществления способ дополнительно предусматривает стадию приведения пилокарпина HCl в контакт с основанием с получением пилокарпина. В одном варианте осуществления способ предусматривает обработку пилокарпина HCl в растворителе основанием с получением пилокарпина. В одном варианте осуществления способ предусматривает обработку пилокарпина HCl в ацетоне гидрокарбонатом натрия в течение приблизительно 18 ч при комнатной температуре с получением пилокарпина. В одном варианте осуществления способ дает выход приблизительно 100%. В одном варианте осуществления способ дополнительно предусматривает стадию осуществления перекристаллизации пилокарпин-липоата. В одном варианте осуществления стадия осуществления перекристаллизации предусматривает осуществление перекристаллизации пилокарпин-липоата этилацетатом (5 объемов) при температуре 50-55°С с получением кристаллического пилокарпин-липоата с выходом приблизительно 80%.

[0056] Другой аспект настоящего раскрытия относится к способу синтеза пилокарпин-(R)-липоата, при этом способ предусматривает приведение пилокарпина в контакт с (R)-липоевой кислотой при подходящей температуре с получением пилокарпин-(R)-липоата. В одном варианте осуществления способ предусматривает приведение пилокарпина HCl в контакт с основанием с получением пилокарпина. В одном варианте осуществления способ предусматривает обработку пилокарпина HCl в растворителе основанием с получением пилокарпина. В одном варианте осуществления способ предусматривает обработку пилокарпина HCl в ацетоне гидрокарбонатом натрия в течение приблизительно 18 ч при комнатной температуре с получением пилокарпина. В одном варианте осуществления способ дает выход приблизительно 100%. Однако специалист в настоящей области техники поймет, что любой другой способ синтеза пилокарпин-(R)-липоата, который известен или понятен для специалиста в настоящей области техники, соответствующим образом может быть использован по его назначению без отступления от объема и сущности настоящего раскрытия.

[0057] В одном варианте осуществления способ дополнительно предусматривает стадию осуществления перекристаллизации пилокарпин-(R)-липоата. В одном варианте осуществления стадия осуществления перекристаллизации предусматривает осуществление перекристаллизации пилокарпин-(R)-липоата этилацетатом (5 объемов) при температуре 50-55°С с получением кристаллического пилокарпин-(R)-липоата с выходом приблизительно 80%. Однако следует понимать, что перекристаллизацию пилокарпин-(R)-липоата можно осуществить с использованием любого другого способа, известного или понятного специалисту в настоящей области техники, без отступления от объема и сущности настоящего изобретения.

[0058] Несмотря на то, что в некоторых вариантах осуществления настоящего раскрытия описан способ получения и перекристаллизации пилокарпин-(R)-липоата, специалисту в настоящей области должно быть понятно, что для синтеза пилокарпин-(R,S)-липоат и/или пилокарпин-(S)-липоата можно применять практически такой же или схожий способ, и поэтому для лаконичности их подробное описание не приведено в настоящем документе.

[0059] Еще один аспект настоящего раскрытия относится к способу лечения нарушения со стороны органа зрения или его осложнений у нуждающегося в том субъекта, при этом способ предусматривает введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения с формулой I или его фармацевтически приемлемого гидрата, сольвата, кристалла, сокристалла, энантиомера, стереоизомера, полиморфа или пролекарства. В одном варианте осуществления к нарушению со стороны органа зрения, которое можно лечить с помощью способа, раскрытого в настоящем документе, могут относиться макулярная дегенерация, катаракта, глаукома, диабетическая ретинопатия, сухость глаз, неврит глаза, пигментный ретинит и пресбиопия. В одном варианте осуществления соединение с формулой I можно вводить указанному субъекту в комбинации с фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом. В одном варианте осуществления терапевтически эффективное количество соединения с формулой I, которое можно вводить указанному субъекту, может варьировать в диапазоне от 0,001 до 1000 мг. В одном варианте осуществления соединение с формулой I можно применять местно по меньшей мере на одном глазу субъекта, нуждающегося в лечении нарушения со стороны органа зрения или связанных с ним осложнений.

[0060] В одном варианте осуществления соединение с формулой I, которое можно применять в способе лечения по настоящему раскрытию, можно выбрать из одного или нескольких из:

[0061] Соединения по настоящему раскрытию могут быть представлены в форме гидратов или сольватов кислотного фрагмента липоевой кислоты и основного компонента, представленного как X+, при этом кислотный компонент представлен в частично ионной форме, а основной компонент, представленный как X+, протонирован в фармацевтически приемлемой соли. Тем не менее, в некоторых случаях, например, в зависимости от рН среды, композиции могут быть представлены в форме смеси X+ и липоевой кислоты.

[0062] Без желания ограничиваться какой-либо конкретной теорией, полагают, что пилокарпин способствует снижению внутриглазного давления, индуцирует сужение зрачка и способствует аккомодации глаза, в то время как липоевая кислота играет роль антиоксиданта, регенерирует глутатион и улучшает активность хрусталика в глазу человека.

[0063] Синтез соединений с формулой I

[0064] Соль пилокарпина в растворителе можно обрабатывать основанием в течение определенного периода времени для получения свободного основания пилокапина, который при контакте с липоевой кислотой приводит к образованию соединений с формулой I. Альтернативно, пилокарпин можно привести в контакт с липоевой кислотой для непосредственного получения соединений с формулой I. Специалисту в настоящей области техники будет понятно, что выбор растворителя, основания и технологических параметров, таких как температура, время и тому подобное, может быть соответствующим образом изменен/подобран так, чтобы их можно было использовать по их назначению, и объем настоящего раскрытия не ограничен использованием какого-либо конкретного растворителя/основания и/или параметров процесса.

[0065] В одном варианте осуществления, сначала, пилакарпина HCl в ацетоне обрабатывают гидрокарбонатом натрия в течение 18 ч при комнатной температуре с получением свободного основания пилокарпина, который при реакции с (R)-липоевой кислотой при комнатной температуре в течение 1 ч дает пилокарпин-(R)-липоат с выходом приблизительно 100%.

[0066] В одном варианте осуществления настоящего изобретения поликарпин-липоат перекристаллизовывают с помощью подходящего растворителя или комбинации растворителей с получением кристаллического пилокарпин-липоата. Такой растворитель или комбинация растворителей хорошо известны специалисту в настоящей области техники, и поэтому во избежание недоразумений их подробное описание не приведено в настоящем документе. Методика перекристаллизации подробно рассмотрена в "Remington—The Science and Practice of Pharmacy", 20th. Ed., Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, Md., 2000”, содержание которой полностью включено в настоящий документ посредством ссылки. В одном варианте осуществления пилокарпин-(R)-липоат перекристаллизовывают из этилацетата (5 объемов) при 50-55°С с получением желтого кристаллического пилокарпин-(R)-липоата с выходом приблизительно 80%.

[0067] В настоящем раскрытии также раскрыты фармацевтические композиции, содержащие фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество и одно или комбинацию соединений с формулой I, которые могут быть составлены для системного, местного или перорального введения. Фармацевтическая композиция также может быть составлена для перорального введения, в форме перорального раствора, для инъекции, подкожного введения или трансдермального введения.

[0068] Во многих вариантах осуществления описанные в настоящем документе фармацевтические композиции включают раскрываемые соединения (формула I) для доставки в количестве, достаточном для доставки пациенту терапевтически эффективного количества соединения с формулой I, как части профилактического или терапевтического лечения. Требуемая концентрация соединения(-ий) с формулой I или его(их) фармацевтически приемлемых гидратов или сольватов будет зависеть от скорости всасывания, инактивации и выведения лекарственного средства, а также от скорости доставки гидратов или сольватов и композиций из рассматриваемых композиций. Следует отметить, что значения дозировки также могут варьировать в зависимости от тяжести подлежащего смягчению патологического состояния. Дополнительно следует понимать, что для любого конкретного субъекта конкретные схемы приема могут быть по необходимости скорректированы с течением времени в соответствии с индивидуальной потребностью и профессиональным суждением лица, назначающего или контролирующего введение композиций. Как правило, вводимую дозу будут определять с помощью известных специалисту в настоящей области техники методик.

[0069] Кроме того, оптимальную концентрацию и/или нормы или количества любого конкретного соединения с формулой I можно скорректировать с учетом вариаций в параметрах лечения. К таким параметрам лечения могут относиться показание к применению, в связи с которым вводят такой препарат, например, без ограничения подвергаемое лечению место, тип пациента, например человек или не человек, взрослый или ребенок, и природа заболевания или патологического состояния.

[0070] Концентрацию и/или количество любого соединения с формулой I можно легко выявить с помощью стандартного скрининга на животных, например крысах, путем скрининга диапазона концентраций и/или количеств рассматриваемого материала с помощью соответствующих анализов. Также доступны известные способы анализа локальных концентраций в тканях, скоростей диффузии гидратов, или сольватов, или композиций и локального кровотока до и после введения раскрываемых в настоящем документе терапевтических составов. Одним из таких способов является микродиализ, который рассмотрен у T. E. Robinson et al., 1991, Microdialysis in the Neurosciences, Techniques, volume 7, Chapter 1. Вкратце: способы, рассмотренные у Robinson, можно применять так, как описано далее. Петлю для микродиализа размещают in situ у тестируемого животного. Через петлю прокачивают диализирующий раствор. Если соединения с формулой I, такие как те, которые раскрыты в настоящем документе, вводить рядом с петлей, высвобождаемые лекарственные средства собираются в диализате пропорционально их локальной концентрации в тканях. Таким образом можно определить прогресс диффузии гидратов, или сольватов, или композиций с помощью подходящих процедур калибровки с применением известных концентраций гидратов, или сольватов, или композиций.

[0071] В определенных вариантах осуществления дозировку соединений с формулой I, представленных в настоящем документе, можно определить по концентрациям в плазме композиции или других инкапсулированных материалов. Например, можно использовать максимальную концентрацию в плазме (Cmax) и площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени от 0 до бесконечности.

[0072] Как правило, при осуществлении способов, подробно описанных в настоящем раскрытии, эффективная дозировка для соединения с формулой I находится в диапазоне от приблизительно 0,01 мг/кг/сутки до приблизительно 100 мг/кг/сутки в однократных или разделенных дозах, например, от 0,01 мг/кг/сутки до приблизительно 50 мг/кг/сутки в однократных или разделенных дозах. Соединения с формулой I можно вводить дозой, составляющей, например, менее 0,2 мг/кг/сутки, 0,5 мг/кг/сутки, 1,0 мг/кг/сутки, 5 мг/кг/сутки, 10 мг/кг/сутки, 20 мг/кг/сутки, 30 мг/кг/сутки или 40 мг/кг/сутки. Соединение c формулой I также можно вводить пациенту-человеку дозой, составляющей, например, от 0,001 мг до 1000 мг, от 5 до 80 мг или менее 1,0, 9,0, 12,0, 20,0, 50,0, 75,0, 100, 300, 400, 500, 800, 1000, 2000, 5000 мг в сутки. В определенных вариантах осуществления представленные в настоящем документе композиции вводят в количестве, которое составляет менее 95%, 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20% или 10% соединения с формулой I от необходимого для того же терапевтического эффекта.

[0073] Терапевтически эффективное количество соединения с формулой I, которое описано в настоящем документе, относится к количеству соединения с формулой I, которое является достаточным для индукции требуемого биологического ответа. Эффективное количество может быть достаточным для того, чтобы препятствовать, лечить, облегчать, ослаблять, останавливать, сдерживать, замедлять или обращать прогрессирование или уменьшать тяжесть осложнений, возникающих в результате внутриглазного давления, осложнений со стороны зрительного нерва, глаукомы, осложнений со стороны хрусталика, катаракты, утолщения хрусталика и проблем с рефракционным индексом глаза. В связи с этим такие способы предусматривают как терапевтическое (острое), так и/или профилактическое (превентивное) введение, в зависимости от конкретного случая. Количество и продолжительность приема вводимой композиций, конечно, будут зависеть от подвергаемого лечению субъекта, от тяжести болезни, способа введения и решения выписывающего назначение врача. Следовательно, из-за варьирования среди пациентов приведенные выше дозировки являются ориентировочными, и врач может подбирать дозы лекарственного средства для достижения лечения, которое врач считает подходящим для пациента. При рассмотрении требуемой степени лечения врач должен находить оптимальный вариант для ряда факторов, таких как возраст пациента, наличие ранее существовавшего заболевания, а также наличие других заболеваний. В одном иллюстративном варианте осуществления терапевтически эффективное количество соединения с формулой I может варьировать в диапазоне от 0,001 до 1000 мг.

[0074] Композиции, раскрываемые в настоящем документе, можно вводить нуждающемуся в лечении субъекту различными общепринятыми путями введения, в том числе без ограничения пероральным, местным, парентеральным, например, внутривенным, подкожным или интрамедуллярным. Кроме того, композиции можно вводить интраназально, в виде ректального суппозитория или с использованием «быстрорастворимого» состава, т. е. позволяющего лекарственному препарату растворяться во рту без необходимости использования воды. Кроме того, композиции можно вводить нуждающемуся в лечении субъекту с помощью лекарственных форм с контролируемым высвобождением, сайт-специфической доставки лекарственного средства, трансдермальной доставки лекарственного средства, опосредованной пластырем (активной/пассивной) доставки лекарственного средства, стереотаксической инъекции или в наночастицах.

[0075] Композиции можно вводить отдельно или в комбинации с фармацевтически приемлемыми носителями, средами для лекарств или разбавителями (которые в настоящем документе совместно называют вспомогательными веществами) либо однократной дозой, либо многократными дозами. К подходящим фармацевтическим носителям, средам для лекарств и разбавителям относятся инертные твердые разбавители или наполнители, стерильные водные растворы и различные органические растворители. Фармацевтические композиции, полученные путем объединения соединений и фармацевтически приемлемых носителей, сред для лекарств или разбавителей, затем легко вводят в различных лекарственных формах, таких как таблетки, порошки, пастилки, сиропы, инъекционные растворы и др. Такие фармацевтические композиции при необходимости могут содержать дополнительные ингредиенты, такие как ароматизаторы, связующие, вспомогательные вещества и др. Так, для перорального введения можно использовать таблетки, содержащие различные вспомогательные вещества, такие как L-аргинин, цитрат натрия, карбонат кальция и фосфат кальция, наряду с различными разрыхляющими средствами, такими как крахмал, альгиновая кислота и некоторые комплексные силикаты, совместно со связующими средствами, такими как поливинилпирролидон, сахароза, желатин и аравийская камедь. Кроме того, для таблетирования зачастую полезны смазывающие средства, такие как стеарат магния, лаурилсульфат натрия и тальк. Твердые композиции подобного типа также можно использовать в качестве наполнителей в мягких и твердых желатиновых капсулах. К подходящим для этого материалам относятся без ограничения лактоза или молочный сахар и высокомолекулярные полиэтиленгликоли. Если для перорального введения необходимы водные суспензии или настойки, обязательный активный ингредиент можно объединить с различными подсластителями или ароматизаторами, красящими веществами или красителями и, при необходимости, эмульгирующими или суспендирующими средствами совместно с такими разбавителями, как вода, этанол, пропиленгликоль, глицерин и их комбинации. Соединения с формулой I также можно составить в форме составов с энтеросолюбильным покрытием, включающих различные вспомогательные вещества, которые хорошо известны в области фармацевтики.

[0076] Для парентерального введения растворы (композиции) можно приготовить (например) с применением кунжутного или арахисового масла, водного пропиленгликоля или стерильных водных растворов. Такие растворы, при необходимости, могут быть надлежащим образом забуферены, а жидкий разбавитель сначала необходимо сделать изотоническим с помощью достаточного количества солевого раствора или глюкозы. Эти конкретные водные растворы особенно подходят для внутривенного, внутримышечного, подкожного и внутрибрюшинного введения. При этом все используемые стерильные водные среды можно легко получить с помощью стандартных методик, известных специалистам в настоящей области техники.

[0077] Композиции, например таблетки, могут содержать, например, 10-100, 50-250, 150-500 мг или 350-800 мг, например, 10, 50, 100, 300, 500, 700, 800 мг соединений с раскрываемой в настоящем документе формулой I, например соединений с формулой I или фармацевтически приемлемых гидратов или сольватов соединений с формулой I.

[0078] В большинстве случаев описываемую в настоящем документе композицию можно вводить перорально или парентерально (например, внутривенно, внутримышечно, подкожно или интрамедуллярно). Также может быть показано местное введение, например, если пациент страдает желудочно-кишечным нарушением, которое препятствуют пероральному введению, или если лекарственный препарат лучше всего наносить на поверхность ткани или органа, что устанавливается лечащим врачом. Также может быть показано локализованное введение, например, если необходима высокая доза в целевой ткани или целевом органе. В случае трансбуккального введения активная композиция может иметь форму таблеток или пастилок, составленных традиционным способом.

[0079] Вводимая дозировка будет зависеть без ограничения от характера заболевания; типа принимающего ее пациента, в том числе его возраста, состояния здоровья и массы тела; вида параллельного лечения, если таковое имеет место; частоты лечения и терапевтического индекса. Для иллюстрации, уровни дозировки вводимых активных ингредиентов являются следующими: при введении в глаз — от 0,0001 до приблизительно 100мг/кг, при внутривенном введении — от 0,1 до приблизительно 200 мг/кг; при внутримышечном — от 1 до приблизительно 500 мг/кг; при пероральном — от 5 до приблизительно 1000 мг/кг; при интраназальной инстилляции — от 5 до приблизительно 1000 мг/кг; и при введении в форме аэрозоля — от 5 до приблизительно 1000 мг/кг массы тела принимающего их пациента.

[0080] В пересчете на концентрацию активный ингредиент может присутствовать в композициях по настоящему изобретению для локального применения на коже, интраназального, глоточно-гортанного, бронхиального, интравагинального, ректального или глазного применения в концентрации от приблизительно 0,01 до приблизительно 50% мас./мас. композиции; предпочтительно от приблизительно 1 до приблизительно 20% мас./мас. композиции; и для парентерального применения — в концентрации от приблизительно 0,05 до приблизительно 50% мас./об. композиции и предпочтительно от приблизительно 5 до приблизительно 20% мас./об.

[0081] Композиции по настоящему изобретению предпочтительно представлены для введения людям и животным в стандартных лекарственных формах, таких как таблетки, капсулы, пилюли, порошки, гранулы, суппозитории, стерильные парентеральные растворы или суспензии, стерильные непарентеральные растворы суспензий и пероральные растворы или суспензии и др., содержащие подходящие нормы активного ингредиента. Для перорального введения можно получить либо твердые, либо жидкие стандартные лекарственные формы.

[0082] Как рассмотрено выше, ядро таблетки может содержать один или несколько гидрофильных полимеров. К подходящим гидрофильным полимерам относятся без ограничения поддающиеся разбуханию в воде производные целлюлозы, полиалкиленгликоли, термопластичные полиалкиленоксиды, акриловые полимеры, гидроколлоиды, глины, гелеобразующие крахмалы, набухающие сшитые полимеры и их смеси. Примеры подходящих поддающихся разбуханию в воде производных целлюлозы включают без ограничения карбоксиметилцеллюлозу натрия, сшитую гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу (HPC), гидроксипропилметилцеллюлозу (HPMC), гидроксиизопропилцеллюлозу, гидроксибутилцеллюлозу, гидроксифенилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу (НЕС), гидроксипентилцеллюлозу, гидроксипропилэтилцеллюлозу, гидроксипропилбутилцеллюлозу и гидроксипропилэтилцеллюлозу, а также их смеси. Примеры подходящих полиалкиленгликолей включают без ограничения полиэтиленгликоль. Примеры подходящих термопластичных полиалкиленоксидов включают без ограничения полиэтиленоксид. Примеры подходящих акриловых полимеров включают без ограничения сополимер метакрилата калия и дивинилбензола, полиметилметакрилат, высокомолекулярные сшитые гомополимеры акриловой кислоты и такие сополимеры, которые коммерчески доступны от компании Noveon Chemicals под торговым названием CARBOPOL^TM. Примеры подходящих гидроколлоидов включают без ограничения альгинаты, агар, гуаровую камедь, камедь рожкового дерева, каппа-каррагинан, йота-каррагинан, камедь тары, гуммиарабик, трагакантовую камедь, пектин, ксантановую камедь, геллановую камедь, мальтодекстрин, галактоманнан, пусстулан, ламинарин, склероглюкан, гуммиарабик, инулин, пектин, желатин, велан, рамсан, зооглан, метилан, хитин, циклодекстрин, хитозан и их смеси. Примеры подходящих глин включают без ограничения смектиты, такие как бентонит, каолин и лапонит, трисиликат магния, алюмосиликат магния и их смеси. Примеры подходящих гелеобразующих крахмалов включают без ограничения кислотно-гидролизованные крахмалы, набухающие крахмалы, такие как натрия крахмалгликолят и его производные, а также их смеси. Примеры подходящих набухающих сшитых полимеров включают без ограничения сшитый поливинилпирролидон, сшитый агар и сшитую карбоксиметилцеллюлозу натрия, а также их смеси.

[0083] Носитель может содержать одно или несколько подходящих вспомогательных веществ для составления таблеток. Примеры подходящих вспомогательных веществ включают без ограничения наполнители, адсорбенты, связующие, разрыхлители, смазывающие вещества, вещества, способствующие скольжению, модифицирующие высвобождение вспомогательные вещества, суперразрыхлители, антиоксиданты или их смеси.

[0084] К подходящим связующим относятся без ограничения сухие связующие, такие как поливинилпирролидон и гидроксипропилметилцеллюлоза; влажные связующие, такие как водорастворимые полимеры, в том числе гидроколлоиды, такие как аравийская камедь, альгинаты, агар, гуаровая камедь, камедь бобов рожкового дерева, каррагинан, карбоксиметилцеллюлоза, камедь тары, гуммиарабик, трагакантовая камедь, пектин, ксантан, геллан, желатин, мальтодекстрин, галактоманнан, пусстулан, ламинарин, склероглюкан, инулин, велан, рамсан, зооглан, метилан, хитин, циклодекстрин, хитозан, поливинилпирролидон, целлюлозные соединения, сахароза и крахмалы, а также их смеси. К подходящим разрыхлителям относятся без ограничения натрия крахмалгликолят, сшитый поливинилпирролидон, сшитая карбоксиметилцеллюлоза, крахмалы, микрокристаллическая целлюлоза и их смеси. К подходящим смазывающим веществам относятся без ограничения длинноцепочечные жирные кислоты и их гидраты или сольваты, такие как стеарат магния и стеариновая кислота, тальк, глицеридные воски и их смеси. К подходящим веществам, способствующим скольжению, относятся без ограничения коллоидный диоксид кремния. К подходящим модифицирующим высвобождение вспомогательным веществам относятся без ограничения нерастворимые пищевые материалы, рН-зависимые полимеры и их смеси.

[0085] К подходящим нерастворимым пищевым материалам для применения в качестве модифицирующих высвобождение вспомогательных веществ относятся без ограничения водонерастворимые полимеры и легкоплавкие гидрофобные материалы, их сополимеры и их смеси. Примеры подходящих водонерастворимых полимеров включают без ограничения этилцеллюлозу, поливиниловые спирты, поливинилацетат, поликапролактоны, ацетат целлюлозы и его производные, акрилаты, метакрилаты, сополимеры акриловой кислоты, их сополимеры и их смеси. К подходящим легкоплавким гидрофобным материалам относятся без ограничения жиры, эфиры жирных кислот, фосфолипиды, разновидности воска и их смеси. Примеры подходящих жиров включают без ограничения гидрогенизированные растительные масла, такие как, например, какао-масло, гидрогенизированное пальмовое масло, гидрогенизированное хлопковое масло, гидрогенизированное подсолнечное масло и гидрогенизированное соевое масло, свободные жирные кислоты и их гидраты или сольваты, а также их смеси. Примеры подходящих эфиров жирных кислот включают без ограничения эфиры сахарозы и жирных кислот, моно-, ди- и триглицериды, глицерилбегенат, глицерилпальмитостеарат, глицерилмоностеарат, глицерилтристеарат, глицерилтрилаурилат, глицерилмиристат, GlycoWax-932, глицериды лауроилмакрогола-32, глицериды стеароилмакрогола-32 и их смеси. Примеры подходящих фосфолипидов включают фосфотидилхолин, фосфотидилсерин, фосфотидилэнозитол, фосфотидную кислоту и их смеси. Примеры подходящих разновидностей воска включают без ограничения карнаубский воск, спермацетный воск, пчелиный воск, канделильский воск, шеллаковый воск, микрокристаллический воск и парафиновый воск, такие жиросодержащие смеси, как шоколад, и их смеси. Примеры суперразрыхлителей включают без ограничения кроскармеллозу натрия, натрия крахмалгликолят и сшитый повидон (кросповидон). В одном варианте осуществления ядро таблетки содержит приблизительно до 5 процентов по массе такого суперразрыхлителя.

[0086] Примеры антиоксидантов включают без ограничения токоферолы, аскорбиновую кислоту, пиросульфит натрия, бутилгидрокситолуол, бутилированный гидроксианизол, этилендиаминтетрауксусную кислоту и гидраты или сольваты этилендиаминтетрауксусной кислоты, а также их смеси. Примеры консервантов включают без ограничения лимонную кислоту, винную кислоту, молочную кислоту, яблочную кислоту, уксусную кислоту, бензойную кислоту и сорбиновую кислоту, а также их смеси.

[0087] В одном варианте осуществления покрытие для немедленного высвобождения имеет среднюю толщину по меньшей мере 50 микрон, такую как от приблизительно 50 микрон до приблизительно 2500 микрон, например, от приблизительно 250 микрон до приблизительно 1000 микрон. В варианте осуществления покрытие для немедленного высвобождения обычно спрессовывают до плотности более чем приблизительно 0,9 г/см³, которую измеряют по массе и объему такого конкретного слоя.

[0088] В одном варианте осуществления покрытие для немедленного высвобождения содержит первую часть и вторую часть, причем по меньшей мере одна из этих частей содержит второе фармацевтически активное средство. В одном варианте осуществления части контактируют друг с другом по центральной оси таблетки. В одном варианте осуществления первая часть включает в себя первое фармацевтически активное средство, а вторая часть включает в себя второе фармацевтически активное средство.

[0089] В одном варианте осуществления первая часть содержит первое фармацевтически активное средство, а вторая часть содержит второе фармацевтически активное средство. В одном варианте осуществления одна из частей содержит третье фармацевтически активное средство. В одном варианте осуществления одна из частей содержит вторую часть для немедленного высвобождения того же фармацевтически активного средства, что содержится в ядре таблетки.

[0090] В одном варианте осуществления внешнюю часть покрытия готовят в виде сухой смеси материалов перед внесением на покрытое оболочкой ядро таблетки. В другом варианте осуществления в состав внешней части покрытия включен высушенный зернистый материал, включающий фармацевтически активное средство.

[0091] Описанные выше составы с различными механизмами высвобождения лекарственного средства можно объединить в конечную лекарственную форму, содержащую одну или несколько единиц. Примеры множества единиц включают многослойные таблетки, капсулы, содержащие таблетки, сферы или гранулы в твердой или жидкой форме. Как правило, составы с немедленным высвобождением включают прессованные таблетки, гели, пленки, оболочки, жидкости и частицы, которые могут быть инкапсулированы, например, в желатиновой капсуле. Из уровня техники известно много способов получения оболочек, нанесения покрытия или включения лекарственных средств.

[0092] Дозированная единица с немедленным высвобождением в лекарственной форме, т. е. таблетка, множество содержащих лекарственное средство сфер, гранул или частиц или наружный слой лекарственной формы в форме ядра с оболочкой, содержит терапевтически эффективное количество активного средства с традиционными фармацевтическими вспомогательными веществами. Дозированная единица с немедленным высвобождением может быть покрыта или не покрыта оболочкой и может быть смешана или не смешана с дозированной единицей или единицами с отсроченным высвобождением (как и в случае с инкапсулированной смесью содержащих лекарственной средство гранул, частиц или сфер с немедленным высвобождением и содержащих лекарственное средство гранул или сфер с отсроченным высвобождением).

[0093] Составы с продленным высвобождением обычно готовят в виде диффузионных или осмотических систем, например, как описано в "Remington—The Science and Practice of Pharmacy", 20th. Ed., Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, Md., 2000. Диффузионная система обычно состоит из одного из двух типов устройств: емкости и матрицы, которые хорошо известны и описаны в уровне технике. Матричные устройства обычно получают путем спрессовывания лекарственного средства с медленно растворяющимся полимерным носителем в таблетированную форму.

[0094] В систему с продленным высвобождением можно добавить часть с немедленным высвобождением путем нанесения слоя с немедленным высвобождением поверх ядра с продленным высвобождением с помощью способов нанесения покрытия или спрессовывания или в системе с множеством единиц, такой как капсула, содержащая сферы с продленным и немедленным высвобождением.

[0095] Дозированные составы с отсроченным высвобождением получают путем нанесения на твердую лекарственную форму пленки из полимера, которая нерастворима в кислой среде желудка, но растворима в нейтральной или слабо основной среде тонкого кишечника. Дозированные единицы с отсроченным высвобождением можно получить, например, путем нанесения на лекарственное средство или содержащую лекарственное средство композицию выбранного покрывающего материала. Содержащая лекарственное средство композиция может представлять собой таблетку для включения в капсулу, таблетку для применения в качестве внутреннего ядра в лекарственной форме «ядро с покрытием» или множество содержащих лекарственное средство сфер, частиц или гранул для включения либо в таблетку, либо в капсулу.

[0096] Лекарственная форма с импульсным высвобождением представляет собой форму, которая имитирует профиль многократного введения дозы без повторного введения дозы, и, как правило, обеспечивает по меньшей мере двукратное снижение частоты введения дозы по сравнению с лекарственным средством, представленным в виде традиционной лекарственной формы (например, в виде раствора или традиционной твердой лекарственной формы с быстрым высвобождением лекарственного средства). Профиль импульсного высвобождения характеризуется периодом отсутствия высвобождения (время задержки) или уменьшенного высвобождения с последующим быстрым высвобождением лекарственного средства.

[0097] Каждая лекарственная форма содержит терапевтически эффективное количество активного средства (соединения с формулой I). В одном варианте осуществления лекарственных форм, которые имитируют профиль введения доз два раза в сутки, при первом импульсе высвобождается примерно от 30 мас. % до 70 мас. %, предпочтительно от 40 мас. % до 60 мас. % от общего количества активного средства в лекарственной форме, а при втором импульсе высвобождается соответственно примерно от 70 мас. % до 30 мас. %, предпочтительно от 60 мас. % до 40 мас. % от общего количества активного средства в лекарственной форме. Для лекарственных форм, имитирующих профиль введения дозы два раза в сутки, второй импульс предпочтительно высвобождается через промежуток времени, составляющий примерно от 3 часов до менее 14 часов и более предпочтительно примерно от 5 часов до 12 часов после введения.

[0098] Другая лекарственная форма содержит спрессованную таблетку или капсулу с содержащей лекарственное средство дозированной единицей с немедленным высвобождением, дозированной единицей с отсроченным высвобождением и необязательной второй дозированной единицей с отсроченным высвобождением. В такой лекарственной форме дозированная единица с немедленным высвобождением содержит множество сфер, гранул и частиц, которые высвобождают лекарственное средство практически сразу после перорального введения, обеспечивая начальную дозу. Дозированная единица с отсроченным высвобождением содержит множество сфер или гранул с покрытием, которые высвобождают лекарственное средство примерно через 3-14 часов после перорального введения, обеспечивая вторую дозу.

[0099] Для трансдермального (например, местного) введения можно приготовить разведенные стерильные водные или частично водные растворы (обычно в концентрации приблизительно от 0,1 до 5%), которые в остальном схожи с вышеуказанными парентеральными растворами.

[00100] Способы получения различных фармацевтических композиций с определенным количеством одного или нескольких соединений с формулой I и/или других активных средств специалистам в настоящей области техники известны или станут очевидны в свете настоящего раскрытия. Примеры способов получения фармацевтических композиций см. в Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 19th Edition (1995).

[00101] Кроме того, в определенных вариантах осуществления рассматриваемые композиции по настоящей заявке можно лиофилизировать или подвергнуть другой подходящей методике сушки, такой как сушка распылением. Рассматриваемые композиции можно вводить за один раз или можно разделить на некоторое количество меньших доз, подлежащих введению через различные интервалы времени, отчасти в зависимости от скорости высвобождения композиций и требуемой дозировки.

[00102] К составам, пригодным в представленных в настоящем документе способах, относятся составы, подходящие для перорального, назального, местного (в том числе офтальмологического, трансбуккального и сублингвального), ректального, вагинального, аэрозольного и/или парентерального введения. Составы для удобства можно представить в стандартной лекарственной форме и можно получить любыми способами, хорошо известными в области фармации. Количество соединения, которое можно объединять с материалом-носителем/вспомогательным веществом для получения однократной дозы, может варьировать в зависимости от подвергаемого лечению субъекта и конкретного способа введения.

[00103] Способы получения этих составов или композиций включают стадию объединения соединения с носителем и, необязательно, одним или несколькими вспомогательными ингредиентами. В большинстве случаев составы получают путем равномерного и тщательного объединения соединения с жидкими носителями или тонкоизмельченными твердыми носителями или как первыми, так и вторыми, а затем, при необходимости, придания формы продукту.

[00104] Описанные в настоящем документе соединения с формулой I можно вводить в ингаляционных или аэрозольных составах. Ингаляционные или аэрозольные составы могут содержать одно или несколько таких средств, как адъюванты, диагностические средства, визуализирующие средства или терапевтические средства, полезные в ингаляционной терапии. Конечный аэрозольный состав может, например, содержать 0,005-90% мас./мас., например, 0,005-50%, 0,005-5% мас./мас. или 0,01-1,0% мас./мас. лекарственного препарата от общей массы состава.

[00105] В твердых лекарственных формах для перорального введения (капсулах, таблетках, пилюлях, драже, порошках, гранулах и др.) рассматриваемая композиция смешана с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями и/или любым из следующих: (1) наполнителями или сухими разбавителями, такими как крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и/или кремниевая кислота; (2) связующими, такими как, например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидон, сахароза и/или аравийская камедь; (3) увлажнителями, такими как глицерин; (4) разрыхляющими средствами, такими как агар-агар, карбонат кальция, картофельный крахмал или крахмал из тапиоки, альгиновая кислота, некоторые силикаты и карбонат натрия; (5) средствами, замедляющими растворение, такими как парафин; (6) ускорителями всасывания, такими как соединения четвертичного аммония; (7) смачивающими средствами, такими как, например, ацетиловый спирт и моностеарат глицерина; (8) абсорбентами, такими как каолин и бентонитовая глина; (9) смазывающими веществами, такими как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия и их смеси; и (10) красителями. В случае капсул, таблеток и пилюль фармацевтические композиции также могут содержать буферные средства. В качестве наполнителей в мягких и твердых желатиновых капсулах также можно использовать твердые композиции схожего типа с применением лактозы или молочных сахаров, а также высокомолекулярных полиэтиленгликолей и др.

[00106] К жидким лекарственным формам для перорального введения относятся фармацевтически приемлемые эмульсии, микроэмульсии, растворы, суспензии, сиропы и настойки. В дополнение к рассматриваемым композициям жидкие лекарственные формы могут содержать инертные разбавители, традиционно применяемые в настоящей области техники, такие как, например, вода или другие растворители, солюбилизирующие средства и эмульгаторы, такие как этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, масла (в частности, хлопковое, кукурузное, арахисовое, подсолнечное, соевое, оливковое, касторовое и кунжутное масла), глицерин, тетрагидрофуриловый спирт, полиэтиленгликоли и жирнокислотные эфиры сорбитана, а также их смеси.

[00107] Суспензии, помимо активного ингредиента, могут содержать суспендирующие средства, такие как, например, этоксилированные изостеариловые спирты, полиоксиэтиленсорбит и сложные эфиры сорбита, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакантовая камедь или их смеси.

[00108] К лекарственным формам для трансдермального введения относятся порошки, аэрозоли, мази, пасты, кремы, лосьоны, гели, растворы, пластыри и лекарственные формы для ингаляции. Рассматриваемую композицию можно смешать в стерильных условиях с фармацевтически приемлемым носителем и с любыми, которые могут понадобиться, консервантами, буферами или газами-вытеснителями. Для трансдермального введения комплексы могут включать липофильные и гидрофильные группы для достижения необходимой растворимости в воде и транспортных свойств.

[00109] Мази, пасты, кремы и гели могут содержать, помимо рассматриваемых композиций, другие носители, такие как животные и растительные жиры, жидкие масла, разновидности воска, парафины, крахмал, трагакантовую камедь, производные целлюлозы, полиэтиленгликоли, силиконы, бентониты, кремниевая кислота, тальк и оксид цинка или их смеси. Порошки и аэрозоли могут содержать, помимо рассматриваемой композиции, вспомогательные вещества, такие как лактоза, тальк, кремниевая кислота, гидроксид алюминия, силикаты кальция и полиамидный порошок или смеси таких веществ. Спреи дополнительно могут содержать традиционные газы-вытеснители, такие как хлорфторуглеводороды и летучие незамещенные углеводороды, такие как бутан и пропан.

[00110] Способы доставки композиции или композиций с помощью трансдермального пластыря известны из уровня техники. Иллюстративные пластыри и способы доставки посредством пластыря описаны в патентах США №№ 6974588, 6564093, 6312716, 6440454, 6267983, 6239180 и 6103275.

[00111] В другом варианте осуществления трансдермальный пластырь может включать слой подложки, содержащий композитную пленку, сформированную из смоляной композиции, содержащей 100 частей по массе поливинилхлориднополиуретанового композита и 2-10 частей по массе стирол-этилен-бутилен-стирольного сополимера, первый клеевой слой на одной стороне композитной пленки и полиалкилентерефталатную пленку, приклеенную к одной стороне композитной пленки посредством первого клеевого слоя, грунтовочный слой, который содержит смолу на основе сложного насыщенного полиэфира и сформирован на поверхности полиалкилентерефталатной пленки; и второй клеевой слой, включающий стирол-диен-стирольный блок-сополимер, содержащий фармацевтическое средство, нанесенное слоем на грунтовочный слой. Способ изготовления вышеупомянутого листа подложки включает получение вышеуказанной смоляной композиции, формование смоляной композиции в композитную пленку с помощью каландрового способа, а затем приклеивание полиалкилентерефталатной пленки на одной стороне композитной пленки посредством клеевого слоя, тем самым формируя слой подложки и формируя грунтовочный слой, содержащий смолу на основе сложного насыщенного полиэфира на внешней поверхности полиалкилентерефталатной пленки.

[00112] Пластырь другого типа предусматривает введение лекарственного средства непосредственно в фармацевтически приемлемый клей и наслаивание содержащего лекарственное средство клея на подходящий основный элемент, например полиэфирную основную мембрану. Лекарственное средство должно присутствовать в концентрации, которая не будет влиять на клеевые свойства и в то же время будет доставлять необходимую клиническую дозу.

[00113] Трансдермальные пластыри могут быть пассивными или активными. Доступные в настоящее время пассивные системы трансдермальной доставки лекарственных средств, такие как никотиновые, эстрогеновые и нитроглицериновые пластыри, доставляют низкомолекулярные лекарственные средства. Многие из других лекарственных средств слишком велики для доставки посредством пассивных трансдермальных пластырей, и их можно доставлять с помощью такой технологии, как электростимуляция (ионофорез) для лекарственных средств с большими молекулами.

[00114] Ионофорез является методикой, используемой для увеличения потока ионизированных веществ через мембраны под воздействием электрического тока. Один пример ионофоретической мембраны приведен в патенте США № 5080646, Theeuwes. Основными механизмами, с помощью которых ионофорез усиливает молекулярный транспорт через кожу, являются (а) отталкивание заряженного иона от электрода с аналогичным зарядом, (b) электроосмос, конвективное движение растворителя, которое происходит через заряженную пору в ответ на преимущественное прохождение противоионов под воздействием электрического поля, или (с) увеличение проницаемости кожи вследствие воздействия электрического тока.

[00115] К офтальмологическим составам относятся без ограничения жидкие составы (например, растворы, суспензии) для местного применения, а также состав для инъекционного введения или для введения в форме глазных вставок. Предпочтительно, офтальмологический состав составлен для местного применения, например, в форме глазных капель, тампона, мази, геля или мелкораспыляемого препарата (например, аэрозоля или спрея). В одном варианте осуществления состав представляет собой глазные капли. Для офтальмологических составов фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества выбирают такие, чтобы они были совместимы и подходили для применения на глазах. Такие вспомогательные вещества хорошо известны из уровня техники. В одном варианте осуществления можно выбрать вспомогательные вещества для улучшения растворимости средства. К иллюстративным вспомогательным веществам относятся без ограничения буферы, регулирующие тоничность средства, регулирующие вязкость средства, консерванты, эмульгаторы, соли, смазывающие вещества, полимеры, растворители и другие вспомогательные вещества, известные для офтальмологических фармацевтических составов. Подходящие количества могут быть определены рядовым специалистом в настоящей области техники, но ниже также представлены неограничивающие иллюстративные количества (в мас. %).

[00116] В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция включает один или несколько буферов для регулировки или поддержания рН состава. В одном варианте осуществления pH близок к физиологическому pH (pH слез равен приблизительно 7). Таким образом, pH состава может составлять от приблизительно 6 до приблизительно 8, от приблизительно 6,5 до приблизительно 7,5, от приблизительно 6,8 до приблизительно 7,2, от приблизительно 7,1 до приблизительно 7,5 или приблизительно 7. В другом варианте осуществления pH составляет приблизительно 5,5. Таким образом, pH состава может составлять от приблизительно 4 до приблизительно 7, от приблизительно 4,5 до приблизительно 6, от приблизительно 4,5 до приблизительно 5,5, от приблизительно 5,5 до приблизительно 6,5, от приблизительно 5 до приблизительно 6, от приблизительно 5,25 до приблизительно 5,75 или приблизительно 5,5. К иллюстративным буферам относятся без ограничения фосфатные буферы (например, одноосновный моногидрат фосфата натрия, безводный двухосновный фосфат натрия), боратные буферы и HBSS (сбалансированный солевой раствор Хенкса). В одном варианте осуществления буфер представляет собой фосфатный буфер. В другом варианте осуществления буфер представляет собой одноосновный моногидрат фосфата натрия и/или безводный двухосновный фосфат натрия. Количество буфера (количество либо общего буфера, либо отдельного буферного вспомогательного вещества) может составлять от 0,1% до приблизительно 1,0%, от приблизительно 0,2% до приблизительно 0,6%, от приблизительно 0,05% до приблизительно 0,5%, от приблизительно 0,25% до приблизительно 0,45% или приблизительно 0,25%, приблизительно 0,43% или приблизительно 0,7%. В одном варианте осуществления буфер составляет от приблизительно 0,05% до приблизительно 0,5% (например, приблизительно 0,27%) одноосновного моногидрата фосфата натрия и от приблизительно 0,2% до приблизительно 0,6% (например, приблизительно 0,43%) безводного двухосновного фосфата натрия.

[00117] В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция включает одно или несколько регулирующих тоничность средств. Хотя состав может быть гипертоническим или гипотоническим, предпочтительными являются изотонические составы (260-320 мОсм). К иллюстративным регулирующим тоничность средствам относится без ограничения хлорид натрия. Количество регулирующего тоничность средства может составлять от приблизительно 0,1% до приблизительно 5%, от приблизительно 0,1% до приблизительно 2%, от приблизительно 0,1% до приблизительно 1%, от приблизительно 0,25% до приблизительно 0,75%, от приблизительно 0,2% до приблизительно 0,6% или приблизительно 0,5%. В одном варианте осуществления регулирующее тоничность средство представляет собой от приблизительно 0,2% до приблизительно 0,6% (например, приблизительно 0,5%) хлорида натрия.

[00118] В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция включает одно или несколько регулирующих вязкость средств для увеличения вязкости состава. К иллюстративным регулирующим вязкость средствам относятся без ограничения целлюлозные средства (например, гидроксипропилметилцеллюлоза), поликарбофил, поливиниловый спирт. В одном варианте осуществления регулирующее вязкость средство представляет собой целлюлозное средство, например гидроксипропилметилцеллюлозу. Количество регулирующего вязкость средства может составлять от приблизительно 0,1% до приблизительно 5%, от приблизительно 0,1% до приблизительно 2%, от приблизительно 0,1% до приблизительно 1%, от приблизительно 0,1% до приблизительно 0,4% или приблизительно 0,2%. В одном варианте осуществления регулирующее вязкость средство представляет собой от приблизительно 0,1% до приблизительно 0,4% (например, приблизительно 0,2%) гидроксипропилметилцеллюлозы.

[00119] В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция включает один или несколько консервантов для минимизации микробного загрязнения или для увеличения срока годности. К иллюстративным консервантам относятся без ограничения хлорид бензалкония (BAK), цетримоний, хлорбутанол, динатрия эдетат (EDTA), поликватерниум-1 (Polyquad®), бигуанид полигексаметилена (PHMB), стабилизированный оксихлорокомплекс (PURITE®), перборат натрия и SofZia®. Количество консерванта может составлять, например, менее приблизительно 0,02%, приблизительно 0,004% или менее или от приблизительно 0,005% до приблизительно 0,01%.

[00120] В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция включает один или несколько стабилизаторов. К иллюстративным стабилизаторам относятся без ограничения аминокислоты, такие как аланин. Количество стабилизатора может составлять от приблизительно 0,1% до приблизительно 5%, приблизительно 0,1% до приблизительно 2%, приблизительно 0,1% до приблизительно 1%, приблизительно 0,25% до приблизительно 0,75%, приблизительно 0,2% до приблизительно 0,6% или приблизительно 0,5%. В одном варианте осуществления стабилизатор представляет собой от приблизительно 0,2% до приблизительно 0,6% (например, приблизительно 0,5%) аланина.

[00121] В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция включает один или несколько эмульгаторов. К иллюстративным эмульгаторам относится без ограничения полисорбат 80.

[00122] Описываемые в настоящем документе соединения можно применять в комбинации друг с другом, с другими активными средствами, о которых известно, что они полезны при заболевании органа зрения, или с дополнительными средствами, которые могут не быть эффективными в отдельности, но могут способствовать эффективности активного средства. Например, вспомогательные средства могут включать одну или несколько аминокислот или холин (отдельно от соединения липоевой кислоты) для повышения эффективности активного средства. Комбинации могут быть преимущественными, например, в снижении метаболического расщепления.

[00123] Термин «совместное введение» означает введение более одного активного средства, так чтобы продолжительность физиологического действия одного активного средства перекрывалась с физиологическим действием второго активного средства. В некоторых вариантах осуществления совместное введение предусматривает введение одного активного средства в пределах 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20 или 24 часов от введения второго активного средства. Совместное введение предусматривает введение двух активных средств одновременно, примерно одновременно (например, в пределах приблизительно 1, 5, 10, 15, 20 или 30 минут друг от друга) или последовательно в любом порядке. В некоторых вариантах осуществления совместное введение можно осуществлять путем совместного составления, т. е. приготовления единой фармацевтической композиции, включающей оба активных средства. В других вариантах осуществления активные средства могут быть составлены раздельно. В другом варианте осуществления активные и/или вспомогательные средства могут быть связаны или конъюгированы друг с другом. В одном варианте осуществления одно или несколько фармацевтических вспомогательных веществ выбраны из группы, состоящей из буферов, регулирующих тоничность средств и регулирующих вязкость средств.

[00124] Фармацевтический состав может быть упакован для применения любыми способами, известными в настоящей области техники, включая без ограничения формы упаковки с индивидуальной дозой или формы упаковки с множеством доз, например флаконы-капельницы. Формы упаковки с множеством доз могут включать, например, от приблизительно 1 мл до приблизительно 100 мл, от приблизительно 1 мл до приблизительно 50 мл, от приблизительно 1 мл до приблизительно 10 мл, от приблизительно 2 мл до приблизительно 7 мл или приблизительно 5 мл. Индивидуальная доза может составлять, например, 1-10 капель, 1-5 капель или 2-3 капли, где каждая капля составляет от приблизительно 5 до приблизительно 50 мкл, от приблизительно 10 до приблизительно 30 мкл или приблизительно 20 мкл. Дозы можно назначать в зависимости от концентрации активного средства и состояния пациента.

[00125] Эквиваленты

[00126] Настоящим раскрытием предложены, помимо прочего, композиции и способы лечения неврологических заболеваний и их осложнений. Несмотря на то, что были рассмотрены конкретные варианты осуществления настоящего раскрытия, приведенное выше описание является иллюстративным, а не ограничивающим. Специалистам в настоящей области техники после изучения настоящего описания станут очевидны многие варианты систем и способов, раскрытых в настоящем документе. Полный объем заявляемых систем и способов будет определяться на основании пунктов формулы изобретения наряду с их полным объемом эквивалентов и описанием вместе с такими вариантами.

[00127] Включение по ссылке

[00128] Все упомянутые в настоящем документе публикации и патенты, в том числе перечисленные выше, настоящим включены посредством ссылки во всей своей полноте, как если бы каждая отдельная публикация или каждый отдельный патент были специально и отдельно указаны как включенные посредством ссылки. В случае спора настоящая заявка, в том числе любые определения, приведенные в настоящем документе, будет иметь преимущественную силу.

[00129] Примеры

[00130] Синтез соединения с формулой I

[00131] Стадия 1: пилокарпина HCl в ацетоне обрабатывали гидрокарбонатом натрия в течение 18 ч при комнатной температуре с получением свободного основания пилокарпина, которое при реакции с (R)-липоевой кислотой при комнатной температуре в течение 1 ч давало (R)-5-(1,2-дитиолан-3-ил)пентаноат] пилокарпин-(R)-липоат-[5-(((3R, 4S)-4-этил-5-оксотетрагидрофуран-3-ил)метил)-1-метил-1H-имидазол-1-ия с выходом ~100%.

[00132] Стадия 2: продукт стадии 1 перекристаллизовывали из этилацетата (5 объемов) при 50-55°С с получением желтого кристаллического пилокарпин-(R)-липоата с выходом ~80%.

[00133] Исследование характеристик пилокарпин-(R)-липоата с помощью NMR

[00134] Получали 1H-NMR спектр пилокарпин-(R)-липоата в растворителе DMSO-d6, и значения химического сдвига для соответствующих протонов представлены в приведенной ниже таблице 1.

Таблица 1: значения химического сдвига 1Н-NMR пилокарпин-(R)-липоата

Положение протонов	Химический сдвиг (в δ частей на миллион с мультиплетностью)
27 протонов, соответствующих алифатическим углеродам	δ 0,99 – 1,02 (3H, t)
	δ 1,34 – 1,40 (2H, m)
	δ 1,47 – 1,57 (4H, m)
	δ 1,62 – 1,71 (2H, m)
	δ 1,84 – 1,90 (1H, m)
	δ 2,18 – 2,22 (2H, t)
	δ 2,31 – 2,43 (2H, m)
	δ 2,63 – 2,85 (3H, m)
	δ 3,08– 3,21 (2H, m)
	δ 3,53 (3H, s)
	δ 3,59 - 3,63 (1H, m)
	δ 3,94 – 3,97 (1H, m)
δ 4,18 – 4,22 (1H, m)
2 протона, соответствующие ароматическим углеродам имидазольного кольца	δ 6,71 (1H, s)
δ 7,51 (1H, s)
1 протон, соответствующий четвертичному NH+	δ 12,02 (1H, bs)

[00135] Офтальмологическое фармакокинетическое исследование

[00136] Фармакокинетическое исследование проводили на самцах новозеландских белых кроликов для оценки глазной фармакокинетики состава CLX-156 (пилокарпин-(R)-липоата). Животным вводили местно по 50 мкл CLX-156 в каждый глаз и собирали образцы крови и водянистой влаги глаза с последующим умерщвлением животных для сбора хрусталика, роговицы и радужной оболочки в заранее установленное время.

Композиция	На микролитр
Пилокарпин-(R)-липоат	29,4 мг*
Глицерин	27 мг
L-аланин	5 мг
Вода для инъекций. Достаточное количество	1 мл

* Примерно эквивалентно 14,7 мг R-липоата

[00137] Концентрацию пилокарпина и (R)-липоевой кислоты в водянистой влаге глаза и тканях измеряли через 0,5 ч, 1 ч, 2 ч, 4 ч и 8 ч у 3 животных/момент времени/группа (как представлено в приведенных ниже таблице 2 и таблице 3). Кроме того, концентрацию (R)-липоевой кислоты измеряли в области хрусталика, а концентрацию пилокарпина измеряли в области радужной оболочки каждого из обработанных животных (как представлено в таблице 2 и таблице 3). Все образцы анализировали с помощью LCMS-MS подходящим способом.

Таблица 2: концентрация (R)-липоевой кислоты в водянистой влаге глаза и в области хрусталика, наблюдаемая в ходе фармакокинетического исследования

Параметры	Концентрация (R)-липоевой кислоты в водянистой влаге глаза	Концентрация (R)-липоевой кислоты в области хрусталика
Cmax	21,067 (мкг/мл)	0,122 (мкг/г)
Tmax	0,50 (ч)	0,50 (ч)
AUClast	17,271 (мкг*ч/мл)	0,364 (мкг*ч/г)

Таблица 3: концентрация пилокарпина в водянистой влаге глаза и в области радужной оболочки, наблюдаемая в ходе фармакокинетического исследования

Параметры	Концентрация пилокарпина в водянистой влаге глаза	Концентрация пилокарпина в области радужной оболочки
Cmax	6,48 (мкг/мл)	1,962 (мкг/г)
Tmax	0,50 (ч)	0,50 (ч)
AUClast	6,359 (мкг*ч/мл)	1,491 (мкг*ч/г)

[00138] Из вышеупомянутого исследования и полученных результатов были получены следующие данные: (а) максимальная концентрация (R)-липоевой кислоты, присутствующей в водянистой влаге глаза и в области хрусталика, составляла 21,067 мкг/мл и 0,122 мкг/г соответственно; (b) (R)-липоевую кислоту можно было обнаружить в течение 2-4 ч в водянистой влаге глаза, однако устойчивый уровень (R)-липоевой кислоты наблюдали от 2 до 8 ч в области хрусталика у животных, которых обрабатывали содержащим CLX-156 составом; (c) максимальная концентрация пилокарпина, присутствующего в водянистой влаге глаза и в области радужной оболочки, составляла 6,48 мкг/мл и 1,962 мкг/г соответственно; (d) пилокарпин можно было обнаружить до 4 ч и 2 ч в водянистой влаге глаза и в области радужной оболочки у животных, обработанных содержащим CLX-156 составом.

[00139] Настоящее раскрытие относится к соединениям, которые обеспечивают лучший терапевтический эффект у пациентов и индивидуумов, страдающих нарушениями со стороны органа зрения. Соединение(-ия) с формулой I по настоящему раскрытию помогает(-ют) в снижении повышенного внутриглазного давления (IOP) у пациентов с открытоугольной глаукомой или глазной гипертензией, в контроле острой закрытоугольной глаукомы, в предупреждении послеоперационного повышенного IOP, связанного с лазерной хирургией, и в индукции сужения зрачка, а также повышает эластичность хрусталика и улучшает аккомодацию глаза у пресбиопиков. Соединение(-ия) с формулой I благоприятно воздействует(-ют) на стабилизацию липоевой кислоты и улучшает(-ют) ее биодоступность в тканях глаза. Соответственно, композиции по настоящему раскрытию, включающие одно или несколько соединений с формулой I, характеризуются повышенной терапевтической активностью и эффективностью, в том числе превосходной безопасностью и переносимостью.

[00140] Несмотря на то, что в вышеизложенном описаны различные варианты осуществления настоящего изобретения, можно разработать другие и дополнительные варианты осуществления настоящего изобретения без отступления от его основного объема. Объем настоящего изобретения определяется формулой изобретения, которая представлена далее. Настоящее изобретение не ограничено описанными вариантами осуществления, версиями или примерами, которые включены для того, чтобы дать специалисту в настоящей области техники возможность реализовать и применять настоящее изобретение в сочетании с информацией и сведениями, доступными для рядового специалиста в настоящей области техники.

1. Соединение с формулой I,

или его фармацевтически приемлемый гидрат, сольват, кристалл, сокристалл, энантиомер, стереоизомер или полиморф,

где X⁺ представляет собой

для лечении нарушения со стороны органа зрения или связанных с ним осложнений.

2. Соединение по п. 1, которое выбрано из:

3. Соединение по п. 1, где указанное нарушение со стороны органа зрения выбрано из группы, состоящей из макулярной дегенерации, катаракты, глаукомы, диабетической ретинопатии, сухости глаз, неврита глаза, пигментного ретинита и пресбиопии.

4. Фармацевтическая композиция для лечения нарушения со стороны органа зрения или его осложнений, содержащая эффективное количество по меньшей мере одного соединения по любому из пп. 1, 2 и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.

5. Фармацевтическая композиция по п. 4, где указанная композиция составлена для перорального, назального, местного, ректального, вагинального, аэрозольного или парентерального введения.

6. Фармацевтическая композиция по п. 4, где указанная композиция представляет собой офтальмологический состав для местного применения.

7. Фармацевтическая композиция по п. 4, где указанная композиция представляет собой офтальмологический состав в форме капель.

8. Способ синтеза соединения по п. 1, при этом способ предусматривает обработку пилокарпина липоевой кислотой.

9. Способ лечения нарушения со стороны органа зрения или его осложнений у нуждающегося в том субъекта, при этом способ предусматривает введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества соединения с формулой I,

или его фармацевтически приемлемого гидрата, сольвата, кристалла, сокристалла, энантиомера, стереоизомера или полиморфа,

где X⁺ представляет собой

10. Способ по п. 9, где указанное соединение с формулой I выбрано из:

11. Способ по п. 9, где указанное введение включает пероральное, назальное, местное, ректальное, вагинальное, аэрозольное или парентеральное введение указанного соединения с формулой I.

12. Способ по п. 9, где указанное соединение с формулой I вводят указанному субъекту в комбинации с фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом.

13. Способ по п. 9, где указанное соединение с формулой I вводят местно в форме глазных капель, тампона, мази, геля или мелкораспыляемого препарата.

14. Способ по п. 9, где указанное соединение с формулой I вводят местно по меньшей мере в один глаз указанного субъекта.

15. Способ по п. 9, где указанное терапевтически эффективное количество варьирует в диапазоне от 0,001 до 1000 мг.

16. Способ по п. 9, где указанный субъект является человеком.

17. Способ по п. 9, где указанное нарушение со стороны органа зрения выбрано из группы, состоящей из макулярной дегенерации, катаракты, глаукомы, диабетической ретинопатии, сухости глаз, неврита глаза, пигментного ретинита и пресбиопии.

18. Применение соединения по любому из пп. 1, 2 для производства лекарственного препарата для лечения нарушения со стороны органа зрения или связанных с ним осложнений.