Многослойная пероральная тонкая пленка

Изобретение относится к многослойной пероральной тонкой пленке, включающей по меньшей мере два расположенных друг на друге слоя, которые соответственно содержат по меньшей мере один водорастворимый полимер, причем по меньшей мере два указанных слоя соединены друг с другом посредством по меньшей мере одной скрепляющей структуры, отличающейся тем, что по меньшей мере одна скрепляющая структура является не перекрывающей всю поверхность, а также способ изготовления указанной пленки и ее применение в качестве лекарственного средства. 3 н. и 4 з.п. ф-лы, 1 ил.

 

Изобретение относится к многослойной пероральной тонкой пленке, способу ее изготовления и ее применению в качестве лекарственного средства.

Пероральными тонкими пленками являются содержащие фармацевтически активное действующее вещество тонкие пленки, которые помещают непосредственно в полость рта или укладывают на слизистую оболочку полости рта, где они растворяются. Речь при этом идет прежде всего о содержащих действующее вещество тонких пленках на полимерной основе, которые после их укладывания на слизистую оболочку, в частности, на слизистую оболочку полости рта, выделяют действующее вещество непосредственно в полость рта. Наружная сторона подобных пероральных тонких пленок, как правило, является неклейкой. Благодаря отличному кровоснабжению слизистой оболочки полости рта действующее вещество быстро проникает в систему кровотока. Преимуществом указанной лекарственной формы является всасывание слизистой оболочкой большей части действующего вещества, а, следовательно, отсутствие эффекта так называемого "метаболизма первого прохода", имеющего место в случае обычной лекарственной формы в виде содержащих действующее вещество таблеток, которые, как правило, принимают вместе с жидкостью, что может оказаться проблематичным. Действующее вещество может быть растворено, эмульгировано или диспергировано в пленке. Пригодные действующие вещества после растворения пероральной тонкой пленки в полости рта могут быть также проглочены, а, следовательно, поглощены через желудочно-кишечный тракт.

Известные из уровня техники пероральные тонкие пленки обладают недостатком, состоящим в том, что максимальная масса подобной пленки, отнесенная к единице площади, а, следовательно, количество содержащегося в ней фармацевтически активного действующего вещества определяются условиями сушки пероральной тонкой пленки, осуществляемой при ее изготовлении. Чем выше масса пероральной тонкой пленки, отнесенная к единице площади, тем большее количество фармацевтически активного действующего вещества может в ней содержаться, однако при этом возрастает продолжительность сушки пероральной тонкой пленки, достигая неэкономичных значений. Хотя указанному недостатку и можно противодействовать посредством повышения температуры сушки, однако в этом случае фармацевтически активное действующее вещество подвергается воздействию нежелательной термической нагрузки. Кроме того, пероральные тонкие пленки с высокой массой, отнесенной к единице площади, характеризуются относительно длительным распадом, что в зависимости от назначения пленки может оказаться нежелательным.

Указанные выше недостатки в принципе могут быть устранены благодаря многослойным пероральным тонким пленкам.

Многослойные пероральные тонкие пленки известны из уровня техники.

Так, например, в международной заявке WO 2011/134846 A1 описаны многослойные пероральные тонкие пленки, которые включают содержащий действующее вещество слой, а также слой, содержащий вещество, несовместимое с действующим веществом в содержащем действующее вещество слое, причем два указанные слоя отделены друг от друга находящимся между ними дополнительным защитным слоем.

В патенте США US 2013/0017235 A1 описаны многослойные пероральные тонкие пленки, слой которых, содержащий действующее вещество, включает два набухающих в воде полимерных слоя.

Однако известные многослойные пероральные тонкие пленки, несколько отдельных слоев которых с относительно небольшой массой, отнесенной к единице площади, склеены друг с другом или наслоены друг на друга, образуя соответствующий комбинированный материал, обладают несколькими недостатками. Во-первых, между слоями в некоторых случаях необходимо использовать значительные количества пригодных клеев. Кроме того, подобные многослойные системы могут быть изготовлены в соответствии с технологией, согласно которой сначала получают первый слой, после сушки которого на него наслаивают второй слой. После сушки второго слоя на первый слой при необходимости можно наслаивать третий слой. Хотя подобная технология и позволяет изготавливать многослойные тонкие пленки, однако это достигается лишь посредством наслаивания соответствующих других слоев на уже имеющийся слой. Вытекающим отсюда недостатком является воздействие высокой термической нагрузки на фармацевтически активное действующее вещество, что обусловлено многократно выполняемым нанесением покрытия. Кроме того, образующийся в результате наслаивания комбинированный материал, в частности, в случае если отдельные слои пероральной тонкой пленки не являются клейкими, часто характеризуется отсутствием стабильности и способен легко распадаться.

В основу настоящего изобретения была положена задача устранить указанные выше недостатки уровня техники. В частности, задача настоящего изобретения состояла в том, чтобы предложить многослойную пероральную тонкую пленку, состоящую из нескольких отдельных слоев с относительно небольшой массой, отнесенной к единице площади, причем отдельные слои прочно соединены друг с другом таким образом, чтобы их можно было сушить в течение экономически приемлемого промежутка времени при незначительной термической нагрузке на фармацевтически активное действующее вещество. Кроме того, подобная многослойная пероральная тонкая пленка при ее применении в ротовой полости должна относительно быстро растворяться.

Указанная задача согласно изобретению решается с помощью многослойной пероральной тонкой пленки по пункту 1 формулы изобретения, включающей по меньшей мере два расположенные друг на друге слоя, которые соответственно содержат по меньшей мере один водорастворимый полимер, причем по меньшей мере два подобных слоя соединены друг с другом посредством по меньшей мере одной скрепляющей структуры, причем по меньшей мере одна скрепляющая структура является не перекрывающей всю поверхность.

Предлагаемая в изобретении многослойная пероральная тонкая пленка отличается тем, что использование нескольких слоев позволяет увеличить количество фармацевтически активного действующего вещества в пересчете на совокупную пероральную тонкую пленку без необходимости увеличения длительности сушки и без повышения термической нагрузки на фармацевтически активное действующее вещество. Благодаря этому, в частности, удается в максимально возможной степени исключить необходимость сушки пероральной тонкой пленки в условиях, обычно используемых для сушки пероральных тонких пленок, то есть в течение длительного промежутка времени, в частности, превышающего примерно 20 минут, в частности, при температурах, превышающих примерно 70°C.

В частности, поскольку скрепляющая структура не перекрывает всю поверхность предлагаемой в изобретении многослойной пероральной тонкой пленки, последняя обладает гораздо большей поверхностью по сравнению с обычными пероральными тонкими пленками. Благодаря большей поверхности предлагаемая в изобретении многослойная пероральная тонкая пленка при ее применении в ротовой полости растворяется гораздо быстрее. В частности, поскольку скрепляющая структура не перекрывает всю поверхность предлагаемой в изобретении пероральной тонкой пленки, слюна способна проникать между отдельными слоями, что обусловливает более быстрое растворение пленки.

Под водорастворимыми полимерами подразумеваются химически чрезвычайно сильно отличающиеся друг от друга природные или синтетические полимеры, общей особенностью которых является их растворимость в воде или водных средах. Необходимой для этого предпосылкой является присутствие в подобных полимерах достаточного для их растворимости в воде количества гидрофильных групп, а также отсутствие сшивания. Гидрофильные группы могут быть неионными, анионными, катионными и/или цвиттер-ионными группами.

Скрепляющей структурой может являться любая структура, посредством которой можно соединять друг с другом по меньшей мере два слоя многослойной пероральной тонкой пленки, причем каждый слой содержит по меньшей мере один водорастворимый полимер. Речь при этом идет, например, о соединении, осуществляемом посредством склеивания, тиснения, наслаивания и/или термоконтактной сварки и не ограничивающимся данными методами.

Под скрепляющей структурой, не перекрывающей всю поверхность, имеется в виду, что поверхность, по которой соединены друг с другом по меньшей мере два слоя многослойной пероральной тонкой пленки, меньше поверхности слоя многослойной пероральной тонкой пленки. Подобная скрепляющая структура, не перекрывающая всю поверхность, может обладать формой одной или нескольких полос, проходящих по поверхности многослойной пероральной тонкой пленки, или формой одной или нескольких отдельных точек.

По меньшей мере два слоя, соответственно содержащие по меньшей мере один водорастворимый полимер, могут обладать одинаковым или разным составом. По меньшей мере два слоя, соответственно содержащие по меньшей мере один водорастворимый полимер, могут обладать также одинаковыми или разными размерами, соответственно одинаковой или разной площадью. Кроме того, по меньшей мере два слоя, соответственно содержащие по меньшей мере один водорастворимый полимер, могут обладать одинаковой или разной массой, отнесенной к единице площади.

По меньшей мере один из перекрывающихся краев по меньшей мере двух расположенных друг на друге слоев предпочтительно не закрыт скрепляющей слои структурой. Благодаря этому слюна способна легко проникать между отдельными слоями снаружи, что повышает время растворения предлагаемой в изобретении многослойной пероральной тонкой пленки.

По меньшей мере два слоя предлагаемой в изобретении пероральной тонкой пленки предпочтительно обладают одинаковыми размерами, или соответственно одинаковой площадью.

В случае если по меньшей мере два слоя предлагаемой в изобретении пероральной тонкой пленки обладают одинаковыми размерами, или соответственно одинаковой площадью, два подобных слоя предпочтительно конгруэнтно расположены друг на друге таким образом, чтобы края слоев перекрывались и границы одного из по меньшей мере двух слоев не выступали за границы другого слоя.

Однако возможными являются также варианты конструктивного исполнения предлагаемой в изобретении пероральной тонкой пленки, в соответствии с которыми по меньшей мере два слоя смещены относительно друг друга, то есть расположены друг на друге не конгруэнтно.

Кроме того, возможными являются варианты конструктивного исполнения предлагаемой в изобретении пероральной тонкой пленки, в соответствии с которыми по меньшей мере два слоя обладают разными размерами, или соответственно разной площадью.

Предлагаемая в изобретении многослойная пероральная тонкая пленка отличается также тем, что по меньшей мере одна скрепляющая структура, не перекрывающая всю поверхность, является не перекрывающей всю поверхность термосваренной скрепляющей структурой.

В соответствии с этим предлагаемая в изобретении многослойная пероральная тонкая пленка предпочтительно отличается тем, что по меньшей мере один полимер является термосвариваемым полимером.

Под термоконтактной сваркой подразумевается соединение по меньшей мере двух расположенных друг на друге слоев многослойной пероральной тонкой пленки друг с другом посредством точечного нагревания слоев и их прижатия друг к другу. Благодаря точечному нагреванию по меньшей мере один полимер, соответственно присутствующий в отдельных слоях многослойной пероральной тонкой пленки, плавится, вследствие чего по меньшей мере два слоя после остывания прочно соединяются друг с другом. При этом точечное нагревание предпочтительно осуществляют до температуры, превышающей температуру плавления, соответственно температуру стеклования соответствующего полимера.

Температура термоконтактной сварки обычно находится в примерном интервале от 50 до 200°C.

При термоконтактной сварке пероральную тонкую пленку предпочтительно нагревают в примерном температурном интервале от 50 до 200°C в течение промежутка времени, составляющего около 5 секунд, предпочтительно около 3 секунд, особенно предпочтительно около 2 секунд или менее.

Благодаря чрезвычайно кратковременному нагреванию, необходимому для термоконтактной сварки, на по меньшей мере одно фармацевтически активное действующее вещество воздействует более низкая термическая нагрузка по сравнению с более длительной сушкой при указанных выше температурах.

В соответствии с этим под термосвариваемым полимером подразумевается полимер, который при точечном нагревании плавится или размягчается, благодаря чему оказывается возможным соединение с расположенными выше или ниже слоями.

По меньшей мере одним водорастворимым полимером предпочтительно является поливиниловый спирт, пуллулан, полиэтиленоксид и/или полиэтиленгликоль, а также соответствующие сополимеры.

Преимуществом указанных выше полимеров является их совместимость с множеством фармацевтически активных действующих веществ, а также максимальная безопасность для пациентов, для лечения которых используют предлагаемую в изобретении многослойную пероральную тонкую пленку.

Кроме того, указанные полимеры являются предпочтительными, поскольку они пригодны для термоконтактной сварки.

Предлагаемая в изобретении многослойная пероральная тонкая пленка предпочтительно отличается также тем, что по меньшей мере один слой многослойной пероральной тонкой пленки содержит по меньшей мере одно фармацевтически активное действующее вещество.

Фармацевтически активное действующее вещество в принципе может содержаться в любом из слоев предлагаемой в изобретении многослойной пероральной тонкой пленки, причем необходимо учитывать совместимость соответствующего действующего вещества с материалом, из которого выполнен соответствующий слой, а также в некоторых случаях с материалом, из которого выполнены остальные слои.

Фармацевтически активное действующее вещество, содержащееся в предлагаемой в изобретении многослойной пероральной тонкой пленке, не ограничивается только одним типом. Так, например, речь может идти о многослойных пероральных тонких пленках, разные слои которых содержат отличающиеся друг от друга фармацевтически активные действующие вещества. Кроме того, отдельный слой может содержать более одного фармацевтически активного действующего вещества.

Настоящее изобретение особенно предпочтительно относится к многослойным пероральным тонким пленках, которые в разных слоях содержат разные действующие вещества. Согласно изобретению все подобные разные слои можно изготавливать по отдельности, а затем в соответствии с модульным принципом соединять друг с другом посредством скрепляющей структуры, не перекрывающей всю поверхность.

В общем случае в предлагаемой в изобретении многослойной пероральной тонкой пленке может содержаться любое фармацевтически активное действующее вещество, пригодное для трансмукозального или перорального применения.

Согласно изобретению по меньшей мере одно фармацевтически активное действующее вещество предпочтительно выбрано из группы, включающей фармацевтически активные действующие вещества, которые в соответствии с настоящим изобретением пригодны для перорального применения. К подобным фармацевтически активным действующим веществами относятся, например, антиаллергические средства, антиаритмические средства, антибиотики, антидиабетические средства, антиэпилептические средства, антигистаминные средства, противокашлевые средства, кардиотонические средства, мочегонные средства, средства, понижающие кровяное давление, обезболивающие средства, нейро-мио блокаторы и половые гормоны, в частности, вазопрессоры. Соответствующими примерами являются ацетаминофен, адреналин, алпразолам, амлодипин, анастрозол, апоморфин, арипипразол, аторвастатин, баклофен, бензокаин, бензокаин/ментол, бензидамин, бупренорфин, бупренорфин/налоксон, бупренорфин/налоксон/цетиризин, цетиризин, хлорфенирамин, кломипрамин, дексаметазон, декстрометорфан, декстрометорфан/фенилэфрин, диклофенак, дифенгидрамин, дифен-гидрамин/фенилэфрин, донепезил дронабинол, эпинефрин, эсциталопрам, фамотидин, фентанил, глимепирид, пептиды GLP-1, гранисетрон, инсулин, наночастицы инсулина, инсулин/наночастицы GLP-1, кетопрофен, кетотифен, кофеин, левоцетиризин, лоперамид, лоратадин, меклицин, метилфенидат, мидазолам, мироденафил, монтелукаст, вакцина Multimeric-001, налоксон, никотин, нитроглицерин, оланзапин, олопатадин, ондансетрон, оксибутинин, пектин, пектин/ментол, пектин/аскорбиновая кислота, препарат PediaSUNAT (артесунат и амодиахин), пероксикам, фенилэфрин, преднизолон, псевдоэфедрин, рисперидон, ривастигмин, ризатриптан, селегилин, сенно гликозиды, силденафил цитрат, симетикон, суматриптан, тадалафил, тестостерон, триамцинолон азетонид, триптан, тропикамид, воглибоз, золмитриптан, золпидем или фармацевтически приемлемые соли указанных соединений. В качестве не обладающих фармацевтическим действием веществ предлагаемая в изобретении форма применения может содержать, например, действующие вещества, предназначенные для гигиены полости рта, в частности, ментол. Кроме того, фармацевтическое действующее вещество может представлять собой смесь разных действующих веществ.

По меньшей мере фармацевтически эффективное количество по меньшей мере одного фармацевтически активного действующего вещества в принципе содержится в одном из слоев предлагаемой в изобретении многослойной пероральной тонкой пленки.

Фармацевтически активное действующее вещество предпочтительно содержится по меньшей мере в одном слое многослойной пероральной тонкой пленки в количестве от 1 до 60% масс.

Число отдельных скрепляющих структур, используемых для соединения отдельных слоев предлагаемой в изобретении многослойной пероральной тонкой пленки, в принципе не ограничено при условии, что сумма отдельных площадей скрепляющих слои структур меньше площади поверхности предлагаемой в изобретении многослойной пероральной тонкой пленки.

В случае если по меньшей мере два расположенные друг на друге слоя, которые включают по меньшей мере один водорастворимый полимер, обладают разными размерами, соответственно разной площадью, площадь скрепляющей слои структуры должна быть меньше площади наименьшего слоя.

По меньшей мере два слоя предпочтительно соединены друг с другом посредством скрепляющей структуры, не перекрывающей всю поверхность.

Кроме того, предлагаемая в изобретении пероральная тонкая пленка предпочтительно отличается тем, что по меньшей мере два слоя соединены друг с другом посредством двух скрепляющих структур, не перекрывающих всю поверхность.

Предлагаемая в изобретении многослойная пероральная тонкая пленка предпочтительно отличается тем, что площадь по меньшей мере одной скрепляющей структуры примерно составляет не более 66 % от общей площади поверхности многослойной пероральной тонкой пленки.

В случае если по меньшей мере два слоя, содержащие по меньшей мере один водорастворимый полимер, обладают разными размерами, соответственно разной площадью, процентные значения площади скрепляющей структуры относятся к площади соответствующего наименьшего слоя.

В случае если площадь скрепляющей слои структуры меньше указанного выше значения, недостатком соответствующей пероральной тонкой пленки является отсутствие прочного соединения отдельных слоев друг с другом. В случае если площадь скрепляющей слои структуры превышает указанное выше значение, недостатком соответствующей пероральной тонкой пленки является уменьшение ее общей поверхности.

Форма по меньшей мере одной скрепляющей слои структуры, не перекрывающей всю поверхность, не имеет каких-либо ограничений. В целесообразном варианте скрепляющая структура обладает формой полосы и/или точечной формой.

Предлагаемые в изобретении многослойные пероральные тонкие пленки, отдельные слои которых соединены друг с другом посредством одной или двух скрепляющих структур, не перекрывающих всю поверхность, схематически представлены на фиг. 1a-1e.

Кроме того, предлагаемая в изобретении многослойная пероральная тонкая пленка предпочтительно отличается тем, что по меньшей мере два неклеящихся слоя обладают отнесенной к единице площади массой, составляющей соответственно от 20 до 300 г/м².

Недостатком пероральной тонкой пленки в случае более высокой массы, отнесенной к единице площади, является особенно длительное время ее сушки, что неблагоприятно в экономическом отношении. Кроме того, сушка подобной пленки может сопровождаться пузырением, обусловленным коркообразованием. Пленку с меньшей массой, отнесенной к единице площади, трудно перерабатывать.

В соответствующих слоях предлагаемой в изобретении многослойной пероральной тонкой пленки могут содержаться также обычные добавки, в частности, средства, повышающие проницаемость, антиоксиданты, вкусовые вещества, вещества, маскирующие вкус, консерванты, красители, инертные наполнители и так далее.

Изобретение относится также к способу изготовления предлагаемой в изобретении многослойной пероральной тонкой пленки, который включает следующие стадии:

а) предоставление первого слоя, содержащего по меньшей мере один водорастворимый полимер,

b) предоставление дополнительного слоя, содержащего по меньшей мере один водорастворимый полимер,

с) расположение первого слоя на дополнительном слое, и

d) формирование по меньшей мере одной скрепляющей структуры, не перекрывающей всю поверхность, для соединения друг с другом первого слоя и дополнительного слоя.

В соответствии с возможными вариантами осуществления изобретения первый слой и дополнительный слой обладают одинаковым составом. В соответствии с другими возможными вариантами осуществления изобретения первый слой и дополнительный слой обладают разным составом.

Кроме того, в соответствии с предлагаемым в изобретении способом по меньшей мере один из предоставленных на стадии a) и/или стадии b) слоев предпочтительно содержит также по меньшей мере одно фармацевтическое действующее вещество.

Предлагаемый в изобретении способ предпочтительно отличается также тем, что по меньшей мере одна скрепляющая структура, созданная на стадии d), является не перекрывающей всю поверхность термосваренной скрепляющей структурой.

В возможном варианте осуществления изобретения первый слой, предоставленный на стадии a), обладает таким же составом, как и дополнительный слой, предоставленный на стадии b).

В соответствии с другим возможным вариантом осуществления изобретения первый слой, предоставленный на стадии a), обладает составом, отличающимся от состава дополнительного слоя, предоставленного на стадии b).

В возможном варианте осуществления изобретения первый слой a) и/или дополнительный слой b) уже включает более одного слоя. Следовательно, могут быть изготовлены многослойные пероральные тонкие пленки, которые включают по меньшей мере три слоя.

Таким образом, предлагаемым в изобретении способом в принципе могут быть изготовлены многослойные пероральные тонкие пленки с числом слоев, превышающим по меньшей мере два, а также с любым другим количеством слоев.

Кроме того, изобретение относится к многослойной пероральной тонкой пленке, которая может быть изготовлена указанным выше способом.

Изобретение относится также к применению многослойной пероральной тонкой пленки, которая описана выше или может быть изготовлена описанным выше способом, в качестве лекарственного средства.

Ниже изобретение более подробно рассмотрено на примерах, не ограничивающих его объем.

Примеры

На фиг. 1a-1e схематически представлены возможные варианты конструктивного исполнения предлагаемых в изобретении многослойных пероральных тонких пленок, причем соответствующая(-ие) скрепляющая(-ие) структура(-ы), не перекрывающая(ие) всю поверхность, используемая(-ые) для соединения отдельных слоев предлагаемой в изобретении многослойной пероральной тонкой пленки, выделена(-ы) темным цветом.

1. Лекарственная форма в виде многослойной пероральной тонкой пленки, включающей по меньшей мере два расположенных друг на друге слоя одинакового размера, которые соответственно содержат по меньшей мере один водорастворимый термосвариваемый полимер, причем по меньшей мере один слой содержит по меньшей мере одно фармацевтическое действующее вещество, причем по меньшей мере два указанных слоя соединены друг с другом по меньшей мере одним уплотнением, полученным термосваркой, отличающаяся тем, что указанное по меньшей мере одно уплотнение, полученное термосваркой, является не перекрывающей всю поверхность, и причем указанное по меньшей мере одно уплотнение, полученное термосваркой, размещено таким образом, чтобы по меньшей мере один перекрывающийся край указанных по меньшей мере двух расположенных друг на друге слоев не был закрыт уплотнением, полученным термосваркой.

2. Лекарственная форма по п. 1, отличающаяся тем, что указанный по меньшей мере один водорастворимый полимер включает поливиниловый спирт, пуллулан, полиэтиленоксид, полиэтиленгликоль и/или их сополимеры.

3. Лекарственная форма по п. 1, отличающаяся тем, что указанные по меньшей мере два слоя соединены друг с другом посредством только одного уплотнения, полученного термосваркой, не перекрывающего всю поверхность.

4. Лекарственная форма по п. 1, отличающаяся тем, что указанные по меньшей мере два слоя соединены друг с другом посредством двух уплотнений, полученных термосваркой, не перекрывающих всю поверхность.

5. Лекарственная форма по одному из пп. 1-4, отличающаяся тем, что указанное по меньшей мере одно уплотнение, полученное термосваркой, охватывает не более 66% от общей площади поверхности многослойной пероральной тонкой пленки.

6. Способ изготовления лекарственной формы в виде многослойной пероральной тонкой пленки по одному из пп. 1-5, включающий стадии:

a) предоставление первого слоя, содержащего по меньшей мере один водорастворимый термосвариваемый полимер,

b) предоставление дополнительного слоя, содержащего по меньшей мере один водорастворимый термосвариваемый полимер, причем по меньшей мере один слой содержит по меньшей мере одно фармацевтическое действующее вещество,

c) размещение первого слоя на дополнительном слое и

d) термосварку с получением по меньшей мере одного уплотнения, не перекрывающего всю поверхность, для соединения друг с другом первого слоя и дополнительного слоя, причем указанное по меньшей мере одно уплотнение, полученное термосваркой, размещено таким образом, чтобы по меньшей мере один перекрывающийся край указанных по меньшей мере двух расположенных друг на друге слоев не был закрыт уплотнением, полученным термосваркой.

7. Лекарственная форма в виде многослойной пероральной тонкой пленки, получаемая способом по п. 6.