Способ получения мелкокристаллической формы цис-2,3-эпоксисукцината кальция
Изобретение относится к области получения карбоксилатов металлов. В частности, изобретение относится к области получения новой кристаллической формы цис-2,3-эпоксисукцината кальция (соли 2,3-эпокси-1,4-бутандиовой кислоты), которая может являться сырьем для получения L-(+)-винной кислоты. Способ получения мелкокристаллической формы цис-2,3-эпоксисукцината кальция включает следующие стадии: неполная нейтрализация малеинового ангидрида или малеиновой кислоты первой порцией соединения кальция с получением кислого малеата кальция; эпоксидирование кислого малеата кальция пероксидом водорода в присутствии катализатора эпоксидирования с получением кислого цис-2,3-эпоксисукцината кальция; нейтрализация кислого цис-2,3-эпоксисукцината кальция добавлением второй порции соединения кальция в присутствии ПАВ, добавленного в количестве от 0,0001 до 10 мас.% от массы конечного продукта цис-2,3-эпоксисукцината кальция; и выдерживание цис-2,3-эпоксисукцината кальция в течение от 24 до 240 ч с получением мелкокристаллической формы цис-2,3-эпоксисукцината кальция, кристаллы которого принадлежат к пространственной группе P21/n, причем параметры кристаллической решетки при 22 °С составляют a=15.1916(2) Å, b=8.9121(1) Å, c=7.4724(1) Å, beta=103.309(1)°. 3 н. и 89 з.п. ф-лы, 5 ил., 4 табл., 5 пр.
Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение относится к области производства карбоксилатов металлов, а именно, к способу получения мелкокристаллической формы цис-2,3-эпоксисукцината кальция. Полученный цис-2,3-эпоксисукцинат кальция используют в производстве винной кислоты, поликарбоксилатов и т.д.
Уровень техники
L-(+)-винная кислота широко применяется в пищевой промышленности, медицине и фармакологии, аналитической химии, производстве гипсовых изделий и сухих строительных смесей и т.д.
Одним из способов получения L-(+)-винной кислоты является многостадийный процесс, включающий следующие стадии:
- получение малеата щелочного или щелочно-земельного металла;
- эпоксидирование малеата пероксидом водорода в присутствии катализаторов эпоксидирования - молибдатов или вольфраматов щелочных или щелочно-земельных металлов с получением эпоксисукцинатов щелочного или щелочно-земельного металла. Для облегчения выделения эпоксисукцинатов из реакционной массы в качестве щелочного и щелочно-земельного металла, как правило, используют кальций или барий, соли которых малорастворимы или нерастворимы. Предпочтительно используют нетоксичные соли, т.е. соли кальция;
- ферментативный гидролиз эпоксисукцинатов с получением солей L-(+)-винной кислоты;
- выделение винной кислоты из солей.
Из документа JP H11130762 (MITSUBISHI GAS CHEMICAL CO, опубл. 18.05.1999) известен способ получения солей цис-2,3-эпоксисукцината, заключающийся во взаимодействии малеинового ангидрида с пероксидом водорода и гидроксидом натрия в присутствии катализаторов на основе соединений вольфрама и молибдена. Причем, катализатор эпоксидирования вводится в систему элюированный на ионнообменной смоле, что позволяет избежать падения активности катализатора в ходе реакции. Несмотря на то, что данный способ позволяет достичь высокой конверсии малеинового ангидрида (96%) и селективности по продукту (96%), указанный способ осложнен стадией выделения катализатора путем адсорбционного метода разделения. Также в данном документе не указаны размеры кристаллов полученной соли. В то время, как размеры кристаллов, так и однородность распределения по размерам важны для более эффективного протекания процесса ферментации.
Из документа GB 1534195 (Takeda Chemical Industries, опубл. 29.11.1978), известен способ получения кристаллов цис-2,3-эпоксисукцината кальция размером 100 мкм и менее, предпочтительно 70 мкм и менее, выбранный в качестве прототипа. Цис-2,3-эпоксисукцинат кальция получают в две стадии - первую стадию эпоксидирования с вольфраматом натрия проводят используя кислый малеат кальция (при нейтрализации малеиновой кислоты 0,4-0,6 эквивалентами карбоната кальция), а вторую стадию кристаллизации цис-2,3-эпоксисукцината кальция проводят при температуре не выше 70°С. Однако данный способ характеризуется достаточно широким распределением кристаллов по размерам. Крупные кристаллы необходимо измельчать, так как ферментация крупных кристаллов может приводить к замедлению растворения соли из-за низкой площади поверхности, и, в результате, к увеличению времени ферментации. Большое количество мелких кристаллов в конечном итоге приводит к сложному и долгому процессу фильтрации кристаллов цис-2,3-эпоксисукцината кальция. Кроме того, широкое распределение кристаллов по размерам приводит к возникновению локальных застойных зон на стадии ферментации, что ухудшает технологичность процесса. Также заявленный способ характеризуется гелеобразованием реакционной массы, что снижает скорость фильтрации суспензии, как будет проиллюстрировано в примерах.
Таким образом, существует необходимость в разработке улучшенных способов получения цис-2,3-эпоксисукцината кальция, в частности, получения хорошо фильтрующихся суспензий цис-2,3-эпоксисукцината кальция для повышения эффективности стадии эпоксидирования и последующей стадии ферментации.
Сущность изобретения
Задачей настоящего изобретения является разработка способа получения мелкокристаллической формы цис-2,3-эпоксисукцината кальция.
Технический результат заключается в получении мелкокристаллической формы цис-2,3-эпоксисукцината кальция, где кристаллы принадлежат к пространственной группе P21/n, причем параметры кристаллической решетки при 22°С составляют a=15.1916(2) Å, b=8.9121(1) Å, c=7.4724(1) Å, beta=103.309(1)°, характеризующийся размером частиц до 38 мкм.
Здесь и далее под различными «кристаллическими формами вещества» понимают видоизменения кристаллической структуры, происходящие из-за способности одного вещества существовать в различных кристаллических формах, или структурах, называемых полиморфными модификациями.
Также технический результат заключается в уменьшении содержания D-винной кислоты (побочного продукта) до 1,5% и менее.
Дополнительным техническим результатом является достижение полной конверсии исходного соединения кальция.
Данная техническая задача решается, и достижение технического результата обеспечивается за счет добавления поверхностно-активного вещества (ПАВ) к суспензии цис-2,3-эпоксисукцината кальция в количестве от 0,0001 до 10 мас.% от массы конечного продукта цис-2,3-эпоксисукцината кальция.
Авторами настоящего изобретения было неожиданно обнаружено, что добавка от 0,0001 до 10 мас.% ПАВ до проведения процесса осаждения кристаллов цис-2,3-эпоксисукцината кальция приводит не только к снижению размеров частиц цис-2,3-эпоксисукцината кальция, но также к полной конверсии исходного соединения кальция. Снижение размера частиц цис-2,3-эпоксисукцината кальция положительным образом повлияет на технологический процесс получения L-винной кислоты за счет увеличения площади поверхности для адсорбции, что приводит к увеличению активности микроорганизмов и, следовательно, увеличивается выход L-винной кислоты.
Кроме того, указанная добавка позволяет снизить содержание примеси - D-винной кислоты в продукте с 3,12 - до 1,5 мас.% и менее. Наличие высокого количественного содержания примесей D-винной кислоты в целевом продукте обеспечивается конкурирующими реакциями образования тартрата кальция, при этом селективность реакции по целевому продукту, а именно L-винной кислоты, уменьшается. Выделение целевого продукта из смеси в данном случае затрудняется близостью физико-химических свойств L- и D-изомеров винной кислоты.
Настоящее изобретение относится к способу получения мелкокристаллической формы цис-2,3-эпоксисукцината кальция, включающему следующие стадии:
a) неполная нейтрализация малеинового ангидрида или малеиновой кислоты первой порцией соединения кальция с получением кислого малеата кальция;
b) эпоксидирование кислого малеата кальция пероксидом водорода в присутствии катализатора эпоксидирования с получением кислого цис-2,3-эпоксисукцината кальция;
c) нейтрализация кислого цис-2,3-эпоксисукцинат кальция добавлением второй порции соединения кальция в присутствии ПАВ, добавляемого в количестве от 0,0001 до 10 мас.%;
d) выдерживание суспензии цис-2,3-эпоксисукцината кальция в течение от 24 до 240 ч с получением мелкокристаллической формы цис-2,3-эпоксисукцината кальция, кристаллы которого принадлежат к пространственной группе P21/n, причем параметры кристаллической решетки при 22°С составляют a=15.1916(2) Å, b=8.9121(1) Å, c=7.4724(1) Å, beta=103.309(1)°.
Настоящее изобретение также относится к применению мелкокристаллической формы цис-2,3-эпоксисукцината кальция по настоящему изобретению в качестве затравки в способе получения новых порций мелкокристаллической формы цис-2,3-эпоксисукцината кальция.
Настоящее изобретение также относится к способу получения мелкокристаллической формы цис-2,3-эпоксисукцината кальция, включающему следующие стадии:
1) неполная нейтрализация малеинового ангидрида или малеиновой кислоты первой порцией соединения кальция с получением кислого малеата кальция;
2) эпоксидирование кислого малеата кальция пероксидом водорода в присутствии катализатора эпоксидирования с получением кислого цис-2,3-эпоксисукцината кальция;
3) нейтрализация кислого цис-2,3-эпоксисукцината кальция добавлением второй порции соединения кальция в присутствии ПАВ, добавляемого в количестве от 0,0001 до 10 мас.%, а также добавлением в реакционную массу от 0,1 до 20 мас.% от массы выпадающего цис-2,3-эпоксисукцината кальция затравки, представляющей собой кристаллическую форму цис-2,3-эпоксисукцината кальция, полученную способом, описанным выше, с получением цис-2,3-эпоксисукцината кальция;
4) необязательно выдерживание цис-2,3-эпоксисукцината кальция в течение от 0,5 до 6 ч с получением мелкокристаллической формы цис-2,3-эпоксисукцината кальция по изобретению;
отличающийся тем, что в качестве затравки используют мелкокристаллическую форму цис-2,3-эпоксисукцината кальция согласно настоящему изобретению.
Описание фигур
На Фиг. 1 представлена хроматограмма цис-2,3-эпоксисукцината кальция, полученного по изобретению.
На Фиг. 2 представлена дифрактограмма цис-2,3-эпоксисукцината кальция, полученного по прототипу.
На Фиг. 3 представлена дифрактограмма цис-2,3-эпоксисукцината кальция, полученного по изобретению.
На Фиг. 4 приведены результаты полнопрофильного уточнения дифрактограммы цис-2,3-эпоксисукцината кальция, полученного по изобретению, по методу ЛеБеля.
На Фиг. 5 приведена проекция координационных полиэдров ионов кальция в кристаллической структуре цис-2,3-эпоксисукцината кальция, полученного по изобретению.
Подробное описание изобретения
Далее приводится описание различных аспектов реализации настоящего изобретения.
Одним вариантом реализации настоящего изобретения является способ получения мелкокристаллической формы цис-2,3-эпоксисукцината кальция, включающий следующие стадии:
a) неполная нейтрализация малеинового ангидрида или малеиновой кислоты первой порцией соединения кальция с получением кислого малеата кальция;
b) эпоксидирование кислого малеата кальция пероксидом водорода в присутствии катализатора эпоксидирования с получением кислого цис-2,3-эпоксисукцината кальция;
c) нейтрализация кислого цис-2,3-эпоксисукцинат кальция добавлением второй порции соединения кальция в присутствии ПАВ, добавляемого в количестве от 0,0001 до 10 мас.%;
d) выдерживание суспензии цис-2,3-эпоксисукцината кальция в течение от 24 до 240 ч с получением мелкокристаллической формы цис-2,3-эпоксисукцината кальция, кристаллы которого принадлежат к пространственной группе P21/n, причем параметры кристаллической решетки при 22°С составляют a=15.1916(2) Å, b=8.9121(1) Å, c=7.4724(1) Å, beta=103.309(1)°.
Общая схема получения цис-2,3-эпоксисукцината кальция с использованием малеинового ангидрида в качестве исходного соединения представлена следующим образом:
Стадия a) получение кислого малеата кальция.
Кислый малеат кальция получают путем неполной нейтрализацией малеинового ангидрида или малеиновой кислоты с соединением кальция. Неполная нейтрализация обусловлена добавлением соединений кальция в количестве меньше эквимолярного, в результате чего происходит образование кислых солей - кислого малеата кальция.
В качестве соединения кальция используют карбонат, гидрокарбонат, оксид или гидроксид кальция, предпочтительно используют карбонат кальция. В качестве источников соединений кальция возможно использование различных природных минералов, таких как: кальцит, арагонит, ватерит, известняк, мрамор, мел, доломит, травертин и прочих.
Соединение кальция может быть введено в малеиновый ангидрид или малеиновую кислоту как в сухом виде, так и в виде суспензии, предпочтительно суспензии соединения кальция в воде.
В случае использования суспензии соединения кальция в воде массовое соотношение соединения кальция и воды в суспензии составляет от 0,01:100 до 100:0,01, предпочтительно от 2:1 до 1:2, наиболее предпочтительно 1:1.
Мольное соотношение малеиновой кислоты или малеинового ангидрида к соединению кальция меньше эквимолярного (т.е. менее 1:1), предпочтительно 1:0,4-0,6, наиболее предпочтительно 1:0,5.
Предпочтительно используют исходные вещества с чистотой не менее 90%, предпочтительно не менее 95%, наиболее предпочтительно не менее 98% и выше.
Реакцию проводят при перемешивании для упрощения отведения диоксида углерода и ускорения растворения соединения кальция. Реакцию проводят в течение времени от 10 мин до 10 ч, предпочтительно от 20 мин до 3 ч, наиболее предпочтительно от 30 мин до 2 ч.
Температура реакции составляет от 0 до 100°С, предпочтительно от 15 до 70°С, наиболее предпочтительно от 20 до 40°С.
По окончании стадии получения кислого малеата кальция реакционная масса содержит, по существу, раствор кислого малеата кальция в воде или суспензию кислого малеата кальция в водном растворе.
Стадия b) получение кислого цис-2,3-эпоксисукцината кальция.
Кислый цис-2,3-эпоксисукцинат кальция получают взаимодействием в водном растворе кислого малеата кальция, полученного на стадии а), с пероксидом водорода в присутствии катализатора эпоксидирования.
Массовая концентрация раствора или массовая доля суспензии кислого малеата кальция в воде может составлять от 1 до 99%, предпочтительно от 10 до 30%, наиболее предпочтительно от 15 до 25%.
В качестве катализатора используют любой известный из уровня техники водорастворимый катализатор эпоксидирования. В частности, используют вольфрамовую и/или молибденовую кислоты, гетерополикислоты вольфрама и молибдена, соли вольфрамовой и молибденовой кислот, например, вольфрамат натрия, вольфрамат калия, молибдат натрия, фосфорвольфрамовую кислоту, фосфомолибденовую кислоту и кремнийвольфрамовую кислоту. Предпочтительно используют вольфрамат натрия и вольфрамат калия. Катализатор можно вносить в реакционную массу в растворенном виде, сухим или в виде суспензии. Катализатор можно вносить в систему единовременно или порционно, скорость дозирования может составлять от 0,01 до 5 г/мин.
Количество добавляемого катализатора составляет от 0,001% до 10%, наиболее предпочтительно от 0,05% до 0,5% от массы малеинового ангидрида или малеиновой кислоты.
Пероксид водорода вводят в реакционную смесь в виде раствора в воде. Концентрация раствора может составлять любую удобную концентрацию от 1 до 100 мас.%. Наиболее предпочтительно использовать товарные формы пероксида водорода с концентрацией от 20 до 40 мас.%. Пероксид водорода можно добавлять единовременно или по частям. Наиболее предпочтительно, с целью контроля температуры реакционной среды, добавлять пероксид водорода постепенно в течение от 5 мин до 3 ч.
Реакцию проводят в течение от 0,5 до 24 ч, предпочтительно от 1 до 6 ч, наиболее предпочтительно от 2 до 4 ч.
Температура реакции составляет от 40 до 100°С, предпочтительно от 50 до 80°С, наиболее предпочтительно от 55 до 65°С. При более высокой температуре возможен гидролиз эпоксисукцината в D-винную кислоту, тогда как при более низкой температуре реакция может идти слишком медленно.
Стадия с) нейтрализация кислого цис-2,3-эпоксисукцината кальция.
По окончании реакции эпоксидирования к реакционной массе добавляют ПАВ. ПАВ может быть добавлен в любой момент времени, в т.ч. ПАВ может находится в рециркулируемом в процессе потоке воды. Главное, чтобы процесс нейтрализации кислого цис-2,3-эпоксисукцината кальция проводили в присутствии ПАВ.
В качестве ПАВ могут выступать неионогенные, анионные и амфотерные ПАВ. Предпочтительно использование неионогенных ПАВ, наиболее предпочтительно полиоксиэтилированных ПАВ.
ПАВ используют в количестве от 0,0001 до 10 мас.%, предпочтительно от 0,0005 до 1 мас.%, наиболее предпочтительно от 0,001 до 0,5 мас.% от массы конечного продукта цис-2,3-эпоксисукцината кальция. ПАВ может быть добавлен как до, так и вместе с соединением кальция.
Предпочтительно ПАВ вводят в реакционную массу до добавления соединения кальция. После добавления к реакционной массе ПАВ проводят нейтрализацию кислого цис-2,3-эпоксисукцината кальция.
Нейтрализуют кислый цис-2,3-эпоксисукцинат кальция путем добавления соединения кальция в количестве меньше эквимолярного по отношению к малеиновому ангидриду или малеиновой кислоте (т.е. менее 1:1), предпочтительно 1:0,4-0,6, наиболее предпочтительно 1:0,5 для нейтрализации кислых солей и доведения значения pH до 5-8.
Соединение кальция можно добавлять в сухом виде или в виде суспензии в воде. При использовании суспензии соединения кальция в воде, массовое соотношение соединения кальция и воды в суспензии составляет от 3:1 до 0,5:1, предпочтительно от 2:1 до 1:1, наиболее предпочтительно 1:1,5.
Стадия d) выдерживание цис-2,3-эпоксисукцината кальция.
Полученную на стадии с) суспензию, содержащую цис-2,3-эпоксисукцинат кальция, выдерживают при температуре от 10 до 60°С, предпочтительно от 20 до 40°С, с перемешиванием и без перемешивания.
Время выдерживания суспензии цис-2,3-эпоксисукцината кальция составляет от 24 до 240 ч, предпочтительно от 32 до 120 ч, наиболее предпочтительно от 48 до 96 ч.
Образовавшиеся кристаллы цис-2,3-эпоксисукцината кальция отделяют от маточного раствора любым способом, например, декантированием, фильтрованием или центрифугированием. Полученные кристаллы цис-2,3-эпоксисукцината кальция по изобретению могут быть использованы как в качестве исходного компонента в органическом синтезе, так и в качестве затравки в процессе получения новых порций цис-2,3-эпоксисукцината. Возможна также добавка любого антислеживающего агента в количестве от 0,01 до 10 мас.%.
Другим вариантом осуществления изобретения является способ получения мелкокристаллической формы цис-2,3-эпоксисукцината кальция, включающий следующие стадии:
1) неполная нейтрализация малеинового ангидрида или малеиновой кислоты первой порцией соединения кальция с получением кислого малеата кальция;
2) эпоксидирование кислого малеата кальция пероксидом водорода в присутствии катализатора эпоксидирования с получением кислого цис-2,3-эпоксисукцината кальция;
3) нейтрализация кислого цис-2,3-эпоксисукцината кальция добавлением второй порции соединения кальция в присутствии ПАВ, добавляемого в количестве от 0,0001 до 10 мас.%, а также добавлением в реакционную массу от 0,1 до 20 мас.% от массы выпадающего цис-2,3-эпоксисукцината кальция затравки, представляющей собой кристаллическую форму цис-2,3-эпоксисукцината кальция, полученную способом, описанным выше, с получением цис-2,3-эпоксисукцината кальция;
4) необязательно выдерживание суспензии цис-2,3-эпоксисукцината кальция в течение от 0,5 до 6 ч с получением мелкокристаллической формы цис-2,3-эпоксисукцината кальция, кристаллы которого принадлежат к пространственной группе P21/n, причем параметры кристаллической решетки при 22°С составляют a=15.1916(2) Å, b=8.9121(1) Å, c=7.4724(1) Å, beta=103.309(1)°.
Стадии 1), 2) соответствуют стадиям а), b), описанным выше.
Стадия 3) нейтрализация кислого цис-2,3-эпоксисукцината кальция.
Затравку, представляющую собой кристаллическую модификацию цис-2,3-эпоксисукцината кальция вносят в количестве от 0,1 до 20%, предпочтительно от 0,2 до 5%, наиболее предпочтительно от 0,5 до 2% от массы выпадающего цис-2,3-эпоксисукцината кальция.
При введении затравки в кристаллизатор, предпочтительно проводить интенсивное перемешивание для обеспечения образования достаточного количества зародышей новой кристаллической фазы. При использовании кристаллизатора с перемешивающим устройством, необходимо обеспечить достаточную скорость вращения, предпочтительно от 100 до 500 об/мин.
Нейтрализацию проводят аналогично стадии с), описанной выше.
Стадия 4) выдерживание цис-2,3-эпоксисукцината кальция (необязательная).
С целью обеспечения полного выпадения цис-2,3-эпоксисукцината кальция проводят выдерживание суспензии, полученной на стадии 3). Специалисту в данной области техники очевидно, что данная стадия является опциональной; полнота выпадения может быть достигнута, например, охлаждением суспензии цис-2,3-эпоксисукцината кальция.
В случае наличия данной стадии, выдерживание проводят аналогично стадии d), но при этом время выдерживания суспензии цис-2,3-эпоксисукцината кальция составляет от 0,5 до 6 часов, предпочтительно от 1 до 5 часов.
Осуществление изобретения
Методы исследования цис-2,3-эпоксисукцината кальция.
Элементный анализ проводили при помощи анализатора элементного состава «Elementar Vario MACRO CHNS».
Порошковая рентгенография
Первичный рентгенофазовый анализ образцов проводили на рентгеновском дифрактометре XRD-7000S (Shimadzu, Япония), излучение CuKα (λ=1,5418 Ǻ).
В дальнейшем, регистрацию прецизионной дифрактограммы порошка кальция цис-2,3-эпоксисукцината выполняли на дифрактометре STOE STADI-P (управляющее ПО WinXPow), излучение Co (кобальт) Kα1, с первичным Ge (111) монохроматором, изогнутым по Иогансону, в геометрии Брегга-Брентано в режиме «на просвет» (симметричное сканирование ω - 2θ) с использованием линейного газонаполненного позиционно-чувствительного детектора.
Для регистрации дифрактограммы образец перетирали в агатовой ступке и наносили на рентгенаморфную PET-пленку, заранее смазанную тонким слоем вакуумной смазки. Толщину слоя образца подбирали эмпирически по интенсивности сигнала и соотношению «сигнал/фон». Сверху образец закрывали аналогичной майларовой пленкой и помещали в кольцевой держатель.
Инфракрасная спектроскопия (ИК)
ИК спектры регистрировали на ИК-Фурье спектрометре Varian Excalibur HE 3600 (Австралия) на приставке НПВО с кристаллом ZnSe/алмаз в области частот 400-4000 см-1.
Гранулометрический состав кристаллов
Гранулометрический состав кристаллов цис-2,3-эпоксисукцината кальция определяли на аппарате для рассева частиц HAVER EML digital plus. Для рассева использовали набор сит с диаметром ячеек: 0,7; 0,6; 0,5; 0,4; 0,3; 0,2; 0,1; 0,063; 0,038 мм. Время рассева - 15 минут. Массу порошка на ситах определяли гравиметрическим методом.
Высокоэффективная жидкостная хроматография
Цис-2,3-эпоксисукцинат кальция представляет собой практически нерастворимую соль (растворимость в воде 1 мас.%), поэтому анализ его чистоты вызывает затруднения.
Для определения чистоты продукта были подобраны условия для перевода цис-2,3-эпоксисукцината кальция в кислую форму обработкой серной кислотой в течение 4 ч на холоде. Анализ методом ВЭЖХ проводился с использованием хиральной колонки SUMICHIRAL OA-5000, размер пор 5 μm, 4,6 мм × 50 мм, производства SCAS (Sumika Chemical Analysis Service).
Пример 1 (Сравнительный). Получение цис-2,3-эпоксисукцината кальция по прототипу.
В круглодонной трехгорлой колбе объемом 1 л растворяли 98 г (1 моль) малеинового ангидрида в 400 г воды. К полученному раствору порционно добавляли 50 г (0,5 моль) сухого карбоната кальция. Контроль окончания реакции осуществляли по окончанию газообразования.
Затем в полученную массу, добавляли 4,4 г (0,013 моль) катализатора - дигидрата вольфрамата натрия. Полученную реакционную массу нагревали до 60°С, затем, в течение 1 часа через капельную воронку дозировали раствор перекиси водорода в количестве 116,2 г 35 мас.% (1,2 моль). Во время добавления перекиси водорода осуществляли контроль температуры реакционной массы, не допуская перегрева смеси выше 65°С. По завершении дозирования перекиси водорода реакционную массу выдерживали при температуре 60°С в течение 1 часа при постоянном перемешивании до полного завершения реакции эпоксидирования.
После окончания реакции реакционную смесь, содержащую кислый эпоксималеат кальция, охлаждали до 20°С и постепенно добавляли еще 50 г сухого карбоната кальция. Полноту протекания реакции фиксировали по завершению процесса газообразования. Далее образовавшуюся массу дополнительно охлаждали до 15-20°С. Полученный продукт цис-2,3-эпоксисукцинат кальция образовывал плотную массу, не отделяющуюся от водной фазы. Поэтому к реакционной массе добавляли 500 мл промывочной воды, для более равномерного распределения кристаллов в объеме добавленной водной фазы. Затем отделяли кристаллическую фазу от водной при помощи вакуум-фильтрования на фильтре с размером пор 3-5 мкм с разрежением 100 мбар. Фильтрование проводили в течение не менее 60 минут из-за медленного разделения жидкой и твердой фаз. Масса после осушки составила 226,6 г (86,5%).
Пример 2 (Сравнительный). Получение цис-2,3-эпоксисукцината кальция без использования ПАВ (без использования затравки)
98 г малеинового ангидрида растворяли в 400 г воды в трехгорлой колбе. Затем добавляли 50 г карбоната кальция (0,5 моль карбоната кальция на 1 моль малеинового ангидрида). После того как весь карбонат кальция прореагировал, добавляли 0,66 г вольфрамата натрия. Нагревали реакционную массу до 60°С и дозировали 102 г 35 мас.% раствора перекиси водорода через капельную воронку в течение 1 часа. По окончании дозирования всей перекиси водорода реакцию проводили в течение 7 часов. После этого охлаждали реакционную массу до 30°С и постепенно добавляли 49 г карбоната кальция. Далее реакционную массу охлаждали до 15-20°С. Полученную суспензию кальций цис-2,3-эпоксисукцината выдерживали в течение 72 ч. При этом происходило образование крупных агломератов кристаллов (до 5мм) в смеси с первоначальными мелкодисперсными кристаллами. При этом водная фаза хорошо отделялась. Смесь фильтровали и сушили на воздухе. Смесь кристаллов просеивали и отделяли крупные кристаллы (более 0,5 мм). Получали 100 г крупных кристаллов (по изобретению) и 30 г мелких кристаллов. Крупные кристаллы размалывали в агатовой ступке и анализировали. Крупные кристаллы представляют собой пентагидрат цис-2,3-эпоксисукцината кальция, которые в дальнейшем используются в качестве затравки в Примере 3.
Пример 3 (Сравнительный). Получение цис-2,3-эпоксисукцината кальция без использования ПАВ (через введение затравки)
Получение цис-2,3-эпоксисукцината кальция проводили аналогично Примеру 1, за исключением того, что на стадии нейтрализации кислого цис-2,3-эпоксисукцината кальция в реакционную массу добавили затравку в количестве 1% (2,6 г) от массы продукта и исключают стадию выдерживания цис-2,3-эпоксисукцината кальция. Масса цис-2,3-эпоксисукцината кальция после осушки составила 242,0 г (92,36%).
Гранулометрический состав продукта, полученного по Примеру 3, представлен в Таблице 1.
Содержание D-винной кислоты кальция в полученном по Примеру 3 продукте, представлено в Таблице 2.
Спектр РФА полученного образца представлен на Фиг. 2. Метод РФА показал, что полученный продукт содержит примесь карбоната кальция. О наличии примеси свидетельствует пик на дифрактограмме, характеризующий температуру 29 град.
Пример 4. Получение цис-2,3-эпоксисукцината кальция. Добавление ПАВ до стадии нейтрализации кислого цис-2,3-эпоксисукцината кальция.
Способ получения цис-2,3-эпоксисукцината кальция отличается от приведенного в Примере 3 тем, что перед проведением стадии нейтрализации кислого цис-2,3-эпоксисукцината кальция в реакционную массу добавляли 0,088 г образца ПАВ Rhodasurf E20. Масса цис-2,3-эпоксисукцината кальция после осушки составила 243,5 г (93,85%).
Гранулометрический состав продукта, полученного по Примеру 4, представлен в Таблице 1.
Содержание D-винной кислоты в полученном по Примеру 4 продукте, представлено в Таблице 2.
Спектр РФА полученного образца представлен на Фиг. 3. Метод РФА показал, что полученный продукт практически не содержит примесь карбоната кальция, так как на дифрактограмме отсутствует пик, характеризующий температуру 29 град.
Пример 5. Получение цис-2,3-эпоксисукцината кальция. Синтез на маточной воде, содержащей остаточное количество ПАВ из Примера 4.
Способ получения цис-2,3-эпоксисукцината кальция отличается от приведенного в Примере 2 тем, что получение проводится с использованием маточной воды, содержащей остатки ПАВ. Масса кальция цис-2,3-эпоксисукцината после осушки составила 243,1 г (93,65%).
Гранулометрический состав продукта, полученного по Примеру 5, представлен в Таблице 1.
Содержание D-винной кислоты в полученном по Примеру 5 продукте, представлено в Таблице 2.
| Таблица 1. Гранулометрический состав цис-2,3-эпоксисукцината кальция | ||||
| Размер сита, мм | Пример 2 | Пример 3 | Пример 4 | Пример 5 |
| 0,7 | 1,0 | 0,00 | 0,17 | 4,24 |
| 0,6 | 0,19 | 0,00 | 0,14 | 0,12 |
| 0,5 | 0,55 | 0,54 | 0,19 | 0,98 |
| 0,4 | 0,76 | 1,19 | 0,41 | 1,18 |
| 0,3 | 3,71 | 1,90 | 0,27 | 5,02 |
| 0,2 | 12,64 | 2,80 | 0,37 | 7,76 |
| 0,1 | 65,95 | 8,89 | 0,64 | 9,45 |
| 0,063 | 13,99 | 27,69 | 14,56 | 16,90 |
| 0,038 | 1,21 | 36,38 | 72,62 | 29,74 |
| Дно | 0 | 20,61 | 10,63 | 24,60 |
| Сумма фракции меньше 0,1 мм | 81,15 | 84,68 | 98,45 | 80,69 |
| Таблица 2. Содержание D-винной кислоты в образцах, полученное методом ВЭЖХ-анализа | |
| Номер примера | Содержание D-тартрата кальция, мас.% |
| Пример 2 | 4,16 |
| Пример 3 | 3,12 |
| Пример 4 | 0,50 |
| Пример 5 | 0,80 |
Как иллюстрирует Таблица 2 для Примеров 4 и 5 проведение реакции нейтрализации кислого цис-2,3-эпоксисукцината кальция использование добавки ПАВ неожиданно приводит к снижению содержания D-винной кислоты в целевом продукте - цис-2,3-эпоксисукцинате кальция. Также при сравнении распределения частиц для Примеров 4 и 5 наблюдается увеличение объема фракции с размером частиц меньше 100 мкм. Такое распределение по фракциям способствует ускорению реакции ферментативного гидролиза цис-2,3-эпоксисукцината кальция в тартрат кальция.
Определение строения цис-2,3-эпоксисукцината кальция.
По данным анализа рентгенограммы продукта по Примеру 2 и повторных рентгенограмм (порошка по Примеру 4) проводили Рентгенофазовый и рентгеноструктурный анализ.
Качественный рентгенофазовый анализ проводили с использованием БД ICDD PDF-2 (2003 г.в.) и поисковой системы Crystallographica Search-Match 3.0. Полученные результаты не позволили провести отнесение рефлексов к известным кристаллическим фазам. Профильный анализ рефлексов выполняли в ПО WinXPow. Для моделирования рефлексов использовали функцию pseudo-Voigt с постоянным по всему угловому диапазону значением параметра η. Профильный анализ проводили в диапазоне 8-52 °2θ. Для моделирования зависимости полуширин рефлексов от угла использовали функцию Кальотти с варьируемым параметром W (V и U принимали равными нулю в связи с работой в узком угловом диапазоне). Индицирование дифрактограммы проводили в ПО STOE WinXPow с использованием ПО DICVOL. Полученные параметры были дополнительно уточнены с учетом возможного сдвига нуля (линейное приближение). Полученные в результате индицирования параметры приведены в Таблице 3.
На основании полученных при индицировании данных дифрактограмма была уточнена методом ЛеБеля в ПО Jana2006. Исходное уточнение проводили для пространственной группы P2/m (максимальной симморфной для моноклинной сингонии), затем - для группы P21/n.
| Таблица 3. Параметры элементарной ячейки и критерий качества индицирования | |
| Параметр | Значение |
| Сингония | Моноклинная |
| Центрировка | P |
| a, Å | 15.197(4) |
| b, Å | 8.912(2) |
| c, Å | 7.472(2) |
| β, ° | 103.31(2) |
| V, Å3 | 984.8(6) |
| F52 | 41.8 |
| Рассчитанный сдвиг нуля, °2θ | -0.047(7) |
Решение кристаллической структуры осуществляли методами прямого пространства в ПО FOX (Free Object for Xtallograhy). Решение проводили методом Монте-Карло в приближении постоянной заселенности позиций и штрафа за сближение атомов на расстояние менее 0.8 Å. В результате решения и уточнения структуры получили результаты, приведенные в Таблице 4. Уточнение кристаллической структуры позволило достичь высококачественного соответствия между теоретической и экспериментальной дифрактограммами. Результаты полнопрофильного уточнения приведены на Фигуре 4.
Координационные полиэдры кальция представлены на Фигуре 5. Ионы кальция имеют восемь лигандов каждый, с двумя мостиковыми молекулами воды. Каждый эпоксисукцинат-анион является тридентатным лигандом и соединяется только с одним ионом кальция. Следует отметить наличие в кристаллической структуре не связанной с кальцием молекулы H2O.
| Таблица 4. Результаты рентгеноструктурного анализа | |
| Состав | C4H12O10Ca |
| Пространственная группа | P21/n (№ 14) |
| a, Å | 15.1916(2) |
| b, Å | 8.9121(1) |
| c, Å | 7.4724(1) |
| β, ° | 103.309(1) |
| V, Å3 | 984.52(2) |
| Z | 4 |
| ρcalc, г/см3 | 1.756 |
| T | 22°C |
| Излучение | CoKα1; 1.78892 Å |
| Диапазон 2θ | 8°- 100° |
| Количество точек | 9200 |
| Количество параметров | 101 |
| Количество параметров описания профиля | 26 |
| Весовая схема | 1/σ2 |
| wRp | 7.08 |
| χ2 | 2.02 |
| RF | 4.92 |
По данным элементного анализа, кристаллы второй кристаллической модификации содержат С - 17,69% и Н - 4,62%. По формуле пентагидрата цис-2,3-эпоксисукцината кальция C4H12O10Ca теоретически С 18,46%, H - 4,62%.
1. Способ получения мелкокристаллической формы цис-2,3-эпоксисукцината кальция, включающий следующие стадии:
а) неполная нейтрализация малеинового ангидрида или малеиновой кислоты первой порцией соединения кальция с получением кислого малеата кальция;
b) эпоксидирование кислого малеата кальция пероксидом водорода в присутствии катализатора эпоксидирования с получением кислого цис-2,3-эпоксисукцината кальция;
c) нейтрализация кислого цис-2,3-эпоксисукцината кальция добавлением второй порции соединения кальция в присутствии ПАВ, добавленного в количестве от 0,0001 до 10 мас.% от массы конечного продукта цис-2,3-эпоксисукцината кальция;
d) выдерживание цис-2,3-эпоксисукцината кальция в течение от 24 до 240 ч с получением мелкокристаллической формы цис-2,3-эпоксисукцината кальция, кристаллы которого принадлежат к пространственной группе P21/n, причем параметры кристаллической решетки при 22 °С составляют a=15.1916(2) Å, b=8.9121(1) Å, c=7.4724(1) Å, beta=103.309(1)°.
2. Способ по п.1, где соединение кальция добавляют в сухом виде или в виде суспензии в воде.
3. Способ по п.2, где на стадии а) соединения кальция подаются в виде суспензии и соотношение соединения кальция и воды составляет от 0,01:100 до 100:0,01.
4. Способ по п.3, где соотношение соединения кальция и воды составляет от 2:1 до 1:2.
5. Способ по п.3 или 4, где соотношение соединения кальция и воды составляет 1:1.
6. Способ по п.1, где соединение кальция представляет собой карбонат, гидрокарбонат, оксид или гидроксид кальция.
7. Способ по п.6, где соединение кальция представляет собой карбонат кальция.
8. Способ по п.1, где соединение кальция выбирают из природных минералов, состоящих из кальцита, арагонита, ватерита, известняка, мрамора, мела, доломита, травертина.
9. Способ по п.1, где на стадии а) мольное соотношение малеиновой кислоты или малеинового ангидрида к соединению кальция составляет 1:0,4-0,6.
10. Способ по п.9, где на стадии а) мольное соотношение малеиновой кислоты или малеинового ангидрида к соединению кальция составляет 1:0,5.
11. Способ по п.1, где на стадии а) реакцию проводят в течение времени от 10 мин до 10 ч.
12. Способ по п.11, где на стадии а) реакцию проводят в течение времени от 20 мин до 3 ч.
13. Способ по п.12, где на стадии а) реакцию проводят в течение времени от 30 мин до 2 ч.
14. Способ по п.1, где на стадии а) температура реакции составляет от 0 до 100°С.
15. Способ по п.14, где на стадии а) температура реакции составляет от 15 до 70°С.
16. Способ по п.15, где на стадии а) температура реакции составляет от 20 до 40°С.
17. Способ по п.1, где количество добавляемого катализатора эпоксидирования составляет от 0,001 до 10% от массы малеинового ангидрида или малеиновой кислоты.
18. Способ по п.17, где количество добавляемого катализатора эпоксидирования составляет от 0,05 до 0,5% от массы малеинового ангидрида или малеиновой кислоты.
19. Способ по п.1, где катализатор эпоксидирования представляет собой вольфрамовую и/или молибденовую кислоты, гетерополикислоты вольфрама и молибдена, соли вольфрамовой и молибденовой кислот.
20. Способ по п.19, где катализатор эпоксидирования представляет собой вольфрамат натрия, вольфрамат калия, молибдат натрия, фосфорвольфрамовую кислоту, фосфомолибденовую кислоту и кремнийвольфрамовую кислоту.
21. Способ по п.20, где катализатор эпоксидирования представляет собой вольфрамат натрия и вольфрамат калия.
22. Способ по п.1, где пероксид водорода вводят в реакционную смесь в виде водного раствора.
23. Способ по п.22, где массовая концентрация раствора пероксида водорода составляет от 1 до 100 мас. %.
24. Способ по п.23, где массовая концентрация раствора пероксида водорода составляет от 20 до 40 мас.%.
25. Способ по п.24, где раствор пероксида водорода добавляют единовременно или порционно.
26. Способ по п.25, где раствор пероксида водорода добавляют порционно в течение от 5 мин до 3 ч.
27. Способ по п.1, где реакцию эпоксидирования проводят при температуре от 40 до 100°С.
28. Способ по п.27, где реакцию эпоксидирования проводят при температуре от 50 до 80°С.
29. Способ по п.28, где реакцию эпоксидирования проводят при температуре от 55 до 65°С.
30. Способ по п.1, где реакцию эпоксидирования проводят в течение от 0,5 до 24 ч.
31. Способ по п.30, где реакцию эпоксидирования проводят в течение от 1 до 6 ч.
32. Способ по п.31, где реакцию эпоксидирования проводят в течение от 2 до 4 ч.
33. Способ по п.1, где ПАВ выбирают из неионогенных, анионных или амфотерных ПАВ.
34. Способ по п.33, где ПАВ является неионогенными.
35. Способ по п.34, где ПАВ представляет собой полиоксиэтилированные ПАВ.
36. Способ по п.1, где ПАВ добавляют в количестве от 0,0001 до 10 мас.% от массы конечного продукта цис-2,3-эпоксисукцината кальция.
37. Способ по п.36, где ПАВ добавляют в количестве от 0,0005 до 1 мас.% от массы конечного продукта цис-2,3-эпоксисукцината кальция.
38. Способ по п.37, где ПАВ добавляют в количестве от 0,001 до 0,5 мас.% от массы конечного продукта цис-2,3-эпоксисукцината кальция.
39. Способ по п.1, где на стадии c) соединение кальция добавляют в виде суспензии в воде и массовое соотношение соединения кальция и воды составляет от 3:1 до 0,5:1.
40. Способ по п.39, где массовое соотношение соединения кальция и воды составляет от 2:1 до 1:1.
41. Способ по п.40, где массовое соотношение соединения кальция и воды составляет 1:1,5.
42. Способ по п.1, где выдерживание осуществляют при температуре от 10 до 60 °С.
43. Способ по п.42, где выдерживание осуществляют при температуре от 20 до 40 °С.
44. Способ по п.1, где время выдерживания составляет от 32 до 120 ч.
45. Способ по п.44, где время выдерживания составляет от 48 до 96 ч.
46. Применение кристаллической формы цис-2,3-эпоксисукцината кальция, полученной по п.1 и с размером до 38 мкм, в качестве затравки в способе получения новых порций кристаллической формы цис-2,3-эпоксисукцината кальция, кристаллы которого принадлежат к пространственной группе P21/n, причем параметры кристаллической решетки при 22 °С составляют a=15.1916(2) Å, b=8.9121(1) Å, c=7.4724(1) Å, beta=103.309(1)°.
47. Способ получения цис-2,3-эпоксисукцината кальция, включающий следующие стадии:
1) неполная нейтрализация малеинового ангидрида или малеиновой кислоты первой порцией соединения кальция с получением кислого малеата кальция;
2) эпоксидирование кислого малеата кальция пероксидом водорода в присутствии катализатора эпоксидирования с получением кислого цис-2,3-эпоксисукцината кальция;
3) нейтрализация кислого цис-2,3-эпоксисукцината кальция добавлением второй порции соединения кальция в присутствии:
- ПАВ в количестве от 0,0001 до 10 мас.% от массы конечного продукта цис-2,3-эпоксисукцината кальция;
- затравки в количестве от 0,1 до 20 мас.% от массы выпадающего цис-2,3-эпоксисукцината кальция;
при этом затравка представляет собой кристаллическую форму цис-2,3-эпоксисукцината кальция, полученную способом по пп.1-45.
48. Способ по п.47, где соединение кальция добавляют в сухом виде или в виде суспензии в воде.
49. Способ по п.48, где соединения кальция подаются в виде суспензии и массовое соотношение соединения кальция и воды составляет от 0,01:100 до 100:0,01.
50. Способ по п.49, где соотношение соединения кальция и воды составляет от 2:1 до 1:2.
51. Способ по п.50, где соотношение соединения кальция и воды составляет 1:1.
52. Способ по п.47, где соединение кальция представляет собой карбонат, гидрокарбонат, оксид или гидроксид кальция.
53. Способ по п.52, где соединение кальция представляет собой карбонат кальция.
54. Способ по п.47, где соединение кальция выбирают из природных минералов, состоящих из кальцита, арагонита, ватерита, известняка, мрамора, мела, доломита, травертина.
55. Способ по п.47, где на стадии 1) мольное соотношение малеиновой кислоты или малеинового ангидрида к соединению кальция составляет 1:0,4-0,6.
56. Способ по п.55, где на стадии 1) мольное соотношение малеиновой кислоты или малеинового ангидрида к соединению кальция составляет 1:0,5.
57. Способ по п.47, где на стадии 1) реакцию проводят в течение времени от 10 мин до 10 ч.
58. Способ по п.57, где на стадии 1) реакцию проводят в течение времени от 20 мин до 3 ч.
59. Способ по п.58, где на стадии 1) реакцию проводят в течение времени от 30 мин до 2 ч.
60. Способ по п.47, где на стадии 1) температура реакции составляет от 0 до 100°С.
61. Способ по п.60, где на стадии 1) температура реакции составляет от 15 до 70 °С.
62. Способ по п.61, где на стадии 1) температура реакции составляет от 20 до 40 °С.
63. Способ по п.47, где количество добавляемого катализатора составляет от 0,001% до 10% от массы малеинового ангидрида.
64. Способ по п.63, где количество добавляемого катализатора составляет от 0,05% до 0,5% от массы малеинового ангидрида.
65. Способ по п.47, где катализатор эпоксидирования представляет собой вольфрамовую и/или молибденовую кислоты, гетерополикислоты вольфрама и молибдена, соли вольфрамовой и молибденовой кислот.
66. Способ по п.65, где катализатор эпоксидирования представляет собой вольфрамат натрия, вольфрамат калия, молибдат натрия, фосфорвольфрамовую кислоту, фосфомолибденовую кислоту и кремнийвольфрамовую кислоту.
67. Способ по п.66, где катализатор эпоксидирования представляет собой вольфрамат натрия и вольфрамат калия.
68. Способ по п.47, где пероксид водорода вводят в реакционную систему в виде водного раствора.
69. Способ по п.68, где массовая концентрация раствора пероксида водорода составляет от 1 до 100 мас.%.
70. Способ по п.69, где массовая концентрация раствора пероксида водорода составляет от 20 до 40 мас.%.
71. Способ по п.68, где раствор пероксида водорода вводят в реакцию единовременно или порционно.
72. Способ по п.71, где раствор пероксида водорода добавляют порционно в течение от 5 мин до 3 ч.
73. Способ по п.47, где реакцию эпоксидирования проводят при температуре от 40 до 100 °С.
74. Способ по п.73, где реакцию эпоксидирования проводят при температуре от 50 до 80°С.
75. Способ по п.74, где реакцию эпоксидирования проводят при температуре от 55 до 65 °С.
76. Способ по п.47, где реакцию эпоксидирования проводят в течение от 0,5 ч до 24 ч.
77. Способ по п.76, где реакцию эпоксидирования проводят в течение от 1 ч до 6 ч.
78. Способ по п.77, где реакцию эпоксидирования проводят в течение от 2 ч до 4 ч.
79. Способ по п.47, где ПАВ выбирают из неионогенных, анионных или амфотерных ПАВ.
80. Способ по п.79, где ПАВ являются неионогенными.
81. Способ по п.79, где ПАВ представляет собой полиоксиэтилированные ПАВ.
82. Способ по п.79, где ПАВ добавляют в количестве от 0,0001 до 10 мас.% от массы конечного продукта цис-2,3-эпоксисукцината кальция.
83. Способ по п.82, где ПАВ добавляют в количестве 0,0005 до 1 мас.% от массы конечного продукта цис-2,3-эпоксисукцината кальция.
84. Способ по п.83, где ПАВ добавляют в количестве от 0,001 до 0,5 мас.% от массы конечного продукта цис-2,3-эпоксисукцината кальция.
85. Способ по п.47, где затравку добавляют в количестве от 0,2 до 5 мас.% от массы выпадающего кальция цис-2,3-эпоксисукцината.
86. Способ по п.85, где затравку добавляют в количестве от 0,5 до 2% от массы выпадающего кальция цис-2,3-эпоксисукцината.
87. Способ по п.47, где на стадии 3) соединение кальция добавляют в виде суспензии в воде и массовое соотношение соединения кальция и воды составляет от 3:1 до 0,5:1.
88. Способ по п.87, где массовое соотношение соединения кальция и воды составляет от 2:1 до 1:1.
89. Способ по п.88, где массовое соотношение соединения кальция и воды составляет 1:1,5.
90. Способ по п.47, где дополнительно осуществляют выдерживание цис-2,3-эпоксисукцината кальция, полученного по пп.47-89, с получением цис-2,3-эпоксисукцината кальция, кристаллы которого принадлежат к пространственной группе P21/n, причем параметры кристаллической решетки при 22 °С составляют a=15.1916(2) Å, b=8.9121(1) Å, c=7.4724(1) Å, beta=103.309(1)°.
91. Способ по п.90, где время выдерживания составляет от 0,5 ч до 6 ч.
92. Способ по п.91, где время выдерживания составляет от 1 ч до 5 ч.
