Ингибитор lsd1, а также способ его получения и его применение




Владельцы патента RU 2763898:

ЦСПЦ ЧЖУНЦИ ФАРМАСЬЮТИКАЛ ТЕКНОЛОДЖИ (ШИЦЗЯЧЖУАН) КО., ЛТД. (CN)

Настоящее изобретение относится к классу циклопропиламиновых соединений, а именно к соединению формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли или его таутомеру,

где значения f, r, е, р, m, n, R1, R2, R3, R4 и R6 такие, как определены в формуле изобретения. Также предложены фармацевтические композиции и применение соединения формулы (I) в изготовлении ингибиторов LSD1 и лекарственного препарата для лечения рака легкого. Технический результат изобретения заключается в получении новых органических соединений, которые являются ингибиторами лизин-специфической деметилазы 1 (LSD1). 6 н. и 23 з.п. ф-лы, 8 табл., 246 пр.

 

Перекрестная ссылка на родственные заявки

[1] Настоящая заявка испрашивает приоритет согласно заявкам на патент Китая CN201710060400.5, поданной 24 января 2017 г., CN201710736745.8, поданной 24 августа 2017 г., и CN201711460525.3, поданной 28 декабря 2017 г., содержание которых включено в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте.

Область техники, к которой относится изобретение

[2] Настоящее изобретение относится к классу циклопропиламиновых соединений, которые являются ингибиторами лизин-специфической деметилазы 1 (LSD1), и их применению в получении лекарственного препарата для лечения заболеваний, связанных с LSD1. В частности, оно относится к соединению формулы (I) и его фармацевтически приемлемой соли.

Предшествующий уровень техники

[3] Эпигенетическая регуляция экспрессии генов осуществляется посредством различных механизмов, в том числе ковалентных модификаций гистонов, таких как метилирование или деметилирование; ковалентных модификаций ДНК, таких как метилирование или оксиметилирование; и рекомбинации ядерного хроматина [Xueshun Wang, Boshi Huang. Takayoshi Suzuki et al., Epigenomics, 2015, 1379-1396]. Однако, такие модификации не изменяют соответствующую последовательность ДНК. Данное эпигенетическое изменение может сохраняться после деления клетки на протяжении всего жизненного цикла клетки или повторяющегося клеточного процесса [Adrian Bird, Nature, 2007, 396-398]. Следовательно, эпигенетическая дисфункция может инициировать различные патологические процессы при заболеваниях и участвовать в них [James T Lynch, William J Harris & Tim C P Somervaille, Expert Opin. Ther. Targets, 2012, 1239-1249], как, например, в случае с различными солидными опухолями, гематомами, вирусными инфекциями, неврологическими расстройствами и другими заболеваниями. Таким образом, в настоящее время исследованию эпигенетики уделяется пристальное внимание в области исследования и разработки лекарственных средств. Лизин-специфическая деметилаза (LSD1, также известная как KDM1A) является первой деметилазой, обнаруженной в 2004 г., и принадлежит к семейству флавинадениндинуклеотид (FAD)-зависимых аминоксидаз. [Yujiang Shi, Fei Lan, Caitlin Matson et al., Cell, 2004, 941-953] [Daniel P. Mould, Alison E. McGonagle, Daniel H. Wiseman et al., Medicinal Research Reviews, 2015, 586-618]. Структура LSD1 состоит из трех основных компонентов: N-концевого домена SWIRM, C-концевого аминоксидазного домена (AOL) и центрального выступающего домена Tower. [Ruchi Anand, Ronen Marmorstein. The Journal of Biological Chemistry, 2007, 35425-35429]. C-концевой аминоксидазный домен содержит два активных кармана: один для сайта связывания FDA, а другой для сайта распознавания и связывания субстрата [Pete Stavropoulos, Nature Structural & Molecular Biology, 2006, 626-632]. Функция домена SWIRM все еще четко не определена, при этом он не принимает непосредственное участие в связывании FAD или субстрата, однако мутация или удаление в данной области будет приводить к снижению активности LSD1. Таким образом, предполагается, что данная область может влиять на активную область, корректируя конформационный эффект [Yong Chen, Yuting Yang, Feng Wang et al., Biochemistry, 2006, 13956-13961]. Домен Tower представляет собой домен связывания LSD1 с другими белковыми факторами. LSD1 связывается с различными белковыми факторами и воздействует на различные субстраты, что играет различную роль в регуляции гистонов и экспрессии генов. Например, когда LSD1 объединяется с CoREST, то он будет преимущественно воздействовать на гистон H3K4, при этом деметилирование будет приводить к удалению гистоновых меток, связанных с активацией, и ингибированию транскрипции генов; при связывании с белковым андрогеновым рецептором рекомбинантный LSD1 преимущественно воздействует на H3K9, что активирует транскрипцию генов, ассоциированных с андрогеновым рецептором, путем деметилирования [Ruchi Anand, Ronen Marmorstein. [The Journal of Biological Chemistry, 2007, 35425-35429; Tamara Maes, Alberto Ortega et al., Epigenomics, 2015, 609-626; Eric Metzger, Melanie Wissmann, Na Yin et al., Nature, 2005, 436-439]. Кроме того, LSD1 взаимодействует с некоторыми негистоновыми рецепторами, такими как p53, E2F1, DNMT1 и MYPT1 и т. п. [Yi Chao Zheng, Jinlian Ma, Zhiru Wang, Medicinal Research Reviews, 2015, 1032-1071].

[4] LSD1 представляет собой FAD-зависимую аминоксидазу, для которой протонный перенос рассматривают в качестве наиболее вероятного механизма окисления [Daniel P. Mould, Alison E. McGonagle, Daniel H. Wiseman et al., Medicinal Research Reviews, 2015, 586-618]. Вначале связь N-CH3 субстрата превращается в иминную связь посредством протонного переноса. Данное иминное ионное промежуточное соединение подвергается реакции гидролиза с образованием деметилированного амина и формальдегида с противоположной стороны. В ходе данного каталитического цикла FAD восстанавливается до FADH2, который затем окисляется вновь до FAD молекулой кислорода с образованием при этом молекулы H2O2 [Yujiang Shi, Fei Lan, Caitlin Matson, Cell, 2004, 941-953].

[5] LSD1 является необходимым эпигенетическим регулятором, который изменяет гистоны путем деметилирования и поэтому называется «подчищающим» ферментом in vivo. LSD1 регулирует экспрессию генов и регулирует пролиферацию и дифференцировку клеток.

[6] В последние годы было разработано большое количество соединений разнообразной структуры в качестве избирательных ингибиторов LSD1, а также двойных ингибиторов LSD1 и MAO-B. Два из них вступили в стадию клинических испытаний с участием людей. Однако, ввиду крайне большого неудовлетворенного спроса на рынке все еще существует потребность в соединениях-кандидатах с улучшенной активностью и улучшенными фармакокинетическими параметрами для прохождения клинических испытаний для удовлетворения потребностей в лечении.

[7] Структура HCI-2509 является следующей:

Содержание изобретения

[8] В настоящем изобретении предусмотрены соединение формулы (I), его фармацевтически приемлемая соль или таутомер,

,

[9] где

[10] f равняется 1 или 2;

[11] r равняется 0, 1 или 2;

[12] e равняется 0, 1 или 2;

[13] p равняется 0 или 1;

[14] m равняется 0, 1 или 2;

[15] n равняется 1 или 2;

[16] каждый из R1 и R2 независимо выбран из группы, состоящей из H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, -COOH и C1-3алкила, необязательно замещенного 1, 2 или 3 R;

[17] или R1 и R2 соединены друг с другом с образованием 3-6-членного кольца;

[18] R3 выбран из группы, состоящей из H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, -COOH, -CONH2 и -L-R5, или выбран из группы, состоящей из C1-6алкила, фенила, 5-12-членного гетероарила, C3-7циклоалкила и 4-8-членного гетероциклоалкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 R;

[19] R4 представляет собой H или выбран из группы, состоящей из C1-6алкила и C1-6гетероалкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 R;

[20] R5 выбран из группы, состоящей из фенила, 5-10-членного гетероарила, C3-10циклоалкила, 4-10-членного гетероциклоалкила, 5-6-членного гетероциклоалкил-C(=O)- и 5-6-членного гетероциклоалкил-C1-3алкил-, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 R;

[21] R6 представляет собой H или выбран из группы, состоящей из C1-6алкила и C1-6гетероалкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 R;

[22] L представляет собой -C(=O)- или выбран из группы, состоящей из -C1-6алкил- и -5-9-членный-гетероарил-, -4-8-членный-гетероциклоалкил-, -фенил-, -C3-6циклоалкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 R;

[23] R выбран из группы, состоящей из H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, COOH и NH2-C(=O)-, или выбран из группы, состоящей из C1-6алкила, C1-6гетероалкила, фенил-C1-6алкил-, фенила, 5-6-членного гетероарила, фенил-C(=O)-, C3-6циклоалкил-C(=O)-, C3-6циклоалкил-C(=O)-NH, C3-6циклоалкил-NH-C(=O)-, и C3-6циклоалкил-C1-3алкил--, и C3-6циклоалкил-C1-3алкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 R’;

[24] R’ выбран из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, OH, NH2, COOH, C1-3алкила, C1-3алкила, замещенного 1-3 атомами галогена(галогенов), C1-3алкил-NH-, N,N-ди(C1-3алкил)-амино, C1-3алкил-O-C(=O)-, C3-6циклоалкила и C1-3алкоксила;

[25] каждый из «гетерокомпонентов» в 5-12-членном гетероариле, 4-8-членном гетероциклоалкиле, C1-6гетероалкиле, 5-10-членном гетероариле, 5-6-членном гетероариле, 5-6-членном гетероциклоалкиле, 4-10-членном гетероциклоалкиле независимо выбран из группы, состоящей из -NH-, -S-, N, -O-, =O, -C(=O)-, -NH-C(=O)-, -O-C(=O)-, -S(=O)2-, -S(=O)-, -C(=O)-NH-;

[26] в любом из вышеуказанных случаев количество гетероатомов или гетероатомных групп независимо составляет 1, 2, 3 или 4.

[27] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R’ выбран из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, OH, NH2, Me, Et, CF3, CHF2, CH2F, NHCH3, N(CH3)2, COOH, -C(=O)-O-CH3, -O-CH3 и , а другие переменные определены в настоящем изобретении.

[28] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R выбран из группы, состоящей из H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, COOH и NH2-C(=O)-, или выбран из группы, состоящей из метила, этила, пропила, изобутила, трет-бутила, C1-6алкоксила, фенил-C1-3алкил-, фенила, пиридила, 1,2,4-триазолила, фенил-C(=O)-, C1-3алкил-C(=O)-, C1-3алкил-NH-, циклопропил-C(=O)-, C1-3алкил-O-C(=O)-C1-3алкил-, C1-3алкил-O-C(=O)-, C1-3алкил-S(=O)2-, циклопропил-C(=O)-NH-, циклопропил-NH-C(=O)-, C1-3алкил-NH-C(=O)-, циклобутил-CH2- и C1-3алкил-C(=O)-NH-, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 R’, а другие переменные определены в настоящем изобретении.

[29] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R выбран из группы, состоящей из H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, COOH и NH2-C(=O)-, или выбран из группы, состоящей из Me, Et,

каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 R’, и другие переменные определены в настоящем изобретении.

[30] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R выбран из группы, состоящей из H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, Me, Et, -CF3, CN, COOH, и другие переменные определены в настоящем изобретении.

[31] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения каждый из R1 и R2 независимо выбран из группы, состоящей из H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, -COOH, Me и Et, и другие переменные определены в настоящем изобретении.

[32] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения L представляет собой -C(=O)- или выбран из группы, состоящей из -C1-3алкил-, -фенил-, -5-6-членный-гетероарил-, -5-6-членный-гетероциклоалкил-, -C3-6циклоалкил-, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 R, и другие переменные определены в настоящем изобретении.

[33] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения L представляет собой -C(=O)- или выбран из группы, состоящей из -1,2,4-оксадиазолил-, -метил-, -этил-, -1,3,4-оксадиазолил-, -изоксазолил-, -оксазолил-, -пиперидил-, -1,2,3-триазолил-, -циклопропанил- и -фенил-, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 R, и другие переменные определены в настоящем изобретении.

[34] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения L представляет собой -C(=O)- или выбран из группы, состоящей из каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 R, и другие переменные определены в настоящем изобретении.

[35] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения L выбран из группы, состоящей из и другие переменные определены в настоящем изобретении.

[36] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R5 выбран из группы, состоящей из фенила, пиридила, пиперидинила, пирролидинила, азетидинила, циклогексила, циклобутила, бензо[d][1,3]-мета-диоксациклопентенила, пиперидил-2-кето, 7-азаспиро[3.5]нонила, циклогексил-CH2-, 3a,7a-дигидро-1H-индолила, пиразолила, пиридила, 3a,7a-дигидробензо[d]тиазолила, пиримидинила, циклопентила, спиро[3.3]гептанила, бицикло[2.2.2]октила, октагидроциклопента[c]пирролила, 2-азаспиро[3.5]нонила, пиперидинил-C(=O)-, 4,5,6,7-тетрагидро-1H-бензо[d]имидазолила, 5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридила, пиперидинил-CH2-, бицикло[1.1.1]пентила и пиперазинила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 R, и другие переменные определены в настоящем изобретении.

[37] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R5 выбран из группы, состоящей из каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 R, и другие переменные определены в настоящем изобретении.

[38] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R5 выбран из группы, состоящей из и другие переменные определены в настоящем изобретении.

[39] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения L-R5 выбран из группы, состоящей из каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 R, и другие переменные определены в настоящем изобретении.

[40] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения -L-R5 выбран из группы, состоящей из и другие переменные определены в настоящем изобретении.

[41] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R3 выбран из группы, состоящей из H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, -COOH, -CONH2 и -L-R5, или выбран из группы, состоящей из C1-3алкила, фенила, пирролидинила, 1H-имидазолила, 1H-1,2,4-триазолила, пиридила, тиазолила, тиенила, пирролила, 2H-тетразолила, 6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-a]имидазолила, имидазо[1,5-a]пиридила, оксазолила, бензо[d]изоксазолила, бензо[d]оксазолила, 1,2,3,4-4H-2,7-нафтиридинила, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинила, 2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[d]азепинила, азетидинила, изоиндолила, пиперидинила, 2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[b]азепинила, 2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридила, бензоизоксазолила, 5,6,7,8-тетрагидропиридопиримидинила, 3a,7a-дигидробензо[d]тиазолила, 2,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиразолила, 1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиразолила, пиперазинила, морфолинила, октагидропирроло[3,4-c]пирролила, 1,4-азагептила, циклогексила и 1,2,4-оксадиазолила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 R, и другие переменные определены в настоящем изобретении.

[42] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R3 выбран из группы, состоящей из H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, -COOH, -CONH2 и -L-R5, или выбран из группы, состоящей из Me, Et, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 R, и другие переменные определены в настоящем изобретении.

[43] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R3 выбран из группы, состоящей из H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, -COOH, Me, Et,

и другие переменные определены в настоящем изобретении.

[44] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R4 представляет собой H или выбран из группы, состоящей из C1-3алкила и C1-4алкил-O-C(=O)-, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 R, и другие переменные определены в настоящем изобретении.

[45] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R4 выбран из группы, состоящей из H, Me, Et и и другие переменные определены в настоящем изобретении.

[46] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R6 представляет собой H или выбран из группы, состоящей из C1-3алкила и C1-4алкил-O-C(=O)-, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 R, и другие переменные определены в настоящем изобретении.

[47] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R6 выбран из группы, состоящей из H, Me, Et и и другие переменные определены в настоящем изобретении.

[48] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения структурная единица выбрана из группы, состоящей из и и другие переменные определены в настоящем изобретении.

[49] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения структурная единица выбрана из группы, состоящей из и и другие переменные определены в настоящем изобретении.

[50] Другие варианты осуществления настоящего изобретения могут быть получены посредством произвольной комбинации указанных выше переменных.

[51] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения соединение, его фармацевтически приемлемая соль или таутомер выбраны из группы, состоящей из

[52] где

[53] e, f, m, n, R5, R определены в настоящем изобретении;

[54] каждый из q1 и q2 независимо равняется 1 или 2.

[55] В настоящем изобретении предусмотрены соединение формулы (I), его фармацевтически приемлемая соль или таутомер,

[56] где

[57] f равняется 1 или 2;

[58] r равняется 0, 1 или 2;

[59] e равняется 0, 1 или 2;

[60] p равняется 0 или 1;

[61] m равняется 0, 1 или 2;

[62] n равняется 1 или 2;

[63] каждый из R1 и R2 независимо выбран из группы, состоящей из H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2 и -COOH, или представляет собой C1-3алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 R;

[64] или R1 и R2 соединены друг с другом с образованием 3-6-членного кольца;

[65] R3 выбран из группы, состоящей из H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, -COOH, -CONH2 и -L-R5, или выбран из группы, состоящей из C1-6алкила, фенила, 5-12-членного гетероарила, C3-7циклоалкила и 4-8-членного гетероциклоалкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 R;

[66] R4 представляет собой H или выбран из группы, состоящей из C1-6алкила и C1-6гетероалкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 R;

[67] R5 выбран из группы, состоящей из фенила, 5-10-членного гетероарила, C3-10циклоалкила, 4-10-членного гетероциклоалкила, фенила, 5-6-членного гетероциклоалкил-C(=O)- и 5-6-членного гетероциклоалкил-C1-3алкил-, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 R;

[68] R6 представляет собой H или выбран из группы, состоящей из C1-6алкила и C1-6гетероалкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 R;

[69] L представляет собой -C(=O)- или выбран из группы, состоящей из -C1-6алкил- и -5-9-членный-гетероарил-, -4-8-членный-гетероциклоалкил-, -фенил-, -3-6-членного циклоалкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 R;

[70] R выбран из группы, состоящей из H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN и COOH, или выбран из группы, состоящей из C1-6алкила, C1-6гетероалкила, фенил-C1-6алкил-, фенила, 5-6-членного гетероарила, фенил-C(=O)-, C3-6циклоалкил-C(=O)- и C3-6циклоалкил-C(=O)-NH, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 R’;

[71] R’ выбран из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, OH, NH2, COOH, C1-3алкила, C1-3алкила, замещенного 1-3 атомами галогена(галогенов), C1-3алкил-NH-, N,N-ди(C1-3алкил)-амино, C1-3алкил-O-C(=O)- и C3-6циклоалкила;

[72] каждый из «гетерокомпонентов» в 5-12-членном гетероариле, 4-8-членном гетероциклоалкиле, C1-6гетероалкиле, 5-10-членном гетероариле, 5-6-членном гетероариле, 5-6-членном гетероциклоалкиле, 4-10-членном гетероциклоалкиле независимо выбран из группы, состоящей из -NH-, -S-, N, -O-, =O, -C(=O)-, -NH-C(=O)-, -O-C(=O)-, -S(=O)2- и -S(=O)-;

[73] в любом из вышеуказанных случаев количество гетероатомов или гетероатомных групп независимо составляет 1, 2, 3 или 4.

[74] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R’ выбран из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, OH, Me, Et, CF3, CHF2, CH2F, NHCH3, N(CH3)2, COOH, -C(=O)-O-CH3 и и другие переменные определены в настоящем изобретении.

[75] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R выбран из группы, состоящей из H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN и COOH, или выбран из группы, состоящей из метила, этила, пропила, изобутила, трет-бутила, C1-6алкоксила, фенил-C1-3алкил-, фенила, пиридила, 1,2,4-триазолила, фенил-C(=O)-, C1-3алкил-C(=O)-, C1-3алкил-NH-, циклопропил-C(=O)-, C1-3алкил-O-C(=O)-C1-3алкил-, C1-3алкил-O-C(=O)-, C1-3алкил-S(=O)2-, циклопропил-C(=O)-NH-, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 R’, и другие переменные определены в настоящем изобретении.

[76] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R выбран из группы, состоящей из H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN и COOH, или выбран из группы, состоящей из Me, Et, и каждый из них необязательно замещен 1, 2 или 3 R’, при этом другие переменные определены в настоящем изобретении.

[77] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R выбран из группы, состоящей из H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, Me, Et, -CF3, CN, COOH, и другие переменные определены в настоящем изобретении.

[78] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения каждый из R1 и R2 независимо выбран из группы, состоящей из H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, -COOH, Me и Et, и другие переменные определены в настоящем изобретении.

[79] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения L представляет собой -C(=O)- или выбран из группы, состоящей из C1-3алкила, фенила, 5-6-членного гетероарила, 5-6-членного гетероциклоалкила, 3-6 членного циклоалкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 R, и другие переменные определены в настоящем изобретении.

[80] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения L представляет собой -C(=O)- или выбран из группы, состоящей из 1,2,4-оксадиазолила, метила, этила, 1,3,4-оксадиазолила, изоксазолила, оксазолила, пиперидила, 1,2,3-триазолила, циклопропанила и фенила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 R, и другие переменные определены в настоящем изобретении.

[81] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения L представляет собой -C(=O)- или выбран из группы, состоящей из каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 R, и другие переменные определены в настоящем изобретении.

[82] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения L выбран из группы, состоящей из и другие переменные определены в настоящем изобретении.

[83] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R5 выбран из группы, состоящей из фенила, пиридила, пиперидинила, пирролидинила, азетидинила, циклогексила, циклобутила, бензо[d][1,3]-мета-диоксациклопентенила, пиперидил-2-кето, 7-азаспиро[3.5]нонила, циклогексил-CH2-, 3a,7a-дигидро-1H-индолила, пиразолила, пиридила, 3a,7a-дигидробензо[d]тиазолила, пиримидинила, циклопентила, спиро[3.3]гептанила, бицикло[2.2.2]октила, октагидроциклопента[c]пирролила, 2-азаспиро[3.5]нонила, пиперидинил-C(=O)-, 4,5,6,7-тетрагидро-1H-бензо[d]имидазолила, 5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридила, пиперидинил-CH2- и бицикло[1.1.1]пентила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 R, и другие переменные определены в настоящем изобретении.

[84] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R5 выбран из группы, состоящей из каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 R, и другие переменные определены в настоящем изобретении.

[85] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R5 выбран из группы, состоящей из

и другие переменные определены в настоящем изобретении.

[86] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения -L-R5 выбран из группы, состоящей из каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 R, и другие переменные определены в настоящем изобретении.

[87] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения -L-R5 выбран из группы, состоящей из и другие переменные определены в настоящем изобретении.

[88] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R3 выбран из группы, состоящей из H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, -COOH, -CONH2 и -L-R5, или выбран из группы, состоящей из C1-3алкила, фенила, пирролидинила, 1H-имидазолила, 1H-1,2,4-триазолила, пиридила, тиазолила, тиенила, пирролила, 2H-тетразолила, 6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-a]имидазолила, имидазо[1,5-a]пиридила, оксазолила, бензо[d]изоксазолила, бензо[d]оксазолила, 1,2,3,4-4H-2,7-нафтиридинила, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинила, 2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[d]азепинила, азетидинила, изоиндолила, пиперидинила, 2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[b]азепинила, 2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридила, бензоизоксазолила, 5,6,7,8-тетрагидропиридопиримидинила, 3a,7a-дигидробензо[d]тиазолила, 2,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиразолила, 1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-c]пиразолила, пиперазинила, морфолинила, октагидропирроло[3,4-c]пирролила, 1,4-диазагептила, циклогексила и 1,2,4-оксадиазолила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 R, и другие переменные определены в настоящем изобретении.

[89] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R3 выбран из группы, состоящей из H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, -COOH, -CONH2 и -L-R5, или выбран из группы, состоящей из Me, Et, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 R, и другие переменные определены в настоящем изобретении.

[90] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R3 выбран из группы, состоящей из H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, -COOH, Me, Et,

и другие переменные определены в настоящем изобретении.

[91] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R4 представляет собой H или выбран из группы, состоящей из C1-3алкила и C1-4алкил-O-C(=O)-, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 R, и другие переменные определены в настоящем изобретении.

[92] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R4 выбран из группы, состоящей из H, Me, Et и и другие переменные определены в настоящем изобретении.

[93] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R6 представляет собой H или выбран из группы, состоящей из C1-3алкила и C1-4алкил-O-C(=O)-, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 R, и другие переменные определены в настоящем изобретении.

[94] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R6 выбран из группы, состоящей из H, Me, Et и и другие переменные определены в настоящем изобретении.

[95] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения структурная единица выбрана из группы, состоящей из и и другие переменные определены в настоящем изобретении.

[96] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения структурная единица выбрана из группы, состоящей из и другие переменные определены в настоящем изобретении.

[97] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения соединение, его фармацевтически приемлемая соль или таутомер выбраны из группы, состоящей из

и

[98] где

[99] e, f, m, n, R5, R определены в настоящем изобретении;

[100] каждый из q1 и q2 независимо равняется 1 или 2.

[101] В настоящем изобретении предусмотрены соединение формулы (I), его фармацевтически приемлемая соль или таутомер,

[102] где

[103] f равняется 1 или 2;

[104] r равняется 0, 1 или 2;

[105] e равняется 0, 1 или 2;

[106] p равняется 0 или 1;

[107] m равняется 0, 1 или 2;

[108] n равняется 1 или 2;

[109] каждый из R1, R2 независимо выбран из группы, состоящей из H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2 и -COOH, или представляет собой C1-3алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 R;

[110] или R1 и R2 соединены друг с другом с образованием 3-6-членного кольца;

[111] R3 выбран из группы, состоящей из H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, -COOH, -CONH2 и -L-R5, или выбран из группы, состоящей из C1-6алкила, фенила, 5-12-членного гетероарила, C3-7циклоалкила и 4-8-членного гетероциклоалкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 R;

[112] R4 представляет собой H или выбран из группы, состоящей из C1-6алкила и C1-6гетероалкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 R;

[113] R5 выбран из группы, состоящей из фенила, 5-9-членного гетероарила, C3-7циклоалкила, 4-8-членного гетероциклоалкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 R;

[114] R6 представляет собой H или выбран из группы, состоящей из C1-6алкила и C1-6гетероалкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 R;

[115] L выбран из группы, состоящей из C1-6алкила, 5-9-членного гетероарила и 4-8-членного гетероциклоалкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 R;

[116] R выбран из группы, состоящей из H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN и COOH, или выбран из группы, состоящей из C1-6алкила, C1-6гетероалкила и фенил-C1-6алкил-, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 R’;

[117] R’ выбран из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, OH, NH2, Me, Et, CF3, CHF2, CH2F, NHCH3, N(CH3)2 и COOH;

[118] каждый из «гетерокомпонентов» в 5-12-членном гетероариле, 4-8-членном гетероциклоалкиле, C1-6гетероалкиле и 5-9-членном гетероариле независимо выбран из группы, состоящей из -NH-, -S-, N, -O- и =O;

[119] в любом из вышеуказанных случаев количество гетероатомов или гетероатомных групп независимо составляет 1, 2, 3 или 4.

[120] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R выбран из группы, состоящей из H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN и COOH, или выбран из группы, состоящей из метила, этила, пропила, изобутила, C1-6алкокси и фенил-C1-3алкил-, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 R’, и другие переменные определены в настоящем изобретении.

[121] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R выбран из группы, состоящей из H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, Me, Et, -CF3, CN, COOH, и , и другие переменные определены в настоящем изобретении.

[122] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения каждый из R1 и R2 независимо выбран из группы, состоящей из H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, -COOH, Me и Et, и другие переменные определены в настоящем изобретении.

[123] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения L выбран из группы, состоящей из C1-3алкила, 5-6-членного гетероарила и 5-6-членного гетероциклоалкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 R, и другие переменные определены в настоящем изобретении.

[124] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения L выбран из группы, состоящей из 1,2,4-оксадиазолила, метила, этила, 1,3,4-оксадиазолила, изоксазолила, оксазолила и пиперидила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 R, и другие переменные определены в настоящем изобретении.

[125] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения L выбран из группы, состоящей из и другие переменные определены в настоящем изобретении.

[126] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения L выбран из группы, состоящей из и другие переменные определены в настоящем изобретении.

[127] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R5 выбран из группы, состоящей из фенила, пиридила, пиперидинила, пирролидинила, азетидинила, циклогексила и циклобутила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 R, и другие переменные определены в настоящем изобретении.

[128] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R5 выбран из группы, состоящей из каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 R, и другие переменные определены в настоящем изобретении.

[129] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R5 выбран из группы, состоящей из и другие переменные определены в настоящем изобретении.

[130] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения -L-R5 выбран из группы, состоящей из каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 R, и другие переменные определены в настоящем изобретении.

[131] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения -L-R5 выбран из группы, состоящей из

и другие переменные определены в настоящем изобретении.

[132] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R3 выбран из группы, состоящей из H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, -COOH, -CONH2 и -L-R5, или выбран из группы, состоящей из C1-3алкила, фенила, пирролидинила, 1H-имидазолила, 1H-1,2,4-триазолила, пиридила, тиазолила, тиенила, пирролила, 2H-тетразолила, 6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-a]имидазолила, имидазо[1,5-a]пиридила, оксазолила, бензо[d]изоксазолила, бензо[d]оксазолила, 1,2,3,4-4H-2,7-нафтиридинила, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинила, 2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[d]азепинила, азетидинила, изоиндолила, пиперидинила, 2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[b]азепинила, 2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридила, бензоизоксазолила и 5,6,7,8-тетрагидропиридопиримидинила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 R, и другие переменные определены в настоящем изобретении.

[133] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R3 выбран из группы, состоящей из H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, -COOH, -CONH2 и -L-R5, или выбран из группы, состоящей из Me, Et, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 R, и другие переменные определены в настоящем изобретении.

[134] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R3 выбран из группы, состоящей из H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, -COOH, Me, Et,

и другие переменные определены в настоящем изобретении.

[135] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R4 представляет собой H или выбран из группы, состоящей из C1-3алкила и C1-4алкил-O-C(=O)-, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 R, и другие переменные определены в настоящем изобретении.

[136] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R4 выбран из группы, состоящей из H, Me, Et, и другие переменные определены в настоящем изобретении.

[137] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R6 представляет собой H или выбран из группы, состоящей из C1-3алкила и C1-4алкил-O-C(=O)-, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 R, и другие переменные определены в настоящем изобретении.

[138] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R6 выбран из группы, состоящей из H, Me, Et и и другие переменные определены в настоящем изобретении.

[139] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения структурная единица выбрана из группы, состоящей из и другие переменные определены в настоящем изобретении.

[140] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения соединение, его фармацевтически приемлемая соль или таутомер выбраны из группы, состоящей из

[141] где e, f, m, n, R5, R определены в настоящем изобретении; каждый из q1 и q2 независимо равняется 1 или 2.

[142] В настоящем изобретении также предусмотрены соединение, его фармацевтически приемлемая соль или таутомер, которые выбраны из группы, состоящей из

[143] В настоящем изобретении также предусмотрена композиция, содержащая терапевтически эффективное количество указанного выше соединения в качестве активного ингредиента или его фармацевтически приемлемой соли в качестве активного ингредиента и фармацевтически приемлемый носитель.

[144] В настоящем изобретении также предусмотрено применение указанного выше соединения, или фармацевтически приемлемой соли, или содержащей их композиции в изготовлении лекарственного препарата для лечения заболеваний, связанных с LSD1.

[145] Определения и описание

[146] Если не указано иное, при использовании в описании и формуле настоящего изобретения следующие термины имеют следующие значения. Конкретный термин или выражение при отсутствии точного определения не стоит считать неопределенным или неясным, а следует понимать в соответствии с обычным значением. Если в данном документе встречается торговое название, то предполагается, что оно относится к соответствующему продукту или его активному ингредиенту. Термин «фармацевтически приемлемый» используется в данном документе применительно к тем соединениям, материалам, композициям и/или лекарственным формам, которые в рамках объективного врачебного мнения являются подходящими для применения в контакте с тканями людей и животных без избыточной токсичности, раздражения, аллергической реакции или других проблем или осложнений в соответствии с разумным соотношением польза/риск.

[147] Термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к соли соединения согласно настоящему изобретению, которую получают путем осуществления реакции соединения, имеющего конкретный заместитель согласно настоящему изобретению, с относительно нетоксичной кислотой или основанием. Если соединение согласно настоящему изобретению содержит относительно кислую функциональную группу, то соль присоединения основания может быть получена посредством приведения нейтральной формы соединения в контакт с достаточным количеством основания в чистом растворе или подходящем инертном растворителе. Фармацевтически приемлемая соль присоединения основания включает соль натрия, калия, кальция, аммония, органического амина или магния или подобные соли. Если соединение согласно настоящему изобретению содержит относительно основную функциональную группу, то соль присоединения кислоты может быть получена посредством приведения нейтральной формы соединения в контакт с достаточным количеством кислоты в чистом растворе или подходящем инертном растворителе. Примеры фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты включают соль неорганической кислоты, где неорганическая кислота включает, например, хлористоводородную кислоту, бромистоводородную кислоту, азотную кислоту, угольную кислоту, бикарбонат, фосфорную кислоту, моногидрофосфат, дигидрофосфат, серную кислоту, гидросульфат, йодистоводородную кислоту, фосфористую кислоту и т. п.; и соль органической кислоты, где органическая кислота включает, например, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, изомасляную кислоту, малеиновую кислоту, малоновую кислоту, бензойную кислоту, янтарную кислоту, субериновую кислоту, фумаровую кислоту, молочную кислоту, миндальную кислоту, фталевую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту, лимонную кислоту, винную кислоту и метансульфоновую кислоту и т. п.; и соль аминокислоты (такой как аргинин и т. п.), и соль органической кислоты, такой как глюкуроновая кислота и т. п. Некоторые конкретные соединения согласно настоящему изобретению, которые содержат как основные, так и кислые функциональные группы, могут быть превращены в любую соль присоединения основания или кислоты.

[148] Фармацевтически приемлемая соль согласно настоящему изобретению может быть получена из исходного соединения, которое содержит кислый или основный компонент, с помощью традиционного химического способа. Как правило, такая соль может быть получена путем осуществления реакции свободной кислотной или основной формы соединения со стехиометрическим количеством соответствующего основания или кислоты в воде или органическом растворителе или в их смеси. Как правило, предпочтительными являются неводные среды, такие как простой эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил.

[149] В дополнение к солевой форме, соединение, предусмотренное в настоящем изобретении, также существует в форме пролекарства. Пролекарственная форма соединения, описанного в данном документе, представляет собой соединение, которое легко подвергается химическим изменениям в физиологических условиях с превращением в соединение согласно настоящему изобретению. Кроме того, пролекарство может быть превращено в соединение согласно настоящему изобретению посредством химического или биохимического способа в условиях in vivo.

[150] Некоторые соединения согласно настоящему изобретению могут существовать в несольватированной форме или сольватированной форме, в том числе в гидратированной форме. Как правило, сольватированная форма является эквивалентной несольватированной форме, и они обе охватываются объемом настоящего изобретения.

[151] Соединение согласно настоящему изобретению может иметь конкретную геометрическую или стереоизомерную форму. В настоящем изобретении подразумеваются все такие соединения, в том числе цис- и транс-изомеры, (−)- и (+)-энантиомеры, (R)- и (S)-энантиомеры, диастереоизомеры, (D)-изомеры, (L)-изомеры, а также рацемические смеси и другие смеси, например, энантиомерно или диастереоизомерно обогащенные смеси, все из которых охватываются объемом настоящего изобретения. Заместитель, такой как алкил, может иметь дополнительный асимметрический атом углерода. Все эти изомеры и их смеси охватываются объемом настоящего изобретения.

[152] Если не указано иное, термин «энантиомер» или «оптический изомер» относится к стереоизомерам, которые представляют собой зеркальные отражения друг друга.

[153] Если не указано иное, термин «цис-транс-изомер» или «геометрический изомер» определяется неспособностью к свободному вращению вокруг двойной связи или одинарной связи между атомами углерода в кольце.

[154] Если не указано иное, термин «диастереомер» относится к стереоизомерам, молекулы которых имеют два или более хиральных центра и не являются зеркальными отражениями друг друга.

[155] Если не указано иное, «(D)» или «(+)» обозначает правостороннее вращение, «(L)» или «(-)» обозначает левостороннее вращение, «(DL)» или «(±)» обозначает рацемическую смесь.

[156] Если не указано иное, абсолютная конфигурация стереогенного центра представлена связью, обозначенной клиновидной сплошной линией (), и связью, обозначенной клиновидной пунктирной линией (), а относительная конфигурация стереогенного центра представлена связью, обозначенной прямой сплошной линией (), и связью, обозначенной прямой пунктирной линией (). Волнистая линия () представляет связь, обозначенную клиновидной сплошной линией (), или связь, обозначенную клиновидной пунктирной линией (), или представляет связь, обозначенную прямой сплошной линией (), или связь, обозначенную прямой пунктирной линией ().

[157] Соединения согласно настоящему изобретению могут находиться в конкретной форме. Если не указано иное, термины «таутомер» или «таутомерная форма» относятся к тому факту, что различные функциональные изомеры находятся в состоянии динамического равновесия при комнатной температуре и могут быстро превращаться друг в друга. Если возможно наличие таутомеров (как, например, в растворе), то может быть достигнуто химическое равновесие таутомеров. Например, протонные таутомеры (также известные как прототропные таутомеры) предусматривают взаимопревращения посредством протонного переноса, такие как кето-енольная изомеризация и имино-енаминовая изомеризация. Валентный таутомер предусматривает взаимное преобразование с участием некоторых связывающих электронов. Конкретным примером кето-енольной таутомеризации является взаимопревращение двух таутомеров пентан-2,4-диона и 4-гидроксипент-3-ен-2-она.

[158] Если не указано иное, термины «обогащенный одним изомером», «изомерно обогащенный», «обогащенный одним энантиомером» или «энантиомерно обогащенный» относятся к содержанию одного из изомеров или энантиомеров, которое составляет менее 100%, и при этом содержание изомера или энантиомера составляет 60% или больше, или 70% или больше, или 80% или больше, или 90% или больше, или 95% или больше, или 96% или больше, или 97% или больше, или 98% или больше, или 99% или больше, или 99,5% или больше, или 99,6% или больше, или 99,7% или больше, или 99,8% или больше, или 99,9% или больше.

[159] Если не указано иное, термины «избыток изомера» или «избыток энантиомера» относятся к разнице между значениями относительного процентного содержания двух изомеров или энантиомеров. Например, если содержание одного из изомеров или энантиомеров составляет 90%, а другого составляет 10%, то избыток изомера или энантиомера (значение ee) составляет 80%.

[160] Оптически активные (R)- и (S)-изомеры или D- и L-изомеры могут быть получены с применением хирального синтеза, или хиральных реагентов, или других традиционных методик. Если требуется получение одного типа энантиомера определенного соединения согласно настоящему изобретению, то чистый необходимый энантиомер может быть получен посредством асимметрического синтеза или дериватизирующего действия хирального вспомогательного вещества с последующим разделением полученной в результате смеси диастереомеров и отщеплением вспомогательной группы. В качестве альтернативы, если молекула содержит основную функциональную группу (такую как аминогруппа) или кислую функциональную группу (такую как карбоксильная группа), то соединение вступает в реакцию с подходящими оптически активными кислотой или основанием с образованием соли диастереомерного изомера, которую затем подвергают разделению диастереомеров посредством традиционного способа, известного из уровня техники, с получением чистого энантиомера. Кроме того, энантиомеры и диастереоизомеры обычно выделяют посредством хроматографии, в которой используется хиральная неподвижная фаза, необязательно в сочетании со способом химической дериватизации (как, например, с карбаматом, образующимся из амина). Соединение согласно настоящему изобретению может содержать неприродную долю атомных изотопов по одному или более атомам, которые составляют соединение. Например, соединение может быть мечено радиоактивным изотопом, таким как тритий (3H), йод-125 (125I) или C-14 (14C). В качестве другого примера, водород может быть заменен тяжелым водородом с образованием дейтерированного лекарственного средства, и при этом связь, образуемая между дейтерием и углеродом, является более прочной, чем связь, образуемая между обычным водородом и углеродом. По сравнению с недейтерированными лекарственными средствами дейтерированные лекарственные средства характеризуются менее выраженными побочными эффектами и более высокой стабильностью лекарственного средства с усилением эффективности и продлением биологического периода полувыведения лекарственного средства. Все изотопные варианты соединения согласно настоящему изобретению, вне зависимости от того, являются ли они радиоактивными, охватываются объемом настоящего изобретения.

[161] Термин «фармацевтически приемлемый носитель» относится к любому средству или несущей среде, которые способны доставлять эффективное количество активного вещества согласно настоящему изобретению, не оказывают отрицательного воздействия на биологическую активность активного вещества и не вызывают какого-либо токсичного побочного эффекта у хозяина или пациента. Иллюстративный носитель включает воду, растительное и минеральное масло, основу для крема, основу для лосьона, основу для мази и т. п. Основа содержит суспендирующее средство, загуститель, вещество, способствующее проникновению, и т. п. Их составы хорошо известны специалисту в области косметических средств или в области фармацевтических препаратов для местного применения.

[162] «Необязательный» или «необязательно» означает, что последующее событие или условие может реализовываться, но не является необходимым, и данный термин включает случаи, в которых событие или условие реализуется, и случаи, в которых событие или условие не реализуется.

[163] Термин «замещенный» означает, что один или более атомов водорода при конкретном атоме замещены заместителем, в том числе дейтерием и вариантами водорода, при условии, что валентность конкретного атома является нормальной, и замещенное соединение является стабильным. Если заместитель представляет собой атом кислорода (т. е. =O), то это означает, что два атома водорода являются замещенными. Положения в ароматическом кольце не могут быть замещены кетогруппой. Термин «необязательно замещенный» означает, что атом может быть замещенным или не быть замещенным заместителем, если не указано иное. Тип и количество заместителей может быть произвольным при условии, что это химически достижимо.

[164] Если любая переменная (такая как R) встречается более одного раза в составе или структуре соединения, то определение переменной в каждом случае является независимым. Таким образом, например, если группа замещена 0-2 R, то данная группа необязательно может быть замещена не более чем двумя R, при этом определение R в каждом случае является независимым. Кроме того, комбинация заместителя и/или его варианта является допустимой, только если такая комбинация дает в результате стабильное соединение.

[165] Если количество линкерных групп равняется 0, как, например, -(CRR)0-, это означает, что линкерная группа представляет собой одинарную связь.

[166] Если одна из переменных выбрана из одинарной связи, это означает, что две группы, соединенные одинарной связью, соединены непосредственно. Например, если L в A-L-Z представляет собой одинарную связь, то структура A-L-Z фактически представляет собой A-Z.

[167] Если заместитель не указан, это означает, что заместитель отсутствует. Например, если X не указан в A-X, то структура A-X фактически представляет собой A. Если связь заместителя может быть перекрестно соединена с более чем одним атомом в кольце, то такой заместитель может быть связан с любым его атомом. Например, структурная единица означает, что заместитель R может находиться в любом положении в циклогексиле или циклогексадиене. Если в перечисленных заместителях не указано, посредством какого атома они присоединены к замещенной группе, то такой заместитель может быть связан посредством любого из его атомов, например, пиридильная группа в качестве заместителя может быть связана с замещенной группой посредством любого из атомов углерода в пиридиновом кольце. Если в перечисленной линкерной группе не указано направление связывания, то направление связывания является произвольным; например, если линкерная группа L, содержащаяся в представляет собой -MW-, то -MW- может связывать кольцо A и кольцо B с образованием в направлении, соответствующем порядку чтения слева направо, и с образованием в направлении, противоположном порядку чтения слева направо. Комбинации линкерных групп, заместителей и/или их вариантов являются допустимыми, только если такие комбинации дают в результате стабильные соединения.

[168] Если не указано иное, термин «гетерокомпонент» представляет гетероатом или гетероатомную группу (например, группу атомов, содержащую гетероатом), в том числе атом, отличный от атома углерода (C) и водорода (H), и группу атомов, содержащую вышеуказанный гетероатом, например, в том числе атом кислорода (O), азота (N), серы (S), кремния (Si), германия (Ge), алюминия (Al), бора (B), -O-, -S-, =O, =S, -C(=O)O-, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O), -S(=O)2- и группу, состоящую из -C(=O)N(H)-, -N(H)-, -C(=NH)-, -S(=O)2N(H)- и -S(=O)N(H)-, каждый из которых необязательно замещен.

[169] Если не указано иное, термин «кольцо» относится к замещенному или незамещенному циклоалкилу, гетероциклоалкилу, циклоалкенилу, гетероциклоалкенилу, циклоалкинилу, гетероциклоалкинилу, арилу или гетероарилу. Так называемое кольцо включает одинарное кольцо, двойное кольцо, спирокольцо, конденсированное кольцо или кольцо с мостиковой связью. Количество атомов в кольце обычно определяется как количество членов в кольце, например, «5-7-членное кольцо» означает, что 5-7 атомов расположены в виде кольца. Если не указано иное, кольцо необязательно содержит 1-3 гетероатома. Следовательно, «5-7-членное кольцо» включает, например, фенил, пиридинил и пиперидинил; в то же время термин «5-7-членное гетероциклоалкильное кольцо» включает пиридил и пиперидинил, но не включает фенил. Термин «кольцо» также включает кольцевую систему, содержащую по меньшей мере одно кольцо, где каждое кольцо независимо соответствует вышеуказанному определению.

[170] Если не указано иное, термин «гетероцикл» или «гетероциклический компонент» относится к стабильному моноциклическому, бициклическому или трициклическому кольцу, содержащему гетероатом или гетероатомную группу, которое может быть насыщенным, частично ненасыщенным или ненасыщенным (ароматическим) и может содержать атомы углерода и 1, 2, 3 или 4 гетероатома кольца, независимо выбранных из N, O и S, где любой из вышеуказанных гетероциклов может быть конденсирован с бензольным кольцом с образованием бициклического кольца. Гетероатомы азота и серы необязательно могут быть окислены (т. е. в виде NO и S(O)p, при этом p равняется 1 или 2). Атом азота может быть замещенным или незамещенным (т. е. в виде N или NR, где R представляет собой H или другие заместители, уже определенные в данном документе). Гетероцикл может быть присоединен к подвешенной группе посредством любого гетероатома или атома углерода с образованием стабильной структуры. Если полученное соединение является стабильным, гетероцикл, описанный в данном документе, может быть замещен в положении атома углерода или азота. Атом азота в гетероцикле необязательно является кватернизированным. В предпочтительном варианте осуществления, если общее количество атомов S и O в гетероцикле превышает 1, то гетероатомы не являются смежными друг с другом. В другом предпочтительном варианте осуществления общее количество атомов S и O в гетероцикле не превышает 1. Используемый в данном документе термин «ароматическая гетероциклическая группа» или «гетероарил» относится к стабильному 5-, 6- или 7-членному моноциклическому или бициклическому или 7-, 8-, 9- или 10-членному бициклическому гетероциклическому ароматическому кольцу, которое содержит атомы углерода и 1, 2, 3 или 4 гетероатома кольца, независимо выбранных из N, O и S. Атом азота может быть замещенным или незамещенным (т. е. в виде N или NR, где R представляет собой H или другие заместители, уже определенные в данном документе). Гетероатомы азота и серы необязательно могут быть окислены (т. е. в виде NO и S(O)p, при этом p равняется 1 или 2). Следует отметить, что общее количество атомов S и O в ароматическом гетероцикле не превышает один. Кольцо с мостиковой связью также включено в определение гетероцикла. Кольцо с мостиковой связью образуется, если один или более атомов (т. е. C, O, N или S) соединяют два несмежных атома углерода или азота. Предпочтительное кольцо с мостиковой связью содержит без ограничения один атом углерода, два атома углерода, один атом азота, два атома азота и одну группу углерод-азот. Следует отметить, что мостиковая связь всегда превращает моноциклическое кольцо в трициклическое кольцо. В кольце с мостиковой связью заместитель в кольце также может присутствовать при мостиковой связи.

[171] Примеры гетероциклического соединения включают без ограничения акридинил, азоцинил, бензимидазолил, бензофуранил, бензомеркаптофуранил, бензомеркаптофенил, бензоксазолил, бензоксазолинил, бензотиазолил, бензотриазолил, бензотетразолил, бензоизоксазолил, бензоизотиазолил, бензоимидазолинил, карбазолил, 4aH-карбазолил, карболинил, хроманил, хромен, циннолинил, декагидрохинолинил, 2H,6H-1,5,2-дитиазинил, дигидрофуро[2,3-b]тетрагидрофуранил, фуранил, фуразанил, имидазолидинил, имидазолинил, имидазолил, 1H-индазолил, индоленил, индолинил, индолизинил, индолил, 3H-индолил, изобензофуранил, изоиндолил, изоиндолинил, изохинолинил, изотиазолил, изоксазолил, метилендиоксифенил, морфолинил, нафтиридинил, октагидроизохинолинил, оксадиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, оксазолидинил, оксазолил, гидроксиндолил, пиримидинил, фенантридинил, фенантролинил, феназин, фенотиазин, бензоксантинил, фенолоксазинил, фталазинил, пиперазинил, пиперидинил, пиперидонил, 4-пиперидонил, пиперонил, птеридинил, пуринил, пиранил, пиразинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиразолил, пиридазинил, пиридооксазолил, пиридоимидазолил, пиридотиазолил, пиридинил, пирролидинил, пирролинил, 2H-пирролил, пирролил, хиназолинил, хинолинил, 4H-хинолизинил, хиноксалинил, хинуклидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, тетразолил, 6H-1,2,5-тиадиазинил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, тиантренил, тиазолил, изотиазолилтиенил, тиенооксазолил, тиенотиазолил, тиеноимидазолил, тиенил, триазинил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,5-триазолил, 1,3,4-триазолил и ксантенил. Также включены соединения с конденсированными кольцами и спиросоединения.

[172] Если не указано иное, термин «гидрокарбил» или его гипонимы (например, алкил, алкенил, алкинил и арил и т. д.), сами по себе или в качестве части другого заместителя, относятся к линейному, имеющему разветвленную цепь или циклическому углеводородному радикалу или любой их комбинации, при этом они могут быть полностью насыщенными (например, алкил), моно- или полиненасыщенными (например, алкенил, алкинил и арил), могут быть моно-, ди- или полизамещенными, могут быть одновалентными (например, метил), двухвалентными (например, метилен) или поливалентными (например, метенил), могут также включать двухвалентную или поливалентную группу, иметь определенное количество атомов углерода (например, C1-C12 означает 1-12 атомов углерода, при этом C1-12 выбран из C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11 и C12; C3-12 выбран из C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11 и C12). Термин «гидрокарбил» включает без ограничения алифатический гидрокарбил и ароматический гидрокарбил, при этом алифатический гидрокарбил включает линейный и циклический гидрокарбил, в частности включает без ограничения алкил, алкенил и алкинил. Ароматический гидрокарбил включает без ограничения 6-12-членный ароматический гидрокарбил, такой как фенил, нафтил и т. п. В некоторых вариантах осуществления термин «гидрокарбил» относится к линейной или разветвленной группе или их комбинации, которая может быть полностью насыщенной, моно- или полиненасыщенной и может включать двухвалентную или поливалентную группу. Примеры насыщенной гидрокарбильной группы включают без ограничения метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, изобутил, втор-бутил, циклогексил, (циклогексил)метил, циклопропилметил и гомологи или изомеры н-амила, н-гексила, н-гептила, н-октила и других групп атомов. Ненасыщенный гидрокарбил имеет одну или более двойных или тройных связей. Примеры ненасыщенного алкила включают без ограничения винил, 2-пропенил, бутенил, кротил, 2-изопентенил, 2-(бутадиенил), 2,4-пентадиенил, 3-(1,4-пентадиенил), этинил, 1- и 3-пропинил, 3-бутинил и гомологи и изомеры более высокого порядка.

[173] Если не указано иное, термин «гетерогидрокарбил» или его гипонимы (такие как гетероалкил, гетероалкенил, гетероалкинил и гетероарил и т. д.), сами по себе или в качестве части другого заместителя, относятся к стабильной линейной, разветвленной или циклической углеводородной группе или любой их комбинации, которая имеет определенное количество атомов углерода и по меньшей мере один гетероатом. В некоторых вариантах осуществления термин «гетероалкил», сам по себе или в комбинации с другим термином, относится к стабильной линейной цепи, разветвленному углеводородному радикалу или их комбинации, которые имеют определенное количество атомов углерода и по меньшей мере один гетероатом. В конкретном варианте осуществления гетероатом выбран из B, O, N и S, где атомы азота и серы необязательно являются окисленными, и атом азота необязательно является кватернизированным. Гетероатом или гетероатомная группа могут находиться в любом внутреннем положении гетерогидрокарбила, включая положение, в котором гидрокарбил присоединен к остальной части молекулы. Вместе с этим термины «алкокси», «алкиламино» и «алкилтио» (или тиоалкил) используются в их общепринятом значении и относятся к алкильной группе, соединенной с остальной частью молекулы посредством атома кислорода, аминогруппы или атома серы соответственно. Примеры включают без ограничения -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2, -S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -CH2-CH=N-OCH3 и -CH=CH-N(CH3)-CH3. Могут присутствовать не более двух последовательно расположенных гетероатомов, как, например, в -CH2-NH-OCH3.

[174] Если не указано иное, термин «циклогидрокарбил», «гетероциклогидрокарбил» или их гипонимы (такие как арил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкенил, циклоалкинил, гетероциклоалкинил и т. д.), сами по себе или в комбинации с другим термином, относятся к циклизированному «гидрокарбилу» или «гетерогидрокарбилу». Кроме того, в случае с гетерогидрокарбилом или гетероциклогидрокарбилом (например, гетероалкилом и гетероциклоалкилом) один гетероатом может занимать положение, в котором гетероцикл присоединен к остальной части молекулы. Примеры циклоалкила включают без ограничения циклопентил, циклогексил, 1-циклогексенил, 3-циклогексенил, циклогептил и т. п. Неограничивающие примеры гетероциклоалкила включают 1-(1,2,5,6-тетрагидропиридил), 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил, 4-морфолинил, 3-морфолинил, тетрагидрофуран-2-ил, тетрагидрофуран-3-ил, тетрагидротиофен-2-ил, тетрагидротиофен-3-ил, 1-пиперазинил и 2-пиперазинил.

[175] Если не указано иное, термин «алкил» означает линейную цепь или разветвленную насыщенную углеводородную группу, которая может быть монозамещенной (например, -CH2F) или полизамещенной (например, -CF3), может быть одновалентной (например, метил), двухвалентной (например, метилен) или поливалентной (например, метенил). Примеры алкила включают метил (Me), этил (Et), пропил (такой как н-пропил и изопропил), бутил (такой как н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил), пентил (такой как н-пентил, изопентил, неопентил) и т. п.

[176] Если не указано иное, термин «алкенил» относится к алкильной группе, имеющей одну или более углерод-углеродных двойных связей в любом положении в цепи, которая может быть монозамещенной или полизамещенной и может быть одновалентной, двухвалентной или поливалентной. Примеры алкенила включают этенил, пропенил, бутенил, пентенил, гексенил, бутадиенил, пентадиенил, гексадиенил и т. п.

Если не указано иное, термин «алкинил» относится к алкильной группе, имеющей одну или более углерод-углеродных тройных связей в любом положении в цепи, которая может быть монозамещенной или полизамещенной и может быть одновалентной, двухвалентной или поливалентной. Примеры алкинила включают этинил, пропинил, бутинил, пентинил и т. п.

[177] Если не указано иное, циклоалкил включает любой стабильный циклический или полициклический гидрокарбил, в котором все атомы углерода являются насыщенными, который может быть монозамещенным или полизамещенным и может быть одновалентным, двухвалентным или поливалентным. Примеры циклоалкила включают без ограничения циклопропил, норборнанил, [2.2.2]бициклооктан, [4.4.0]бициклодеканил и т. п.

[178] Если не указано иное, циклоалкенил включает любой стабильный циклический или полициклический гидрокарбил, имеющий одну или более ненасыщенных углерод-углеродных двойных связей в любом положении в кольце, который может быть монозамещенным или полизамещенным и может быть одновалентным, двухвалентным или поливалентным. Примеры циклоалкенила включают без ограничения циклопентенил, циклогексенил и т. п.

[179] Если не указано иное, циклоалкинил включает любой стабильный циклический или полициклический гидрокарбил, имеющий одну или более углерод-углеродных тройных связей в любом положении в кольце, который может быть монозамещенным или полизамещенным и может быть одновалентным, двухвалентным или поливалентным.

[180] Если не указано иное, «циклоалкенилалкил» или «циклоалкенилалкильная группа» относятся к алкилу, замещенному циклоалкенилом.

[181] Если не указано иное, «циклоалкинил» или «циклоалкинилалкил» относится к алкилу, замещенному циклоалкинилом.

[182] Если не указано иное, термин «галогеновый радикал» или «галоген», сам по себе или как часть другого заместителя, относится к атому фтора, хлора, брома или йода. Кроме того, подразумевается, что термин «галогеналкил» включает моногалогеналкил и полигалогеналкил. Например, подразумевается, что термин «галоген(C1-C4)алкил» включает без ограничения трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, 4-хлорбутил, 3-бромпропил и т. п. Примеры галогеналкила включают без ограничения трифторметил, трихлорметил, пентафторэтил и пентахлорэтил.

[183] Термин «алкокси» представляет любой алкил, определенный выше, имеющий определенное количество атомов углерода, присоединенных с помощью кислородного мостика. Если не указано иное, C1-6алкокси включает C1-, C2-, C3-, C4-, C5- и C6алкокси. Примеры алкокси включают без ограничения метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, н-пентилокси и S-пентокси.

[184] Если не указано иное, термин «арил» относится к полиненасыщенному ароматическому заместителю, который может быть моно-, ди- или полизамещенным, может быть одновалентным, двухвалентным или поливалентным, может представлять собой одно кольцо или несколько колец (например, от одного до трех колец; где по меньшей мере одно кольцо является ароматическим), которые являются конденсированными друг с другом или соединенными ковалентно. Термин «гетероарил» относится к арилу (или кольцу), содержащему от одного до четырех гетероатомов. В иллюстративном примере гетероатом выбран из B, O, N и S, где атомы азота и серы необязательно являются окисленными, и атом азота необязательно является кватернизированным. Гетероарил может быть присоединен к остальной части молекулы посредством гетероатома. Неограничивающие примеры арила или гетероарила включают фенил, нафтил, бифенил, пирролил, пиразолил, имидазолил, пиразинил, оксазолил, фенилоксазолил, изоксазолил, тиазолил, фуранил, тиенил, пиридил, пиримидинил, бензотиазолил, пуринил, бензимидазолил, индолил, изохинолил, хиноксалинил, хинолил, 1-нафтил, 2-нафтил, 4-бифенил, 1-пирролил, 2-пирролил, 3-пирролил, 3-пиразолил, 2-имидазолил, 4-имидазолил, пиразинил, 2-оксазолил, 4-оксазолил, 2-фенил-4-оксазолил, 5-оксазолил, 3-изоксазолил, 4-изоксазолил, 5-изоксазолил, 2-тиазолил, 4-тиазолил, 5-тиазолил, 2-фурил, 3-фурил, 2-тиенил, 3-тиенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-пиримидил, 4-пиримидил, 5-бензотиазолил, пуринил, 2-бензимидазолил, 5-индолил, 1-изохинолил, 5-изохинолил, 2-хиноксалинил, 5-хиноксалинил, 3-хинолил и 6-хинолил. Заместители в любой из описанных выше арильных и гетероарильных кольцевых систем выбраны из приемлемых заместителей, описанных ниже.

[185] Если не указано иное, при использовании арила в сочетании с другими терминами (как, например, в случае с арилокси, арилтио, арилалкилом) арил включает арильное и гетероарильное кольцо, как определено выше. Таким образом, подразумевается, что термин «аралкил» включает группы (например, бензил, фенэтил, пиридилметил и т. д.), в которых арил присоединен к алкилу, в том числе к алкилу, где атом углерода (например, метиленовый) был заменен таким атомом, как атом кислорода, например, феноксиметил, 2-пиридилокси, 3-(1-нафтилокси)пропил и т. п.

[186] Термин «уходящая группа» относится к функциональной группе или атому, которые могут быть заменены другой функциональной группой или атомом посредством реакции замещения (такой как реакция аффинного замещения). Например, иллюстративные уходящие группы включают трифлат; хлор, бром и йод; сульфонатную группу, как, например, мезилат, тозилат, п-бромбензолсульфонат, п-толуолсульфонаты и т. п.; ацилокси, как, например, ацетокси, трифторацетокси, и т. п.

[187] Термин «защитная группа» включает без ограничения «защитную группу для аминогруппы», «защитную группу для гидроксигруппы» или «защитную группу для тиогруппы». Термин «защитная группа для аминогруппы» относится к защитной группе, подходящей для блокирования побочных реакций с участием атома азота аминогруппы. Иллюстративные защитные группы для аминогруппы включают без ограничения формил, ацил, такой как алканоил (например, ацетил, трихлорацетил или трифторацетил); алкоксикарбонил, такой как трет-бутоксикарбонил (Boc); арилметоксикарбонил, такой как бензилоксикарбонил (Cbz) и 9-флуоренилметоксикарбонил (Fmoc); арилметил, такой как бензил (Bn), тритил (Tr), 1,1-бис-(4'-метоксифенил)метил; силил, такой как триметилсилил (TMS) и трет-бутилдиметилсилил (TBS), и т. п. Термин «защитная группа для гидроксигруппы» относится к защитной группе, подходящей для блокирования побочных реакций с участием гидроксигруппы. Иллюстративные защитные группы для гидроксигруппы включают без ограничения алкил, такой как метил, этил и трет-бутил; ацил, такой как алканоил (например, ацетил); арилметил, такой как бензил (Bn), п-метоксибензил (PMB), 9-флуоренилметил (Fm) и дифенилметил (бензгидрил, DPM); силил, такой как триметилсилил (TMS) и трет-бутилдиметилсилил (TBS), и т. п.

[188] Соединение согласно настоящему изобретению может быть получено посредством различных способов синтеза, хорошо известных специалистам в данной области, в том числе посредством следующего перечисленного варианта осуществления, варианта осуществления, образованного комбинацией следующего перечисленного варианта осуществления и других способов химического синтеза, и эквивалентных замен, хорошо известных специалистам в данной области. Предпочтительный вариант осуществления включает без ограничения вариант осуществления настоящего изобретения.

[189] Используемый в настоящем изобретении растворитель является коммерчески доступным. В настоящем изобретении используются следующие сокращения: вод. обозначает воду; HATU обозначает гексафторфосфат O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония; EDC обозначает гидрохлорид N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимида; м-CPBA обозначает 3-хлорпероксибензойную кислоту; экв. обозначает эквивалент; CDI обозначает карбонилдиимидазол; DCM обозначает дихлорметан; PE обозначает петролейный эфир; DIAD обозначает диизопропилазодикарбоксилат; DMF обозначает N,N-диметилформамид; DMSO обозначает диметилсульфоксид; EtOAc обозначает сложные эфиры уксусной кислоты; EtOH обозначает этанол; MeOH обозначает метанол; CBz обозначает бензилоксикарбонил, защитную группу для аминогруппы; BOC обозначает трет-бутилоксикарбонил, являющийся защитной группой для аминогруппы; HOAc обозначает уксусную кислоту; NaCNBH3 обозначает цианоборогидрид натрия; к. т. обозначает комнатную температуру; O/N обозначает в течение ночи; THF обозначает тетрагидрофуран; Boc2O обозначает ди-трет-бутилдикарбонат; TFA обозначает трифторуксусную кислоту; DIPEA обозначает диизопропилэтиламин; SOCl2 обозначает тионилхлорид; сероуглерод; TsOH обозначает п-толуолсульфоновую кислоту; NFSI обозначает N-фтор-N-(фенилсульфонил)бензолсульфонамид; NCS обозначает 1-хлорпирролидин-2,5-дион; n-Bu4NF обозначает тетрабутиламмоний; iPrOH обозначает 2-пропанол; т. пл. обозначает температуру плавления; LDA обозначает диизопропиламид лития; FAD обозначает флавинадениндинуклеотид; TMSOTf обозначает сложный триметилсилиловый эфир трифторметансульфоновой кислоты; Alloc представляет аллилформиат; DIBAL-H представляет гидрид диизобутилалюминия.

[190] Названия соединениям даны вручную или с помощью программного обеспечения ChemDraw®, а для коммерчески доступных соединений используются названия в соответствии с каталогом их поставщика.

[191] В качестве нового ингибитора LSD1 соединение согласно настоящему изобретению характеризуется существенной активностью in vitro, и обладает значимостью для дальнейших исследований, и может использоваться для изучения и проверки активности in vivo в различных моделях заболеваний.

Подробное описание предпочтительного варианта осуществления

[192] Следующие примеры дополнительно иллюстрируют настоящее изобретение, однако настоящее изобретение ими не ограничивается. Настоящее изобретение было подробно описано в описании и его конкретные варианты осуществления также были раскрыты, для специалиста в данной области техники будет очевидно, что модификации и улучшения вариантов осуществления настоящего изобретения находятся в пределах сущности и объема настоящего изобретения. Эталонные материалы, применяемые в эталонном примере 1 и эталонном примере 2, представляли собой транс-рацематы.

Эталонный пример 1

[193] Путь синтеза

[194] Соединение A (26,0 г, 160 ммоль), дифенилфосфорилазид (44,1 г, 154 ммоль) и триэтиламин (24,3 г, 231 ммоль) растворяли в трет-бутаноле (250 мл) в атмосфере азота. Раствор перемешивали при 90°C в течение 12 часов. К реакционной смеси добавляли воду (500 мл) и смесь экстрагировали с помощью этилацетата (300 мл × 2). Органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного солевого раствора (300 мл × 1) и высушивали над безводным сульфатом натрия с последующими фильтрацией и концентрированием при пониженном давлении. И полученный неочищенный материал очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат 8:1, Rf = 0,45) с получением соединения A-1 (27,0 г). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,30-7,26 (m, 1H), 7,20-7,19 (m, 1H), 7,16-7,14 (m, 1H), 7,15-7,10 (m, 2H), 2,80-2,70 (m, 1H), 2,08-2,04 (m, 1H), 1,48 (s, 9H), 1,22-1,16 (m, 2H).

Эталонный пример 2

[195] Путь синтеза

[196] Соединение A-1 (27,0 г, 115 ммоль) растворяли в этилацетате (100 мл), добавляли смесь хлористоводородная кислота/этилацетат (4 M, 260 мл, 1,04 моль) при 0°C. Реакционный раствор перемешивали при 25°C в течение 2 ч. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении с удалением растворителя. Остаток доводили до pH = 8 с помощью насыщенного раствора бикарбоната натрия и экстрагировали с помощью этилацетата (100 мл × 2). Органическую фазу промывали с помощью насыщенного солевого раствора (100 мл) и высушивали над безводным сульфатом натрия с последующими фильтрацией и концентрированием при пониженном давлении с получением соединения A-2 (11,1 г). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,19-7,16 (m, 2H), 7,09-7,07 (m, 1H), 6,96-6,94 (m, 2H), 2,50-2,46 (m, 1H), 1,81-1,77 (m, 1H), 0,99-0,95 (m, 1H), 0,93-0,90 (m, 1H).

Пример 1

[197] Путь синтеза

Стадия 1

[198] Соединение 1-1 (10,60 г, 93,7 ммоль) растворяли в безводном N,N-диметилформамиде (10 мл), добавляли порциями карбонат цезия (61,1 г, 187 ммоль) и соединение 1-2 (21,1 г, 112 ммоль) при 0°C. Реакционный раствор перемешивали при 0°C в течение 30 мин., а затем нагревали до комнатной температуры и затем перемешивали в течение 2 ч. К смеси добавляли воду (50 мл) и смесь экстрагировали с помощью этилацетата (50 мл × 2). Органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного солевого раствора (50 мл × 1), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат 3:1, Rf = 0,34) с получением соединения 1-3 (2,10 г). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 4,26 (q, J=6,8 Гц, 2H), 1,68 (t, J=3,2 Гц, 2H), 1,62 (t, J=3,2 Гц, 2H), 1,33 (t, J=6,8 Гц, 3H).

Стадия 2

[199] Соединение 1-3 (2,10 г, 15,9 ммоль) растворяли в метаноле (20 мл) и добавляли порциями борогидрид лития (0,492 г, 22,6 ммоль) при 0°C и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. К смеси добавляли воду (10 мл). Смесь доводили до pH = 7 добавлением хлористоводородной кислоты (1 моль/л), экстрагировали с помощью этилацетата (50 мл × 5). Органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного солевого раствора (50 мл × 1) и высушивали над безводным сульфатом натрия с последующими фильтрацией и концентрированием при пониженном давлении с получением соединения 1-4 (2,20 г). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 3,63 (s, 2H), 2,20 (s, 1H), 1,29 (dd, J1=5,2 Гц, J2=2,0 Гц, 2H), 0,99 (dd, J1=5,2 Гц, J2=2,0 Гц, 2H).

Стадия 3

[200] Соединение 1-4 (1,90 г, 19,5 ммоль) растворяли в дихлорметане (20 мл), добавляли порциями метансульфонилхлорид (4,70 г, 41,0 ммоль) и триэтиламин (4,16 г, 41,1 ммоль) при 0°C и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь гасили водой (10 мл) и раствором гидроксида натрия (5 мл, 1 моль/л). Реакционную смесь доводили до pH=6 добавлением 1 н. хлористоводородной кислоты, экстрагировали с помощью этилацетата (30 мл × 2). Органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного солевого раствора (50 мл × 1) и высушивали над безводным сульфатом натрия с последующими фильтрацией и концентрированием при пониженном давлении. Полученный неочищенный материал очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат 1:1, Rf = 0,30) с получением соединения 1-5 (330 мг). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 4,14 (s, 2H), 3,09 (s, 3H), 1,43-1,40 (m, 2H), 1,16-1,13 (m, 2H).

Стадия 4

[201] Соединение A-1 (221 мг, 0,954 ммоль) растворяли в безводном N,N-диметилформамиде (5 мл), добавляли гидрид натрия (76,1 мг, 1,90 ммоль, 60%) при 0°C и перемешивали в течение 0,5 ч. и затем добавляли соединение 1-5 (200 мг, 1,14 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. К смеси добавляли воду (10 мл). Смесь экстрагировали с помощью этилацетата (50 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного солевого раствора (50 мл × 2) и высушивали над безводным сульфатом натрия с последующими фильтрацией и концентрированием при пониженном давлении и полученный неочищенный материал выделяли и очищали с помощью тонкослойной хроматографии (петролейный эфир/этилацетат 4:1, Rf = 0,46) с получением соединения 1-6 (145 мг). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,30-7,26 (m, 2H), 7,21-7,17 (m, 1H), 7,14-7,12 (m, 2H), 3,45-3,38 (m, 2H), 2,99-2,95 (m, 1H), 2,17-2,12 (m, 1H), 1,44 (s, 9H), 1,35-1,25 (m, 4H), 1,05-0,99 (m, 2H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 313, обнаруженное значение 313.

Стадия 5

[202] Соединение 1-6 (70,0 мг, 0,224 ммоль) растворяли в этилацетате (2 мл), добавляли по каплям хлористоводородную кислоту/этилацетат (4 моль/л, 4 мл) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. с последующим концентрированием при пониженном давлении и полученный неочищенный материал очищали с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением соединения 1 (38,0 мг). 1H ЯМР (400 МГц, метонал-d4) δ 7,37-7,30 (m, 2H), 7,25-7,23 (m, 1H), 7,20-7,17 (m, 2H), 3,47-3,39 (m, 2H), 3,08-3,04 (m, 1H), 2,58-2,53 (m, 1H), 1,61-1,55 (m, 1H), 1,49-1,42 (m, 3H), 1,31-1,28 (m, 2H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 213, обнаруженное значение 213.

Пример 2

[203] Путь синтеза

Стадия 1

[204] Соединение 1-6 (100 мг, 0,321 ммоль), триметилсилилазид (147 мг, 1,28 ммоль) и оксид ди-н-бутилолова (26,3 мг, 0,105 ммоль) растворяли в безводном диоксане (2 мл). Реакционный раствор нагревали до 140°C с помощью микроволнового излучения в течение 2,5 ч. Реакционную смесь концентрировали с получением соединения 2-2 (120 мг). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 356, обнаруженное значение 356.

Стадия 2

[205] Соединение 2-2 (80 мг, 0,225 ммоль) растворяли в безводном дихлорметане (2 мл), добавляли по каплям трифторуксусную кислоту (2 мл) при 0°C. Реакционный раствор перемешивали при 0°C в течение 1 часа с последующим концентрированием при пониженном давлении и полученный неочищенный материал очищали с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением соединения 2 (46,0 мг). 1H ЯМР (400 МГц, метонал-d4) δ 7,32-7,28 (m, 2H), 7,24-7,20 (m, 1H), 7,17-7,15 (m, 2H), 3,78-3,70 (m, 2H), 3,11-3,06 (m, 1H), 2,57-2,54 (m, 1H), 1,59-1,54 (m, 1H), 1,43-1,38 (m, 5H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 256, обнаруженное значение 256.

Пример 3

[206] Путь синтеза

[207] Синтез соединения 3 (12,0 мг) осуществляли согласно второй стадии примера 2. 1H ЯМР (400 МГц, метонал-d4) δ 7,33-7,29 (m, 2H), 7,25-7,23 (m, 1H), 7,18-7,16 (m, 2H), 3,78-3,70 (m, 2H), 3,12-3,08 (m, 1H), 2,58-2,55 (m, 1H), 1,72 (s, 9H), 1,58-1,55 (m, 1H), 1,43-1,36 (m, 5H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 312, обнаруженное значение 312.

Пример 4

[208] Путь синтеза

Стадия 1

[209] Соединение 1-6 (70,0 мг, 0,224 ммоль) растворяли в метаноле (5 мл), добавляли порциями борогидрид натрия (67,8 мг, 1,79 ммоль) и дихлорид кобальта (116 мг, 0,896 ммоль) при 0°C и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. К смеси последовательно добавляли этилацетат (20 мл) и 1 н. раствор NaOH (1 мл) и затем смесь фильтровали через целит. Фильтрат разбавляли водой (10 мл), экстрагировали с помощью этилацетата (20 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного солевого раствора (30 мл × 2) и высушивали над безводным сульфатом натрия с последующими фильтрацией и концентрированием при пониженном давлении и полученный неочищенный материал выделяли и очищали с помощью тонкослойной хроматографии (дихлорметан/метанол 10:1, Rf = 0,32) с получением соединения 4-2 (45,0 мг). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,28-7,25 (m, 2H), 7,19-7,16 (m, 1H), 7,08-7,06 (m, 2H), 3,54-3,50 (m, 1H), 3,03 (brs, 2H), 2,76-2,74 (m, 1H), 2,60 (d, J=13,6 Гц, 1H), 2,41 (d, J=13,6 Гц, 1H), 2,11-2,06 (m, 1H), 1,04 (s, 9H), 1,28-1,17 (m, 3H), 0,50-0,46 (m, 2H), 0,39-0,30 (m, 2H).

Стадия 2

[210] Синтез соединения 4 (24,0 мг) осуществляли согласно пятой стадии примера 1. 1H ЯМР (400 МГц, метонал-d4) δ 7,31-7,28 (m, 2H), 7,23-7,18 (m, 3H), 3,39-3,28 (m, 2H), 3,17-3,12 (m, 2H), 3,06-3,02 (m, 1H), 2,75-2,70 (m, 1H), 1,73-1,68 (m, 1H), 1,38-1,33 (m, 1H), 0,95-0,92 (m, 2H), 0,89-0,86 (m, 2H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 217, обнаруженное значение 217.

Пример 5

[211] Путь синтеза

Стадия 1

[212] Соединение 4-2 (100 мг, 0,316 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл), добавляли параформальдегид (42,7 мг, 0,474 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. И затем добавляли уксусную кислоту (18,9 мг, 0,316 ммоль) и триацетоксиборогидрид натрия (200 мг, 0,316 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 23 ч. К смеси добавляли воду (10 мл). Смесь экстрагировали с помощью дихлорметана (50 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного солевого раствора (50 мл × 2) и высушивали над безводным сульфатом натрия с последующими фильтрацией и концентрированием при пониженном давлении и полученный неочищенный материал выделяли и очищали с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением соединения 5-2 (30,0 мг). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,30-7,24 (m, 2H), 7,18-7,15 (m, 1H), 7,11-7,09 (m, 2H), 3,52-3,44 (m, 1H), 3,30-3,26 (m, 1H), 2,79-2,75 (m, 1H), 2,14 (s, 6H), 2,09-2,05 (m, 1H), 1,34 (s, 9H), 1,32-1,17 (m, 4H), 0,59-0,51 (m, 2H), 0,40-0,35 (m, 2H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 345, обнаруженное значение 345.

Стадия 2

[213] Синтез соединения 5 (13,0 мг) осуществляли согласно пятой стадии примера 1. 1H ЯМР (400 МГц, метонал-d4) δ 7,32-7,28 (m, 2H), 7,23-7,19 (m, 3H), 3,45-3,30 (m, 4H), 3,10-3,06 (m, 1H), 2,95 (s, 6H), 2,80-2,75 (m, 1H), 1,77-1,72 (m, 1H), 1,37-1,32 (m, 1H), 1,03-1,01 (m, 2H), 0,95-0,90 (m, 2H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 245, обнаруженное значение 245.

Пример 6

[214] Путь синтеза

Стадия 1

[215] Синтез соединения 6-2 (38,0 мг) осуществляли согласно первой стадии примера 5. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,30-7,25 (m, 2H), 7,21-7,17 (m, 1H), 7,06-7,03 (m, 2H), 3,49-3,45 (m, 1H), 3,08-3,01 (m, 2H), 2,99-2,92 (m, 1H), 2,80-2,74 (m, 2H), 2,68-2,65 (m, 1H), 2,16-2,11 (m, 1H), 1,50-1,40 (m, 12H), 1,29-1,24 (m, 3H), 0,96-0,90 (m, 2H), 0,73-0,68 (m, 1H), 0,59-0,54 (m, 1H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 345, обнаруженное значение 345.

Стадия 2

[216] Синтез соединения 6 (18,0 мг) осуществляли согласно пятой стадии примера 1. 1H ЯМР (400 МГц, метонал-d4) δ 7,32-7,28 (m, 2H), 7,23-7,18 (m, 3H), 3,44-3,31 (m, 2H), 3,19-3,06 (m, 5H), 2,77-2,72 (m, 1H), 1,75-1,70 (m, 1H), 1,38-1,33 (m, 4H), 0,95-0,90 (m, 4H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 245, обнаруженное значение 245.

Пример 7

[217] Путь синтеза

Стадия 1

[218] Соединение 4-2 (84,0 мг, 0,265 ммоль) растворяли в безводном N,N-диметилформамиде (1 мл) и добавляли гидрид натрия (31,8 мг, 0,796 ммоль, 60%) при 0°C, при этом смесь перемешивали в течение 1 ч. И затем добавляли этилйодид (91,1 мг, 0,584 ммоль) и йодид тетрабутиламмония (9,81 мг, 0,0265 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. К смеси добавляли воду (10 мл). Смесь экстрагировали с помощью дихлорметана (50 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного солевого раствора (50 мл × 2) и высушивали над безводным сульфатом натрия с последующими фильтрацией и концентрированием при пониженном давлении и полученный неочищенный материал выделяли и очищали с помощью тонкослойной хроматографии (дихлорметан/метанол 10:1, Rf = 0,36) с получением соединения 7-2 (40,0 мг). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 373, обнаруженное значение 373.

Стадия 2

[219] Синтез соединения 7 (8,0 мг) осуществляли согласно пятой стадии примера 1. 1H ЯМР (400 МГц, метонал-d4) δ 7,32-7,28 (m, 2H), 7,24-7,18 (m, 3H), 3,47-3,37 (m, 4H), 3,31-3,25 (m, 4H), 3,13-3,09 (m, 1H), 2,76-2,71 (m, 1H), 1,74-1,69 (m, 1H), 1,38-1,29 (m, 7H), 1,04-0,97 (m, 2H), 0,96-0,93 (m, 2H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 273, обнаруженное значение 273.

Пример 8

[220] Путь синтеза

Стадия 1

[221] Соединение 1-1 (5,30 г, 46,8 ммоль) растворяли в безводном N,N-диметилформамиде (20 мл), добавляли 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (15,7 г, 103 ммоль) и смесь перемешивали в течение 0,5 ч. Затем добавляли соединение 8-2 (10,4 г, 51,5 ммоль) и смесь перемешивали при 80°C в течение 12 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой (150 мл), экстрагировали с помощью этилацетата (250 мл × 2). Органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного солевого раствора (250 мл × 1) и высушивали над безводным сульфатом натрия с последующими фильтрацией и концентрированием при пониженном давлении и полученный неочищенный материал выделяли и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат 3:1, Rf = 0,68) с получением соединения 8-3 (3,20 г). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 4,26 (q, J=6,8 Гц, 2H), 2,74-2,67 (m, 2H), 2,64-2,57 (m, 2H), 2,29-2,11 (m, 2H), 1,31 (t, J=6,8 Гц, 3H).

Стадия 2

[222] Синтез соединения 8-4 (1,54 г) осуществляли согласно второй стадии примера 1. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 3,80 (s, 2H), 2,54-2,47 (m, 2H), 2,35-2,15 (m, 4H).

Стадия 3

[223] Синтез соединения 8-5 (1,81 г) осуществляли согласно третьей стадии примера 1. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 4,35 (s, 2H), 3,13 (s, 3H), 2,62-2,57 (m, 2H), 2,28-2,10 (m, 4H).

Стадия 4

[224] Синтез соединения 8-6 (450 мг) осуществляли согласно четвертой стадии примера 1. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,30-7,21 (m, 2H), 7,19-7,16 (m, 1H), 7,14-7,06 (m, 2H), 3,45-3,41 (m, 1H), 2,89-2,81 (m, 1H), 2,51-2,25 (m, 2H), 2,23-2,05 (m, 6H), 1,41 (s, 9H), 1,34-1,31 (m, 2H).

Стадия 5

[225] Синтез соединения 8 (38,0 мг) осуществляли согласно пятой стадии примера. 1H ЯМР (400 МГц, метонал-d4) δ 7,34-7,30 (m, 2H), 7,26-7,19 (m, 3H), 3,68 (s, 2H), 3,13-3,09 (m, 1H), 2,61-2,56 (m, 3H), 2,43-2,36 (m, 2H), 2,29-2,12 (m, 2H), 1,63-1,57 (m, 1H), 1,45-1,40 (m, 1H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 227, обнаруженное значение 227.

Пример 9

[226] Путь синтеза

Стадия 1

[227] Синтез соединения 9-2 (150 мг) осуществляли согласно первой стадии примера 4. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,28-7,24 (m, 2H), 7,19-7,15 (m, 1H), 7,08-7,06 (m, 2H), 3,53 (d, J=14,4 Гц, 1H), 3,23 (d, J=14,4 Гц, 1H), 2,78 (d, J=13,6 Гц, 1H), 2,65 (d, J=13,6 Гц, 1H), 2,60-2,58 (m, 4H), 2,14-2,09 (m, 1H), 2,05-2,00 (m, 1H), 191-1,82 (m, 2H), 1,76-1,70 (m, 2H), 1,39 (s, 9H), 1,34-1,29 (m, 1H), 1,23-1,18 (m, 1H).

Стадия 2

[228] Синтез соединения 9 (18,0 мг) осуществляли согласно пятой стадии примера 1. 1H ЯМР (400 МГц, метонал-d4) δ 7,37-7,30 (m, 2H), 7,25-7,20 (m, 3H), 3,49 (s, 2H), 3,28 (s, 2H), 3,12-3,09 (m, 1H), 2,77-2,72 (m, 1H), 2,13-2,05 (m, 6H), 1,76-1,70 (m, 1H), 1,42-1,36 (m, 1H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 231, обнаруженное значение 231.

Пример 10

[229] Путь синтеза

Стадия 1

[230] Соединения 4-2 (80,0 мг, 0,253 ммоль) и 10-2 (31,4 мг, 0,253 ммоль) растворяли в безводном дихлорметане (2 мл) и к реакционной смеси добавляли уксусную кислоту (45,5 мг, 0,758 ммоль). После осуществления реакции в течение 1 часа при 30°C добавляли триацетоксиборогидрид натрия (161 мг, 0,758 ммоль). Затем смесь перемешивали при 30°C в течение 1 часа. Смесь разбавляли дихлорметаном (10 мл) и промывали с помощью насыщенного водного раствора карбоната натрия (5 мл × 3), воды (5 мл × 2) и раствора хлорида натрия (10 мл × 2). Органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия с последующими фильтрацией и концентрированием при пониженном давлении и полученный неочищенный материал выделяли и очищали с помощью тонкослойной хроматографии (дихлорметан/метанол = 10:1) с получением соединения 10-3 (56,0 мг). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,46-7,40 (m, 1H), 7,30-7,28 (m, 1H), 7,24-7,04 (m, 6H), 7,03-6,97 (m, 1H), 3,89-3,76 (m, 2H), 3,60-3,45 (m, 1H), 3,13-3,00 (m, 1H), 2,81-2,72 (m, 1H), 2,54 (d, J=12,8 Гц, 1H), 2,37 (d, J=12,8 Гц, 1H), 2,12-2,05 (m, 1H), 1,40 (s, 9H), 1,25-1,12 (m, 2H), 0,60-0,52 (m, 1H), 0,46-0,33 (m, 3H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 425, обнаруженное значение 425.

Стадия 2

[231] Соединение 10-3 (56,0 мг, 132 мкмоль) растворяли в этилацетате (1 мл), добавляли хлористоводородную кислоту/этилацетат (4 моль/л, 3 мл) при 0°C и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре 1 час. Реакционный раствор непосредственно концентрировали при пониженном давлении и полученный неочищенный продукт очищали с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением соединения 10 (28,0 мг). 1H ЯМР (400 МГц, D2O) δ 7,50-7,39 (m, 2H), 7,36-7,29 (m, 2H), 7,29-7,09 (m, 5H), 4,26 (s, 2H), 3,33-3,19 (m, 2H), 3,19-3,07 (m, 2H), 2,95-2,85 (m, 1H), 2,53-2,44 (m, 1H), 1,51-1,42 (m, 1H), 1,37-1,30 (m, 1H), 0,84 (s, 4H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 325, обнаруженное значение 325.

Пример 11

[232] Путь синтеза

Стадия 1

[233] Синтез соединения 11-3 (26,0 мг) осуществляли согласно первой стадии примера 10. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,30-7,26 (m, 2H), 7,26-7,23 (m, 1H), 7,06-7,02 (m 2H), 6,88-6,81 (m, 1H), 6,12-6,06 (m, 2H), 4,11-4,00 (m, 2H), 3,46 (d, J=15,2 Гц, 1H), 3,01 (d, J=15,2 Гц, 1H), 2,82-2,72 (m, 1H), 2,66-2,59 (m, 1H), 2,53-2,42 (m, 1H), 2,16-2,09 (m, 1H), 1,45 (s, 9H), 1,23-1,14 (m, 2H), 0,72-0,61 (m, 3H), 0,53-0,42 (m, 1H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 396, обнаруженное значение 396.

Стадия 2

[234] Синтез соединения 11 (8,0 мг) осуществляли согласно второй стадии примера 10. 1H ЯМР (400 МГц, D2O) δ 7,39-7,34 (m, 2H), 7,32-7,27 (m, 1H), 7,21-7,17 (m, 2H), 6,94-6,90 (m, 1H), 6,38-6,30 (m, 1H), 6,25-6,18 (m, 1H), 4,27-4,19 (m, 2H), 3,31-3,20 (m, 2H), 3,13-3,03 (m, 2H), 2,95-2,89 (m, 1H), 2,56-2,47 (m, 1H), 1,56-1,48 (m, 1H), 1,42-1,34 (m, 1H), 0,88-0,81 (m, 4H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 296, обнаруженное значение 296.

Пример 12

[235] Путь синтеза

Стадия 1

[236] Синтез соединения 12-3 (30,0 мг) осуществляли согласно первой стадии примера 10. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,31-7,27 (m, 1H), 7,26-7,15 (m, 3H), 7,13-6,98 (m, 3H), 4,19-3,97 (m, 1H), 3,78-3,40 (m, 2H), 3,32-2,82 (m, 2H), 2,80-2,65 (m, 2H), 2,18-2,10 (m, 1H), 1,43-1,38 (m, 9H), 1,24-1,12 (m, 2H), 0,96-0,77 (m, 2H), 0,72-0,67 (m, 1H), 0,62-0,49 (m, 1H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 397, обнаруженное значение 397.

Стадия 2

[237] Синтез соединения 12 (6,0 мг) осуществляли согласно второй стадии примера 10. 1H ЯМР (400 МГц, D2O) δ 8,77-8,73 (m, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,40-7,33 (m, 2H), 7,33-7,26 (m, 1H), 7,22-7,17 (m, 2H), 4,42 (s, 2H), 3,40-3,28 (m, 2H), 3,28-3,17 (m, 2H), 3,03-2,96 (m, 1H), 2,60-2,57 (m, 1H), 1,60-1,50 (m, 1H), 1,45-1,37 (m, 1H), 0,92 (s, 4H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 297, обнаруженное значение 297.

Пример 13

[238] Путь синтеза

Стадия 1

[239] Синтез соединения 13-3 (50,0 мг) осуществляли согласно первой стадии примера 10. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,31-7,27 (m, 1H), 7,26-7,22 (m, 1H), 7,21-7,15 (m, 1H), 7,10-7,00 (m, 2H), 3,64-3,37 (m, 4H), 3,40-3,20 (m, 1H), 3,10-2,91 (m, 2H), 2,82-2,72 (m, 1H), 2,65-2,46 (m, 3H), 2,40-2,30 (m, 1H), 2,13-1,97 (m, 2H), 1,65-1,55 (m, 1H), 1,45 (s, 9H), 1,42 (s, 9H), 1,29-1,10 (m, 2H), 0,64-0,30 (m, 4H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 500, обнаруженное значение 500.

Стадия 2

[240] Синтез соединения 13 (9,00 мг) осуществляли согласно второй стадии примера 10. 1H ЯМР (400 МГц, D2O) δ 7,41-7,35 (m, 2H), 7,33-7,27 (m, 1H), 7,24-7,17 (m, 2H), 3,68-3,57 (m, 1H), 3,51-3,43 (m, 1H), 3,42-3,29 (m, 3H), 3,25-3,11 (m, 4H), 3,09-2,99 (m, 2H), 2,84-2,72 (m, 1H), 2,63-2,57 (m, 1H), 2,41-2,29 (m, 1H), 1,89-1,73 (m, 1H), 1,65-1,52 (m, 1H), 1,48-1,39 (m, 1H), 0,97-0,86 (m, 4H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 300, обнаруженное значение 300.

Пример 14

[241] Путь синтеза

Стадия 1

[242] Синтез соединения 14-3 (30,0 мг) осуществляли согласно первой стадии примера 10. MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 426, обнаруженное значение 426.

Стадия 2

[243] Синтез соединения 14 (1,30 мг) осуществляли согласно второй стадии примера 10. 1H ЯМР (400 МГц, D2O) δ 8,02 (s, 1H), 7,39-7,34 (m, 2H), 7,32-7,27 (m, 1H), 7,21-7,17 (m, 2H), 4,56-4,50 (m, 2H), 4,19 (q, J=7,2 Гц, 2H), 3,50-3,36 (m, 2H), 3,34-3,23 (m, 2H), 3,07-3,00 (m, 1H), 2,61-2,53 (m, 1H), 1,61-1,53 (m, 1H), 1,47-1,42 (m, 1H), 1,39 (t, J=7,2 Гц, 3H), 0,95 (s, 4H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 326, обнаруженное значение 326.

Пример 15

[244] Путь синтеза

Стадия 1

[245] Синтез соединения 15-3 (40,0 мг) осуществляли согласно первой стадии примера 10. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,66 (s, 1H), 7,91 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,63 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,29-7,25 (m, 2H), 7,21-7,15 (m, 1H), 7,11-7,03 (m, 2H), 3,87-3,78 (m, 2H), 3,64-3,52 (m, 1H), 3,12-2,96 (m, 1H), 2,84-2,74 (m, 1H), 2,54 (d, J=12,4 Гц, 1H), 2,27 (d, J=12,4 Гц, 1H), 2,13-2,05 (m, 1H), 1,42 (s, 9H), 1,27-1,18 (m, 2H), 0,60-0,51 (m, 1H), 0,42-0,29 (m, 3H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 476, обнаруженное значение 476.

Стадия 2

[246] Синтез соединения 15 (23,0 мг) осуществляли согласно второй стадии примера 10. 1H ЯМР (400 МГц, D2O) δ 8,74 (d, J=1,6 Гц, 1H), 8,20 (dd, J1=1,6 Гц, J2=8,4 Гц, 1H), 7,93 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,37-7,30 (m, 2H), 7,29-7,22 (m, 1H), 7,19-7,12 (m, 2H), 4,42-4,32 (m, 2H), 3,40-3,27 (m, 2H), 3,27-3,16 (m, 2H), 3,02-2,93 (m, 1H), 2,59-2,50 (m, 1H), 1,55-1,48 (m, 1H), 1,42-1,33 (m, 1H), 0,95-0,85 (m, 4H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 376, обнаруженное значение 376.

Пример 16

[247] Путь синтеза

Стадия 1

[248] Синтез соединения 16-3 (50,0 мг) осуществляли согласно первой стадии примера 10. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,76-7,69 (m, 1H), 7,35-7,27 (m, 2H), 7,27-7,23 (m, 1H), 7,23-7,15 (m, 1H), 7,15-7,03 (m, 2H), 4,18-3,99 (m, 2H), 3,77-3,42 (m, 1H), 3,10-2,98 (m, 1H), 2,86-2,48 (m, 3H), 2,19-2,03 (m, 1H), 1,54-1,32 (m, 9H), 1,31-1,04 (m, 3H), 0,60-0,52 (m, 1H), 0,46-0,34 (m, 2H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 414, обнаруженное значение 414.

Стадия 2

[249] Синтез соединения 16 (14,0 мг) осуществляли согласно второй стадии примера 10. 1H ЯМР (400 МГц, D2O) δ 7,82 (d, J=3,6 Гц, 1H), 7,66 (d, J=3,6 Гц, 1H), 7,34-7,29 (m, 2H), 7,27-7,22 (m, 1H), 7,16-7,12 (m, 2H), 4,59 (s, 2H), 3,37-3,27 (m, 2H), 3,25-3,16 (m, 2H), 2,97-2,92 (m, 1H), 2,55-2,47 (m, 1H), 1,54-1,46 (m, 1H), 1,40-1,33 (m, 1H), 0,87 (s, 4H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 314, обнаруженное значение 314.

Пример 17

[250] Путь синтеза

Стадия 1

[251] Синтез соединения 17-3 (40,0 мг) осуществляли согласно первой стадии примера 10. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,29-7,24 (m, 2H), 7,21-7,13 (m, 1H), 7,10-7,03 (m, 2H), 6,95 (s, 1H), 4,15-4,05 (m, 2H), 3,66-3,58 (m, 2H), 3,55-3,45 (m, 1H), 3,30-3,17 (m, 2H), 3,02-2,90 (m, 1H), 2,80-2,71 (m, 1H), 2,70-2,59 (m, 2H), 2,53-2,42 (m, 1H), 2,26-2,12 (m, 2H), 1,41 (s, 9H), 1,28-1,13 (m, 2H), 0,60-0,48 (m, 1H), 0,40-0,23 (m, 3H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 437, обнаруженное значение 437.

Стадия 2

[252] Синтез соединения 17 (14,0 мг) осуществляли согласно второй стадии примера 10. 1H ЯМР (400 МГц, D2O) δ 7,55 (s, 1H), 7,37-7,31 (m, 2H), 7,30-7,23 (m, 1H), 7,20-7,13 (m, 2H), 4,33 (s, 2H), 4,28-4,23 (m, 2H), 3,39-3,25 (m, 2H), 3,22-3,09 (m, 4H), 3,00-2,94 (m, 1H), 2,81-2,71 (m, 2H), 2,57-2,50 (m, 1H), 1,57-1,46 (m, 1H), 1,42-1,37 (m, 1H), 0,89 (s, 4H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 337, обнаруженное значение 337.

Пример 18

[253] Путь синтеза

Стадия 1

[254] Синтез соединения 18-3 (80,0 мг) осуществляли согласно первой стадии примера 10. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,03-8,00 (m, 1H), 7,99-7,96 (m, 1H), 7,48 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,42 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,25-7,23 (m, 1H), 7,21-7,14 (m, 1H), 7,07-7,03 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,57-3,48 (m, 1H), 3,08-2,97 (m, 1H), 2,79-2,73 (m, 1H), 2,61 (d, J=12,4 Гц, 1H), 2,42 (d, J=12,4 Гц, 1H), 2,12-2,05 (m, 1H), 2,01-1,93 (m, 1H), 1,40 (s, 9H), 1,25-1,13 (m, 3H), 0,61-0,47 (m, 3H), 0,43-0,36 (m, 1H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 465, обнаруженное значение 465.

Стадия 2

[255] Синтез соединения 18-4 (60,0 мг) осуществляли согласно второй стадии примера 10. MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 365, обнаруженное значение 365.

Стадия 3

[256] Соединение 18-4 (60,0 мг, 0,165 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (3 мл) и воде (1 мл). К реакционной смеси добавляли гидроксид лития (139 мг, 3,29 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов и затем перемешивали при 50°C в течение 16 часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, доводили до pH=5 с помощью разбавленной хлористоводородной кислоты (1 моль/л) и концентрировали при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт выделяли и очищали с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением соединения 18 (7,00 мг). 1H ЯМР (400 МГц, метонал-d4) δ 8,02 (d, J=8,0 Гц, 2H), 7,47 (d, J=8,0 Гц, 2H), 7,27-7,22 (m, 2H), 7,16-7,11 (m, 1H), 7,07-7,02 (m, 2H), 4,20 (s, 2H), 3,13 (s, 2H), 2,87 (s, 2H), 2,42-2,36 (m, 1H), 1,94-1,88 (m, 1H), 1,10-1,02 (m, 2H), 0,68-0,61 (m, 4H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 351, обнаруженное значение 351.

Пример 19

[257] Путь синтеза

Стадия 1

[258] Соединение 8-6 (1,8 г, 5,51 ммоль) растворяли в безводном этаноле (20 мл), к реакционной смеси добавляли гидрохлорид гидроксиламина (767 мг, 11,1 ммоль) и диизопропилэтиламин (2,85 г, 22,2 ммоль). Смесь перемешивали при 80°C в течение 12 ч. Растворитель концентрировали при пониженном давлении. Смесь разбавляли водой (100 мл), экстрагировали с помощью этилацетата (80 мл × 3). Органическую фазу промывали с помощью насыщенного солевого раствора (50 мл × 2) и высушивали над безводным сульфатом натрия с последующими фильтрацией и концентрированием при пониженном давлении и полученный неочищенный материал выделяли и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат 1:1, Rf1 = 0,5, Rf2 = 0,3) с получением соединения 19-2 (760 мг). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,25-7,23 (m, 2H), 7,17-7,14 (m, 1H), 7,08-7,07 (m, 2H), 4,51 (brs, 2H), 3,79-3,75 (m, 1H), 3,50-3,47 (m, 1H), 2,83-2,79 (m, 1H), 2,39-2,26 (m, 2H), 2,11-1,87 (m, 5H), 1,39 (s, 9H), 1,30-1,16 (m, 2H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 360, обнаруженное значение 360.

Стадия 2

[259] Бензойную кислоту (24,5 мг, 0,201 ммоль) и карбонилдиимидазол (35,2 мг, 0,217 ммоль) растворяли в безводном N,N-диметилформамиде (2 мл). Соединение 19-2 (60,0 мг, 0,167 ммоль) добавляли к реакционной смеси и смесь нагревали до 110°C и перемешивали в течение 10 часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, к смеси добавляли воду (30 мл). Смесь экстрагировали с помощью этилацетата (20 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного солевого раствора (20 мл × 2) и высушивали над безводным сульфатом натрия с последующими фильтрацией и концентрированием при пониженном давлении с получением соединения 19-3 (80,0 мг). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 446, обнаруженное значение 446.

Стадия 3

[260] Соединение 19-3 (80 мг, 0,179 ммоль) растворяли в безводном дихлорметане (2 мл). Трифторуксусную кислоту (2 мл) добавляли по каплям при 0°C. Реакционный раствор перемешивали при 0°C в течение 1 часа, концентрировали при пониженном давлении с удалением растворителя и неочищенный продукт очищали с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением соединения 19 (30,0 мг). 1H ЯМР (400 МГц, метонал-d4) δ 8,17 (d, J=7,2 Гц, 2H), 7,68-7,58 (m, 3H), 7,28-7,15 (m, 5H), 3,88 (s, 2H), 3,09-3,08 (m, 1H), 2,69-2,69 (m, 2H), 2,59-2,57 (m, 1H), 2,43-2,41 (m, 2H), 2,24-2,21 (m, 2H), 1,60-1,57 (m, 1H), 1,39-1,32 (m, 1H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 346, обнаруженное значение 346.

Пример 20

[261] Путь синтеза

Стадия 1

[262] Синтез соединения 20-2 (300 мг) осуществляли согласно первой стадии примера 19. MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 345, обнаруженное значение 345.

Стадия 2

[263] Синтез соединения 20 (60,0 мг) осуществляли согласно третьей стадии примера 19. 1H ЯМР (400 МГц, метонал-d4) δ 7,31-7,27 (m, 2H), 7,22-7,17 (m, 3H), 3,58 (s, 2H), 3,04-3,01 (m, 1H), 2,65-2,61 (m, 1H), 2,52-2,47 (m, 2H), 2,21-2,01 (m, 4H), 1,65-1,55 (m, 1H), 1,36-1,31 (m, 1H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 245, обнаруженное значение 245.

Пример 21

[264] Путь синтеза

Стадия 1

[265] Синтез соединения 21-2 (75,0 мг) осуществляли согласно второй стадии примера 19. MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 480, обнаруженное значение 480.

Стадия 2

[266] Синтез соединения 21 (38,0 мг) осуществляли согласно третьей стадии примера 19. 1H ЯМР (400 МГц, метонал-d4) δ 8,14 (d, J=8,8 Гц, 2H), 7,63 (d, J=8,8 Гц, 2H), 7,29-7,25 (m, 2H), 7,20-7,14 (m, 3H), 3,87 (s, 2H), 3,07-3,05 (m, 1H), 2,67-2,65 (m, 2H), 2,58-2,56 (m, 1H), 2,44-2,41 (m, 2H), 2,23-2,19 (m, 2H), 1,59-1,57 (m, 1H), 1,38-1,36 (m, 1H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 380, обнаруженное значение 380.

Пример 22

[267] Путь синтеза

Стадия 1

[268] Синтез соединения 22-2 (80,0 мг) осуществляли согласно второй стадии примера 19. MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 480, обнаруженное значение 480.

Стадия 2

[269] Синтез соединения 22 (35,0 мг) осуществляли согласно третьей стадии примера 19. 1H ЯМР (400 МГц, метонал-d4) δ 8,15 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,67-7,63 (m, 2H), 7,55-7,53 (m, 1H), 7,28-7,26 (m, 2H), 7,21-7,15 (m, 3H), 3,89 (s, 2H), 3,09-3,08 (m, 1H), 2,70-2,67 (m, 3H), 2,47-2,42 (m, 2H), 2,25-2,21 (m, 2H), 1,62-1,59 (m, 1H), 1,39-1,37 (m, 1H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 380, обнаруженное значение 380.

Пример 23

[270] Путь синтеза

Стадия 1

[271] Синтез соединения 23-2 (70,0 мг) осуществляли согласно второй стадии примера 19. MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 464, обнаруженное значение 464.

Стадия 2

[272] Синтез соединения 23 (31,0 мг) осуществляли согласно третьей стадии примера 19. 1H ЯМР (400 МГц, метонал-d4) δ 8,19 (t, J=1,6 Гц, 1H), 7,73-7,71 (m, 1H), 7,42-7,38 (m, 2H), 7,27-7,25 (m, 2H), 7,20-7,15 (m, 3H), 3,89 (s, 2H), 3,09-3,08 (m, 1H), 2,69-2,67 (m, 2H), 2,59-2,58 (m, 1H), 2,46-2,43 (m, 2H), 2,24-2,21 (m, 2H), 1,62-1,59 (m, 1H), 1,38-1,36 (m, 1H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 364, обнаруженное значение 364.

Пример 24

[273] Путь синтеза

Стадия 1

[274] Синтез соединения 24-2 (70,0 мг) осуществляли согласно второй стадии примера 19. MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 464, обнаруженное значение 464.

Стадия 2

[275] Синтез соединения 24 (36,0 мг) осуществляли согласно третьей стадии примера 19. 1H ЯМР (400 МГц, метонал-d4) δ 8,00 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,89-7,88 (m, 1H), 7,65-7,64 (m, 1H), 7,45-7,44 (m, 1H), 7,27-7,25 (m, 2H), 7,21-7,15 (m, 3H), 3,88 (s, 2H), 3,09-3,07 (m, 1H), 2,69-2,66 (m, 2H), 2,59-2,58 (m, 1H), 2,45-2,43 (m, 2H), 2,25-2,21 (m, 2H), 1,62-1,60 (m, 1H), 1,39-1,37 (m, 1H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 364, обнаруженное значение 364.

Пример 25

[276] Путь синтеза

Стадия 1

[277] Синтез соединения 25-2 (70,0 мг) осуществляли согласно второй стадии примера 19. MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 464, обнаруженное значение 464.

Стадия 2

[278] Синтез соединения 25 (31,0 мг) осуществляли согласно третьей стадии примера 19. 1H ЯМР (400 МГц, метонал-d4) δ 8,25-8,19 (m, 2H), 7,38-7,33 (m, 2H), 7,28-7,26 (m, 2H), 7,21-7,15 (m, 3H), 3,87 (s, 2H), 3,09-3,07 (m, 1H), 2,67-2,65 (m, 2H), 2,59-2,56 (m, 1H), 2,42-2,41 (m, 2H), 2,24-2,20 (m, 2H), 1,60-1,58 (m, 1H), 1,39-1,35 (m, 1H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 364, обнаруженное значение 364.

Пример 26

[279] Путь синтеза

Стадия 1

[280] Синтез соединения 26-2 (70,0 мг) осуществляли согласно второй стадии примера 19. MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 447, обнаруженное значение 447.

Стадия 2

[281] Синтез соединения 26 (42,0 мг) осуществляли согласно третьей стадии примера 19. 1H ЯМР (400 МГц, метонал-d4) δ 9,62 (s, 1H), 9,26 (d, J=8,0 Гц, 1H), 9,16 (d, J=5,6 Гц, 1H), 8,36-8,32 (m, 1H), 7,26-7,23 (m, 2H), 7,16-7,13 (m, 3H), 3,91 (s, 2H), 3,08-3,06 (m, 1H), 2,70-2,63 (m, 3H), 2,50-2,49 (m, 2H), 2,23-2,22 (m, 2H), 1,67-1,65 (m, 1H), 1,35-1,34 (m, 1H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 347, обнаруженное значение 347.

Пример 27

[282] Путь синтеза

Стадия 1

[283] Синтез соединения 27-2 (80,0 мг) осуществляли согласно второй стадии примера 19. MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 515, обнаруженное значение 515.

Стадия 2

[284] Синтез соединения 27 (42,0 мг) осуществляли согласно третьей стадии примера 19. 1H ЯМР (400 МГц, метонал-d4) δ 9,42 (s, 1H), 8,75-8,73 (m, 1H), 8,08 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,27-7,23 (m, 2H), 7,17-7,13 (m, 3H), 3,91 (s, 2H), 3,07-3,06 (m, 1H), 2,72-2,67 (m, 2H), 2,56-2,55 (m, 1H), 2,48-2,46 (m, 2H), 2,26-2,22 (m, 2H), 1,61-1,60 (m, 1H), 1,38-1,36 (m, 1H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 415, обнаруженное значение 415.

Пример 28

[285] Путь синтеза

Стадия 1

[286] Соединения 9-2 (50,0 мг, 0,151 ммоль) и 28-2 (16,2 мг, 0,151 ммоль) растворяли в безводном дихлорметане (2,00 мл) и к реакционной смеси добавляли уксусную кислоту (27,3 мг, 0,454 ммоль). После перемешивания в течение 1 часа при 30°C добавляли триацетоксиборогидрид натрия (96,2 мг, 0,454 ммоль) и перемешивание продолжали при 30°C в течение 16 часов. Смесь разбавляли дихлорметаном (10 мл), последовательно промывали с помощью насыщенного водного раствора карбоната натрия (5 мл × 3), воды (5 мл × 2) и насыщенного солевого раствора (10 мл × 2). Органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия с последующими фильтрацией и концентрированием при пониженном давлении и полученный неочищенный материал выделяли и очищали с помощью тонкослойной хроматографии (дихлорметан/метанол = 10:1, Rf = 0,34) с получением соединения 28-3 (35,0 мг). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,54 (s, 1H), 8,47 (d, J=4,8 Гц, 1H), 7,71 (d, J=6,8 Гц, 1H), 7,26-7,23 (m, 3H), 7,18-7,15 (m, 1H), 7,06-7,04 (m, 2H), 3,78-3,69 (m, 2H), 3,69-3,51 (m, 1H), 3,26-3,23 (m, 1H), 2,64-2,57 (m, 1H), 2,56 (s, 2H), 2,09-2,02 (m, 2H), 1,82-1,75 (m, 5H), 1,38 (s, 9H), 1,32-1,31 (m, 1H), 1,30-1,19 (m, 1H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 422, обнаруженное значение 422.

Стадия 2

[287] Соединение 28-3 (35,0 мг, 83,0 мкмоль) растворяли в безводном дихлорметане (2 мл) и добавляли триметилсилилтрифторметансульфонат (36,9 мг, 0,166 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали при 0°C в течение 30 минут. Реакционную смесь гасили добавлением капли воды и концентрировали при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт выделяли и очищали с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением соединения 28 (32,0 мг). 1H ЯМР (400 МГц, D2O) δ 8,93 (s, 1H), 8,80 (d, J=6,0 Гц, 1H), 8,69 (d, J=8,4 Гц, 1H), 8,07-8,04 (m, 1H), 7,32-7,28 (m, 2H), 7,24-7,22 (m, 1H), 7,21-7,13 (m, 2H), 4,52 (s, 2H), 3,46 (s, 2H), 3,40 (s, 2H), 3,00-2,95 (m, 1H), 2,58-2,51 (m, 1H), 2,03-1,94 (m, 6H), 1,53-1,50 (m, 1H), 1,39-1,35 (m, 1H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 322, обнаруженное значение 322.

Пример 29

[288] Путь синтеза

Стадия 1

[289] Синтез соединения 29-3 (40,0 мг) осуществляли согласно первой стадии примера 28. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,49 (d, J=6,8 Гц, 1H), 7,33 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,26-7,19 (m, 3H), 7,17-7,14 (m, 2H), 7,08-7,06 (m, 2H), 3,87 (s, 2H), 3,60-3,56 (m, 1H), 3,30-3,26 (m, 1H), 2,68-2,63 (m, 3H), 2,12-2,09 (m, 1H), 2,04-1,99 (m, 1H), 1,87-1,74 (m, 5H), 1,38 (s, 9H), 1,33-1,29 (m, 1H), 1,22-1,16 (m, 1H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 455, обнаруженное значение 455.

Стадия 2

[290] Синтез соединения 29 (31,0 мг) осуществляли согласно второй стадии примера 28. 1H ЯМР (400 МГц, D2O) δ 7,49-7,47 (m, 2H), 7,41-7,29 (m, 4H), 7,25-7,22 (m, 1H), 7,14-7,13 (m, 2H), 4,42 (s, 2H), 3,40 (s, 2H), 3,35 (s, 2H), 2,93-2,89 (m, 1H), 2,51-2,50 (m, 1H), 2,00-1,95 (m, 6H), 1,49-1,46 (m, 1H), 1,37-1,33 (m, 1H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 355, обнаруженное значение 355.

Пример 30

[291] Путь синтеза

Стадия 1

[292] Синтез соединения 30-33 (33,0 мг) осуществляли согласно первой стадии примера 28. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,88 (d, J=6,8 Гц, 1H), 7,62-7,60 (m, 1H), 7,55-7,53 (m, 1H), 7,49 (d, J=6,8 Гц, 1H), 7,25-7,22 (m, 2H), 7,14-7,10 (m, 3H), 4,78-4,77 (m, 2H), 4,42-4,48 (m, 1H), 4,10-4,07 (m, 1H), 3,67-3,63 (m, 1H), 3,44-3,38 (m, 1H), 2,93-2,90 (m, 1H), 2,20-1,89 (m, 7H), 1,45-1,41 (m, 1H), 1,33 (s, 9H), 1,28-1,27 (m, 1H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 446, обнаруженное значение 446.

Стадия 2

[293] Синтез соединения 30 (21,0 мг) осуществляли согласно второй стадии примера 28. 1H ЯМР (400 МГц, D2O) δ 7,89 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,72-7,70 (m, 1H), 7,61-7,56 (m, 2H), 7,26-7,20 (m, 3H), 7,11-7,08 (m, 2H), 4,92 (s, 2H), 3,84 (s, 2H), 3,43 (s, 2H), 2,97-2,94 (m, 1H), 2,54-2,48 (m, 1H), 2,18-1,85 (m, 6H), 1,55-1,50 (m, 1H), 1,40-1,35 (m, 1H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 346, обнаруженное значение 346.

Пример 31

[294] Путь синтеза

Стадия 1

[295] Синтез соединения 31-3 (70,0 мг) осуществляли согласно первой стадии примера 28. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,98 (d, J=8,0 Гц, 2H), 7,43 (d, J=8,0 Гц, 2H), 7,26-7,23 (m, 2H), 7,16-7,15 (m, 1H), 7,06-7,05 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,81-3,76 (m, 2H), 3,57-3,53 (m, 1H), 3,28-3,24 (m, 1H), 2,64-2,62 (m, 1H), 2,57-2,56 (m, 2H), 2,12-2,07 (m, 1H), 2,06-1,99 (m, 1H), 1,83-1,76 (m, 5H), 1,38 (s, 9H), 1,33-1,30 (m, 1H), 1,19-1,17 (m, 1H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 479, обнаруженное значение 479.

Стадия 2

[296] Синтез соединения 31-4 (50,0 мг) осуществляли согласно второй стадии примера 28. MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 379, обнаруженное значение 379.

Стадия 3

[297] Соединение 31-4 (50,0 мг, 0,132 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (3 мл) и воде (1 мл) и затем добавляли гидроксид лития (111 мг, 2,64 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь доводили до pH = 6 с помощью 1 н. водной хлористоводородной кислоты и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением соединения 31 (31,0 мг). 1H ЯМР (400 МГц, D2O) δ 7,90 (d, J=8,8 Гц, 2H), 7,49 (d, J=8,8 Гц, 2H), 7,24-7,20 (m, 2H), 7,17-7,15 (m, 1H), 7,05-7,03 (m, 2H), 4,25 (s, 2H), 3,31 (s, 2H), 3,21 (s, 2H), 2,81-2,78 (m, 1H), 2,42-2,38 (m, 1H), 1,90-1,84 (m, 6H), 1,41-1,30 (m, 1H), 1,26-1,22 (m, 1H). MS-ESI MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 365, обнаруженное значение 365.

Пример 32

[298] Путь синтеза

Стадия 1

[299] Синтез соединения 32-3 (27,0 мг) осуществляли согласно первой стадии примера 28. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,31 (d, J=4,8 Гц, 1H), 7,39 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,26-7,23 (m, 2H), 7,17-7,13 (m, 1H), 7,06-7,04 (m, 2H), 6,67-6,65 (m, 1H), 6,51-6,50 (m, 1H), 4,22-4,13 (m, 2H), 3,53-3,50 (m, 1H), 3,22-3,14 (m, 1H), 2,63-2,61 (m, 1H), 2,58 (s, 2H), 2,08-2,05 (m, 1H), 1,98-1,93 (m, 1H), 1,76-1,59 (m, 5H), 1,37 (s, 9H), 1,31-1,28 (m, 1H), 1,17-1,13 (m, 1H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 461, обнаруженное значение 461.

Стадия 2

[300] Синтез соединения 32 (3,0 мг) осуществляли согласно второй стадии примера 28. 1H ЯМР (400 МГц, метонал-d4) δ 8,30 (d, J=7,2 Гц, 1H), 7,50 (d, J=9,2 Гц, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,25-7,21 (m, 2H), 7,17-7,13 (m, 1H), 7,03-6,98 (m, 2H), 6,78-6,75 (m, 1H), 6,64-6,62 (m, 1H), 4,21 (s, 2H), 2,76 (s, 2H), 2,69 (s, 2H), 2,19-2,15 (m, 1H), 1,90-1,85 (m, 2H), 1,79-1,74 (m, 5H), 0,94-0,89 (m, 2H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 361, обнаруженное значение 361.

Пример 33

[301] Путь синтеза

Стадия 1

[302] Синтез соединения 33-3 (25,0 мг) осуществляли согласно первой стадии примера 28. MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 489, обнаруженное значение 489.

Стадия 2

[303] Синтез соединения 33 (20,0 мг) осуществляли согласно второй стадии примера 28. 1H ЯМР (400 МГц, D2O) δ 7,76 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,64-7,63 (m, 2H), 7,58-7,52 (m, 1H), 7,31-7,27 (m, 2H), 7,23-7,21 (m, 1H), 7,14-7,12 (m, 2H), 4,44 (s, 2H), 3,41 (s, 2H), 3,39 (s, 2H), 2,95-2,92 (m, 1H), 2,54-2,49 (m, 1H), 2,00-1,94 (m, 6H), 1,50-1,49 (m, 1H), 1,36-1,33 (m, 1H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 389, обнаруженное значение 389.

Пример 34

[304] Путь синтеза

Стадия 1

[305] Синтез соединения 34-3 (20,0 мг) осуществляли согласно первой стадии примера 28. MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 489, обнаруженное значение 489.

Стадия 2

[306] Синтез соединения 34 (12,0 мг) осуществляли согласно второй стадии примера 28. 1H ЯМР (400 МГц, D2O) δ 7,68 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,58 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,27-7,24 (m, 2H), 7,20-7,18 (m, 1H), 7,10-7,08 (m, 2H), 4,29 (s, 2H), 3,36 (d, J=2,0 Гц, 2H), 3,23 (s, 2H), 2,90-2,87 (m, 1H), 2,49-2,47 (m, 1H), 1,93-1,85 (m, 6H), 1,45-1,42 (m, 1H), 1,31-1,27 (m, 1H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 389, обнаруженное значение 389.

Пример 35

[307] Путь синтеза

Стадия 1

[308] Синтез соединения 35-3 (77,0 мг) осуществляли согласно первой стадии примера 28. MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 439, обнаруженное значение 439.

Стадия 2

[309] Синтез соединения 35 (12,2 мг) осуществляли согласно второй стадии примера 28. 1H ЯМР (400 МГц, D2O) δ 7,47-7,43 (m, 2H), 7,43-7,29 (m, 2H), 7,24-7,12 (m, 5H), 4,33 (s, 2H), 3,39 (s, 2H), 3,29 (s, 2H), 2,91-2,88 (m, 1H), 2,50-2,47 (m, 1H), 1,96-1,94 (m, 6H), 1,48-1,45 (m, 1H), 1,36-1,33 (m, 1H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 339, обнаруженное значение 339.

Пример 36

[310] Путь синтеза

Стадия 1

[311] Соединение 35-3 (30,0 мг, 0,680 ммоль) растворяли в метаноле в атмосфере азота. Добавляли 37% водный раствор формальдегида (27,7 мг, 0,342 ммоль) и уксусную кислоту (20,5 мг, 0,342 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 10 мин. Добавляли цианоборогидрид натрия (12,9 мг, 0,205 ммоль) и смесь перемешивали при 25°C в течение 50 мин. К смеси добавляли воду (50 мл). Смесь экстрагировали с помощью этилацетата (50 мл × 2) и промывали с помощью насыщенного солевого раствора (80 мл × 1). Органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия с последующими фильтрацией и концентрированием при пониженном давлении и полученный неочищенный материал выделяли и очищали с помощью тонкослойной хроматографии (петролейный эфир/этилацетат 4:1, Rf = 0,34) с получением соединения 36-3 (30,0 мг). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 453, обнаруженное значение 453.

Стадия 2

[312] Синтез соединения 36 (14,5 мг) осуществляли согласно второй стадии примера 28. 1H ЯМР (400 МГц, D2O) δ 7,43-7,42 (m, 2H), 7,29-7,21 (m, 2H), 7,16-7,10 (m, 5H), 4,34 (s, 2H), 3,44 (s, 2H), 3,34 (s, 2H), 2,92-2,89 (m, 1H), 2,79 (s, 3H), 2,53-2,47 (m, 1H), 1,91-1,90 (m, 4H), 1,89-1,88 (m, 2H), 1,50-1,48 (m, 1H), 1,35-1,32 (m, 1H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 353, обнаруженное значение 353.

Пример 37

[313] Путь синтеза

Стадия 1

[314] Синтез соединения 37-3 (127,0 мг) осуществляли согласно первой стадии примера 28. MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 490, обнаруженное значение 490.

Стадия 2

[315] Синтез соединения 37 (12,5 мг) осуществляли согласно второй стадии примера 28. 1H ЯМР (400 МГц, CH3OD) δ 9,03 (d, J=1,6 Гц, 1H), 8,46 (dd, J1=1,6, J2=8,0 Гц, 1H), 7,94 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,34-7,31 (m, 2H), 7,24-7,21 (m, 3H), 4,56 (s, 2H), 3,59 (d, J=4,0 Гц, 2H), 3,54 (s, 2H), 3,18-3,16 (m, 1H), 2,82-2,80 (m, 1H), 2,15-2,13 (m, 6H), 1,82-1,76 (m, 1H), 1,41-1,38 (m, 1H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 390, обнаруженное значение 390.

Пример 38

[316] Путь синтеза

Стадия 1

[317] Синтез соединения 38-3 (53,0 мг) осуществляли согласно первой стадии примера 36. MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 504, обнаруженное значение 504.

Стадия 2

[318] Синтез соединения 38 (20,4 мг) осуществляли согласно второй стадии примера 28. 1H ЯМР (400 МГц, D2O) δ 8,72 (d, J=2,0 Гц, 1H), 8,17 (dd, J1=2,0, J2=8,0 Гц, 1H), 7,87 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,29-7,25 (m, 2H), 7,21-7,18 (m, 1H), 7,12-7,10 (m, 2H), 4,45 (s, 2H), 3,47-3,43 (m, 4H), 2,97-2,95 (m, 1H), 2,73 (s, 3H), 2,53-2,52 (m, 1H), 2,04-1,92 (m, 6H), 1,52-1,49 (m, 1H), 1,36-1,32 (m, 1H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 404, обнаруженное значение 404.

Пример 39

[319] Путь синтеза

Стадия 1

[320] Соединение 9-2 (100 мг, 0,302 ммоль) растворяли в изопропаноле (5 мл) в атмосфере азота. Затем к смеси добавляли триэтиламин (153 мг, 1,51 ммоль) и метилакрилат (78,2 мг, 0,907 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 80°C в закупоренной пробирке и перемешивали в течение 12 часов. К смеси добавляли воду (20 мл). Смесь экстрагировали с помощью этилацетата (20 мл × 1). Органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного солевого раствора (20 мл × 1) и высушивали над безводным сульфатом натрия с последующими фильтрацией и концентрированием при пониженном давлении и полученный неочищенный материал выделяли и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат 1:1, Rf = 0,21) с получением соединения 39-2 (30,0 мг). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,26-7,23 (m, 2H), 7,17-7,15 (m, 1H), 7,07-7,05 (m, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,51-3,47 (m, 1H), 3,24-3,20 (m, 1H), 2,83 (t, J=7,2 Гц, 2H), 2,66-2,62 (m, 1H), 2,57-2,56 (m, 2H), 2,46 (t, J=7,2 Гц, 2H), 2,10-2,05 (m, 1H), 1,84-1,74 (m, 8H), 1,38 (s, 9H).

Стадия 2

[321] Соединение 39-2 (30,0 мг, 72 мкмоль) растворяли в воде (1 мл) и тетрагидрофуране (4 мл). Затем добавляли моногидрат гидроксида лития (8,6 мг, 0,360 ммоль) и смесь перемешивали при 25°C в течение 12 часов. Водную фазу доводили до pH = 5 с помощью 1 M водного раствора хлористоводородной кислоты и экстрагировали смесью дихлорметан/метанол (10:1) (20 мл × 2). Органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного солевого раствора (20 мл × 1) и высушивали над безводным сульфатом натрия с последующими фильтрацией и концентрированием при пониженном давлении с получением соединения 39-3 (20,0 мг). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 403, обнаруженное значение 403.

Стадия 3

[322] Синтез соединения 39 (11,1 мг) осуществляли согласно второй стадии примера 28. 1H ЯМР (400 МГц, D2O) δ 7,32-7,29 (m, 2H), 7,25-7,23 (m, 1H), 7,16-7,14 (m, 2H), 3,44 (s, 2H), 3,32 (t, J=6,8 Гц, 2H), 3,28 (s, 2H), 2,98-2,97 (m, 1H), 2,78 (t, J=6,8 Гц, 2H), 2,56-2,51 (m, 1H), 2,00-1,95 (m, 6H), 1,53-1,52 (m, 1H), 1,38-1,36 (m, 1H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 303, обнаруженное значение 303.

Пример 40

[323] Путь синтеза

Стадия 1

[324] Синтез соединения 40-2 (70,0 мг) осуществляли согласно первой стадии примера 36. MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 431, обнаруженное значение 431.

Стадия 2

[325] Синтез соединения 40-3 (70,0 мг) осуществляли согласно второй стадии примера 39. MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 417, обнаруженное значение 417.

Стадия 3

[326] Синтез соединения 40 (22,5 мг) осуществляли согласно второй стадии примера 28. 1H ЯМР (400 МГц, D2O) δ 7,35-7,31 (m, 2H), 7,27-7,23 (m, 1H), 7,19-7,17 (m, 2H), 3,58 (s, 2H), 3,44-3,34 (m, 4H), 3,06-3,03 (m, 1H), 2,90-2,80 (m, 5H), 2,63-2,58 (m, 1H), 2,14-1,98 (m, 6H), 1,59-1,58 (m, 1H), 1,41-1,39 (m, 1H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 317, обнаруженное значение 317.

Пример 41

[327] Путь синтеза

Стадия 1

[328] Соединение 9-2 (35 мг, 0,106 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (5 мл) в атмосфере азота. Затем к смеси добавляли п-фторацетофенон (14,6 мг, 0,106 ммоль) и тетраэтилоксититан (48,3 мг, 0,212 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 11 часов. Затем добавляли борогидрид натрия (12,0 мг, 0,317 ммоль) и метанол (1 мл) и смесь перемешивали при 25°C в течение 1 ч. и добавляли воду (20 мл). Смесь экстрагировали с помощью этилацетата (20 мл × 1). Органическую фазу промывали с помощью насыщенного солевого раствора (20 мл × 1) и высушивали над безводным сульфатом натрия с последующими фильтрацией и концентрированием при пониженном давлении и полученный неочищенный материал выделяли и очищали с помощью тонкослойной хроматографии (дихлорметан/метанол 20:1, Rf = 0,54) с получением соединения 41-3 (20,0 мг). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 453, обнаруженное значение 453.

Стадия 2

[329] Синтез соединения 41 (3,2 мг) осуществляли согласно второй стадии примера 28. 1H ЯМР (400 МГц, D2O) δ 7,42-7,40 (m, 2H), 7,24-7,22 (m, 2H), 7,18-7,14 (m, 1H), 7,07-7,05 (m, 4H), 4,38-4,33 (m, 1H), 3,29-3,11 (m, 3H), 2,88-2,85 (m, 1H), 2,79-2,76 (m, 1H), 2,46-2,37 (m, 1H), 1,89-1,70 (m, 6H), 1,57 (d, J=6,8 Гц, 3H), 1,44-1,35 (m, 1H), 1,27-1,21 (m, 1H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 353, обнаруженное значение 353.

Пример 42

[330] Путь синтеза

Стадия 1

[331] Синтез соединения 42-3 (25,0 мг) осуществляли согласно первой стадии примера 41. MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 453, обнаруженное значение 453.

Стадия 2

[332] Синтез соединения 42 (4,0 мг) осуществляли согласно второй стадии примера 28. 1H ЯМР (400 МГц, D2O) δ 7,44-7,43 (m, 1H), 7,28-7,25 (m, 1H), 7,21-7,19 (m, 2H), 7,10-7,08 (m, 5H), 4,64-4,59 (m, 1H), 3,32-3,27 (m, 3H), 2,97-2,93 (m, 1H), 2,84-2,80 (m, 1H), 2,48-2,39 (m, 1H), 1,91-1,80 (m, 6H), 1,62 (d, J=6,8 Гц, 3H), 1,47-1,37 (m, 1H), 1,29-1,25 (m, 1H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 353, обнаруженное значение 353.

Пример 43

[333] Путь синтеза

Стадия 1

[334] Синтез соединения 43-3 (30,0 мг) осуществляли согласно первой стадии примера 41. MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 460, обнаруженное значение 460.

Стадия 2

[335] Синтез соединения 43 (3,4 мг) осуществляли согласно второй стадии примера 28. 1H ЯМР (400 МГц, D2O) δ 7,82 (d, J=1,6 Гц, 1H), 7,76-7,70 (m, 2H), 7,57-7,53 (m, 1H), 7,30-7,28 (m, 2H), 7,24-7,20 (m, 1H), 7,12-7,10 (m, 2H), 4,51-4,45 (m, 1H), 3,31-3,17 (m, 3H), 2,94-2,91 (m, 1H), 2,85-2,84 (m, 1H), 2,50-2,40 (m, 1H), 1,94-1,80 (m, 6H), 1,65 (d, J=6,8 Гц, 3H), 1,48-1,40 (m, 1H), 1,32-1,28 (m, 1H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 360, обнаруженное значение 360.

Пример 44

[336] Путь синтеза

Стадия 1

[337] Соединение 9-2 (70,0 мг, 0,212 ммоль) растворяли в диметилсульфоксиде (5 мл) в атмосфере азота, добавляли диизопропилэтиламин (82,1 мг, 0,635 ммоль) и соединение 44-2 (49,3 мг, 0,318 ммоль) при 25°C и реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 12 часов. К смеси добавляли воду (20 мл). Смесь экстрагировали с помощью этилацетата (20 мл × 1). Органическую фазу промывали с помощью насыщенного солевого раствора (20 мл × 3) и высушивали над безводным сульфатом натрия с последующими фильтрацией и концентрированием при пониженном давлении и полученный неочищенный материал выделяли и очищали с помощью тонкослойной хроматографии (петролейный эфир/этилацетат 1:1, Rf = 0,5) с получением соединения 44-3. MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 466, обнаруженное значение 466.

Стадия 2

[338] Синтез соединения 44-4 осуществляли согласно второй стадии примера 39. MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 452, обнаруженное значение 452.

Стадия 3

[339] Синтез соединения 44 осуществляли согласно второй стадии примера 28. 1H ЯМР (400 МГц, D2O) δ 7,90-7,86 (m, 1H), 7,30 (d, J=6,8 Гц, 1H), 7,16-7,07 (m, 4H), 7,00-6,98 (m, 2H), 3,52 (s, 2H), 3,39 (s, 2H), 2,89-2,85 (m, 1H), 2,44-2,39 (m, 1H), 1,99-1,93 (m, 6H), 1,49-1,44 (m, 1H), 1,30-1,25 (m, 1H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 352, обнаруженное значение 352.

Пример 45

[340] Путь синтеза

Стадия 1

[341] Соединение 45-1 (2,00 г, 28,5 ммоль) растворяли в метаноле (20 мл) в атмосфере азота, добавляли водный раствор аммиака (17,0 г, 485 ммоль), цианид натрия (1,75 г, 35,7 ммоль) и хлорид аммония (3,05 г, 57,1 ммоль) при 25°C и смесь перемешивали при 25°C в течение 12 ч. К смеси добавляли воду (30 мл). Смесь экстрагировали с помощью этилацетата (80 мл × 1). Органическую фазу промывали с помощью насыщенного солевого раствора (80 мл × 1) и высушивали над безводным сульфатом натрия с последующими фильтрацией и концентрированием при пониженном давлении с получением соединения 45-2. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 2,66-2,58 (m, 2H), 2,17-2,02 (m, 4H), 1,84 (br s, 2H).

Стадия 2

[342] Соединение 45-2 (1,65 г, 17,2 ммоль) растворяли в ди-трет-бутилдикарбонате (5 мл) и смесь перемешивали при 90°C в течение 12 ч. Реакционную смесь разделяли и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат 5:1, Rf = 0,6) с получением соединения 45-3. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 2,78-2,73 (m, 2H), 2,42-2,33 (m, 2H), 2,20-2,08 (m, 1H), 1,91-1,83 (m, 1H), 1,53 (s, 18H).

Стадия 3

[343] Соединение 45-3 (500 мг, 1,69 ммоль) растворяли в дихлорметане (20 мл) в атмосфере азота, добавляли гидрид диизобутилалюминия (1 M в толуоле, 6,76 мл, 6,76 ммоль) при -78°C и реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 3 часов. К смеси добавляли воду (20 мл). Смесь экстрагировали с помощью дихлорметана (20 мл × 1). Органическую фазу промывали с помощью насыщенного солевого раствора (30 мл × 1) и высушивали над безводным сульфатом натрия с последующими фильтрацией и концентрированием при пониженном давлении с получением соединения 45-4. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,53 (s, 1H), 2,39-2,35 (m, 2H), 2,28-2,26 (m, 2H), 1,86-1,81 (m, 2H), 1,36 (s, 18H).

Стадия 4

[344] Синтез соединения 45-6 осуществляли согласно первой стадии примера 28. MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 317, обнаруженное значение 317.

Стадия 5

[345] Синтез соединения 45 осуществляли согласно второй стадии примера 28. 1H ЯМР (400 МГц, метонал-d4) δ 7,36-7,30 (m, 2H), 7,27-7,22 (m, 3H), 3,73 (s, 2H), 3,19-3,15 (m, 1H), 2,78-2,73 (m, 1H), 2,49-2,37 (m, 4H), 2,20-2,07 (m, 2H), 1,78-1,72 (m, 1H), 1,48-1,42 (m, 1H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 217, обнаруженное значение 217.

Пример 46

[346] Путь синтеза

Стадия 1

[347] Соединение 46-1 (200 мг, 1,39 ммоль) растворяли в диметилмалонате (3 мл) в атмосфере азота и добавляли п-толуолсульфоновую кислоту (12,0 мг, 69,5 мкмоль) при 25°C. Смесь перемешивали при 140°C в течение 12 ч. и затем выделяли и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат 5:1, Rf = 0,7) с получением соединения 46-2. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,63 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7,38 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,26 (dd, J=2,0, 8,4 Гц, 1H), 3,96 (s, 2H), 3,72 (s, 3H).

Стадия 2

[348] Синтез соединения 46-3 осуществляли согласно первой стадии примера 1. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,69 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7,46 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,34 (dd, J=2,0, 8,4 Гц, 1H), 3,78 (s, 3H), 1,84-1,81 (m, 2H), 1,71-1,68 (m, 2H).

Стадия 3

[349] Синтез соединения 46-4 осуществляли согласно второй стадии примера 1. MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 224, обнаруженное значение 224.

Стадия 4

[350] Соединение 46-4 (24,0 мг, 0,11 ммоль) растворяли в дихлорметане (2 мл) в атмосфере азота, добавляли реагент Десса-Мартина (91,0 мг, 0,215 ммоль) при 25°C и смесь перемешивали при 25°C в течение 1 часа. Добавляли насыщенный раствор карбоната натрия (20 мл) и смесь экстрагировали с помощью дихлорметана (20 мл × 1). Органическую фазу промывали с помощью насыщенного солевого раствора (20 мл × 1) и высушивали над безводным сульфатом натрия с последующими фильтрацией и концентрированием при пониженном давлении с получением соединения 46-5. MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 222, обнаруженное значение 222.

Стадия 5

[351] Соединения 46-5 (24,0 мг, 0,180 ммоль) и A-2 (40,0 мг, 0,180 ммоль) растворяли в безводном дихлорметане (10 мл) и к смеси добавляли уксусную кислоту (32,5 мг, 0,541 ммоль). После перемешивания в течение 1 часа при 25°C добавляли триацетоксиборогидрид натрия (115 мг, 0,541 ммоль). Смесь перемешивали при 25°C в течение 11 ч. Смесь разбавляли с помощью дихлорметана (20 мл) и последовательно промывали с помощью насыщенного водного раствора карбоната натрия (20 мл × 1), насыщенного солевого раствора (20 мл × 1). Затем смесь высушивали над безводным сульфатом натрия с последующими фильтрацией и концентрированием при пониженном давлении. Остаток выделяли и очищали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением соединения 46. 1H ЯМР (400 МГц, метонал-d4) δ 7,58 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7,46 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,31 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7,20-7,19 (m, 2H), 7,10-7,09 (m, 1H), 7,01-6,99 (m, 2H), 3,25-3,13 (m, 2H), 2,49-2,45 (m, 1H), 1,95-1,90 (m, 1H), 1,46-1,43 (m, 2H), 1,22-1,16 (m, 2H), 1,11-1,09 (m, 1H), 1,02-0,97 (m, 1H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 339, обнаруженное значение 339.

Пример 47

[352] Путь синтеза

Стадия 1

[353] Синтез соединения 47-2 осуществляли согласно первой стадии примера 46. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,65 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,57 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7,35 (dd, J=2,0, 8,4 Гц, 1H), 4,04 (s, 2H), 3,81 (s, 3H).

Стадия 2

[354] Синтез соединения 47-3 осуществляли согласно первой стадии примера 1. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,61 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,56 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7,33 (dd, J=2,0, 8,4 Гц, 1H), 3,78 (s, 3H), 1,83-1,80 (m, 2H), 1,70-1,67 (m, 2H).

Стадия 3

[355] Синтез соединения 47-4 осуществляли согласно второй стадии примера 1. MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 224, обнаруженное значение 224.

Стадия 4

[356] Синтез соединения 47-5 осуществляли согласно четвертой стадии примера 46. MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 222, обнаруженное значение 222.

Стадия 5

[357] Синтез соединения 47 осуществляли согласно пятой стадии примера 46. 1H ЯМР (400 МГц, метонал-d4) δ 7,55-7,52 (m, 2H), 7,32 (dd, J=2,0, 8,4 Гц, 1H), 7,20-7,16 (m, 2H), 7,10-7,06 (m, 1H), 7,00-6,98 (m, 2H), 3,23-3,14 (m, 2H), 2,48-2,44 (m, 1H), 1,94-1,90 (m, 1H), 1,47-1,41 (m, 2H), 1,19-1,10 (m, 3H), 1,09-0,96 (m, 1H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 339, обнаруженное значение 339.

Пример 48

[358] Путь синтеза

Стадия 1

[359] Соединение 45-6 (4,00 г, 12,6 ммоль) растворяли в безводном дихлорметане (40 мл). Триэтиламин (3,84 г, 37,9 ммоль) и аллилхлорформиат (1,83 г, 15,2 ммоль) добавляли при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 2 часов. К смеси добавляли воду (50 мл) и смесь экстрагировали с помощью дихлорметана (20 мл × 1). Органическую фазу промывали с помощью насыщенного солевого раствора (50 мл × 1) и высушивали над безводным сульфатом натрия с последующими фильтрацией и концентрированием при пониженном давлении. Остаток выделяли и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат 5:1, Rf = 0,8) с получением соединения 48-3. MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 401, обнаруженное значение 401.

Стадия 2

[360] Соединение 48-3 (4,00 г, 9,99 ммоль) растворяли в безводном дихлорметане (50 мл) и добавляли триметилсилилтрифторметансульфонат (4,44 г, 20,0 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 0,5 ч. И к смеси добавляли воду (1 мл) и смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток выделяли и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат 1:1, Rf = 0,1) с получением соединения 48-4. MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 301, обнаруженное значение 301.

Стадия 3

[361] Синтез соединения 48-6 осуществляли согласно первой стадии примера 28. MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 416, обнаруженное значение 416.

Стадия 4

[362] Соединение 48-6 (32 мг, 77,0 мкмоль) растворяли в тетрагидрофуране (5 мл) в атмосфере азота и добавляли диэтиламин (56,3 мг, 0,077 ммоль) и тетракистрифенилфосфинпалладий (8,90 мг, 7,70 мкмоль). Реакционную смесь перемешивали при 70°C в течение 12 ч. К смеси добавляли воду (20 мл) и смесь экстрагировали с помощью этилацетата (20 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного солевого раствора (20 мл × 1) и высушивали над безводным сульфатом натрия с последующими фильтрацией и концентрированием при пониженном давлении и остаток выделяли и очищали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением соединения 48. 1H ЯМР (400 МГц, метонал-d4) δ 7,81-7,79 (m, 2H), 7,75-7,73 (m, 2H), 7,24-7,20 (m, 2H), 7,16-7,12 (m, 3H), 4,35-4,27 (m, 2H), 3,84 (s, 2H), 3,14-3,04 (m, 1H), 2,78-2,66 (m, 1H), 2,55-2,47 (m, 2H), 2,41-2,28 (m, 2H), 2,13-1,96 (m, 2H), 1,76-1,66 (m, 1H), 1,35-1,30 (m, 1H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 332, обнаруженное значение 332.

Пример 49

[363] Путь синтеза

Стадия 1

[364] Соединение 1-6 (4,00 г, 12,8 ммоль) растворяли в дихлорметане (50 мл) в атмосфере азота и добавляли гидрид диизобутилалюминия (1 M в толуоле, 25,6 мл, 25,6 ммоль) при -78°C. Реакционный раствор перемешивали при -78°C в течение 3 часов. Насыщенный водный раствор сегнетовой соли (100 мл) добавляли к реакционной смеси и смесь перемешивали при 25°C в течение 12 часов. Смесь экстрагировали с помощью дихлорметана (100 мл × 1). Органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного солевого раствора (100 мл × 1) и высушивали над безводным сульфатом натрия с последующими фильтрацией и концентрированием при пониженном давлении и остаток выделяли и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат 4:1, Rf = 0,7) с получением соединения 49-2. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,00 (s, 1H), 7,26-7,24 (m, 2H), 7,12-7,08 (m, 1H), 7,03-7,01 (m, 2H), 3,71-3,63 (m, 2H), 2,63-2,59 (m, 1H), 2,07-2,02 (m, 1H), 1,34 (s, 9H), 1,25-1,19 (m, 2H), 1,14-1,08 (m, 4H).

Стадия 2

[365] Синтез соединения 49-4 осуществляли согласно первой стадии примера 28. MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 434, обнаруженное значение 434.

Стадия 3

[366] Синтез соединения 49 осуществляли согласно второй стадии примера 28. 1H ЯМР (400 МГц, метонал-d4) δ 8,94 (s, 1H), 8,77 (d, J=6,0 Гц, 1H), 8,05 (d, J=6,0 Гц, 1H), 7,32-7,28 (m, 2H), 7,24-7,20 (m, 3H), 4,91-4,66 (m, 2H), 4,3-3,3 (m, 8H), 3,18-3,14 (m, 1H), 2,85-2,75 (m, 1H), 1,80-1,75 (m, 1H), 1,39-1,34 (m, 1H), 1,15-1,08 (m, 4H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 334, обнаруженное значение 334.

Пример 50

[367] Путь синтеза

Стадия 1

[368] Синтез соединения 50-2 осуществляли согласно первой стадии примера 28. MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 477, обнаруженное значение 477.

Стадия 2

[369] Синтез соединения 50 осуществляли согласно второй стадии примера 28. 1H ЯМР (400 МГц, метонал-d4) δ 7,33-7,30 (m, 6H), 7,26-7,18 (m, 3H), 4,69-4,49 (m, 4H), 3,70-3,47 (m, 2H), 3,41-3,35 (m, 1H), 3,26-3,05 (m, 3H), 2,73-2,68 (m, 1H), 1,73-1,64 (m, 1H), 1,42-1,35 (m, 1H), 1,00-0,84 (m, 4H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 377, обнаруженное значение 377.

Пример 51

[370] Путь синтеза

Стадия 1

[371] Соединение 51-2 (45,2 мг, 0,190 ммоль) растворяли в безводном дихлорметане (10 мл). Добавляли триэтиламин (19,3 мг, 0,190 ммоль) и смесь перемешивали в течение 0,5 ч. К реакционной смеси добавляли соединение 49-2 (50,0 мг, 0,159 ммоль) и уксусную кислоту (28,6 мг, 0,476 ммоль) и смесь перемешивали при 25°C в течение 0,5 часа. Добавляли триацетоксиборогидрид натрия (101 мг, 0,176 ммоль) и перемешивание продолжали при 25°C в течение 11 ч. Смесь разбавляли дихлорметаном (20 мл) и последовательно промывали с помощью насыщенного водного раствора карбоната натрия (20 мл × 1), насыщенного солевого раствора (20 мл × 1), затем высушивали над безводным сульфатом натрия с последующими фильтрацией и концентрированием при пониженном давлении. Остаток выделяли и очищали с помощью тонкослойной хроматографии (петролейный эфир/этилацетат 2:1, Rf = 0,3) с получением соединения 51-3. MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 501, обнаруженное значение 501.

Стадия 2

[372] Синтез соединения 51 осуществляли согласно второй стадии примера 28. 1H ЯМР (400 МГц, метонал-d4) δ 7,66-7,62 (m, 2H), 7,51-7,49 (m, 1H), 7,33-7,29 (m, 2H), 7,25-7,19 (m, 3H), 4,88-4,86 (m, 1H), 4,53-4,49 (m, 1H), 4,10-3,90 (m, 1H), 3,85-3,47 (m, 5H), 3,27-3,22 (m, 2H), 3,13-3,12 (m, 1H), 2,79-2,72 (m, 1H), 1,82-1,68 (m, 1H), 1,36-1,31 (m, 1H), 1,11-0,96 (m, 4H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 401, обнаруженное значение 401.

Пример 52

[373] Путь синтеза

Стадия 1

[374] Синтез соединения 52-2 осуществляли согласно первой стадии примера 51. MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 495, обнаруженное значение 495.

Стадия 2

[375] Синтез соединения 52 осуществляли согласно второй стадии примера 28. 1H ЯМР (400 МГц, метонал-d4) δ 7,37-7,31 (m, 6H), 7,26-7,22 (m, 3H), 3,87-3,82 (m, 2H), 3,55-3,52 (m, 1H), 3,45-3,40 (m, 1H), 3,37-3,34 (m, 1H), 3,30-3,27 (m, 1H), 3,20-3,12 (m, 3H), 2,96-2,90 (m, 1H), 2,83-2,77 (m, 1H), 2,36-2,27 (m, 2H), 2,12-2,09 (m, 2H), 1,79-1,74 (m, 1H), 1,41-1,35 (m, 1H), 1,06-1,03 (m, 2H), 1,00-0,95 (m, 2H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 395, обнаруженное значение 395.

Пример 53

[376] Путь синтеза

Стадия 1

[377] Синтез соединения 53-2 осуществляли согласно первой стадии примера 51. MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 491, обнаруженное значение 491.

Стадия 2

[378] Синтез соединения 53-3 осуществляли согласно второй стадии примера 39. MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 477, обнаруженное значение 477.

Стадия 3

[379] Синтез соединения 53 осуществляли согласно второй стадии примера 28. 1H ЯМР (400 МГц, метонал-d4) δ 7,97-7,96 (m, 2H), 7,42-7,39 (m, 1H), 7,33-7,29 (m, 2H), 7,25-7,19 (m, 3H), 4,87-4,80 (m, 1H), 4,51-7,48 (m, 1H), 4,12-3,88 (m 1H), 3,86-3,46 (m, 4H), 3,33-3,21 (m, 3H), 3,15-3,05 (m, 1H), 2,88-2,79 (m, 1H), 1,82-1,67 (m, 1H), 1,38-1,31 (m, 1H), 1,11-0,97 (m, 4H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 377, обнаруженное значение 377.

Пример 54

[380] Путь синтеза

Стадия 1

[381] Синтез соединения 54-2 осуществляли согласно первой стадии примера 28. MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 443, обнаруженное значение 443.

Стадия 2

[382] Синтез соединения 54-3 осуществляли согласно второй стадии примера 39. MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 429, обнаруженное значение 429.

Стадия 3

[383] Синтез соединения 54 осуществляли согласно второй стадии примера 28. 1H ЯМР (400 МГц, метонал-d4) δ 7,34-7,30 (m, 2H), 7,26-7,21 (m, 3H), 3,80-3,64 (m, 2H), 3,50-3,46 (m, 1H), 3,39-3,36 (m, 1H), 3,29-3,22 (m, 2H), 3,15-3,11 (m, 1H), 3,06-2,91 (m, 2H), 2,79-2,74 (m, 1H), 2,70-2,58 (m, 1H), 2,28-2,13 (m, 4H), 1,77-1,72 (m, 1H), 1,40-1,35 (m, 1H), 1,03-0,93 (m, 4H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 329, обнаруженное значение 329.

Пример 55

[384] Путь синтеза

Стадия 1

[385] Синтез соединения 55-2 осуществляли согласно первой стадии примера 28. MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 487, обнаруженное значение 487.

Стадия 2

[386] Синтез соединения 55 осуществляли согласно второй стадии примера 28. 1H ЯМР (400 МГц, метонал-d4) δ 7,38-7,35 (m, 2H), 7,29-7,20 (m, 3H), 7,11-7,09 (m, 2H), 6,81 (d, J=8,0 Гц, 1H), 3,59-3,53 (m, 2H), 3,39-3,36 (m, 2H), 3,30-3,20 (m, 2H), 3,08-3,04 (m, 2H), 3,02-2,98 (m, 1H), 2,60-2,50 (m, 1H), 1,64-1,58 (m, 1H), 1,39-1,34 (m, 1H), 0,95-0,86 (m, 2H), 0,81-0,73 (m, 2H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 387, обнаруженное значение 387.

Пример 56

[387] Путь синтеза

Стадия 1

[388] Синтез соединения 56-2 осуществляли согласно первой стадии примера 28. MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 505, обнаруженное значение 505.

Стадия 2

[389] Синтез соединения 56 осуществляли согласно второй стадии примера 28. 1H ЯМР (400 МГц, метонал-d4) δ 8,03 (d, J=8,0 Гц, 2H), 7,45 (d, J=8,0 Гц, 2H), 7,35-7,31 (m, 2H), 7,27-7,22 (m, 3H), 3,93-3,81 (m, 2H), 3,55-3,52 (m, 1H), 3,45-3,41 (m, 2H), 3,30-3,26 (m, 1H), 3,18-3,15 (m, 2H), 3,08-2,94 (m, 1H), 2,81-2,76 (m, 1H), 2,37-2,34 (m, 2H), 2,18-2,13 (m, 2H), 1,78-1,73 (m, 1H), 1,42-1,31 (m, 2H), 1,05-1,03 (m, 2H), 0,99-0,97 (m, 2H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 405, обнаруженное значение 405.

Пример 57

[390] Путь синтеза

Стадия 1

[391] Синтез соединения 57-2 осуществляли согласно первой стадии примера 28. MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 477, обнаруженное значение 477.

Стадия 2

[392] Синтез соединения 57 осуществляли согласно второй стадии примера 28. 1H ЯМР (400 МГц, метонал-d4) δ 7,39-7,30 (m, 6H), 7,28-7,20 (m, 3H), 4,81-4,77 (m, 2H), 4,70-4,51 (m, 1H), 3,88-3,62 (m, 3H), 3,47-3,43 (m, 1H), 3,24-3,21 (m, 2H), 3,09-3,08 (m, 1H), 2,78-2,70 (m, 1H), 1,80-1,68 (m, 1H), 1,43-1,34 (m, 1H), 1,04-0,97 (m, 3H), 0,95-0,80 (m, 1H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 377, обнаруженное значение 377.

Пример 58

[393] Путь синтеза

Стадия 1

[394] Синтез соединения 58-2 осуществляли согласно первой стадии примера 28. MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 447, обнаруженное значение 447.

Стадия 2

[395] Синтез соединения 58 осуществляли согласно второй стадии примера 28. 1H ЯМР (400 МГц, метонал-d4) δ 7,34-7,30 (m, 2H), 7,26-7,22 (m, 7H), 3,97-3,95 (m, 2H), 3,63-3,57 (m, 2H), 3,54-3,47 (m, 2H), 3,36-3,33 (m, 2H), 3,22-3,18 (m, 1H), 3,10-3,00 (m, 4H), 2,82-2,78 (m, 1H), 1,80-1,76 (m, 1H), 1,41-1,37 (m, 1H), 1,10-1,06 (m, 2H), 0,95-0,91 (m, 2H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 347, обнаруженное значение 347.

Пример 59

[396] Путь синтеза

Стадия 1

[397] Синтез соединения 59-2 осуществляли согласно первой стадии примера 28. MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 433, обнаруженное значение 433.

Стадия 2

[398] Синтез соединения 59 осуществляли согласно второй стадии примера 28. 1H ЯМР (400 МГц, метонал-d4) δ 7,35-7,26 (m, 6H), 7,25-7,20 (m, 3H), 4,76-4,46 (m, 2H), 3,97-3,45 (m, 5H), 3,20-3,16 (m, 2H), 3,10-3,09 (m, 2H), 2,84-2,70 (m, 1H), 1,81-1,67 (m, 1H), 1,38-1,31 (m, 1H), 1,11-0,97 (m, 4H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 333, обнаруженное значение 333.

Пример 60

[399] Путь синтеза

Стадия 1

[400] Синтез соединения 60-2 осуществляли согласно первой стадии примера 28. MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 447, обнаруженное значение 447.

Стадия 2

[401] Синтез соединения 60 осуществляли согласно второй стадии примера 28. 1H ЯМР (400 МГц, метонал-d4) δ 7,39-7,28 (m, 6H), 7,24-7,14 (m, 3H), 4,33-3,77 (m, 2H), 3,75-3,34 (m, 2H), 3,20-2,87 (m, 5H), 2,75-2,37 (m, 2H), 2,09-1,96 (m, 2H), 1,86-1,48 (m, 2H), 1,31-1,29 (m, 1H), 0,86-0,10 (m, 4H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 347, обнаруженное значение 347.

Пример 61

[402] Путь синтеза

Стадия 1

[403] Синтез соединения 61-2 осуществляли согласно первой стадии примера 51. MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 420, обнаруженное значение 420.

Стадия 2

[404] Синтез соединения 61 осуществляли согласно третьей стадии примера 19. 1H ЯМР (400 МГц, метонал-d4) δ 9,10-8,93 (m, 2H), 8,22-8,21 (m, 1H), 7,32-7,21 (m, 5H), 5,28-5,21 (m, 4H), 3,92-3,80 (m, 2H), 3,67-3,49 (m, 2H), 3,14-3,12 (m, 1H), 2,84-2,81 (m, 1H), 1,81-1,77 (m, 1H), 1,40-1,30 (m, 1H), 1,12-1,09 (m, 4H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 320, обнаруженное значение 320.

Пример 62

[405] Путь синтеза

Стадия 1

[406] Соединение 1-6 (500 мг, 1,60 ммоль) растворяли в безводном этаноле (10 мл), добавляли гидрохлорид гидроксиламина (222 мг, 3,20 ммоль) и диизопропилэтиламин (827 мг, 6,40 ммоль) в атмосфере азота и смесь перемешивали при 80°C в течение 12 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°C, экстрагировали с помощью этилацетата (25 мл × 2). Органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного солевого раствора (25 мл × 2) и высушивали над безводным сульфатом натрия с последующими фильтрацией и концентрированием при пониженном давлении. Неочищенный продукт выделяли и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат 2:1, Rf = 0,2) с получением соединения 62-2. MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 346, обнаруженное значение 346.

Стадия 2

[407] Соединение 62-3 (63,7 мг, 0,278 ммоль) растворяли в безводном N,N-диметилформамиде (2 мл), добавляли карбонилдиимидазол (48,8 мг, 0,301 ммоль) и смесь перемешивали при 30°C в течение 2 ч. Добавляли соединение 62-2 (80,0 мг, 0,232 ммоль) и смесь перемешивали при 110°C в течение 12 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°C, к смеси добавляли воду (20 мл). Смесь экстрагировали с помощью этилацетата (25 мл × 2). Органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного солевого раствора (25 мл × 2) и высушивали над безводным сульфатом натрия с последующими фильтрацией и концентрированием при пониженном давлении. Неочищенный продукт выделяли и очищали с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (петролейный эфир/этилацетат 2:1, Rf = 0,6) с получением соединения 62-4. MS-ESI: рассчитанное значение [M + Na]+ 561, обнаруженное значение 561.

Стадия 3

[408] Соединение 62-4 (91,0 мг, 0,169 ммоль) растворяли в безводном дихлорметане (5 мл). Добавляли трифторуксусную кислоту (77,0 мг, 0,676 ммоль) и смесь перемешивали при 20°C в течение 2 ч. и концентрировали при пониженном давлении и неочищенный продукт выделяли и очищали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением соединения 62. 1H ЯМР (400 МГц, метонал-d4) δ 7,32-7,29 (m, 2H), 7,24-7,21 (m, 1H), 7,18-7,16 (m, 2H), 3,74-3,64 (m, 2H), 3,49-3,40 (m, 3H), 3,24-3,19 (m, 2H), 3,11-3,07 (m, 1H), 2,67-2,62 (m, 1H), 2,35-2,32 (m, 2H), 2,15-2,02 (m, 2H), 1,68-1,63 (m, 1H), 1,45-1,35 (m, 5H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 339, обнаруженное значение 339.

Пример 63

[409] Путь синтеза

Стадия 1

[410] В безводном N,N-диметилформамиде (2 мл) растворяли п-фторбензойную кислоту (73,0 мг, 0,521 ммоль) и добавляли карбонилдиимидазол (91,5 мг, 0,564 ммоль) в атмосфере азота при 30°C. Смесь перемешивали в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли соединение 62-2 (150 мг, 0,434 ммоль) и смесь нагревали до 110°C и перемешивали в течение 10 ч. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и к смеси добавляли воду (30 мл). Смесь экстрагировали с помощью этилацетата (20 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного солевого раствора (20 мл × 2), высушивали над безводным сульфатом натрия с последующими фильтрацией и концентрированием при пониженном давлении. Неочищенный продукт выделяли и очищали с помощью препаративной тонкослойной хроматографии с получением соединения 63-2. MS-ESI: рассчитанное значение [M + Na]+ 472, обнаруженное значение 472.

Стадия 2

[411] Соединение 63-2 (160 мг, 0,356 ммоль) растворяли в безводном дихлорметане (3 мл). Трифторуксусную кислоту (1 мл) добавляли по каплям при 0°C. Смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч., концентрировали при пониженном давлении и неочищенный продукт очищали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением соединения 63. 1H ЯМР (400 МГц, метонал-d4) δ 8,17-8,14 (m, 2H), 7,36-7,26 (m, 4H), 7,25-7,14 (m, 3H), 3,79-3,68 (m, 2H), 3,13-3,11 (m, 1H), 2,57-2,52 (m, 1H), 1,59-1,54 (m, 3H), 1,43-1,38 (m, 3H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 350, обнаруженное значение 350.

Пример 64

[412] Путь синтеза

Стадия 1

[413] Синтез соединения 64-2 осуществляли согласно первой стадии примера 63. MS-ESI: рассчитанное значение [M + Na]+ 479, обнаруженное значение 479.

Стадия 2

[414] Синтез соединения 64 осуществляли согласно второй стадии примера 63. 1H ЯМР (400 МГц, метонал-d4) δ 8,26 (d, J=8,0 Гц, 2H), 7,97 (d, J=8,0 Гц, 2H), 7,27-7,23 (m, 2H), 7,18-7,12 (m, 3H), 3,80-3,66 (m, 2H), 3,11-3,08 (m, 1H), 2,53-2,49 (m, 1H), 1,58-1,54 (m, 3H), 1,40-1,36 (m, 3H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 357, обнаруженное значение 357.

Пример 65

[415] Путь синтеза

Стадия 1

[416] Синтез соединения 65-2 осуществляли согласно первой стадии примера 63. MS-ESI: рассчитанное значение [M + Na]+ 488, обнаруженное значение 488.

Стадия 2

[417] Синтез соединения 65 осуществляли согласно второй стадии примера 63. 1H ЯМР (400 МГц, метонал-d4) δ 8,09 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,63 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,29-7,25 (m, 2H), 7,20-7,13 (m, 3H), 3,79-3,67 (m, 2H), 3,13-3,10 (m, 1H), 2,56-2,52 (m, 1H), 1,59-1,53 (m, 3H), 1,43-1,39 (m, 3H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 366, обнаруженное значение 366.

Пример 66

[418] Путь синтеза

Стадия 1

[419] Синтез соединения 66-2 осуществляли согласно первой стадии примера 63. MS-ESI: рассчитанное значение [M + Na]+ 523, обнаруженное значение 523.

Стадия 2

[420] Синтез соединения 66 осуществляли согласно второй стадии примера 63. 1H ЯМР (400 МГц, метонал-d4) δ 9,36 (s, 1H), 8,68 (d, J=8,0 Гц, 1H), 8,06 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,26-7,22 (m, 2H), 7,16-7,12 (m, 3H), 3,85-3,70 (m, 2H), 3,23-3,15 (m, 1H), 2,56-2,52 (m, 1H), 1,62-1,57 (m, 3H), 1,45-1,39 (m, 3H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 401, обнаруженное значение 401.

Пример 67

[421] Путь синтеза

Стадия 1

[422] Синтез соединения 67-2 осуществляли согласно первой стадии примера 63. MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 496, обнаруженное значение 496.

Стадия 2

[423] Соединение 67-2 (130 мг, 0,262 моль) растворяли в воде (8 мл) и THF (2 мл), добавляли гидроксид натрия (41,9 мг, 1,05 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 40°C в течение 4 ч. Реакционный раствор охлаждали до 0°C, к смеси добавляли воду (50 мл). Смесь доводили до pH=3 с помощью хлористоводородной кислоты (1 моль/л). Смесь экстрагировали с помощью этилацетата (30 мл × 3). Объединенные органические фазы промывали насыщенным солевым раствором (30 мл × 3) и высушивали над безводным сульфатом натрия с последующими фильтрацией и концентрированием при пониженном давлении с получением соединения 67-3. MS-ESI: рассчитанное значение [M + Na]+ 504, обнаруженное значение 504.

Стадия 3

[424] Синтез соединения 67 осуществляли согласно второй стадии примера 63. 1H ЯМР (400 МГц, метонал-d4) δ 7,34-7,30 (m, 2H), 7,26-7,22 (m, 1H), 7,19-7,17 (m, 2H), 3,73-3,64 (m, 2H), 3,11-3,07 (m, 1H), 2,97-2,90 (m, 1H), 2,64-2,59 (m, 1H), 2,39-2,33 (m, 1H), 2,19-2,11 (m, 4H), 1,67-1,51 (m, 5H), 1,45-1,37 (m, 5H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 382, обнаруженное значение 382.

Пример 68

[425] Путь синтеза

Стадия 1

[426] Соединение 68-1 (4,50 г, 19,6 ммоль) растворяли в безводном этаноле (50 мл), добавляли гидрохлорид гидроксиламина (2,73 г, 39,3 ммоль) и диизопропилэтиламин (10,2 г, 78,6 ммоль). Смесь перемешивали при 80°C в течение 12 ч. и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт выделяли и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат 1:1, Rf = 0,4) с получением соединения 68-2. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,72 (s, 1H), 7,74-7,65 (m, 2H), 7,47-7,44 (m, 2H), 5,84 (brs, 2H).

Стадия 2

[427] Соединение 1 (640 мг, 3,01 ммоль) растворяли в безводном дихлорметане (10 мл), добавляли диизопропилэтиламин (778 мг, 6,02 ммоль) и аллилхлорформиат (544 мг, 4,51 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при 20°C в течение 1 ч. и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 68-4. MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 297, обнаруженное значение 297.

Стадия 3

[428] Соединение 68-4 (900 мг, 3,04 ммоль) растворяли в хлористоводородной кислоте/метаноле (4 моль/л, 10 мл). Смесь перемешивали при 30°C в течение 1 ч. Смесь нагревали до 60°C и перемешивали в течение 11 ч. и затем охлаждали до 0°C, к реакционной смеси добавляли по каплям концентрированную серную кислоту (1 мл) и смесь нагревали до 70°C и перемешивали в течение 36 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток растворяли в воде (50 мл) и доводили до pH = 9 с помощью насыщенного раствора карбоната натрия, экстрагировали с помощью этилацетата (30 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного солевого раствора (30 мл × 3) и высушивали над безводным сульфатом натрия с последующими фильтрацией и концентрированием при пониженном давлении и полученный неочищенный материал выделяли и очищали с помощью тонкослойной хроматографии (петролейный эфир/этилацетат 3:1, Rf = 0,4) с получением соединения 68-5. MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 330, обнаруженное значение 330.

Стадия 4

[429] Синтез соединения 68-6 осуществляли согласно второй стадии примера 67. MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 316, обнаруженное значение 316.

Стадия 5

[430] Синтез соединения 68-7 осуществляли согласно первой стадии примера 63. MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 542, обнаруженное значение 542.

Стадия 6

[431] Соединение 68-7 (110 мг, 0,203 ммоль) растворяли в безводном N,N-диметилформамиде (5 мл), добавляли цианид цинка (47,7 мг, 0,406 ммоль), 2-дициклогексилфосфин-2',4',6'-триизопропилбифенил (9,7 мг, 20,3 мкмоль) и бис(дибензилиденацетон)палладий (5,8 мг, 10,2 мкмоль) в атмосфере азота. Реакционный раствор перемешивали при 90°C в течение 12 ч. И затем смесь концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт выделяли и очищали с помощью тонкослойной хроматографии (петролейный эфир/этилацетат 3:1, Rf = 0,5) с получением соединения 68-8. MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 441, обнаруженное значение 441.

Стадия 7

[432] Соединение 68-8 (47,0 мг, 0,107 ммоль) растворяли в безводном тетрагидрофуране (5 мл) и затем добавляли диэтиламин (78,0 мг, 1,07 ммоль) и тетракистрифенилфосфинпалладий (12,3 мг, 10,6 мкмоль). Реакционный раствор перемешивали при 80°C в течение 2 часов. Реакционный раствор фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт выделяли и очищали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением соединения 68. 1H ЯМР (400 МГц, метонал-d4) δ 8,22 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,90 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,28-7,24 (m, 2H), 7,20-7,14 (m, 3H), 3,90-3,77 (m, 2H), 3,21-3,17 (m, 1H), 2,59-2,55 (m, 1H), 1,75-1,73 (m, 2H), 1,62-1,59 (m, 3H), 1,44-1,42 (m, 1H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 357, обнаруженное значение 357.

Пример 69

[433] Путь синтеза

Стадия 1

[434] Синтез соединения 69-2 осуществляли согласно первой стадии примера 68. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,74 (s, 1H), 7,69-7,67 (m, 2H), 7,45-7,42 (m, 2H), 5,87 (brs, 2H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 171, обнаруженное значение 171.

Стадия 2

[435] Синтез соединения 69-3 осуществляли согласно первой стадии примера 63. MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 450, обнаруженное значение 450.

Стадия 3

[436] Синтез соединения 69 осуществляли согласно седьмой стадии примера 68. 1H ЯМР (400 МГц, метонал-d4) δ 8,04 (d, J=8,8 Гц, 2H), 7,54 (d, J=8,8 Гц, 2H), 7,29-7,26 (m, 2H), 7,21-7,15 (m, 3H), 3,88-3,76 (m, 2H), 3,20-3,16 (m, 1H), 2,60-2,55 (m, 1H), 1,73-1,71 (m, 2H), 1,64-1,58 (m, 3H), 1,45-1,40 (m, 1H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 366, обнаруженное значение 366.

Пример 70

[437] Путь синтеза

Стадия 1

[438] Соединение 68-6 (88,0 мг, 0,279 ммоль) растворяли в оксихлориде фосфора (1 мл), добавляли гидразид 4-хлорбензойной кислоты (47,6 мг, 0,279 ммоль) в атмосфере азота и смесь перемешивали при 100°C в течение 2 ч. Реакционный раствор охлаждали до 0°C, добавляли по каплям к воде (30 мл) и смесь доводили до pH = 8 с помощью насыщенного раствора карбоната натрия. Смесь экстрагировали с помощью этилацетата (20 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного солевого раствора (20 мл × 2), высушивали над безводным сульфатом натрия с последующими фильтрацией и концентрированием при пониженном давлении и полученный неочищенный материал выделяли и очищали с помощью тонкослойной хроматографии (петролейный эфир/этилацетат 2:1, Rf = 0,5) с получением соединения 70-3. MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 450, обнаруженное значение 450.

Стадия 2

[439] Синтез соединения 70 осуществляли согласно седьмой стадии примера 68. 1H ЯМР (400 МГц, метонал-d4) δ 7,98 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,59 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,28-7,24 (m, 2H), 7,19-7,14 (m, 3H), 3,85-3,72 (m, 2H), 3,17-3,13 (m, 1H), 2,59-2,57 (m, 1H), 1,65-1,59 (m, 3H), 1,55-1,53 (m, 2H), 1,41-1,39 (m, 1H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 366, обнаруженное значение 366.

Пример 71

[440] Путь синтеза

Стадия 1

[441] Соединение 71-1 (1,70 г, 9,60 ммоль) растворяли в безводном метаноле (20 мл), по каплям добавляли концентрированную серную кислоту (2 мл) при 0°C. Реакционный раствор перемешивали при 80°C в течение 12 часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в воде, доводили до pH = 9 с помощью насыщенного раствора карбоната натрия и экстрагировали с помощью этилацетата (50 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного солевого раствора (50 мл × 2) и высушивали над безводным сульфатом натрия с последующими фильтрацией и концентрированием при пониженном давлении с получением соединения 71-2. MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 192, обнаруженное значение 192.

Стадия 2

[442] Соединение 71-2 (1,00 г, 5,23 ммоль) растворяли в безводном N,N-диметилформамиде (10 мл), добавляли карбонат цезия (6,82 г, 20,9 ммоль) и 1,2-дибромэтан (1,97 г, 10,5 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение 12 ч. После охлаждения до комнатной температуры к реакционной смеси добавляли воду (100 мл). Смесь экстрагировали с помощью этилацетата (50 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного солевого раствора (50 мл × 2) и высушивали над безводным сульфатом натрия с последующими фильтрацией и концентрированием при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт выделяли и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат 3:1, Rf = 0,6) с получением соединения 71-3. MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 218, обнаруженное значение 218.

Стадия 3

[443] Соединение 71-3 (800 мг, 3,68 ммоль) растворяли в метаноле (10 мл), порциями добавляли борогидрид лития (321 мг, 14,7 ммоль) при 0°C и смесь перемешивали при 20°C в течение 1 часа и затем перемешивали при 50°C в течение 11 ч. После охлаждения до комнатной температуры к реакционной смеси добавляли воду (100 мл). Смесь экстрагировали с помощью этилацетата (50 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного солевого раствора (50 мл × 2) и высушивали над безводным сульфатом натрия с последующими фильтрацией и концентрированием при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт выделяли и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат 3:1, Rf = 0,3) с получением соединения 71-4. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,61-7,53 (m, 3H), 7,30-7,28 (m, 1H), 3,95 (d, J=6,8 Гц, 2H), 2,60 (t, J=6,8 Гц, 1H), 1,50 (dd, J1=5,2 Гц, J2=1,2 Гц, 2H), 1,18 (dd, J1=5,2 Гц, J2=1,2 Гц, 2H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 190, обнаруженное значение 190.

Стадия 4

[444] Соединение 71-4 (250 мг, 1,32 ммоль) растворяли в безводном дихлорметане (10 мл), добавляли реагент Десса-Мартина (649 мг, 1,45 ммоль, 95%) при 0°C и реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 12 ч. К смеси добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия (30 мл) и насыщенный раствор тиосульфата натрия (30 мл) и смесь экстрагировали с помощью этилацетата (50 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного солевого раствора (30 мл × 2) и высушивали над безводным сульфатом натрия с последующими фильтрацией и концентрированием при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт выделяли и очищали с помощью тонкослойной хроматографии (петролейный эфир/этилацетат 3:1, Rf = 0,5) с получением соединения 71-5. MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 188, обнаруженное значение 188.

Стадия 5

[445] Соединение 71-5 (140 мг, 0,751 ммоль) растворяли в безводном дихлорметане (10 мл). Добавляли соединение A-2 (100 мг, 0,751 ммоль) и уксусную кислоту (135 мг, 2,25 ммоль) и смесь перемешивали при 30°C в течение 1 ч. Добавляли триацетоксиборогидрид натрия (477 мг, 2,25 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 30°C в течение 1 ч. Смесь разбавляли с помощью дихлорметана (50 мл) и последовательно промывали с помощью насыщенного раствора бикарбоната натрия (20 мл × 3), воды (20 мл × 3), насыщенного солевого раствора (20 мл × 2), затем высушивали над безводным сульфатом натрия с последующими фильтрацией и концентрированием при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт выделяли и очищали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением соединения 71. 1H ЯМР (400 МГц, метонал-d4) δ 7,72-7,71 (m, 1H), 7,68-7,66 (m, 2H), 7,41-7,37 (m, 1H), 7,32-7,22 (m, 3H), 7,16-7,14 (m, 2H), 3,71 (s, 2H), 3,15-3,09 (m, 1H), 2,54-2,48 (m, 1H), 1,74-1,69 (m, 2H), 1,57-1,52 (m, 1H), 1,47-1,37 (m, 3H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 305, обнаруженное значение 305.

Пример 72

[446] Путь синтеза

Стадия 1

[447] Синтез соединения 72-2 осуществляли согласно второй стадии примера 71. MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 232, обнаруженное значение 232.

Стадия 2

[448] Синтез соединения 72-3 осуществляли согласно второй стадии примера 1. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,80-7,78 (m, 1H), 7,60-7,57 (m, 2H), 7,35-7,33 (m, 1H), 4,12 (s, 2H), 2,77-2,71 (m, 2H), 2,41-2,40 (m, 2H), 2,26-2,20 (m, 2H).

Стадия 3

[449] Синтез соединения 72-4 осуществляли согласно четвертой стадии примера 46. MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 202, обнаруженное значение 202.

Стадия 4

[450] Синтез соединения 72 осуществляли согласно пятой стадии примера 46. 1H ЯМР (400 МГц, метонал-d4) δ 7,75-7,74 (m, 1H), 7,57-7,56 (m, 2H), 7,32-7,30 (m, 1H), 7,15-7,13 (m, 2H), 7,06-7,05 (m, 1H), 6,89-6,87 (m, 2H), 3,36-3,35 (m, 2H), 2,67-2,63 (m, 2H), 2,47-2,36 (m, 2H), 2,25-2,21 (m, 1H), 2,18-1,95 (m, 2H), 1,71-1,69 (m, 1H), 0,92-0,88 (m, 1H), 0,83-0,79 (m, 1H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 319, обнаруженное значение 319.

Пример 73

[451] Путь синтеза

Стадия 1

[452] Соединение73-1 (2,00 г, 12,9 ммоль) и соединение 73-2 (685 мг, 6,43 ммоль) растворяли в уксусной кислоте (1 мл) и смесь перемешивали при 120°C в течение 48 ч. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду (30 мл) и затем доводили до pH = 9 с помощью насыщенного раствора бикарбоната натрия и смесь экстрагировали с помощью этилацетата (30 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного солевого раствора (20 мл × 2) и высушивали над безводным сульфатом натрия с последующими фильтрацией и концентрированием при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт выделяли и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат 3:1, Rf = 0,8) с получением соединения 73-3. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,92 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,41 (d, J=8,4 Гц, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,15 (s, 3H).

Стадия 2

[453] Соединение 73-3 (420 мг, 2,02 ммоль) растворяли в ацетонитриле (5 мл) и добавляли N-хлорсукцинимид (269 мг, 2,02 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при 60°C в течение 12 ч. И к смеси добавляли воду (50 мл). Смесь экстрагировали с помощью этилацетата (30 мл × 2). Органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного солевого раствора (20 мл × 2) и высушивали над безводным сульфатом натрия с последующими фильтрацией и концентрированием при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт выделяли и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат 10:1, Rf = 0,5) с получением соединения 73-4. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,95 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,43 (d, J=8,4 Гц, 2H), 4,55 (s, 2H), 2,43 (s, 3H).

Стадия 3

[454] Соединение 73-4 (300 мг, 1,24 ммоль) растворяли в безводном N,N-диметилформамиде (10 мл), добавляли цианид калия (121 мг, 1,86 ммоль) и йодид калия (144 мг, 0,869 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при 85°C в течение 12 ч. Реакционный раствор охлаждали до 0°C, к смеси добавляли воду (50 мл). Смесь экстрагировали с помощью этилацетата (30 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного солевого раствора (30 мл × 2) и высушивали над безводным сульфатом натрия с последующими фильтрацией и концентрированием при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт выделяли и очищали с помощью тонкослойной хроматографии (петролейный эфир/этилацетат 3:1, Rf = 0,2) с получением соединения 73-5. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,93 (d, J=8,8 Гц, 2H), 7,44 (d, J=8,8 Гц, 2H), 3,65 (s, 2H), 2,45 (s, 3H).

Стадия 4

[455] Синтез соединения 73-6 осуществляли согласно второй стадии примера 71. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,87 (d, J=8,8 Гц, 2H), 7,41 (d, J=8,8 Гц, 2H), 2,58 (s, 3H), 1,66-1,60 (m, 4H).

Стадия 5

[456] Соединение 73-6 (45,0 мг, 0,174 ммоль) растворяли в безводном дихлорметане (2 мл), по каплям добавляли гидрид диизобутилалюминия (1 M в толуоле, 696 мкл, 0,696 ммоль) при -78°C и смесь перемешивали при -78°C в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли воду (10 мл) с последующей фильтрацией. Смесь экстрагировали с помощью дихлорметана (10 мл × 2). Органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного солевого раствора (10 мл × 2) и высушивали над безводным сульфатом натрия с последующими фильтрацией и концентрированием при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт выделяли и очищали с помощью тонкослойной хроматографии (петролейный эфир/этилацетат 3:1, Rf = 0,6) с получением соединения 73-7. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,12 (s, 1H), 7,95-7,82 (m, 2H), 7,34-7,32 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,58-1,56 (m, 2H), 1,47-1,46 (m, 2H).

Стадия 6

[457] Синтез соединения 73 осуществляли согласно пятой стадии примера 46. 1H ЯМР (400 МГц, метонал-d4) δ 7,94-7,92 (m, 2H), 7,52-7,49 (m, 2H), 7,26-7,24 (m, 2H), 7,20-7,19 (m, 1H), 7,14-7,12 (m, 2H), 3,46-3,40 (m, 2H), 3,11-3,10 (m, 1H), 2,50-2,47 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 1,53-1,50 (m, 1H), 1,37-1,35 (m, 1H), 1,15-1,08 (m, 4H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 379, обнаруженное значение 379.

Пример 74

[458] Путь синтеза

Стадия 1

[459] Соединение 74-1 (5,00 г, 30,3 ммоль) растворяли в безводном N,N-диметилформамиде (100 мл), добавляли гидрид натрия (60%, 2,54 г, 63,6 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали в течение 0,5 ч. Добавляли 2,2-диметокси-1,3-дибромпропан (9,51 г, 36,3 ммоль). Реакционный раствор нагревали до 60°C и перемешивали в течение 16 ч. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, к смеси добавляли воду (300 мл). Смесь экстрагировали с помощью этилацетата (100 мл × 2). Органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного солевого раствора (100 мл × 2) и высушивали над безводным сульфатом натрия с последующими фильтрацией и концентрированием при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт выделяли и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат 3:1, Rf = 0,4) с получением соединения 74-2. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,59-8,50 (m, 2H), 7,66-7,62 (m, 1H), 7,27-7,25 (m, 1H), 4,14 (q, J=7,2 Гц, 2H), 3,21 (s, 3H), 3,19-3,17 (m, 2H), 3,14 (s, 3H), 2,59-2,55 (m, 2H), 1,22-1,18 (t, J=7,2 Гц, 3H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 266, обнаруженное значение 266.

Стадия 2

[460] Соединение 74-2 (600 мг, 2,26 ммоль) растворяли в ацетоне (10 мл), добавляли серную кислоту (2 моль/л, 11,3 мл) и смесь перемешивали при 30°C в течение 12 ч. Смесь доводили до pH = 8 с помощью насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, экстрагировали с помощью этилацетата (50 мл × 2). Органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного солевого раствора (25 мл × 2) и высушивали над безводным сульфатом натрия с последующими фильтрацией и концентрированием при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт выделяли и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат 1:1, Rf = 0,4) с получением соединения 74-3. MS-ESI: рассчитанное значение [M + Na]+ 242, обнаруженное значение 242.

Стадия 3

[461] Соединение 74-3 (130 мг, 0,590 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл) и по каплям добавляли трифторсульфид диэтиламина (0,200 мл, 1,48 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 30°C в течение 12 ч. Добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (20 мл) и смесь экстрагировали с помощью дихлорметана (50 мл × 2). Органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного солевого раствора (50 мл × 2) и высушивали над безводным сульфатом натрия с последующими фильтрацией и концентрированием при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт выделяли и очищали с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (петролейный эфир/этилацетат 1:1, Rf = 0,5) с получением соединения 74-4. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,53-8,47 (m, 2H), 7,61-7,55 (m, 1H), 7,28-7,22 (m, 1H), 4,11-4,05 (q, J=7,2 Гц, 2H), 3,50-3,39 (m, 2H), 3,05-2,93 (m, 2H), 1,14-1,11 (t, J=7,2 Гц, 3H).

Стадия 4

[462] Соединение 74-4 (50 мг, 0,210 ммоль) растворяли в безводном метаноле (3 мл), добавляли борогидрид лития (9,03 мг, 0,410 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 30°C в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (10 мл), добавляли хлористоводородную кислоту (1 моль/л, 5 мл). Смесь экстрагировали с помощью этилацетата (20 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного солевого раствора (10 мл × 2) и высушивали над безводным сульфатом натрия с последующими фильтрацией и концентрированием при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт выделяли и очищали с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (петролейный эфир/этилацетат 1:1, Rf = 0,2) с получением соединения 74-5. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,31-8,26 (m, 2H), 7,52-7,50 (m, 1H), 7,26-7,21 (m, 1H), 3,76 (s, 2H), 2,99-2,80 (m, 4H).

Стадия 5

[463] Оксалилхлорид (105 мг, 0,831 ммоль) растворяли в безводном дихлорметане (2 мл), по каплям добавляли раствор диметилсульфоксида (130 мг, 1,66 ммоль) в безводном дихлорметане (2 мл) при -78°C. Реакционный раствор перемешивали при -78°C в течение 0,5 ч. и по каплям добавляли раствор соединения 74-5 (36,0 мг, 0,181 ммоль) в безводном дихлорметане (1 мл) и смесь перемешивали при -78°C в течение 1 ч. По каплям добавляли триэтиламин (0,440 мл, 3,18 ммоль) и смесь перемешивали при -78°C в течение 2 ч. Смесь нагревали до 0°C, добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония (10 мл) и смесь экстрагировали с помощью дихлорметана (25 мл × 2). Органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного солевого раствора (25 мл × 2) и высушивали над безводным сульфатом натрия с последующими фильтрацией и концентрированием при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт выделяли и очищали с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (петролейный эфир/этилацетат 1:1, Rf = 0,3) с получением соединения 74-6. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,80 (s, 1H), 8,62-8,51 (m, 2H), 7,55 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,39-7,36 (m, 1H), 3,47-3,38 (m, 2H), 3,05-2,95 (m, 2H).

Стадия 6

[464] Соединение 74-6 (20,0 мг, 0,101 ммоль) и соединение A-2 (13,5 мг, 0,101 ммоль) растворяли в безводном дихлорметане (2 мл), добавляли ледяную уксусную кислоту (18,3 мг, 0,304 ммоль) и смесь перемешивали при 30°C в течение 1 ч, добавляли борогидрид натрия (64,5 мг, 0,304 ммоль) и перемешивание продолжали в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью дихлорметана (10 мл), добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (30 мл). Смесь экстрагировали с помощью дихлорметана (10 мл × 2). Органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного солевого раствора (25 мл × 2) и высушивали над безводным сульфатом натрия с последующими фильтрацией и концентрированием при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт выделяли и очищали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением соединения 74. 1H ЯМР (400 МГц, метонал-d4) δ 9,12 (s, 1H), 8,88 (d, J=8,0 Гц, 1H), 8,80 (d, J=8,0 Гц, 1H), 8,21-8,17 (m, 1H), 7,32-7,29 (m, 2H), 7,25-7,21 (m, 1H), 7,18 (d, J=7,2 Гц, 2H), 3,90 (s, 2H), 3,39-3,33 (m, 2H), 3,31-3,24 (m, 2H), 3,05-3,01 (m, 1H), 2,73-2,69 (m, 1H), 1,72-1,66 (m, 1H), 1,38-1,34 (m, 1H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 315, обнаруженное значение 315.

Пример 75

[465] Путь синтеза

Стадия 1

[466] Соединение 75-1 (10,0 г, 68,0 ммоль) растворяли в дихлорметане (50 мл), порциями добавляли карбонилдиимидазол (11,0 г, 68,0 ммоль) при 0°C и смесь перемешивали при 0°C в течение 0,5 ч, порциями добавляли гидрохлорид гидроксиламина (6,63 г, 68,0 ммоль) и триэтиламин (6,88 г, 68,0 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч. Смесь нагревали до 25°C и перемешивали в течение 12 ч. Смесь охлаждали до 0°C, для гашения добавляли хлористоводородную кислоту (1 моль/л, 50 мл). Смесь экстрагировали с помощью дихлорметана (50 мл × 2). Органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного солевого раствора (50 мл × 2) и высушивали над безводным сульфатом натрия с последующими фильтрацией и концентрированием при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт выделяли и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат 2:1, Rf = 0,5) с получением соединения 75-2. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,80 (d, J=8,0 Гц, 2H), 7,73 (d, J=8,0 Гц, 2H), 3,54 (s, 3H), 3,40 (s, 3H).

Стадия 2

[467] Гидрид натрия (60%, 1,77 г, 44,2 ммоль) добавляли к безводному тетрагидрофурану (50 мл), добавляли по каплям этилацетоацетат (4,93 г, 37,9 ммоль) при 0°C и смесь перемешивали при 0°C в течение 0,5 ч., охлаждали до -78°C, добавляли по каплям н-бутиллитий (2 моль/л раствор в н-гексане, 13,9 мл, 34,7 ммоль) после перемешивания при -78°C в течение 10 минут. Добавляли по каплям соединение 75-2 (6,00 г, 31,2 ммоль), продолжали перемешивание в течение 30 минут. Смесь нагревали до 0°C и перемешивали в течение 1 ч., гасили с помощью воды (50 мл), экстрагировали с помощью этилацетата (50 мл × 2). Органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного солевого раствора (50 мл × 2) и высушивали над безводным сульфатом натрия с последующими фильтрацией и концентрированием при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт выделяли и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат 3:1, Rf = 0,2) с получением соединения 75-3.

Стадия 3

[468] Соединение 75-3 (8,00 г, 30,9 ммоль) и гидрохлорид гидроксиламина (2,36 г, 34,0 ммоль) растворяли в пиридине (50 мл) и реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота в течение 5 часов при 25°C и нагревали до 110°C в течение 1 часа. Реакционный раствор охлаждали до 0°C и по каплям добавляли хлористоводородную кислоту (1 моль/л, 200 мл). Смесь экстрагировали с помощью этилацетата (100 мл × 2). Органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного солевого раствора (50 мл × 2) и высушивали над безводным сульфатом натрия с последующими фильтрацией и концентрированием при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт выделяли и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат 3:1, Rf = 0,8) с получением соединения 75-4.

Стадия 4

[469] К безводному тетрагидрофурану (5 мл) добавляли карбонат цезия (2,54 г, 7,80 ммоль), по каплям добавляли раствор соединения 75-4 (400 мг, 1,56 ммоль) в безводном N,N-диметилформамиде (15 мл) при 0°C и смесь перемешивали в течение 0,5 ч., по каплям добавляли 1,2-дибромэтан (351 мг, 1,87 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 50°C и перемешивали в течение 16 часов, охлаждали до 0°C. Затем к смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония (15 мл), смесь экстрагировали с помощью этилацетата (50 мл × 2). Органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного солевого раствора (50 мл × 2) и высушивали над безводным сульфатом натрия с последующими фильтрацией и концентрированием при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт выделяли и очищали с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (петролейный эфир/этилацетат 3:1, Rf = 0,43) с получением соединения 75-5.

Стадия 5

[470] Синтез соединения 75-6 осуществляли согласно третьей стадии примера 46. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,86 (d, J=8,0 Гц, 2H), 7,76 (d,J=8,0 Гц, 2H), 6,42 (s, 1H), 3,85 (s, 2H), 1,51-1,08 (m, 4H).

Стадия 6

[471] Соединение 75-6 (50,0 мг, 0,208 ммоль) растворяли в безводном дихлорметане (5 мл), добавляли реагент Десса-Мартина (97,1 мг, 0,229 ммоль) при 25°C и смесь перемешивали при 25°C в течение 2 ч. К смеси добавляли насыщенный раствор карбоната натрия (5 мл) и смесь экстрагировали с помощью дихлорметана (10 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного солевого раствора (10 мл × 2) и высушивали над безводным сульфатом натрия с последующими фильтрацией и концентрированием при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт выделяли и очищали с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (петролейный эфир/этилацетат 1:1, Rf = 0,7) с получением соединения 75-7. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,15 (s, 1H), 7,96 (d, J=8,0 Гц, 2H), 7,78 (d, J=8,0 Гц, 2H), 7,03 (s, 1H), 1,86-1,84 (m, 2H), 1,77-1,75 (m, 2H).

Стадия 7

[472] Синтез соединения 75 осуществляли согласно шестой стадии примера 74. 1H ЯМР (400 МГц, метонал-d4) δ 7,93 (d, J=8,0 Гц, 2H), 7,83 (d, J=8,0 Гц, 2H), 7,20-7,16 (m, 2H), 7,08-7,04 (m, 1H), 7,01-6,99 (m, 2H), 6,80 (s, 1H), 3,08-3,01 (m, 2H), 2,45-2,42 (m, 1H), 1,92-1,88 (m, 1H), 1,14-0,94 (m, 6H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 356, обнаруженное значение 356.

Пример 76

[473] Путь синтеза

Стадия 1

[474] Синтез соединения 76-2 осуществляли согласно первой стадии примера 46. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,76-7,71 (m, 1H), 7,56-7,51 (m, 1H), 7,39-7,32 (m, 2H), 4,04 (s, 2H), 3,79 (s, 3H).

Стадия 2

[475] Синтез соединения 76-3 осуществляли согласно первой стадии примера 1. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,72-7,68 (m, 1H), 7,54-7,52 (m, 1H), 7,38-7,31 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 1,81-1,78 (m, 2H), 1,69-1,66 (m, 2H).

Стадия 3

[476] Синтез соединения 76-4 осуществляли согласно второй стадии примера 1. MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 190, обнаруженное значение 190.

Стадия 4

[477] Синтез соединения 76-5 осуществляли согласно четвертой стадии примера 46. MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 188, обнаруженное значение 188.

Стадия 5

[478] Синтез соединения 76 осуществляли согласно шестой стадии примера 74. 1H ЯМР (400 МГц, метонал-d4) δ 7,58-7,57 (m, 1H), 7,52-7,45 (m, 1H), 7,33-7,29 (m, 2H), 7,21-7,17 (m, 2H), 7,10-7,07 (m, 1H), 7,02-6,99 (m, 2H), 3,20-3,13 (m, 2H), 2,48-2,44 (m, 1H), 1,96-1,90 (m, 1H), 1,46-1,42 (m, 2H), 1,18-1,08 (m, 3H), 1,01-0,95 (m, 1H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 305, обнаруженное значение 305.

Пример 77

[479] Путь синтеза

Стадия 1

[480] Синтез соединения 77-2 осуществляли согласно первой стадии примера 28. MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 371, обнаруженное значение 371.

Стадия 2

[481] Синтез соединения 77 осуществляли согласно третьей стадии примера 62. 1H ЯМР (400 МГц, метонал-d4) δ 7,32-7,29 (m, 2H), 7,24-7,19 (m, 3H), 3,83 (s, 2H), 3,50-3,35 (m, 4H), 3,11-3,07 (m, 3H), 2,78-2,70 (m, 1H), 2,20-2,05 (m, 4H), 1,74-1,71 (m, 1H), 1,39-1,36 (m, 1H), 0,98-0,93 (m, 4H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 271, обнаруженное значение 271.

Пример 78

[482] Путь синтеза

Стадия 1

[483] Синтез соединения 78-2 осуществляли согласно первой стадии примера 28. MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 385, обнаруженное значение 385.

Стадия 2

[484] Синтез соединения 78 осуществляли согласно третьей стадии примера 62. 1H ЯМР (400 МГц, метонал-d4) δ 7,34-7,30 (m, 2H), 7,26-7,20 (m, 3H), 3,70-3,65 (m, 2H), 3,48-3,44 (m, 1H), 3,38-3,36 (m, 1H), 3,26-3,23 (m, 2H), 3,14-3,12 (m, 1H), 2,97-2,92 (m, 2H), 2,76-2,74 (m, 1H), 2,01-1,92 (m, 5H), 1,75-1,74 (m, 1H), 1,54-1,51 (m, 1H), 1,40-1,35 (m, 1H), 1,02-0,91 (m, 4H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 285, обнаруженное значение 285.

Пример 79

[485] Путь синтеза

Стадия 1

[486] Синтез соединения 79-2 осуществляли согласно первой стадии примера 51. MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 421, обнаруженное значение 421.

Стадия 2

[487] Синтез соединения 79 осуществляли согласно третьей стадии примера 62. 1H ЯМР (400 МГц, метонал-d4) δ 7,31-7,28 (m, 2H), 7,23-7,20 (m, 3H), 3,85-3,77 (m, 2H), 3,58-3,55 (m, 1H), 3,47-3,42 (m, 2H), 3,38-3,34 (m, 1H), 3,31-3,24 (m, 2H), 3,21-3,17 (m, 1H), 2,84-2,79 (m, 1H), 2,74-2,59 (m, 2H), 2,44-2,30 (m, 2H), 1,80-1,74 (m, 1H), 1,36-1,29 (m, 1H), 1,07 (s, 2H), 0,95 (s, 2H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 321, обнаруженное значение 321.

Пример 80

[488] Путь синтеза

Стадия 1

[489] Синтез соединения 80-2 осуществляли согласно первой стадии примера 51. MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 453, обнаруженное значение 453.

Стадия 2

[490] Синтез соединения 80 осуществляли согласно третьей стадии примера 62. 1H ЯМР (400 МГц, метонал-d4) δ 7,30-7,28 (m, 2H), 7,23-7,19 (m, 3H), 3,87-3,84 (m, 2H), 3,51-3,47 (m, 1H), 3,40-3,32 (m, 2H), 3,27-3,24 (m, 1H), 3,15-3,12 (m, 1H), 3,07-3,05 (m, 2H), 2,77-2,74 (m, 1H), 2,62-2,56 (m, 1H), 2,17-2,13 (m, 4H), 1,75-1,73 (m, 1H), 1,35-1,34 (m, 1H), 1,02-1,00 (m, 2H), 0,96-0,93 (m, 2H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 353, обнаруженное значение 353.

Пример 81

[491] Путь синтеза

Стадия 1

[492] Синтез соединения 81-2 осуществляли согласно первой стадии примера 28. MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 410, обнаруженное значение 410.

Стадия 2

[493] Синтез соединения 81 осуществляли согласно третьей стадии примера 62. 1H ЯМР (400 МГц, метонал-d4) δ 7,32-7,28 (m, 2H), 7,24-7,19 (m, 3H), 3,77-3,74 (m, 2H), 3,50-3,48 (m, 1H), 3,40-3,37 (m, 2H), 3,28-3,13 (m, 3H), 3,04-3,02 (m, 2H), 2,78-2,73 (m, 1H), 2,48-2,34 (m, 3H), 2,23-2,19 (m, 1H), 1,75-1,70 (m, 1H), 1,38-1,33 (m, 1H), 1,02-1,00 (m, 2H), 0,94-0,91 (m, 2H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 310, обнаруженное значение 310.

Пример 82

[494] Путь синтеза

Стадия 1

[495] Синтез соединения 82-2 осуществляли согласно первой стадии примера 62. MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 330, обнаруженное значение 330.

Стадия 2

[496] Синтез соединения 82-3 осуществляли согласно второй стадии примера 62. MS-ESI: рассчитанное значение [M + Na]+ 545, обнаруженное значение 545.

Стадия 3

[497] Соединение 82-3 (460 мг, 0,880 ммоль) растворяли в безводном дихлорметане (5 мл). Добавляли трифторуксусную кислоту (200 мг, 1,76 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 20°C в течение 0,5 ч. и затем охлаждали до 0°C. По каплям добавляли насыщенный водный раствор карбоната натрия (20 мл) и смесь экстрагировали с помощью дихлорметана (25 мл × 2). Органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного солевого раствора (25 мл × 2) и высушивали над безводным сульфатом натрия с последующими фильтрацией и концентрированием при пониженном давлении с получением соединения 82-4. MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 423, обнаруженное значение 423.

Стадия 4

[498] Синтез соединения 82-5 осуществляли согласно первой стадии примера 28. MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 571, обнаруженное значение 571.

Стадия 5

[499] Синтез соединения 82-6 осуществляли согласно четвертой стадии примера 48. MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 487, обнаруженное значение 487.

Стадия 6

[500] Синтез соединения 82 осуществляли согласно второй стадии примера 54. 1H ЯМР (400 МГц, метонал-d4) δ 8,13 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,75 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,32-7,28 (m, 2H), 7,24-7,15 (m, 3H), 4,49-4,47 (m, 2H), 3,74-3,60 (m, 3H), 3,54-3,31 (m, 3H), 3,27-3,24 (m, 1H), 3,09-3,05 (m, 1H), 2,69-2,56 (m, 1H), 2,45-2,12 (m, 4H), 1,71-1,58 (m, 1H), 1,41-1,36 (m, 5H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 473, обнаруженное значение 473.

Пример 83

[501] Путь синтеза

Стадия 1

[502] Синтез соединения 83-2 осуществляли согласно первой стадии примера 51. MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 435, обнаруженное значение 435.

Стадия 2

[503] Синтез соединения 83 осуществляли согласно второй стадии примера 28. 1H ЯМР (400 МГц, метонал-d4) δ 9,19 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 7,30-7,29 (m, 2H), 7,23-7,20 (m, 3H), 4,69-4,43 (m, 1H), 4,07-3,47 (m, 7H), 3,19-2,80 (m, 3H), 1,80-1,73 (m, 1H), 1,39-1,10 (m, 6H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 335, обнаруженное значение 335.

Пример 84

[504] Путь синтеза

Стадия 1

[505] Соединение 9-2 (50,0 мг, 0,151 ммоль) растворяли в диметилсульфоксиде (1 мл) в атмосфере азота и добавляли диизопропилэтиламин (58,7 мг, 0,454 ммоль) и соединение 84-1 (32,0 мг, 0,227 ммоль) при 25°C. Реакционную смесь перемешивали при 110°C в течение 12 ч., к смеси добавляли воду (10 мл) и 1 н. водный раствор хлористоводородной кислоты (10 мл) и смесь экстрагировали с помощью дихлорметана (20 мл × 5). Органическую фазу промывали с помощью насыщенного солевого раствора (50 мл × 1) и высушивали над безводным сульфатом натрия с последующими фильтрацией и концентрированием при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью тонкослойной хроматографии (дихлорметан/метанол 10:1, Rf = 0,1) с получением соединения 84-2. MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 452, обнаруженное значение 452.

Стадия 2

[506] Соединение 84-2 (50,0 мг, 0,111 ммоль) растворяли в безводном дихлорметане (5 мл) в атмосфере азота и по каплям добавляли триметилсилилтрифторметансульфонат (49,2 мг, 0,222 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 0,5 ч., гасили с помощью 0,5 мл воды при 25°C. Смесь концентрировали при пониженном давлении, выделяли и очищали с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии (с использованием хлористоводородной кислоты) с получением соединения 84 (4,40 мг). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 352, обнаруженное значение 352.

Пример 85

[507] Путь синтеза

Стадия 1

[508] Соединение 85-1 (2,00 г, 16,9 ммоль) растворяли в безводном тетрагидрофуране (30 мл) в атмосфере азота, добавляли метиллитий (1 M раствор метиллития в тетрагидрофуране, 20,3 мл, 20,3 ммоль) при -78°C. Раствор перемешивали при -78°C в течение 1 ч., к реакционному раствору при -78°C по каплям добавляли 1-бром-2,3-эпоксипропан (2,78 г, 20,3 ммоль), растворенный в тетрагидрофуране (15 мл), и реакционную смесь перемешивали при -78ºC в течение 1 ч. Добавляли бромид метилмагния (3 M раствор в тетрагидрофуране, 6,8 мл, 20,3 ммоль) при -70°C и реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 12 часов и к смеси добавляли насыщенный раствор хлорида аммония (60 мл). Смесь экстрагировали с помощью этилацетата (60 мл × 1). Органическую фазу промывали с помощью насыщенного солевого раствора (60 мл × 1) и высушивали над безводным сульфатом натрия с последующими фильтрацией и концентрированием при пониженном давлении с получением соединения 85-2. MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 175, обнаруженное значение 175.

Стадия 2

[509] Соединение 85-2 (1,44 г, 8,30 ммоль) растворяли в безводном дихлорметане (10 мл) и по каплям добавляли диэтиламинтрифторсульфид (2,66 г, 16,5 ммоль) при -78°C. Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 12 ч., добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (50 мл) и смесь экстрагировали с помощью дихлорметана (50 мл × 1). Органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия с последующими фильтрацией и концентрированием при пониженном давлении. Остаток выделяли и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат 1:1, Rf = 0,7) с получением соединения 85-3. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,68 (d, J=2,0 Гц, 1H), 8,57-8,56 (m, 1H), 7,71-7,68 (m, 1H), 7,33-7,30 (m, 1H), 5,47-5,27 (m, 1H), 3,31-3,24 (m, 2H), 2,83-2,73 (m, 2H).

Стадия 3

[510] Соединение 85-3 (300 мг, 1,70 ммоль) растворяли в безводном дихлорметане (10 мл) в атмосфере азота и добавляли гидрид диизобутилалюминия (1 M в толуоле, 3,4 мл, 3,40 ммоль) при -78°C. Реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляли воду (20 мл). И смесь фильтровали, фильтрат экстрагировали с помощью дихлорметана (20 мл × 1). Органическую фазу промывали с помощью насыщенного солевого раствора (30 мл × 1) и высушивали над безводным сульфатом натрия с последующими фильтрацией и концентрированием при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью тонкослойной хроматографии (петролейный эфир/этилацетат 1:1, Rf = 0,3) с получением соединения 85-4. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,59 (s, 1H), 8,58-8,57 (m, 1H), 8,45 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7,50-7,48 (m, 1H), 7,36-7,33 (m, 1H), 5,19-5,05 (m, 1H), 3,26-3,19 (m, 2H), 2,68-2,59 (m, 2H).

Стадия 4

[511] Соединение 85-4 (70,0 мг, 0,391 ммоль) растворяли в безводном дихлорметане (10 мл), добавляли уксусную кислоту (70,4 мг, 1,17 ммоль) и соединение A-2 (52,0 мг, 0,391 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 1 ч., добавляли триэтоксиборогидрид натрия (248 мг, 1,17 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 11 ч. К смеси добавляли насыщенный водный раствор карбоната натрия (20 мл) и смесь экстрагировали с помощью дихлорметана (20 мл × 1). Органическую фазу промывали с помощью насыщенного солевого раствора (20 мл × 1) и высушивали над безводным сульфатом натрия с последующими фильтрацией и концентрированием при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью тонкослойной хроматографии (дихлорметан/метанол 10:1, Rf = 0,5) и затем очищали с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии (с использованием хлористоводородной кислоты) с получением соединения 85. 1H ЯМР (400 МГц, D2O) δ 8,70-8,69 (m, 1H), 8,53-8,52 (m, 1H), 8,49-8,47 (m, 1H), 7,93-7,89 (m, 1H), 7,27-7,18 (m, 3H), 6,97-6,95 (m, 2H), 5,37-5,17 (m, 1H), 3,70 (s, 2H), 3,05-2,93 (m, 2H), 2,79-2,62 (m, 3H), 2,35-2,29 (m, 1H), 1,41-1,36 (m, 1H), 1,26-1,21 (m, 1H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 297, обнаруженное значение 297.

Пример 86

[512] Путь синтеза

Стадия 1

[513] Синтез соединения 86-1 осуществляли согласно третьей стадии примера 85. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,61 (s, 1H), 8,59-8,56 (m, 2H), 7,60-7,57 (m, 1H), 7,37-7,34 (m, 1H), 4,44-4,38 (m, 1H), 2,89-2,81 (m, 2H), 2,74-2,69 (m, 2H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 178, обнаруженное значение 178.

Стадия 2

[514] Синтез соединения 86 осуществляли согласно четвертой стадии примера 85. 1H ЯМР (400 МГц, D2O) δ 8,79 (d, J=1,6 Гц, 0,5H), 8,64 (d, J=1,6 Гц, 0,5H), 8,60-8,58 (m, 0,5H), 8,50-8,47 (m, 1H), 8,45-8,43 (m, 0,5H), 7,91-7,86 (m, 1H), 7,24-7,16 (m, 3H), 6,94-6,92 (m, 2H), 4,51-4,43 (m, 0,5H), 4,12-4,05 (m, 0,5H), 3,73-3,68 (m, 2H), 2,92-2,81 (m, 2H), 2,68-2,64 (m, 1H), 2,39-2,28 (m, 3H), 1,39-1,34 (m, 1H), 1,23-1,17 (m, 1H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 295, обнаруженное значение 295.

Пример 87

[515] Путь синтеза

Стадия 1

[516] Соединение 19-2 (90,2 мг, 0,501 ммоль) растворяли в безводном N,N-диметилформамиде (4 мл) в атмосфере азота, одной порцией добавляли N,N-карбонилдиимидазол (88,0 мг, 0,543 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 30°C в течение 2 ч. Затем одной порцией добавляли соединение 19-2 (150 мг, 0,417 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при 110°C в течение 10 ч. и охлаждали до 25°C, к реакционной смеси добавляли воду (30 мл). Смесь экстрагировали с помощью этилацетата (20 мл × 1). Органическую фазу промывали с помощью насыщенного солевого раствора (20 мл × 2), высушивали над безводным сульфатом натрия с последующими фильтрацией и концентрированием при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью тонкослойной хроматографии (петролейный эфир/этилацетат 4:1, Rf = 0,7) с получением соединения 87-2. MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 504, обнаруженное значение 504.

Стадия 2

[517] Синтез соединения 87 осуществляли согласно второй стадии примера 84. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,09 (d, J=9,2 Гц, 2H), 7,32-7,29 (m, 2H), 7,24-7,22 (m, 1H), 7,19-7,17 (m, 2H), 7,10 (d, J=9,2 Гц, 2H), 4,80-4,73 (m, 1H), 3,87 (s, 2H), 3,11-3,06 (m, 1H), 2,70-2,65 (m, 2H), 2,58-2,52 (m, 1H), 2,45-2,37 (m, 2H), 2,28-2,20 (m, 2H), 1,61-1,53 (m, 1H), 1,43-1,41 (m, 1H), 1,39-1,37 (m, 6H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 404, обнаруженное значение 404.

Пример 88

[518] Путь синтеза

Стадия 1

[519] Синтез соединения 88-2 осуществляли согласно первой стадии примера 87. MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 530, обнаруженное значение 530.

Стадия 2

[520] Синтез соединения 88 осуществляли согласно второй стадии примера 84. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,30-8,28 (m, 2H), 7,55-7,53 (m, 2H), 7,31-7,27 (m, 2H), 7,22-7,17 (m, 3H), 3,90 (s, 2H), 3,12-3,08 (m, 1H), 2,74-2,66 (m, 2H), 2,59-2,54 (m, 1H), 2,49-2,38 (m, 2H), 2,29-2,21 (m, 2H), 1,63-1,57 (m, 1H), 1,43-1,37 (m, 1H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 430, обнаруженное значение 430.

Пример 89

[521] Путь синтеза

Стадия 1

[522] Синтез соединения 89-2 осуществляли согласно первой стадии примера 87. MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 512, обнаруженное значение 512.

Стадия 2

[523] Синтез соединения 89 осуществляли согласно второй стадии примера 84. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,24-8,20 (m, 2H), 7,39-7,37 (m, 2H), 7,32-7,28 (m, 2H), 7,24-7,22 (m, 0,25H), 7,21-7,17 (m, 3H), 7,06 (s, 0,5H), 6,88 (s, 0,25H), 3,90 (s, 2H), 3,12-3,09 (m, 1H), 2,73-2,66 (m, 2H), 2,59-2,54 (m, 1H), 2,48-2,39 (m, 2H), 2,28-2,21 (m, 2H), 1,62-1,57 (m, 1H), 1,43-1,38 (m, 1H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 412, обнаруженное значение 412.

Пример 90

[524] Путь синтеза

Стадия 1

[525] Соединение 90-1 (76,2 мг, 0,501 ммоль) растворяли в безводном N,N-диметилформамиде (4 мл) в атмосфере азота, одной порцией добавляли N,N-карбонилдиимидазол (88,0 мг, 0,543 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 30°C в течение 2 ч. Затем одной порцией добавляли соединение 19-2 (150 мг, 0,417 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 110°C в течение 10 ч., охлаждали до 25°C, к реакционной смеси добавляли воду (30 мл) и смесь экстрагировали с помощью этилацетата (20 мл × 1). Органическую фазу промывали с помощью насыщенного солевого раствора (20 мл × 2), высушивали над безводным сульфатом натрия с последующими фильтрацией и концентрированием при пониженном давлении с получением соединения 90-2. MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 476, обнаруженное значение 476.

Стадия 2

[526] Синтез соединения 90 осуществляли согласно второй стадии примера 84. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,09-8,07 (m, 1H), 7,68-7,64 (m, 1H), 7,33-7,13 (m, 7H), 3,98 (s, 3H), 3,89 (s, 2H), 3,14-3,10 (m, 1H), 2,73-2,66 (m, 2H), 2,59-2,55 (m, 1H), 2,44-2,38 (m, 2H), 2,28-2,20 (m, 2H), 1,62-1,56 (m, 1H), 1,44-1,39 (m, 1H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 376, обнаруженное значение 376.

Пример 91

[527] Путь синтеза

Стадия 1

[528] Синтез соединения 91-2 осуществляли согласно первой стадии примера 87. MS-ESI: рассчитанное значение [M + Na]+ 493, обнаруженное значение 493.

Стадия 2

[529] Синтез соединения 91 осуществляли согласно второй стадии примера 84. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,35 (dd, J=0,8, 8,0 Гц, 1H), 8,05 (dd, J=0,8, 8,0 Гц, 1H), 7,97-7,93 (m, 1H), 7,90-7,86 (m, 1H), 7,30-7,26 (m, 2H), 7,21-7,18 (m, 3H), 3,91 (s, 2H), 3,16-3,12 (m, 1H), 2,74-2,66 (m, 2H), 2,61-2,56 (m, 1H), 2,52-2,44 (m, 2H), 2,32-2,18 (m, 2H), 1,64-1,59 (m, 1H), 1,43-1,37 (m, 1H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 371, обнаруженное значение 371.

Пример 92

[530] Путь синтеза

Стадия 1

[531] Синтез соединения 92-2 осуществляли согласно первой стадии примера 90. MS-ESI: рассчитанное значение [M + Na]+ 493, обнаруженное значение 493.

Стадия 2

[532] Синтез соединения 92 осуществляли согласно второй стадии примера 84. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,50-8,49 (m, 1H), 8,46-8,43 (m, 1H), 8,06-8,04 (m, 1H), 7,85-7,81 (m, 1H), 7,30-7,27 (m, 2H), 7,22-7,16 (m, 3H), 3,92 (s, 2H), 3,13-3,09 (m, 1H), 2,75-2,67 (m, 2H), 2,58-2,53 (m, 1H), 2,50-2,41 (m, 2H), 2,29-2,21 (m, 2H), 1,62-1,57 (m, 1H), 1,43-1,38 (m, 1H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 371, обнаруженное значение 371.

Пример 93

[533] Путь синтеза

Стадия 1

[534] Синтез соединения 93-2 осуществляли согласно первой стадии примера 90. MS-ESI: рассчитанное значение [M + Na]+ 548, обнаруженное значение 548.

Стадия 2

[535] Синтез соединения 93 осуществляли согласно второй стадии примера 84. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,07-8,05 (m, 1H), 7,99-7,98 (m, 1H), 7,48-7,46 (m, 1H), 7,31-7,27 (m, 2H), 7,22-7,16 (m, 3H), 3,90 (s, 2H), 3,12-3,08 (m, 1H), 2,73-2,65 (m, 2H), 2,61-2,56 (m, 1H), 2,49-2,41 (m, 2H), 2,29-2,20 (m, 2H), 1,64-1,56 (m, 1H), 1,42-1,37 (m, 1H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 426, обнаруженное значение 426.

Пример 94

[536] Путь синтеза

Стадия 1

[537] Синтез соединения 94-2 осуществляли согласно первой стадии примера 87. MS-ESI: рассчитанное значение [M + Na]+ 555, обнаруженное значение 555.

Стадия 2

[538] Синтез соединения 94 осуществляли согласно второй стадии примера 84. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,08-8,06 (m, 1H), 7,68-7,67 (m, 1H), 7,30-7,26 (m, 3H), 7,21-7,17 (m, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,93 (s, 2H), 3,13-3,09 (m, 1H), 2,73-2,68 (m, 2H), 2,60-2,55 (m, 1H), 2,51-2,44 (m, 2H), 2,30-2,22 (m, 2H), 1,64-1,58 (m, 1H), 1,44-1,38 (m, 1H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 433, обнаруженное значение 433.

Пример 95

[539] Путь синтеза

Стадия 1

[540] Синтез соединения 95-1 осуществляли согласно первой стадии примера 87. MS-ESI: рассчитанное значение [M + Na]+ 493, обнаруженное значение 493.

Стадия 2

[541] Соединение 95-1 (50,0 мг, 0,106 ммоль) растворяли в диметилсульфоксиде (5 мл) в атмосфере азота, добавляли 30% пероксид водорода (120 мг, 1,06 ммоль) и карбонат калия (29,4 мг, 0,213 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при 25°C в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли тиосульфат натрия (20 мл) и смесь экстрагировали с помощью этилацетата (20 мл × 1). Органическую фазу промывали с помощью насыщенного солевого раствора (20 мл × 1), высушивали над безводным сульфатом натрия с последующими фильтрацией и концентрированием при пониженном давлении с получением соединения 95-2. MS-ESI: рассчитанное значение [M + Na]+ 511, обнаруженное значение 511.

Стадия 3

[542] Синтез соединения 95 осуществляли согласно второй стадии примера 84. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,20-8,18 (m, 2H), 8,07-8,05 (m, 2H), 7,17-7,13 (m, 2H), 7,05-7,02 (m, 1H), 6,99-6,97 (m, 2H), 3,32-3,31 (m, 2H), 2,62-2,50 (m, 2H), 2,36-2,32 (m, 1H), 2,31-2,22 (m, 2H), 2,14-2,06 (m, 2H), 1,87-1,83 (m, 1H), 1,06-1,01 (m, 1H), 0,95-0,90 (m, 1H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 389, обнаруженное значение 389.

Пример 96

[543] Путь синтеза

Стадия 1

[544] Соединение 96-1 (2,50 г, 19,6 ммоль) растворяли в ацетонитриле (10 мл). Добавляли трет-бутилнитрит (3,03 г, 29,4 ммоль) и азидотриметилсилан (3,39 г, 29,4 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали при 0°C в течение 2 ч., к смеси добавляли N,N-диметилформамид (30 мл) и смесь концентрировали при пониженном давлении с получением раствора соединения 96-2 в N,N-диметилформамиде (30 мл).

Стадия 2

[545] К раствору соединения 96-2 (3,00 г, 19,5 ммоль) добавляли пентагидрат сульфата меди (1 M в водном растворе, 4,3 мл, 4,30 ммоль), аскорбат натрия (1,94 г, 9,77 ммоль) и соединение 96-3 (2,30 г, 27,4 ммоль) в N,N-диметилформамиде (30 мл) в атмосфере азота. Реакционный раствор перемешивали при 25°C в течение 12 ч., к смеси добавляли воду (30 мл) и смесь экстрагировали с помощью этилацетата (40 мл × 1) и водную фазу доводили до pH = 3-5 с помощью 1 M водного раствора хлористоводородной кислоты, экстрагировали с помощью этилацетата (30 мл × 4), высушивали над безводным сульфатом натрия с последующими фильтрацией и концентрированием при пониженном давлении с получением соединения 96-4. MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 238, обнаруженное значение 238.

Стадия 3

[546] Соединение 96-4 (2,30 г, 4,26 ммоль) растворяли в метаноле (20 мл), добавляли концентрированную серную кислоту (0,209 г, 2,13 ммоль) при 0°C и реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 4 часов и затем охлаждали до 25°C. К смеси добавляли насыщенный водный раствор карбоната натрия (50 мл). Смесь экстрагировали с помощью этилацетата (50 мл × 1). Органическую фазу промывали с помощью насыщенного солевого раствора (50 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия с последующими фильтрацией и концентрированием при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат 2:1, Rf = 0,6) с получением соединения 96-5. MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 252, обнаруженное значение 252.

Стадия 4

[547] Соединение 96-5 (245 мг, 0,974 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (5 мл), добавляли карбонат цезия (1,27 г, 3,89 ммоль) и 1,2-дибромэтан (365,8 мг, 1,95 ммоль) при 25°C и реакционный раствор перемешивали при 65°C в течение 12 ч., охлаждали до 25°C и к реакционной смеси добавляли воду (20 мл). Смесь экстрагировали с помощью этилацетата (20 мл × 1). Органическую фазу промывали с помощью насыщенного солевого раствора (20 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия с последующими фильтрацией и концентрированием при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат 2:1, Rf = 0,7) с получением соединения 96-6. MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 278, обнаруженное значение 278.

Стадия 5

[548] Соединение 96-6 (113 мг, 0,407 ммоль) растворяли в безводном метаноле (5 мл) и добавляли борогидрид лития (35,5 мг, 1,63 ммоль) при 25°C и реакционный раствор перемешивали при 65°C в течение 12 ч., охлаждали до 25°C и к реакционной смеси добавляли воду (20 мл). Смесь экстрагировали с помощью этилацетата (20 мл × 1). Органическую фазу промывали с помощью насыщенного солевого раствора (20 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия с последующими фильтрацией и концентрированием при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью тонкослойной хроматографии (петролейный эфир/этилацетат 2:1, Rf = 0,2) с получением соединения 96-7. MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 250, обнаруженное значение 250.

Стадия 6

[549] Соединение 96-7 (8,00 мг, 0,032 ммоль) растворяли в безводном дихлорметане (2 мл), добавляли реагент Десса-Мартина (27,2 мг, 0,064 ммоль) при 25°C. Смесь перемешивали при 25°C в течение 1 ч., добавляли насыщенный водный раствор карбоната натрия (20 мл). Смесь экстрагировали с помощью дихлорметана (20 мл × 1). Органическую фазу промывали с помощью насыщенного солевого раствора (20 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия с последующими фильтрацией и концентрированием при пониженном давлении с получением соединения 96-8. MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 248, обнаруженное значение 248.

Стадия 7

[550] Синтез соединения 96 осуществляли согласно четвертой стадии примера 85. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,44 (s, 1H), 7,86-7,83 (m, 2H), 7,63-7,60 (m, 2H), 7,32-7,28 (m, 2H), 7,24-7,19 (m, 1H), 7,18-7,16 (m, 2H), 3,73-3,65 (m, 2H), 3,14-3,10 (m, 1H), 2,57-2,52 (m, 1H), 1,59-1,55 (m, 1H), 1,43-1,38 (m, 1H), 1,31-1,27 (m, 4H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 365, обнаруженное значение 365.

Пример 97

[551] Путь синтеза

Стадия 1

[552] Соединение 97-1 (26,9 мг, 0,183 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (5 мл) в атмосфере азота, добавляли 1-гидроксибензотриазол (27,0 мг, 0,200 ммоль), 1-(3-диметиламинопропил)-3-ацетальдегида гидрохлорид (38,3 мг, 0,200 ммоль) и диизопропилэтиламин (43,0 мг, 0,333 ммоль). Смесь перемешивали при 25°C в течение 0,5 ч., добавляли соединение 48-4 (50,0 мг, 0,166 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 11,5 ч., к реакционной смеси добавляли воду (20 мл). Смесь экстрагировали с помощью этилацетата (20 мл × 1). Органическую фазу промывали с помощью насыщенного солевого раствора (20 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия с последующими фильтрацией и концентрированием при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат 1:1, Rf = 0,4) с получением соединения 97-2. MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 430, обнаруженное значение 430.

Стадия 2

[553] Соединение 97-2 (14,0 мг, 0,033 ммоль) растворяли в безводном тетрагидрофуране (5 мл) в атмосфере азота и добавляли диэтиламин (23,8 мг, 0,222 ммоль) и тетракистрифенилфосфинпалладий (3,80 мг, 0,003 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 70°C в течение 12 ч., к реакционной смеси добавляли воду (20 мл). Смесь экстрагировали с помощью этилацетата (20 мл × 1). Органическую фазу промывали с помощью насыщенного солевого раствора (20 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия с последующими фильтрацией и концентрированием при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии (с использованием хлористоводородной кислоты) с получением соединения 97. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,06-8,04 (m, 2H), 7,89-7,87 (m, 2H), 7,34-7,30 (m, 2H), 7,26-7,22 (m, 1H), 7,20-7,17 (m, 2H), 3,79 (s, 2H), 3,10-3,06 (m, 1H), 2,56-2,52 (m, 1H), 2,47-2,42 (m, 4H), 2,10-2,04 (m, 2H), 1,59-1,53 (m, 1H), 1,41-1,38 (m, 1H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 346, обнаруженное значение 346.

Пример 98

[554] Путь синтеза

Стадия 1

[555] Соединение 98-1 (100 мг, 0,822 ммоль) растворяли в безводном дихлорметане (10 мл). Добавляли триэтиламин (83,4 мг, 0,824 ммоль) и смесь перемешивали в течение 0,5 часа. К реакционной смеси затем добавляли соединение 49-2 (100 мг, 0,317 ммоль) и уксусную кислоту (57,1 мг, 0,951 ммоль). После перемешивания при 25°C в течение 0,5 ч., добавляли триацетоксиборогидрид натрия (202 мг, 0,951 ммоль). Смесь перемешивали при 25°C в течение 11 ч. Смесь разбавляли с помощью дихлорметана (20 мл), последовательно промывали с помощью насыщенного водного раствора карбоната натрия (20 мл × 1), насыщенного солевого раствора (20 мл × 1). Органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия с последующими фильтрацией и концентрированием при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью тонкослойной хроматографии (петролейный эфир/этилацетат 3:1, Rf = 0,2) с получением соединения 98-2. MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 385, обнаруженное значение 385.

Стадия 2

[556] Синтез соединения 98 осуществляли согласно второй стадии примера 84. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,34-7,30 (m, 2H), 7,25-7,21 (m, 3H), 3,95-3,77 (m, 1,5H), 3,58-3,56 (m, 0,5H), 3,45-3,38 (m, 3H), 3,33-3,16 (m, 2,5H), 3,14-3,10 (m, 1H), 2,78-2,75 (m, 1,5H), 2,70-2,50 (m, 1H), 2,35-2,25 (m, 1H), 1,76-1,72 (m, 2H), 1,38-1,36 (m, 1H), 1,19-1,18 (m, 3H), 1,00-0,96 (m, 4H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 285, обнаруженное значение 285.

Пример 99

[557] Путь синтеза

Стадия 1

[558] Соединение 99-1 (0,930 г, 3,97 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (30 мл) в атмосфере азота, добавляли ди-трет-бутилбикарбонат (1,73 г, 7,93 ммоль), п-диметиламинопиридин (48,5 мг, 0,397 ммоль) и диизопропилэтиламин (0,602 г, 5,95 ммоль). Смесь перемешивали при 25°C в течение 12 ч. К реакционной смеси добавляли воду (20 мл). Смесь экстрагировали с помощью этилацетата (20 мл × 1). Органическую фазу промывали с помощью насыщенного солевого раствора (20 мл × 1), высушивали над безводным сульфатом натрия с последующими фильтрацией и концентрированием при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат 4:1, Rf = 0,6) с получением соединения 99-2. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,42-7,36 (m, 2H), 7,16-7,08 (m, 1H), 4,67-4,59 (m, 4H), 1,51 (s, 9H).

Стадия 2

[559] Соединение 99-2 (0,450 г, 1,51 ммоль) растворяли в диметилсульфоксиде (4,5 мл) и метаноле (4,5 мл) в атмосфере азота, добавляли 1,3-бис(дифенилфосфино)пропан (125 мг, 0,302 ммоль), ацетат палладия (67,8 мг, 0,302 ммоль) и триэтиламин (1,53 г, 15,09 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при 80°C в течение 12 ч. в атмосфере монооксида углерода при его давлении 15 фунтов/кв. дюйм. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, к реакционной смеси добавляли воду (20 мл). Смесь экстрагировали с помощью этилацетата (20 мл × 2). Органическую фазу промывали с помощью насыщенного солевого раствора (20 мл × 3), высушивали над безводным сульфатом натрия с последующими фильтрацией и концентрированием при пониженном давлении. Остаток выделяли и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат 4:1, Rf = 0,5) с получением соединения 99-3. MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 278, обнаруженное значение 278.

Стадия 3

[560] Соединение 99-3 (410 мг, 1,48 ммоль) растворяли в этилацетате (5 мл), добавляли хлористоводородную кислоту (4 M в этилацетате, 5 мл, 20 ммоль) при 25°C и смесь перемешивали при 25°C в течение 1 ч. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 99-4. MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 178, обнаруженное значение 178.

Стадия 4

[561] Синтез соединения 99-5 осуществляли согласно первой стадии примера 98. MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 477, обнаруженное значение 477.

Стадия 5

[562] Соединение 99-5 (85,0 мг, 0,178 ммоль) растворяли в безводном тетрагидрофуране (4 мл) и воде (1 мл), добавляли гидроксид натрия (100 мг, 2,50 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 40°C в течение 46 ч. и охлаждали до 25°C. К реакционной смеси добавляли воду (20 мл). Смесь экстрагировали с помощью этилацетата (20 мл × 1). Органическую фазу промывали с помощью насыщенного солевого раствора (20 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия с последующими фильтрацией и концентрированием при пониженном давлении с получением соединения 99-6. MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 463, обнаруженное значение 463.

Стадия 6

[563] Синтез соединения 99 осуществляли согласно второй стадии примера 84. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,10-8,08 (m, 2H), 7,56-7,54 (m, 1H), 7,33-7,29 (m, 2H), 7,25-7,20 (m, 3H), 5,25-5,05 (m, 2H), 4,86-4,60 (m, 2H), 3,77-3,74 (m, 2H), 3,56-3,53 (m, 1H), 3,45-3,42 (m, 1H), 3,13-3,09 (m, 1H), 2,84-2,79 (m, 1H), 1,81-1,75 (m, 1H), 1,39-1,34 (m, 1H), 1,09-1,05 (m, 4H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 363, обнаруженное значение 363.

Пример 100

[564] Путь синтеза

Стадия 1

[565] Соединение 100-1 (100 мг, 0,335 ммоль) растворяли в ацетонитриле (10 мл) в атмосфере азота и добавляли цианид цинка (78,8 мг, 0,671 ммоль) и тетракистрифенилфосфинпалладий (77,5 мг, 0,067 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при 80°C в течение 12 ч. К смеси добавляли насыщенный водный раствор карбоната натрия (20 мл). Смесь экстрагировали с помощью этилацетата (20 мл × 1). Органическую фазу промывали с помощью насыщенного солевого раствора (20 мл × 1), высушивали над безводным сульфатом натрия с последующими фильтрацией и концентрированием при пониженном давлении. Остаток выделяли и очищали с помощью тонкослойной хроматографии (петролейный эфир/этилацетат 3:1, Rf = 0,3) с получением соединения 100-2. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,51-7,45 (m, 2H), 7,33-7,26 (m, 1H), 4,67-4,62 (m, 4H), 1,45 (s, 9H).

Стадия 2

[566] Соединение 100-2 (52,0 мг, 0,213 ммоль) растворяли в безводном дихлорметане (4 мл). Затем добавляли трифторуксусную кислоту (1,54 г, 13,5 ммоль) и смесь перемешивали при 25°C в течение 2 часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 100-3. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,83 (s, 1H), 7,79-7,77 (m, 1H), 7,64-7,62 (m, 1H), 4,74-4,72 (m, 4H).

Стадия 3

[567] Синтез соединения 100-4 осуществляли согласно первой стадии примера 98. MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 444, обнаруженное значение 444.

Стадия 4

[568] Синтез соединения 100 осуществляли согласно второй стадии примера 84. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,84-7,81 (m, 2H), 7,66-7,64 (m, 1H), 7,35-7,30 (m, 2H), 7,26-7,20 (m, 3H), 5,25-4,96 (m, 2H), 4,86-4,65 (m, 2H), 3,74-3,66 (m, 2H), 3,51-3,41 (m, 2H), 3,14-3,08 (m, 1H), 2,71-2,66 (m, 1H), 1,71-1,66 (m, 1H), 1,43-1,38 (m, 1H), 1,13-1,05 (m, 4H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 344, обнаруженное значение 344.

Пример 101

[569] Путь синтеза

Стадия 1

[570] Синтез соединения 101-2 осуществляли согласно второй стадии примера 99. MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 292, обнаруженное значение 292.

Стадия 2

[571] Синтез соединения 101-3 осуществляли согласно третьей стадии примера 99. MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 192, обнаруженное значение 192.

Стадия 3

[572] Синтез соединения 101-4 осуществляли согласно первой стадии примера 98. MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 491, обнаруженное значение 491.

Стадия 4

[573] Соединение 101-4 (67,0 мг, 0,137 ммоль) растворяли в безводном тетрагидрофуране (4 мл) и воде (1 мл), добавляли гидроксид натрия (100 мг, 2,50 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 168 ч. К реакционной смеси добавляли воду (20 мл). Смесь экстрагировали с помощью этилацетата (20 мл × 1). Органическую фазу промывали с помощью насыщенного солевого раствора (20 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия с последующими фильтрацией и концентрированием с получением соединения 101-5. MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 477, обнаруженное значение 477.

Стадия 5

[574] Синтез соединения 101 осуществляли согласно второй стадии примера 84. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,95-7,93 (m, 2H), 7,40-7,38 (m, 1H), 7,3-7,29 (m, 2H), 7,25-7,19 (m, 3H), 4,75-4,40 (m, 2H), 4,00-3,50 (m, 6H), 3,12-3,10 (m, 3H), 2,90-2,70 (m, 1H), 1,84-1,70 (m, 1H), 1,38-1,33 (m, 1H), 1,12-0,90 (m, 4H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 377, обнаруженное значение 377.

Пример 102

[575] Путь синтеза

Стадия 1

[576] Синтез соединения 102-2 осуществляли согласно третьей стадии примера 87. MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 512, обнаруженное значение 512.

Стадия 2

[577] Синтез соединения 102-3 осуществляли согласно второй стадии примера 99. MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 491, обнаруженное значение 491.

Стадия 3

[578] Соединение 102-3 (67,0 мг, 0,137 ммоль) растворяли в безводном тетрагидрофуране (4 мл) и воде (1 мл) и добавляли моногидрат гидроксида лития (57,3 мг, 1,37 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 48 ч. К реакционной смеси добавляли воду (20 мл). Смесь экстрагировали с помощью этилацетата (20 мл × 1). Органическую фазу промывали с помощью насыщенного солевого раствора (20 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия с последующими фильтрацией и концентрированием с получением соединения 102-4. MS-ESI: рассчитанное значение [M + Na]+ 499, обнаруженное значение 499.

Стадия 4

[579] Синтез соединения 102 осуществляли согласно второй стадии примера 84. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9,35-9,33 (m, 1H), 8,77-8,68 (m, 1H), 8,44-8,37 (m, 1H), 7,28-7,24 (m, 2H), 7,17-7,14 (m, 3H), 3,89-3,85 (m, 1H), 3,76-3,73 (m, 1H), 3,17-3,16 (m, 1H), 2,61-2,59 (m, 1H), 1,64-1,59 (m, 2H), 1,50-1,38 (m, 4H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 377, обнаруженное значение 377.

Пример 103

[580] Путь синтеза

Стадия 1

[581] Соединение 103-1 (400 мг, 1,99 ммоль) растворяли в метаноле (10 мл) в атмосфере азота, добавляли концентрированную серную кислоту (97,6 мг, 0,995 ммоль) при 0°C и реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 2 ч. Смесь охлаждали до 25°C и концентрировали при пониженном давлении. Добавляли насыщенный водный раствор карбоната натрия (20 мл). Смесь экстрагировали с помощью этилацетата (20 мл × 1). Органическую фазу промывали с помощью насыщенного солевого раствора (20 мл × 1), высушивали над безводным сульфатом натрия с последующими фильтрацией и концентрированием с получением соединения 103-2. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,94-7,91 (m, 2H), 7,62-7,59 (m, 2H), 3,94 (s, 3H).

Стадия 2

[582] Соединение 103-3 (200 мг, 0,902 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (10 мл) в атмосфере азота. Добавляли триэтиламин (95,8 мг, 0,947 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 0,5 ч. Добавляли соединение 103-2 (213 мг, 0,992 ммоль), карбонат цезия (588 мг, 1,80 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (41,3 мг, 0,045 ммоль) и 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (52,2 мг, 0,090 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 11,5 ч. К смеси добавляли воду (20 мл). Смесь экстрагировали с помощью этилацетата (20 мл × 1). Органическую фазу промывали с помощью насыщенного солевого раствора (20 мл × 1), высушивали над безводным сульфатом натрия с последующими фильтрацией и концентрированием при пониженном давлении. Остаток выделяли и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат 3:1, Rf = 0,5) с получением соединения 103-4. MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 320, обнаруженное значение 320.

Стадия 3

[583] Синтез соединения 103-5 осуществляли согласно третьей стадии примера 99. MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 264, обнаруженное значение 264.

Стадия 4

[584] Синтез соединения 103-6 осуществляли согласно третьей стадии примера 87. MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 573, обнаруженное значение 573.

Стадия 5

[585] Соединение 103-6 (56,0 мг, 0,098 ммоль) растворяли в безводном тетрагидрофуране (4 мл) и воде (1 мл), добавляли гидроксид натрия (100 мг, 2,5 ммоль) и смесь перемешивали при 50°C в течение 72 ч. Температуру понижали до 25°C, к раствору добавляли воду (20 мл) и водную фазу доводили до pH = 5 с помощью 1 M водного раствора хлористоводородной кислоты. Смесь экстрагировали с помощью этилацетата (20 мл × 1). Органическую фазу промывали с помощью насыщенного солевого раствора (20 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия с последующими фильтрацией и концентрированием при пониженном давлении с получением соединения 103-7. MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 559, обнаруженное значение 559.

Стадия 6

[586] Синтез соединения 103 осуществляли согласно второй стадии примера 84. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,13-8,11 (m, 2H), 7,54-7,52 (m, 2H), 7,35-7,31 (m, 2H), 7,27-7,24 (m, 1H), 7,19-7,17 (m, 2H), 3,95-3,91 (m, 2H), 3,75-3,67 (m, 2H), 3,60-3,55 (m, 2H), 3,49-3,42 (m, 1H), 3,13-3,09 (m, 1H), 2,59-2,54 (m, 1H), 2,42-2,39 (m, 2H), 2,30-2,21 (m, 2H), 1,62-1,57 (m, 1H), 1,50-1,49 (m, 2H), 1,45-1,40 (m, 1H), 1,38-1,35 (m, 2H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 459, обнаруженное значение 459.

Пример 104

[587] Путь синтеза

Стадия 1

[588] Синтез соединения 104-3 осуществляли согласно второй стадии примера 103. MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 321, обнаруженное значение 321.

Стадия 2

[589] Синтез соединения 104-4 осуществляли согласно третьей стадии примера 99. MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 265, обнаруженное значение 265.

Стадия 3

[590] Синтез соединения 104-5 осуществляли согласно третьей стадии примера 87. MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 574, обнаруженное значение 574.

Стадия 4

[591] Соединение 104-5 (35,0 мг, 0,061 ммоль) растворяли в безводном тетрагидрофуране (4 мл) и воде (1 мл), добавляли гидроксид натрия (62,4 мг, 1,56 ммоль) и смесь перемешивали при 50°C в течение 12 ч. Смесь охлаждали до 25°C, к раствору добавляли воду (20 мл) и водную фазу доводили до pH = 5 с помощью 1 M водного раствора хлористоводородной кислоты. Смесь экстрагировали с помощью этилацетата (20 мл × 1). Органическую фазу промывали с помощью насыщенного солевого раствора (20 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия с последующими фильтрацией и концентрированием при пониженном давлении с получением соединения 104-6. MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 560, обнаруженное значение 560.

Стадия 5

[592] Синтез соединения 104 осуществляли согласно второй стадии примера 84. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,39-8,38 (m, 1H), 8,30-8,28 (m, 1H), 8,07-8,04 (m, 1H), 7,35-7,31 (m, 2H), 7,27-7,23 (m, 1H), 7,18-7,16 (m, 2H), 4,18-4,15 (m, 2H), 3,74-3,65 (m, 2H), 3,44-3,38 (m, 3H), 3,12-3,08 (m, 1H), 2,58-2,53 (m, 1H), 2,29-2,27 (m, 2H), 2,03-1,94 (m, 2H), 1,60-1,57 (m, 1H), 1,47-1,45 (m, 2H), 1,43-1,39 (m, 1H), 1,36-1,35 (m, 2H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 460, обнаруженное значение 460.

Пример 105

[593] Путь синтеза

Стадия 1

[594] Синтез соединения 105-2 осуществляли согласно третьей стадии примера 87. MS-ESI: рассчитанное значение [M + Na]+ 503, обнаруженное значение 503.

Стадия 2

[595] Синтез соединения 105 осуществляли согласно второй стадии примера 84. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,35-7,31 (m, 2H), 7,27-7,23 (m, 1H), 7,19-7,17 (m, 2H), 4,46-4,42 (m, 1H), 4,02-3,99 (m, 1H), 3,74-3,65 (m, 2H), 3,42-3,35 (m, 2H), 3,12-3,02 (m, 2H), 2,60-2,55 (m, 1H), 2,23-2,19 (m, 3H), 2,18-2,12 (m, 2H), 1,90-1,85 (m, 1H), 1,79-1,71 (m, 1H), 1,63-1,57 (m, 1H), 1,47-1,44 (m, 2H), 1,42-1,40 (m, 1H), 1,38-1,35 (m, 2H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 381, обнаруженное значение 381.

Пример 106

[596] Путь синтеза

Стадия 1

[597] Соединение 106-1 (320 мг, 1,53 ммоль) растворяли в безводном тетрагидрофуране (5 мл). Добавляли триэтиламин (279 мг, 2,75 ммоль) и добавляли метансульфонилхлорид (228 мг, 1,99 ммоль) при 0°C. Реакционный раствор перемешивали при 25°C в течение 1 ч. К смеси добавляли воду (20 мл). Смесь экстрагировали с помощью этилацетата (20 мл × 1). Органическую фазу промывали с помощью насыщенного солевого раствора (20 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия с последующими фильтрацией и концентрированием при пониженном давлении с получением смеси соединения 106-2 и соединения 106-3. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,82-7,79 (m, 1H), 4,60-4,57 (m, 2H), 4,36-4,33 (m, 2H), 3,55-3,54 (m, 3H), 1,46-1,45 (m, 9H).

Стадия 2

[598] Смесь соединения 106-2 и соединения 106-3 (340 мг, 1,18 ммоль) растворяли в изопропилацетате (5 мл), по каплям добавляли бензолсульфоновую кислоту (205,9 мг, 1,30 ммоль), растворенную в изопропилацетате (5 мл). Смесь перемешивали при 30°C в течение 1 ч. и перемешивали при 15°C в течение 12 ч. Реакционную смесь фильтровали. Осадок на фильтре промывали один раз с помощью изопропилацетата (5 мл) с получением соединения 106-4. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10,03-9,91 (m, 2H), 7,83 (s, 1H), 7,63-7,61 (m, 5H), 4,59-4,53 (m, 2H), 4,33-4,25 (m, 2H), 3,62 (s, 3H).

Стадия 3

[599] Синтез соединения 106-5 осуществляли согласно первой стадии примера 98. MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 487, обнаруженное значение 487.

Стадия 4

[600] Соединение 106-5 (50,0 мг, 0,103 ммоль) растворяли в безводном дихлорметане (10 мл) в атмосфере азота и по каплям добавляли триметилсилилтрифторметансульфонат (45,7 мг, 0,206 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 0,5 ч. Реакционную смесь гасили с помощью насыщенного раствора бикарбоната натрия (20 мл) при 25°C, экстрагировали с помощью дихлорметана (10 мл × 2), высушивали над безводным сульфатом натрия с последующими фильтрацией и концентрированием при пониженном давлении. Остаток выделяли и очищали с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии (нейтральной) с получением соединения 106. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,60 (s, 1H), 7,22-7,19 (m, 2H), 7,12-7,08 (m, 1H), 7,04-7,02 (m, 2H), 4,08-4,02 (m, 2H), 3,84-3,78 (m, 2H), 3,37 (s, 3H), 2,81-2,67 (m, 4H), 2,44-2,40 (m, 1H), 1,93-1,86 (m, 1H), 1,10-1,05 (m, 1H), 1,01-0,96 (m, 1H), 0,51-0,37 (m, 4H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 387, обнаруженное значение 387.

Пример 107

[601] Путь синтеза

Стадия 1

[602] Соединение 82-4 (60,0 мг, 0,142 ммоль) растворяли в безводном дихлорметане (10 мл) в атмосфере азота, добавляли 2-(7-азобензотриазол)-N,N,N,N-тетраметилмочевины гексафторфосфат (70,2 мг, 0,185 ммоль), диизопропилэтиламин (36,7 мг, 0,284 ммоль) и соединение 107-1 (38,4 мг, 0,213 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 1 ч. К смеси добавляли воду (20 мл). Смесь экстрагировали с помощью дихлорметана (20 мл × 1). Органическую фазу промывали с помощью насыщенного солевого раствора (20 мл × 1), высушивали над безводным сульфатом натрия с последующими фильтрацией и концентрированием при пониженном давлении. Остаток выделяли и очищали с помощью тонкослойной хроматографии (петролейный эфир/этилацетат 1:1, Rf = 0,4) с получением соединения 107-2. MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 585, обнаруженное значение 585.

Стадия 2

[603] Соединение 107-2 (55,0 мг, 0,094 ммоль) растворяли в безводном тетрагидрофуране (5 мл) в атмосфере азота, добавляли диэтиламин (68,8 мг, 0,941 ммоль) и тетракистрифенилфосфинпалладий (10,9 мг, 0,009 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 70°C в течение 12 ч. К раствору добавляли воду (20 мл) и водную фазу доводили до pH = 5 с помощью 1 M водного раствора хлористоводородной кислоты. Смесь экстрагировали с помощью этилацетата (20 мл × 1). Водную фазу доводили до pH = 8 с помощью насыщенного раствора бикарбоната натрия. Затем смесь экстрагировали с помощью этилацетата (20 мл × 2). Органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия с последующими фильтрацией и концентрированием при пониженном давлении с получением соединения 107-3. MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 501, обнаруженное значение 501.

Стадия 3

[604] Соединение 107-3 (40,0 мг, 0,080 ммоль) растворяли в безводном тетрагидрофуране (10 мл) и воде (4 мл), добавляли гидроксид натрия (160 мг, 4,0 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение 12 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении и очищали с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии (с использованием хлористоводородной кислоты) с получением соединения 107. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,15-8,13 (m, 2H), 7,55-7,53 (m, 2H), 7,35-7,31 (m, 2H), 7,27-7,24 (m, 1H), 7,19-7,17 (m, 2H), 4,60-4,52 (m, 1H), 3,74-3,65 (m, 3H), 3,39-3,36 (m, 2H), 3,21-3,19 (m, 1H), 3,12-3,08 (m, 1H), 2,56-2,51 (m, 1H), 2,28-2,16 (m, 1H), 2,10-2,00 (m, 1H), 1,90-1,80 (m, 2H), 1,59-1,54 (m, 1H), 1,49-1,45 (m, 2H), 1,43-1,40 (m, 1H), 1,35-1,34 (m, 2H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 487, обнаруженное значение 487.

Пример 108

[605] Путь синтеза

Стадия 1

[606] Соединение 108-1 (500 мг, 3,49 ммоль) растворяли в безводном метаноле (10 мл) в атмосфере азота и затем добавляли тионилхлорид (1,66 г, 14,0 ммоль) и смесь перемешивали при 25°C в течение 2 часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 108-2. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,68-8,22 (m, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,25-3,11 (m, 1H), 2,37-2,34 (m, 1H), 2,28-2,25 (m, 2H), 2,15-2,11 (m, 2H), 1,63-1,47 (m, 4H).

Стадия 2

[607] Соединение 108-2 (470 мг, 2,99 ммоль) растворяли в метаноле (10 мл) в атмосфере азота, добавляли 37% водный раствор формальдегида (594 мг, 7,32 ммоль), ацетат натрия (245 мг, 2,99 ммоль) и 10% влажный палладий на угле (70,0 мг). Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 24 ч. в атмосфере водорода при его давлении 15 фунтов/кв. дюйм. Органическую фазу концентрировали при пониженном давлении. Добавляли насыщенный раствор карбоната калия (20 мл) и смесь экстрагировали с помощью хлороформа (20 мл × 1), высушивали над безводным сульфатом натрия с последующими фильтрацией и концентрированием при пониженном давлении. Остаток выделяли и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (дихлорметан/метанол 10:1 с несколькими каплями гидроксида аммония, Rf = 0,1) с получением соединения 108-3. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 3,60 (s, 3H), 2,21 (s, 6H), 2,19-2,06 (m, 2H), 2,00-1,89 (m, 4H), 1,44-1,34 (m, 2H), 1,19-1,11 (m, 2H).

Стадия 3

[608] Соединение 108-3 (270 мг, 1,46 ммоль) растворяли в безводном тетрагидрофуране (5 мл) и воде (1 мл), добавляли моногидрат гидроксида лития (306 мг, 7,29 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 12 ч., затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток доводили до pH = 5 с помощью 1 M водного раствора хлористоводородной кислоты, концентрировали при пониженном давлении, добавляли смесь дихлорметан:метанол = 10:1 (20 мл). Реакционную смесь высушивали над безводным сульфатом натрия с последующими фильтрацией и концентрированием при пониженном давлении с получением соединения 108-4. 1H ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 2,15 (s, 6H), 2,09-2,03 (m, 1H), 1,89-1,84 (m, 3H), 1,78-1,75 (m, 2H), 1,30-1,19 (m, 2H), 1,15-1,05 (m, 2H).

Стадия 4

[609] Соединение 108-4 (200 мг, 0,963 ммоль) растворяли в безводном дихлорметане (5 мл). Добавляли тионилхлорид (458 мг, 3,85 ммоль). Смесь перемешивали при 25°C в течение 2 ч. с последующим концентрированием при пониженном давлении с получением соединения 108-5.

Стадия 5

[610] Соединение 108-5 (131 мг, 0,579 ммоль) растворяли в хлороформе (6 мл) в атмосфере азота, добавляли пиридин (980 мг, 12,4 ммоль) и соединение 62-2 (100 мг, 0,289 ммоль). Смесь перемешивали при 80°C в течение 1 ч. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. Реакционную смесь доводили до pH = 5 посредством добавления 1 M водного раствора хлористоводородной кислоты и экстрагировали с помощью смеси дихлорметан:метанол = 10:1 (20 мл × 1). Органическую фазу промывали с помощью насыщенного солевого раствора (20 мл × 1), высушивали над безводным сульфатом натрия с последующими фильтрацией и концентрированием при пониженном давлении с получением соединения 108-6. MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 481, обнаруженное значение 481.

Стадия 6

[611] Синтез соединения 108 осуществляли согласно второй стадии примера 84. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,35-7,31 (m, 2H), 7,28-7,22 (m, 1H), 7,19-7,17 (m, 2H), 3,73-3,64 (m, 2H), 3,11-3,08 (m, 1H), 3,05-2,98 (m, 1H), 2,90 (s, 6H), 2,59-2,54 (m, 1H), 2,35-2,33 (m, 2H), 2,26-2,20 (m, 2H), 1,79-1,68 (m, 4H), 1,61-1,56 (m, 1H), 1,46-1,44 (m, 2H), 1,42-1,38 (m, 2H), 1,36-1,34 (m, 2H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 381, обнаруженное значение 381.

Пример 109

[612] Путь синтеза

Стадия 1

[613] Соединение 109-1 (500 мг, 2,39 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (10 мл), добавляли карбонат цезия (1,56 г, 4,78 ммоль) и метилйодид (509 мг, 3,58 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 12 ч. К смеси добавляли воду (20 мл). Смесь экстрагировали с помощью этилацетата (20 мл × 1). Органическую фазу промывали с помощью насыщенного солевого раствора (20 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия с последующими фильтрацией и концентрированием при пониженном давлении. Остаток выделяли и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат 1:1, соединение 109-2 Rf = 0,4, соединение 109-3 Rf = 0,3) с получением соединения 109-2 (180 мг). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,04-7,00 (m, 1H), 4,42-4,33 (m, 4H), 3,83 (s, 3H), 1,44-1,43 (m, 9H). Соединение 109-3. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,18-7,14 (m 1H), 4,42-4,31 (m, 4H), 3,75-3,74 (m, 3H), 1,44-1,43 (m, 9H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 224, обнаруженное значение 224.

Стадия 2

[614] Соединение 109-2 (180 мг, 0,806 ммоль) растворяли в этилацетате (5 мл), по каплям добавляли хлористоводородную кислоту (4 M этилацетатный раствор, 5 мл, 20 ммоль) и смесь перемешивали при 25°C в течение 2 ч. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 109-4. MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 124, обнаруженное значение 124.

Стадия 3

[615] Синтез соединения 109-5 осуществляли согласно первой стадии примера 98. MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 423, обнаруженное значение 423.

Стадия 4

[616] Синтез соединения 109 осуществляли согласно второй стадии примера 84. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,56 (s, 1H), 7,38-7,30 (m, 2H), 7,26-7,20 (m, 3H), 4,98-4,95 (m, 2H), 4,50-4,42 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,83-3,38 (m, 4H), 3,12-3,08 (m, 1H), 2,82-2,77 (m, 1H), 1,80-1,74 (m, 1H), 1,40-1,35 (m, 1H), 1,06-1,03 (m, 4H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 323, обнаруженное значение 323.

Пример 110

[617] Путь синтеза

Стадия 1

[618] Синтез соединения 110-2 осуществляли согласно второй стадии примера 109. MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 124, обнаруженное значение 124.

Стадия 2

[619] Синтез соединения 110-3 осуществляли согласно первой стадии примера 98. MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 423, обнаруженное значение 423.

Стадия 3

[620] Синтез соединения 110 осуществляли согласно второй стадии примера 84. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,41 (s, 1H), 7,34-7,30 (m, 2H), 7,26-7,21 (m, 3H), 5,10-5,00 (m, 2H), 4,64-4,47 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,75-3,72 (m, 2H), 3,57-3,38 (m, 2H), 3,14-3,10 (m, 1H), 2,83-2,78 (m, 1H), 1,80-1,75 (m, 1H), 1,41-1,36 (m, 1H), 1,07-1,03 (m, 4H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 323, обнаруженное значение 323.

Пример 111

[621] Путь синтеза

Стадия 1

[622] Соединение 111-1 (48,4 мг, 0,285 ммоль) растворяли в безводном метаноле (10 мл). Добавляли триэтиламин (28,9 мг, 0,285 ммоль) и смесь перемешивали в течение 0,5 ч. К реакционной смеси добавляли соединение 49-2 (100 мг, 0,285 ммоль) и уксусную кислоту (57,4 мг, 0,856 ммоль) и смесь перемешивали при 50°C в течение 0,5 ч. и добавляли цианоборогидрид натрия (53,8 мг, 0,856 ммоль). Смесь перемешивали при 50°C в течение 11 ч. К смеси добавляли насыщенный водный раствор карбоната натрия (20 мл) и затем метанол удаляли путем ротационного выпаривания. Остаток экстрагировали с помощью смеси дихлорметан/метанол (10:1) (20 мл × 1). Органическую фазу промывали с помощью насыщенного солевого раствора (20 мл × 1), высушивали над безводным сульфатом натрия с последующими фильтрацией и концентрированием при пониженном давлении. Остаток выделяли и очищали с помощью тонкослойной хроматографии (петролейный эфир/этилацетат 2:1, Rf = 0,5) с получением соединения 111-2. MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 433, обнаруженное значение 433.

Стадия 2

[623] Синтез соединения 111 осуществляли согласно второй стадии примера 84. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,34-7,31 (m, 2H), 7,27-7,21 (m, 3H), 5,50-5,36 (m, 1H), 4,56-4,48 (m, 1H), 4,34-4,24 (m, 1H), 3,58-3,55 (m, 2H), 3,50-3,43 (m, 1H), 3,38 (s, 2H), 3,07-3,03 (m, 1H), 2,82-2,73 (m, 2H), 2,44-2,28 (m, 1H), 1,72-1,66 (m, 1H), 1,42-1,37 (m, 1H), 0,98-0,87 (m, 4H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 333, обнаруженное значение 333.

Пример 112

[624] Путь синтеза

Стадия 1

[625] Синтез соединения 112-2 осуществляли согласно первой стадии примера 98. MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 479, обнаруженное значение 479.

Стадия 2

[626] Соединение 112-2 (97,0 мг, 0,203 ммоль) растворяли в безводном тетрагидрофуране (8 мл) и воде (2 мл), добавляли гидроксид натрия (200 мг, 20,0 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 12 ч. К раствору добавляли воду (20 мл) и водную фазу доводили до pH = 5 с помощью 1 M водного раствора хлористоводородной кислоты. Смесь экстрагировали с помощью этилацетата (20 мл × 1). Органическую фазу промывали с помощью насыщенного солевого раствора (20 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия с последующими фильтрацией и концентрированием при пониженном давлении с получением соединения 112-3. MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 465, обнаруженное значение 465.

Стадия 3

[627] Синтез соединения 112 осуществляли согласно второй стадии примера 84. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,38-7,31 (m, 7H), 7,27-7,25 (m, 1H), 7,22-7,20 (m, 2H), 4,34-4,30 (m, 1H), 3,60-3,57 (m, 1H), 3,50-3,41 (m, 2H), 3,29-3,23 (m, 2H), 3,07-3,04 (m, 1H), 3,01-2,98 (m, 1H), 2,75-2,73 (m, 1H), 1,69-1,64 (m, 1H), 1,43-1,37 (m, 1H), 0,99-0,91 (m, 4H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 365, обнаруженное значение 365.

Пример 113

[628] Путь синтеза

Стадия 1

[629] Синтез соединения 113-2 осуществляли согласно первой стадии примера 111. MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 451, обнаруженное значение 451.

Стадия 2

[630] Синтез соединения 113 осуществляли согласно второй стадии примера 84. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,34-7,30 (m, 2H), 7,26-7,19 (m, 3H), 3,84-3,78 (m, 2H), 3,49-3,41 (m, 2H), 3,15-3,11 (m, 1H), 3,03-2,92 (m, 2H), 2,89-2,78 (m, 1H), 2,75-2,70 (m, 1H), 2,49-2,36 (m, 1H), 2,24-2,21 (m, 1H), 1,535-1,50 (m, 1H), 1,42-1,37 (m, 1H), 0,87-0,82 (m, 1H), 0,79-0,74 (m, 1H), 0,68-0,63 (m, 1H), 0,59-0,54 (m, 1H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 351, обнаруженное значение 351.

Пример 114

[631] Путь синтеза

Стадия 1

[632] Синтез соединения 114-2 осуществляли согласно первой стадии примера 111. MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 429, обнаруженное значение 429.

Стадия 2

[633] Синтез соединения 114 осуществляли согласно второй стадии примера 84. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,35-7,31 (m, 2H), 7,27-7,11 (m, 3H), 4,12-4,06 (m, 3H), 3,50-3,42 (m, 1H), 3,11-3,05 (m, 2H), 2,97-2,93 (m, 1H), 2,73-2,68 (m, 1H), 2,33-2,31 (m, 3H), 2,26-2,19 (m, 1H), 1,84-1,79 (m, 1H), 1,64 (s, 3H), 1,45-1,39 (m, 1H), 1,07-1,03 (m, 3H), 0,96-0,94 (m, 1H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 329, обнаруженное значение 329.

Пример 115

[634] Путь синтеза

Стадия 1

[635] Синтез соединения 115-2 осуществляли согласно пятой стадии примера 108. MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 481, обнаруженное значение 481.

Стадия 2

[636] Синтез соединения 115 осуществляли согласно шестой стадии примера 108. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,35-7,31 (m, 2H), 7,27-7,24 (m, 1H), 7,19-7,17 (m, 2H), 3,73-3,64 (m, 2H), 3,37-3,34 (m, 1H), 3,11-3,03 (m, 2H), 2,90 (s, 6H), 2,59-2,54 (m, 1H), 2,35-2,33 (m, 2H), 2,25-2,23 (m, 2H), 1,79-1,68 (m, 4H), 1,62-1,56 (m, 1H), 1,46-1,34 (m, 5H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 381, обнаруженное значение 381.

Пример 116

[637] Путь синтеза

Стадия 1

[638] Синтез соединения 116-2 осуществляли согласно второй стадии примера 108. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 3,69 (s, 3H), 2,26 (s, 6H), 2,15-2,14 (m, 2H), 1,76-1,54 (m, 8H).

Стадия 2

[639] Синтез соединения 116-3 осуществляли согласно третьей стадии примера 108. 1H ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 3,30-3,23 (m, 1H), 2,85 (s, 6H), 2,74-2,69 (m, 1H), 2,33-2,31 (m, 2H), 2,05-1,99 (m, 2H), 1,75-1,64 (m, 4H).

Стадия 3

[640] Синтез соединения 116-4 осуществляли согласно четвертой стадии примера 108.

Стадия 4

[641] Синтез соединения 116-5 осуществляли согласно пятой стадии примера 108. MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 481, обнаруженное значение 481.

Стадия 5

[642] Синтез соединения 116 осуществляли согласно второй стадии примера 84. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,35-7,31 (m, 2H), 7,27-7,24 (m, 1H), 7,20-7,18 (m, 2H), 3,76-3,66 (m, 2H), 3,38-3,36 (m, 1H), 3,31-3,28 (m, 1H), 3,13-3,09 (m, 1H), 2,84 (s, 6H), 2,64-2,58 (m, 1H), 2,41-2,38 (m, 2H), 2,07-2,03 (m, 2H), 2,01-1,93 (m, 2H), 1,80-1,71 (m, 2H), 1,65-1,60 (m, 1H), 1,51-1,49 (m, 2H), 1,41-1,41 (m, 1H), 1,39-1,36 (m, 2H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 381, обнаруженное значение 381.

Пример 117

[643] Путь синтеза

Стадия 1

[644] Соединение 117-1 (200 мг, 1,03 ммоль) растворяли в безводном дихлорметане (4 мл). Добавляли триэтиламин (313 мг, 3,10 ммоль) и циклопропилкарбоксихлорид (119 мг, 1,14 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 12 ч. К смеси добавляли воду (20 мл). Смесь экстрагировали с помощью дихлорметана (20 мл × 1). Органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия с последующими фильтрацией и концентрированием при пониженном давлении. Остаток выделяли и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат 2:1, Rf = 0,6) с получением соединения 117-2. MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 226, обнаруженное значение 226.

Стадия 2

[645] Синтез соединения 117-3 осуществляли согласно третьей стадии примера 108. MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 265, обнаруженное значение 265.

Стадия 3

[646] Синтез соединения 117-4 осуществляли согласно первой стадии примера 87. MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 521, обнаруженное значение 521.

Стадия 4

[647] Синтез соединения 117 осуществляли согласно второй стадии примера 84. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,35-7,31 (m, 2H), 7,27-7,24 (m, 1H), 7,19-7,17 (m, 2H), 3,89-3,85 (m, 1H), 3,74-3,66 (m, 2H), 3,18-3,16 (m, 1H), 3,11-3,08 (m, 1H), 2,58-2,53 (m, 1H), 2,14-2,11 (m, 2H), 1,95-1,89 (m, 2H), 1,81-1,76 (m, 2H), 1,69-1,56 (m, 4H), 1,50-1,47 (m, 2H), 1,45-1,40 (m, 1H), 1,37-1,34 (m, 2H), 0,86-0,82 (m, 2H), 0,76-0,71 (m, 2H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 421, обнаруженное значение 421.

Пример 118

[648] Путь синтеза

Стадия 1

[649] Соединение 118-1 (2,00 г, 17,7 ммоль) растворяли в безводном N,N-диметилформамиде (30 мл) и по каплям добавляли 1,8-диазабициклоундец-7-ен. Смесь перемешивали при 0°C в течение 0,5 ч. По каплям добавляли 1,5-дибромпентан (4,47 г, 19,5 ммоль). Смесь нагревали до 80°C и перемешивали в течение 2 ч. Смесь охлаждали до 25°C, к смеси добавляли воду (300 мл). Смесь экстрагировали с помощью этилацетата (400 мл × 2). Органическую фазу промывали с помощью насыщенного солевого раствора (250 мл × 2), высушивали над безводным сульфатом натрия с последующими фильтрацией и концентрированием при пониженном давлении. Остаток выделяли и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат 5:1, Rf = 0,8) с получением соединения 118-2. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 4,29-4,21 (q, J=7,2 Гц, 2H), 2,13-2,09 (m, 2H), 1,83-1,68 (m, 8H), 1,34-1,30 (t, J=7,2 Гц, 3H).

Стадия 2

[650] Соединение 118-2 (3,00 г, 16,6 ммоль) растворяли в безводном тетрагидрофуране (50 мл) и добавляли борогидрид лития (721 мг, 33,1 ммоль) при 0°C и реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 2 ч. К смеси добавляли этилацетат (200 мл) и водный раствор хлористоводородной кислоты (50 мл, 1 моль/л). К смеси добавляли воду (300 мл). Смесь экстрагировали с помощью этилацетата (200 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного солевого раствора (300 мл × 2), высушивали над безводным сульфатом натрия с последующими фильтрацией и концентрированием при пониженном давлении с получением соединения 118-3. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 3,62 (s, 2H), 2,04-2,01 (m, 3H), 1,80-1,76 (m, 3H), 1,64-1,61 (m, 2H), 1,31-1,26 (m, 2H).

Стадия 3

[651] Оксалилхлорид (2,31 г, 18,2 ммоль) растворяли в безводном дихлорметане (30 мл), по каплям добавляли раствор диметилсульфоксида (2,84 г, 36,3 ммоль) в безводном дихлорметане (6 мл) при -78°C. Смесь перемешивали при -78°C в течение 0,5 ч., по каплям добавляли раствор соединения 118-3 (2,84 г, 36,3 ммоль), растворенного в безводном дихлорметане (6 мл), при -78°C. Смесь перемешивали при -78°C в течение 1 ч., по каплям добавляли триэтиламин (7,03 г, 69,5 ммоль) и смесь перемешивали при -78°C в течение 2 ч. Добавляли водный раствор хлористоводородной кислоты (30 мл, 1 моль/л). Смесь экстрагировали с помощью этилацетата (50 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного солевого раствора (30 мл × 2), высушивали над безводным сульфатом натрия с последующими фильтрацией и концентрированием при пониженном давлении. Остаток выделяли и очищали с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (петролейный эфир/этилацетат 3:1, Rf = 0,2) с получением соединения 118-4. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,48 (s, 1H), 2,04-2,03 (m, 2H), 1,81-1,78 (m, 3H), 1,66-1,62 (m, 3H), 1,28-1,23 (m, 2H).

Стадия 4

[652] Соединение 118-4 (100 мг, 0,729 ммоль) и соединение A-2 (97,1 мг, 0,729 ммоль) растворяли в безводном дихлорметане (1 мл). Реакционный раствор перемешивали при 30°C в течение 1 ч. И затем добавляли триацетоксиборогидрид натрия (0,46 г, 2,19 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 30°C в течение 1 ч. Реакционный раствор разбавляли с помощью дихлорметана (10 мл) и последовательно промывали с помощью насыщенного водного раствора карбоната натрия (10 мл × 3), воды (10 мл × 2), насыщенного солевого раствора (10 мл × 2). Органические фазы объединяли, высушивали над безводным сульфатом натрия с последующими фильтрацией и концентрированием при пониженном давлении. Остаток выделяли и очищали с помощью тонкослойной хроматографии (петролейный эфир/этилацетат 3:1, Rf = 0,7) с получением соединения 118-5. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,18-7,10 (m, 2H), 7,09-7,07 (m, 1H), 6,97-6,95 (m, 2H), 2,79 (s, 2H), 2,37-2,35 (m, 1H), 2,04-1,93 (m, 2H), 1,85-1,80 (m, 1H), 1,78-1,71 (m, 2H), 1,71-1,61 (m, 3H), 1,20-1,13 (m, 3H), 1,03-0,90 (m, 2H).

Стадия 5

[653] Соединение 118-5 (86,0 мг, 0,338 ммоль) растворяли в безводном метаноле (2 мл), добавляли борогидрид натрия (102 мг, 2,70 ммоль) и дихлорид кобальта (0,18 г, 1,35 ммоль) при 0°C и перемешивали при 25°C в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью этилацетата (15 мл), добавляли водный раствор гидроксида натрия (10 мл, 1 моль/л). Смесь фильтровали с помощью целита, к фильтрату добавляли воду (10 мл). Смесь экстрагировали с помощью этилацетата (15 мл × 3). Органическую фазу промывали с помощью насыщенного солевого раствора (20 мл × 2), высушивали над безводным сульфатом натрия с последующими фильтрацией и концентрированием при пониженном давлении. Остаток выделяли и очищали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (кислые условия, система с использованием хлористоводородной кислоты) с получением соединения 118. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,24-7,20 (m, 2H), 7,15-7,13 (m, 3H), 3,30-3,24 (m, 1H), 3,12-3,12 (m, 1H), 2,76-2,74 (m, 2H), 2,74-2,72 (m, 1H), 2,72-2,71 (m, 1H), 1,71-1,67 (m, 1H), 1,49-1,45 (m, 10H), 1,29-1,27 (m, 1H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 259, обнаруженное значение 259.

Пример 119

[654] Путь синтеза

Стадия 1

[655] Карбонат цезия (9,86 г, 30,3 ммоль) растворяли в безводном диметилформамиде (15 мл), добавляли соединение 119-1 (1,00 г, 6,05 ммоль) при 0°C и реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 0,5 ч. Добавляли порциями 1,3-дибромпропан (1,47 г, 7,26 ммоль) при 0°C и реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение 12 ч. Реакционную смесь затем гасили с помощью воды (100 мл) при 0°C. Смесь экстрагировали с помощью этилацетата (50 мл × 2). Органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного солевого раствора (50 мл × 2), высушивали над безводным сульфатом натрия с последующими фильтрацией и концентрированием при пониженном давлении. Остаток выделяли и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат 3:1, Rf = 0,5) с получением соединения 119-2. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,48-8,39 (m, 2H), 7,53-7,51 (m, 1H), 7,17-7,14 (m, 1H), 4,01 (q, J=6,8 Гц, 2H), 2,78-2,75 (m, 2H), 2,44-2,41 (m, 2H), 2,02-1,98 (m, 1H), 1,85-1,83 (m, 1H), 1,08 (t, J=6,8 Гц, 3H).

Стадия 2

[656] Соединение 119-2 (780 мг, 3,80 ммоль) растворяли в безводном метаноле (10 мл), порциями добавляли борогидрид лития (165 мг, 7,60 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 30°C в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляли водный раствор хлористоводородной кислоты (20 мл, 1 моль/л) при 0°C. Смесь экстрагировали с помощью этилацетата (50 мл × 2). Органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного солевого раствора (50 мл × 2), высушивали над безводным сульфатом натрия с последующими фильтрацией и концентрированием при пониженном давлении. Остаток выделяли и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат 3:1, Rf = 0,2) с получением соединения 119-3. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,44-8,38 (m, 2H), 7,56-7,46 (m, 1H), 7,25-7,21 (m, 1H), 3,81 (s, 2H), 2,39-2,29 (m, 4H), 2,28-2,17 (m, 2H).

Стадия 3

[657] Синтез соединения 119-4 осуществляли согласно третьей стадии примера 118. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,64 (s, 1H), 8,57-8,47 (m, 2H), 7,51-7,48 (m, 1H), 7,35-7,32 (m, 1H), 2,83-2,78 (m, 2H), 2,52-2,47 (m, 2H), 2,13-2,03 (m, 2H).

Стадия 4

[658] Синтез соединения 119 осуществляли согласно четвертой стадии примера 118. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,92 (s, 1H), 8,81 (d, J=5,6 Гц, 1H), 8,65 (d, J=8,0 Гц, 1H), 8,14 (dd, J=5,6, 8,0 Гц, 1H), 7,33-7,29 (m, 2H), 7,24-7,20 (m, 1H), 7,18-7,16 (m, 2H), 3,91 (s, 2H), 3,06-3,02 (m, 1H), 2,68-2,56 (m, 5H), 2,40-2,27 (m, 1H), 2,10-2,00 (m, 1H), 1,70-1,62 (m, 1H), 1,38-1,34 (m, 1H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 279, обнаруженное значение 279.

Пример 120

[659] Путь синтеза

Стадия 1

[660] Соединение 120-1 (200 мг, 1,15 ммоль) растворяли в безводном дихлорметане (5 мл), добавляли гидрид диизобутилалюминия (2,30 мл, 1 моль/л) при -78°C. Смесь перемешивали при -78°C в течение 2 ч. Насыщенный водный раствор хлорида аммония (10 мл) добавляли при -78°C. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры, смесь доводили до pH = 7 с помощью карбоната натрия и смесь экстрагировали с помощью дихлорметана (20 мл × 3), высушивали над безводным сульфатом натрия с последующими фильтрацией и концентрированием при пониженном давлении. Остаток выделяли и очищали с помощью тонкослойной хроматографии (петролейный эфир/этилацетат 3:1, Rf = 0,8) с получением соединения 120-2. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,23 (s, 1H), 7,26-7,24 (m, 2H), 6,92-6,89 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 1,56-1,53 (m, 2H), 1,38-1,36 (m, 2H).

Стадия 2

[661] Синтез соединения 120 осуществляли согласно четвертой стадии примера 118. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,40-7,38 (m, 2H), 7,31-7,28 (m, 2H), 7,24-7,21 (m, 1H), 7,12-7,10 (m, 2H), 6,94-6,90 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,46-3,39 (m, 2H), 2,89-2,85 (m, 1H), 2,48-2,43 (m, 1H), 1,51-1,45 (m, 1H), 1,31-1,26 (m, 1H), 1,09-1,00 (m, 4H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 294, обнаруженное значение 294.

Пример 121

[662] Путь синтеза

Стадия 1

[663] Синтез соединения 121-2 осуществляли согласно первой стадии примера 120. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,41 (s, 1H), 7,38-7,35 (m, 2H), 7,29-7,24 (m, 3H), 2,55-2,51 (m, 2H), 1,91-1,83 (m, 2H), 1,82-1,64 (m, 4H).

Стадия 2

[664] Синтез соединения 121 осуществляли согласно четвертой стадии примера 118. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,50-7,48 (m, 2H), 7,42 (t, J=7,6 Гц 2H), 7,33-7,27 (m, 3H), 7,24-7,20 (m, 1H), 7,09 (d, J=7,6 Гц, 2H), 3,58 (s, 2H), 2,75-2,72 (m, 1H), 2,47-2,42 (m, 1H), 2,18-2,15 (m, 2H), 2,05-1,99 (m, 2H), 1,88-1,83 (m, 2H), 1,73-1,72 (m, 2H), 1,49-1,43 (m, 1H), 1,24-1,21 (m, 1H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 292, обнаруженное значение 292.

Пример 122

[665] Путь синтеза

Стадия 1

[666] Синтез соединения 122-2 осуществляли согласно первой стадии примера 120. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,54 (s, 1H), 7,40-7,37 (m, 2H), 7,30-7,28 (m, 1H), 7,19-7,15 (m, 2H), 2,75-2,71 (m, 2H), 2,46-2,37 (m, 2H), 2,05-1,94 (m, 2H).

Стадия 2

[667] Синтез соединения 122 осуществляли согласно четвертой стадии примера 118. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,42-7,38 (m, 2H), 7,33 (d, J=7,6 Гц, 2H), 7,30-7,26 (m, 3H), 7,22-7,19 (m, 1H), 7,09 (d, J=7,6 Гц, 2H), 3,66 (s, 2H), 2,78-2,78 (m, 1H), 2,54-2,37 (m, 5H), 2,25-2,13 (m, 1H), 1,98-1,88 (m, 1H), 1,50-1,45 (m, 1H), 1,28-1,24 (m, 1H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 278, обнаруженное значение 278.

Пример 123

[668] Путь синтеза

Стадия 1

[669] Синтез соединения 123-2 осуществляли согласно первой стадии примера 120. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,46 (s, 1H), 7,29-7,26 (m, 2H), 7,03-7,00 (m, 2H), 2,68-2,63 (m, 2H), 2,32-2,29 (m, 2H), 1,97-1,88 (m, 2H).

Стадия 2

[670] Соединение 123-2 (138 мг, 0,709 ммоль) и соединение A-2 (94,4 мг, 0,709 ммоль) растворяли в дихлорметане (2 мл), добавляли уксусную кислоту (128 мг, 2,13 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при 30°C в течение 1 ч. И затем добавляли триацетоксиборогидрид натрия (451 мг, 2,13 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 30°C в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили с помощью насыщенного водного раствора бикарбоната натрия (10 мл), экстрагировали с помощью дихлорметана (25 мл × 2). Органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного солевого раствора (25 мл × 2), высушивали над безводным сульфатом натрия с последующими фильтрацией и концентрированием при пониженном давлении. Остаток выделяли и очищали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (кислые условия, система с использованием хлористоводородной кислоты) с получением соединения 123. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,40 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,35-7,28 (m, 4H), 7,24-7,21 (m, 1H), 7,12 (d, J=8,4 Гц, 2H), 3,68 (s, 2H), 2,83-2,81 (m, 1H), 2,53-2,42 (m, 5H), 2,26-2,15 (m, 1H), 2,00-1,90 (m, 1H), 1,54-1,49 (m, 1H), 1,32-1,28 (m, 1H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 312, обнаруженное значение 312.

Пример 124

[671] Путь синтеза

[672] Соединение 123 (45,0 мг, 0,144 ммоль), соединение 124-1 (28,0 мг, 0,144 ммоль), карбонат калия (59,8 мг, 0,433 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (6,61 мг, 7,22 мкмоль), 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропил-бифенил (6,88 мг, 14,4 мкмоль) растворяли в безводном N,N-диметилформамиде (2 мл) и воде (0,5 мл). Смесь перемешивали при 70°C в течение 16 ч. в атмосфере азота, охлаждали до 25°C. К смеси добавляли воду (10 мл). Смесь экстрагировали с помощью этилацетата (25 мл × 2). Органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного солевого раствора (25 мл × 2), высушивали над безводным сульфатом натрия с последующими фильтрацией и концентрированием при пониженном давлении. Остаток выделяли и очищали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (кислые условия, система с использованием хлористоводородной кислоты) с получением соединения 124. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,21 (br, 2H), 7,65 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,36 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,28-7,24 (m, 2H), 7,21-7,18 (m, 1H), 7,09-7,07 (m, 2H), 3,68 (s, 2H), 2,82-2,78 (m, 1H), 2,57-2,48 (m, 2H), 2,40-2,38 (m, 2H), 2,25-2,14 (m, 1H), 2,01-1,97 (m, 1H), 1,46-1,40 (m, 1H), 1,32-1,31 (m, 1H), 0,93-0,88 (m, 1H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 344, обнаруженное значение 344.

Пример 125

[673] Путь синтеза

Стадия 1

[674] Соединение 125-1 (61,7 мг, 0,501 ммоль) растворяли в безводном диметилформамиде (4 мл), добавляли карбонилдиимидазол (88,0 мг, 0,542 ммоль) и обеспечивали осуществление реакции в реакционной смеси при 30°C в течение 2 ч. Затем добавляли соединение 19-2 (150 мг, 0,417 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 110°C в течение 12 ч. Реакционную смесь гасили водой (20 мл) при 0°C, экстрагировали с помощью этилацетата (25 мл × 2). Органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного солевого раствора (25 мл × 2), высушивали над безводным сульфатом натрия с последующими фильтрацией и концентрированием при пониженном давлении с получением соединения 125-2. MS-ESI: рассчитанное значение [M + Na]+ 469, обнаруженное значение 469.

Стадия 2

[675] Соединение 125-2 (120 мг, 0,269 ммоль) растворяли в безводном дихлорметане (3 мл). Триметилсилилтрифторметансульфонат (120 мг, 0,537 ммоль) добавляли при 0°C. После осуществления реакции в течение 0,5 ч. к реакционной смеси добавляли воду (0,2 мл) при 0°C с гашением. Смесь концентрировали при пониженном давлении и соединение 125 получали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (в кислых условиях, с использованием хлористоводородной кислоты). 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,90 (d, J=8,0 Гц, 1H), 8,48 (d, J=8,0 Гц, 1H), 8,37-8,33 (m, 1H), 7,93-7,90 (m, 1H), 7,33-7,27 (m, 2H), 7,22-7,17 (m, 3H), 3,93 (s, 2H), 3,14-3,10 (m, 1H), 2,76-2,68 (m, 2H), 2,63-2,57 (m, 1H), 2,53-2,45 (m, 2H), 2,30-2,22 (m, 2H), 1,86-1,60 (m, 1H), 1,43-1,39 (m, 1H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 347, обнаруженное значение 347.

Пример 126

[676] Путь синтеза

Стадия 1

[677] Синтез соединения 126-2 осуществляли согласно первой стадии примера 125. MS-ESI: рассчитанное значение [M + Na]+ 537, обнаруженное значение 537.

Стадия 2

[678] Синтез соединения 126 осуществляли согласно второй стадии примера 125. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9,09 (d, J=5,2 Гц, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,04 (d, J=5,2 Гц, 1H), 7,30-7,26 (m, 2H), 7,20-7,15 (m, 3H), 3,93 (s, 2H), 3,13-3,09 (m, 1H), 2,78-2,69 (m, 2H), 2,55-2,42 (m, 3H), 2,31-2,23 (m, 2H), 1,60-1,54 (m, 1H), 1,43-1,40 (m, 1H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 415, обнаруженное значение 415.

Пример 127

[679] Путь синтеза

Стадия 1

[680] Синтез соединения 127-2 осуществляли согласно первой стадии примера 125. MS-ESI: рассчитанное значение [M + Na]+ 525, обнаруженное значение 525.

Стадия 2

[681] Синтез соединения 127 осуществляли согласно второй стадии примера 125. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9,49 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,35-8,26 (m, 2H), 7,31-7,28 (m, 2H), 7,22-7,17 (m, 3H), 3,93 (m, 2H), 3,15-3,11 (m, 1H), 3,28-3,69 (m, 2H), 2,57-2,55 (m, 1H), 2,49-2,41 (m, 2H), 2,31-2,23 (m, 2H), 1,61-1,56 (m, 1H), 1,45-1,39 (m, 1H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 403, обнаруженное значение 403.

Пример 128

[682] Путь синтеза

Стадия 1

[683] Синтез соединения 128-2 осуществляли согласно первой стадии примера 125. MS-ESI: рассчитанное значение [M + Na]+ 470, обнаруженное значение 470.

Стадия 2

[684] Синтез соединения 128 осуществляли согласно второй стадии примера 125. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9,10-9,09 (m, 2H), 7,79-7,77 (m, 1H), 7,32-7,28 (m, 2H), 7,23-7,18 (m, 3H), 3,93 (s, 2H), 3,15-3,09 (m, 1H), 2,76-2,69 (m, 2H), 2,60-2,54 (m, 1H), 2,51-2,43 (m, 2H), 2,31-2,22 (m, 2H), 1,63-1,54 (m, 1H), 1,44-1,41 (m, 1H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 348, обнаруженное значение 348.

Пример 129

[685] Путь синтеза

Стадия 1

[686] Синтез соединения 129-2 осуществляли согласно первой стадии примера 125. MS-ESI: рассчитанное значение [M + Na]+ 499, обнаруженное значение 499.

Стадия 2

[687] Синтез соединения 129 осуществляли согласно второй стадии примера 125. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,97 (d, J=2,4 Гц, 1H), 8,38 (dd, J=2,4, 8,8 Гц, 1H), 7,32-7,29 (m, 2H), 7,24-7,21 (m, 3H), 7,03-7,01 (d, J=8,8 Гц, 1H), 4,07 (s, 3H), 3,90 (s, 2H), 3,12-3,08 (m, 1H), 2,73-2,66 (m, 2H), 2,56-2,51 (m, 1H), 2,46-2,40 (m, 2H), 2,28-2,23 (m, 2H), 1,60-1,54 (m, 1H), 1,44-1,39 (m, 1H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 377, обнаруженное значение 377.

Пример 130

[688] Путь синтеза

Стадия 1

[689] Синтез соединения 130-2 осуществляли согласно первой стадии примера 125. MS-ESI: рассчитанное значение [M + Na]+ 469, обнаруженное значение 469.

Стадия 2

[690] Синтез соединения 130 осуществляли согласно второй стадии примера 125. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9,65 (s, 1H), 9,30 (d, J=7,6 Гц, 1HH), 9,18 (d, J=7,6 Гц, 1H), 8,39-8,36 (m, 1H), 7,29-7,25 (m, 2H), 7,19-7,16 (m, 3H), 3,94 (s, 2H), 3,10-3,09 (m, 1H), 2,77-2,63 (m, 3H), 2,52-2,49 (m, 2H), 2,29-2,22 (m, 2H), 1,68-1,65 (m, 1H), 1,40-1,37 (m, 1H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 347, обнаруженное значение 347.

Пример 131

[691] Путь синтеза

Стадия 1

[692] Синтез соединения 131-2 осуществляли согласно первой стадии примера 125. MS-ESI: рассчитанное значение [M + Na]+ 537, обнаруженное значение 537.

Стадия 2

[693] Синтез соединения 131 осуществляли согласно второй стадии примера 125. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9,04 (d, J=4,8 Гц, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,34 (d, J=4,8 Гц, 1H), 7,29-7,25 (m, 2H), 7,19-7,08 (m, 3H), 3,97 (s, 2H), 3,11-3,08 (m, 1H), 2,73-2,68 (m, 2H), 2,55-2,43 (m, 3H), 2,30-2,22 (m, 2H), 1,61-1,55 (m, 1H), 1,42-1,39 (m, 1H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 415, обнаруженное значение 415.

Пример 132

[694] Путь синтеза

Стадия 1

[695] Синтез соединения 132-2 осуществляли согласно первой стадии примера 125. MS-ESI: рассчитанное значение [M + Na]+ 536, обнаруженное значение 536.

Стадия 2

[696] Синтез соединения 132 осуществляли согласно второй стадии примера 125. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,37 (d, J=8,0 Гц, 2H), 7,95 (d, J=8,0 Гц, 2H), 7,31-7,27 (m, 2H), 7,24-7,16 (m, 3H), 3,91 (s, 2H), 3,12-3,08 (m, 1H), 2,75-2,67 (m, 2H), 2,56-2,51 (m, 1H), 2,49-2,41 (m, 2H), 2,29-2,22 (m, 2H), 1,60-1,55 (m, 1H), 1,43-1,39 (m, 1H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 414, обнаруженное значение 414.

Пример 134

[697] Путь синтеза

Стадия 1

[698] Синтез соединения 134-2 осуществляли согласно первой стадии примера 125. MS-ESI: рассчитанное значение [M + Na]+ 568, обнаруженное значение 568.

Стадия 2

[699] Соединение 134-2 (46,0 мг, 0,843 ммоль) растворяли в безводном дихлорметане (3 мл). Добавляли трифторуксусную кислоту (127 мг, 1,11 ммоль) и смесь перемешивали при 25°C в течение 2 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении и соединение 134 получали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (в кислых условиях, с использованием хлористоводородной кислоты). 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,01-8,00 (m, 1H), 7,87-7,85 (m, 1H), 7,80-7,77 (m, 2H), 7,32-7,28 (m, 2H), 7,24-7,22 (m, 1H), 7,21-7,17 (m, 2H), 3,88 (s, 2H), 3,11-3,07 (m, 1H), 2,72-2,65 (m, 2H), 2,59-2,53 (m, 1H), 2,43-2,37 (m, 2H), 2,27-2,22 (m, 2H), 1,59-1,58 (m, 1H), 1,40-1,38 (m, 1H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 390, обнаруженное значение 390.

Пример 135

[700] Путь синтеза

Стадия 1

[701] Синтез соединения 135-2 осуществляли согласно первой стадии примера 125. MS-ESI: рассчитанное значение [M + Na]+ 526, обнаруженное значение 526.

Стадия 2

[702] Соединение 135-2 (56,0 мг, 0,111 ммоль) и гидроксид лития (13,3 мг, 0,556 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (3 мл) и воде (1 мл). Смесь перемешивали при 25°C в течение 2 ч., гасили добавлением водного раствора хлористоводородной кислоты (5 мл, 1 моль/л) и экстрагировали с помощью этилацетата (5 мл × 2). Органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного солевого раствора (5 мл × 2), высушивали над безводным сульфатом натрия с последующими фильтрацией и концентрированием при пониженном давлении с получением соединения 135-3. MS-ESI: рассчитанное значение [M + Na]+ 512, обнаруженное значение 512.

Стадия 3

[703] Соединение 135-2 (45,0 мг, 91,9 мкмоль) растворяли в безводном дихлорметане (2 мл). Добавляли трифторуксусную кислоту (52,4 мг, 0,460 ммоль) и смесь перемешивали при 25°C в течение 2 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении и соединение 135 получали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (в кислых условиях, с использованием хлористоводородной кислоты). 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,75 (s, 1H), 8,38-8,31 (m, 2H), 7,77-7,73 (m, 1H), 7,30-7,26 (m, 2H), 7,21-7,15 (m, 3H), 3,90 (s, 2H), 3,10-3,08 (m, 1H), 2,75-2,68 (m, 2H), 2,62-2,57 (m, 1H), 2,50-2,42 (m, 2H), 2,29-2,21 (m, 2H), 1,65-1,60 (m, 1H), 1,39-1,37 (m, 1H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 390, обнаруженное значение 390.

Пример 136

[704] Путь синтеза

Стадия 1

[705] Синтез соединения 136-2 осуществляли согласно первой стадии примера 125. MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 513, обнаруженное значение 513.

Стадия 2

[706] Синтез соединения 136 осуществляли согласно третьей стадии примера 135. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9,96 (s, 2H), 8,46 (d, J=8,4 Гц, 2H), 8,08 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,31-7,28 (m, 2H), 7,23-7,18 (m, 3H), 3,93 (s, 2H), 3,13-3,10 (m, 1H), 2,76-2,68 (m, 2H), 2,66-2,61 (m, 1H), 2,53-2,47 (m, 2H), 2,30-2,23 (m, 2H), 1,68-1,63 (m, 1H), 1,43-1,40 (m, 1H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 413, обнаруженное значение 413.

Пример 137

[707] Путь синтеза

Стадия 1

[708] Соединение 137-1 (700 мг, 3,03 ммоль) растворяли в безводном метаноле (10 мл), порциями добавляли борогидрид лития (132 мг, 6,06 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 30°C в течение 16 ч. К реакционной смеси добавляли воду (10 мл) при 0°C. Смесь экстрагировали с помощью этилацетата (25 мл × 2). Органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного солевого раствора (25 мл × 2), высушивали над безводным сульфатом натрия с последующими фильтрацией и концентрированием при пониженном давлении. Соединение 137-2 выделяли и очищали с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (петролейный эфир/этилацетат 2:1, Rf = 0,2). 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,80 (d, J=6,8 Гц, 1H), 7,62-7,54 (m, 2H), 7,35-7,33 (m, 1H), 4,12 (d, J=6,8 Гц, 2H), 2,79-2,71 (m, 2H), 2,44-2,37 (m, 2H), 2,31-2,14 (m, 2H).

Стадия 2

[709] Соединение 137-2 (210 мг, 1,03 ммоль) растворяли в безводном дихлорметане (5 мл), добавляли окислитель Десса-Мартина (482 мг, 1,14 ммоль). Смесь перемешивали при 15°C в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (10 мл) до тех пор, пока не прекратится выделение газа, добавляли насыщенный водный раствор тиосульфата натрия (10 мл) и смесь экстрагировали с помощью дихлорметана (20 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного солевого раствора (20 мл × 3), высушивали над безводным сульфатом натрия с последующими фильтрацией и концентрированием при пониженном давлении с получением соединения 137-3. MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 202, обнаруженное значение 202.

Стадия 3

[710] Соединение 137-3 (215 мг, 1,07 ммоль) и соединение A-2 (157 мг, 1,18 ммоль) растворяли в безводном дихлорметане (5 мл), добавляли уксусную кислоту (193 мг, 3,21 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при 20°C в течение 1 ч. И затем добавляли триацетоксиборогидрид натрия (680 мг, 3,21 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 20°C в течение 1 ч. Реакционный раствор разбавляли с помощью дихлорметана (10 мл) и последовательно промывали с помощью насыщенного водного раствора карбоната натрия (10 мл × 3), воды (10 мл × 2), насыщенного солевого раствора (10 мл × 2). Органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного солевого раствора (10 мл × 2), высушивали над безводным сульфатом натрия с последующими фильтрацией и концентрированием при пониженном давлении. Смесь разделяли с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (нейтральная система), продукт превращали в соль с помощью водного раствора хлористоводородной кислоты (0,5 мл, 4 моль/л) и смесь концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 137. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,76-7,74 (m, 1H), 7,60-7,55 (m, 2H), 7,32-7,29 (m, 1H), 7,16-7,13 (m, 2H), 7,08-7,04 (m, 1H), 6,89-6,87 (m, 2H), 3,36-3,35 (m, 2H), 2,70-2,63 (m, 2H), 2,43-2,35 (m, 2H), 2,25-2,20 (m, 1H), 2,17-2,02 (m, 2H), 1,71-1,67 (m, 1H), 0,92-0,88 (m, 1H), 0,83-0,80 (m, 1H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 319, обнаруженное значение 319.

Пример 138

[711] Путь синтеза

Стадия 1

[712] Синтез соединения 138-2 осуществляли согласно первой стадии примера 125. MS-ESI: рассчитанное значение [M + Na]+ 561, обнаруженное значение 561.

Стадия 2

[713] Соединение 138-2 (100 мг, 0,186 ммоль) растворяли в безводном дихлорметане (5 мл). Добавляли трифторуксусную кислоту (84,7 мг, 0,743 ммоль). Смесь перемешивали при 20°C в течение 2 ч., концентрировали при пониженном давлении и соединение 138 получали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (кислые условия, с использованием хлористоводородной кислоты). 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,33-7,29 (m, 2H), 7,25-7,21 (m, 1H), 7,18-7,16 (m, 2H), 3,75-3,57 (m, 4H), 3,42-3,36 (m, 2H), 3,14-3,07 (m, 2H), 2,68-2,62 (m, 1H), 2,29-2,25 (m, 1H), 2,03-1,88 (m, 3H), 1,68-1,63 (m, 1H), 1,47-1,37 (m, 5H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 339, обнаруженное значение 339.

Пример 139

[714] Путь синтеза

Стадия 1

[715] Синтез соединения 139-2 осуществляли согласно первой стадии примера 125. MS-ESI: рассчитанное значение [M + Na]+ 561, обнаруженное значение 561.

Стадия 2

[716] Синтез соединения 139 осуществляли согласно второй стадии примера 138. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,32-7,29 (m, 2H), 7,24-7,21 (m, 1H), 7,18-7,16 (m, 2H), 3,74-3,49 (m, 4H), 3,42-3,36 (m, 2H), 3,14-3,07 (m, 2H), 2,70-2,61 (m, 1H), 2,28-2,26 (m, 1H), 2,03-1,88 (m, 3H), 1,67-1,62 (m, 1H), 1,47-1,37 (m, 5H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 339, обнаруженное значение 339.

Пример 140, пример 141

[717] Путь синтеза

Стадия 1

[718] Синтез неочищенного продукта осуществляли согласно первой стадии примера 125. Неочищенный продукт очищали с помощью тонкослойной хроматографии с получением соединения 140-2 (петролейный эфир/этилацетат 2:1, Rf = 0,7). MS-ESI: рассчитанное значение [M + Na]+ 490, обнаруженное значение 490. 140-3 (петролейный эфир/этилацетат 2:1, Rf = 0,6). MS-ESI: рассчитанное значение [M + Na]+ 490, обнаруженное значение 490.

Стадия 2

[719] Соединение 140-2 (115 мг, 0,246 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (2 мл) и воде (0,5 мл), добавляли гидроксид лития (103 мг, 2,46 ммоль). Смесь перемешивали при 50°C в течение 12 ч. К реакционному раствору добавляли водный раствор хлористоводородной кислоты (5 мл, 1 моль/л) при 0°C с гашением. Смесь экстрагировали с помощью этилацетата (10 мл × 2). Органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного солевого раствора (10 мл × 2), высушивали над безводным сульфатом натрия с последующими фильтрацией и концентрированием при пониженном давлении с получением соединения 140-4. MS-ESI: рассчитанное значение [M + Na]+ 476, обнаруженное значение 476. Согласно такому же способу получали соединение 140-3 с получением соединения 141-1. MS-ESI: рассчитанное значение [M + Na]+ 476, обнаруженное значение 476.

Стадия 3

[720] Соединение 140-4 (108 мг, 0,238 ммоль) растворяли в безводном дихлорметане (2 мл). Добавляли трифторуксусную кислоту (54,3 мг, 0,476 ммоль) и смесь перемешивали при 20°C в течение 0,5 ч. и концентрировали при пониженном давлении. Соединение 140 получали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (кислые условия, с использованием хлористоводородной кислоты), что соответствует примеру 140. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,33-7,30 (m, 2H), 7,25-7,22 (m, 1H), 7,19-7,17 (m, 2H), 3,76-3,65 (m, 3H), 3,39-3,31 (m, 1H), 3,13-3,10 (m, 1H), 2,77-2,71 (m, 2H), 2,67-2,59 (m, 3H), 1,69-1,64 (m, 1H), 1,48-1,38 (m, 5H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 354, обнаруженное значение 354. Согласно такому же способу получали соединение 141-1 с получением соединения 141, которое соответствует примеру 141. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,32-7,29 (m, 2H), 7,24-7,21 (m, 1H), 7,17-7,15 (m, 2H), 3,72-3,62 (m, 3H), 3,28-3,21 (m, 1H), 3,10-3,06 (m, 1H), 2,77-2,55 (m, 5H), 1,67-1,58 (m, 1H), 1,45-1,36 (m, 5H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + Na]+ 354, обнаруженное значение 354.

Пример 142

[721] Путь синтеза

Стадия 1

[722] Соединение 142-1 (200 мг, 1,40 ммоль) растворяли в ацетоне (5 мл) и воде (1 мл), добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (396 мг, 1,82 ммоль) и карбонат калия (232 мг, 1,68 ммоль). Смесь перемешивали при 20°C в течение 12 ч. К смеси добавляли водный раствор хлористоводородной кислоты (10 мл, 1 моль/л) при 0°C. Смесь экстрагировали с помощью этилацетата (10 мл × 2). Органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного солевого раствора (10 мл × 2), высушивали над безводным сульфатом натрия с последующими фильтрацией и концентрированием при пониженном давлении. Соединение 142-2 выделяли и очищали с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (дихлорметан/метанол 10:1, Rf = 0,6). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 3,48-3,47 (m, 1H), 2,51-2,48 (m, 1H), 1,98-1,94 (m, 2H), 1,72-1,54 (m, 6H), 1,45 (s, 9H).

Стадия 2

[723] Синтез соединения 142-3 осуществляли согласно первой стадии примера 125. MS-ESI: рассчитанное значение [M + Na]+ 575, обнаруженное значение 575.

Стадия 3

[724] Синтез соединения 142 осуществляли согласно третьей стадии примера 140. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,34-7,30 (m, 2H), 7,26-7,22 (m, 1H), 7,21-7,19 (m, 2H), 3,76-3,66 (m, 2H), 3,32-3,27 (m, 2H), 3,13-3,09 (m, 1H), 2,71-2,66 (m, 1H), 2,30-2,26 (m, 2H), 2,00-1,92 (m, 4H), 1,78-1,64 (m, 3H), 1,52-1,47 (m, 2H), 1,43-1,38 (m, 3H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + Na]+ 353, обнаруженное значение 353.

Пример 143

[725] Путь синтеза

Стадия 1

[726] Синтез соединения 143-2 осуществляли согласно первой стадии примера 142. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 4,40 (s, 1H), 3,43 (m, 1H), 2,30-2,24 (m, 2H), 2,07-2,04 (m, 6H), 1,45 (s, 9H).

Стадия 2

[727] Синтез соединения 143-3 осуществляли согласно первой стадии примера 125. MS-ESI: рассчитанное значение [M + Na]+ 575, обнаруженное значение 575.

Стадия 3

[728] Синтез соединения 143 осуществляли согласно третьей стадии примера 140. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,32-7,29 (m, 2H), 7,24-7,22 (m, 1H), 7,15-7,13 (m, 2H), 3,54-3,43 (m, 3H), 3,06-2,94 (m, 3H), 2,10-2,06 (m, 4H), 1,60-1,44 (m, 7H), 1,23-1,23 (m, 3H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 353, обнаруженное значение 353.

Пример 144

[729] Путь синтеза

Стадия 1

[730] Соединение 144-1 (5,80 г, 59,7 ммоль) растворяли в безводном дихлорметане (100 мл) в атмосфере азота, добавляли реагент Десса-Мартина (26,6 г, 62,7 ммоль). Смесь перемешивали при 25°C в течение 1 ч. Добавляли насыщенный водный раствор карбоната натрия (200 мл) и смесь экстрагировали с помощью дихлорметана (100 мл × 1). Органическую фазу промывали с помощью насыщенного солевого раствора (100 мл × 1), высушивали над безводным сульфатом натрия с последующими фильтрацией и концентрированием при пониженном давлении. Соединение 144-2 выделяли и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат 5:1, Rf = 0,6). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,31 (s, 1H), 1,71-1,68 (m, 4H).

Стадия 2

[731] Соединение 144-3 (41,2 г, 288 ммоль) растворяли в безводном дихлорметане (400 мл) и к реакционной смеси добавляли уксусную кислоту (1,73 г, 28,8 ммоль) и соединение 144-2 (33,8 г, 316 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при 25°C в течение 1 ч. Добавляли триацетоксиборогидрид натрия (91,5 г, 432 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 11 ч. И затем к смеси добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия (500 мл) и смесь экстрагировали с помощью дихлорметана (500 мл × 2). Органические фазы объединяли, концентрировали путем ротационного выпаривания и затем добавляли воду (500 мл). Смесь доводили до pH = 3 с помощью 1 н. водного раствора хлористоводородной кислоты, экстрагировали с помощью метил-трет-бутилового эфира (500 мл × 1). Водную фазу доводили до pH = 8 с помощью насыщенного водного раствора карбоната натрия. Смесь экстрагировали с помощью дихлорметана (500 мл × 2). Органическую фазу промывали с помощью насыщенного солевого раствора (500 мл × 1), высушивали над безводным сульфатом натрия с последующими фильтрацией и концентрированием при пониженном давлении с получением соединения 144-4. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,29-7,26 (m, 2H), 7,19-7,16 (m, 1H), 7,06-7,04 (m, 2H), 2,83 (s, 2H), 2,51-2,48 (m, 1H), 2,01-1,96 (m, 1H), 1,28-1,24 (m, 2H), 1,18-1,13 (m, 1H), 1,05-1,01 (m, 1H), 0,88-0,79 (m, 2H).

Стадия 3

[732] Соединение 144-4 (3,80 г, 17,9 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (30 мл) и воде (6 мл), к реакционной смеси добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (4,30 г, 19,7 ммоль) и моногидрат гидроксида лития (0,901 г, 21,5 ммоль) и реакционный раствор перемешивали при 25°C в течение 12 ч. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и смесь доводили до pH=5 с помощью водного раствора 1 н. хлористоводородной кислоты. Смесь экстрагировали с помощью этилацетата (30 мл × 2). Органическую фазу промывали с помощью насыщенного солевого раствора (40 мл × 1), высушивали над безводным сульфатом натрия с последующими фильтрацией и концентрированием при пониженном давлении. Соединение 144-5 выделяли и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат 5:1, Rf = 0,7). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,23-7,21 (m, 2H), 7,13-7,10 (m, 1H), 7,07-7,05 (m, 2H), 3,42-3,31 (m, 2H), 2,90-2,88 (m, 1H), 2,10-2,05 (m, 1H), 1,37 (s, 9H), 1,28-1,16 (m, 4H), 1,00-0,90 (m, 2H).

Стадия 4

[733] Соединение 144-5 (2,00 г, 5,89 ммоль) растворяли в безводном этаноле (40 мл), добавляли гидрохлорид гидроксиламина (818 мг, 11,8 ммоль) и диизопропилэтиламин (3,04 г, 23,6 ммоль). Смесь перемешивали при 80°C в течение 12 ч. Растворитель удаляли путем концентрирования при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт растворяли в этилацетате (50 мл) и воде (50 мл). Органическую фазу последовательно промывали с помощью насыщенного раствора хлорида аммония (50 мл × 1) и насыщенного солевого раствора (50 мл × 1), высушивали над безводным сульфатом натрия с последующими фильтрацией и концентрированием при пониженном давлении с получением соединения 144-6. MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 346, обнаруженное значение 346.

Стадия 5

[734] Соединение 143-2 (174 мг, 0,715 ммоль) растворяли в безводном N,N-диметилформамиде (5 мл). К смеси добавляли карбонилдиимидазол (127 мг, 0,781 ммоль) в атмосфере азота при 30°C и перемешивали в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли соединение 144-6 (250 мг, 0,651 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 110°C и перемешивали в течение 10 ч. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и к смеси добавляли воду (50 мл). Смесь экстрагировали с помощью этилацетата (50 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного солевого раствора (50 мл × 2), высушивали над безводным сульфатом натрия с последующими фильтрацией и концентрированием при пониженном давлении. Соединение 144-7 выделяли и очищали с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (петролейный эфир/этилацетат 2:1, Rf = 0,4). MS-ESI: рассчитанное значение [M + Na]+ 575, обнаруженное значение 575.

Стадия 6

[735] Соединение 144-7 (260 мг, 0,470 ммоль) растворяли в безводном дихлорметане (8 мл). Добавляли трифторуксусную кислоту при 0°C. Реакционный раствор перемешивали при 0°C в течение 0,5 ч., концентрировали при пониженном давлении и подвергали высокоэффективной жидкостной хроматографии (кислые условия, с использованием хлористоводородной кислоты) с получением соединения 144. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,32-7,29 (m, 2H), 7,25-7,21 (m, 1H), 7,17-7,14 (m, 2H), 3,70-3,62 (m, 2H), 3,21-3,14 (m, 1H), 3,09-3,05 (m, 1H), 3,01-2,95 (m, 1H), 2,57-2,52 (m, 1H), 2,26-2,22 (m, 2H), 2,18-2,15 (m, 2H), 1,75-1,64 (m, 2H), 1,61-1,54 (m, 3H), 1,44-1,41 (m, 2H), 1,39-1,36 (m, 1H), 1,34-1,32 (m, 2H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 353, обнаруженное значение 353.

Пример 145

[736] Путь синтеза

Стадия 1

[737] Синтез соединения 145-2 осуществляли согласно третьей стадии примера 144. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 4,64 (brs, 1H), 3,63-3,58 (m, 1H), 2,53-2,51 (m, 1H), 1,92-1,89 (m, 2H), 1,76-1,59 (m, 6H), 1,45 (s, 9H). MS-ESI: рассчитанное значение [M-Boc+H]+ 144, обнаруженное значение 144.

Стадия 2

[738] Синтез соединения 145-3 осуществляли согласно пятой стадии примера 144. MS-ESI: рассчитанное значение [M + Na]+ 575, обнаруженное значение 575.

Стадия 3

[739] Синтез соединения 145 осуществляли согласно шестой стадии примера 144. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,32-7,29 (m, 2H), 7,25-7,21 (m, 1H), 7,17-7,15 (m, 2H), 3,73-3,63 (m, 2H), 3,28-3,25 (m, 2H), 3,08-3,07 (m, 1H), 2,61-2,55 (m, 1H), 2,26-2,22 (m, 2H), 1,98-1,92 (m, 4H), 1,72-1,66 (m, 2H), 1,62-1,57 (m, 1H), 1,48-1,45 (m, 2H), 1,42-1,36 (m, 1H), 1,35-1,34 (m, 2H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 353, обнаруженное значение 353.

Пример 146

[740] Путь синтеза

Стадия 1

[741] Синтез соединения 146-2 осуществляли согласно третьей стадии примера 144. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 4,76 (brs, 1H), 4,36-4,30 (m, 1H), 3,08-3,04 (m, 1H), 2,72-2,60 (m, 2H), 2,26-2,20 (m, 2H), 1,45 (s, 9H). MS-ESI: рассчитанное значение [M-56+H]+ 160, обнаруженное значение 160.

Стадия 2

[742] Синтез соединения 146-3 осуществляли согласно пятой стадии примера 144. MS-ESI: рассчитанное значение [M + Na]+ 547, обнаруженное значение 547.

Стадия 3

[743] Синтез соединения 146 осуществляли согласно шестой стадии примера 144. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,32-7,28 (m, 2H), 7,24-7,21 (m, 1H), 7,16-7,14 (m, 2H), 4,08-4,05 (m, 1H), 3,92-3,87 (m, 1H), 3,73-3,63 (m, 2H), 3,09-3,06 (m, 1H), 2,77-2,70 (m, 4H), 2,59-2,54 (m, 1H), 1,61-1,56 (m, 1H), 1,47-1,45 (m, 2H), 1,41-1,34 (m, 3H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 325, обнаруженное значение 325.

Пример 147

[744] Путь синтеза

Стадия 1

[745] Синтез соединения 147-2 осуществляли согласно третьей стадии примера 144. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 4,89 (brs, 1H), 4,11-3,95 (m, 1H), 2,90-2,83 (m, 1H), 2,30-2,19 (m, 1H), 1,98-1,65 (m, 5H), 1,45 (s, 9H). MS-ESI: рассчитанное значение [M-56+H]+ 174, обнаруженное значение 174.

Стадия 2

[746] Синтез соединения 147-3 осуществляли согласно пятой стадии примера 144. MS-ESI: рассчитанное значение [M + Na]+ 561, обнаруженное значение 561.

Стадия 3

[747] Синтез соединения 147 осуществляли согласно шестой стадии примера 144. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,32-7,29 (m, 2H), 7,25-7,21 (m, 1H), 7,16-7,15 (m, 2H), 3,77-3,74 (m, 1H), 3,71-3,62 (m, 2H), 3,56-3,50 (m, 1H), 3,08-3,05 (m, 1H), 2,68-2,63 (m, 1H), 2,59-2,54 (m, 1H), 2,28-2,20 (m, 2H), 2,16-2,08 (m, 1H), 2,04-1,96 (m, 1H), 1,90-1,84 (m, 1H), 1,61-1,56 (m, 1H), 1,44-1,41 (m, 2H), 1,40-1,36 (m, 1H), 1,35-1,33 (m, 2H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 339, обнаруженное значение 339.

Пример 148

[748] Путь синтеза

Стадия 1

[749] Синтез соединения 148-2 осуществляли согласно третьей стадии примера 144. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 4,73 (brs, 1H), 3,46-3,32 (m, 1H), 2,90-2,83 (m, 1H), 2,29-2,26 (m, 1H), 1,99-1,96 (m, 2H), 1,87-1,84 (m, 1H), 1,44 (s, 9H), 1,34-1,28 (m, 3H), 1,24-1,06 (m, 1H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + Na]+ 266, обнаруженное значение 266.

Стадия 2

[750] Синтез соединения 148-3 осуществляли согласно пятой стадии примера 144. MS-ESI: рассчитанное значение [M + Na]+ 575, обнаруженное значение 575.

Стадия 3

[751] Синтез соединения 148 (60,0 мг) осуществляли согласно шестой стадии примера 144. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,32-7,29 (m, 2H), 7,25-7,23 (m, 1H), 7,16-7,14 (m, 2H), 3,71-3,62 (m, 2H), 3,28-3,24 (m, 1H), 3,18-3,11 (m, 1H), 3,08-3,04 (m, 1H), 2,57-2,52 (m, 1H), 2,44-2,41 (m, 1H), 2,16-2,08 (m, 2H), 2,04-1,99 (m, 1H), 1,70-1,64 (m, 1H), 1,61-1,54 (m, 2H), 1,49-1,32 (m, 7H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 353, обнаруженное значение 353.

Пример 149, пример 150

[752] Путь синтеза

Стадия 1

[753] Синтез неочищенного продукта осуществляли согласно пятой стадии примера 144. Соединение 149-1 очищали с помощью тонкослойной хроматографии (петролейный эфир/этилацетат 3:1, Rf = 0,4). MS-ESI: рассчитанное значение [M + Na]+ 490, обнаруженное значение 490. Соединение 149-2 (петролейный эфир/этилацетат 3:1, Rf = 0,32). MS-ESI: рассчитанное значение [M + Na]+ 490, обнаруженное значение 490.

Стадия 2

[754] Соединение 149-1 (200 мг, 0,427 моль) растворяли в воде (8 мл) и THF (2 мл), добавляли гидроксид натрия (68,4 мг, 1,71 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 40°C в течение 4 ч. Реакционный раствор охлаждали до 0°C, к реакционной смеси добавляли воду (50 мл) и смесь доводили до pH = 3 с помощью хлористоводородной кислоты (1 моль/л) и смесь экстрагировали с помощью смеси этилацетат/тетрагидрофуран = 3/1 (50 мл × 3). Органическую фазу промывали с помощью насыщенного солевого раствора (50 мл × 2), высушивали над безводным сульфатом натрия с последующими фильтрацией и концентрированием при пониженном давлении с получением соединения 149-3. MS-ESI: рассчитанное значение [M + Na]+ 476, обнаруженное значение 476. Согласно такому же способу получали соединение 149-2 с получением соединения 150-1. MS-ESI: рассчитанное значение [M + Na]+ 476, обнаруженное значение 476.

Стадия 3

[755] Синтез соединения 149, которое соответствует примеру 149, осуществляли согласно шестой стадии примера 144, причем получение осуществляли с помощью соединения 149-3. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,32-7,29 (m, 2H), 7,25-7,21 (m, 1H), 7,16-7,14 (m, 2H), 3,77-3,70 (m, 1H), 3,67-3,61 (m, 2H), 3,28-2,23 (m, 1H), 3,09-3,05 (m, 1H), 2,71-2,57 (m, 4H), 2,55-2,49 (m, 1H), 1,58-1,52 (m, 1H), 1,46-1,44 (m, 2H), 1,42-1,36 (m, 1H), 1,32-1,30 (m, 2H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 354, обнаруженное значение 354. Согласно такому же способу получали соединение 150-1 с получением соединения 150, которое соответствует примеру 150. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,32-7,28 (m, 2H), 7,24-7,21 (m, 1H), 7,16-7,14 (m, 2H), 3,85-3,77 (m, 1H), 3,72-3,62 (m, 2H), 3,29-2,26 (m, 1H), 3,10-3,06 (m, 1H), 2,77-2,69 (m, 2H), 2,66-2,59 (m, 2H), 2,57-2,51 (m, 1H), 1,59-1,54 (m, 1H), 1,48-1,44 (m, 2H), 1,42-1,36 (m, 1H), 1,35-1,32 (m, 2H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 354, обнаруженное значение 354.

Пример 151

[756] Путь синтеза

Стадия 1

[757] Синтез соединения 151-2 осуществляли согласно пятой стадии примера 144. MS-ESI: рассчитанное значение [M + Na]+ 587, обнаруженное значение 587.

Стадия 2

[758] Синтез соединения 151 осуществляли согласно шестой стадии примера 144. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,32-7,28 (m, 2H), 7,25-7,21 (m, 1H), 7,16-7,14 (m, 2H), 3,73-3,61 (m, 4H), 3,09-3,05 (m, 1H), 2,66-2,59 (m, 2H), 2,56-2,40 (m, 5H), 2,29-2,24 (m, 1H), 2,20-2,15 (m, 1H), 1,59-1,53 (m, 1H), 1,44-1,41 (m, 2H), 1,40-1,36 (m, 1H), 1,33-1,31 (m, 2H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 365, обнаруженное значение 365.

Пример 152

[759] Путь синтеза

Стадия 1

[760] Синтез соединения 152-2 осуществляли согласно пятой стадии примера 144. MS-ESI: рассчитанное значение [M + Na]+ 621, обнаруженное значение 621.

Стадия 2

[761] Синтез соединения 152 осуществляли согласно шестой стадии примера 144. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,32-7,29 (m, 2H), 7,25-7,21 (m, 1H), 7,17-7,15 (m, 2H), 4,57 (t, J=6,4 Гц, 1H), 3,72-3,64 (m, 2H), 3,60-3,50 (m, 2H), 3,05-3,04 (m, 1H), 2,61-2,56 (m, 1H), 1,63-1,58 (m, 1H), 1,49-1,46 (m, 2H), 1,41-1,36 (m, 3H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 343, обнаруженное значение 343.

Пример 153

[762] Путь синтеза

Стадия 1

[763] Синтез соединения 153-2 осуществляли согласно пятой стадии примера 144. MS-ESI: рассчитанное значение [M + Na]+ 635, обнаруженное значение 635.

Стадия 2

[764] Синтез соединения 153 осуществляли согласно шестой стадии примера 144. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,32-7,29 (m, 2H), 7,25-7,21 (m, 1H), 7,16-7,14 (m, 2H), 4,13 (t, J=6,8 Гц, 1H), 3,74-3,61 (m, 2H), 3,16-3,05 (m, 3H), 2,56-2,51 (m, 1H), 2,44-2,33 (m, 2H), 1,59-1,54 (m, 1H), 1,46-1,33 (m, 5H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 357, обнаруженное значение 357.

Пример 154

[765] Путь синтеза

Стадия 1

[766] Синтез соединения 154-2 осуществляли согласно пятой стадии примера 144. MS-ESI: рассчитанное значение [M + Na]+ 549, обнаруженное значение 549.

Стадия 2

[767] Синтез соединения 154 осуществляли согласно шестой стадии примера 144. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,33-7,28 (m, 2H), 7,25-7,21 (m, 1H), 7,20-7,15 (m, 2H), 4,70 (d, J=6,0 Гц, 1H), 3,77-3,66 (m, 2H), 3,10-3,06 (m, 1H), 2,66-2,61 (m, 1H), 2,44-2,35 (m, 1H), 1,66-1,61 (m, 1H), 1,52-1,49 (m, 2H), 1,45-1,37 (m, 3H), 1,12 (t, J=6,8 Гц, 3H), 1,03 (t, J=6,8 Гц, 3H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 327, обнаруженное значение 327.

Пример 155

[768] Путь синтеза

Стадия 1

[769] Синтез соединения 155-2 осуществляли согласно пятой стадии примера 144. MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 579, обнаруженное значение 579.

Стадия 2

[770] Синтез соединения 155 осуществляли согласно шестой стадии примера 144. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,33-7,29 (m, 2H), 7,25-7,21 (m, 1H), 7,17-7,15 (m, 2H), 3,69-3,61 (m, 2H), 3,08-3,04 (m, 1H), 2,55-2,50 (m, 1H), 2,16-2,12 (m, 6H), 1,94-1,90 (m, 6H), 1,58-1,52 (m, 1H), 1,43-1,37 (m, 3H), 1,32-1,30 (m, 2H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 379, обнаруженное значение 379.

Пример 156

[771] Путь синтеза

Стадия 1

[772] Синтез соединения 156-2 осуществляли согласно пятой стадии примера 144. MS-ESI: рассчитанное значение [M + Na]+ 587, обнаруженное значение 587.

Стадия 2

[773] Синтез соединения 156 осуществляли согласно шестой стадии примера 144. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,32-7,29 (m, 2H), 7,24-7,21 (m, 1H), 7,17-7,15 (m, 2H), 3,70-3,61 (m, 2H), 3,51-3,43 (m, 1H), 3,42-3,35 (m, 2H), 3,27-3,23 (m, 2H), 3,13-3,04 (m, 3H), 2,60-2,48 (m, 3H), 1,87-1,79 (m, 2H), 1,62-1,56 (m, 1H), 1,44-1,41 (m, 2H), 1,39-1,36 (m, 1H), 1,34-1,32 (m, 2H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 365, обнаруженное значение 365.

Пример 157

[774] Путь синтеза

Стадия 1

[775] Синтез соединения 157-2 осуществляли согласно пятой стадии примера 144. MS-ESI: рассчитанное значение [M + Na]+ 587, обнаруженное значение 587.

Стадия 2

[776] Синтез соединения 157 осуществляли согласно шестой стадии примера 144. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,32-7,29 (m, 2H), 7,25-7,21 (m, 1H), 7,16-7,15 (m, 2H), 3,70-3,61 (m, 3H), 3,57-3,53 (m, 2H), 3,09-3,02 (m, 5H), 2,57-2,52 (m, 1H), 2,24-2,16 (m, 2H), 2,10-2,05 (m, 2H), 1,60-1,54 (m, 1H), 1,44-1,36 (m, 3H), 1,34-1,32 (m, 2H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 365, обнаруженное значение 365.

Пример 158

[777] Путь синтеза

Стадия 1

[778] Синтез соединения 158-2 осуществляли согласно пятой стадии примера 144. MS-ESI: рассчитанное значение [M + Na]+ 601, обнаруженное значение 601.

Стадия 2

[779] Синтез соединения 158 осуществляли согласно шестой стадии примера 144. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,32-7,28 (m, 2H), 7,24-7,20 (m, 1H), 7,16-7,14 (m, 2H), 3,86 (s, 2H), 3,80 (s, 2H), 3,70-3,61 (m, 2H), 3,08-3,04 (m, 1H), 3,00-2,93 (m, 1H), 2,57-2,52 (m, 1H), 2,14-2,11 (m, 2H), 2,07-2,03 (m, 2H), 1,75-1,61 (m, 4H), 1,60-1,54 (m, 1H), 1,42-1,35 (m, 3H), 1,34-1,31 (m, 2H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 379, обнаруженное значение 379.

Пример 159

[780] Путь синтеза

Стадия 1

[781] Соединение 159-1 (2,00 г, 9,99 ммоль) растворяли в безводном дихлорметане (30 мл), добавляли раствор бикарбоната натрия (2,52 г, 29,9 ммоль, вода 6 мл) при 0°C, по каплям добавляли раствор бромистого цианогена (1,27 г, 11,9 ммоль, дихлорметан 3 мл). Смесь перемешивали при 0°C в течение 10 мин., затем нагревали до 25°C и перемешивали в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали с помощью дихлорметана (20 мл × 3). Органическую фазу последовательно промывали с помощью насыщенного раствора бикарбоната натрия (30 мл × 1) и насыщенного солевого раствора (30 мл × 1), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при сниженном давлении с получением соединения 159-2. MS-ESI: рассчитанное значение [M-56+H]+ 170, обнаруженное значение 170.

Стадия 2

[782] Соединение 144-6 (100 мг, 0,260 ммоль) и соединение 159-2 (117 мг, 0,520 ммоль) растворяли в безводном тетрагидрофуране (15 мл). По каплям добавляли раствор дихлорида цинка, растворенного в диэтиловом эфире (1 M, 312 мкл), при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 3 ч. Добавляли моногидрат толуолсульфоновой кислоты (54,5 мг, 0,286 ммоль) при комнатной температуре и реакционную смесь нагревали до 70°C и перемешивали в течение 10 ч. К реакционной смеси добавляли воду (50 мл). Смесь экстрагировали с помощью этилацетата (20 мл × 3). Органическую фазу промывали с помощью насыщенного солевого раствора (20 мл × 2), высушивали над безводным сульфатом натрия с последующими фильтрацией и концентрированием при пониженном давлении. Соединение 159-3 выделяли и очищали с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (петролейный эфир/этилацетат 2:1, Rf = 0,4). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 554, обнаруженное значение 554.

Стадия 3

[783] Синтез соединения 159 осуществляли согласно шестой стадии примера 144. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,32-7,28 (m, 2H), 7,25-7,21 (m, 1H), 7,15-7,14 (m, 2H), 4,18-4,14 (m, 2H), 3,61-3,51 (m, 2H), 3,24-3,17 (m, 2H), 3,07-3,03 (m, 1H), 2,55-2,50 (m, 1H), 2,11-2,08 (m, 2H), 1,69-1,53 (m, 4H), 1,40-1,36 (m, 3H), 1,22-1,16 (m, 2H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 354, обнаруженное значение 354.

Пример 160

[784] Путь синтеза

Стадия 1

[785] Соединение 144-6 (500 мг, 1,45 ммоль) и пиридин (194 мг, 2,46 ммоль) растворяли в безводном дихлорметане (10 мл). Смесь охлаждали до -15°C. Трихлорацетилхлорид (316 мг, 1,74 ммоль) медленно добавляли по каплям. Реакционный раствор нагревали до 25°C и перемешивали в течение 10 ч. К реакционной смеси добавляли воду (50 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. и экстрагировали с помощью дихлорметана (50 мл × 2). Смесь экстрагировали с помощью дихлорметана (50 мл × 2). Органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного солевого раствора (50 мл × 2), высушивали над безводным сульфатом натрия с последующими фильтрацией и концентрированием при пониженном давлении. Соединение 160-1 выделяли и очищали с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (петролейный эфир/этилацетат 2:1, Rf = 0,6). MS-ESI: рассчитанное значение [M + Na]+ 494, обнаруженное значение 494.

Стадия 2

[786] Соединение 160-1 (200 мг, 0,423 ммоль), диизопропилэтиламин (164 мг, 1,27 ммоль) и соединение 160-2 (169 мг, 0,846 мкмоль) растворяли в безводном N,N-диметилформамиде (5 мл). Смесь нагревали до 60°C и перемешивали в течение 12 часов. Реакционную смесь охлаждали до 0°C, добавляли воду (50 мл). Смесь экстрагировали с помощью этилацетата (20 мл × 3). Органическую фазу промывали с помощью насыщенного солевого раствора (20 мл × 2), высушивали над безводным сульфатом натрия с последующими фильтрацией и концентрированием при пониженном давлении. Соединение 160-3 выделяли и очищали с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (петролейный эфир/этилацетат 2:1, Rf = 0,4). MS-ESI: рассчитанное значение [M + Na]+ 604, обнаруженное значение 604.

Стадия 3

[787] Синтез соединения 160 осуществляли согласно шестой стадии примера 144. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,33-7,29 (m, 2H), 7,25-7,21 (m, 1H), 7,17-7,15 (m, 2H), 4,70-4,66 (m, 1H), 4,30-4,27 (m, 1H), 3,77-3,69 (m, 2H), 3,51-3,45 (m, 1H), 3,36-3,33 (m, 1H), 3,11-2,99 (m, 2H), 2,58-2,53 (m, 1H), 2,18-2,09 (m, 2H), 1,69-1,55 (m, 3H), 1,49-1,47 (m, 2H), 1,44-1,38 (m, 3H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 382, обнаруженное значение 382.

Пример 161

[788] Путь синтеза

Стадия 1

[789] Синтез соединения 161-2 осуществляли согласно пятой стадии примера 144. MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 476, обнаруженное значение 476.

Стадия 2

[790] Синтез соединения 161 осуществляли согласно шестой стадии примера 144. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,74 (s, 1H), 7,32-7,29 (m, 2H), 7,25-7,21 (m, 1H), 7,16-7,14 (m, 2H), 3,72-3,63 (m, 2H), 3,62-3,57 (m, 1H), 3,23-3,18 (m, 1H), 3,09-3,04 (m, 2H), 2,88-2,78 (m, 2H), 2,57-2,52 (m, 1H), 2,48-2,42 (m, 1H), 2,22-2,13 (m, 1H), 1,60-1,54 (m, 1H), 1,44-1,35 (m, 5H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 376, обнаруженное значение 376.

Пример 162

[791] Путь синтеза

Стадия 1

[792] Синтез соединения 162-2 осуществляли согласно пятой стадии примера 144. MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 476, обнаруженное значение 476.

Стадия 2

[793] Синтез соединения 162 осуществляли согласно шестой стадии примера 144. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,36 (s, 1H), 7,29-7,26 (m, 2H), 7,21-7,17 (m, 1H), 7,15-7,12 (m, 2H), 4,27 (t, J=6,0 Гц, 2H), 3,81-3,70 (m, 2H), 3,14-3,09 (m, 3H), 2,58-2,53 (m, 1H), 2,18-2,07 (m, 4H), 1,62-1,51 (m, 3H), 1,45-1,38 (m, 3H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 376, обнаруженное значение 376.

Пример 163

[794] Путь синтеза

Стадия 1

[795] Синтез соединения 163-2 осуществляли согласно пятой стадии примера 144. MS-ESI: рассчитанное значение [M + Na]+ 575, обнаруженное значение 575.

Стадия 2

[796] Синтез соединения 163 осуществляли согласно шестой стадии примера 144. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,32-7,29 (m, 2H), 7,25-7,21 (m, 1H), 7,17-7,15 (m, 2H), 3,72-3,62 (m, 2H), 3,41-3,38 (m, 2H), 3,10-2,97 (m, 3H), 2,92 (d, J=7,2 Гц, 2H), 2,59-2,54 (m, 1H), 2,24-2,15 (m, 1H), 2,04-1,97 (m, 2H), 1,61-1,50 (m, 3H), 1,45-1,33 (m, 5H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 353, обнаруженное значение 353.

Пример 164

[797] Путь синтеза

Стадия 1

[798] Синтез соединения 164-2 осуществляли согласно пятой стадии примера 144. MS-ESI: рассчитанное значение [M + Na]+ 559, обнаруженное значение 559.

Стадия 2

[799] Синтез соединения 164-3 осуществляли согласно шестой стадии примера 144. MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 437, обнаруженное значение 437.

Стадия 3

[800] Соединение 164-3 (130 мг, 0,298 ммоль) и соединение 164-4 (58,7 мг, 0,357 ммоль) растворяли в безводном дихлорметане (20 мл), добавляли уксусную кислоту (53,7 мг, 0,893 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при 30°C в течение 1 ч. Добавляли триацетоксиборогидрид натрия. Смесь перемешивали в течение 1 ч. Добавляли дихлорметан (100 мл). Органическую фазу последовательно промывали с помощью насыщенного карбоната натрия (50 мл × 3), насыщенного солевого раствора (50 мл × 2), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Соединение 164-5 выделяли и очищали с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (петролейный эфир/этилацетат 1:1, Rf = 0,5). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 585, обнаруженное значение 585.

Стадия 4

[801] Соединение 164-5 (80 мг, 0,137 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (5 мл) в атмосфере азота и добавляли диэтиламин (100 мг, 1,37 ммоль) и тетракистрифенилфосфинпалладий (15,8 мг, 13,7 мкмоль). Реакционный раствор перемешивали при 80°C в течение 2 ч., фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 164-6. MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 501, обнаруженное значение 501.

Стадия 5

[802] Синтез соединения 164 осуществляли согласно второй стадии примера 149. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,12 (d, J=8,0 Гц, 2H), 7,66 (d, J=8,0 Гц, 2H), 7,32-7,28 (m, 2H), 7,24-7,21 (m, 1H), 7,16-7,14 (m, 2H), 4,38 (s, 2H), 3,71-3,61 (m, 2H), 3,51-3,48 (m, 2H), 3,13-3,05 (m, 3H), 2,90 (d, J=6,8 Гц, 2H), 2,57-2,51 (m, 1H), 2,22-2,16 (m, 1H), 2,04-2,01 (m, 2H), 1,70-1,54 (m, 3H), 1,45-1,32 (m, 5H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 487, обнаруженное значение 487.

Пример 165

[803] Путь синтеза

[804] Соединение 82-6 отделяли с помощью хиральной колонки, колонки OD (размер частиц 3 мкм), подвижная фаза: этанол (0,05% диэтиламина). На стадии проводили градиентное элюирование с помощью 5-40% этанола, расход: 2,5 мл/мин. (время удерживания: 4,894 мин.). После разделения соединение 165 получали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (кислые условия, система с использованием хлористоводородной кислоты). 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,14 (d, J=8,0 Гц, 2H), 7,70 (d, J=8,0 Гц, 2H), 7,32-7,28 (m, 2H), 7,25-7,21 (m, 1H), 7,16-7,14 (m, 2H), 4,41 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,71-3,48 (m, 5H), 3,20-3,13 (m, 2H), 3,07-3,05 (m, 1H), 2,57-2,48 (m, 1H), 2,40-2,32 (m, 2H), 2,20-2,00 (m, 2H), 1,63-1,59 (m, 1H), 1,42-1,29 (m, 5H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 487, обнаруженное значение 487.

Пример 166

[805] Путь синтеза

[806] Соединение 82-6 отделяли с помощью хиральной колонки, колонки OD (размер частиц 3 мкм), подвижная фаза: этанол (0,05% диэтиламина). На стадии проводили градиентное элюирование 5-40% этанолом, расход: 2,5 мл/мин. (время удерживания: 5,225 мин.). После разделения соединение 166 получали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (кислые условия, система с использованием хлористоводородной кислоты). 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,13 (d, J=8,0 Гц, 2H), 7,68 (d, J=8,0 Гц, 2H), 7,32-7,28 (m, 2H), 7,25-7,21 (m, 1H), 7,16-7,14 (m, 2H), 4,39 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,70-3,48 (m, 5H), 3,17-3,13 (m, 2H), 3,06-3,05 (m, 1H), 2,55-2,48 (m, 1H), 2,38-2,29 (m, 2H), 2,17-2,01 (m, 2H), 1,59-1,52 (m, 1H), 1,41-1,29 (m, 5H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 487, обнаруженное значение 487.

Пример 167

[807] Путь синтеза

Стадия 1

[808] Синтез соединения 167-2 осуществляли согласно первой стадии примера 63. MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 496, обнаруженное значение 496.

Стадия 2

[809] Соединение 167-2 (1,50 г, 3,03 моль) растворяли в воде (8 мл) и тетрагидрофуране (2 мл), добавляли гидроксид натрия (484 мг, 12,1 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 40°C в течение 4 ч. Реакционный раствор охлаждали до 0°C, добавляли воду (100 мл) и смесь доводили до pH = 3 с помощью хлористоводородной кислоты (1 моль/л). Смесь экстрагировали с помощью смеси этилацетат:тетрагидрофуран = 3:1 (50 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного солевого раствора (50 мл × 2), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 167-3. MS-ESI: рассчитанное значение [M + Na]+ 504, обнаруженное значение 504.

Стадия 3

[810] Синтез соединения 167-4 осуществляли согласно второй стадии примера 63. MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 382, обнаруженное значение 382.

Стадия 4

[811] Соединение 167-4 отделяли с помощью хиральной колонки, колонки Chiralpak AD (размер частиц 3 мкм), подвижная фаза: A: CO2, B: метанол (0,05% диэтиламина). Стадии состояли из изократического элюирования в течение 0,2 мин. с помощью 5% метанола и градиентного элюирования в течение 1,05 мин. с помощью 5-40% метанола. Наконец, изменяли соотношение метанола до 5% и колонку ополаскивали в течение 0,35 мин.; расход составлял 4 мл/мин. (время удерживания: 1,627 мин.). И после разделения получали соединение 167 с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (кислые условия, система с использованием хлористоводородной кислоты). Вращение плоскости поляризации света [a]= -76,753 (0,07 г/100 мл 26°C). 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,32-7,29 (m, 2H), 7,25-7,21 (m, 1H), 7,19-7,15 (m, 2H), 3,70-3,61 (m, 2H), 3,09-3,05 (m, 1H), 2,96-2,90 (m, 1H), 2,56-2,51 (m, 1H), 2,37-2,31 (m, 1H), 2,18-2,10 (m, 4H), 1,66-1,50 (m, 5H), 1,42-1,36 (m, 3H), 1,32-1,27 (m, 2H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 382, обнаруженное значение 382.

Пример 168

[812] Путь синтеза

[813] Соединение 167-4 отделяли с помощью хиральной колонки, колонки Chiralpak AD (размер частиц 3 мкм), подвижная фаза: A: CO2, B: метанол (0,05% диэтиламина). Стадии состояли из изократического элюирования в течение 0,2 мин. с помощью 5% метанола и градиентного элюирования в течение 1,05 мин. с помощью 5-40% метанола. Наконец, долю метанола снова изменяли до 5% и колонку ополаскивали в течение 0,35 мин.; расход составлял 4 мл/мин. (время удерживания: 1,867 мин.). Соединение 168 получали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (кислые условия, система с использованием хлористоводородной кислоты). Вращение плоскости поляризации света [a] =+22,530 (0,03 г/100 мл 6°C). 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,33-7,29 (m, 2H), 7,22-7,22 (m, 1H), 7,17-7,15 (m, 2H), 3,70-3,61 (m, 2H), 3,07-3,06 (m, 1H), 2,97-2,90 (m, 1H), 2,55-2,50 (m, 1H), 2,34-2,32 (m, 1H), 2,18-2,10 (m, 4H), 1,66-1,54 (m, 5H), 1,43-1,37 (m, 3H), 1,31-1,26 (m, 2H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 382, обнаруженное значение 382.

Пример 169

[814] Путь синтеза

[815] Синтез соединения 169 осуществляли согласно второй стадии примера 149. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,14 (d, J=8,0 Гц, 2H), 7,71 (d, J=8,0 Гц, 2H), 7,32-7,28 (m, 2H), 7,24-7,21 (m, 1H), 7,18-7,14 (m, 2H), 4,45 (s, 2H), 3,73-3,60 (m, 3H), 3,54-3,34 (m, 3H), 3,26-3,20 (m, 1H), 3,08-3,04 (m, 1H), 2,64-2,51 (m, 1H), 2,44-2,31 (m, 4H), 1,66-1,54 (m, 1H), 1,42-1,34 (m, 5H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 473, обнаруженное значение 473.

Пример 170

[816] Путь синтеза

[817] Синтез соединения 170 осуществляли согласно второй стадии примера 149. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,14 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,73 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,31-7,28 (m, 2H), 7,24-7,14 (m, 3H), 4,46 (s, 2H), 3,74-3,59 (m, 3H), 3,54-3,33 (m, 3H), 3,28-3,22 (m, 1H), 3,08-3,05 (m, 1H), 2,59-2,54 (m, 1H), 2,44-2,11 (m, 4H), 1,61-1,56 (m, 1H), 1,41-1,28 (m, 5H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 473, обнаруженное значение 473.

Пример 171

[818] Путь синтеза

[819] Соединение 167 (58,0 мг, 0,152 ммоль) растворяли в метаноле (5 мл) и по каплям добавляли концентрированную серную кислоту (0,1 мл) при 0°C. Смесь нагревали до 70°C и перемешивали в течение 1 часа. Смесь концентрировали при пониженном давлении, выделяли и очищали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (кислые условия, с использованием хлористоводородной кислоты) с получением соединения 171. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,33-7,29 (m, 2H), 7,25-7,22 (m, 1H), 7,16-7,14 (m, 2H), 3,69-3,61 (m, 5H), 3,08-3,06 (m, 1H), 2,96-2,94 (m, 1H), 2,52-2,49 (m, 1H), 2,40-2,38 (m, 1H), 2,18-2,03 (m, 4H), 1,66-1,51 (m, 5H), 1,43-1,37 (m, 3H), 1,31-1,25 (m, 2H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 396, обнаруженное значение 396.

Пример 172

[820] Путь синтеза

[821] Синтез соединения 172 осуществляли согласно примеру 171. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,33-7,29 (m, 2H), 7,25-7,21 (m, 1H), 7,16-7,14 (m, 2H), 3,69-3,61 (m, 5H), 3,09-3,05 (m, 1H), 2,96-2,94 (m, 1H), 2,53-2,48 (m, 1H), 2,40-2,38 (m, 1H), 2,17-2,08 (m, 4H), 1,66-1,51 (m, 5H), 1,43-1,37 (m, 3H), 1,30-1,29 (m, 2H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 396, обнаруженное значение 396.

Пример 173

[822] Путь синтеза

Стадия 1

[823] Синтез соединения 173-2 осуществляли согласно пятой стадии примера 144. MS-ESI: рассчитанное значение [M + Na]+ 530, обнаруженное значение 530.

Стадия 2

[824] Синтез соединения 173-3 осуществляли согласно второй стадии примера 149. MS-ESI: рассчитанное значение [M + Na]+ 516, обнаруженное значение 516.

Стадия 3

[825] Синтез соединения 173 осуществляли согласно шестой стадии примера 144. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,32-7,29 (m, 2H), 7,25-7,21 (m, 1H), 7,16-7,14 (m, 2H), 3,70-3,58 (m, 3H), 3,09-2,97 (m, 2H), 2,60-2,47 (m, 2H), 2,45-2,31 (m, 5H), 2,25-2,23 (m, 2H), 1,57-1,51 (m, 1H), 1,45-1,42 (m, 2H), 1,40-1,37 (m, 1H), 1,31-1,29 (m, 2H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 394, обнаруженное значение 394.

Пример 174

[826] Путь синтеза

Стадия 1

[827] Синтез соединения 174-2 осуществляли согласно пятой стадии примера 144. MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 482, обнаруженное значение 482.

Стадия 2

[828] Синтез соединения 174-3 осуществляли согласно второй стадии примера 149. MS-ESI: рассчитанное значение [M + Na]+ 490, обнаруженное значение 490.

Стадия 3

[829] Синтез соединения 174 осуществляли согласно шестой стадии примера 144. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,32-7,29 (m, 2H), 7,24-7,21 (m, 1H), 7,16-7,15 (m, 2H), 3,70-3,61 (m, 2H), 3,55-3,40 (m, 1H), 3,10-3,06 (m, 1H), 3,02-2,93 (m, 1H), 2,58-2,51 (m, 1H), 2,46-2,33 (m, 1H), 2,26-1,90 (m, 5H), 1,59-1,54 (m, 1H), 1,45-1,42 (m, 2H), 1,40-1,35 (m, 1H), 1,32-1,30 (m, 2H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 368, обнаруженное значение 368.

Пример 175

[830] Путь синтеза

Стадия 1

[831] Синтез соединения 175-2 осуществляли согласно пятой стадии примера 144. MS-ESI: рассчитанное значение [M + Na]+ 504, обнаруженное значение 504.

Стадия 2

[832] Синтез соединения 175 осуществляли согласно шестой стадии примера 144. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,32-7,29 (m, 2H), 7,25-7,21 (m, 1H), 7,17-7,15 (m, 2H), 3,65 (s, 2H), 3,43-3,39 (m, 1H), 3,12-3,04 (m, 2H), 2,54-2,49 (m, 1H), 2,13-2,00 (m, 3H), 1,90-1,85 (m, 1H), 1,58-1,49 (m, 5H), 1,43-1,35 (m, 3H), 1,31-1,25 (m, 2H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 382, обнаруженное значение 382.

Пример 176

[833] Путь синтеза

Стадия 1

[834] Синтез соединения 176-2 осуществляли согласно пятой стадии примера 144. MS-ESI: рассчитанное значение [M + Na]+ 502, обнаруженное значение 502.

Стадия 2

[835] Синтез соединения 176-3 осуществляли согласно второй стадии примера 149. MS-ESI: рассчитанное значение [M + Na]+ 488, обнаруженное значение 488.

Стадия 3

[836] Синтез соединения 176 осуществляли согласно шестой стадии примера 144. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,33-7,29 (m, 2H), 7,25-7,22 (m, 1H), 7,16-7,14 (m, 2H), 3,71-3,61 (m, 2H), 3,09-3,06 (m, 1H), 2,52-2,46 (m, 7H), 1,56-1,50 (m, 1H), 1,45-1,35 (m, 3H), 1,32-1,29 (m, 2H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 366, обнаруженное значение 366.

Пример 177

[837] Путь синтеза

Стадия 1

[838] Синтез соединения 177-2 осуществляли согласно пятой стадии примера 144. MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 522, обнаруженное значение 522.

Стадия 2

[839] Синтез соединения 177-3 осуществляли согласно второй стадии примера 149. MS-ESI: рассчитанное значение [M + Na]+ 530, обнаруженное значение 530.

Стадия 3

[840] Синтез соединения 177 осуществляли согласно шестой стадии примера 144. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,33-7,31 (m, 2H), 7,25-7,22 (m, 1H), 7,17-7,15 (m, 2H), 3,68-3,61 (m, 2H), 3,09-3,05 (m, 1H), 2,54-2,49 (m, 1H), 2,03-1,90 (m, 12H), 1,57-1,52 (m, 1H), 1,44-1,37 (m, 3H), 1,32-1,27 (m, 2H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 408, обнаруженное значение 408.

Пример 178

[841] Путь синтеза

Стадия 1

[842] Синтез соединения 178-2 осуществляли согласно пятой стадии примера 144. MS-ESI: рассчитанное значение [M + Na]+ 504, обнаруженное значение 504.

Стадия 2

[843] Синтез соединения 178-3 осуществляли согласно второй стадии примера 149. MS-ESI: рассчитанное значение [M + Na]+ 490, обнаруженное значение 490.

Стадия 3

[844] Синтез соединения 178 осуществляли согласно шестой стадии примера 144. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,32-7,29 (m, 2H), 7,24-7,21 (m, 1H), 7,16-7,15 (m, 2H), 3,71-3,62 (m, 2H), 3,55-3,40 (m, 1H), 3,10-3,06 (m, 1H), 3,03-2,95 (m, 1H), 2,57-2,52 (m, 1H), 2,46-2,33 (m, 1H), 2,26-1,88 (m, 5H), 1,60-1,51 (m, 1H), 1,45-1,41 (m, 2H), 1,40-1,36 (m, 1H), 1,34-1,31 (m, 2H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 368, обнаруженное значение 368.

Пример 179

Стадия 1

[845] Соединение 179-1 (5 г, 35,7 ммоль) растворяли в безводном дихлорметане (200 мл), добавляли м-хлорпероксибензойную кислоту (9,23 г, 42,8 ммоль, 80% чистота) при 0°C. Реакционный раствор нагревали до 25°C и реакционную смесь перемешивали в течение 24 ч. К реакционной смеси добавляли хлороформ (100 мл) и насыщенный раствор карбоната натрия (100 мл). Смесь перемешивали в течение 30 мин. Водную фазу и органическую фазу разделяли и органическую фазу промывали с помощью насыщенного раствора карбоната натрия (3 × 100 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении, выделяли и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат 10:1, Rf = 0,8) с получением соединения 179-2. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 3,66 (s, 3H), 3,22-3,12 (m, 2H), 2,53-2,49 (m, 0,5H), 2,25-2,14 (m, 2H), 2,03-1,86 (m, 2H), 1,80-1,72 (m, 1H), 1,65-1,52 (m, 1H), 1,45-1,35 (m, 0,5H).

Стадия 2

[846] Соединение 179-2 (5,00 г, 32,0 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (50 мл) и к реакционной смеси добавляли азид натрия (2,71 г, 41,6 ммоль) и хлорид аммония (3,08 г). Смесь перемешивали при 70°C в течение 6 ч. Реакционную смесь гасили с помощью воды (300 мл) и смесь экстрагировали с помощью этилацетата (200 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного солевого раствора (100 мл × 2), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 179-3. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 3,70-3,61 (m, 4H), 3,57-3,28 (m, 1H), 2,78-2,72 (m, 1H), 2,37-2,23 (m, 1H), 2,12-1,85 (m, 1H), 1,69-1,31 (m, 4H).

Стадия 3

[847] Соединение 179-3 (7,00 г, 35,1 ммоль) и ди-трет-бутилкарбонат (7,67 г, 35,1 ммоль) растворяли в метаноле (150 мл), добавляли влажный палладий на угле (700 мг, 10% чистота) в атмосфере азота. Реакционный раствор несколько раз барботировали водородом, перемешивали в атмосфере водорода (15 фунтов/кв. дюйм) при 25°C в течение 12 ч. Смесь фильтровали с удалением палладия на угле, концентрировали при пониженном давлении, выделяли и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат 5:1, Rf = 0,2) с получением соединения 179-4. MS-ESI: рассчитанное значение [M + Na]+ 296, обнаруженное значение 296.

Стадия 4

[848] Соединение 179-4 (1,60 г, 5,85 ммоль) растворяли в безводном дихлорметане (30 мл), по каплям добавляли трифторид бис-(2-метоксиэтил)аминосеры (1,94 г, 8,78 ммоль) при 0°C. Реакционный раствор перемешивали при 25°C в течение 12 ч. Реакционную смесь гасили водой (50 мл), доводили до pH = 9 с помощью насыщенного раствора бикарбоната натрия, экстрагировали с помощью дихлорметана (30 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного солевого раствора (30 мл × 2), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении, выделяли и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат 3:1, Rf = 0,4) с получением соединения 179-5. MS-ESI: рассчитанное значение [M-Boc+H]+ 176, обнаруженное значение 176.

Стадия 5

[849] Синтез соединения 179-6 осуществляли согласно второй стадии примера 149. MS-ESI: рассчитанное значение [M-56+H]+ 206, обнаруженное значение 206.

Стадия 6

[850] Синтез соединения 179-7 осуществляли согласно пятой стадии примера 144. MS-ESI: рассчитанное значение [M + Na]+ 593, обнаруженное значение 593.

Стадия 7

[851] Синтез соединения 179 осуществляли согласно шестой стадии примера 144. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,32-7,29 (m, 2H), 7,25-7,21 (m, 1H), 7,16-7,14 (m, 2H), 4,68-4,51 (m, 1H), 3,75-3,49 (m, 5H), 3,07-3,05 (m, 1H), 2,58-2,51 (m, 2H), 2,34-2,20 (m, 2H), 2,04-1,94 (m, 1H), 1,86-1,55 (m, 3H), 1,42-1,34 (m, 4H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 371, обнаруженное значение 371.

Пример 180

Стадия 1

[852] Синтез соединения 180-1 осуществляли согласно второй стадии примера 149. MS-ESI: рассчитанное значение [M + Na]+ 282, обнаруженное значение 282.

Стадия 2

[853] Синтез соединения 180-2 осуществляли согласно пятой стадии примера 144. MS-ESI: рассчитанное значение [M + Na]+ 591, обнаруженное значение 591.

Стадия 3

[854] Синтез соединения 180 осуществляли согласно шестой стадии примера 144. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,32-7,29 (m, 2H), 7,24-7,21 (m, 1H), 7,17-7,15 (m, 2H), 3,78-3,63 (m, 3H), 3,57-3,49 (m, 1H), 3,25-3,20 (m, 0,5H), 3,08-3,06 (m, 1H), 3,01-2,94 (m, 0,5H), 2,63-2,47 (m, 2H), 2,27-2,18 (m, 1H), 2,02-1,79 (m, 3H), 1,70-1,58 (m, 2H), 1,46-1,35 (m, 5H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 369, обнаруженное значение 369.

Пример 181

[855] Путь синтеза

Стадия 1

[856] Синтез соединения 181-2 осуществляли согласно пятой стадии примера 144. MS-ESI: рассчитанное значение [M + Na]+ 512, обнаруженное значение 512.

Стадия 2

[857] Синтез соединения 181-3 осуществляли согласно второй стадии примера 149. MS-ESI: рассчитанное значение [M + Na]+ 498, обнаруженное значение 498.

Стадия 3

[858] Синтез соединения 181 осуществляли согласно шестой стадии примера 144. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,23-8,15 (m, 4H), 7,27-7,23 (m, 2H), 7,18-7,13 (m, 3H), 3,82-3,69 (m, 2H), 3,15-3,11 (m, 1H), 2,61-2,58 (m, 1H), 1,65-1,49 (m, 3H), 1,45-1,37 (m, 3H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 376, обнаруженное значение 376.

Пример 182

[859] Путь синтеза

Стадия 1

[860] Соединение 64-2 (260 мг, 0,569 ммоль) и безводный карбонат калия (157 мг, 1,14 ммоль) растворяли в диметилсульфоксиде (2 мл) и по каплям добавляли пероксид водорода (645 мг, 5,70 ммоль, 30% чистота) при 0°C. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 25 часов при 25°C. К реакционной смеси добавляли насыщенный раствор тиосульфата натрия (50 мл) и насыщенный раствор бикарбоната натрия (50 мл) при 0°C и перемешивали в течение 30 минут. Смесь экстрагировали с помощью этилацетата (50 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного солевого раствора (50 мл × 2), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении, выделяли и очищали с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (этилацетат, Rf = 0,5) с получением соединения 182-1. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,13 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,94 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,18-7,15 (m, 2H), 7,09-7,01 (m, 3H), 6,16 (brs, 1H), 5,73 (brs, 1H), 3,96-3,76 (m, 2H), 2,83-2,79 (m, 1H), 2,11-2,05 (m, 1H), 1,40 (s, 9H), 1,34-1,29 (m, 2H), 1,22-1,06 (m, 4H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + Na]+ 497, обнаруженное значение 497.

Стадия 2

[861] Синтез соединения 182 осуществляли согласно шестой стадии примера 144. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,18 (d, J=8,4 Гц, 2H), 8,06 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,28-7,25 (m, 2H), 7,19-7,14 (m, 3H), 3,82-3,69 (m, 2H), 3,15-3,11 (m, 1H), 2,59-2,54 (m, 1H), 1,62-1,50 (m, 3H), 1,42-1,38 (m, 3H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 375, обнаруженное значение 375.

Пример 183

[862] Путь синтеза

Стадия 1

[863] Соединение 181-3 (100 мг, 0,210 ммоль) растворяли в безводном N,N-диметилформамиде (2 мл), добавляли диметиламин гидрохлорид (18,9 мг, 0,231 ммоль), 2-(7-азобензотриазол)-N,N,N,N-тетраметилурония гексафторфосфат (79,9 мг, 0,210 ммоль) и диизопропилэтиламин (81,5 мг, 0,630 ммоль). Смесь перемешивали при 25°C в течение 25 ч. К реакционной смеси добавляли воду (30 мл). Смесь экстрагировали с помощью этилацетата (20 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного солевого раствора (20 мл × 2), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении, выделяли и очищали с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (петролейный эфир/этилацетат 1:1, Rf = 0,3) с получением соединения 183-1. MS-ESI: рассчитанное значение [M + Na]+ 525, обнаруженное значение 525.

Стадия 2

[864] Синтез соединения 183 осуществляли согласно шестой стадии примера 144. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,18 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,65 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,28-7,24 (m, 2H), 7,16-7,13 (m, 3H), 3,82-3,69 (m, 2H), 3,14-3,11 (m, 4H), 3,01 (s, 3H), 2,62-2,57 (m, 1H), 1,65-1,60 (m, 1H), 1,58-1,51 (m, 2H), 1,47-1,36 (m, 3H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 403, обнаруженное значение 403.

Пример 184

[865] Путь синтеза

Стадия 1

[866] Синтез соединения 184-2 осуществляли согласно первой стадии примера 183. MS-ESI: рассчитанное значение [M + Na]+ 537, обнаруженное значение 537.

Стадия 2

[867] Синтез соединения 184 осуществляли согласно шестой стадии примера 144. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,15 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,98 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,33-7,24 (m, 2H), 7,19-7,07 (m, 3H), 3,90-3,57 (m, 2H), 3,15-3,11 (m, 1H), 2,90-2,86 (m, 1H), 2,60-2,55 (m, 1H), 1,67-1,54 (m, 3H), 1,45-1,32 (m, 3H), 0,87-0,78 (m, 2H), 0,69-0,62 (m, 2H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 415, обнаруженное значение 415.

Пример 185

[868] Путь синтеза

Стадия 1

[869] Синтез соединения 185-2 осуществляли согласно пятой стадии примера 144. MS-ESI: рассчитанное значение [M + Na]+ 472, обнаруженное значение 472.

Стадия 2

[870] Синтез соединения 185 осуществляли согласно шестой стадии примера 144. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,12-8,09 (m, 1H), 7,74-7,69 (m, 1H), 7,42-7,35 (m, 2H), 7,29-7,25 (m, 2H), 7,20-7,13 (m, 3H), 3,79-3,67 (m, 2H), 3,12-3,10 (m, 1H), 2,53-2,49 (m, 1H), 1,58-1,50 (m, 3H), 1,43-1,38 (m, 3H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 350, обнаруженное значение 350.

Пример 186

[871] Путь синтеза

Стадия 1

[872] Соединение 1 (600 мг, 2,65 ммоль) растворяли в безводном дихлорметане (5 мл), добавляли диизопропилэтиламин (685 мг, 5,30 ммоль) при 25°C и добавляли аллилхлорформиат (479 мг, 3,98 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 20°C в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, выделяли и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат 3:1, Rf = 0,6) с получением соединения 186-1. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,28-7,26 (m, 2H), 7,19-7,15 (m, 3H), 5,96-5,90 (m, 1H), 5,30-5,19 (m, 2H), 4,70-4,61 (m, 2H), 3,97-3,94 (m, 1H), 3,51-3,47 (m, 1H), 2,89-2,85 (m, 1H), 2,52-2,41 (m, 2H), 2,28-2,16 (m, 4H), 2,05-2,03 (m, 1H), 1,38-1,26 (m, 2H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 311, обнаруженное значение 311.

Стадия 2

[873] Синтез соединения 186-2 осуществляли согласно первой стадии примера 182. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,28-7,24 (m, 2H), 7,20-7,16 (m, 1H), 7,12-7,11 (m, 2H), 5,96-5,86 (m, 1H), 5,30-5,18 (m, 2H), 4,66-4,56 (m, 2H), 3,92 (d, J=14,8 Гц, 1H), 3,62 (d, J=14,8 Гц, 1H), 2,76-2,72 (m, 1H), 2,44-2,28 (m, 2H), 2,21-2,01 (m, 3H), 1,95-1,86 (m, 2H), 1,31-1,26 (m, 2H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + Na]+ 351, обнаруженное значение 351.

Стадия 3

[874] Соединение 186-2 (110 мг, 0,335 ммоль) и соединение 186-3 (140 мг, 0,670 ммоль) растворяли в дихлорэтане, добавляли гексафторантимонат серебра (115 мг, 0,335 ммоль). Смесь нагревали до 100°C и перемешивали в течение 48 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении, выделяли и очищали с помощью тонкослойной хроматографии (петролейный эфир/этилацетат 3:1, Rf = 0,4) с получением соединения 186-4. MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 439, обнаруженное значение 439.

Стадия 4

[875] Соединение 186-4 (50,0 мг, 0,114 ммоль) растворяли в безводном тетрагидрофуране (5 мл), добавляли диэтиламин (83,4 мг, 1,14 ммоль) и тетракистрифенилфосфинпалладий (13,2 мг, 11,4 мкмоль). Раствор перемешивали при 80°C в течение 3 часов. Смесь фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 186-5. MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 355, обнаруженное значение 355.

Стадия 5

[876] Синтез соединения 186 осуществляли согласно второй стадии примера 149. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,33-7,29 (m, 2H), 7,25-7,18 (m, 3H), 3,82 (s, 2H), 3,17-3,13 (m, 1H), 2,67-2,59 (m, 6H), 2,36-2,14 (m, 4H), 1,64-1,59 (m, 1H), 1,42-1,37 (m, 1H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 327, обнаруженное значение 327.

Пример 187

[877] Путь синтеза

Стадия 1

[878] Синтез соединения 187-2 осуществляли согласно пятой стадии примера 144. MS-ESI: рассчитанное значение [M + Na]+ 504, обнаруженное значение 504.

Стадия 2

[879] Синтез соединения 187 осуществляли согласно шестой стадии примера 144. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,27-8,21 (m, 1H), 7,31-7,14 (m, 7H), 3,88 (s, 2H), 3,08-3,06 (m, 1H), 2,72-2,64 (m, 2H), 2,56-2,52 (m, 1H), 2,45-2,40 (m, 2H), 2,26-2,18 (m, 2H), 1,61-1,55 (m, 1H), 1,40-1,35 (m, 1H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 382, обнаруженное значение 382.

Пример 188

[880] Путь синтеза

Стадия 1

[881] Синтез соединения 188-2 осуществляли согласно пятой стадии примера 144. MS-ESI: рассчитанное значение [M + Na]+ 526, обнаруженное значение 526.

Стадия 2

[882] Синтез соединения 188-3 осуществляли согласно второй стадии примера 149. MS-ESI: рассчитанное значение [M + Na]+ 512, обнаруженное значение 512.

Стадия 3

[883] Синтез соединения 188 осуществляли согласно шестой стадии примера 144. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,28-8,21 (m, 4H), 7,30-7,26 (m, 2H), 7,22-7,15 (m, 3H), 3,89 (s, 2H), 3,11-3,07 (m, 1H), 2,74-2,66 (m, 2H), 2,56-2,51 (m, 1H), 2,47-2,38 (m, 2H), 2,28-2,20 (m, 2H), 1,59-1,54 (m, 1H), 1,42-1,33 (m, 1H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 390, обнаруженное значение 390.

Пример 189

[884] Путь синтеза

Стадия 1

[885] Синтез соединения 189-2 осуществляли согласно пятой стадии примера 144. MS-ESI: рассчитанное значение [M + Na]+ 551, обнаруженное значение 551.

Стадия 2

[886] Синтез соединения 189 осуществляли согласно шестой стадии примера 144. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,37 (s, 1H), 8,34 (d, J=9,2 Гц, 1H), 7,34 (d, J=9,2 Гц, 1H), 7,29-7,25 (m, 2H), 7,20-7,14 (m, 3H), 4,98-4,91 (m, 1H), 3,67 (s, 2H), 3,08-3,06 (m, 1H), 2,71-2,62 (m, 2H), 2,57-2,52 (m, 1H), 2,46-2,37 (m, 2H), 2,26-2,18 (m, 2H), 1,61-1,56 (m, 1H), 1,45 (d, J=6,0 Гц, 6H), 1,40-1,35 (m, 1H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 429, обнаруженное значение 429.

Пример 190

[887] Путь синтеза

Стадия 1

[888] Синтез соединения 190-2 осуществляли согласно пятой стадии примера 144. MS-ESI: рассчитанное значение [M + Na]+ 511, обнаруженное значение 511.

Стадия 2

[889] Синтез соединения 190 осуществляли согласно шестой стадии примера 144. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,34 (s, 1H), 8,20 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,93 (d, J=6,8 Гц, 1H), 7,33-7,24 (m, 2H), 7,19-7,14 (m, 3H), 3,89 (s, 2H), 3,08-3,06 (m, 1H), 2,72-2,64 (m, 2H), 2,58-2,53 (m, 1H), 2,47-2,42 (m, 2H), 2,26-2,21 (m, 2H), 1,62-1,57 (m, 1H), 1,40-1,34 (m, 1H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 389, обнаруженное значение 389.

Пример 191

[890] Путь синтеза

Стадия 1

[891] Синтез соединения 191-2 осуществляли согласно пятой стадии примера 144. MS-ESI: рассчитанное значение [M + Na]+ 522, обнаруженное значение 522.

Стадия 2

[892] Синтез соединения 191 осуществляли согласно шестой стадии примера 144. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,31-7,15 (m, 7H), 3,89 (s, 2H), 3,09-3,05 (m, 1H), 2,72-2,65 (m, 2H), 2,53-2,48 (m, 1H), 2,44-2,38 (m, 2H), 2,25-2,21 (m, 2H), 1,57-1,52 (m, 1H), 1,42-1,37 (m, 1H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 400, обнаруженное значение 400.

Пример 192

[893] Путь синтеза

Стадия 1

[894] Синтез соединения 192-2 осуществляли согласно пятой стадии примера 144. MS-ESI: рассчитанное значение [M + Na]+ 493, обнаруженное значение 493.

Стадия 2

[895] Синтез соединения 192 осуществляли согласно шестой стадии примера 144. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,31 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,98 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,29-7,25 (m, 2H), 7,20-7,14 (m, 3H), 3,89 (s, 2H), 3,10-3,06 (m, 1H), 2,73-2,65 (m, 2H), 2,58-2,53 (m, 1H), 2,48-2,40 (m, 2H), 2,27-2,19 (m, 2H), 1,61-1,58 (m, 1H), 1,41-1,35 (m, 1H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 371, обнаруженное значение 371.

Пример 193

[896] Путь синтеза

Стадия 1

[897] Синтез соединения 193-2 осуществляли согласно пятой стадии примера 144. MS-ESI: рассчитанное значение [M + Na]+ 511, обнаруженное значение 511.

Стадия 2

[898] Синтез соединения 193 осуществляли согласно шестой стадии примера 144. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,35 (t, J=6,8 Гц, 1H), 7,90 (dd, J=10,0 Гц, J=1,2 Гц, 1H), 7,81 (dd, J=10,0 Гц, J=1,2 Гц, 1H), 7,29-7,25 (m, 2H), 7,20-7,13 (m, 3H), 3,90 (s, 2H), 3,09-3,05 (m, 1H), 2,73-2,65 (m, 2H), 2,54-2,49 (m, 1H), 2,47-2,39 (m, 2H), 2,27-2,19 (m, 2H), 1,58-1,53 (m, 1H), 1,41-1,36 (m, 1H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 389, обнаруженное значение 389.

Пример 194

[899] Путь синтеза

Стадия 1

[900] Соединение 186-1 (100 мг, 0,322 ммоль) растворяли в этилацетате (10 мл), добавляли соединение 194-1 (120 мг, 0,644 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 30°C в течение 12 ч. К смеси добавляли этилацетат (50 мл). Органическую фазу промывали с помощью насыщенного раствора бикарбоната натрия (20 мл × 2) и насыщенного солевого раствора (20 мл × 2), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 194-2. MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 345, обнаруженное значение 345.

Стадия 2

[901] Соединение 194-2 (100 мг, 0,290 ммоль) растворяли в безводном толуоле (5 мл), добавляли соединение 194-3 (62,1 мг, 0,377 ммоль) при 25°C. Реакционный раствор нагревали до 100°C и перемешивали в течение 3 часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 194-4. MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 455, обнаруженное значение 455.

Стадия 3

[902] Синтез соединения 194-5 осуществляли согласно четвертой стадии примера 186. MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 371, обнаруженное значение 371.

Стадия 4

[903] Синтез соединения 194 осуществляли согласно второй стадии примера 149. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,32-7,28 (m, 2H), 7,24-7,16 (m, 3H), 3,87 (s, 2H), 3,17-3,13 (m, 1H), 2,67 (m, 3H), 2,58-2,51 (m, 5H), 2,23-2,17 (m, 2H), 1,64-1,59 (m, 1H), 1,42-1,38 (m, 1H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 343, обнаруженное значение 343.

Пример 195

[904] Путь синтеза

Стадия 1

[905] Соединение 49-2 (100 мг, 0,317 ммоль) растворяли в безводном дихлорметане (10 мл), добавляли соединение 195-1 (81,5 мг, 0,380 ммоль) и уксусную кислоту (57,1 мг, 0,951 ммоль). Смесь перемешивали при 30°C в течение 1 ч, добавляли триацетоксиборогидрид натрия (201 мг, 0,951 ммоль) и смесь перемешивали при 30°C в течение 1 ч. Смесь разбавляли с помощью дихлорметана (30 мл) и промывали с помощью насыщенного водного раствора карбоната натрия (30 мл × 3), воды (30 мл × 2), насыщенного солевого раствора (30 мл × 2). Органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении. Остаток выделяли и очищали с помощью тонкослойной хроматографии (петролейный эфир/этилацетат 3:1, Rf = 0,3) с получением соединения 195-2. MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 514, обнаруженное значение 514.

Стадия 2

[906] Синтез соединения 195 осуществляли согласно шестой стадии примера 144. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,32-7,29 (m, 2H), 7,24-7,18 (m, 3H), 3,52-3,45 (m, 2H), 3,38-3,33 (m, 2H), 3,29-3,25 (m, 1H), 3,19-3,10 (m, 2H), 2,74-2,69 (m, 1H), 2,06-1,91 (m, 8H), 1,72-1,67 (m, 1H), 1,39-1,34 (m, 1H), 0,98-0,94 (m, 4H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 314, обнаруженное значение 314.

Пример 196

[907] Путь синтеза

Стадия 1

[908] Синтез соединения 196-2 осуществляли согласно первой стадии примера 195. MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 471, обнаруженное значение 471.

Стадия 2

[909] Синтез соединения 196-3 осуществляли согласно второй стадии примера 149. MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 443, обнаруженное значение 443.

Стадия 3

[910] Синтез соединения 196 осуществляли согласно шестой стадии примера 144. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,32-7,28 (m, 2H), 7,24-7,18 (m, 3H), 3,69-3,64 (m, 2H), 3,52-3,38 (m, 2H), 3,26-3,10 (m, 3H), 3,00-2,94 (m, 2H), 2,76-2,71 (m, 1H), 2,38-2,34 (m, 2H), 2,03-1,91 (m, 2H), 1,73-1,68 (m, 1H), 1,39-1,31 (m, 4H), 1,01-0,86 (m, 4H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 343, обнаруженное значение 343.

Пример 197

[911] Путь синтеза

Стадия 1

[912] Синтез соединения 197-2 осуществляли согласно первой стадии примера 195. MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 457, обнаруженное значение 457.

Стадия 2

[913] Синтез соединения 197-3 осуществляли согласно второй стадии примера 149. MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 443, обнаруженное значение 443.

Стадия 3

[914] Синтез соединения 197 осуществляли согласно шестой стадии примера 144. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,32-7,28 (m, 2H), 7,24-7,18 (m, 3H), 3,44-3,34 (m, 2H), 3,25-3,14 (m, 3H), 3,09-3,05 (m, 1H), 2,75-2,70 (m, 1H), 2,34-2,22 (m, 3H), 2,15-2,12 (m, 2H), 1,74-1,68 (m, 1H), 1,60-1,44 (m, 4H), 1,39-1,34 (m, 1H), 0,97-0,90 (m, 4H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 343, обнаруженное значение 343.

Пример 198

[915] Путь синтеза

Стадия 1

[916] Синтез соединения 198-1 осуществляли согласно первой стадии примера 195. MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 433, обнаруженное значение 433.

Стадия 2

[917] Синтез соединения 198 осуществляли согласно шестой стадии примера 144. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,34-7,30 (m, 4H), 7,26-7,19 (m, 6H), 3,48-3,34 (m, 4H), 3,06-3,02 (m, 2H), 2,72-2,68 (m, 2H), 1,77-1,66 (m, 2H), 1,38-1,33 (m, 2H), 0,93 (s, 4H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 333, обнаруженное значение 333.

Пример 199

[918] Путь синтеза

Стадия 1

[919] Соединение 199-1 (20,0 г, 177 ммоль) растворяли в безводном ацетонитриле (300 мл), добавляли безводный карбонат калия (61,1 г, 442 ммоль) и соединение 199-2 (66,4 г, 354 ммоль) при 0°C и реакционную смесь перемешивали при 70°C в течение 24 часов. Реакционную смесь фильтровали с удалением твердых веществ и фильтрат концентрировали при пониженном давлении, выделяли и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат 3:1, Rf = 0,7) с получением соединения 199-3. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 4,27 (q, J=6,8 Гц, 2H), 1,67-1,64 (m, 2H), 1,58-1,54 (m, 2H), 1,34 (t, J=6,8 Гц, 3H).

Стадия 2

[920] Соединение 199-3 (6,00 г, 43,1 ммоль) растворяли в этаноле (60 мл) и к реакционной смеси по каплям добавляли концентрированную хлористоводородную кислоту (8,73 г, 86,2 ммоль, 8,6 мл, 36% чистота). Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 24 часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 199-4. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 4,13 (q, J=6,8 Гц, 2H), 1,98 (brs, 2H), 1,29-1,23 (m, 5H), 0,99-0,96 (m, 2H).

Стадия 3

[921] Соединение 199-4 (2,00 г, 15,5 ммоль) растворяли в безводном дихлорметане (40 мл). Добавляли триэтиламин (1,57 г, 15,5 ммоль) и ди-трет-бутилкарбонат (3,38 г, 15,5 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при 20°C в течение 24 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении, выделяли и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат 3:1, Rf = 0,6) с получением соединения 199-5. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 5,11 (brs, 1H), 4,15 (q, J=7,2 Гц, 2H), 1,56-1,48 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,24 (t, J=7,2 Гц, 3H), 1,17-1,08 (m, 2H).

Стадия 4

[922] Соединение 199-5 (1,80 г, 7,85 ммоль) растворяли в безводном метаноле (20 мл), добавляли борогидрид лития (513 мг, 23,6 ммоль) при 0°C и реакционную смесь перемешивали при 70°C в течение 12 ч. К реакционной смеси добавляли насыщенный раствор хлорида аммония (200 мл). Смесь экстрагировали с помощью этилацетата (100 мл × 3). Органическую фазу промывали с помощью насыщенного солевого раствора (100 × 2 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении, выделяли и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат 1:1, Rf=0,3) с получением соединения 199-6. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 5,07 (brs, 1H), 3,59 (s, 2H), 3,42 (brs, 1H), 1,45 (s, 9H), 0,84-0,83 (m, 4H).

Стадия 5

[923] Соединение 199-6 (250 мг, 1,34 ммоль) растворяли в безводном дихлорметане (10 мл), добавляли реагент Десса-Мартина (597 мг, 1,41 ммоль) при 0°C и реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 12 ч. К смеси добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия (30 мл), насыщенный раствор тиосульфата натрия (30 мл). Смесь экстрагировали с помощью дихлорметана (30 мл × 3). Органическую фазу промывали с помощью насыщенного солевого раствора (30 мл × 2), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении, выделяли и очищали с помощью хроматографии (петролейный эфир/этилацетат 3:1, Rf = 0,7) с получением соединения 199-7. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,18 (brs, 1H), 5,15 (brs, 1H), 1,52-1,48 (m, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,34-1,28 (m, 2H).

Стадия 6

[924] Синтез соединения 199-8 осуществляли согласно первой стадии примера 195. MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 303, обнаруженное значение 303.

Стадия 7

[925] Синтез соединения 199 осуществляли согласно шестой стадии примера 144. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,33-7,29 (m, 2H), 7,25-7,18 (m, 3H), 3,60 (s, 2H), 3,06-3,02 (m, 1H), 2,78-2,73 (m, 1H), 1,78-1,72 (m, 1H), 1,43-1,38 (m, 1H), 1,22 (s, 4H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 203, обнаруженное значение 203.

Пример 200

[926] Путь синтеза

Стадия 1

[927] Синтез соединения 200-2 осуществляли согласно первой стадии примера 186. MS-ESI: рассчитанное значение [M-56+H]+ 331, обнаруженное значение 331.

Стадия 2

[928] Синтез соединения 200-3 осуществляли согласно шестой стадии примера 144. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,30-7,29 (m, 2H), 7,22 -7,18 (m, 1H), 7,15 -7,14 (m, 2H), 6,00-5,90 (m, 1H), 5,33-5,20 (m, 2H), 4,70-4,60 (m, 2H), 3,61-3,50 (m, 1H), 3,21-3,17 (m, 1H), 2,84-2,81 (m, 1H), 2,23-2,16 (m, 1H), 1,32-1,24 (m, 2H), 0,66-0,53 (m, 3H), 0,45-0,40 (m, 1H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 287, обнаруженное значение 287.

Стадия 3

[929] Синтез соединения 200-5 осуществляли согласно первой стадии примера 195. MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 435, обнаруженное значение 435.

Стадия 4

[930] Синтез соединения 200-6 осуществляли согласно четвертой стадии примера 186. MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 351, обнаруженное значение 351.

Стадия 5

[931] Синтез соединения 200 осуществляли согласно второй стадии примера 149. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,09 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,79 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,33-7,29 (m, 2H), 7,25-7,19 (m, 3H), 4,62-4,54 (m, 2H), 3,81-3,68 (m, 2H), 3,09-3,05 (m, 1H), 2,79-2,74 (m, 1H), 1,81-1,76 (m, 1H), 1,43-1,31 (m, 5H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 337, обнаруженное значение 337.

Пример 201

[932] Путь синтеза

Стадия 1

[933] Синтез соединения 201-2 осуществляли согласно первой стадии примера 195. MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 415, обнаруженное значение 415.

Стадия 2

[934] Синтез соединения 201 осуществляли согласно шестой стадии примера 144. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,32-7,26 (m, 2H), 7,24-7,19 (m, 3H), 4,15-3,89 (m, 2H), 3,53-3,34 (m, 6H), 3,22-3,09 (m, 2H), 2,77-2,72 (m, 1H), 2,51-2,30 (m, 2H), 1,73-1,72 (m, 1H), 1,39-1,34 (m, 1H), 0,98-0,95 (m, 4H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 315, обнаруженное значение 315.

Пример 202

[935] Путь синтеза

Стадия 1

[936] Синтез соединения 202-2 осуществляли согласно первой стадии примера 195. MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 399, обнаруженное значение 399.

Стадия 2

[937] Синтез соединения 202 осуществляли согласно шестой стадии примера 144. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,32-7,28 (m, 2H), 7,23-7,19 (m, 3H), 3,89-3,84 (m, 1H), 3,62 (d, J=11,2 Гц, 1H), 3,52-3,33 (m, 5H), 3,12-3,11 (m, 1H), 2,97-2,94 (m, 1H), 2,79-2,72 (m, 1H), 1,99-1,95 (m, 2H), 1,76-1,69 (m, 1H), 1,37-1,31 (m, 1H), 1,28 (s, 3H), 1,24 (s, 3H), 0,97-0,94 (m, 4H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 299, обнаруженное значение 299.

Пример 203

[938] Путь синтеза

Стадия 1

[939] Синтез соединения 203-2 осуществляли согласно первой стадии примера 195. MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 401, обнаруженное значение 401.

Стадия 2

[940] Синтез соединения 203 осуществляли согласно шестой стадии примера 144. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,32-7,28 (m, 2H), 7,23-7,19 (m, 3H), 4,61-4,51 (m, 2H), 4,44-4,26 (m, 2H), 3,88-3,64 (m, 1H), 3,58-3,34 (m, 4H), 3,07-3,01 (m, 1H), 2,77-2,72 (m, 1H), 1,76-1,69 (m, 1H), 1,38-1,32 (m, 1H), 0,95-0,92 (m, 4H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 301, обнаруженное значение 301.

Пример 204

[941] Путь синтеза

Стадия 1

[942] Соединения 49-2 (80,0 мг, 0,254 ммоль) и 204-1 (46,2 мг, 0,279 ммоль) растворяли в дихлорметане (6 мл) в атмосфере азота, добавляли уксусную кислоту (45,7 мг, 0,761 ммоль), смесь перемешивали при 26°C в течение 1 ч. Добавляли триацетоксиборогидрид натрия (161 мг, 0,761 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 26°C в течение 1 ч. К смеси добавляли насыщенный раствор карбоната натрия (15 мл) и смесь экстрагировали с помощью дихлорметана (25 мл × 2). Органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного солевого раствора (50 мл × 1), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении, выделяли и очищали с помощью тонкослойной хроматографии (петролейный эфир/этилацетат 5:1, Rf = 0,6) с получением соединения 204-2. MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 429, обнаруженное значение 429.

Стадия 2

[943] Соединение 204-2 (60,0 мг, 0,140 ммоль) растворяли в смеси тетрагидрофурана (6 мл) и воде (2 мл) в атмосфере азота, одной порцией добавляли дигидрат гидроксида лития (29,4 мг, 0,700 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при 26°C в течение 12 ч. Смесь доводили до pH = 3-4 добавлением водного раствора хлористоводородной кислоты (1 моль/л), экстрагировали с помощью дихлорметана (25 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного солевого раствора (40 мл × 2), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении, выделяли и очищали с помощью тонкослойной хроматографии (петролейный эфир/этилацетат 8:1, Rf = 0,1) с получением соединения 204-3. MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 415, обнаруженное значение 415.

Стадия 3

[944] Соединение 204-3 (56,0 мг, 0,135 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл). Добавляли трифторуксусную кислоту (46,2 мг, 0,405 ммоль) и смесь перемешивали при 18°C в течение 1 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении и очищали с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии (с использованием гидрохлорида) с получением соединения 204. 1H ЯМР (400 МГц, CH3OD) δ 7,34-7,27 (m, 2H), 7,26-7,17 (m, 3H), 4,53-4,40 (m, 1H), 4,11-4,00 (m, 1H), 3,80-3,35 (m, 4H), 3,29-3,21 (m, 1H), 3,12-2,97 (m, 1H), 2,85-2,69 (m, 1H), 2,56-2,68 (m, 1H), 2,31-2,10 (m, 3H), 1,81-1,68 (m, 1H), 1,43-1,34 (m, 1H), 1,08-0,88 (m, 4H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 315, обнаруженное значение 315.

Пример 205

[945] Путь синтеза

Стадия 1

[946] Соединение 205-1 (66,0 мг, 0,328 ммоль) растворяли в безводном N,N-диметилформамиде (8 мл), добавляли N,N-карбонилдиимидазол (57,6 мг, 0,355 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при 30°C в течение 2 ч. Затем добавляли соединение 82-2 (90,0 мг, 0,273 ммоль) и смесь перемешивали при 110°C в течение 10 ч. К смеси добавляли воду (10 мл) и смесь экстрагировали с помощью этилацетата (20 мл × 2). Органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного солевого раствора (40 мл × 2), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 205-2. MS-ESI: рассчитанное значение [M + Na]+ 517, обнаруженное значение 517.

Стадия 2

[947] Соединение 205-2 (110 мг, 0,222 ммоль) растворяли в дихлорметане (4 мл). Добавляли трифторуксусную кислоту (101 мг, 0,890 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 20°C в течение 0,5 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 205-3. MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 395, обнаруженное значение 395.

Стадия 3

[948] Синтез соединения 205-5 осуществляли согласно первой стадии примера 204. MS-ESI: рассчитанное значение [M + Na]+ 565, обнаруженное значение 565.

Стадия 4

[949] Соединение 205-5 (104 мг, 0,192 ммоль) растворяли в безводном тетрагидрофуране (6 мл) в атмосфере азота. Добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (22,1 мг, 19,1 мкмоль) и диэтиламин (140 мг, 1,92 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 3 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении, выделяли и очищали с помощью тонкослойной хроматографии (петролейный эфир/этилацетат 1:10, Rf = 0,2) с получением соединения 205-6. MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 459, обнаруженное значение 459.

Стадия 5

[950] Соединение 205-6 (63,0 мг, 0,137 ммоль) растворяли в смеси тетрагидрофурана (2 мл) и воды (2 мл) в атмосфере азота и одной порцией добавляли гидроксид натрия (11,0 мг, 0,275 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при 50°C в течение 36 ч. Раствор доводили до pH = 1-2 добавлением раствора хлористоводородной кислоты (1 моль/л), концентрировали при пониженном давлении, выделяли и очищали с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии (с использованием хлористоводородной кислоты) с получением соединения 205. 1H ЯМР (400 МГц, D2O) δ 8,06 (d, J=8,2 Гц, 2H), 7,61-7,51 (m, 2H), 7,32-7,20 (m, 3H), 7,08-7,00 (m, 2H), 4,61-4,46 (m, 4H), 4,42-4,19 (m, 3H), 3,84-3,76 (m, 1H), 3,66-3,54 (m, 1H), 3,08-3,00 (m, 1H), 2,48-2,39 (m, 1H), 1,53-1,39 (m, 2H), 1,36-1,24 (m, 4H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 445, обнаруженное значение 445.

Пример 206

[951] Путь синтеза

Стадия 1

[952] Синтез соединения 206-2 осуществляли согласно первой стадии примера 205. MS-ESI: рассчитанное значение [M + Na]+ 585, обнаруженное значение 585.

Стадия 2

[953] Соединение 206-2 (170 мг, 302 мкмоль) растворяли в дихлорметане (20 мл) в атмосфере азота. Добавляли трифторуксусную кислоту (138 мг, 121 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 20°C в течение 1 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 206-3. MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 463, обнаруженное значение 463.

Стадия 3

[954] Синтез соединения 206-5 осуществляли согласно первой стадии примера 204. MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 611, обнаруженное значение 611.

Стадия 4

[955] Синтез соединения 206-6 осуществляли согласно четвертой стадии примера 205. MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 527, обнаруженное значение 527.

Стадия 5

[956] Соединение 206-6 (50,0 мг, 95,0 мкмоль) растворяли в смеси тетрагидрофурана (4 мл) и воды (4 мл) в атмосфере азота и одной порцией добавляли гидроксид натрия (19,0 мг, 0,475 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при 50°C в течение 9 ч. Раствор доводили до pH = 1-2 добавлением 1 н. раствора хлористоводородной кислоты, концентрировали при пониженном давлении, выделяли и очищали с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии (с использованием хлористоводородной кислоты) с получением соединения 206. 1H ЯМР (400 МГц, CH3OD) δ 8,13 (d, J=8,2 Гц, 2H), 7,68 (d, J=8,2 Гц, 2H), 7,36-7,27 (m, 2H), 7,27-7,19 (m, 1H), 7,19-7,12 (m, 2H), 4,44-4,35 (m, 2H), 3,87-3,74 (m, 1H), 3,74-3,61 (m, 2H), 3,48-3,33 (m, 2H), 3,20-2,95 (m, 3H), 2,61-2,48 (m, 2H), 2,40-2,14 (m, 4H), 2,04-1,80 (m, 3H), 1,64-1,53 (m, 1H), 1,50-1,27 (m, 5H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 513, обнаруженное значение 513.

Пример 207

[957] Путь синтеза

Стадия 1

[958] Синтез соединения 207-2 осуществляли согласно первой стадии примера 204. MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 513, обнаруженное значение 513.

Стадия 2

[959] Соединение 207-2 (55,0 мг, 0,107 ммоль) растворяли в дихлорметане (6 мл) и затем добавляли трифторуксусную кислоту (49,0 мг, 0,440 моль) и смесь перемешивали при 20°C в течение 1 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении, выделяли и очищали с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии (с использованием гидрохлорида) с получением соединения 207. 1H ЯМР (400 МГц, CH3OD) δ 7,34-7,26 (m, 2H), 7,26-7,17 (m, 3H), 4,17-4,05 (m, 1H), 4,01-3,86 (m, 1H), 3,74-3,61 (m, 2H), 3,61-3,33 (m, 10H), 3,22-3,07 (m, 1H), 2,82-2,70 (m, 1H), 1,79-1,66 (m, 1H), 1,42-1,31 (m, 1H), 1,07-0,87 (m, 4H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 312, обнаруженное значение 312.

Пример 208

[960] Путь синтеза

Стадия 1

[961] Соединение 208-1 (292 мг, 1,28 ммоль) растворяли в безводном N,N-диметилформамиде (10 мл) в атмосфере азота, добавляли N,N-карбонилдиимидазол (241 мг, 1,49 ммоль) и смесь перемешивали при 30°C в течение 2 ч. Затем добавляли соединение 82-2 (350 мг, 1,06 ммоль) и смесь перемешивали при 110°C в течение 12 ч. К смеси добавляли воду (10 мл) и смесь экстрагировали с помощью этилацетата (20 мл × 2). Органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного солевого раствора (40 мл × 2), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 208-2. MS-ESI: рассчитанное значение [M + Na]+ 545, обнаруженное значение 545.

Стадия 2

[962] Синтез соединения 208-3 осуществляли согласно второй стадии примера 207. MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 424, обнаруженное значение 424.

Стадия 3

[963] Соединение 208-3 (67,0 мг, 0,159 ммоль) растворяли в безводном дихлорметане (12 мл) в атмосфере азота, одной порцией добавляли соединение 208-4 (33,2 мг, 0,317 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (3,87 мг, 31,7 мкмоль) и N,N-диизопропилэтиламин (82,0 мг, 0,634 ммоль) при 0°C. Реакционный раствор перемешивали при 20°C в течение 1,5 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении, выделяли и очищали с помощью тонкослойной хроматографии (петролейный эфир/этилацетат 3:1, Rf = 0,7) с получением соединения 208-5. MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 491, обнаруженное значение 491.

Стадия 4

[964] Синтез соединения 208 осуществляли согласно четвертой стадии примера 205. 1H ЯМР (400 МГц, CH3OD) δ 7,35-7,28 (m, 2H), 7,27-7,20 (m, 1H), 7,19-7,13 (m, 2H), 4,46-4,30 (m, 2H), 3,72-3,61 (m, 2H), 3,48-3,32 (m, 2H), 3,12-3,04 (m, 1H), 3,03-2,89 (m, 1H), 2,56-2,46 (m, 1H), 2,23-2,03 (m, 2H), 2,02-1,95 (m, 1H), 1,88-1,62 (m, 2H), 1,59-1,51 (m, 1H), 1,47-1,37 (m, 3H), 1,35-1,29 (m, 2H), 0,94-0,77 (m, 4H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 407, обнаруженное значение 407.

Пример 209

[965] Путь синтеза

Стадия 1

[966] Соединения 209-1 (1,89 г, 17,3 ммоль) и 144-8 (2,31 г, 17,3 ммоль) растворяли в дихлорметане (8 мл) в атмосфере азота и добавляли уксусную кислоту (104 мг, 1,73 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при 30°C в течение 1 ч. Добавляли триацетоксиборогидрид натрия (5,51 мг, 26,0 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 30°C в течение 4 ч. Раствор доводили до pH = 9-10 добавлением насыщенного раствора карбоната натрия, экстрагировали с помощью дихлорметана (40 мл × 2). Органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного солевого раствора (70 мл × 1), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении, выделяли и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат 2:1, Rf = 0,3) с получением соединения 209-2. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,20-7,15 (m, 2H), 7,12-7,04 (m, 1H), 7,00-6,93 (m, 2H), 2,98-2,90 (m, 2H), 2,45-2,34 (m, 3H), 2,16-1,95 (m, 4H), 1,89-1,84 (m, 1H), 1,09-0,98 (m, 1H), 0,97-0,87 (m, 1H).

Стадия 2

[967] К соединению 209-2 (0,50 г, 2,21 ммоль) добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (964 мг, 4,42 ммоль) в атмосфере азота. Смесь перемешивали при 90°C в течение 12 ч. Смесь выделяли и очищали с помощью колоночной хроматографии (петролейный эфир/этилацетат 5:1, Rf = 0,6) с получением соединения 209-3. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,23-7,18 (m, 2H), 7,13-6,97 (m, 3H), 3,95-3,70 (m, 1H), 3,44-3,27 (m, 1H), 2,85-2,72 (m, 1H), 2,52-2,30 (m, 2H), 2,20-2,08 (m, 3H), 2,07-1,90 (m, 2H), 1,37-1,29 (m, 9H), 1,27-1,14 (m, 2H).

Стадия 3

[968] Соединение 209-3 (0,70 г, 2,14 ммоль) растворяли в безводном этаноле (20 мл) в атмосфере азота, добавляли гидрохлорид гидроксиламина (298 мг, 4,29 ммоль) и N,N-диметилизопропилэтиламин (1,11 г, 8,58 ммоль) и смесь перемешивали при 80°C в течение 12 ч. Реакционную смесь гасили водой (30 мл), смесь экстрагировали с помощью этилацетата (30 мл × 2). Органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного солевого раствора (30 мл × 2), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении, выделяли и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат 2:1, Rf = 0,4) с получением соединения 209-4. MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 360, обнаруженное значение 360.

Стадия 4

[969] Синтез соединения 209-6 осуществляли согласно первой стадии примера 205. MS-ESI: рассчитанное значение [M + Na]+ 589, обнаруженное значение 589.

Стадия 5

[970] Синтез соединения 209 осуществляли согласно второй стадии примера 207. 1H ЯМР (400 МГц, CH3OD) δ 7,36-7,27 (m, 2H), 7,27-7,21 (m, 1H), 7,23-7,16 (m, 2H), 3,83 (s, 2H), 3,37-3,32 (m, 2H), 3,11-3,01 (m, 1H), 2,69-2,53 (m, 3H), 2,44-2,29 (m, 4H), 2,23-2,12 (m, 2H), 2,06-1,92 (m, 4H), 1,84-1,71 (m, 2H), 1,68-1,55 (m, 1H), 1,42-1,32 (m, 1H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 367, обнаруженное значение 367.

Пример 210

[971] Путь синтеза

Стадия 1

[972] Синтез соединения 210-2 осуществляли согласно первой стадии примера 204. MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 429, обнаруженное значение 429.

Стадия 2

[973] Синтез соединения 210-3 осуществляли согласно второй стадии примера 204. MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 415, обнаруженное значение 415.

Стадия 3

[974] Синтез соединения 210 осуществляли согласно третьей стадии примера 204. 1H ЯМР (400 МГц, CH3OD) δ 7,34-7,26 (m, 2H), 7,25-7,18 (m, 3H), 4,55-4,49 (m, 1H), 4,12-3,99 (m, 1H), 3,80-3,35 (m, 4H), 3,30-3,19 (m, 1H), 3,12-2,93 (m, 1H), 2,84-2,71 (m, 1H), 2,63 (m, 1H), 2,29-2,05 (m, 3H), 1,82-1,68 (m, 1H), 1,44-1,33 (m, 1H), 1,08-0,89 (m, 4H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 315, обнаруженное значение 315.

Пример 211

[975] Путь синтеза

Стадия 1

[976] Синтез соединения 211-2 осуществляли согласно первой стадии примера 204. MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 357, обнаруженное значение 357.

Стадия 2

[977] Синтез соединения 211 осуществляли согласно третьей стадии примера 204. 1H ЯМР (400 МГц, CH3OD) δ 7,33-7,26 (m, 2H), 7,26-7,17 (m, 3H), 4,39-4,14 (m, 4H), 3,48-3,33 (m, 3H), 3,30-3,24 (m, 1H), 3,11-3,01 (m, 1H), 2,81-2,74 (m, 1H), 2,73-2,61 (m, 1H), 2,44-2,29 (m, 1H), 1,79-1,68 (m, 1H), 1,42-1,30 (m, 1H), 0,91 (s, 4H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 257, обнаруженное значение 257.

Пример 212

[978] Путь синтеза

Стадия 1

[979] Синтез соединения 212-2 осуществляли согласно первой стадии примера 204. MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 385, обнаруженное значение 385.

Стадия 2

[980] Синтез соединения 212 осуществляли согласно третьей стадии примера 204. 1H ЯМР (400 МГц, CH3OD) δ 7,37-7,29 (m, 2H), 7,28-7,19 (m, 3H), 3,92-3,71 (m, 3H), 3,61-3,42 (m, 1H), 3,24-3,07 (m, 2H), 3,00-2,85 (m, 1H), 2,84-2,68 (m, 1H), 2,43-2,28 (m, 1H), 2,23-2,08 (m, 2H), 1,93-1,66 (m, 2H), 1,65-1,51 (m, 3H), 1,50-1,09 (m, 2H), 1,09-0,84 (m, 4H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 285, обнаруженное значение 285.

Пример 213

[981] Путь синтеза

Стадия 1

[982] Синтез соединения 213-2 осуществляли согласно первой стадии примера 204. MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 385, обнаруженное значение 385.

Стадия 2

[983] Синтез соединения 213 осуществляли согласно третьей стадии примера 204. 1H ЯМР (400 МГц, CH3OD) δ 7,33-7,26 (m, 2H), 7,25-7,18 (m, 3H), 3,90-3,73 (m, 3H), 3,58-3,42 (m, 1H), 3,23-3,04 (m, 2H), 2,97-2,85 (m, 1H), 2,83-2,68 (m, 1H), 2,40-2,25 (m, 1H), 2,22-2,07 (m, 2H), 1,92-1,65 (m, 2H), 1,64-1,52 (m, 3H), 1,43-1,08 (m, 2H), 1,07-0,97 (m, 3H), 0,94-0,85 (m, 1H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 285, обнаруженное значение 285.

Пример 214

[984] Путь синтеза

Стадия 1

[985] Синтез соединения 214-2 осуществляли согласно первой стадии примера 205. MS-ESI: рассчитанное значение [M + Na]+ 575, обнаруженное значение 575.

Стадия 2

[986] Синтез соединения 214 (13,4 мг) осуществляли согласно второй стадии примера 207. 1H ЯМР (400 МГц, CH3OD) δ 7,34-7,27 (m, 2H), 7,27-7,20 (m, 1H), 7,19-7,13 (m, 2H), 3,76-3,61 (m, 2H), 3,58-3,40 (m, 2H), 3,12-3,03 (m, 1H), 2,63-2,53 (m, 1H), 2,49-2,39 (m, 1H), 2,15-1,96 (m, 2H), 1,96-1,75 (m, 3H), 1,64-1,48 (m, 3H), 1,47-1,33 (m, 5H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 353, обнаруженное значение 353.

Пример 215

[987] Путь синтеза

Стадия 1

[988] Синтез соединения 215-2 осуществляли согласно первой стадии примера 205. MS-ESI: рассчитанное значение [M + Na]+ 531, обнаруженное значение 531.

Стадия 2

[989] Синтез соединения 215-3 осуществляли согласно второй стадии примера 205. MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 409, обнаруженное значение 409.

Стадия 3

[990] Синтез соединения 215-5 осуществляли согласно первой стадии примера 204. MS-ESI: рассчитанное значение [M + Na]+ 579, обнаруженное значение 579.

Стадия 4

[991] Синтез соединения 215-6 осуществляли согласно четвертой стадии примера 205. MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 473, обнаруженное значение 473.

Стадия 5

[992] Синтез соединения 215 осуществляли согласно пятой стадии примера 205. 1H ЯМР (400 МГц, D2O) δ 8,07 (d, J=8,0 Гц, 2H), 7,60 (d, J=8,0 Гц, 2H), 7,30-7,18 (m, 3H), 7,07-6,09 (m, 2H), 4,73-3,39 (m, 3H), 4,00-3,73 (m, 3H), 3,64-3,46 (m, 3H), 3,10-2,98 (m, 1H), 2,64-2,19 (m, 3H), 1,52-1,37 (m, 2H), 1,36-1,27 (m, 4H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 459, обнаруженное значение 459.

Пример 216

[993] Путь синтеза

Стадия 1

[994] Синтез соединения 216-2 осуществляли согласно первой стадии примера 204. MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 414, обнаруженное значение 414.

Стадия 2

[995] Синтез соединения 216 осуществляли согласно третьей стадии примера 204. 1H ЯМР (400 МГц, D2O) δ 7,41-7,24 (m, 3H), 7,23-7,16 (m, 2H), 3,85-3,55 (m, 4H), 3,38-3,30 (m, 2H), 3,29-3,07 (m, 2H), 3,04-2,97 (m, 1H), 2,95-2,70 (m, 2H), 2,61-2,51 (m, 1H), 1,61-1,51 (m, 1H), 1,46-1,28 (m, 7H), 1,03-0,80 (m, 4H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 314, обнаруженное значение 314.

Пример 217

[996] Путь синтеза

Стадия 1

[997] Синтез соединения 217-2 осуществляли согласно первой стадии примера 204. MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 416, обнаруженное значение 416.

Стадия 2

[998] Синтез соединения 217 осуществляли согласно третьей стадии примера 204. 1H ЯМР (400 МГц, CH3OD) δ 7,34-7,27 (m, 2H), 7,26-7,15 (m, 3H), 4,18-4,05 (m, 2H), 3,68-3,45 (m, 4H), 3,43-3,33 (m, 2H), 3,16-3,10 (m, 1H), 2,80-2,64 (m, 3H), 1,77-1,66 (m, 1H), 1,44-1,32 (m, 1H), 1,28-1,20 (m, 6H), 1,09-0,84 (m, 4H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 316, обнаруженное значение 316.

Пример 218

[999] Путь синтеза

Стадия 1

[1000] Синтез соединения 218-2 осуществляли согласно первой стадии примера 205. MS-ESI: рассчитанное значение [M + Na]+ 490, обнаруженное значение 490.

Стадия 2

[1001] Синтез соединения 218 осуществляли согласно третьей стадии примера 204. 1H ЯМР (400 МГц, CH3OD) δ 7,35-7,28 (m, 2H), 7,27-7,20 (m, 1H), 7,19-7,11 (m, 2H), 3,73-3,47 (m, 4H), 3,45-3,35 (m, 1H), 3,12-3,02 (m, 1H), 2,86-2,63 (s, 3H), 2,87-2,62 (m, 2H), 2,59-2,50 (m, 1H), 2,40-2,28 (m, 1H), 2,18-2,03 (m, 1H), 1,62-1,52 (m, 1H), 1,47-1,31 (m, 5H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 367, обнаруженное значение 367.

Пример 219

[1002] Путь синтеза

Стадия 1

[1003] Синтез соединения 219-2 осуществляли согласно первой стадии примера 205. MS-ESI: рассчитанное значение [M + Na]+ 601, обнаруженное значение 601.

Стадия 2

[1004] Синтез соединения 219 осуществляли согласно третьей стадии примера 204. 1H ЯМР (400 МГц, CH3OD) δ 7,35-7,27 (m, 2H), 7,27-7,20 (m, 1H), 7,19-7,12 (m, 2H), 3,86-3,74 (m, 1H), 3,74-3,60 (m, 2H), 3,22-3,15 (m, 2H), 3,14-3,04 (m, 3H), 2,62-2,51 (m, 1H), 2,48-2,36 (m, 2H), 2,33-2,20 (m, 2H), 2,04-1,94 (m, 2H), 1,91-1,83 (m, 2H), 1,63-1,52 (m, 1H), 1,50-1,29 (m, 5H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 379, обнаруженное значение 379.

Пример 220

[1005] Путь синтеза

Стадия 1

[1006] Синтез соединения 220-2 осуществляли согласно первой стадии примера 205. MS-ESI: рассчитанное значение [M + Na]+ 575, обнаруженное значение 575.

Стадия 2

[1007] Синтез соединения 220 осуществляли согласно второй стадии примера 207. 1H ЯМР (400 МГц, CH3OD) δ 7,36-7,27 (m, 2H), 7,27-7,19 (m, 1H), 7,18-7,12 (m, 2H), 3,73-3,62 (m, 2H), 3,29-3,25 (m, 1H), 3,19-3,05 (m, 2H), 2,58-2,49 (m, 1H), 2,47-2,36 (m, 1H), 2,17-1,99 (m, 3H), 1,70-1,54 (m, 3H), 1,52-1,32 (m, 7H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 353, обнаруженное значение 353.

Пример 221

[1008] Путь синтеза

Стадия 1

[1009] Соединения 49-2 (150 мг, 0,476 ммоль) и 221-1 (61,0 мг, 0,476 ммоль) растворяли в дихлорметане (8 мл), добавляли уксусную кислоту (85,7 мг, 1,43 ммоль) и смесь перемешивали при 26°C в течение 20 ч. Добавляли триацетоксиборогидрид натрия (302 мг, 1,43 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 26°C в течение 36 ч. К смеси добавляли насыщенный раствор карбоната натрия (15 мл) и смесь экстрагировали с помощью дихлорметана (25 мл × 2). Объединенный органический слой промывали с помощью насыщенного солевого раствора (50 мл × 1), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали, выделяли и очищали с помощью тонкослойной хроматографии (петролейный эфир/этилацетат 1:3, Rf = 0,2) с получением соединения 221-2. MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 428, обнаруженное значение 428.

Стадия 2

[1010] Соединение 221-2 (60,0 мг, 0,140 ммоль) растворяли в дихлорметане (6 мл) и затем добавляли трифторуксусную кислоту (64,0 мг, 0,561 ммоль) и смесь перемешивали при 20°C в течение 3 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении, выделяли и очищали с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии (с использованием гидрохлорида) с получением соединения 221. 1H ЯМР (400 МГц, CH3OD) δ 7,34-7,26 (m, 2H), 7,26-7,16 (m, 3H), 4,40-4,07 (m, 3H), 4,07-3,85 (m, 2H), 3,84-3,67 (m, 2H), 3,55-3,37 (m, 1H), 3,29-3,18 (m, 1H), 3,03 (s, 3H), 2,96-2,56 (m, 3H), 1,88-1,60 (m, 1H), 1,60-1,46 (m, 6H), 1,41-1,29 (m, 1H), 1,23-1,01 (m, 3H), 0,93-0,80 (m, 1H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 328, обнаруженное значение 328.

Пример 222

[1011] Путь синтеза

Стадия 1

[1012] Синтез соединения 222-2 осуществляли согласно первой стадии примера 205. MS-ESI: рассчитанное значение [M + Na]+ 496, обнаруженное значение 496.

Стадия 2

[1013] Синтез соединения 222 осуществляли согласно второй стадии примера 207. 1H ЯМР (400 МГц, CH3OD) δ 7,34-7,27 (m, 2H), 7,27-7,20 (m, 1H), 7,19-7,12 (m, 2H), 3,72-3,62 (m, 2H), 3,20-3,11 (m, 1H), 3,10-3,04 (m, 1H), 2,57-2,48 (m, 1H), 2,19-2,07 (m, 4H), 2,04-1,88 (m, 4H), 1,56 (m, 1H), 1,46-1,37 (m, 3H), 1,35-1,32 (m, 2H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 374, обнаруженное значение 374.

Пример 223

[1014] Путь синтеза

Стадия 1

[1015] Соединения 223-1 (153 мг, 0,919 ммоль) и 223-1a (150 мг, 0,707 ммоль) растворяли в безводном N,N-диметилформамиде (8 мл) в атмосфере азота, одной порцией добавляли карбонат калия (195 мг, 1,41 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 20°C в течение 2 часов. Твердое вещество удаляли фильтрацией, к фильтрату добавляли воду (40 мл). Реакционный раствор экстрагировали с помощью этилацетата (40 мл × 3). Объединенные органические слои промывали с помощью насыщенного солевого раствора (90 мл × 1), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 223-2. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 4,11 (q, J=7,0 Гц, 2H), 3,48-3,40 (m, 2H), 3,28-3,23 (m, 2H), 3,23-3,12 (m, 2H), 2,89-2,84 (m, 2H), 2,81-2,72 (m, 2H), 2,42-2,32 (m, 2H), 1,38 (s, 9H), 1,20 (t, J=7,0 Гц, 3H).

Стадия 2

[1016] Соединение 223-2 (203 мг, 0,680 ммоль) растворяли в дихлорметане (4 мл). Добавляли трифторуксусную кислоту (155 мг, 1,36 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 20°C в течение 1,5 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 223-3. 1H ЯМР (400 МГц, CH3OD) δ 4,89-4,58 (m, 2H), 4,38-4,26 (m, 2H), 4,24 (s, 1H), 3,92-3,61 (m, 2H), 3,61-3,51 (m, 2H), 3,50-3,32 (m, 5H), 1,37-1,30 (m, 3H).

Стадия 3

[1017] Синтез соединения 223-4 осуществляли согласно первой стадии примера 204. MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 498, обнаруженное значение 498.

Стадия 4

[1018] Синтез соединения 223-5 осуществляли согласно пятой стадии примера 206. MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 470, обнаруженное значение 470.

Стадия 5

[1019] Синтез соединения 223 осуществляли согласно второй стадии примера 207. 1H ЯМР (400 МГц, CH3OD) δ 7,34-7,27 (m, 2H), 7,26-7,17 (m, 3H), 4,43-4,16 (m, 2H), 4,16-3,98 (m, 2H), 3,97-3,88 (m, 2H), 3,87-3,56 (m, 3H), 3,55-3,35 (m, 7H), 3,25-3,06 (m, 1H), 2,80-2,69 (m, 1H), 1,78-1,63 (m, 1H), 1,42-1,30 (m, 1H), 1,08-0,87 (m, 4H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 370, обнаруженное значение 370.

Пример 224

[1020] Путь синтеза

Стадия 1

[1021] Синтез соединения 224-2 осуществляли согласно первой стадии примера 205. MS-ESI: рассчитанное значение [M + Na]+ 589, обнаруженное значение 589.

Стадия 2

[1022] Синтез соединения 224 осуществляли согласно второй стадии примера 207. 1H ЯМР (400 МГц, CH3OD) δ 7,36-7,28 (m, 2H), 7,28-7,21 (m, 1H), 7,24-7,16 (m, 2H), 3,76-3,64 (m, 2H), 3,21-3,11 (m, 1H), 3,10-3,02 (m, 1H), 2,68-2,56 (m, 1H), 2,48-2,39 (m, 2H), 1,99-1,92 (m, 2H), 1,75-1,60 (m, 3H), 1,57-1,39 (m, 5H), 1,37-1,31 (m, 5H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 367, обнаруженное значение 367.

Пример 225

[1023] Путь синтеза

Стадия 1

[1024] Синтез соединения 225-2 осуществляли согласно первой стадии примера 208. MS-ESI: рассчитанное значение [M + Na]+ 589, обнаруженное значение 589.

Стадия 2

[1025] Соединение 225-2 (130 мг, 0,229 ммоль) растворяли в дихлорметане (6 мл) и затем добавляли трифторуксусную кислоту (26,2 мг, 0,229 ммоль) и смесь перемешивали при 20°C в течение 1,5 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении, выделяли и очищали с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением соединения 225. 1H ЯМР (400 МГц, CH3OD) δ 7,34-7,28 (m, 2H), 7,26-7,20 (m, 1H), 7,20-7,12 (m, 2H), 3,73-3,61 (m, 2H), 3,13-3,01 (m, 2H), 2,81 (d, J=6,8 Гц, 2H), 2,60-2,51 (m, 1H), 2,10-2,00 (m, 2H), 1,95-1,79 (m, 3H), 1,64-1,54 (m, 1H), 1,49-1,33 (m, 7H), 1,30-1,20 (m, 2H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 367, обнаруженное значение 367.

Пример 226

[1026] Путь синтеза

Стадия 1

[1027] Соединение 224-3 (97,0 мг, 0,230 ммоль) растворяли в безводном дихлорметане (16 мл). Одной порцией добавляли триэтиламин (46,5 мг, 0,459 ммоль) и трифторуксусный ангидрид (96,4 мг, 0,459 ммоль) при 0°C и смесь перемешивали при 20°C в течение 18 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении, выделяли и очищали с помощью тонкослойной хроматографии (петролейный эфир/этилацетат 5:1, Rf = 0,6) с получением соединения 226-1. MS-ESI: рассчитанное значение [M + Na]+ 541, обнаруженное значение 541.

Стадия 2

[1028] Соединение 226-1 (50,0 мг, 96,4 мкмоль) растворяли в безводном тетрагидрофуране (8 мл) в атмосфере азота и добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (11,1 мг, 9,64 мкмоль) и диэтиламин (70,5 мг, 0,964 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 2,5 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении, выделяли и очищали с помощью тонкослойной хроматографии (петролейный эфир/этилацетат 1:2, Rf = 0,4) с получением соединения 226. 1H ЯМР (400 МГц, CH3OD) δ 7,34-7,27 (m, 2H), 7,27-7,20 (m, 1H), 7,22-7,12 (m, 2H), 4,38 (m, 1H), 4,44-4,30 (m, 1H), 3,74-3,59 (m, 2H), 3,51-3,34 (m, 2H), 3,23-3,04 (m, 2H), 2,57-2,45 (m, 1H), 2,27-2,12 (m, 2H), 1,90-1,72 (m, 2H), 1,60-1,50 (m, 1H), 1,48-1,37 (m, 3H), 1,35-1,28 (m, 2H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 435, обнаруженное значение 435.

Пример 227

[1029] Путь синтеза

Стадия 1

[1030] Соединение 114-10 (5,00 г, 16,0 ммоль) растворяли в дихлорметане (16 мл) в атмосфере азота и добавляли гидрид диизобутилалюминия (2,49 г, 17,6 ммоль) при -78°C. Реакционный раствор перемешивали при -78°C в течение 1,5 ч. К реакционной смеси добавляли насыщенный раствор сегнетовой соли (150 мл) и дихлорметан (70 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Смесь экстрагировали с помощью дихлорметана (200 мл × 2). Органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного солевого раствора (300 мл × 3), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали, выделяли и очищали с помощью колоночной хроматографии (петролейный эфир/этилацетат 5:1, Rf = 0,5) с получением соединения 227-1. MS-ESI: рассчитанное значение [M-100+H]+ 216, обнаруженное значение 216.

Стадия 2

[1031] Соединения 227-1 (80,0 мг, 0,254 ммоль) и 227-2 (90,5 мг, 0,355 ммоль) растворяли в дихлорметане (8 мл) в атмосфере азота и добавляли уксусную кислоту (30,5 мг, 0,507 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при 30°C в течение 1 ч. Добавляли триацетоксиборогидрид натрия (161 мг, 0,761 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 30°C в течение 3 ч. К смеси добавляли насыщенный раствор карбоната натрия (30 мл). Смесь экстрагировали с помощью дихлорметана (40 мл × 2). Органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного солевого раствора (70 мл × 1), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении, выделяли и очищали с помощью тонкослойной хроматографии (петролейный эфир/этилацетат 2:1, Rf = 0,5) с получением соединения 227-3. MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 518, обнаруженное значение 518.

Стадия 3

[1032] Соединение 227-3 (70,0 мг, 0,135 ммоль) растворяли в смеси тетрагидрофурана (4 мл) и воды (4 мл) в атмосфере азота, одной порцией добавляли гидроксид натрия (27,0 мг, 0,676 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при 50°C в течение 20 ч. Смесь доводили до pH = 1-2 добавлением 1 н. раствора хлористоводородной кислоты и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 227-4. MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 504, обнаруженное значение 504.

Стадия 4

[1033] Синтез соединения 227 осуществляли согласно второй стадии примера 205. 1H ЯМР (400 МГц, CH3OD) δ 7,69 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7,37 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7,34-7,27 (m, 3H), 7,26-7,20 (m, 1H), 7,17 (d, J=7,2 Гц, 2H), 7,13 (t, J=7,2 Гц, 1H), 7,08-7,02 (m, 1H), 4,36-4,28 (m, 1H), 3,57 (d, J=6,0 Гц, 2H), 3,43-3,32 (m, 2H), 3,18-3,12 (m, 1H), 3,08-3,02 (m, 1H), 2,99-2,92 (m, 1H), 2,73-2,64 (m, 1H), 1,67-1,54 (m, 1H), 1,36-1,30 (m, 1H), 0,93-0,79 (m, 4H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 404, обнаруженное значение 404.

Пример 228

[1034] Путь синтеза

Стадия 1

[1035] Соединения 227-1 (120 мг, 0,380 ммоль) и 228-1 (53,9 мг, 0,533 ммоль) растворяли в безводном этаноле (8 мл) в атмосфере азота, добавляли уксусную кислоту (45,7 мг, 0,761 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при 50°C в течение 1 ч. Добавляли цианоборогидрид натрия (71,7 мг, 1,14 ммоль) и смесь перемешивали при 50°C в течение 15 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении, выделяли и очищали с помощью тонкослойной хроматографии (петролейный эфир/этилацетат 4:1, Rf = 0,5) с получением соединения 228-2. MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 401, обнаруженное значение 401.

Стадия 2

[1036] Соединение 228-2 (76,0 мг, 0,190 ммоль) растворяли в дихлорметане (8 мл) в атмосфере азота. Добавляли трифторуксусную кислоту (86,5 мг, 0,759 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 20°C в течение 2 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении, выделяли и очищали с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением соединения 228. 1H ЯМР (400 МГц, CH3OD) δ 7,35-7,27 (m, 2H), 7,27-7,17 (m, 3H), 5,44-5,34 (m, 1H), 4,27-4,06 (m, 2H), 3,92-3,77 (m, 2H), 3,18-3,12 (m, 1H), 3,07-2,95 (m, 2H), 2,82-2,69 (m, 3H), 1,73-1,62 (m, 1H), 1,40-1,30 (m, 1H), 1,04-0,92 (m, 2H), 0,90-0,77 (m, 2H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 301, обнаруженное значение 301.

Пример 229

[1037] Путь синтеза

Стадия 1

[1038] Соединения 227-1 (180 мг, 0,571 ммоль) и 229-1 (121 мг, 0,799 ммоль) растворяли в безводном этаноле (8 мл) в атмосфере азота, добавляли уксусную кислоту (68,5 мг, 1,14 мкмоль). Реакционный раствор перемешивали при 30°C в течение 1 ч. Добавляли триацетоксиборогидрид натрия (363 мг, 1,71 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 30°C в течение 2 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении, выделяли и очищали с помощью тонкослойной хроматографии (петролейный эфир/этилацетат 5:1, Rf = 0,6) с получением соединения 229-2. MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 416, обнаруженное значение 416.

Стадия 2

[1039] Синтез соединения 229 осуществляли согласно второй стадии примера 207. 1H ЯМР (400 МГц, CH3OD) δ 7,34-7,28 (m, 2H), 7,27-7,17 (m, 3H), 4,52-4,40 (m, 1H), 4,10-3,98 (m, 1H), 3,74-3,57 (m, 2H), 3,48-3,32 (m, 2H), 3,30-3,24 (m, 1H), 3,09-2,99 (m, 1H), 2,80-2,70 (m, 1H), 2,68-2,55 (m, 1H), 2,27-2,08 (m, 3H), 1,78-1,67 (m, 1H), 1,44-1,36 (m, 1H), 1,06-0,92 (m, 4H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 315, обнаруженное значение 315.

Пример 230

[1040] Путь синтеза

Стадия 1

[1041] Соединения 227-1 (100 мг, 0,317 ммоль) и 230-1 (88,9 мг, 0,444 ммоль) растворяли в безводном дихлорметане (8 мл) в атмосфере азота и добавляли уксусную кислоту (38,1 мг, 0,634 ммоль). Раствор перемешивали при 30°C в течение 1 ч. Добавляли триацетоксиборогидрид натрия (202 мг, 0,951 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 30°C в течение 11 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 230-2. MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 500, обнаруженное значение 500.

Стадия 2

[1042] Синтез соединения 230 осуществляли согласно второй стадии примера 206. 1H ЯМР (400 МГц, CH3OD) δ 7,34-7,27 (m, 2H), 7,27-7,17 (m, 3H), 3,99-3,63 (m, 4H), 3,62-3,32 (m, 8H), 3,17-3,12 (m, 1H), 2,77-2,65 (m, 1H), 2,49-2,23 (m, 2H), 1,74-1,62 (m, 1H), 1,40-1,32 (m, 1H), 1,10-0,86 (m, 4H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 300, обнаруженное значение 300.

Пример 231

[1043] Путь синтеза

Стадия 1

[1044] Синтез соединения 231-2 осуществляли согласно первой стадии примера 205. MS-ESI: рассчитанное значение [M + Na]+ 561, обнаруженное значение 561.

Стадия 2

[1045] Синтез соединения 231 осуществляли согласно второй стадии примера 207. 1H ЯМР (400 МГц, CH3OD) δ 7,36-7,27 (m, 2H), 7,27-7,20 (m, 1H), 7,20-7,14 (m, 2H), 3,75-3,62 (m, 2H), 3,52-3,37 (m, 3H), 3,25-3,14 (m, 2H), 3,11-3,04 (m, 1H), 2,62-2,53 (m, 1H), 2,38-2,27 (m, 2H), 2,13-1,97 (m, 2H), 1,64-1,55 (m, 1H), 1,48-1,32 (m, 5H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 339, обнаруженное значение 339.

Пример 232

[1046] Путь синтеза

Стадия 1

[1047] Синтез соединения 232-2 осуществляли согласно первой стадии примера 208. MS-ESI: рассчитанное значение [M + Na]+ 575, обнаруженное значение 575.

Стадия 2

[1048] Соединение 232-2 (112 мг, 0,145 ммоль) растворяли в безводном N,N-диметилформамиде (12 мл) в атмосфере азота, добавляли гидрид натрия (8,71 мг, 0,218 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 0,5 ч. Добавляли йодметан (246 мг, 1,73 ммоль) при 0°C и реакционную смесь перемешивали при 20°C в течение 2,5 ч. К смеси добавляли насыщенный раствор хлорида аммония (30 мл) и смесь экстрагировали с помощью этилацетата (40 мл × 2). Объединенный органический слой промывали с помощью насыщенного солевого раствора (80 мл × 1), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении, выделяли и очищали с помощью тонкослойной хроматографии (петролейный эфир/этилацетат 3:1, Rf = 0,37) с получением соединения 232-3. MS-ESI: рассчитанное значение [M + Na]+ 589, обнаруженное значение 589.

Стадия 3

[1049] Синтез соединения 232 осуществляли согласно второй стадии примера 207. 1H ЯМР (400 МГц, CH3OD) δ 7,35-7,27 (m, 2H), 7,27-7,20 (m, 1H), 7,19-7,13 (m, 2H), 3,72-3,60 (m, 2H), 3,19-2,88 (m, 3H), 2,72 (s, 3H), 2,55 (m, 1H), 2,36-2,17 (m, 4H), 1,74-1,62 (m, 2H), 1,62-1,47 (m, 3H), 1,46-1,30 (m, 5H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 367, обнаруженное значение 367.

Пример 233

[1050] Путь синтеза

Стадия 1

[1051] Синтез соединения 233-1 осуществляли согласно первой стадии примера 205. MS-ESI: рассчитанное значение [M + Na]+ 589, обнаруженное значение 589.

Стадия 2

[1052] Синтез соединения 233 осуществляли согласно второй стадии примера 207. 1H ЯМР (400 МГц, CH3OD) δ 7,35-7,27 (m, 2H), 7,27-7,21 (m, 1H), 7,22-7,16 (m, 2H), 3,81 (s, 2H), 3,25-3,16 (m, 1H), 3,09-2,99 (m, 2H), 2,66-2,51 (m, 3H), 2,40-2,27 (m, 4H), 2,24-2,13 (m, 4H), 1,84-1,68 (m, 2H), 1,66-1,53 (m, 3H), 1,44-1,34 (m, 1H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 367, обнаруженное значение 367.

Пример 235

[1053] Путь синтеза

Стадия 1

[1054] Соединение 235-1 (1 г, 6,94 ммоль) растворяли в безводном N,N-диметилформамиде (10 мл). Добавляли триэтиламин (2,81 г, 27,8 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали в течение 15 мин. Добавляли бензилбромид (4,15 г, 24,3 ммоль) и смесь перемешивали при 0°C в течение 15 мин. Затем нагревали до 25°C и перемешивали в течение 11,5 ч. Реакционную смесь гасили водой (50 мл). Смесь экстрагировали с помощью этилацетата (50 мл × 3). Органическую фазу промывали с помощью насыщенного раствора бикарбоната натрия (50 мл × 1), раствора хлорида натрия (50 мл × 1). Органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении, выделяли и очищали с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (петролейный эфир/этилацетат 10:1, Rf = 0,78) с получением соединения 235-2. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,36-7,28 (m, 10H), 5,18 (s, 4H), 2,63-2,59 (m, 4H), 2,07-1,98 (m, 2H).

Стадия 2

[1055] Соединение 235-2 (6,00 г, 18,5 ммоль) растворяли в безводном дихлорметане (120 мл), добавляли по каплям гидрид диизобутилалюминия (1,5 M в толуоле, 24,7 мл, 36,9 ммоль) при -78°C. Реакционный раствор перемешивали при -78°C в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили добавлением хлористоводородной кислоты (1 M, 36,9 мл) и воды (100 мл) при -78°C и смесь перемешивали при 25°C в течение 30 мин. и экстрагировали с помощью этилацетата (100 мл × 3). Органическую фазу промывали с помощью насыщенного раствора бикарбоната натрия (100 мл), раствора хлорида натрия (100 мл). Органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении, выделяли и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат 10:1, Rf = 0,5) с получением соединения 235-3. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,81 (s, 1H), 7,40-7,34 (m, 5H), 5,23 (s, 2H), 2,52-2,48 (m, 4H), 2,05-1,88 (m, 2H).

Стадия 3

[1056] Соединение 144-4 (6,00 г, 22,7 ммоль) растворяли в безводном дихлорметане (50 мл), добавляли диизопропилэтиламин (5,88 г, 45,5 ммоль) и аллилхлорформиат (4,11 г, 34,12 ммоль) при 0°C. Реакционный раствор перемешивали при 25°C в течение 1 ч. Растворитель удаляли путем концентрирования при пониженном давлении, добавляли воду (60 мл) и смесь экстрагировали с помощью этилацетата (80 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали с помощью лимонной кислоты (10%, 150 мл), насыщенного солевого раствора (150 мл). Органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 235-5. MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 297, обнаруженное значение 297.

Стадия 4

[1057] Соединение 235-5 (8,71 г, 21,51 ммоль) растворяли в безводном этаноле (50 мл), добавляли хлористоводородный гидроксиламин (3,74 г, 53,77 ммоль) и диизопропилэтиламин (13,90 г, 107,54 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при 80°C в течение 11 ч. Растворитель удаляли путем концентрирования при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт растворяли в этилацетате (50 мл) и воде (50 мл), экстрагировали с помощью этилацетата (50 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного раствора хлорида аммония (100 мл × 1), насыщенного солевого раствора (100 мл × 1). Органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 235-6. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,28-7,25 (m, 2H), 7,20-7,18 (m, 1H), 7,16-7,141 (m, 2H), 5,95-5,91 (m, 1H), 5,30-5,17 (m, 2H), 4,85 (s, 2H), 4,62-4,60 (m, 2H), 3,70-3,67 (m, 1H), 3,35-3,31 (m, 1H), 2,87-2,83 (m, 1H), 2,16-2,13 (m, 1H), 1,27-1,24 (m, 2H), 1,10-0,99 (m, 1H), 0,89-0,88 (m, 1H), 0,71-0,70 (m, 1H), 0,61-0,60 (m, 1H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 330, обнаруженное значение 330.

Стадия 5

[1058] Соединение 235-7 (681,12 мг, 2,97 ммоль) растворяли в безводном N,N-диметилформамиде (15 мл), добавляли N,N-карбонилдиимидазол (578,06 мг, 3,56 ммоль) и смесь перемешивали при 30°C в течение 2 ч. И затем добавляли соединение 235-6 (1,1 г, 2,97 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 110°C в течение 10 ч. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду (50 мл). Смесь экстрагировали с помощью этилацетата (50 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного солевого раствора (50 мл × 2), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат 1:1, Rf = 0,41) с получением соединения 235-8. MS-ESI: рассчитанное значение [M + Na]+ 523, обнаруженное значение 523.

Стадия 6

[1059] Соединение 235-8 (1,50 г, 2,87 ммоль) растворяли в этилацетате (5 мл) и растворе хлористоводородной кислоты в этилацетате (4 M, 10 мл). Реакционную смесь перемешивали при 20°C в течение 1 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 235-9. MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 423, обнаруженное значение 423.

Стадия 7

[1060] Соединение 235-9 (1,3 г, 2,83 ммоль), триэтиламин (859 мг, 8,50 ммоль) и соединение 235-3 (618 мг, 2,83 ммоль) растворяли в безводном дихлорметане (30 мл), добавляли безводный сульфат натрия (1,21 г, 8,50 ммоль) и смесь перемешивали при 25°C в течение 5 ч. Добавляли триацетоксиборогидрид натрия (1,50 г, 7,08 ммоль) и смесь перемешивали в течение 7 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью дихлорметана (100 мл). Органическую фазу последовательно промывали с помощью насыщенного водного раствора карбоната натрия (50 мл × 2), насыщенного солевого раствора (50 мл × 2). Органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 235-10. MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 625, обнаруженное значение 625.

Стадия 8

[1061] Соединение 235-10 (1,80 г, 2,73 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (10 мл) в атмосфере азота. Затем добавляли диэтиламин (2,00 г, 27,3 ммоль) и тетракистрифенилфосфинпалладий (315 мг, 0,273 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при 80°C в течение 3 ч. Смесь фильтровали, к фильтрату добавляли воду (50 мл) и экстрагировали с помощью этилацетата (30 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного солевого раствора (30 мл × 1), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении. Остаток выделяли и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат 2:1, Rf = 0,49) с получением соединения 235-11. MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 541, обнаруженное значение 541.

Стадия 9

[1062] Соединение 235-11 (900 мг, 1,01 ммоль) и гидроксид натрия (202 мг, 5,06 ммоль) растворяли в воде (4 мл) и метаноле (8 мл) и смесь перемешивали при 60°C в течение 12 ч. Реакционный раствор охлаждали до 0°C и смесь доводили до pH=5 с помощью хлористоводородной кислоты (1 моль/л). Смесь экстрагировали с помощью смеси дихлорметан/метанол = 9/1 (20 мл × 3). Органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт выделяли и очищали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (кислые условия, с использованием хлористоводородной кислоты) с получением соединения 235. 1H ЯМР (400 МГц, D2O) δ 7,39-7,30 (m, 3H), 7,13-7,12 (m, 2H), 3,84-3,76 (m, 1H), 3,66-3,63 (m, 5H), 3,27-3,21 (m, 3H), 3,11-3,09 (m, 1H), 2,55-2,51 (m, 3H), 2,28-2,05 (m, 8H), 1,44-1,33 (m, 6H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 451, обнаруженное значение 451.

Пример 236

[1063] Путь синтеза

Стадия 1

[1064] Соединение 236-1 (10,0 г, 97,9 ммоль) и диизопропилэтиламин (41,8 г, 323 ммоль) растворяли в безводном дихлорметане (200 мл) и по каплям добавляли тионилхлорид (12,8 г, 108 ммоль) при -5°C. Реакционную смесь перемешивали при -5°C в течение 3 ч. в атмосфере азота. Реакционную смесь гасили водой (300 мл) при 0°C. Смесь экстрагировали с помощью дихлорметана (200 мл × 2). Объединенный органический слой промывали с помощью насыщенного солевого раствора (200 мл × 2), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт выделяли и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат 10:1, Rf = 0,78) с получением соединения 236-2. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5,28 (d, J=12,0 Гц, 2H), 3,08 (d, J=12,0 Гц, 2H), 0,87-0,83 (m, 2H), 0,51-0,47 (m, 2H).

Стадия 2

[1065] Соединение 236-2 (3,00 г, 20,3 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (5 мл), добавляли цианид натрия (1,19 г, 24,3 ммоль) и йодид калия (0,672 г, 4,05 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 110°C в течение 12 ч. Реакционную смесь гасили добавлением воды (50 мл) при 0°C. Смесь экстрагировали с помощью этилацетата (30 мл × 3). Органическую фазу промывали с помощью насыщенного солевого раствора (30 мл × 2), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 236-3. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 3,50 (s, 2H), 2,56 (s, 2H), 0,63-0,57 (m, 4H).

Стадия 3

[1066] Соединение 236-3 (1,75 г, 15,8 ммоль) растворяли в безводном дихлорметане (40 мл), добавляли периодинан Десса-Мартина (8,01 г, 18,9 ммоль) в атмосфере азота при 0°C и реакционную смесь нагревали до 20°C и перемешивали в течение 16 часов. К реакционному раствору добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия (50 мл) до прекращения образования пузырьков в растворе. Затем добавляли насыщенный раствор тиосульфата натрия (50 мл), пока йодкрахмальная индикаторная бумага не изменяла цвет на синий. Раствор перемешивали в течение 30 минут, экстрагировали с помощью дихлорметана (100 мл × 3). Органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного соединения 236-4. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 8,60 (s, 1H), 2,78 (s, 2H), 1,38-1,27 (m, 4H).

Стадия 4

[1067] Соединение 236-4 (2,5 г, 22,9 ммоль) растворяли в безводном дихлорметане (30 мл), добавляли уксусную кислоту (125 мг, 2,08 ммоль) и соединение 144-3 (2,77 г, 20,8 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при 25°C в течение 1 ч. Затем добавляли триацетоксиборогидрид натрия (6,62 г, 31,2 ммоль) и смесь перемешивали в течение 11 ч. После завершения реакции к реакционной смеси добавляли насыщенный раствор карбоната натрия (20 мл) до прекращения образования пузырьков. Смесь экстрагировали с помощью дихлорметана (20 мл × 3) и органические фазы объединяли, концентрировали при пониженном давлении и к остатку добавляли воду (20 мл). Смесь доводили до pH = 3 с помощью 1 M хлористоводородной кислоты, экстрагировали с помощью метил-трет-бутилового эфира (20 мл × 2) и водную фазу доводили до pH = 8 с помощью насыщенного раствора карбоната натрия, экстрагировали с помощью этилацетата (20 мл × 3). Органические фазы объединяли и промывали с помощью насыщенного солевого раствора (20 мл × 1). Органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 236-5. MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 227, обнаруженное значение 227.

Стадия 5

[1068] Соединение 236-5 (1,6 г, 7,07 ммоль) растворяли в безводном дихлорметане (20 мл), добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (1,85 г, 8,48 ммоль) и диизопропилэтиламин (1,43 г, 14,1 ммоль) и реакционный раствор перемешивали при 25°C в течение 4 ч. К смеси добавляли 10% лимонную кислоту (10 мл) и воду (100 мл) и смесь экстрагировали с помощью этилацетата (100 мл × 2). Органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного соединения 236-6. MS-ESI: рассчитанное значение [M-56+H]+ 271, обнаруженное значение 271.

Стадия 6

[1069] Соединение 236-6 (100 мг, 0,306 ммоль) растворяли в безводном метаноле (3 мл), добавляли хлорид кобальта (159 мг, 1,23 ммоль) при 0°C, медленно добавляли борогидрид натрия (92,7 мг, 2,45 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 20°C в течение 1 ч. Реакционный раствор фильтровали через целит, к фильтрату добавляли воду (10 мл). Смесь экстрагировали с помощью этилацетата (10 мл × 3). Органические фазы объединяли, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного соединения 236-7. MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 331, обнаруженное значение 331.

Стадия 7

[1070] Соединение 236-7 (80 мг, 0,242 ммоль) растворяли в этилацетате (2 мл), по каплям добавляли раствор хлористоводородной кислоты в этилацетате (0,5 мл) при 0°C. Реакционный раствор перемешивали при 0°C в течение 1 ч. Растворитель концентрировали при пониженном давлении и неочищенный продукт очищали с помощью высокоэффективной хроматографии (кислые условия, с использованием хлористоводородной кислоты) с получением соединения 236. 1H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,33-7,29 (m, 2H), 7,25-7,22 (m, 1H), 7,21-7,18 (m, 2H), 3,15-3,11 (m, 4H), 3,02-2,98 (m, 1H), 2,68-2,63 (m, 1H), 1,83-1,79 (m, 2H), 1,67-1,62 (m, 1H), 1,39-1,34 (m, 1H), 0,75-0,72 (m, 2H), 0,65-0,63 (m, 2H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 231, обнаруженное значение 231.

Пример 237

[1071] Путь синтеза

Стадия 1

[1072] Соединение 235-9 (300 мг, 0,653 ммоль) растворяли в безводном диоксане (10 мл), добавляли соединение 237-1 (213 мг, 0,980 ммоль) в атмосфере азота при 0°C. Затем добавляли ангидрид три-н-пропилфосфорной кислоты (50% этилацетатный раствор, 1,17 мл, 1,96 ммоль) и диизопропилэтиламин (338 мг, 0,980 ммоль). Реакционный раствор перемешивали на масляной бане при 60°C в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли воду (20 мл) при 0°C и экстрагировали с помощью этилацетата (30 мл × 3). Органические фазы объединяли, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт выделяли и очищали с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (петролейный эфир/этилацетат 2:1, Rf = 0,53) с получением соединения 237-2. MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 622, обнаруженное значение 622.

Стадия 2

[1073] Синтез соединения 237-3 осуществляли согласно восьмой стадии примера 235. MS-ESI: рассчитанное значение [M-Boc+H]+ 438, обнаруженное значение 438.

Стадия 3

[1074] Синтез соединения 237 осуществляли согласно седьмой стадии примера 236. 1H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,34-7,31 (m, 2H), 7,27-7,24 (m, 1H), 7,23-7,17 (m, 2H), 4,52-4,35 (m, 2H), 4,06-3,96 (m, 1H), 3,69-3,41 (m, 2H), 3,39-3,36 (m, 2H), 3,11-3,09 (m, 2H), 2,58-2,53 (m, 1H), 2,22-2,17 (m, 3H), 1,91-1,72 (m, 2H), 1,61-1,56 (m, 1H), 1,45-1,34 (m, 5H), 1,14-1,11 (m, 3H), 1,04-1,02 (m, 3H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 438, обнаруженное значение 438.

Пример 238

[1075] Путь синтеза

Стадия 1

[1076] Синтез соединения 238-2 осуществляли согласно первой стадии примера 237. MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 594, обнаруженное значение 594.

Стадия 2

[1077] Синтез соединения 238-3 осуществляли согласно восьмой стадии примера 235. MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 510, обнаруженное значение 510.

Стадия 3

[1078] Синтез соединения 238 осуществляли согласно седьмой стадии примера 236. 1H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,35-7,31 (m, 2H), 7,27-7,24 (m, 1H), 7,19-7,16 (m, 2H), 4,49-4,39 (m, 2H), 3,97-3,90 (m, 1H), 3,73-3,64 (m, 2H), 3,51-3,35 (m, 2H), 3,15-3,08 (m, 2H), 2,59-2,53 (m, 1H), 2,23-2,14 (m, 2H), 1,90-1,77 (m, 2H), 1,61-1,56 (m, 1H), 1,49-1,34 (m, 8H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 410, обнаруженное значение 410.

Пример 239

[1079] Путь синтеза

Стадия 1

[1080] Синтез соединения 239-2 осуществляли согласно первой стадии примера 237. MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 567, обнаруженное значение 567.

Стадия 2

[1081] Соединение 239-2 (40 мг, 70,6 мкмоль) растворяли в безводном дихлорметане (1 мл) и к реакционной смеси добавляли трифторуксусную кислоту (924 мг, 8,1 ммоль) и смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении с удалением растворителя и неочищенный продукт получали при помощи высокоэффективной жидкостной хроматографии (кислые условия, с использованием хлористоводородной кислоты) с получением соединения 239. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,32-7,29 (m, 2H), 7,25-7,21 (m, 1H), 7,16-7,14 (m, 2H), 3,71-3,63 (m, 2H), 3,13-2,99 (m, 2H), 2,86-2,80 (m, 2H), 2,56-2,51 (m, 1H), 2,06-2,03 (m, 2H), 1,91-1,82 (m, 3H), 1,59-1,54 (m, 1H), 1,46-1,12 (m, 9H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 367, обнаруженное значение 367.

Пример 240

[1082] Путь синтеза

Стадия 1

[1083] Синтез соединения 240-2 осуществляли согласно первой стадии примера 237. MS-ESI: рассчитанное значение [M + Na]+ 589, обнаруженное значение 589.

Стадия 2

[1084] Синтез соединения 240 осуществляли согласно второй стадии примера 239. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,32-7,29 (m, 2H), 7,25-7,21 (m, 1H), 7,16-7,14 (m, 2H), 3,71-3,63 (m, 2H), 3,13-2,99 (m, 2H), 2,86-2,80 (m, 2H), 2,56-2,51 (m, 1H), 2,06-2,03 (m, 2H), 1,91-1,82 (m, 3H), 1,59-1,54 (m, 1H), 1,46-1,12 (m, 9H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 367, обнаруженное значение 367.

Пример 241

[1085] Путь синтеза

Стадия 1

[1086] К безводному этанолу (30 мл) добавляли гидрохлорид гидроксиламина (1,61 г, 23,1 ммоль), добавляли бикарбонат натрия (2,65 г, 31,5 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 15 мин. Затем добавляли соединение 241-1 (2,00 г, 21,0 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 20 мин. К реакционной смеси добавляли воду (60 мл) и смесь экстрагировали с помощью этилацетата (30 мл × 4). Органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт выделяли и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат 2:1, Rf = 0,5) с получением соединения 241-2. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,26 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 1,65-1,62 (m, 2H), 1,38-1,35 (m, 2H).

Стадия 2

[1087] Соединение 241-2 (890 мг, 8,08 ммоль) растворяли в дихлорметане (40 мл), к реакционной смеси добавляли N-хлорсукцинимид (1,08 г, 8,08 ммоль) при 25°C и смесь перемешивали в течение 2 ч. Контроль с помощью ядерно-магнитного резонанса демонстрировал наличие материала, а смесь перемешивали при 25°C в течение 12 ч., контроль с помощью ядерно-магнитного резонанса демонстрировал завершение реакции. К реакционной смеси добавляли воду (50 мл). Смесь экстрагировали с помощью дихлорметана (30 мл × 3). Органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта 241-3. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,71 (s, 1H), 1,71-1,66 (m, 2H), 1,65-1,60 (m, 2H).

Стадия 3

[1088] Соединение 241-4 (1 г, 4,40 ммоль) и карбонат калия (1,82 г, 13,2 ммоль) растворяли в метаноле (30 мл), добавляли соединение 241-5 (929 мг, 4,84 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при 25°C в течение 12 ч. Реакционную смесь гасили добавлением насыщенного раствора хлорида аммония (60 мл). Смесь экстрагировали с помощью этилацетата (30 мл × 3). Органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта 241-6. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 4,41 (brs, 1H), 3,45-3,35 (m, 1H), 2,20-2,19 (m, 1H), 2,03-1,95 (m, 5H), 1,73-1,47 (m, 2H), 1,43 (s, 9H), 1,11-1,08 (m, 2H).

Стадия 4

[1089] Соединение 241-6 (630 мг, 2,82 ммоль) и соединение 241-3 (816 мг, 5,64 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (20 мл), добавляли карбонат калия (780 мг, 5,64 ммоль) и йодид меди (107 мг). Реакционный раствор перемешивали при 25°C в течение 2 часов в атмосфере азота. К реакционной смеси добавляли воду (50 мл). Смесь экстрагировали с помощью этилацетата (30 мл × 3). Органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт выделяли и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат 5:1, Rf = 0,25) с получением соединения 241-7. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 6,79 (d, J=7,6 Гц, 1H), 6,24 (s, 1H), 3,7-3,21 (m, 1H), 2,70-2,64 (m, 1H), 1,95-1,84 (m, 2H), 1,85-1,82 (m, 4H), 1,60-1,54 (m, 2H), 1,40-1,38 (m, 2H), 1,37 (s, 9H), 1,31-1,18 (m, 2H). MS-ESI: рассчитанное значение [M-56+H]+ 276, обнаруженное значение 276.

Стадия 5

[1090] Соединение 241-7 (496 мг, 1,50 ммоль) растворяли в толуоле (20 мл). Смесь охлаждали до -78°C. Затем добавляли гидрид диизобутилалюминия (1,5 M в толуоле, 2,00 мл, 3,00 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при -78°C в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили добавлением метанола (1 мл) при -78°C. После восстановления температуры до значения 0°C, к смеси добавляли 30% водный раствор сегнетовой соли (30 мл). Смесь перемешивали при 25°C в течение 12 ч., экстрагировали с помощью этилацетата (30 мл × 3). Органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт выделяли и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат 3:1, Rf = 0,4) с получением соединения 241-8. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,17 (s, 1H), 6,81 (d, J=7,6 Гц, 1H), 6,41 (s, 1H), 3,25-3,22 (m, 1H), 2,71-2,68 (m, 1H), 2,07-1,94 (m, 2H), 1,89-1,82 (m, 2H), 1,71-1,64 (m, 2H), 1,59-1,53 (m, 2H), 1,49-1,41 (m, 2H), 1,40 (s, 9H), 1,38-1,25 (m, 2H). MS-ESI: рассчитанное значение [M-56+H]+ 279, обнаруженное значение 279.

Стадия 6

[1091] Соединение 241-8 (500 мг, 1,50 ммоль) и соединение 144-3 (199 мг, 1,50 ммоль) растворяли в дихлорметане (20 мл) и добавляли уксусную кислоту (89,8 мг, 1,50 ммоль). После перемешивания в течение 2 часов при 25°C добавляли триацетоксиборогидрид натрия (634 мг, 2,99 ммоль) и смесь перемешивали при 25°C в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли воду (50 мл) и смесь экстрагировали с помощью дихлорметана (30 мл × 3). Органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт выделяли и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат 3:1, Rf = 0,3) с получением соединения 241-9. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,23-7,19 (m, 2H), 7,11-7,09 (m, 1H), 7,02-7,00 (m, 2H), 6,78 (d, J=7,6 Гц, 1H), 6,08 (s, 1H), 3,27-3,14 (m, 1H), 2,92-2,80 (m, 2H), 2,69-2,54 (m, 1H), 2,31-2,24 (m, 1H), 1,98-1,77 (m, 5H), 1,38 (s, 9H), 1,33 (br s, 2H), 1,31-1,21 (m, 2H), 0,96-0,82 (m, 6H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 452, обнаруженное значение 452.

Стадия 7

[1092] Соединение 241-9 (415 мг, 0,919 ммоль) растворяли в хлористоводородной кислоте (4 M этилацетатный раствор, 5 мл). Смесь перемешивали при 25°C в течение 0,5 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт разбавляли водой (40 мл). Смесь доводили до pH = 8 с помощью насыщенного водного раствора карбоната натрия, экстрагировали с помощью этилацетата (30 мл × 3). Органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт получали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (кислые условия, с использованием хлористоводородной кислоты) с получением соединения 241. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,32-7,29 (m, 2H), 7,24-7,21 (m, 1H), 7,16-7,14 (m, 2H), 5,97 (s, 1H), 3,59 (s, 2H), 3,16-3,13 (m, 1H), 3,04-3,02 (m, 1H), 2,89-2,72 (m, 1H), 2,58-2,45 (m, 1H), 2,18-2,14 (m, 4H), 1,59-1,53 (m, 5H), 1,37-1,36 (m, 1H), 1,33-1,25 (m, 2H), 1,21-1,20 (m, 2H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 352, обнаруженное значение 352.

Пример 242

[1093] Путь синтеза

Стадия 1

[1094] Соединение 242-1 (250 мг, 1,11 ммоль) растворяли в безводном этаноле (6 мл) и к реакционной смеси добавляли гидрохлорид гидроксиламина (194 мг, 2,79 ммоль) и диизопропилэтиламин (1 M раствор в тетрагидрофуране). Реакционный раствор перемешивали при 80°C в течение 15 ч. Реакционный раствор охлаждали до 30°C и концентрировали при пониженном давлении с удалением растворителя. Полученный неочищенный продукт растворяли в этилацетате (30 мл) и воде (20 мл) и смесь экстрагировали с помощью этилацетата (25 мл × 3). Органическую фазу последовательно промывали с помощью насыщенного раствора хлорида аммония (30 мл × 1), насыщенного солевого раствора (30 мл × 1). Органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 242-2. MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 258, обнаруженное значение 258.

Стадия 2

[1095] Соединение 144-5 (8,00 г, 25,6 ммоль) растворяли в безводном толуоле (60 мл) и по каплям добавляли гидрид диизобутилалюминия (1 M толуола, 51,2 мл, 51,2 ммоль) в атмосфере азота при -78°C. Реакционный раствор перемешивали при -78°C в течение 3 ч. Реакционную смесь гасили метанолом (15 мл) при -60°C, перемешивали в течение 30 минут до тех пор, пока газ не прекращал вырабатываться. Смесь доводили до pH = 3 с помощью хлористоводородной кислоты (1 н., 150 мл) при комнатной температуре и перемешивали при 30°C в течение 16 ч. После осветления смесь экстрагировали с помощью этилацетата (100 мл × 3). Органическую фазу последовательно промывали с помощью насыщенного раствора хлорида аммония (80 мл × 1), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт выделяли и очищали с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (петролейный эфир/этилацетат 5:1, Rf = 0,52) с получением соединения 242-3. MS-ESI: рассчитанное значение [M + Na]+ 338, обнаруженное значение 338.

Стадия 3

[1096] Соединение 242-3 (3,08 г, 9,76 ммоль) растворяли в трет-бутаноле (45 мл), добавляли хлорит натрия (2,65 г, 29,3 ммоль), 2-метил-2-бутен (2,74 г, 39,0 ммоль) и дигидрофосфат натрия (3,51 г, 29,3 ммоль) в воде (40 мл) при 0°C. Реакционный раствор перемешивали при 30°C в течение 16 ч. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении с удалением трет-бутанола, к реакционной смеси добавляли воду (15 мл) и смесь экстрагировали с помощью этилацетата (50 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного солевого раствора (50 мл × 1), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт кристаллизовали (петролейный эфир/этилацетат 10:1, 11 мл) с получением соединения 242-4. MS-ESI: рассчитанное значение [M + Na]+ 354, обнаруженное значение 354.

Стадия 4

[1097] Соединение 242-4 (231 мг, 0,698 ммоль) растворяли в безводном N,N-диметилформамиде (5 мл) и добавляли карбонилдиимидазол (136 мг, 0,837 ммоль) в атмосфере азота при 30°C. Смесь перемешивали в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли соединение 242-2 (214 мг, 0,767 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 110°C и перемешивали в течение 10 ч. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и к смеси добавляли воду (60 мл) и смесь экстрагировали с помощью этилацетата (50 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного солевого раствора (50 мл × 1), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт выделяли и очищали с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (петролейный эфир/этилацетат 2:1, Rf = 0,8) с получением соединения 242-5. MS-ESI: рассчитанное значение [M + Na]+ 575, обнаруженное значение 575.

Стадия 5

[1098] Соединение 242-5 (161 мг, 0,277 ммоль) растворяли в безводном дихлорметане (16 мл). Трифторуксусную кислоту (8 мл) добавляли по каплям при 0°C. Реакционный раствор перемешивали при 0°C в течение 1 ч., концентрировали при пониженном давлении с удалением растворителя. Неочищенный продукт получали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (кислые условия, с использованием хлористоводородной кислоты) с получением соединения 242. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,33-7,29 (m, 2H), 7,25-7,22 (m, 1H), 7,18-7,16 (m, 2H), 3,79-3,72 (m, 2H), 3,15-3,10 (m, 2H), 2,80-2,75 (m, 1H), 2,62-2,58 (m, 1H), 2,20-2,17 (m, 4H), 1,67-1,54 (m, 9H), 1,43-1,37 (m, 1H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 353, обнаруженное значение 353.

Пример 243

[1099] Путь синтеза

Стадия 1

[1100] Соединение 243-1 (5,00 г, 20,6 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (100 мл), соответственно добавляли гидрат гидразина (1,57 г, 85%, 26,7 ммоль), 1-гидроксибензотриазол (4,17 г, 30,8 ммоль), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид (5,91 г, 30,8 ммоль). Смесь перемешивали при 25°C в течение 60 ч. Реакционную смесь гасили водой (150 мл), экстрагировали с помощью этилацетата (200 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного солевого раствора (300 мл × 2), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт выделяли и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат 1:1, Rf=0,3) с получением соединения 243-2. MS-ESI: рассчитанное значение [M-56+H]+ 202, обнаруженное значение 202.

Стадия 2

[1101] Соединение 242-4 (250 мг, 0,754 ммоль), соединение 243-2 (366 мг, 0,830 ммоль) растворяли в безводном диоксане (50 мл). Добавляли ангидрид три-н-пропилциклофосфорной кислоты (50% этилацетатный раствор, 1,35 мл, 2,26 ммоль) и диизопропилэтиламин (292 мг, 2,26 ммоль) в атмосфере азота при 30°C. Реакционную смесь нагревали до 70°C и перемешивали в течение 1 ч. Добавляли ангидрид три-н-пропилциклофосфорной кислоты (50% этилацетатный раствор, 1,35 мл, 2,26 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (292 мг, 2,26 ммоль). Смесь нагревали до 135°C и перемешивали в течение 24 ч. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, концентрировали при пониженном давлении с удалением растворителя. Остаток растворяли в воде (20 мл), экстрагировали с помощью этилацетата (25 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного солевого раствора (40 мл ×1), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт выделяли и очищали с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (петролейный эфир/этилацетат 1:1, Rf = 0,83) с получением соединения 243-3. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,16-7,24 (m, 2H), 7,11-7,07 (m, 1H), 6,98-6,96 (m, 2H), 4,34-43,1 (m, 1H), 3,75-3,52 (m, 2H), 3,41-3,39 (m, 1H), 2,72-2,70 (m, 1H), 2,60-2,55 (m, 1H), 2,06-2,03 (m, 4H), 1,45 (s, 9H), 1,36 (s, 9H), 1,27-0,87 (m, 10H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 553, обнаруженное значение 553.

Стадия 3

[1102] Синтез соединения 243 осуществляли согласно пятой стадии примера 242. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,37-7,26 (m, 3H), 7,04-7,02 (m, 2H), 3,87-3,84 (m, 1H), 3,61-3,57 (m, 1H), 3,17-3,05 (m, 1H), 3,04-3,02 (m, 1H), 2,65-2,58 (m, 1H), 2,46-2,43 (m, 1H), 2,11-2,09 (m, 4H), 1,59-1,39 (m, 10H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 353, обнаруженное значение 353.

Пример 244

[1103] Путь синтеза

Стадия 1

[1104] Соединение 244-1 (8,00 г, 29,3 ммоль) растворяли в дихлорметане (100 мл). Смесь охлаждали до 0°C и добавляли периодинан Десса-Мартина (16,7 г, 32,2 ммоль). Смесь перемешивали при 20°C в течение 12 ч. в атмосфере азота. К смеси добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия (200 мл) до прекращения образования пузырьков. Смесь гасили с помощью насыщенного раствора тиосульфата натрия (300 мл), экстрагировали с помощью этилацетата (500 мл × 2). Органическую фазу промывали с помощью насыщенного солевого раствора (500 мл × 1), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт выделяли и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат 2:1, Rf = 0,5) с получением соединения 244-2. MS-ESI: рассчитанное значение [M + Na]+ 294, обнаруженное значение 294.

Стадия 2

[1105] Соединение 244-2 (1,00 г, 3,00 ммоль) растворяли в дихлорметане (10 мл) и смесь охлаждали до 0°C, к раствору добавляли трифторид диэтиламиносеры (2,42 г, 15,0 ммоль). Смесь перемешивали при 20°C в течение 12 ч. Смесь гасили с помощью насыщенного водного раствора бикарбоната натрия (30 мл). Водную фазу экстрагировали с помощью дихлорметана (20 мл × 3). Органическую фазу промывали с помощью насыщенного раствора бикарбоната натрия до обеспечения pH=7. Органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного соединения 244-3. MS-ESI: рассчитанное значение [M-56+H]+ 238, обнаруженное значение 238.

Стадия 3

[1106] Соединение 244-3 (1,06 г, 3,60 ммоль) растворяли в смеси тетрагидрофурана (10 мл) и воды (5 мл) и добавляли гидроксид натрия (432 мг, 10,8 ммоль) в атмосфере азота при 20°C и смесь перемешивали в течение 12 ч. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении с удалением растворителя. Смесь доводили до pH 5 с помощью хлористоводородной кислоты (1 M), экстрагировали с помощью этилацетата (15 мл × 3). Органические фазы объединяли, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 244-4. MS-ESI: рассчитанное значение [M-56+H]+ 224, обнаруженное значение 224.

Стадия 4

[1107] Соединение 244-4 (444 мг, 1,59 ммоль) растворяли в безводном N,N-диметилформамиде (5 мл) и добавляли карбодиимидазол (352 мг, 2,17 ммоль) при 20°C в атмосфере азота. Смесь перемешивали в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли соединение 144-6 (500 мг, 1,45 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 110°C и перемешивали в течение 10 ч. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, к смеси добавляли воду (50 мл) и смесь экстрагировали с помощью этилацетата (30 мл × 3). Органические фазы объединяли, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт выделяли и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат 3:1, Rf = 0,56) с получением соединения 244-5. MS-ESI: рассчитанное значение [M + Na]+ 611, обнаруженное значение 611.

Стадия 5

[1108] Соединение 244-5 (388 мг, 0,411 ммоль) растворяли в этилацетате (3 мл), добавляли хлористоводородную кислоту (4 M этилацетатный раствор, 3 мл, 12,0 ммоль) в атмосфере азота при 20°C и смесь перемешивали в течение 0,5 ч. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт выделяли и очищали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (с использованием хлористоводородной кислоты) с получением соединения 244. 1H ЯМР (400 МГц, D2O) δ 7,31-7,21 (m, 3H), 7,06-7,04 (m, 2H), 3,84-3,71 (m, 2H), 3,58-3,54 (m, 1H), 3,45-3,40 (m, 1H), 3,03-3,00 (m, 1H), 2,51-2,42 (m, 2H), 2,20-1,98 (m, 4H), 1,92-1,82 (m, 1H), 1,50-1,40 (m, 2H), 1,37-1,23 (m, 4H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 389, обнаруженное значение 389.

Пример 245

[1109] Путь синтеза

Стадия 1

[1110] Соединение 245-1 (10,0 г, 58,8 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (10 мл) и к реакционной смеси добавляли насыщенный раствор гидроксида натрия (20 мл) и смесь перемешивали при 60°C в течение 10 ч. К смеси добавляли хлористоводородную кислоту (1 M) с доведением до pH=5 при комнатной температуре, добавляли воду (300 мл). Смесь экстрагировали с помощью этилацетата (300 мл × 3). Объединенные органические фазы промывали с помощью насыщенного солевого раствора (300 мл × 1), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 245-2.

Стадия 2

[1111] Синтез соединения 245-3 осуществляли согласно четвертой стадии примера 244. MS-ESI: рассчитанное значение [M + Na]+ 474, обнаруженное значение 474.

Стадия 3

[1112] Соединение 245-3 (200 мг, 387 мкмоль) и тетраэтилтитанат (265 мг, 1,16 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (8 мл), (R)-(+)-трет-бутилсульфинамид (56,3 мг, 0,464 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (2 мл) и по каплям добавляли к системе. Смесь перемешивали при 75°C в течение 2 ч. Реакционную систему гасили добавлением по каплям насыщенного раствора бикарбоната натрия (20 мл). Смесь фильтровали и фильтрат экстрагировали с помощью этилацетата (30 мл × 1). Органическую фазу промывали с помощью насыщенного солевого раствора (30 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт выделяли и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат 2:1, Rf = 0,4) с получением соединения 245-4.

Стадия 4

[1113] Соединение 245-4 (154 мг, 0,278 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (3 мл). Смесь охлаждали до -78°C и к системе по каплям добавляли бромид метилмагния (3 M раствор в диэтиловом эфире, 99,3 мг, 0,833 ммоль). Реакционную смесь поддерживали при -78°C в течение 1 часа и затем систему постепенно нагревали до 25°C и перемешивали в течение 3 ч. Смесь гасили с помощью насыщенного водного раствора хлорида аммония (3 мл), разбавляли водой (5 мл), экстрагировали с помощью этилацетата (10 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного солевого раствора (30 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 245-5. MS-ESI: рассчитанное значение [M + Na]+ 593, обнаруженное значение 593.

Стадия 5

[1114] Синтез соединения 245 осуществляли согласно пятой стадии примера 244. 1H ЯМР (400 МГц, D2O) δ 7,29-7,19 (m, 3H), 7,03-7,01 (m, 2H), 3,70-3,53 (m, 2H), 3,00-2,98 (m, 1H), 2,91-2,86 (m, 1H), 2,40-2,39 (m, 1H), 1,96-1,90 (m, 2H), 1,83-1,77 (m, 2H), 1,69-1,66 (m, 4H), 1,48-1,43 (m, 1H), 1,34-1,22 (m, 8H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 367, обнаруженное значение 367.

Пример 246

[1115] Путь синтеза

Стадия 1

[1116] Соединение 246-1 (2,00 г, 8,98 ммоль) растворяли в дихлорметане (30 мл), бикарбонат натрия (2,26 г, 26,9 ммоль) растворяли в воде (6 мл) и добавляли к реакционной смеси. После охлаждения системы до 0°C в дихлорметане (3 мл) растворяли бромистый цианоген (1,14 г, 10,8 ммоль) и по каплям добавляли к реакционной системе и смесь перемешивали при 25°C в течение 3 ч. Смесь разбавляли водой (50 мл) и фильтровали осадок. Водную фазу экстрагировали с помощью дихлорметана (20 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного раствора бикарбоната натрия (30 мл × 1) и насыщенного солевого раствора (30 мл × 1). Органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного соединения 246-2. MS-ESI: рассчитанное значение [M-56+H]+ 156, обнаруженное значение 156.

Стадия 2

[1117] Соединение 144-6 (200 мг, 0,579 ммоль) и соединение 246-2 (245 мг, 1,16 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (30 мл) и по каплям добавляли хлорид цинка (1 M раствор в диэтиловом эфире, 1,16 мл, 1,16 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 30°C в течение 1 ч. и затем нагревали до 70°C и перемешивали в течение 3 ч. Добавляли моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (121 мг, 0,637 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 70°C в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный продукт разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали с помощью этилацетата (40 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного солевого раствора (40 мл × 2). Органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт выделяли и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат 5:1, Rf = 0,42) с получением соединения 246-3. MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 540, обнаруженное значение 540.

Стадия 3

[1118] Синтез соединения 246 осуществляли согласно пятой стадии примера 244. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,35-7,31 (m, 2H), 7,28-7,24 (m, 1H), 7,18-7,16 (m, 2H), 3,87 (t, J=5,6 Гц, 4H), 3,65-3,54 (m, 2H), 3,38 (t, J=5,6 Гц, 4H), 3,10-3,06 (m, 1H), 2,57-2,52 (m, 1H), 1,60-1,55 (m, 1H) 1,43-1,38 (m, 3H), 1,27-1,25 (m, 2H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 340, обнаруженное значение 340.

Пример 247

[1119] Путь синтеза

Стадия 1

[1120] Синтез соединения 247-2 осуществляли согласно первой стадии примера 246. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 3,20 (t, J=5,2 Гц, 4H), 2,35 (t, J=5,2 Гц, 4H), 2,18 (s, 3H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 126, обнаруженное значение 126.

Стадия 2

[1121] Синтез соединения 247-3 осуществляли согласно второй стадии примера 246. MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 454, обнаруженное значение 454.

Стадия 3

[1122] Синтез соединения 247 осуществляли согласно пятой стадии примера 244. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,35-7,31 (m, 2H), 7,28-7,24 (m, 1H), 7,18-7,16 (m, 2H), 3,65-3,50 (m, 6H), 3,35-3,30 (m, 4H), 3,10-3,06 (m, 1H), 2,99 (s, 3H), 2,57-2,52 (m, 1H) 1,60-1,55 (m, 1H), 1,43-1,38 (m, 3H), 1,27-1,25 (m, 2H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 354, обнаруженное значение 354.

Пример 248

[1123] Путь синтеза

Стадия 1

[1124] К смешанному раствору этанола (6 мл) и воды (2 мл) добавляли гидрохлорид гидроксиламина (336 мг, 4,84 ммоль), добавляли карбонат натрия (933 мг, 8,80 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 15 мин. Добавляли соединение 248-1 (1 г, 4,40 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 12 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении с удалением органического растворителя, к смеси добавляли воду (50 мл) и смесь экстрагировали с помощью этилацетата (40 мл × 3). Органическую фазу промывали с помощью насыщенного солевого раствора (40 мл × 2), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 248-2. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,48 (br s, 1H), 7,33 (d, J=6,0 Гц, 1H), 4,53-4,30 (m, 1H), 3,49-3,31 (m, 1H), 2,24-2,05 (m, 2H), 1,95-1,83 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,40-1,25 (m, 2H), 1,22-1,08 (m, 2H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 243, обнаруженное значение 243.

Стадия 2

[1125] Соединение 248-2 (600 мг, 2,48 ммоль) растворяли в дихлорметане (20 мл), к реакционной смеси добавляли N-хлорсукцинимид (331 мг, 2,48 ммоль) и смесь перемешивали при 35°C в течение 2 ч. Контроль с помощью ядерно-магнитного резонанса демонстрировал наличие материала, а смесь перемешивали при 35°C в течение 12 ч., контроль с помощью ядерно-магнитного резонанса демонстрировал завершение реакции. К реакционной смеси добавляли воду (30 мл) и смесь экстрагировали с помощью дихлорметана (30 мл × 3). Органическую фазу промывали с помощью насыщенного солевого раствора (20 мл × 1), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 248-3. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,07 (br s, 1H), 4,70-4,22 (m, 1H), 3,62-3,26 (m, 1H), 2,44-2,28 (m, 1H), 2,20-2,00 (m, 4H), 1,60-1,50 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,22-1,06 (m, 2H).

Стадия 3

[1126] Соединение 242-3 (750 мг, 2,38 ммоль) и карбонат калия (986 мг, 7,13 ммоль) растворяли в метаноле (10 мл), добавляли соединение 248-4 (503 мг, 2,62 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при 25°C в течение 12 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении с удалением растворителя, разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали с помощью этилацетата (30 мл × 3). Органическую фазу промывали с помощью насыщенного солевого раствора (20 мл × 1), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт выделяли и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат 5:1, Rf = 0,5) с получением соединения 248-5. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,29-7,25 (m, 2H), 7,22-7,09 (m, 3H), 3,60-3,14 (m, 2H), 3,05-2,95 (m, 1H), 2,18-2,05 (m, 1H), 1,78 (s, 1H), 1,45 (s, 9H), 1,34-1,18 (m, 2H), 0,99-0,67 (m, 4H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + Na]+ 334, обнаруженное значение 334.

Стадия 4

[1127] Соединение 248-5 (200 мг, 0,642 ммоль) и соединение 248-3 (355 мг, 1,28 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (5 мл), добавляли карбонат калия (266 мг, 1,93 ммоль) и йодид меди (24,5 мг), 0,128 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при 25°C в течение 12 ч. в атмосфере азота. К реакционной смеси добавляли воду (50 мл). Смесь экстрагировали с помощью этилацетата (20 мл × 2). Органическую фазу промывали с помощью насыщенного солевого раствора (20 мл × 2), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт разделяли с помощью хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат 3:1, Rf = 0,4) с получением соединения 248-6. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,28-7,24 (m, 2H), 7,21-7,14 (m, 1H), 7,05-7,04 (m, 2H), 6,00 (s, 1H), 4,49-4,33 (m, 1H), 3,85-3,70 (m, 1H), 3,57-3,28 (m, 2H), 2,77-2,66 (m, 1H), 2,63-2,49 (m, 1H), 2,17-2,05 (m, 3H), 2,01-1,90 (m, 2H), 1,57-1,47 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,39 (s, 9H), 1,22-1,09 (m, 5H), 1,08-0,84 (m, 3H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + Na]+ 574, обнаруженное значение 574.

Стадия 5

[1128] Соединение 248-6 (204 мг, 370 мкмоль) растворяли в метаноле (4 мл). Затем добавляли смесь хлористоводородная кислота/метанол (4 M, 4 мл) и смесь перемешивали при 20°C в течение 0,5 ч. Оставшийся материал выявляли с помощью LCMS. Смесь перемешивали при 20°C в течение 12 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении с удалением растворителя. Полученный неочищенный продукт разбавляли водой (40 мл). Смесь доводили до pH=8 с помощью насыщенного водного раствора карбоната натрия и экстрагировали с помощью этилацетата (30 мл × 3). Органическую фазу промывали с помощью насыщенного солевого раствора (20 мл × 2), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт получали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (кислые условия, с использованием хлористоводородной кислоты) с получением соединения 248. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,35-7,27 (m, 2H), 7,27-7,19 (m, 1H), 7,19-7,12 (m, 2H), 6,31 (s, 1H), 3,62 (s, 2H), 3,25-3,09 (m, 1H), 3,06-2,97 (m, 1H), 2,76-2,63 (m, 1H), 2,59-2,48 (m, 1H), 2,22-2,00 (m, 4H), 1,66-1,46 (m, 5H), 1,41-1,28 (m, 5H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 352, обнаруженное значение 352.

Пример 249

[1129] Путь синтеза

Стадия 1

[1130] Соединение 144-5 (400 мг, 1,12 ммоль) растворяли в безводном метаноле (12 мл), к реакционной смеси добавляли борогидрид натрия (339 мг, 8,96 ммоль) и дихлорид кобальта (582 мг, 4,48 ммоль) при 0°C. Реакционный раствор перемешивали при 20°C в течение 1 ч. Смесь фильтровали с помощью целита. Фильтрат разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали с помощью этилацетата (50 мл × 3). Органические фазы объединяли, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 249-1. MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 317, обнаруженное значение 317.

Стадия 2

[1131] Соединение 249-1 (413 мг, 1,02 ммоль) растворяли в этилацетате (2 мл), по каплям добавляли смесь хлористоводородная кислота/этилацетат (4 M, 10,2 мл) при 0°C. Реакционный раствор перемешивали в атмосфере азота при 0°C в течение 0,5 ч. Растворитель концентрировали при пониженном давлении и неочищенный продукт очищали с помощью высокоэффективной хроматографии (кислые условия, с использованием хлористоводородной кислоты) с получением соединения 249. 1H ЯМР (400 МГц, D2O) δ 7,35-7,32 (m, 2H), 7,28-7,24 (m, 1H), 7,18-7,16 (m, 2H), 3,34-3,24 (m, 2H), 3,11-3,02 (m, 2H), 2,99-2,95 (m, 1H), 2,59-2,54 (m, 1H), 1,58-1,52 (m, 1H), 1,40-1,34 (m, 1H), 0,87-0,82 (m, 4H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 217, обнаруженное значение 217.

Пример 250

[1132] Путь синтеза

Стадия 1

[1133] Соединение 143-2 (3,75 г, 15,2 ммоль) растворяли в безводном N,N-диметилформамиде (50 мл) и добавляли карбонилдиимидазол (2,68 г, 16,5 ммоль) и смесь перемешивали в течение 2 ч. при 30°C в атмосфере азота. К реакционной смеси добавляли соединение 235-6 (5,00 г, 13,8 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 110°C и перемешивали в течение 10 ч. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, концентрировали при пониженном давлении с удалением растворителя DMF (10 мл). К реакционной смеси добавляли воду (200 мл) и смесь экстрагировали с помощью этилацетата (150 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного солевого раствора (200 мл × 2), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт выделяли и очищали с помощью колоночной хроматографии (петролейный эфир/этилацетат 2:1, Rf = 0,8) с получением соединения 250-1. 1H ЯМР (400 МГц, CD3Cl) δ 7,28-7,24 (m, 2H), 7,20-7,16 (m, 1H), 7,11-7,09 (m, 2H), 5,98-5,88 (m, 1H), 5,30-5,18 (m, 2H), 4,66-4,57 (m, 2H), 4,51-4,42 (m, 1H), 3,93 (d, J=14,8 Гц, 1H), 3,73 (d, J=14,8 Гц, 1H), 3,51-3,38 (m, 1H), 2,76-2,66 (m, 2H), 2,18-2,09 (m, 5H), 1,82-1,70 (m, 1H), 1,67-1,57 (m, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,22-1,18 (m, 3H), 1,16-1,07 (m, 2H), 1,00-0,85 (m, 1H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + Na]+ 537, обнаруженное значение 537.

Стадия 2

[1134] Соединение 250-1 (1,07 г, 1,92 ммоль) растворяли в этилацетате (3 мл), по каплям добавляли смесь хлористоводородная кислота/этилацетат (4 M, 12 мл) при 0°C. Реакционный раствор перемешивали в атмосфере азота при 0°C в течение 1 ч. и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 250-2. MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 437, обнаруженное значение 437.

Стадия 3

[1135] Соединение 250-2 (120 мг, 0,252 ммоль), соединение 250-3 (47,6 мг, 0,252 ммоль) растворяли в безводном диоксане (3 мл). К реакционной смеси добавляли ангидрид три-н-пропилциклофосфорной кислоты (50% этилацетатный раствор, 449 мкл, 0,755 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (130 мг, 1,01 ммоль) при 0°C. Смесь нагревали до 60°C и перемешивали в течение 1 ч. в атмосфере азота. Соединение 250-2 выявляли с помощью LCMS. Реакционный раствор охлаждали до 0°C и к реакционной смеси добавляли ангидрид три-н-пропилциклофосфорной кислоты (50% этилацетатный раствор, 449 мкл, 0,755 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (130 мг, 1,01 ммоль). Смесь перемешивали при 60°C в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили водой (10 мл), экстрагировали с помощью этилацетата (20 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного солевого раствора (30 мл × 1), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 250-4. MS-ESI: рассчитанное значение [M + Na]+ 630, обнаруженное значение 630.

Стадия 4

[1136] Синтез соединения 250-5 осуществляли согласно восьмой стадии примера 235. MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 524, обнаруженное значение 524.

Стадия 5

[1137] Синтез соединения 250 осуществляли согласно седьмой стадии примера 236. 1H ЯМР (400 МГц, D2O) δ 7,31-7,29 (m, 2H), 7,28-7,22 (m, 1H), 7,05-7,03 (m, 2H), 3,93 (q, J=7,2 Гц, 1H), 3,70-3,55 (m, 3H), 3,02-2,98 (m, 1H), 2,81-2,73 (m, 1H), 2,44-2,39 (m, 1H), 2,04-1,92 (m, 4H), 1,58-1,47 (m, 3H), 1,44 (d, J=7,2 Гц, 3H), 1,38-1,24 (m, 7H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 424, обнаруженное значение 424.

Пример 251

[1138] Путь синтеза

Стадия 1

[1139] Синтез соединения 251-2 осуществляли согласно третьей стадии примера 250. MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 636, обнаруженное значение 636.

Стадия 2

[1140] Синтез соединения 251-3 осуществляли согласно восьмой стадии примера 235. MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 552, обнаруженное значение 552.

Стадия 3

[1141] Синтез соединения 251 осуществляли согласно седьмой стадии примера 236. 1H ЯМР (400 МГц, D2O) δ 7,33-7,29 (m, 2H), 7,27-7,24 (m, 1H), 7,06-7,04 (m, 2H), 3,72-3,57 (m, 4H), 3,04-3,00 (m, 1H), 2,85-2,75 (m, 1H), 2,46-2,41 (m, 1H), 2,18-2,10 (m, 1H), 2,07-1,94 (m, 4H), 1,58-1,46 (m, 3H), 1,42-1,26 (m, 7H), 1,00-0,97 (m, 6H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 452, обнаруженное значение 452.

Пример 252

[1142] Путь синтеза

Стадия 1

[1143] Синтез соединения 252-1 осуществляли согласно четвертой стадии примера 235. MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 360, обнаруженное значение 360.

Стадия 2

[1144] Синтез соединения 252-2 осуществляли согласно пятой стадии примера 235. MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 567, обнаруженное значение 567.

Стадия 3

[1145] Синтез соединения 252 осуществляли согласно седьмой стадии примера 236. 1H ЯМР (400 МГц, D2O) δ 7,36-7,32 (m, 2H), 7,28-7,25 (m, 1H), 7,16-7,15 (m, 2H), 3,21-3,12 (m, 3H), 3,03-2,97 (m, 2H), 2,86-2,82 (m, 2H), 2,53-2,48 (m, 1H), 2,21-2,17 (m, 2H), 2,12-2,09 (m, 2H), 1,65-1,47 (m, 5H), 1,40-1,34 (m, 1H), 0,75-0,68 (m, 4H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 367, обнаруженное значение 367.

Пример 253

[1146] Путь синтеза

Стадия 1

[1147] Синтез соединения 253-2 осуществляли согласно первой стадии примера 246. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 4,15 (q, J=6,8 Гц, 2H), 3,43-3,39 (m, 2H), 3,09-3,03 (m, 2H), 2,42-2,35 (m, 1H), 1,97-1,93 (m, 2H), 1,84-1,80 (m, 2H), 1,24 (t, J=6,8 Гц, 3H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 183, обнаруженное значение 183.

Стадия 2

[1148] Синтез соединения 253-3 осуществляли согласно второй стадии примера 246. MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 511, обнаруженное значение 511.

Стадия 3

[1149] Синтез соединения 253-4 осуществляли согласно девятой стадии примера 235. MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 483, обнаруженное значение 483.

Стадия 4

[1150] Синтез соединения 253 осуществляли согласно пятой стадии примера 244. 1H ЯМР (400 МГц, D2O) δ 7,30-7,22 (m, 3H), 7,01-6,99 (m, 2H), 3,74-3,71 (m, 2H), 3,65-3,44 (m, 2H), 3,06-3,03 (m, 3H), 2,62-2,59 (m, 1H), 2,45-2,39 (m, 1H), 1,93-1,89 (m, 2 H) 1,59-1,47 (m, 3H), 1,29-1,16 (m, 5H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 383, обнаруженное значение 383.

Пример 254

[1151] Путь синтеза

Стадия 1

[1152] Диизопропиламид лития (2,0 M в THF, 32,9 мл, 65,8 ммоль) добавляли к соединению 254-1 (10,0 г, 41,1 ммоль) в тетрагидрофуране (150 мл). Обеспечивали осуществление реакции в реакционном растворе при -78°C в течение 10 мин. и его нагревали до -40°C в течение 1 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до -78°C, по каплям добавляли хлорметиловый эфир (4,96 г, 61,7 ммоль). Затем добавление завершали. Реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 2,5 ч. и нагревали до 25°C в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили с помощью насыщенного водного раствора хлорида аммония (300 мл) и экстрагировали с помощью этилацетата (200 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного солевого раствора (300 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия (15 г), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт выделяли и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат 10:1, Rf = 0,45) с получением соединения 254-2. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 3,91-3,78 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,39 (s, 2H), 3,31 (s, 3H), 3,05-2,87 (m, 2H), 2,10-2,07 (m, 2H), 1,48-1,40 (s, 11H).

Стадия 2

[1153] Синтез соединения 254-3 осуществляли согласно девятой стадии примера 235. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 4,01-3,83 (m, 2H), 3,44 (s, 2H), 3,34 (s, 3H), 3,16-2,98 (m, 2H), 2,06-2,05 (m, 2H), 1,49-1,38 (m, 11H).

Стадия 3

[1154] Синтез соединения 254-4 осуществляли согласно пятой стадии примера 235. MS-ESI: рассчитанное значение [M + Na]+ 589, обнаруженное значение 589.

Стадия 4

[1155] Синтез соединения 254-5 осуществляли согласно шестой стадии примера 235. MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 467, обнаруженное значение 467.

Стадия 5

[1156] Синтез соединения 254-6 осуществляли согласно седьмой стадии примера 235. MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 669, обнаруженное значение 669.

Стадия 6

[1157] Синтез соединения 254-7 осуществляли согласно восьмой стадии примера 235. MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 585, обнаруженное значение 585.

Стадия 7

[1158] Синтез соединения 254 осуществляли согласно девятой стадии примера 235. 1H ЯМР (400 МГц, D2O) δ 7,36-7,31 (m, 2H), 7,26-7,25 (m, 1H), 7,15-7,13 (m, 2H), 3,71-3,58 (m, 4H), 3,50-3,39 (m, 4H), 3,22 (s, 3H), 3,05-2,97 (m, 2H), 2,52-2,40 (m, 5H), 2,27-2,20 (m, 1H), 2,11-1,94 (m, 6H), 1,54-1,49 (m, 1H), 1,42-1,25 (m, 5H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 495, обнаруженное значение 495.

Пример 255

[1159] Путь синтеза

Стадия 1

[1160] К раствору гидрохлорида гидроксиламина (366 мг, 5,26 ммоль) в воде (5 мл) добавляли бикарбонат натрия (442 мг, 5,26 ммоль). После исчезновения пузырьков по каплям добавляли смесь соединения 242-3 (1,58 г, 5,01 ммоль), растворенного в безводном этаноле (10 мл), и смесь перемешивали при 20°C в течение 1 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении с удалением растворителя и полученный неочищенный продукт растворяли в воде (30 мл). Смесь экстрагировали с помощью этилацетата (40 мл × 3). Органическую фазу промывали с помощью насыщенного солевого раствора (100 мл × 1), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 255-1. MS-ESI: рассчитанное значение [M + Na]+ 353, обнаруженное значение 353.

Стадия 2

[1161] Соединение 255-1 (1,65 г, 4,99 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (10 мл), добавляли N-хлорсукцинимид (667 мг, 4,99 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 20°C в атмосфере азота в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили водой (150 мл), экстрагировали с помощью этилацетата (150 мл × 3). Органическую фазу промывали водой (300 мл × 3), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 255-2. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11,63 (s, 1H), 7,28-7,24 (m, 2H), 7,18-7,10 (m, 3H), 3,62 (d, J=14,4 Гц, 1H), 3,28 (d, J=14,4 Гц, 1H), 2,67-2,63 (m, 1H), 2,08-2,04 (m, 1H), 1,33 (s, 9H), 1,24-1,15 (m, 2H), 0,96-0,91 (m, 2H), 0,85-0,80 (m, 1H), 0,75-0,74 (m, 1H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + Na]+ 387, обнаруженное значение 387.

Стадия 3

[1162] Соединение 255-3 (5,00 г, 20,6 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (50 мл). Смесь охлаждали до 0°C и к раствору добавляли борогидрид натрия (1,55 г, 41,1 ммоль). Смесь нагревали до 70°C и перемешивали в течение 3 ч. Реакционную смесь гасили водой (50 мл), экстрагировали с помощью этилацетата (30 мл × 3). Органическую фазу промывали с помощью насыщенного солевого раствора (50 мл × 2), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт выделяли и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат 3:1, Rf=0,1) с получением соединения 255-4. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 3,51 (d, J=6,4 Гц, 2H), 1,74-1,60 (m, 4H), 1,52-1,41 (m, 12H), 1,20-1,10 (m, 2H). MS-ESI: рассчитанное значение [M-56+H]+ 160, обнаруженное значение 160.

Стадия 4

[1163] Соединение 255-4 (1,43 г, 6,65 ммоль) растворяли в дихлорметане (15 мл). Смесь охлаждали до 0°C и к раствору добавляли реагент Десса-Мартина (3,38 г, 7,98 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 часов в атмосфере азота при 10°C. Реакционный раствор гасили добавлением насыщенного раствора тиосульфата натрия (50 мл) и насыщенного раствора гидрокарбоната натрия (50 мл), экстрагировали с помощью этилацетата (80 мл × 3). Органическую фазу промывали с помощью насыщенного солевого раствора (100 мл × 2), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 255-5. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,66 (d, J=4,8 Гц, 1H), 4,13-3,99 (m, 2H), 2,95-2,83 (m, 2H), 2,74-2,38 (m, 1H), 1,90-1,87 (m, 2H), 1,70-1,50 (m, 2H), 1,46 (m, 9H).

Стадия 5

[1164] Соединение 255-5 (1,12 г, 5,27 ммоль) и карбонат калия (2,18 г, 15,8 ммоль) растворяли в метаноле (10 мл), добавляли диметил(1-диазо-2-оксопропил)фосфонат (1,21 г, 6,32 ммоль) и смесь перемешивали при 20°C в течение 12 ч. Реакционный раствор гасили с помощью насыщенного раствора хлорида аммония (30 мл), экстрагировали с помощью этилацетата (30 мл × 3). Органические фазы объединяли, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт выделяли и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат 5:1, Rf=0,7) с получением соединения 255-6. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 3,72-3,68 (m, 2H), 3,22-3,16 (m, 2H), 2,62-2,56 (m, 1H), 2,11 (d, J=2,4 Гц, 1H), 1,82-1,77 (m, 2H), 1,64-1,55 (m, 2H), 1,46 (s, 9H).

Стадия 6

[1165] Соединение 255-6 (558 мг, 2,67 ммоль) растворяли в метаноле (5 мл), добавляли хлористоводородную кислоту (4 M в метаноле, 5 мл, 20,0 ммоль) при 15°C и смесь перемешивали в течение 0,5 ч. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного соединения 255-7. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 3,36-3,31 (m, 2H), 3,14-3,08 (m, 2H), 2,85-2,79 (m, 1H), 2,59 (d, J=2,4 Гц, 1H), 2,09-2,03 (m, 2H), 1,87-1,78 (m, 2H).

Стадия 7

[1166] Соединение 255-7 (399 мг, 2,74 ммоль), соединение 235-3 (598 мг, 2,74 ммоль) и триэтиламин (832 мг, 8,22 ммоль) растворяли в дихлорметане (10 мл), добавляли безводный сульфат натрия (1,17 г, 8,22 ммоль). Смесь перемешивали при 25°C в течение 3 ч., добавляли триацетоксиборогидрид натрия (1,45 г, 6,85 ммоль) и смесь перемешивали при 25°C в течение 9 ч. Смесь гасили водой (20 мл), экстрагировали с помощью дихлорметана (10 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного солевого раствора (30 мл × 1), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт выделяли и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат 10:1, Rf = 0,4) с получением соединения 255-8. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,41-7,29 (m, 5H), 5,18 (s, 2H), 2,70 (s, 2H), 2,64-2,59 (m, 2H), 2,51-2,44 (m, 2H), 2,35-2,25 (m, 1H), 2,13-2,08 (m, 2H), 2,06-2,05 (m, 1H), 2,03-1,98 (m, 2H), 1,95-1,81 (m, 2H), 1,75-1,68 (m, 2H), 1,59-1,50 (m, 2H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 312, обнаруженное значение 312.

Стадия 8

[1167] Соединение 255-8 (350 мг, 1,12 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (5 мл), добавляли карбонат калия (466 мг, 3,37 ммоль) и йодид меди (42,8 мг, 0,225 ммоль) и смесь перемешивали при 15°C в течение 0,5 ч. К реакционной системе добавляли соединение 255-2 (820 мг, 2,25 ммоль) и смесь перемешивали при 15°C в течение 5,5 ч. Реакционную смесь гасили с помощью насыщенного водного раствора хлорида аммония (10 мл) и затем экстрагировали с помощью этилацетата (10 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного солевого раствора (10 мл × 1), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт выделяли и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат 5:1, Rf = 0,2) с получением соединения 255-9. MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 640, обнаруженное значение 640.

Стадия 9

[1168] Соединение 255-9 (320 мг, 0,500 ммоль) растворяли в метаноле (10 мл), добавляли раствор гидроксида натрия (100 мг, 2,5 ммоль), растворенного в воде (5 мл). Реакционный раствор перемешивали при 60°C в течение 12 ч. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении с удалением метанола, к смеси добавляли воду (20 мл). Смесь экстрагировали с помощью этилацетата (20 мл × 2). Водную фазу доводили до pH=3 с помощью 1 M HCl и экстрагировали с помощью этилацетата (20 мл × 4). Органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного солевого раствора (50 мл × 1), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 255-10. MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 550, обнаруженное значение 550.

Стадия 10

[1169] Соединение 255-10 (340 мг, 0,585 ммоль) растворяли в безводном дихлорметане (8 мл). Трифторуксусную кислоту (4 мл) добавляли по каплям при 0°C. Реакционный раствор перемешивали в атмосфере азота при 0°C в течение 2 ч. и затем концентрировали при пониженном давлении с удалением растворителя. Неочищенный продукт подвергали высокоэффективной жидкостной хроматографии (нейтральная система) с получением соединения 255. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,33-7,29 (m, 2H), 7,25-7,21 (m, 1H), 7,17-7,15 (m, 2H), 6,08 (s, 1H), 3,65-3,59 (m, 6H), 3,27-3,15 (m, 2H), 3,06-3,02 (m, 1H), 2,60-2,54 (m, 3H), 2,25-2,19 (m, 6H), 2,15-1,94 (m, 3H), 1,59-1,54 (m, 1H), 1,40-1,35 (m, 1H), 1,32-1,28 (m, 2H), 1,26-1,22 (m, 2H). MS-ESI: рассчитанное значение [M + H]+ 450, обнаруженное значение 450.

Биохимическое тестирование

Пример 1. Оценивание активности в отношении фермента

[1170] Цель данного теста заключается в тестировании форм ингибирующей активности соединений в отношении LSD1 in vitro. Фермент, используемый в данном эксперименте, представлял собой LSD1 человека, а стандартным субстратом являлся пептид (1-21)K4me2 гистона H3 (10 мкМ). В качестве эталонного соединения применяли HCI-2509 (SP2509), и использовали сопряженный ферментный анализ флуоресценции. FAD-зависимую выработку H2O2, обусловленную деметилазной активностью LSD1, измеряли путем сопряжения с HRP и Amplex Red. Соединения, а также контрольное соединение HCI-2509 тестировали в режиме определения IC50 по 10 дозам с 3-кратным серийным разведением в двух повторностях, начиная с 10 мкМ. Все соединения предварительно инкубировали в течение 30 мин. с ферментом перед добавлением субстрата для инициирования реакции. Измерение флуоресценции: Ex/Em = 535/590 посредством EnVision.

[1171] Формы ингибирующей активности тестируемых соединений в отношении LSD1 классифицировали следующим образом: + при IC50 ≤ 50 нМ; ++ при IC50 > 50 нМ и ≤ 100 нМ; +++ при IC50 > 100 нМ и ≤ 500 нМ, и результаты показаны в таблице 1.

Таблица 1. Результаты скринингового тестирования форм активности соединений согласно настоящему изобретению в отношении фермента in vitro

Номер соединения IC50 (нМ) Номер соединения IC50 (нМ)
Пример 1 +++ Пример 149 +
Пример 3 ++ Пример 149 ++
Пример 4 + Пример 150 +++
Пример 5 ++ Пример 150 +
Пример 6 +++ Пример 151 +
Пример 7 +++ Пример 152 +++
Пример 8 ++ Пример 153 +++
Пример 9 + Пример 154 +++
Пример 10 + Пример 155 +
Пример 11 + Пример 156 ++
Пример 12 ++ Пример 157 ++
Пример 13 + Пример 158 +
Пример 14 +++ Пример 159 ++
Пример 15 ++ Пример 160 +
Пример 16 +++ Пример 161 +
Пример 17 ++ Пример 162 +
Пример 46 + Пример 163 +++
Пример 47 ++ Пример 164 +
Пример 48 + Пример 165 +++
Пример 63 + Пример 167 +++
Пример 64 + Пример 169 ++
Пример 65 + Пример 170 +++
Пример 66 + Пример 171 +
Пример 69 + Пример 172 +
Пример 70 + Пример 173 +++
Пример 71 + Пример 174 +++
Пример 72 + Пример 175 +++
Пример 75 + Пример 177 +++
Пример 76 ++ Пример 178 +++
Пример 84 +++ Пример 181 +
Пример 85 + Пример 182 +
Пример 86 + Пример 183 +
Пример 87 + Пример 184 +
Пример 88 + Пример 185 +
Пример 89 + Пример 186 +++
Пример 90 + Пример 187 +
Пример 91 + Пример 188 +
Пример 92 + Пример 189 +
Пример 93 + Пример 190 +
Пример 94 + Пример 191 +
Пример 95 + Пример 192 +
Пример 97 + Пример 193 +
Пример 98 ++ Пример 194 +++
Пример 99 +++ Пример 195 +
Пример 100 + Пример 198 +
Пример 102 +++ Пример 199 ++
Пример 103 +++ Пример 200 +++
Пример 104 + Пример 202 ++
Пример 105 ++ Пример 205 +++
Пример 106 +++ Пример 206 +++
Пример 107 +++ Пример 207 +
Пример 108 +++ Пример 208 +
Пример 109 + Пример 209 +
Пример 110 + Пример 210 +
Пример 112 +++ Пример 211 ++
Пример 115 +++ Пример 212 +++
Пример 116 + Пример 213 +
Пример 117 + Пример 214 ++
Пример 119 + Пример 215 +++
Пример 121 + Пример 216 +++
Пример 122 + Пример 217 +++
Пример 123 + Пример 218 +++
Пример 125 + Пример 219 +
Пример 126 + Пример 220 ++
Пример 127 + Пример 221 +++
Пример 128 ++ Пример 225 +
Пример 129 + Пример 226 +
Пример 130 + Пример 227 +++
Пример 131 + Пример 228 +++
Пример 132 + Пример 230 +++
Пример 134 +++ Пример 231 ++
Пример 135 +++ Пример 232 ++
Пример 136 + Пример 233 +++
Пример 137 + Пример 235 +++
Пример 138 ++ Пример 239 +
Пример 139 ++ Пример 240 ++
Пример 142 + Пример 241 +
Пример 143 ++ Пример 242 +
Пример 144 + Пример 243 +++
Пример 145 + Пример 244 +
Пример 146 + Пример 245 +
Пример 147 + Пример 246 +
Пример 148 + Пример 247 +
Пример 149 + Пример 253 +++
Пример 149 ++ HCI-2509 +

Заключение: соединения согласно настоящему изобретению характеризуются значительными формами ингибирующей активности в отношении LSD1.

Пример 2. Оценивание ингибирующей активности в отношении пролиферации клеток

[1172] Цели эксперимента: тестирование форм ингибирующей активности тестируемых соединений в отношении пролиферации клеток H1417.

[1173] Экспериментальные материалы: среда RPMI 1640, фетальная бычья сыворотка, реагент CellTiter-Glo от Promega. Линию клеток H1417 приобретали в ATCC. Многоканальный анализатор EnVision (PerkinElmer).

[1174] Экспериментальный способ: клетки H1417 высевали в черный 384-луночный планшет по 1000 клеток на лунку в 30 мл клеточной суспензии. Тестируемые соединения разбавляли в 3 раза с помощью EpMotion до 10-й концентрации, т. е. соединения разбавляли от 10 ммоль до 0,5 ммоль, и в эксперименте предусматривали дублирующие лунки в двух повторностях. 198 мкл среды добавляли в центральный планшет, и согласно соответствующему положению по 2 мкл подвергнутых градиентному разбавлению соединений добавляли в центральный планшет. Смесь равномерно перемешивали и переносили в количестве 20 мкл на лунку в планшеты для клеток. Планшеты для клеток инкубировали в инкубаторе с диоксидом углерода в течение 10 дней. В планшет для клеток добавляли по 25 мкл реагента CellTiter-Glo от Promega на лунку, и смесь инкубировали в течение 10 минут при комнатной температуре для стабилизации сигнала люминесценции. Считывания данных проводили посредством многоканального анализатора EnVision от PerkinElmer.

[1175] Анализ данных: исходные данные преобразовывали в степень ингибирования посредством уравнения (макс. - соотношение) / (макс. - мин.) * 100%, а значение IC50 может быть получено путем четырехпараметрической аппроксимации кривой (модель 205 в XLfit5, iDBS).

[1176] Формы ингибирующей активности тестируемых соединений в отношении роста клеток H1417 классифицировали следующим образом: + при IC50 ≤ 100 нМ; ++ при IC50 > 100 нМ и ≤ 500 нМ; +++ при IC50 > 500 нМ и ≤ 1000 нМ; наиболее высокое процентное значение ингибирования жизнеспособности клеток классифицировали следующим образом: 100% ≥ A ≥ 90%; 90% > B ≥ 70%; 70% > C ≥ 50%. Результаты показаны в таблице 2.

Таблица 2. Результаты скринингового тестирования форм ингибирующей активности соединений согласно настоящему изобретению в отношении пролиферации клеток in vitro

№ соединения IC50 (нМ) Максимальное процентное значение ингибирования (%)
Пример 1 + A
Пример 4 + C
Пример 6 +++ C
Пример 8 ++ C
Пример 9 + B
Пример 47 ++ C
Пример 49 +++ A
Пример 51 ++ B
Пример 53 +++ A
Пример 54 +++ C
Пример 55 ++ B
Пример 56 +++ C
Пример 58 ++ B
Пример 60 +++ C
Пример 61 +++ C
Пример 64 ++ A
Пример 65 ++ A
Пример 66 +++ A
Пример 67 ++ C
Пример 69 +++ C
Пример 70 ++ A
Пример 73 + B
Пример 75 + C
Пример 76 ++ C
Пример 77 + B
Пример 80 ++ C
Пример 81 + C
Пример 82 ++ C
Пример 87 ++ C
Пример 88 ++ C
Пример 89 ++ C
Пример 95 + C
Пример 96 +++ C
Пример 98 ++ C
Пример 100 ++ C
Пример 101 +++ C
Пример 103 +++ C
Пример 105 ++ B
Пример 106 +++ C
Пример 108 +++ B
Пример 116 ++ B
Пример 117 ++ B
Пример 127 ++ C
Пример 129 ++ C
Пример 132 ++ C
Пример 140 ++ A
Пример 142 +++ B
Пример 143 +++ C
Пример 144 ++ A
Пример 145 ++ B
Пример 146 +++ A
Пример 147 +++ A
Пример 149 +++ C
Пример 151 ++ A
Пример 153 +++ A
Пример 155 ++ A
Пример 156 ++ B
Пример 157 +++ B
Пример 158 +++ A
Пример 159 ++ A
Пример 161 ++ B
Пример 162 +++ A
Пример 163 ++ B
Пример 169 +++ C
Пример 171 ++ C
Пример 174 +++ C
Пример 177 +++ C
Пример 178 +++ B
Пример 182 +++ A
Пример 183 +++ A
Пример 184 ++ A
Пример 192 ++ C
Пример 193 ++ C
Пример 195 ++ C
Пример 198 ++ C
Пример 199 +++ B
Пример 202 ++ B
Пример 206 +++ C
Пример 207 +++ C
Пример 208 ++ B
Пример 210 +++ C
Пример 211 ++ C
Пример 212 ++ C
Пример 213 ++ C
Пример 214 ++ B
Пример 216 + A
Пример 217 +++ C
Пример 218 ++ B
Пример 219 +++ A
Пример 220 ++ B
Пример 225 ++ A
Пример 226 + A
Пример 227 + C
Пример 230 ++ C
Пример 232 +++ B
Пример 233 ++ B
Пример 235 + B
Пример 241 + B
Пример 242 + A
Пример 244 + B
Пример 246 +++ A
Пример 247 +++ A

Заключение: соединения согласно настоящему изобретению характеризуются значительными формами ингибирующей активности в отношении пролиферации клеток H1417.

Пример 3. Оценивание фармакокинетических характеристик соединений

[1177] Цели эксперимента: тестирование фармакокинетических характеристик соединений, проводимое на мышах C57BL/6.

[1178] Экспериментальные материалы

[1179] Мыши C57BL/6 (самцы, возрастом 7-9 недель, Shanghai Slack).

[1180] Процедура эксперимента

[1181] В эксперименте у грызунов тестировали фармакокинетические характеристики после внутривенного и перорального введения в соответствии со стандартными протоколами, а соединение-кандидат составляли в виде прозрачного раствора. Введение мышам осуществляли однократно путем внутривенной инъекции и перорально. Среда-носитель для внутривенного и перорального введения представляла собой 10% водный раствор гидроксипропил-β-циклодекстрина или физиологический солевой раствор. В данном анализе использовали шестерых самцов мышей C57BL/6, трем из которых осуществляли внутривенное введение в дозе 1 мг/кг, образцы плазмы крови собирали в 0 ч. (перед введением) и через 0,0833, 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 7, 24 ч. после введения. Другим трем мышам осуществляли введение с помощью зонда для перорального введения в дозе 2 мг/кг, образцы плазмы крови собирали в 0 ч. (перед введением) и через 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 24 ч. после введения. Образцы цельной крови собирали в течение 24 часов, центрифугировали при 3000 g в течение 15 минут, надосадочную жидкость отделяли с получением образцов плазмы крови, для осаждения белка добавляли 4 объема раствора ацетонитрила в качестве внутреннего стандарта. Надосадочную жидкость центрифугировали, и добавляли равный объем воды, и осуществляли центрифугирование с отбором надосадочной жидкости. LC-MS/MS применяли для количественного анализа концентраций в плазме крови и расчета фармакокинетических параметров, таких как максимальная концентрация (Cmax), клиренс (CL), период полувыведения (T1/2), объемы распределения (Vds), площадь под кривой зависимости концентрации в плазме крови от времени (AUC0-last), биодоступность (F) и т. д.

[1182] Результаты эксперимента показаны в таблице 3.

Таблица 3. Результаты тестирования фармакокинетических характеристик

Пример Максимальная концентрация Cmax (нг/мл) Клиренс
CL (мл/мин./кг)
Объемы распределения Vds (л/кг) Период полувыведения T1/2 (IV, ч.) Площадь под кривой зависимости концентрации в плазме крови от времени AUC0-last, PO (нМ∙ч.) Биодоступность
F (%)
64 1287 21,9 1,9 1,3 1877 44
65 2070 10,6 3,0 4,2 3383 49
66 2137 13,1 1,4 1,5 3509 57
144 25,3 92,0 28,5 4,5 170 21,5
145 11,9 108 81,8 11,7 65,4 9,1
167 5093 11,6 0,4 1,4 3509 48,1
169 763 43,4 0,5 1,0 329 20,6
177 3207 9,9 0,5 1,6 3862 51,5
210 815 37,7 2,6 2,7 1130 40,5
224 58,5 112 21,7 2,97 273 35,1
235 497 62,4 0,99 0,34 370 28
241 49,5 104 20,9 2,4 271 36,7
242 179 72,1 10,3 2,0 712 57,5

Заключение: соединения согласно настоящему изобретению характеризуются хорошими фармакокинетическими свойствами, в том числе хорошими биодоступностью при пероральном введении, воздействием при пероральном введении, периодом полувыведения и клиренсом.

Пример 4. Анализ ингибирования калиевого канала hERG

[1183] Цель эксперимента: применение автоматизированного способа локальной фиксации потенциала для выявления эффекта, оказываемого подлежащим тестированию образцом в отношении калиевого канала hERG.

[1184] Экспериментальный способ

[1185] 4.1. Культивирование клеток

[1186] 4.1.1. Клетки CHO-hERG культивировали во флаконах с площадью поверхности 175 см2. Когда плотность клеток возрастала до 60-80%, культуральный раствор удаляли, и оставшуюся в результате часть промывали с помощью 7 мл PBS (фосфатно-солевого буферного раствора), затем добавляли 3 мл пищеварительного сока для расщепления.

[1187] 4.1.2. После завершения расщепления добавляли 7 мл культурального раствора для нейтрализации. Затем осуществляли центрифугирование, отсасывали надосадочную жидкость, и затем осуществляли ресуспендирование путем добавления 5 мл культурального раствора для обеспечения достижения плотности клеток, составляющей 2-5×106/мл.

[1188] 4.2. Получение раствора

Таблица 4.1. Компоненты внутриклеточной жидкости и внеклеточной жидкости

Реагент Внеклеточная жидкость (мМ) Внутриклеточная жидкость (мМ)
CaCl2 2 5,374
MgCl2 1 1,75
KCl 4 120
NaCl 145 -
Глюкоза 10 -
HEPES 10 10
EGTA - 5
Na2ATP - 4
pH Доведение pH до 7,4 с помощью NaOH Доведение pH до 7,4 с помощью KOH

[1189] 4.3. Способ электрофизиологической регистрации

[1190] Создание высокоимпедансных плотных контактов с отдельными клетками и формирование полноклеточных картин осуществляли автоматически посредством инструмента QPatch. После установки режима полноклеточной регистрации потенциал клеток фиксировали на уровне -80 мВ. В течение 50 миллисекунд подавали напряжение предварительного усилителя ~50 мВ перед 5-секундным воздействием деполяризирующего раздражителя до +40 мВ. Затем обеспечивали реполяризацию с возвращением разности потенциалов до -50 мВ в течение 5 секунд и обратно до -80 мВ. Данную стимуляцию напряжением выполняли каждые 15 секунд, и показатели внеклеточной жидкости регистрировали в течение 5 минут после начала регистрации в момент времени 2 минуты, а затем начинали процесс введения. Исследование концентраций соединения начинали с наиболее низкой тестируемой концентрации, и воздействие каждой тестируемой концентрацией осуществляли в течение 2,5 минуты. Для каждой концентрации тестировали по меньшей мере 3 клетки (n ≥ 3).

[1191] 4.4. Обработка соединения

[1192] 4.4.1. 20 мМ исходного раствора соединения разбавляли с помощью внеклеточной жидкости, при этом 5 мкл 20 мМ исходного раствора соединения добавляли к 2495 мкл внеклеточной жидкости, и смесь разбавляли в 500 раз до 40 мкМ. Затем 0,2% DMSO во внеклеточной жидкости последовательно разбавляли в 3 раза с получением конечной концентрации, подлежащей тестированию.

[1193] 4.4.2. Максимальная тестируемая концентрация составляла 40 мкМ, при этом 6 концентраций составляли соответственно 40, 13,33, 4,44, 1,48, 0,49 и 0,16 мкМ.

[1194] 4.5. Анализ данных

[1195] Экспериментальные данные анализировали с помощью программного обеспечения XLfit.

[1196] 4.6. Результаты

[1197] Значения IC50 иллюстративных соединений в отношении hERG показаны в таблице 4.2.

Таблица 4.2. Результаты определения значений IC50 иллюстративных соединений в отношении hERG

Тестируемый образец IC50 в отношении hERG (мкМ) Количество тестов
Пример 144 > 40 N = 2
Пример 145 > 40 N = 2
Пример 146 > 40 N = 2
Пример 155 > 40 N = 2
Пример 232 > 40 N = 2
Пример 241 > 40 N = 2

Заключение: соединения согласно настоящему изобретению не оказывают ингибирующие эффекты в отношении калиевого канала hERG.

Пример 5. Исследование фармакодинамических характеристик соединения in vivo в отношении подкожной ксенотрансплантатной опухоли из клеток NCI-H1417 мелкоклеточного рака легкого человека в модели на мышах CB-17 с SCID

[1198] 5.1. Цели эксперимента

[1199] Цель данного эксперимента заключалась в исследовании эффективности некоторых соединений согласно настоящему изобретению в отношении ксенотрансплантатной опухоли из клеток NCI-H1417 мелкоклеточного рака легкого человека в модели на мышах CB-17 с SCID in vivo.

[1200] 5.2. Экспериментальные животные

[1201] Вид: мыши.

[1202] Линия: мыши CB-17 с SCID.

[1203] Возраст в неделях и масса тела: возраст 6-8 недель, масса тела 18-23 г.

[1204] Пол: самки.

[1205] Поставщик: Beijing Huakangkang Biotechnology Co., Ltd.

[1206] 5.3. Экспериментальные способы и процедуры

[1207] 5.3.1. Культивирование клеток

[1208] Клетки NCI-H1417 мелкоклеточного рака легкого человека культивировали in vitro в однослойной культуре в среде RPMI-1640 (Sigma-Aldrich, R0883), дополненной 10% фетальной бычьей сывороткой, и культивирование осуществляли при 37 C, 5% CO2. Когда насыщение клетками достигало 80%-90%, клетки собирали, подсчитывали и инокулировали.

[1209] 5.3.2. Инокуляция опухолевыми клетками

[1210] 10 x 106 клеток NCI-H1417 в объеме 0,2 мл подкожно инокулировали в правую часть спины каждой мыши (PBS:Matrigel = 1:1). Через 21 день после инокуляции опухоли начинали введение группам, когда средний объем достигал 107⋅мм3.

[1211] 5.3.3. Получение тестируемых материалов

[1212] Экспериментальный растворитель представлял собой 10% раствор гидроксипропил-β-циклодекстрина. Способ получения был следующим: 100 г гидроксипропил-β-циклодекстрина отвешивали в сосуд объемом 1000 мл, добавляли 800 мл воды сверхвысокой чистоты, перемешивали в течение ночи до полного растворения, и затем доводили объем до 1000 мл. Тестируемое вещество растворяли в растворителе, и получали в виде однородного раствора определенной концентрации, и хранили при 4°C.

[1213] 5.3.4. Измерение опухоли и экспериментальные показатели

[1214] Экспериментальный показатель служил для исследования того, происходило ли ингибирование, замедление или устранение роста опухоли. Диаметры опухоли измеряли два раза в неделю с помощью штангенциркуля с нониусом. Объем опухоли рассчитывали следующим образом: V = 0,5a × b2, и при этом a и b представляют соответственно длинный и короткий диаметры опухоли.

[1215] Противоопухолевый эффект соединения оценивали с помощью TGI (%). Значение TGI (%) отражает степень ингибирования роста опухоли. Расчет TGI (%): TGI (%) = [1- (конечный средний объем опухоли в группе обработки соединением - начальный средний объем опухоли в группе обработки соединением) / (средний объем опухоли в конце обработки в контрольной группе, получающей растворитель - средний объем опухоли в начале обработки в контрольной группе, получающей растворитель) × 100%. Контрольный растворитель: среда-носитель (10% раствор гидроксипропил-β-циклодекстрина).

[1216] 5.4. Результаты эксперимента

Таблица 5.1. Оценивание противоопухолевой эффективности тестируемого соединения в ксенотрансплантатной модели опухоли из клеток NCI-H1417 мелкоклеточного рака легкого человека

(На основании объема опухоли, рассчитанного в день 34 после введения)

Группа Объем опухоли (мм3) (день 34) TGI
(%)
Среда-носитель (10% раствор гидроксипропил-β-циклодекстрина) 677 ± 39 --
Пример 167 (5 мг/кг, PO, QD) 231 ± 28 78,2
Пример 167 (2,5 мг/кг, PO, BID) 213 ± 37 81,4
Цисплатин (1 мг/кг, ip, BIW) 328 ± 37 61,2
Цисплатин + пример 167 (1 мг/кг, ip, BIW
+ 1,5 мг/кг, PO, QD)
143 ± 16 93,7
Пример 143 (5 мг/кг, PO, QD) 145 ± 29 93,3
Пример 142 (5 мг/кг, PO, QD) 136 ± 21 94,9

[1217] (Цисплатин ).

Таблица 5.2. Оценивание противоопухолевого эффекта тестируемого соединения в ксенотрансплантатной модели опухоли из клеток NCI-H1417 мелкоклеточного рака легкого человека

(На основании объема опухоли, рассчитанного в день 27 после введения)

Группа Объем опухоли (мм3) (день 27) TGI
(%)
Среда-носитель 524 ± 84 --
Пример 144 (1,5 мг/кг, PO, QD) 180 ± 21 83,5
Пример 145 (1,5 мг/кг, PO, QD) 250 ± 40 66,6
Пример 151 (1,5 мг/кг, PO, QD) 250 ± 50 66,3
Пример 155 (1,5 мг/кг, PO, QD) 200 ± 15 78,7
Пример 232 (1,5 мг/кг, PO, QD) 313 ± 28 51,1

Таблица 5.3. Оценивание противоопухолевого эффекта тестируемого соединения в ксенотрансплантатной модели опухоли из клеток NCI-H1417 мелкоклеточного рака легкого человека

(На основании объема опухоли, рассчитанного в день 28 после введения)

Группа Объем опухоли (мм3) (день 28) TGI
(%)
Среда-носитель 543 ± 43 --
Цисплатин (1 мг/кг, ip, BIW) 150 ± 9 90
Пример 241 (1,5 мг/кг, PO, QD) 251 ± 35 66
Пример 241 (5 мг/кг, PO, QD) 61 ± 10 110
Цисплатин + пример 241 (1 мг/кг, ip, BIW
+ 0,5 мг/кг, PO, QD)
118 ± 8 97

[1218] Заключение: соединения согласно настоящему изобретению оказывали превосходный противоопухолевый эффект в ксенотрансплантатной модели опухоли из клеток NCI-H1417 мелкоклеточного рака легкого человека.

1. Соединение формулы (I), его фармацевтически приемлемая соль или его таутомер

где

f равняется 1;

r равняется 0, 1 или 2;

е равняется 0, 1 или 2;

р равняется 0 или 1;

m равняется 0, 1 или 2;

n равняется 1 или 2;

каждый из R1 и R2 независимо выбран из группы, состоящей из Н, F, Cl, Br, I, ОН и CN;

или R1 и R2 соединены друг с другом с образованием 3-6-членного кольца;

R3 выбран из группы, состоящей из CN, NH2, -СООН, -CONH2 и -L-R5, или выбран из группы, состоящей из С1-6алкила, фенила, 5-12-членного гетероарила, С3-7циклоалкила и 4-8-членного гетероциклоалкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 R; в R3 «гетеро» в 5-12-членном гетероариле независимо выбран из группы, состоящей из -NH-, -S-, N и -О-, количество гетероатомов составляет 1, 2, 3 или 4; в R3 «гетеро» в 4-8-членном гетероциклоалкиле независимо выбран из группы, состоящей из -NH-, -S-, N и -О-, количество гетероатомов составляет 1 или 2;

R4 представляет собой Н или С1-6алкил;

R5 выбран из группы, состоящей из фенила, 5-10-членного гетероарила, С3-10циклоалкила, 4-10-членного гетероциклоалкила, 5-6-членного гетероциклоалкил-С(=O)- и 5-6-членного гетероциклоалкил-С1-3алкил-, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 R; в R5 «гетеро» в 5-10-членном гетероариле независимо выбран из группы, состоящей из -NH-, -S-, N и -О-, количество гетероатомов составляет 1, 2, 3 или 4; в R5 «гетеро» в 4-10-членном гетероциклоалкиле, 5-6-членном гетероциклоалкиле независимо выбран из группы, состоящей из -NH-, -S-, N, -О- и С(=O)-, количество гетероатомов составляет 1 или 2;

R6 представляет собой Н;

L представляет собой -С(=O)- или выбран из группы, состоящей из -С1-6алкил- и -5-9-членный гетероарил-, -4-8-членным гетероциклоалкил- и -С3-6циклоалкил-, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 R; в L «гетеро» в 5-9-членном гетероариле независимо выбран из группы, состоящей из -NH-, -S-, N и -О-, количество гетероатомов составляет 1, 2, 3 или 4; в L «гетеро» в 4-8-членном гетероциклоалкиле независимо выбран из группы, состоящей из -NH-, -S-, N и -О-, количество гетероатомов составляет 1 или 2;

R выбран из группы, состоящей из Н, F, Cl, Br, I, ОН, NH2, CN, -СООН и NH2-С(=O)-, или выбран из группы, состоящей из С1-6алкила, С1-6гетероалкила, фенил-С1-6алкил-, фенила, 5-6-членного гетероарила, фенил-С(=O)-, С3-6циклоалкил-С(=O)-, С3-6циклоалкил-С(=O)-NH, С3-6циклоалкил-NH-С(=O)- и С3-6циклоалкил-С1-3алкил-, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 R'; в R «гетеро» в C1-6 гетероалкиле независимо выбран из группы, состоящей из -NH-, -S-, N, -О-, -С(=O)-, -ОС(=O)-, -S(=O)2-, -NH-C(=O)-, -C(=O)-NH- и -S(=O)-, количество гетероатомов составляет 1 или 2; в R «гетеро» в 5-6-членном гетероариле независимо выбран из группы, состоящей из -NH-, -S-, N и -О-, количество гетероатомов составляет 1, 2, 3 или 4;

R' выбран из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, ОН, NH2, СООН, C1-3алкила, C1-3алкила, замещенного 1-3 атомами галогена(галогенов), С1-3алкил-NH-, N,N-ди(С1-3алкил)-амино, С1-3алкил-O-С(=O)-, С3-6циклоалкила и С1-3алкоксила;

при этом соединение формулы (I) не является

2. Соединение формулы (I), его фармацевтически приемлемая соль или таутомер по п. 1, где R' выбран из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, ОН, NH2, Me, Et, CF3, CHF2, CH2F, NHCH3, N(CH3)2, COOH, -C(=O)-O-CH3, -O-CH3 и

3. Соединение формулы (I), его фармацевтически приемлемая соль или таутомер по п. 1, где R выбран из группы, состоящей из Н, F, Cl, Br, I, ОН, NH2, CN, СООН, NH2-C(=O)-, или выбран из группы, состоящей из метила, этила, пропила, изобутила, трет-бутила, С1-6алкоксила, фенил-С1-3алкил-, фенила, пиридила, 1,2,4-триазолила, фенил-С(=O)-, С1-3алкил-С(=O)-, С1-3алкил-NH-, циклопропил-С(=O)-, С1-3алкил-O-С(=O)-С1-3алкил-, С1-3алкил-O-С(=O)-, C1-3алкил-S(=O)2-, циклопропил-С(=O)-NH-, циклопропил-NH-C(=O)-, С1-3алкил-NH-C(=O)-, циклобутан-СН2 - и С1-3алкил-С(=O)-NH-, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 R'.

4. Соединение формулы (I), его фармацевтически приемлемая соль или таутомер по п. 3, где R выбран из группы, состоящей из Н, F, Cl, Br, I, ОН, NH2, CN, СООН и NH2-C(=O)-, или выбран из группы, состоящей из Me, Et,

каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 R'.

5. Соединение формулы (I), его фармацевтически приемлемая соль или таутомер по п. 4, где R выбран из группы, состоящей из Н, F Cl, Br, I, OH, NH2, Me, Et, -CF3, CN, COOH,

6. Соединение формулы (I), его фармацевтически приемлемая соль или таутомер по любому из пп. 1-5, где L представляет собой -С(=O)- или выбран из группы, состоящей из -С1-3алкил-, -5-6-членный гетероарил-, -5-6-членный гетероциклоалкил- и -С3-6циклоалкил-, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 R.

7. Соединение формулы (I), его фармацевтически приемлемая соль или таутомер по п. 6, где L представляет собой -С(=O)- или выбран из группы, состоящей из -1,2,4-оксадиазолил-, -метилен-, -этил-, -1,3,4-оксадиазолил-, -изоксазолил-, -оксазолил-, -пиперидил-, -1,2,3-триазолил- и -циклопропанил-, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 R.

8. Соединение формулы (I), его фармацевтически приемлемая соль или таутомер по п. 7, где L представляет собой -С(=O)- или выбран из группы, состоящей из

каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 R.

9. Соединение формулы (I), его фармацевтически приемлемая соль или таутомер по п. 8, где L выбран из группы, состоящей из

10. Соединение формулы (I), его фармацевтически приемлемая соль или таутомер по любому из пп. 1-5, где R5 выбран из группы, состоящей из фенила, пиридила, пиперидинила, пирролидинила, азетидинила, циклогексила, циклобутила, бензо[d][1,3]-мета-диоксациклопентенила, пиперидил-2-кето, 7-азаспиро[3.5]нонила, циклогексил-СН2-, 3а,7а-дигидро-1H-индолила, пиразолила, пиридила, 3а,7а-дигидробензо[d]тиазолила, пиримидинила, циклопентила, спиро[3.3]гептанила, бицикло[2.2.2]октила, октагидроциклопента[с]пирролила, 2-азаспиро[3.5]нонила, пиперидинил-С(=O)-, 4,5,6,7-тетрагидро-1H-бензо[d]имидазолила, 5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридила, пиперидинил-СН2-, бицикло[1.1.1]пентила и пиперазинила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 R.

11. Соединение формулы (I), его фармацевтически приемлемая соль или таутомер по п. 10, где R5 выбран из группы, состоящей из

каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 R.

12. Соединение формулы (I), его фармацевтически приемлемая соль или таутомер по п. 11, где R5 выбран из группы, состоящей из

13. Соединение формулы (I), его фармацевтически приемлемая соль или таутомер по п. 8 или 11, где -L-R5 выбран из группы, состоящей из

каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 R.

14. Соединение формулы (I), его фармацевтически приемлемая соль или таутомер по п. 13, где -L-R5 выбран из группы, состоящей из

15. Соединение формулы (I), его фармацевтически приемлемая соль или таутомер по любому из пп. 1-5, где R3 выбран из группы, состоящей из CN, NH2, -СООН, -CONH2 и -L-R5, или выбран из группы, состоящей из С1-3алкила, фенила, пирролидинила, 1H-имидазолила, 1H-1,2,4-триазолила, пиридила, тиазолила, тиенила, пирролила, 2Н-тетразолила, 6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-а]имидазолила, имидазо[1,5-а]пиридила, оксазолила, бензо[d]изоксазолила, бензо[d]оксазолила, 1,2,3,4-4Н-2,7-нафтиридинила, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинила, 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[d]азепинила, азетидинила, изоиндолила, пиперидинила, 2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[b]азепинила, 2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридила, бензоизоксазолила, 5,6,7,8-тетрагидропиридопиримидинила, 3а,7а-дигидробензо[d]тиазолила, 2,4,5,6-тетрагидронирроло[3,4-с]пиразолила, 1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразолила, пиперазинила, морфолинила, октагидропирроло[3,4-с]пирролила, 1,4-диазагептила, циклогексила и 1,2,4-оксадиазолила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 R.

16. Соединение формулы (I), его фармацевтически приемлемая соль или таутомер по п. 15, где R3 выбран из группы, состоящей из CN, NH2, -СООН, -CONH2 и -L-R5, или выбран из группы, состоящей из Me, Et,

каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 R.

17. Соединение формулы (I), его фармацевтически приемлемая соль или таутомер по п. 14 или 16, где R3 выбран из группы, состоящей из CN, NH2, -СООН, Me, Et,

18. Соединение формулы (I), его фармацевтически приемлемая соль или таутомер по любому из пп. 1-5, где R4 представляет собой Н или выбран из группы, состоящей из С1-3алкила.

19. Соединение формулы (I), его фармацевтически приемлемая соль или таутомер по п. 18, где R4 выбран из группы, состоящей из Н, Me и Et.

20. Соединение формулы (I), его фармацевтически приемлемая соль или таутомер по любому из пп. 1-5, где структурная единица выбрана из группы, состоящей из

21. Соединение формулы (I), его фармацевтически приемлемая соль или таутомер по п. 20, где структурная единица выбрана из группы, состоящей из

22. Соединение формулы (I), его фармацевтически приемлемая соль или таутомер по любому из пп. 1-5, 10-12, которые выбраны из группы, состоящей из

где

e, f, m и n определены в п. 1;

R определен в любом из пп. 1, 3-5;

R5 определен в любом из пп. 1, 10-12;

каждый из q1 и q2 независимо равняется 1 или 2.

23. Соединение формулы (I), его фармацевтически приемлемая соль или таутомер, выбранные из группы, состоящей из

24. Фармацевтическая композиция, обладающая способностью ингибировать лизин-специфическую деметилазу 1, содержащая терапевтически эффективное количество соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли или таутомера по любому из пп. 1-23 в качестве активного ингредиента и фармацевтически приемлемый носитель.

25. Применение соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли или таутомера по любому из пп. 1-23 или композиции по п. 24 в изготовлении ингибиторов LSD1.

26. Применение соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли или таутомера по любому из пп. 1-23 или композиции по п. 24 в изготовлении лекарственного препарата для лечения рака легкого.

27. Применение по п. 26, где рак легкого представляет собой мелкоклеточный рак легкого.

28. Фармацевтическая композиция, обладающая способностью ингибировать лизин-специфическую деметилазу 1, содержащая терапевтически эффективное количество соединения, его фармацевтически приемлемой соли или таутомера и Цисплатин, при этом указанное соединение выбрано из группы, состоящей из:

где

f равняется 1;

е равняется 0;

m равняется 0, 1 или 2;

n равняется 1 или 2;

R5 представляет собой С3-10циклоалкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 R, причем R выбран из группы, состоящей из NH2 и -СООН, при этом каждый из R необязательно замещен 1 или 2 R', причем R' представляет собой С1-3алкил.

29. Фармацевтическая композиция по п. 28, где указанное соединение выбрано из группы, состоящей из:



 

Похожие патенты:

Изобретение описывает новые способы получения димерных соединений индолинбенздиазепина и их синтетических прекурсоров. Способы являются более универсальными и пригодными для крупномасштабного производства.

Изобретение относится к соединению, а именно к N-(2-йодфенил)-8-фтор-5-метокси[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-2-сульфонамиду. Изобретение также относится к гербицидной композиции на основе указанного соединения.

Изобретение относится к соединениям или к их фармацевтически приемлемым солям, выбранным из: 1) 1-((3S,4R)-3-(5-хлор-2-(1-этил-1H-пиразол-4-иламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)-4-фторпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она, 2) 1-((3S,4R)-3-(5-хлор-2-(1-(2,2-дифторэтил)-1H-пиразол-4-иламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)-4-фторпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она, 3) 1-((3S,4R)-3-(5-хлор-2-(1-циклопропил-1H-пиразол-4-иламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)-4-фторпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она, 4) 1-((3S,4R)-3-(5-хлор-2-(изоксазол-4-иламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)-4-фторпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она, 5) 1-((3S,4R)-3-(5-хлор-2-(изотиазол-4-иламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)-4-фторпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она, 6) 4-((3S,4R)-1-акрилоил-4-фторпиперидин-3-иламино)-2-(1-этил-1H-пиразол-4-иламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-карбонитрила, 7) 4-((3S,4R)-1-акрилоил-4-фторпиперидин-3-иламино)-2-(1-(2,2-дифторэтил)-1H-пиразол-4-иламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-карбонитрила, 8) 4-((3S,4R)-1-акрилоил-4-фторпиперидин-3-иламино)-2-(1-циклопропил-1H-пиразол-4-иламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-карбонитрила, 9) 4-((3S,4R)-1-акрилоил-4-фторпиперидин-3-иламино)-2-(изоксазол-4-иламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-карбонитрила, 10) 1-((3S,4R)-3-(2-(1-этил-1H-пиразол-4-иламино)-5-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)-4-фторпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она, 11) 1-((3S,4R)-4-фтор-3-(2-(изоксазол-4-иламино)-5-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она и 12) 1-((3S,4S)-3-(5-хлор-2-(1-этил-1H-пиразол-4-иламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)-4-фторпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она.

Настоящее изобретение относится к соединению, представленному общей формулой А, в которой: когда кольцо В представляет собой , кольцо А представляет собой тиофен, когда кольцо В представляет собой кольцо А представляет собой бензольное кольцо, R1 - заместитель в кольце А и представляет собой галоген, R2 - заместитель в кольце В и представляет собой атом водорода, R3 и R4 - заместители в шестичленном кольце и представляют собой независимо атом водорода или C1-6-алкил, Y представляет собой СН, Z представляет собой (CH2)n, где n - целое число от 1 до 6, R5 представляет собой C1-6-алкил, или его фармацевтически приемлемой соли.

Группа изобретений относится к области органической химии и фармакологии, а именно к соединениям, обладающим ингибирующей активностью циклинзависимых киназ (CDKs) и представленным формулой (XI), где R1 представляет собой H, F или Cl; R2 представляет собой H, C1-C5алкил, C1-C5фторалкил или C3-C8циклоалкил, в котором каждый указанный C1-C5алкил и C1-C5фторалкил необязательно замещен R20 и каждый указанный C3-C8циклоалкил необязательно замещен R21; R4 представляет собой H, C1-C4алкил или C1-C4фторалкил, в котором каждый указанный C1-C4алкил и C1-C4фторалкил необязательно замещен R20; или R2 может быть взят вместе с R4 с образованием 6-членного гетероциклического кольца, необязательно содержащего дополнительный гетероатом, выбранный из NR24 и O в качестве члена кольца, причем кольцо необязательно замещено R21; R6 представляет собой H, F или Cl; R7 и R8 представляют собой H; R9 представляет собой OH; каждый R20 представляет собой независимо OH или NR22R23; каждый R21 представляет собой независимо F, NR22R23 или C1-C4алкил; каждый R22 и R23 представляет собой независимо H, C1-C2алкил или C1-C2фторалкил; R24 представляет собой H или C1-C4алкил.

Настоящее изобретение относится к соединению, соответствующему общей формуле I, или к его фармацевтически приемлемой соли, гидрату или сольвату, которые являются ингибиторами Янус–киназы, к фармацевтической композиции, содержащей данные соединения, и к способу предотвращения, лечения или ослабления заболеваний иммунной системы .В формуле I Х представляет собой NH или О; R1 и R2, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, дейтерия, гидроксила, (C1–C3)алкила и гидрокси(C1–C3)алкила; n представляет собой целое число, выбранное из 1–3; Y представляет собой химическую связь, –C(O)O–*, –C(O)OR3–* или –C(O)NHR3–*, где * обозначает точку присоединения к W и где R3 представляет собой (C1–C4)алкилен; W выбран из группы, состоящей из фенила, пиридила, (C3–C7)циклоалкила и 4–6–членного гетероциклоалкила, содержащего один гетероатом, выбранный из O и S, где указанный фенил, пиридил, (C3–C7)циклоалкил и 4–6–членный гетероциклоалкил, содержащий один гетероатом, выбранный из О и S, необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из гидроксила, циано, галогена, оксо, (С1–С4)алкила, гидроксил(С1–С4)алкила, циано(C1–C4)алкила, (C1–C4)алкокси и –SO2NH2.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, где R1 представляет собой -CH3, -CF3, -CH2CH3, -CH2F, CF2CH2OH, -CHF2, -CH=CH2, -CH2OH или фенил; R2 представляет собой -H, -CH2OН или -CH3; R3 представляет собой -H или R2 и R3, взятые вместе, образуют циклопропил с углеродом, к которому они прикреплены; R4 представляет собой -H, -F или -CH3; R5 представляет собой -C(O)OH, -C(O)OCH3, -CH2C(O)OH, циклопропил, -C(O)NHCN, или ; где R6 представляет собой фенил, -CH3, циклопропил, или ; n равен 0-1; m равен 1-2; R7 представляет собой -H, -CH3 или отсутствует, когда n равно 0; R8 представляет собой -CF3, -H, -Cl, -F, -CH2CH3, -OCH3, -CH3, -SCH3, -CH2OH, -CH2F, -CH2Cl, -I, -Br, -NH2, -CH2OCH2CH2F, -OCH2CH2F, -CH2CH2CH2F, -OCF3, -OH, -N(CH3)2, -CF2CH2OН или , или связь, соединяющая R8 и кольцо A, представляет собой двойную связь и R8 представляет собой CH2; R9 представляет собой -H, -Cl или -CF3; R10 представляет собой -H, -CH3, -CH2F, -CH2OН или -CH2OCH2-фенил; X1 и X2 представляют собой или оба C, или один представляет собой C, а другой представляет собой N; представляет собой одинарную связь или двойную связь и кольцо А представляет собой фенил или циклогексил.

Изобретение относится к соединению или его фармацевтически приемлемой соли, представленному структурной формулой (Id), в которой R1 представляет собой группу формулы: -L-Y-Q, где: L отсутствует или представляет собой (1-5С)алкилен; Y отсутствует и Q представляет собой водород, (1-6С)алкил, (3-10С)циклоалкил или 4-6-членный моноцикпический и насыщенный гетероцикпил, содержащий один гетероатом азота; где Q необязательно замещен одной или более группами заместителей, независимо выбранными из (1-4С)алкила, ORc и C(O)ORc; где Rc независимо выбран из водорода, (1-6С)алкила и (3-6С)циклоалкила; Х4 представляет собой CRn; где: Rn выбран из водорода, галогена и (1-4С)алкила; R2 представляет собой водород; Q3 представляет собой водород, (1-6С)алкил, (1-6С)алкокси, фенил, фенил(1-2С)алкил, (3-8С)циклоалкил или 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранные из азота, кислорода и серы; причем Q3 необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из (1-4С)алкила, галогена, (1-4С)галогеналкила и ORt, где Rt независимо выбран из водорода, (1-4С)алкила и (3-6С)циклоалкила; или Q3 необязательно замещен группой формулы: -L4-LQ4-Z4, где: L4 отсутствует или представляет собой (1-3С)алкилен; LQ4 отсутствует или представляет собой О; и Z4 представляет собой водород, (1-6С)алкил, фенил или (3-8С)циклоалкил.

Изобретение относится к бициклическим производным формулы (I), где R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R14, W, А и n являются такими, как определено в описании, к способу их получения и к фармацевтическим композициям, содержащим их. Соединения настоящего изобретения являются новыми и обладают очень ценными фармакологическими характеристиками в области апоптоза и онкологии.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к циклическому соединению формулы (I) или к его фармацевтически приемлемой соли, где X представляет собой –C(O)NH- или –NHC(O)-; R1 выбран из (C1–C4)алкила, галоген(C1–C4)алкила, циклобутила, тетрагидрофуранила, (C1–C4)алкокси, -N((C1–C3)алкил)2, -(C1–C3)алкил-O-(C1–C2)алкила, -C(O)O(C1–C2)алкила и циклопропила, причем каждый из указанных циклобутила и циклопропила необязательно замещен C(=O)OMe, -CN или 1 галогеном; L2 представляет собой CH2 или CHMe; Cy1 выбран из фенила, пиридила и пиперидинила, каждый из которых необязательно замещен 1-2 группами, которые независимо выбирают из R5; Cy2 выбран из гетероциклических структур, указанных в п.

Настоящее изобретение относится к соединению, представленному общей формулой А, в которой: когда кольцо В представляет собой , кольцо А представляет собой тиофен, когда кольцо В представляет собой кольцо А представляет собой бензольное кольцо, R1 - заместитель в кольце А и представляет собой галоген, R2 - заместитель в кольце В и представляет собой атом водорода, R3 и R4 - заместители в шестичленном кольце и представляют собой независимо атом водорода или C1-6-алкил, Y представляет собой СН, Z представляет собой (CH2)n, где n - целое число от 1 до 6, R5 представляет собой C1-6-алкил, или его фармацевтически приемлемой соли.
Наверх