Нейроактивные соединения и способы их применения

Авторы патента:

МАРТИНЕС БОТЕЛЬЯ Габриэль (US)

КВИРК Майкл К. (US)

ДОЭРТИ Джеймс Дж. (US)

A61P25/28 - для лечения нейродегенеративных заболеваний центральной нервной системы, например ноотропные агенты, агенты для усиления умственных способностей, для лечения болезни Альцгеймера или других форм слабоумия

A61K31/56 - соединения, содержащие циклопента(а)гидрофенантреновые кольцевые системы; их производные, например стероиды

Владельцы патента RU 2764702:

СЕЙДЖ ТЕРАПЬЮТИКС, ИНК. (US)

Изобретение относится к области медицины. Предложен способ лечения субъекта, страдающего синдромом Смита-Лемли-Опитца (SLOS), включающий введение субъекту эффективного количества соединения, модулирующего NMDA-рецептор. Изобретение обеспечивает эффективное лечение SLOS. 14 з.п. ф-лы.

Родственные заявки

Данная заявка заявляет приоритет предварительной заявки на патент США № 62/060932, поданной 7 октября 2014 года, полное содержание которой включено в настоящую заявку посредством ссылки.

Предпосылки создания изобретения

[0001] NMDA-рецепторы экспрессируются на высоком уровне в ЦНС и участвуют в передаче возбуждения в синапсах. Активация этих рецепторов способствует синаптической пластичности в некоторых случаях и эксайтотоксичности в других. Эти рецепторы представляют собой лиганд-управляемые ионные каналы, которые допускают Са2+ после связывания нейромедиаторов глутамата и глицина, и имеют первостепенное значение для возбудительной нейротрансмиссии и нормальной функции ЦНС. NMDA-рецепторы представляют собой гетеромерные комплексы, состоящие из NR1, NR2 и/или NR3 субъединиц, и обладают различными сайтами распознавания для экзогенных и эндогенных лигандов. Эти сайты распознавания включают сайты связывания для глицина и модуляторы глутамата. Положительные модуляторы могут быть полезны в качестве терапевтических средств с потенциальными применениями в клинической практике в качестве усилителей когнитивных функций и в лечении психических расстройств, в которых глутаматергическая трансмиссия понижена или нарушена (см., например, Horak et al., J. of Neuroscience, 2004, 24(46), 10318-10325). Наоборот, отрицательные модуляторы могут быть полезны в качестве терапевтических средств с потенциальными применениями в лечении психических расстройств, в которых глутаматергическая трансмиссия патологически повышена (например, лечение резистентной депрессии).

[0002] Было показано, что NMDA-модуляторные соединения, например, нейроактивные стероиды, такие как прегненолон сульфат (PS), оказывают непосредственные модуляторные эффекты на некоторые типы нейротрансмиттерных рецепторов, такие как рецепторы GABA_A, глицина, AMPA, каината и NMDA. NMDA-рецепторы положительно модулируются посредством PS; однако степень модуляции существенно варьируется, например, в зависимости от композиции субъединиц рецептора.

[0003] Необходимы новые и улучшенные нейроактивные соединения, которые модулируют возбудимость головного мозга, для профилактики и лечения ЦНС-связанных состояний. Способы, описанные в настоящей заявке, направлены на достижение этой цели.

Сущность изобретения

[0004] Таким образом, в одном аспекте, в настоящей заявке описаны способы лечения нарушения синтеза стеролов, такого как SLOS, или расстройства дефицита стеролов. Способы лечения могут включать лечение субъекта путем введения субъекту соединения, модулирующего рецептор NMDA. Иллюстративные соединения описаны в настоящей заявке.

[0005] В одном аспекте в настоящей заявке описан способ лечения субъекта, страдающего нарушением синтеза стеролов (например, нарушение биосинтеза холестерина; расстройство, характеризующееся значительным нарушением биосинтеза стеролов) или расстройством дефицита стеролов (например, аномальные уровни стерола, описанные в настоящей заявке; например, по меньшей мере 1, например, по меньшей мере 2 стандартных отклонения ниже нормальных уровней стерола), включающий введение субъекту эффективного количества соединения, модулирующего рецептор NMDA, или его фармацевтически приемлемой соли.

[0006] Как используется в настоящей заявке, "нормальный уровень" стерола изменяется с возрастом и определяется, как описано в Bjorkhem et al. Lipid Res 2001, 42: 366-371; например, в пределах 2 стандартных отклонений от значений, представленных в Таблице 2 (например, в пределах 2 стандартных отклонений, в пределах 1,5 стандартных отклонений или в пределах 1 стандартного отклонения). Нормальные и аномальные уровни стеролов (например, 24(S)-гидроксихолестерина и 27(S) гидроксихолестерина), например, в различных возрастных группах, например, были описаны в Bjorkhem et al.,. of Lipid Res. 2001, 42: 366-371; Bretillon et al.,. Lipid Res. 2000, 41: 840-845; Bjorkhem et al.,. Lipid Res. 1998, 39: 1594-1600; Lutjohann et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1996, 93: 9799-9804, содержание каждого из которых включено в настоящую заявку посредством ссылки.

[0007] В некоторых вариантах осуществления субъект страдает нарушением синтеза стеролов и расстройством дефицита 24(S)-гидроксихолестерина.

[0008] В некоторых вариантах осуществления расстройство дефицита стеролов характеризуется присутствием 24(S)-гидроксихолестерина в плазме субъекта при значительно пониженных уровнях (например, по меньшей мере 1 или 2 стандартных отклонения ниже) по сравнению с плазмой пациента, не страдающего от расстройства дефицита стерола).

[0009] В некоторых вариантах осуществления метаболический процессинг 24(S)-гидроксихолестерина является низким по сравнению с субъектом, не страдающим таким расстройством.

[0010] В некоторых вариантах осуществления соединение представляет собой 24(S)-гидроксихолестерин. В некоторых вариантах осуществления соединение не является природным продуктом. В некоторых вариантах осуществления стерол представляет собой 24(S)-гидроксихолестерин, 25-гидроксихолестерин или 27(S)-гидроксихолестерина.

[0011] В некоторых вариантах осуществления связанное со стеролом расстройство выбрано из синдрома Смита-Лемли-Опитца; синдрома Конради-Хюнерманна; дисплазии Гринберга; десмостеролоза; церебротендинального ксантоматоза (СТХ); синдромов дефицита мевалонаткиназы (MKD); SC4MOL генной мутации (дефицит SMO); латостеролоза; Х-сцепленной доминантной точечной хондродисплазии; CHILD-синдрома или СК-синдрома; расстройства аутического спектра; болезни Ниманна-Пика; нарушения синтеза или метаболизма долихолов. В некоторых вариантах осуществления связанное со стеролом расстройство представляет собой Синдром Смита-Лемли-Опитца.

[0012] В некоторых вариантах осуществления, соединение имеет EC₅₀ 10 мкМ или меньше (например, 5 мкМ, 1 мкМ, 500 нМ, 350 нМ, 250 нМ, 100 нМ, 50 нМ, 10 нМ или меньше).

[0013] В некоторых вариантах осуществления соединение присутствует при эффективной концентрации в плазме от 10 до 800 нг/мл плазмы (например, от 10 до 600 нг/мл, от 10 до 500 нг/мл, от 25 до 500 нг/мл, от 40 до 500 нг/мл, от 25 до 350 нг/мл). В некоторых вариантах осуществления соединение присутствует при эффективной концентрации в плазме по меньшей мере 10 нг/мл плазмы (например, по меньшей мере 15 нг/мл, 20 нг/мл, 25 нг/мл, 30 нг/мл, 30 нг/мл, 35 нг/мл, 40 нг/мл, 45 нг/мл, 50 нг/мл, 55 нг/мл).

[0014] В некоторых вариантах осуществления соединение представляет собой модулятор NMDA-рецептора (например, положительный модулятор, отрицательный модулятор).

[0015] В некоторых вариантах осуществления, соединение представляет собой соединение формулы (I), (II-a), (II-b), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX-A), (IX-B), (X), (XI-A) или (XI-B). В некоторых вариантах осуществления соединение представляет собой соединение формулы (I).

[0016] В некоторых вариантах осуществления введение субъекту нормализует концентрации оксистеролов в кровотоке по сравнению с субъектом, которому не вводили соединение или вводили плацебо.

[0017] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения введение субъекту повышает уровни холестерина в тканях и плазме по сравнению с субъектом, которому не вводили соединение или вводили плацебо.

[0018] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения субъект представляет собой ребенка. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения возраст субъекта меньше 21 года (например, меньше 18, 15, 13, 12, 10, 8, 6, 4, 3, 2 лет или 1 года)

[0019] В некоторых вариантах осуществления способ дополнительно включает введение дополнительной терапии. В некоторых вариантах осуществления дополнительная терапия представляет собой диетическую холестериновую терапию (например, дополнение диеты холестерином, лечение статинами (например, ингибиторами 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермент А-редуктазы (например, ингибиторами HMG CoA редуктазы), например, симвастатином), дополнение диеты желчными кислотами или понижающие гормональные добавки, медикаментозные терапии или хирургические вмешательства; антиоксиданты; генная терапия.

[0020] В одном аспекте, в настоящей заявке описана дозированная форма, содержащая соединение Формулы (I), (II-a), (II-b), (III) (IV), (V), (VI), (VII), (VIII) (IX -a), (IX-b), (х), (XI-a) или (XI-b), предназначенная для введения субъекту, при этом субъектом является ребенок. В некоторых вариантах осуществления изобретения дозированная форма представляет собой жидкую суспензию, разбрызгиваемую, растаивающую, сублингвальную дозированную форму или дозированную форму для инъекций. В некоторых вариантах осуществления изобретения дозированная форма представляет собой твердую дозированную форму. В некоторых вариантах осуществления твердая дозированная форма представляет собой таблетку, капсулу или пилюлю.

Подробное описание некоторых вариантов осуществления изобретения

Заболевания и расстройства

В настоящей заявке описаны способы лечения нарушения синтеза стеролов. Примеры расстройств описаны в настоящей заявке. Способы включают введение субъекту, например, субъекту, страдающему нарушением синтеза стеролов, таким как SLOS, соединения, модулирующего рецептор NMDA. Иллюстративные соединения описаны в настоящей заявке. В некоторых вариантах осуществления соединение представляет собой 24(S)-гидроксихолестерин. В некоторых вариантах осуществления соединение представляет собой соединение формулы, описанной в настоящей заявке, такое как соединение формулы (I), (II-a), (II-b), (III) (IV), (V), (VI), (VII), (VIII) (IX-a), (IX-b), (х), (XI-a) или (XI-b).

Нарушения синтеза стеролов

В одном аспекте описаны способы лечения нарушения синтеза стеролов. Холестерин имеет существенные правила роста и развития. Он представляет собой мембранный липид и является предшественником многих молекул, которые играют важную роль в клеточном росте и дифференциации, гликозилировании белков и сигнальных путях. Биосинтез холестерина включает ряд ферментов и промежуточных соединений. Расстройства, являющиеся результатом дефицита какого-либо из ферментов, участвующих в биосинтезе холестерина, приводят к аккумуляции промежуточных продуктов и дисбалансу в биомолекулах, приводя к расстройствам, включающим врожденные пороки развития скелета, дисморфные черты лица, психомоторное замедление и остановку физического развития. В одном варианте осуществления нарушение синтеза стеролов или симптом нарушения синтеза стеролов можно лечить путем введения субъекту, страдающему нарушением синтеза стеролов, соединения, описанного в настоящей заявке, такого как соединение, модулирующее рецептор NMDA, как описано в настоящей заявке. Дополнительные расстройства описаны ниже.

Синдром Смита-Лемли-Опитца

В одном аспекте, в настоящей заявке описаны способы лечения синдрома Смита-Лемли-Опитца (или SLOS, или дефицита 7-дегидростеролредуктазы). SLOS представляет собой врожденное нарушение синтеза холестерина. В дополнение к микроцефалии, от умеренной до тяжелой умственной отсталости, сенсорной гиперчувствительности, стереотипного поведения, дисморфных черт лица и синдактилии второго/третьего пальцев, признаком заболевания являются пониженные уровни церебростерола (24(S)-гидроксихолестерина). SLOS представляет собой аутосомно-рецессивное генетическое состояние, являющееся результатом дефицита конечного фермента пути синтеза холестерина, и вызывает низкие или низкие-нормальные уровни холестерина в плазме и повышенные уровни 7- и 8-дегидрохолестерина (DHC; 7DHC и 8DHC). Используемые в настоящее время общие терапии включают добавление холестерина в пищу, лечение ингибиторами 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермент А-редуктазы (ингибиторами HMG Соа редуктазы, также известными как статины) и лечение средствами, которые повышают продукцию и/или отложение холестерина; и снижение аккумуляции 7DHC и 8DHC, потенциально токсичных предшественников холестерина.

Десмостеролоз

Десмостеролоз представляет собой дефицит десмостеролредуктазы и имеет фенотип, аналогичный SLOS. В одном аспекте в настоящей заявке описаны способы лечения десмостеролоза.

Ситостеролемия

Ситостеролемия является редким аутосомно-рецессивным расстройством, вызванным мутациями в двух генах АТФ-связывающего кассетного (ABC) транспортера (ABCG5 и ABCG8). Ситостеролемия усиливает поглощение растительных стеролов и холестерина из кишечника. У пациентов обычно наблюдаются сухожильные и туберозные ксантомы и преждевременное заболевание коронарной артерии. В одном аспекте в настоящей заявке описаны способы лечения ситостеролемии.

Церебротендинальный ксантоматоз (СТХ)

В одном аспекте в настоящей заявке описаны способы лечения церебротендинального ксантоматоза (также называеый церебральным холестерозом или синдромом ван-Богарта-Шерера-Эпштейна). СТХ может быть вызван мутацией в CYP27A1 гене, который продуцирует фермент стерол 27-гидроксилазу. Стерол 27-гидроксилаза метаболизирует холестерин в желчные кислоты (например, хенодезоксихолевую кислоту), которые имеют важное значение для абсорбции жиров в кишечнике. Дисфункция фермента может привести к накоплению холестерина в тканях. CTX характеризуется детской диареей, катарактами, сухожильными ксантомами, снижением умственной способности и аномальными движениями у взрослых.

Синдромы дефицита мевалонаткиназы (MKD)

Дефицит мевалонаткиназы (также называемый мевалоновой ацидурией (более тяжелая форма MKD) или гипер IgD синдромом (HIDS или гипериммуноглобулинемия D) с периодом синдрома лихорадки (более благоприятная форма MKD)) вызывает накопление мевалоновой кислоты в моче в результате недостаточной активности мевалонаткиназы. MKD может привести к задержке развития, гипотонии, анемии, гепатоспленомегалии, дисморфным чертам лица, умственной отсталости и общей недостаточности физического развития. Мевалоновая ацидурия характеризуется замедленным физическим и умственным развитием, отсутствием прибавки в весе, повторяющимися приступами лихорадки с рвотой и диареей, увеличением печени, селезенки и лимфатических узлов, микроцефалией (малый размер головы), катарактой, пониженным мышечным тонусом, особыми чертами лица, атаксией и анемией. HIDS характеризуется повторяющимися приступами лихорадки, ассоциированной с опухшими лимфатическими узлами, суставными болями, желудочно-кишечными проблемами и кожной сыпью. В одном аспекте, в настоящей заявке описаны способы лечения MKD.

SC4MOL генная мутация (дефицит SMO)

Дефицит SC4MOL гена представляет собой генетическое расстройство в пути биосинтеза холестерина (например, мутации в SC4MOL гене, кодирующем новую стеролоксидазу). Дефицит SC4MOL характеризуется аккумуляцией диметил- и монометилстеролов, которые могут быть обнаружены в крови, чешуйках кожи или первичных фибробластах кожи. В одном аспекте, в настоящей заявке описаны способы лечения дефицита SMO.

Болезнь Ниманна-Пика

Болезнь Ниманна-Пика представляет собой лизосомальную болезнь накопления в результате генетической мутации, которая влияет на метаболизм. Болезнь Ниманна-Пика приводит к аномальной аккумуляции холестерина и других жирных веществ (липидов) из-за неспособности организма транспортировать эти вещества. Такая аккумуляция повреждает пораженные участки.

Аутизм

В одном аспекте в настоящей заявке описаны способы лечения расстройства аутического спектра или аутизма. Расстройства аутического спектра (ASD) и аутизм относятся к группе комплексных расстройств развития головного мозга. Аутизм обычно характеризуется трудностями в социальном взаимодействии, например в вербальном и невербальном общении. Повторяющиеся поведения также часто наблюдается у индивидуумов, страдающих аутизмом. Аутизм может быть ассоциирован с умственной отсталостью, трудностями, связанными с двигательной координацией и вниманием, и проблемами с физическим здоровьем, например, нарушения сна и желудочно-кишечные расстройства. Индивидуумы, страдающие аутизмом, также могут иметь отличную зрительную память, достигать отличных результатов в музыке, математике и искусстве. Аутизм может относиться к аутистическому расстройству, дезинтегративному расстройству детского возраста, первазивному расстройству развития - без дополнительных уточнений (PDD-NOS) и синдрому Аспергера. Аутизм также относится к моногенетическим причинам аутизма, таким как симптоматическим проявлениям, например, синдром Ретта, синдром хрупкой X-хромосомы, синдром Ангельмана.

Расстройства, связанные с фенилкетонурией

В одном аспекте в настоящей заявке описаны способы лечения расстройств, связанных с фенилкетонурией (например, когнитивных расстройств). Фенилкетонурия может привести к гипохолестеринемии и состоянию недостатка витамина D. Было онаружено, что общий холестерин и холестерин низкой плотности и 25-гидроксивитамин D оказались пониженными у субъектов, страдающих фенилкетонурией, по сравнению с субъектами, не страдающими фенилкетонурией (Clin. Chim. Acta 2013, 416: 54-59). Было показано, что 24S-гидроксихолестерин и 27S-гидроксихолестерин и 7α-гидроксихолестерин (например, показывающие выведение периферийного и печеночного холестерина, соответственно) значительно понижены у субъектов, страдающих фенилкетонурией, в то время как 7β-гидроксихолестерин (например, отражающей окислительный стресс) был существенно повышен у субъектов, страдающих фенилкетонурией. Изменения в уровнях 24S-ОНС и 7-гидроксихолестерина коррелируют с уровнем фенилаланина, и уровни 27S-гидроксихолестерина могут коррелировать с уровнями 25-гидроксивитамина D у субъектов, страдающих фенилкетонурией.

Соединения

[0021] В настоящей заявке описаны способы лечения нарушения синтеза стеролов, такого как SLOS, путем введения субъекту соединения, модулирующего NMDA-рецептор. Иллюстративные соединения описаны в настоящей заявке ниже. В некоторых вариантах осуществления соединение представляет собой отрицательный модулятор (например, отрицательный аллостерический модулятор). В некоторых вариантах осуществления соединение представляет собой положительный модулятор (например, положительный аллостерический модулятор). В некоторых вариантах осуществления соединение представляет собой аллостерический модулятор.

[0022] Иллюстративные соединения включают соединение формулы (I):

или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, пролекарство, стереоизомер, таутомер, изотопный вариант или N-оксид или их комбинацию;

где:

Z представляет собой группу формулы (i), (ii), (iii), (iv) или (v):

L¹ и L² выбраны из группы состоящей из связи, замещенного или незамещенного C₁-C₆ алкилена, замещенного или незамещенного C₂-C₆ алкенилена, замещенного или незамещенного C₂-C₆ алкинилена, замещенного или незамещенного гетероC₁-C₆ алкилена, замещенного или незамещенного гетероC₂-C₆ алкенилена и замещенного или незамещенного гетероC₂-C₆ алкинилена;

L³ представляет собой замещенный или незамещенный C₁-C₆ алкилен, замещенный или незамещенный C₂-C₆ алкенилен, замещенный или незамещенный C₂-C₆ алкинилен, замещенный или незамещенный гетероC₁-C₆ алкилен, замещенный или незамещенный гетероC₂-C₆ алкенилен или замещенный или незамещенный гетероC₂-C₆ алкинилен;

в каждом случае X¹ и X² независимо представляют собой -О-, -S-, -N(R^X)-, где в каждом случае R^x независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероалкил или амино-защитную группу;

R¹ представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, галоген, -N₃, -NO₂, -SCN, -CN, -OR^A1, -SR^A1, -N(R^A1)₂, -N=NR^A1, -N=C(R^A1)₂, -N(OR^A1)(R^A1),-C(=О)R^A1, -C(=О)OR^A1, -C(=О)SR^A1, -C(=О)N(R^A1)₂, -C(=О)N(OR^A1)(R^A1),-OC(=О)R^A1, -OC(=О)OR^A1, -OC(=О)SR^A1, -OC(=О)N(R^A1)₂, -NR^A1C(=О)R^A1, -NR^A1C(=О)OR^A1, -NR^A1C(=О)SR^A1, -NR^A1C(=О)N(R^A1)₂, -SC(=О)R^A2, -SC(=О)OR^A1, -SC(=О)SR^A1, -SC(=О)N(R^A1)₂, -OS(=О)₂R^A2, -OS(=О)₂OR^A1, -S-S(=О)₂R^A2, -S-S(=О)₂OR^A1, -S(=О)R^A2, -SO₂R^A2,- NR^A1SO₂R^A2 или -SO₂N(R^A1)₂, где R^A1 представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил, защитную группу кислорода в случае присоединения к атому кислорода, защитную группу серы в случае присоединения к атому серы, защитную группу азота в случае присоединения к атому азота, или две группы R^A1 объединены с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического кольца; и R^A2 представляет собой замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил, или группа R^A1 и группа R^A2 объединены с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического кольца;

в каждом случае R², R^4a, R^4b, R^7a, R^7b, R^lla и R^llb независимо представляют собой водород, -OH, галоген, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, -N₃, -NO₂, -SCN, -CN, -OR^B1, -SR^B1, -N(R^B1)₂, -N=NR^B1, -N=C(R^B1)₂, -N(OR^B1)(R^B1), -C(=О)R^B1, -C(=О)OR^B1, -C(=О)SR^B1, -C(=О)N(R^В1)₂, -C(=О)N(OR^B1)(R^B1), -OC(=О)R^B1, -OC(=О)OR^B1, -OC(=О)SR^B1, -OC(=О)N(R^B1)₂, -NR^B1C(=О)R^B1, -NR^B1C(=О)OR^B1, -NR^B1C(=О)SR^B1, -NR^B1C(=О)N(R^B1)₂, -SC(=О)R^B2, -SC(=О)OR^B1, -SC(=О)SR^B1, -SC(=О)N(R^B1)₂, -OS(=О)₂R^B2, -OS(=О)₂OR^B1, -S-S(=О)₂R^B2, -S-S(=О)₂OR^B1, -S(=О)R^B2, -SO₂R^B2,- NR^B1SО₂R^B2 или -SO₂N(R^B1)₂, где R^B1 представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил, защитную группу кислорода в случае присоединения к атому кислорода, защитную группу серы в случае присоединения к атому серы, защитную группу азота в случае присоединения к атому азота, или две R^B1 группы объединены с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического кольца; и R^B2 представляет собой замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил, или группа R^B1 и группа R^B2 объединены с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического кольца; или, необязательно, где каждый из R^4a и R^4b и/или R^7a и R^7b и/или R^11a и R^11b объединены с образованием оксо(=О) группы;

R^3a представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;

R^3b представляет собой водород, -C(=О)R^C1, -C(=О)OR^С1, -C(=О)SR^C1, -C(=О)N(R^C1)₂, -S(=О)₂R^C2, -S(=О)₂OR^С1, -P(=О)₂R^C2, -P(=О)₂OR^С1, -P(=О)(OR^С1)₂, -P(=О)(R^C2)₂ или -P(=О)(R^C2)(OR^С1), где R^C1 представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил, защитную группу кислорода в случае присоединения к атому кислорода, защитную группу серы в случае присоединения к атому серы, защитную группу азота в случае присоединения к атому азота, или две группы R^C1объединены с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического кольца; и R^C2 представляет собой замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;

каждый из R^6a и R^6b независимо представляет собой водород, галоген, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил или замещенный или незамещенный алкинил, и представляет собой простую или двойную связь, при условии, что, если двойная связь присутствует в кольце В, тогда один из R^6a или R^6b отсутствует, и при условии, что, если простая связь присутствует в кольце В, тогда водород у С5 находится в альфа- или бета-положении;

R¹⁴ представляет собой водород или замещенный или незамещенный алкил;

R¹⁷ представляет собой водород, галоген, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил или -OR^D1, где R^D1 представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил или кислород-защитную группу;

в каждом случае R¹⁸, R¹⁹ и R²⁰ независимо представляют собой водород или замещенный или незамещенный алкил;

и в каждом случае R^23a и R^23b независимо представляют собой водород, галоген или замещенный или незамещенный алкил, или R^23a и R^23b объединены вместе с образованием замещенного или незамещенного C₃-C₆ циклоалкила;

R²⁴ представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, -C(=О)R^E1, -C(=О)OR^E1, -C(=О)SR^E1, -C(=О)N(R^E1)₂, -S(=О)₂R^E2, -S(=О)₂OR^E1, -P(=О)₂R^E2, -P(=О)₂OR^E1, -P(=О)(OR^E1)₂, -P(=О)(R^E2)₂ или -P(=О)(R^E2)(OR^E1), где R^E1 представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил, защитную группу кислорода в случае присоединения к атому кислорода, защитную группу серы в случае присоединения к атому серы, защитную группу азота в случае присоединения к атому азота, или две группы R^E1 объединены с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического кольца; и R^E2 представляет собой замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;

Y представляет собой -О-, -S- или -NR^Z5-;

R^Z4 независимо представляет собой замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, -OR^Z5, -SR^Z5 или -N(R^Z5)₂;

в каждом случае R^Z5 независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, защитную группу кислорода в случае присоединения к атому кислорода, защитную группу серы в случае присоединения к атому серы, защитную группу азота в случае присоединения к атому азота, или две группы R^Z5 объединены с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического кольца; и

в каждом случае R^Z6 независимо представляет собой водород или замещенный или незамещенный алкил, или две группы R^Z6объединены с образованием C_3-6 карбоциклического кольца; и

нижний индекс n имеет значение 0, 1, 2 или 3.

[0023] В некоторых вариантах осуществления, когда R^3a представляет собой Н, n имеет значение 1, и R¹⁹ представляет собой Me; тогда R¹ является отличным от H, алкила, алкенила или алкинила. В некоторых вариантах осуществления, когда R^3a представляет собой Н, R^3bпредставляет собой -COMe, R¹⁹ представляет собой Me, и n имеет значение 0; тогда R¹ представляет собой ОН. В некоторых вариантах осуществления, когда R^3a представляет собой Н, n имеет значение 0, и R²⁰ представляет собой алкил; тогда R¹ является отличным от OH. В некоторых вариантах осуществления, когда R¹⁹ представляет собой Me; тогда R¹ является отличным от H, алкила, алкенила или алкинила. В некоторых вариантах осуществления, R¹ представляет собой Н; и R¹⁹ является отличным от Me. В некоторых вариантах осуществления, каждый R¹и R^3a представляет собой Н; и R¹⁹ является отличным от Me.

[0024] В некоторых вариантах осуществления, когда R^3a представляет собой Н, тогда R¹ является отличным от H, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного алкенила или замещенного или незамещенного алкинила. В некоторых вариантах осуществления, когда R^3a представляет собой Н, тогда R¹ представляет собой замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, галоген, -N₃, -NO₂, -SCN, -CN, -OR^A1, -SR^A1, -N(R^A1)₂, -N=NR^A1, -N=C(R^A1)₂, -N(OR^A1)(R^A1),-C(=О)R^A1, -C(=О)OR^A1, -C(=О)SR^A1, -C(=О)N(R^A1)₂, -C(=О)N(OR^A1)(R^A1),-OC(=О)R^A1, -OC(=О)OR^A1, -OC(=О)SR^A1, -OC(=О)N(R^A1)₂, -NR^A1C(=О)R^A1, -NR^A1C(=О)OR^A1, -NR^A1C(=О)SR^A1, -NR^A1C(=О)N(R^A1)₂, -SC(=О)R^A2, -SC(=О)OR^A1, -SC(=О)SR^A1, -SC(=О)N(R^A1)₂, -OS(=О)₂R^A2, -OS(=О)₂OR^A1, -S-S(=О)₂R^A2, -S-S(=О)₂OR^A1, -S(=О)R^A2, -SO₂R^A2,- NR^A1SO₂R^A2 или -SO₂N(R^A1)₂.

Различные варианты R³^a

[0025] Как в основном определено выше, R^3a представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил. Обычно подразумевается, что R^3a может быть в альфа (нижнем) или бета (верхнем) положении. В некоторых вариантах осуществления, R^3a представляет собой альфа. В некоторых вариантах осуществления, R^3a представляет собой бета.

[0026] В некоторых вариантах осуществления, R^3a представляет собой водород.

[0027] В некоторых вариантах осуществления, R^3a представляет собой замещенный или незамещенный алкил, например, замещенный или незамещенный C_1-6алкил, замещенный или незамещенный C_1-2алкил, замещенный или незамещенный C_2-3алкил, замещенный или незамещенный C_3-4алкил, замещенный или незамещенный C_4-5алкил или замещенный или незамещенный C_5-6алкил. Иллюстративные R^3a C_1-6алкильные группы включают, но не ограничиваются этим, замещенный или незамещенный метил (C₁), этил (C₂), н-пропил (C₃), изопропил (C₃), н-бутил (C₄), трет-бутил (C₄), втор-бутил (C₄), изобутил (C₄), н-пентил (C₅), 3-пентанил (C₅), амил (C₅), неопентил (C₅), 3-метил-2-бутанил (C₅), третичный амил (C₅), н-гексил (C₆), C_1-6алкил, замещенный 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или более фтор-группами (например, -CF₃, -CH₂F, -CHF₂, дифторэтил и 2,2,2-трифтор-1,1-диметил-этил), C_1-6 алкил, замещенный 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или более хлор-группами (например, -CH₂Cl, -CHCl₂) и C_1-6 алкил, замещенный алкоксигруппами (например, -CH₂OCH₃ и -CH₂OCH₂CH₃). В некоторых вариантах осуществления, R^3a представляет собой замещенный алкил, например, R^3a представляет собой галогеналкил, алкоксиалкил или аминоалкил. В некоторых вариантах осуществления, R^3a представляет собой Me, Et, n-Pr, n-Bu, i-Bu, фторметил, хлорметил, дифторметил, трифторметил, трифторэтил, дифторэтил, 2,2,2-трифтор-1,1-диметил-этил, метоксиметил, метоксиэтил или этоксиметил. В некоторых вариантах осуществления, R^3a представляет собой Me, Et, n-Pr, n-Bu или i-Bu. В некоторых вариантах осуществления, R^3a представляет собой метоксиметил, этоксиметил, пропоксиметил, метоксиэтил или этоксиэтил. В некоторых вариантах осуществления, R^3a представляет собой трифторметоксиметил. В некоторых вариантах осуществления, R^3a представляет собой фторметил, хлорметил, дифторметил, трифторметил, дифторэтил, трифторэтил или 2,2,2-трифтор-1,1-диметил-этил. В некоторых вариантах осуществления, R^3a представляет собой трифторметил.

[0028] В некоторых вариантах осуществления, R^3a представляет собой замещенный или незамещенный алкенил, например, замещенный или незамещенный C_2-6алкенил, замещенный или незамещенный C_2-3алкенил, замещенный или незамещенный C_3-4алкенил, замещенный или незамещенный C_4-5алкенил или замещенный или незамещенный C_5-6алкенил. В некоторых вариантах осуществления, R^3a представляет собой этенил (C₂), пропенил (C₃) или бутенил (C₄), незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей алкил, галоген, галогеналкил, алкоксиалкил или гидроксил. В некоторых вариантах осуществления, R^3a представляет собой этенил, пропенил или бутенил, незамещенный или замещенный алкилом, галогеном, галогеналкилом, алкоксиалкилом или гидрокси. В некоторых вариантах осуществления, R^3a представляет собой этенил.

[0029] В некоторых вариантах осуществления, R^3a представляет собой замещенный или незамещенный алкинил, например, замещенный или незамещенный C_2-6алкинил, замещенный или незамещенный C_2-3алкинил, замещенный или незамещенный C_3-4алкинил, замещенный или незамещенный C_4-5алкинил или замещенный или незамещенный C_5-6алкинил. Иллюстративные замещенные или незамещенные R^3a алкинильные группы включают, но не ограничиваются этим, этинил, пропинил или бутинил, незамещенный или замещенный алкилом, галогеном, галогеналкилом (например, CF₃), алкоксиалкилом, циклоалкилом (например, циклопропилом или циклобутилом) или гидроксилом. В некоторых вариантах осуществления, R^3aвыбран из группы, включающей трифторэтинил, циклопропилэтинил, циклобутилэтинил и пропинил, фторпропинил и хлорэтинил. В некоторых вариантах осуществления, R^3a представляет собой этинил (C₂), пропинил (C₃) или бутинил (C₄), незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный карбоциклил и замещенный или незамещенный гетероциклил. В некоторых вариантах осуществления, R^3a представляет собой этинил (C₂), пропинил (C₃) или бутинил (C₄), замещенный замещенным фенилом. В некоторых вариантах осуществления, фенильный заместитель дополнительно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, алкил, трифторалкил, алкокси, ацил, амино или амидо. В некоторых вариантах осуществления, R^3a представляет собой этинил (C₂), пропинил (C₃) или бутинил (C₄), замещенный замещенным или незамещенным пирролилом, имидазолилом, пиразолилом, оксазолилом, тиазолилом, изоксазолилом, 1,2,3-триазолилом, 1,2,4-триазолилом, оксадиазолилом, тиадиазолилом или тетразолилом.

[0030] В некоторых вариантах осуществления, R^3a представляет собой этинил, пропинил или бутинил, незамещенный или замещенный алкилом, галогеном, галогеналкилом, алкоксиалкилом или гидроксилом. В некоторых вариантах осуществления, R^3a представляет собой этинил или пропинил, замещенный замещенным или незамещенным арилом. В некоторых вариантах осуществления, R^3a представляет собой этинил или пропинил, замещенный фенилом, который является незамещенным или замещен галогеном, алкилом, алкокси, галогеналкилом, тригалогеналкилом или ацилом. В некоторых вариантах осуществления, R^3a представляет собой этинил или пропинил, замещенный замещенным или незамещенным карбоциклилом. В некоторых вариантах осуществления, R^3a представляет собой этинил или пропинил, замещенный замещенным или незамещенным циклопропилом, циклобутилом, циклопентилом или циклогексилом. В некоторых вариантах осуществления, R^3a представляет собой этинил или пропинил, замещенный замещенным или незамещенным гетероарилом. В некоторых вариантах осуществления, R^3a представляет собой этинил или пропинил, замещенный замещенным или незамещенным пиридинилом или пиримидинилом. В некоторых вариантах осуществления, R^3a представляет собой этинил или пропинил, замещенный замещенным или незамещенным пирролилом, имидазолилом, пиразолилом, оксазолилом, тиазолилом, изоксазолилом, 1,2,3-триазолилом, 1,2,4-триазолилом, оксадиазолилом, тиадиазолилом, тетразолилом. В некоторых вариантах осуществления, R^3a представляет собой этинил или пропинил, замещенный замещенным или незамещенным гетероциклилом. В некоторых вариантах осуществления, R^3a представляет собой этинил или пропинил, замещенный замещенным или незамещенным пирролидинилом, пиперидинилом, пиперазинилом или морфолинилом. В некоторых вариантах осуществления, R^3a представляет собой пропинил или бутинил, замещенный гидроксилом или алкокси. В некоторых вариантах осуществления, R^3a представляет собой пропинил или бутинил, замещенный группой метокси или этокси. В некоторых вариантах осуществления, R^3a представляет собой этинил или пропинил, замещенный Cl заместителем. В некоторых вариантах осуществления, R^3a представляет собой этинил или пропинил, замещенный трифторметилом.

[0031] В некоторых вариантах осуществления, R^3a представляет собой замещенный или незамещенный карбоциклил, например, замещенный или незамещенный C_3-6карбоциклил, замещенный или незамещенный C_3-4карбоциклил, замещенный или незамещенный карбоциклил или замещенный или незамещенный C_5-6 карбоциклил.

[0032] В некоторых вариантах осуществления, R^3a представляет собой замещенный или незамещенный гетероциклил, например, замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклил, замещенный или незамещенный 3-4-членный гетероциклил, замещенный или незамещенный 4-5-членный гетероциклил или замещенный или незамещенный 5-6-членный гетероциклил.

[0033] В некоторых вариантах осуществления, R^3a представляет собой замещенный или незамещенный арил. В некоторых вариантах осуществления, R^3a представляет собой замещенный или незамещенный фенил.

[0034] В некоторых вариантах осуществления, R^3a представляет собой замещенный или незамещенный гетероарил, например, необязательно замещенный 5-6-членный гетероарил.

[0035] Дополнительные варианты осуществления R^3a, в качестве замещенных или незамещенных алкильных, замещенных или незамещенных алкенильных и замещенных или незамещенных алкинильных групп, показаны ниже:

где в каждом случае R^3c представляет собой водород, галоген или -OR^F1, где R^F1 представляет собой замещенный или незамещенный алкил; и в каждом случае R^3d представляет собой водород, галоген или замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный карбоциклил или замещенный или незамещенный гетероциклил.

[0036] В некоторых вариантах осуществления, по меньшей мере один R^3c представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления, по меньшей мере два R^3c представляют собой водород. В некоторых вариантах осуществления, каждый R^3c представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления, по меньшей мере один R^3c представляет собой галоген (например, фтор, хлор, бром, йод). В некоторых вариантах осуществления, по меньшей мере два R^3c представляют собой галоген (например, фтор, хлор, бром, йод). В некоторых вариантах осуществления, каждый R^3c представляет собой галоген (например, фтор, с получением группы -CF₃). В некоторых вариантах осуществления, по меньшей мере один R^3c представляет собой -OR^F1 (например, OMe или OEt). В некоторых вариантах осуществления, по меньшей мере два R^3c представляют собой -OR^F1 (например, OMe или OEt). В некоторых вариантах осуществления, по меньшей мере один R^3c представляет собой водород, F, -OMe или -OEt. В некоторых вариантах осуществления, один из R^3c представляет собой F, -OMe или OEt; и остальные представляют собой H.

[0037] В некоторых вариантах осуществления, по меньшей мере один R^3d представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления, каждый R^2c представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления, по меньшей мере один R^3d представляет собой галоген (например, фтор, хлор, бром, йод). В некоторых вариантах осуществления, каждый R^3d представляет собой галоген (например, фтор, хлор, бром, йод). В некоторых вариантах осуществления, каждый из R^3d представляет собой алкил, например, каждый из R^2c представляет собой Me. В некоторых вариантах осуществления, один из R^3d представляет собой алкил; и другой представляет собой водород, например, один из R^3d представляет собой Me; и другой представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления, один из R^3d представляет собой замещенный или незамещенный карбоциклил, например, циклопропил или циклобутил, и другой представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления, по меньшей мере один R^3d представляет собой водород, -F, -Br, -Cl, -I, -CH₃, -CF₃, циклопропил или циклобутил. В некоторых вариантах осуществления, в каждом случае R^3d представляет собой H. В некоторых вариантах осуществления, в каждом случае R^3d представляет собой галоген (например, фтор, хлор, бром, йод). В некоторых вариантах осуществления, в каждом случае R^3d представляет собой алкил, например, -CH₃, -CF₃, -CH₂CH₂Cl. В некоторых вариантах осуществления, в каждом случае R^3d представляет собой замещенный или незамещенный карбоциклил, например, циклопропил или циклобутил. В некоторых вариантах осуществления, R^3d представляет собой замещенный или незамещенный циклопропил. В некоторых вариантах осуществления, в каждом случае R^3d представляет собой водород, -F, -Br, -Cl, -I, -CH₃, -CF₃, -CH₂CH₂Cl, циклопропил или циклобутил. В некоторых вариантах осуществления, R^3d представляет собой Me или Cl. В некоторых вариантах осуществления, R^3d представляет собой замещенный или незамещенный гетероциклил.

Различные варианты осуществления -X¹-R³^b

[0038] Как в основном определено выше, для группы -X¹-R^3b,X¹ независимо представляет собой -О-, -S- или -N(R^X)-, где в каждом случае R^x независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероалкил или амино-защитную группу; и R^3b представляет собой водород, -C(=О)R^C1, -C(=О)OR^С1, -C(=О)SR^C1, -C(=О)N(R^C1)₂, -S(=О)₂R^C2, -S(=О)₂OR^С1, -P(=О)₂R^C2, -P(=О)₂OR^С1, -P(=О)(OR^С1)₂, -P(=О)(R^C2)₂ или -P(=О)(R^C2)(OR^С1), где R^C1 представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил, защитную группу кислорода в случае присоединения к атому кислорода, защитную группу серы в случае присоединения к атому серы, защитную группу азота в случае присоединения к атому азота, или две R^C1 группы объединены с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического кольца. Обычно подразумевается, что группа -X¹-R^3b может быть в альфа (нижнем) или бета (верхнем) положении. В некоторых вариантах осуществления, группа -X¹-R^3b находится в альфа-положении. В некоторых вариантах осуществления, группа -X¹-R^3b находится в бета-положении.

[0039] В некоторых вариантах осуществления, X¹ представляет собой -О-. В некоторых вариантах осуществления, X¹ представляет собой -S-. В некоторых вариантах осуществления, X¹ представляет собой -N(R^X)-. В некоторых вариантах осуществления, R^Х представляет собой алкил. В некоторых вариантах осуществления, R^Х представляет собой Me, Et или i-Pr. В некоторых вариантах осуществления, R^Х представляет собой Н, то есть, где X¹ представляет собой -NH-.

[0040] В некоторых вариантах осуществления, R^3b представляет собой водород. Например, в некоторых вариантах осуществления, группа -X¹-R^3b представляет собой -OH. В некоторых вариантах осуществления, группа -X¹-R^3b представляет собой -SH. В некоторых вариантах осуществления, группа -X¹-R^3b представляет собой -NH₂ или -NHR^X.

[0041] В некоторых вариантах осуществления, R^3b представляет собой -C(=О)R^C1, -C(=О)OR^cl, -C(=О)SR^C1, -C(=О)N(R^C1)₂, -S(=О)₂R^C1, -S(=О)₂OR^cl, -P(=О)₂R^C1, -P(=О)₂OR^С1, -P(=О)(OR^С1)₂, -P(=О)(R^C1)₂ или -P(=О)(R^С1)(OR^С1).

[0042] В некоторых вариантах осуществления, по меньшей мере в одном случае R^C1 представляет собой водород или защитную группу, то есть, защитную группу кислорода в случае присоединения к атому кислорода, защитную группу серы в случае присоединения к атому серы или защитную группу азота в случае присоединения к атому азота. В некоторых вариантах осуществления, по меньшей мере в одном случае R^C1 представляет собой водород.

[0043] В некоторых вариантах осуществления, по меньшей мере в одном случае R^C1 представляет собой замещенный или незамещенный алкил, например, замещенный или незамещенный C_1-6алкил, замещенный или незамещенный C_1-2алкил, замещенный или незамещенный C_2-3алкил, замещенный или незамещенный C_3-4алкил, замещенный или незамещенный C_4-5алкил или замещенный или незамещенный C_5-6алкил. Иллюстративные R^C1 C_1-6алкильные группы включают, но не ограничиваются этим, замещенный или незамещенный метил (C₁), этил (C₂), н-пропил (C₃), изопропил (C₃), н-бутил (C₄), трет-бутил (C₄), втор-бутил (C₄), изобутил (C₄), н-пентил (C₅), 3-пентанил (C₅), амил (C₅), неопентил (C₅), 3-метил-2-бутанил (C₅), третичный амил (C₅), н-гексил (C₆), C_1-6 алкил, замещенный 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или более фтор-группами (например, -CF₃, -CH₂F, -CHF₂, дифторэтил и 2,2,2-трифтор-1,1-диметил-этил), C_1-6 алкил, замещенный 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или более хлор-группами (например, -CH₂C1, -CHCl₂) и C_1-6 алкил, замещенный алкоксигруппами (например, -CH₂OCH₃ и -CH₂OCH₂CH₃).

[0044] В некоторых вариантах осуществления, по меньшей мере в одном случае R^C1 представляет собой замещенный или незамещенный алкенил, например, замещенный или незамещенный C_2-6алкенил, замещенный или незамещенный C_2-3алкенил, замещенный или незамещенный C_3-4алкенил, замещенный или незамещенный C_4-5алкенил или замещенный или незамещенный C_5-6алкенил.

[0045] В некоторых вариантах осуществления, по меньшей мере в одном случае R^C1 представляет собой замещенный или незамещенный алкинил, например, замещенный или незамещенный C_2-6алкинил, замещенный или незамещенный C_2-3алкинил, замещенный или незамещенный C_3-4алкинил, замещенный или незамещенный C_4-5алкинил или замещенный или незамещенный C_5-6алкинил.

[0046] В некоторых вариантах осуществления, по меньшей мере в одном случае R^C1 представляет собой замещенный или незамещенный карбоциклил, например, замещенный или незамещенный C_3-6карбоциклил, замещенный или незамещенный C_3-4карбоциклил, замещенный или незамещенный C_4-5карбоциклил или замещенный или незамещенный C_5-6карбоциклил.

[0047] В некоторых вариантах осуществления, по меньшей мере в одном случае R^C1 представляет собой замещенный или незамещенный гетероциклил, например, замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклил, замещенный или незамещенный 3-4-членный гетероциклил, замещенный или незамещенный 4-5-членный гетероциклил или замещенный или незамещенный 5-6-членный гетероциклил.

[0048] В некоторых вариантах осуществления, по меньшей мере в одном случае R^C1 представляет собой замещенный или незамещенный арил, например, замещенный или незамещенный фенил.

[0049] В некоторых вариантах осуществления, по меньшей мере в одном случае R^C1 представляет собой замещенный или незамещенный гетероарил, например, необязательно замещенный 5-6-членный гетероарил.

[0050] В некоторых вариантах осуществления, две группы R^C1объединены с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического кольца, например, замещенного или незамещенного пиперидинильного, замещенного или незамещенного пиперазинильного или замещенного или незамещенного морфолинильного кольца.

[0051] В некоторых вариантах осуществления, R^3b представляет собой -C(=О)R^C1, -C(=О)OR^C1, -C(=О)N(R^C1)₂ или - C(=О)N(OR^C1)(R^C1), где R^C1 такой, как определен в настоящей заявке.

[0052] В некоторых вариантах осуществления, R^3b представляет собой -C(=О)R^C1, например, где R^C1 представляет собой, например, замещенный или незамещенный метил (C₁), этил (C₂), н-пропил (C₃), изопропил (C₃), н-бутил (C₄), трет-бутил (C₄), втор-бутил (C₄), изобутил (C₄), н-пентил (C₅), 3-пентанил (C₅), амил (C₅), неопентил (C₅), 3-метил-2-бутанил (C₅), третичный амил (C₅) или н-гексил (C₆). В некоторых вариантах осуществления, R^3b представляет собой -C(=О)CH₃. В некоторых вариантах осуществления, R^3b представляет собой -C(=О)(CH₂)_mСО₂H, где m представляет собой целое число между 2 и 5 включительно. В некоторых вариантах осуществления, m имеет значение 2. В некоторых вариантах осуществления, m имеет значение 3. В некоторых вариантах осуществления, m имеет значение 4. В некоторых вариантах осуществления, m имеет значение 5. В некоторых вариантах осуществления, R^3b представляет собой -C(=О)CH₂CH₂C(=О)OH.

[0053] В некоторых вариантах осуществления, R^3b представляет собой -C(=О)ОR^C1,например, где R^C1 представляет собой, например, замещенный или незамещенный метил (C₁), этил (C₂), н-пропил (C₃), изопропил (C₃), н-бутил (C₄), трет-бутил (C₄), втор-бутил (C₄), изобутил (C₄), н-пентил (C₅), 3-пентанил (C₅), амил (C₅), неопентил (C₅), 3-метил-2-бутанил (C₅), третичный амил (C₅) или н-гексил (C₆).

[0054] В некоторых вариантах осуществления, R^3b представляет собой -C(=О)SR^C1, например, где R^C1 представляет собой, например, замещенный или незамещенный метил (C₁), этил (C₂), н-пропил (C₃), изопропил (C₃), н-бутил (C₄), трет-бутил (C₄), втор-бутил (C₄), изобутил (C₄), н-пентил (C₅), 3-пентанил (C₅), амил (C₅), неопентил (C₅), 3-метил-2-бутанил (C₅), третичный амил (C₅) или н-гексил (C₆).

[0055] В некоторых вариантах осуществления, R^3b представляет собой -C(=О)N(R^C1)₂, например, -C(=О)NH₂ или -C(=О)NHR^C1, где R^C1 представляет собой, например, замещенный или незамещенный метил (C₁), этил (C₂), н-пропил (C₃), изопропил (C₃), н-бутил (C₄), трет-бутил (C₄), втор-бутил (C₄), изобутил (C₄), н-пентил (C₅), 3-пентанил (C₅), амил (C₅), неопентил (C₅), 3-метил-2-бутанил (C₅), третичный амил (C₅) или н-гексил (C₆), или R¹ представляет собой -C(=О)N(R^C1)₂, где две группы R^C1 объединены с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического кольца, например, замещенного или незамещенного пиперидинильного, замещенного или незамещенного пиперазинильного или замещенного или незамещенного морфолинильного кольца.

[0056] В некоторых вариантах осуществления, R^3b представляет собой -S(=О)₂R^C1 или -S(=О)₂OR^C1, где R^C1 представляет собой, например, водород или замещенный или незамещенный метил (C₁), этил (C₂), н-пропил (C₃), изопропил (C₃), н-бутил (C₄), трет-бутил (C₄), втор-бутил (C₄), изобутил (C₄), н-пентил (C₅), 3-пентанил (C₅), амил (C₅), неопентил (C₅), 3-метил-2-бутанил (C₅), третичный амил (C₅) или н-гексил (C₆) или замещенный или незамещенный фенил. В некоторых вариантах осуществления, R^3b представляет собой -S(=О)₂R^C1. В некоторых вариантах осуществления, R^3b представляет собой -S(=О)₂OR^C1, например, -SО₃H.

[0057] В некоторых вариантах осуществления, R^3b представляет собой -P(=О)₂R^C1, -P(=О)₂OR^cl, -P(=О)(OR^cl)₂, -P(=О)(R^C1)₂ или -P(=О)(R^cl)(OR^cl), где каждый R^C1 представляет собой, например, независимо водород, замещенный или незамещенный метил (C₁), этил (C₂), н-пропил (C₃), изопропил (C₃), н-бутил (C₄), трет-бутил (C₄), втор-бутил (C₄), изобутил (C₄), н-пентил (C₅), 3-пентанил (C₅), амил (C₅), неопентил (C₅), 3-метил-2-бутанил (C₅), третичный амил (C₅) или н-гексил (C₆) или замещенный или незамещенный фенил. В некоторых вариантах осуществления, R^3bпредставляет собой -P(=О)₂R^C1. В некоторых вариантах осуществления, R¹ представляет собой -P(=О)₂OR^C1. В некоторых вариантах осуществления, R^3bпредставляет собой - P(=О)(OR^C1)₂. В некоторых вариантах осуществления, R¹ представляет собой -P(=О)(R^C1)₂. В некоторых вариантах осуществления, R^3bпредставляет собой -P(=О)(R^C1)(OR^C1).

Различные варианты осуществления, в которых Z представляет собой группу формулы (i) или (ii)

[0058] В некоторых вариантах осуществления, Z представляет собой группу формулы (i):

[0059] В других вариантах осуществления, Z представляет собой группу формулы (ii):

[0060] Как в основном определено выше, L¹и L²представляет собой связь (то есть, другими словами, отсутсвует) или представляет собой замещенный или незамещенный C₁-C₆ алкилен, замещенный или незамещенный C₂-C₆ алкенилен, замещенный или незамещенный C₂-C₆ алкинилен, замещенный или незамещенный гетероC₁-C₆ алкилен, замещенный или незамещенный гетероC₂-C₆ алкенилен или замещенный или незамещенный гетероC₂-C₆ алкинилен.

[0061] В некоторых вариантах осуществления, L¹ или L² представляет собой связь.

[0062] В некоторых вариантах осуществления, L¹ или L² представляет собой замещенный или незамещенный C₁-C₆ алкилен. В некоторых вариантах осуществления, L¹ или L² представляет собой замещенный или незамещенный C₁-C₄алкилен. В некоторых вариантах осуществления, L¹ или L² представляет собой замещенный или незамещенный C₁-C₃алкилен. В некоторых вариантах осуществления, L¹ или L² представляет собой замещенный или незамещенный C₁-C₂ алкилен. В некоторых вариантах осуществления, L¹ или L² представляет собой замещенный или незамещенный C₁ алкилен. В некоторых вариантах осуществления, L¹ или L² представляет собой замещенный или незамещенный C₂алкилен. В некоторых вариантах осуществления, L¹ или L² представляет собой замещенный или незамещенный C₃ алкилен. В некоторых вариантах осуществления, L¹ или L² представляет собой замещенный или незамещенный C₄алкилен. В некоторых вариантах осуществления, L¹ или L² представляет собой замещенный или незамещенный C₅ алкилен. В некоторых вариантах осуществления, L¹ или L² представляет собой замещенный или незамещенный C₆ алкилен. В некоторых вариантах осуществления, L¹ или L² представляет собой алкиленовую группу, как описано выше, замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей замещенный или незамещенный алкил и галоген. В некоторых вариантах осуществления, L¹ или L² представляет собой -CH₂-, -CHMe-, -CMe₂-, -CH₂-CH₂-, -CF₂-CH₂-, -CH₂-CMe₂-, -CH₂-CH₂-CH₂- или -CH₂-CH₂-CMe₂-.

[0063] В некоторых вариантах осуществления, L¹ или L² представляет собой замещенный или незамещенный C₂-C₆ алкенилен. В некоторых вариантах осуществления, L¹ или L² представляет собой замещенный или незамещенный C₂-C₅ алкенилен. В некоторых вариантах осуществления, L¹ или L² представляет собой замещенный или незамещенный C₂-C₄ алкенилен. В некоторых вариантах осуществления, L¹ или L² представляет собой замещенный или незамещенный C₂-C₃ алкенилен. В некоторых вариантах осуществления, L¹ или L² представляет собой замещенный или незамещенный C₂ алкенилен. В некоторых вариантах осуществления, L¹ или L² представляет собой замещенный или незамещенный C₃ алкенилен. В некоторых вариантах осуществления, L¹ или L² представляет собой замещенный или незамещенный C₄ алкенилен. В некоторых вариантах осуществления, L¹ или L² представляет собой замещенный или незамещенный C₅ алкенилен. В некоторых вариантах осуществления, L¹ или L² представляет собой замещенный или незамещенный C₆ алкенилен. В некоторых вариантах осуществления, L¹ или L² представляет собой алкениленовую группу, как описано выше, замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей замещенный или незамещенный алкил и галоген.

[0064] В некоторых вариантах осуществления, L¹ или L² представляет собой замещенный или незамещенный C₂-C₆ алкинилен. В некоторых вариантах осуществления, L¹ или L² представляет собой замещенный или незамещенный C₂-C₅ алкинилен. В некоторых вариантах осуществления, L¹ или L² представляет собой замещенный или незамещенный C₂-C₄ алкинилен. В некоторых вариантах осуществления, L¹ или L² представляет собой замещенный или незамещенный C₂-C₃ алкинилен. В некоторых вариантах осуществления, L¹ или L² представляет собой замещенный или незамещенный C₂ алкинилен. В некоторых вариантах осуществления, L¹ или L² представляет собой замещенный или незамещенный C₃ алкинилен. В некоторых вариантах осуществления, L¹ или L² представляет собой замещенный или незамещенный C₄ алкинилен. В некоторых вариантах осуществления, L¹ представляет собой замещенный или незамещенный C₅ алкинилен. В некоторых вариантах осуществления, L¹ или L² представляет собой замещенный или незамещенный C₆ алкинилен. В некоторых вариантах осуществления, L¹ или L² представляет собой алкиниленовую группу, как описано выше, замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей замещенный или незамещенный алкил и галоген.

[0065] Кроме того, в некоторых вариантах осуществления, L¹ или L² представляет собой замещенный или незамещенный гетероC_1-6 алкилен, например, замещенный или незамещенный гетероC_1-2алкилен, замещенный или незамещенный гетероC_2-3алкилен, замещенный или незамещенный гетероC_3-4алкилен, замещенный или незамещенный гетероC_4-5алкилен или замещенный или незамещенный гетероC_5-6алкилен. В некоторых вариантах осуществления, L¹ или L² представляет собой замещенный или незамещенный гетероC_2-6алкенилен, например, замещенный или незамещенный гетероC_2-3алкенилен, замещенный или незамещенный гетероC_3-4алкенилен, замещенный или незамещенный гетероC_4-5алкенилен или замещенный или незамещенный гетероC_5-6алкенилен. В некоторых вариантах осуществления, L¹ или L² представляет собой замещенный или незамещенный гетероC_2-6алкинилен, например, замещенный или незамещенный гетероC_2-3алкинилен, замещенный или незамещенный гетероC_3-4алкинилен, замещенный или незамещенный гетероC_4-5алкинилен или замещенный или незамещенный гетероC_5-6алкинилен. В любом из вышеописанных примеров, в некоторых вариантах осуществления, L¹ или L² представляет собой гетероалкилен, гетероалкенилен или гетероалкинилен, незамещенный или замещенный галогеном (например, фтором) или замещенным или незамещенным C_1-6 алкилом.

[0066] Как в основном определено выше, R¹ представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, галоген, -N₃, -NO₂, -SCN, -CN, -OR^A1, -SR^A1, -N(R^A1)₂, -N=NR^A1, -N=C(R^A1)₂, -N(OR^A1)(R^A1),-C(=О)R^A1, -C(=О)OR^A1, -C(=О)SR^A1, -C(=О)N(R^A1)₂, -C(=О)N(OR^A1)(R^A1),-OC(=О)R^A1, -OC(=О)OR^A1, -OC(=О)SR^A1, -OC(=О)N(R^A1)₂, -NR^A1C(=О)R^A1, -NR^A1C(=О)OR^A1, -NR^A1C(=О)SR^A1, -NR^A1C(=О)N(R^A1)₂, -SC(=О)R^A2, -SC(=О)OR^A1, -SC(=О)SR^A1, -SC(=О)N(R^A1)₂, -OS(=О)₂R^A2, -OS(=О)₂OR^A1, -S-S(=О)₂R^A2, -S-S(=О)₂OR^A1, -S(=О)R^A2, -SO₂R^A2,- NR^A1SO₂R^A2 или -SO₂N(R^A1)₂, где R^A1 представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил, защитную группу кислорода в случае присоединения к атому кислорода, защитную группу серы в случае присоединения к атому серы, защитную группу азота в случае присоединения к атому азота, или две группы R^A1объединены с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического кольца; и R^A2 представляет собой замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил, или группа R^A1 и группа R^A2объединены с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического кольца.

[0067] В некоторых вариантах осуществления, R¹ представляет собой водород.

[0068] В некоторых вариантах осуществления, R¹ представляет собой замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил или замещенный или незамещенный алкинил. В некоторых вариантах осуществления, R¹ представляет собой замещенный или незамещенный алкил, например, Me, Et или i-Pr. В некоторых вариантах осуществления, R¹ представляет собой замещенный или незамещенный алкенил, например, замещенный или незамещенный этенил или замещенный или незамещенный пропенил. В некоторых вариантах осуществления, R¹ представляет собой замещенный или незамещенный алкинил.

[0069] В некоторых вариантах осуществления, R¹ выбран из замещенного или незамещенного карбоциклила или замещенного или незамещенного гетероциклила.

[0070] В некоторых вариантах осуществления, R¹ представляет собой замещенный или незамещенный арил, например, фенил.

[0071] В некоторых вариантах осуществления, R¹ представляет собой замещенный или незамещенный гетероарил, например, замещенный или незамещенный гетероарил, выбранный из пирролила, имидазолила, пиразолила, оксазолила, тиазолила, изоксазолила, 1,2,3-триазолила, 1,2,4-триазолила, оксадиазолила, тиадиазолила, тетразолила, пиридинила, пиримидинила, пиразинила, хинолинила, изохинолинила, хиназонила, хиноксилинила, нафтиридинила, индолила, индазолила, бензимидазолила, пирролопиридинила, пирролопиримидинила, пиридопиримидинила или пуринила. В некоторых вариантах осуществления, гетероарильная группа замещена одной или несколькими группами, выбранными из замещенного или незамещенного алкила, галогеналкила, алкенила, замещенного или незамещенного алкинила, оксо, гидрокси, галогена, алкокси, -S-алкила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного или незамещенного -SO-алкила, замещенного или незамещенного -SO₂-алкила, замещенного или незамещенного -SO-арила, замещенного или незамещенного -SO₂-арила, замещенного или незамещенного -SO-гетероарила, замещенного или незамещенного -SO₂-гетероарила, амино, циано и ацила. В некоторых вариантах осуществления, R¹ представляет собой имидазолил, пиразолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, оксадиазолил, тиадиазолил или тетразолил; каждый является незамещенным или замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из оксо, Me, F, Cl, -CN и -CF₃. В некоторых вариантах осуществления, R¹ представляет собой хинолинил, изохинолинил или пуринил; каждый является незамещенным или замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из оксо, Me, F, Cl, -CN и -CF₃.

[0072] В некоторых вариантах осуществления, R¹ представляет собой -OR^A1. В некоторых вариантах осуществления, R¹ представляет собой -O-хинолинил, -O-изохинолинил,- O-пуринил, каждый является незамещенным или замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из Me, F, Cl, -CN и -CF₃. В некоторых вариантах осуществления, R¹ представляет собой -OH или -О-CO-CH₂-CH₂-СО₂H.

[0073] В некоторых вариантах осуществления, R¹ представляет собой -SR^A1. В некоторых вариантах осуществления, R¹ представляет собой S-хинолинил, -S-изохинолинил или -S-пуринил, каждый является незамещенным или замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из Me, F, Cl, -CN и -CF₃. В некоторых вариантах осуществления, R¹ представляет собой -SH.

[0074] В некоторых вариантах осуществления, R¹ представляет собой -OS(=О)₂R^A2. В некоторых вариантах осуществления, R¹ представляет собой -OS(=О)₂OR^A1; например, -О-SO₃H. В некоторых вариантах осуществления, R¹ представляет собой -S-S(=О)₂R^A2. В некоторых вариантах осуществления, R¹ представляет собой -S-S(=О)₂OR^A1; например, -S-SO₃H.

[0075] Как в основном определено выше, R²⁰ независимо представляет собой водород или замещенный или незамещенный алкил. В некоторых вариантах осуществления, R²⁰ представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления, R²⁰ представляет собой замещенный или незамещенный алкил (например, -CH₃).

[0076] Как в основном определено выше, в каждом случае R^23a и R^23b независимо представляют собой водород, галоген или замещенный или незамещенный алкил, или R^23a и R^23bобъединены вместе с образованием замещенного или незамещенного C₃-C₆ циклоалкила. В некоторых вариантах осуществления, в каждом случае R^23a и R^23b представляют собой водород. В некоторых вариантах осуществления, один из R^23a и R^23b представляет собой галоген, например, фтор, а другой из R^23a и R^23b представляет собой водород, галоген или замещенный или незамещенный алкил. В некоторых вариантах осуществления, в каждом случае R^23a и R^23b представляют собой галоген, например, фтор. В некоторых вариантах осуществления, в каждом случае R^23a и R^23b независимо представляют собой замещенный или незамещенный алкил. В некоторых вариантах осуществления, каждый из R^23a и R^23b представляет собой Me. В некоторых вариантах осуществления, один из R^23a и R^23b представляет собой H. В некоторых вариантах осуществления, один из R^23a и R^23b представляет собой Н; и другой представляет собой замещенный или незамещенный алкил. В некоторых вариантах осуществления, один из R^23a и R^23b представляет собой Н; и другой представляет собой Me или Et. В некоторых вариантах осуществления, R^23a и R^23b объединены вместе с образованием замещенного или незамещенного C₃-C₆ циклоалкила. В некоторых вариантах осуществления, R^23a и R^23b объединены вместе с образованием замещенного или незамещенного циклопропила.

[0077] В некоторых вариантах осуществления, группа представляет собой группу формулы:

[0078] Как в основном определено выше, X² независимо представляет собой -О-, -S- или -N(R^X)-, где в каждом случае R^Х независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероалкил или амино-защитную группу.

[0079] В некоторых вариантах осуществления, X² представляет собой -О-. В некоторых вариантах осуществления, X² представляет собой -S-. В некоторых вариантах осуществления, X² представляет собой -N(R^X)-. В некоторых вариантах осуществления, R^Х представляет собой алкил. В некоторых вариантах осуществления, R^Х представляет собой Me, Et или i-Pr. В некоторых вариантах осуществления, R^x представляет собой водород.

[0080] В некоторых вариантах осуществления, X¹ представляет собой -O- и X² представляет собой -О-. В некоторых вариантах осуществления, X¹ представляет собой -O- и X² представляет собой -S-. В некоторых вариантах осуществления, X¹ представляет собой -O-, и X² представляет собой -N(R^X)-. В некоторых вариантах осуществления, X¹ представляет собой -S-, и X² представляет собой -О-. В некоторых вариантах осуществления, X¹ представляет собой -S-, и X² представляет собой -S-. В некоторых вариантах осуществления, X¹ представляет собой -S-, и X² представляет собой -N(R^X)-. В некоторых вариантах осуществления, X¹ представляет собой -N(R^X)-, и X² представляет собой -О-. В некоторых вариантах осуществления, X¹ представляет собой -N(R^X)-, и X² представляет собой -S-. В некоторых вариантах осуществления, X¹ представляет собой -N(R^X)-, и X² представляет собой -N(R^X)-.

[0081] Как в основном определено выше, R²⁴ представляет собой Н, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, -C(=О)R^E1, -C(=О)OR^E1, -C(=О)SR^E1, -C(=О)N(R^E1)₂, -S(=О)₂R^E2, -S(=О)₂OR^E1, -P(=О)₂R^E2, -P(=О)₂OR^E1, -P(=О)(OR^E1)₂, -P(=О)(R^E2)₂ или -P(=О)(R^E2)(OR^E1).

[0082] В некоторых вариантах осуществления, R²⁴ представляет собой водород.

[0083] В некоторых вариантах осуществления, R²⁴ представляет собой замещенный или незамещенный алкил. В некоторых вариантах осуществления, R²⁴ представляет собой алкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей галоген или и гидроксил. В некоторых вариантах осуществления, R²⁴ представляет собой замещенный или незамещенный алкенил. В некоторых вариантах осуществления, R²⁴ представляет собой замещенный или незамещенный алкинил. В некоторых вариантах осуществления, R²⁴ представляет собой замещенный или незамещенный карбоциклил. В некоторых вариантах осуществления, R²⁴ представляет собой замещенный или незамещенный гетероциклил. В некоторых вариантах осуществления, R²⁴ представляет собой замещенный или незамещенный арил. В некоторых вариантах осуществления, R²⁴представляет собой замещенный или незамещенный гетероарил.

[0084] В некоторых вариантах осуществления, R²⁴ представляет собой -C(=О)R^E1, например, R²⁴ представляет собой -C(=О)(CH₂)_pСО₂H, где p представляет собой целое число между 2 и 5, включительно. В некоторых вариантах осуществления, р имеет значение 2. В некоторых вариантах осуществления, р имеет значение 3. В некоторых вариантах осуществления, р имеет значение 4. В некоторых вариантах осуществления, р имеет значение 5. В некоторых вариантах осуществления, R²⁴ представляет собой -C(=О)OR^E1. В некоторых вариантах осуществления, R²⁴ представляет собой -C(=О)SR^E1. В некоторых вариантах осуществления, R²⁴ представляет собой -C(=О)N(R^E1)₂. В некоторых вариантах осуществления, R²⁴ представляет собой -S(=О)₂R^E2. В некоторых вариантах осуществления, R²⁴ представляет собой -S(=О)₂OR^E1; например, -SO₃H. В некоторых вариантах осуществления, R²⁴ представляет собой -P(=О)₂R^E2. В некоторых вариантах осуществления, R²⁴ представляет собой -P(=О)₂OR^E1. В некоторых вариантах осуществления, R²⁴ представляет собой -P(=О)(OR^E1)₂. В некоторых вариантах осуществления, R²⁴ представляет собой -P(=О)(R^E2)₂. В некоторых вариантах осуществления, R²⁴ представляет собой -P(=О)(R^E2)(OR^E1).

[0085] Как в основном определено выше, нижний индекс n имеет значение 0, 1, 2 или 3. В некоторых вариантах осуществления, n имеет значение 0. В некоторых вариантах осуществления, n имеет значение 1. В некоторых вариантах осуществления, n имеет значение 2. В некоторых вариантах осуществления, n имеет значение 3.

Различные варианты осуществления, в которых Z представляет собой группу формулы (iii), (iv) или (v)

[0086] В некоторых вариантах осуществления, Z представляет собой группу формулы (iii), (iv) или (v)

[0087] В некоторых вариантах осуществления, L³ представляет собой замещенный или незамещенный C_1-6алкилен, например, замещенный или незамещенный C_1-2алкилен, замещенный или незамещенный C_2-3алкилен, замещенный или незамещенный C_3-4алкилен, замещенный или незамещенный C_4-5алкилен или замещенный или незамещенный C_5-6 алкилен. В некоторых вариантах осуществления, L³ представляет собой замещенный или незамещенный C_2-6алкенилен, например, замещенный или незамещенный C_2-3алкенилен, замещенный или незамещенный C_3-4алкенилен, замещенный или незамещенный C_4-5алкенилен или замещенный или незамещенный C_5-6алкенилен. В некоторых вариантах осуществления, L³ представляет собой замещенный или незамещенный C_2-6алкинилен, например, замещенный или незамещенный C_2-3алкинилен, замещенный или незамещенный C_3-4алкинилен, замещенный или незамещенный C_4-5алкинилен или замещенный или незамещенный C_5-6алкинилен. В любом из вышеописанных примеров, в некоторых вариантах осуществления, L³ представляет собой алкилен, алкенилен или алкинилен незамещенный или замещенный галогеном (например, фтором), замещенным или незамещенным C_1-6 алкилом и/или -OR^Z5.

[0088] Кроме того, в некоторых вариантах осуществления, L³ представляет собой замещенный или незамещенный гетероC_1-6 алкилен, например, замещенный или незамещенный гетероC_1-2алкилен, замещенный или незамещенный гетероC_2-3алкилен, замещенный или незамещенный гетероC_3-4алкилен, замещенный или незамещенный гетероC_4-5алкилен или замещенный или незамещенный гетероC_5-6алкилен. В некоторых вариантах осуществления, L³ представляет собой замещенный или незамещенный гетероC_2-6алкенилен, например, замещенный или незамещенный гетеро C_2-3алкенилен, замещенный или незамещенный гетероC_3-4алкенилен, замещенный или незамещенный гетероC_4-5алкенилен или замещенный или незамещенный гетероC_5-6алкенилен. В некоторых вариантах осуществления, L³ представляет собой замещенный или незамещенный гетероC_2-6алкинилен, например, замещенный или незамещенный гетероC_2-3алкинилен, замещенный или незамещенный гетероC_3-4алкинилен, замещенный или незамещенный гетероC_4-5алкинилен или замещенный или незамещенный гетероC_5-6алкинилен. В любом из вышеописанных примеров, в некоторых вариантах осуществления, L³ представляет собой гетероалкилен, гетероалкенилен или гетероалкинилен, незамещенный или замещенный галогеном (например, фтором), замещенным или незамещенным C_1-6 алкилом и/или -OR^Z5.

[0089] В любом из примеров, представленных выше или ниже, в некоторых вариантах осуществления, по меньшей мере один R^Z5 представляет собой водород.

[0090] В любом из примеров, представленных выше или ниже, в некоторых вариантах осуществления, по меньшей мере в одном случае R^Z5 представляет собой замещенный или незамещенный алкил, например, замещенный или незамещенный C_1-6 алкил, замещенный или незамещенный C_1-2алкил, замещенный или незамещенный C_2-3алкил, замещенный или незамещенный C_3-4алкил, замещенный или незамещенный C_4-5алкил или замещенный или незамещенный C_5-6алкил. Иллюстративные R^Z5 C_1-6 алкильные группы включают, но не ограничиваются этим, замещенный или незамещенный метил (С₁), этил (C₂), н-пропил (C₃), изопропил (C₃), н-бутил (C₄), трет-бутил (C₄), втор-бутил (C₄), изобутил (C₄), н-пентил (C₅), 3-пентанил (C₅), амил (C₅), неопентил (C₅), 3-метил-2-бутанил (C₅), третичный амил (C₅), н-гексил (C₆), C_1-6 алкил, замещенный 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или более фтор-группами (например, -CF₃, -CH₂F, -CHF₂,дифторэтил и 2,2,2-трифтор-1,1-диметил-этил), C_1-6 алкил, замещенный 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или более хлор-группами (например, -CH₂Cl, -CHCl₂), и C_1-6 алкил, замещенный алкоксигруппами (например, -CH₂OCH₃ и -CH₂OCH₂CH₃).

[0091] В любом из примеров, представленных выше или ниже, в некоторых вариантах осуществления, по меньшей мере в одном случае R^Z5 представляет собой замещенный или незамещенный алкенил, например, замещенный или незамещенный C_2-6алкенил, замещенный или незамещенный C_2-3алкенил, замещенный или незамещенный C_3-4алкенил, замещенный или незамещенный C_4-5алкенил или замещенный или незамещенный C_5-6алкенил.

[0092] В любом из примеров, представленных выше или ниже, в некоторых вариантах осуществления, по меньшей мере в одном случае R^Z5 представляет собой замещенный или незамещенный алкинил, например, замещенный или незамещенный C_2-6алкинил, замещенный или незамещенный C_2-3алкинил, замещенный или незамещенный C_3-4алкинил, замещенный или незамещенный C_4-5алкинил или замещенный или незамещенный C_5-6алкинил.

[0093] В любом из примеров, представленных выше или ниже, в некоторых вариантах осуществления, по меньшей мере в одном случае R^Z5 представляет собой замещенный или незамещенный карбоциклил, например, замещенный или незамещенный C_3-6карбоциклил, замещенный или незамещенный C_3-4карбоциклил, замещенный или незамещенный C_4-5карбоциклил или замещенный или незамещенный C_5-6карбоциклил.

[0094] В любом из примеров, представленных выше или ниже, в некоторых вариантах осуществления, по меньшей мере в одном случае R^Z5 представляет собой замещенный или незамещенный гетероциклил, например, замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклил, замещенный или незамещенный 3-4-членный гетероциклил, замещенный или незамещенный 4-5-членный гетероциклил или замещенный или незамещенный 5-6-членный гетероциклил.

[0095] В любом из примеров, представленных выше или ниже, в некоторых вариантах осуществления, по меньшей мере в одном случае R^Z5 представляет собой замещенный или незамещенный арил, например, замещенный или незамещенный фенил.

[0096] В любом из примеров, представленных выше или ниже, в некоторых вариантах осуществления, по меньшей мере в одном случае R^Z5 представляет собой замещенный или незамещенный гетероарил, например, необязательно замещенный 5-6-членный гетероарил.

[0097] В любом из примеров, представленных выше или ниже, в некоторых вариантах осуществления, R^Z5 представляет собой защитную группу, например, защитную группу кислорода в случае присоединения к атому кислорода, защитную группу серы в случае присоединения к атому серы, защитную группу азота в случае присоединения к атому азота.

[0098] В некоторых вариантах осуществления, где два R^Z5 присоединены к атому азота, две группы R^Z5 объединены с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического кольца, например, замещенного или незамещенного пиперидинила, замещенного или незамещенного пиперазинила или замещенного или незамещенного морфолинильного кольца.

[0099] Кроме того, в любом из примеров, представленных выше или ниже, в некоторых вариантах осуществления, в каждом случае R^Z6 независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, или две группы R^Z6 объединены с образованием C_3-6 карбоциклического кольца.

[00100] В некоторых вариантах осуществления, по меньшей мере в одном случае R^Z6 представляет собой водород.

[00101] В некоторых вариантах осуществления, по меньшей мере в одном случае R^Z6 представляет собой замещенный или незамещенный алкил, например, замещенный или незамещенный C_1-6 алкил, замещенный или незамещенный C_1-2алкил, замещенный или незамещенный C_2-3алкил, замещенный или незамещенный C_3-4алкил, замещенный или незамещенный C_4-5алкил или замещенный или незамещенный C_5-6алкил. Иллюстративные R^Z4 C_1-6 алкильные группы включают, но не ограничиваются этим, замещенный или незамещенный метил (С₁), этил (C₂), н-пропил (C₃), изопропил (C₃), н-бутил (C₄), трет-бутил (C₄), втор-бутил (C₄), изобутил (C₄), н-пентил (C₅), 3-пентанил (C₅), амил (C₅), неопентил (C₅), 3-метил-2-бутанил (C₅), третичный амил (C₅), н-гексил (C₆), C_1-6 алкил, замещенный 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или более фтор-группами (например, -CF₃, -CH₂F, -CHF₂, дифторэтил и 2,2,2-трифтор-1,1-диметил-этил), C_1-6 алкил, замещенный 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или более хлор-группами (например, -CH₂Cl, -CHCl₂), и C_1-6 алкил, замещенный алкоксигруппами (например, -CH₂OCH₃ и -CH₂OCH₂CH₃).

[00102] В некоторых вариантах осуществления, две группы R^Z6объединены с образованием C_3-6 карбоциклического кольца, например, замещенного или незамещенного циклопропильного, замещенного или незамещенного циклобутильного, замещенного или незамещенного циклопентильного или замещенного или незамещенного циклогексильного кольца.

[00103] В некоторых вариантах осуществления, R^Z4 представляет собой замещенный или незамещенный алкил, например, замещенный или незамещенный C_1-6алкил, замещенный или незамещенный C_1-2алкил, замещенный или незамещенный C_2-3алкил, замещенный или незамещенный C_3-4алкил, замещенный или незамещенный C_4-5алкил или замещенный или незамещенный C_5-6алкил. Иллюстративные R^Z4 C_1-6 алкильные группы включают, но не ограничиваются этим, замещенный или незамещенный метил (C₁), этил (C₂), н-пропил (C₃), изопропил (C₃), н-бутил (C₄), трет-бутил (C₄), втор-бутил (C₄), изобутил (C₄), н-пентил (C₅), 3-пентанил (C₅), амил (C₅), неопентил (C₅), 3-метил-2-бутанил (C₅), третичный амил (C₅), н-гексил (C₆), C_1-6 алкил, замещенный 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или более фтор-группами (например, -CF₃, -CH₂F, -CHF₂, дифторэтил и 2,2,2-трифтор-1,1-диметил-этил), C_1-6 алкил, замещенный 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или более хлор-группами (например, -CH₂Cl, -CHCl₂), и C_1-6 алкил, замещенный алкоксигруппами (например, -CH₂OCH₃ и -CH₂OCH₂CH₃).

[00104] В некоторых вариантах осуществления, R^Z4 представляет собой замещенный или незамещенный алкенил, например, замещенный или незамещенный C_2-6алкенил, замещенный или незамещенный C_2-3алкенил, замещенный или незамещенный C_3-4алкенил, замещенный или незамещенный C_4-5алкенил или замещенный или незамещенный C_5-6алкенил.

[00105] В некоторых вариантах осуществления, R^Z4 представляет собой замещенный или незамещенный алкинил, например, замещенный или незамещенный C_2-6алкинил, замещенный или незамещенный C_2-3алкинил, замещенный или незамещенный C_3-4алкинил, замещенный или незамещенный C_4-5алкинил или замещенный или незамещенный C_5-6алкинил.

[00106] В некоторых вариантах осуществления, R^Z4 представляет собой замещенный или незамещенный карбоциклил, например, замещенный или незамещенный C_3-6карбоциклил, замещенный или незамещенный C_3-4карбоциклил, замещенный или незамещенный C_4-5карбоциклил или замещенный или незамещенный C_5-6карбоциклил.

[00107] В некоторых вариантах осуществления, R^Z4 представляет собой замещенный или незамещенный гетероциклил, например, замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклил, замещенный или незамещенный 3-4-членный гетероциклил, замещенный или незамещенный 4-5-членный гетероциклил или замещенный или незамещенный 5-6-членный гетероциклил.

[00108] В некоторых вариантах осуществления, R^Z4 представляет собой замещенный или незамещенный арил, например, замещенный или незамещенный фенил.

[00109] В некоторых вариантах осуществления, R^Z4 представляет собой замещенный или незамещенный гетероарил, например, необязательно замещенный 5-6-членный гетероарил.

[00110] В некоторых вариантах осуществления, R^Z4 представляет собой -OR^Z5, где R^Z5 такой, как определен в настоящей заявке, например, R^Z5 представляет собой водород, метил (C₁), этил (C₂), н-пропил (C₃), изопропил (C₃), н-бутил (C₄), трет-бутил (C₄), втор-бутил (C₄), изобутил (C₄), н-пентил (C₅), 3-пентанил (C₅), амил (C₅), неопентил (C₅), 3-метил-2-бутанил (C₅), третичный амил (C₅) или н-гексил (C₆).

[00111] В некоторых вариантах осуществления, R^Z4 представляет собой -SR^Z5, где R^Z5 такой, как определен в настоящей заявке, например, R^Z5 представляет собой водород, метил (C₁), этил (C₂), н-пропил (C₃), изопропил (C₃), н-бутил (C₄), трет-бутил (C₄), втор-бутил (C₄), изобутил (C₄), н-пентил (C₅), 3-пентанил (C₅), амил (C₅), неопентил (C₅), 3-метил-2-бутанил (C₅), третичный амил (C₅) или н-гексил (C₆).

[00112] В некоторых вариантах осуществления, R^Z4представляет собой -N(R^Z5)₂, например, R^Z4 представляет собой -NH₂ или -NHR^Z5, где R^Z5 такой, как определен в настоящей заявке, например, R^Z5 представляет собой водород, метил (C₁), этил (C₂), н-пропил (C₃), изопропил (C₃), н-бутил (C₄), трет-бутил (C₄), втор-бутил (C₄), изобутил (C₄), н-пентил (C₅), 3-пентанил (C₅), амил (C₅), неопентил (C₅), 3-метил-2-бутанил (C₅), третичный амил (C₅) или н-гексил (C₆), или R^Z4 представляет собой -N(R^Z5)₂, где две группы R^Z5 объединены с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического кольца, например, замещенного или незамещенного пиперидинильного, замещенного или незамещенного пиперазинильного или замещенного или незамещенного морфолинильного кольца.

[00113] В настоящей заявке рассмотрены конкретные L³ алкиленовые группы. Например, в некоторых вариантах осуществления, L³ представляет собой алкиленовую группу формулы:

где р имеет значение 1, 2 или 3; и в каждом случае R^Z7 и R^Z8 представляет собой, независимо, водород, галоген, замещенный или незамещенный C_1-6 алкил или -OR^Z5. В некоторых вариантах осуществления, р имеет значение 1. В некоторых вариантах осуществления, р имеет значение 2. В некоторых вариантах осуществления, р имеет значение 3.

[00114] Также в настоящей заявке рассмотрены конкретные L³ алкениленовые группы. Например, в некоторых вариантах осуществления, L³ представляет собой алкениленовую группу формулы:

где q имеет значение 0, 1 или 2; и в каждом случае R^Z7 и R^Z8 представляет собой, независимо, водород, галоген, замещенный или незамещенный C_1-6 алкил или -OR^Z5. В некоторых вариантах осуществления, q имеет значение 0. В некоторых вариантах осуществления, q имеет значение 1. В некоторых вариантах осуществления, q имеет значение 2.

[00115] Также в настоящей заявке рассмотрены конкретные L³ гетероалкиленовые группы, например, в некоторых вариантах осуществления, L³ представляет собой гетероалкиленовую группу формулы:

где w имеет значение 0 или 1 и р имеет значение 1, 2 или 3, или w имеет значение 1 и р имеет значение 0, 1, 2 или 3; и в каждом случае R^Z7 и R^Z8 независимо представляют собой водород, галоген, замещенный или незамещенный C_1-6 алкил или -OR^Z5.

[00116] В некоторых вариантах осуществления, р имеет значение 0. В некоторых вариантах осуществления, р имеет значение 1. В некоторых вариантах осуществления, р имеет значение 2. В некоторых вариантах осуществления, р имеет значение 3. В некоторых вариантах осуществления, w имеет значение 0. В некоторых вариантах осуществления, w имеет значение 1. В некоторых вариантах осуществления, w имеет значение 0 и р имеет значение 1. В некоторых вариантах осуществления, w имеет значение 0 и р имеет значение 2. В некоторых вариантах осуществления, w имеет значение 0 и р имеет значение 3. В некоторых вариантах осуществления, w имеет значение 1 и р имеет значение 1. В некоторых вариантах осуществления, w имеет значение 1 и р имеет значение 2. В некоторых вариантах осуществления, w имеет значение 1 и р имеет значение 3.

[00117] Например, в некоторых вариантах осуществления, где w имеет значение 0, представлена L³ гетероалкиленовая группа формулы:

где p и R такие, как определены в настоящей заявке.

[00118] В некоторых вариантах осуществления, где w имеет значение 1, представлена L³ гетероалкиленовая группа формулы:

где p, R^Z7 и R^Z8 такие, как определены в настоящей заявке.

[00119] В некоторых вариантах осуществления, по меньшей мере в одном случае R^Z7 представляет собой водород. В любом из вышеописанных примеров, в некоторых вариантах осуществления, по меньшей мере в одном случае R^Z7 представляет собой галоген, например, фтор. В любом из вышеописанных примеров, в некоторых вариантах осуществления, по меньшей мере в одном случае R^Z7 представляет собой замещенный или незамещенный C_1-6 алкил, например, замещенный или незамещенный C_1-2алкил, замещенный или незамещенный C_2-3алкил, замещенный или незамещенный C_3-4алкил, замещенный или незамещенный C_4-5алкил или замещенный или незамещенный C_5-6алкил. Иллюстративные R^Z7 C_1-6алкильные группы включают, но не ограничиваются этим, замещенный или незамещенный метил (C₁), этил (C₂), н-пропил (C₃), изопропил (C₃), н-бутил (C₄), трет-бутил (C₄), втор-бутил (C₄), изобутил (C₄), н-пентил (C₅), 3-пентанил (C₅), амил (C₅), неопентил (C₅), 3-метил-2-бутанил (C₅), третичный амил (C₅), н-гексил (C₆), C_1-6 алкил, замещенный 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или более фтор-группами (например, -CF₃, -CH₂F, -CHF₂, дифторэтил и 2,2,2-трифтор-1,1-диметил-этил), C_1-6 алкил, замещенный 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или более хлор-группами (например, -CH₂Cl, -CHCl₂), и C_1-6 алкил, замещенный алкоксигруппами (например, -CH₂OCH₃ и -CH₂OCH₂CH₃). В любом из вышеописанных примеров, в некоторых вариантах осуществления, по меньшей мере в одном случае R^Z7 представляет собой -CH₃, -CF₃, -CH₂CH₃ (Et) или -CH(CH₃)₂ (iPr). В любом из вышеописанных примеров, в некоторых вариантах осуществления, по меньшей мере в одном случае R^Z7 представляет собой -OR^Z5, например, -OH.

[00120] В некоторых вариантах осуществления, по меньшей мере в одном случае R^Z8 представляет собой водород. В любом из вышеописанных примеров, в некоторых вариантах осуществления, по меньшей мере в одном случае R^Z8 представляет собой галоген, например, фтор. В любом из вышеописанных примеров, в некоторых вариантах осуществления, по меньшей мере в одном случае R^Z8 представляет собой замещенный или незамещенный C_1-6 алкил, например, замещенный или незамещенный C_1-2алкил, замещенный или незамещенный C_2-3алкил, замещенный или незамещенный C_3-4алкил, замещенный или незамещенный C_4-5алкил или замещенный или незамещенный C_5-6алкил. Иллюстративные R^Z8 C_1-6 алкильные группы включают, но не ограничиваются этим, замещенный или незамещенный метил (C₁), этил (C₂), н-пропил (C₃), изопропил (C₃), н-бутил (C₄), трет-бутил (C₄), втор-бутил (C₄), изобутил (C₄), н-пентил (C₅), 3-пентанил (C₅), амил (C₅), неопентил (C₅), 3-метил-2-бутанил (C₅), третичный амил (C₅), н-гексил (C₆), C_1-6 алкил, замещенный 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или более фтор-группами (например, -CF₃, -CH₂F, -CHF₂, дифторэтил и 2,2,2-трифтор-1,1-диметил-этил), C_1-6 алкил, замещенный 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или более хлор-группами (например, -CH₂Cl, -CHCl₂), и C_1-6 алкил, замещенный алкоксигруппами (например, -CH₂OCH₃ и -CH₂OCH₂CH₃). В любом из вышеописанных примеров, в некоторых вариантах осуществления, по меньшей мере в одном случае R^Z8 представляет собой -CH₃, -CF₃, -CH₂CH₃ (Et) или -CH(CH₃)₂(iPr). В любом из вышеописанных примеров, в некоторых вариантах осуществления, по меньшей мере в одном случае R^Z8 представляет собой -OR^Z5, например, -OH.

[00121] Иллюстративные L³ алкиленовые группы включают, но не ограничиваются этим:

[00122] Иллюстративные L³ алкениленовые группы включают, но не ограничиваются этим:

[00123] Иллюстративные L³ гетероалкиленовые группы включают, но не ограничиваются этим:

[00124] В некоторых вариантах осуществления, группа , где L³ представляет собой алкиленовую или гетероалкиленовую группу, представляет собой группу формулы:

[00125] В некоторых вариантах осуществления, группа , где Y представляет собой -O- и L³ представляет собой алкиленовую или гетероалкиленовую группу, представляет собой группу формулы:

[00126] В некоторых вариантах осуществления, группа , где Y представляет собой -NH- и L³ представляет собой алкиленовую или гетероалкиленовую группу, представляет собой группу формулы:

[00127] В некоторых вариантах осуществления, группа где Y представляет собой -O- и L³ представляет собой алкиленовую или гетероалкиленовую группу, представляет собой группу формулы:

[00128] В некоторых вариантах осуществления, группа , где Y представляет собой -NH- и L³ представляет собой алкиленовую или гетероалкиленовую группу, представляет собой группу формулы:

Различные варианты осуществления R², R¹¹^a и R¹¹^b

[00129] Как в основном определено выше, в каждом случае R², R^11a и R^11b независимо представляют собой H, -OH, галоген, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил или замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, -N₃, -NO₂, -SCN, -CN, -OR^B1, -SR^B1, -N(R^B1)₂, -N=NR^B1, -N=C(R^B1)₂, -N(OR^B1)(R^B1), -C(=О)R^B1, -C(=О)OR^B1, -C(=О)SR^B1, -C(=О)N(R^В1)₂, -C(=О)N(OR^B1)(R^B1), -OC(=О)R^B1, -OC(=О)OR^B1, -OC(=О)SR^B1, -OC(=О)N(R^B1)₂, -NR^B1C(=О)R^B1, -NR^B1C(=О)OR^B1, -NR^B1C(=О)SR^B1, -NR^B1C(=О)N(R^B1)₂, -SC(=О)R^B2, -SC(=О)OR^B1, -SC(=О)SR^B1, -SC(=О)N(R^B1)₂, -OS(=О)₂R^B2, -OS(=О)₂OR^B1, -S-S(=О)₂R^B2, -S-S(=О)₂OR^B1, -S(=О)R^B2, -SO₂R^B2,- NR^B1SО₂R^B2 или -SO₂N(R^B1)₂, и/или R^11a и R^11b объединены с образованием оксо(=О) группы.

[00130] В некоторых вариантах осуществления, R² представляет собой H. В некоторых вариантах осуществления, R² представляет собой замещенный или незамещенный алкил. В некоторых вариантах осуществления, R² представляет собой замещенный или незамещенный алкенил. В некоторых вариантах осуществления, R² представляет собой замещенный или незамещенный алкинил. В некоторых вариантах осуществления, R²представляет собой -ОR^B1. В некоторых вариантах осуществления, R² представляет собой -SR^В1. В некоторых вариантах осуществления, R² представляет собой -N(R^В1)₂. В некоторых вариантах осуществления, R² представляет собой Н, галоген, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, -OR^B1, -SR^B1 или -N(R^B1)₂. В некоторых вариантах осуществления, R² представляет собой F, CI, Me, Et, n-Pr, метокси, этокси, пропокси, бутокси, этинил, гидроксибутинил, метоксипропинил, хлорэтинил или циклопропинил. В некоторых вариантах осуществления, R² представляет собой CF₃, амино или диметиламино. В некоторых вариантах осуществления, R² представляет собой неводородную группу в альфа-положении. В некоторых вариантах осуществления, R² представляет собой неводородную группу в бета-положении.

[00131] В некоторых вариантах осуществления, в каждом случае R^11a и R^11b представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления, один из R^11a и R^11b представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления, один из R^11a и R^11b представляет собой водород; и другой представляет собой -ОR^B1, -SR^B1 или -N(R^B1)₂. В некоторых вариантах осуществления, один из R^11a и R^11b представляет собой Н; и другой представляет собой -ОH, -OMe, амино или диалкиламино. В некоторых вариантах осуществления, R^11b представляет собой неводородную группу и R^11a представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления, R^11a представляет собой неводородную группу и R^11b представляет собой водород.

[00132] В некоторых вариантах осуществления, R^11a и R^11b вместе образуют оксо группу.

Различные варианты осуществления R⁴^a, R⁴^b, R⁶, R⁷^a, R⁷^b, R¹⁴, R¹⁷, R¹⁸ и R¹⁹

[00133] Как в основном определено выше, в каждом случае R^4a, R^4b, R^7a и R^7b независимо представляет собой водород, -OH, галоген, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, -N₃, -NO₂, -SCN, -CN, -OR^B1, -SR^B1, -N(R^B1)₂, -N=NR^B1, -N=C(R^B1)₂, -N(OR^B1)(R^B1), -C(=О)R^B1, -C(=О)OR^B1, -C(=О)SR^B1, -C(=О)N(R^bl)₂, -C(=О)N(OR^B1)(R^B1), -OC(=О)R^B1, -OC(=О)OR^B1, -OC(=О)SR^B1, -OC(=О)N(R^B1)₂, -NR^B1C(=О)R^B1, -NR^B1C(=О)OR^B1, -NR^B1C(=О)SR^B1, -NR^B1C(=О)N(R^B1)₂, -SC(=О)R^B2, -SC(=О)OR^B1, -SC(=О)SR^B1, -SC(=О)N(R^B1)₂, -OS(=О)₂R^B2, -OS(=О)₂OR^B1, -S-S(=О)₂R^B2, -S-S(=О)₂OR^B1, -S(=О)R^B2, -SO₂R^B2, -NR^B1SO₂R^B2 или -SO₂N(R^B1)₂, где R^B1 представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил, защитную группу кислорода в случае присоединения к атому кислорода, защитную группу серы в случае присоединения к атому серы, защитную группу азота в случае присоединения к атому азота, или две группы R^B1объединены с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического кольца; и R^B2 представляет собой замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил, или группа R^B1 и группа R^B2 объединены с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического кольца; или, необязательно, где каждый из R^4a и R^4b и/или R^7a и R^7b объединены с образованием оксо(=О) группы.

[00134] В некоторых вариантах осуществления, в каждом случае R^4a и R^4b представляют собой водород. В некоторых вариантах осуществления, один из R^4a и R^4b представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления, один из R^4a и R^4b представляет собой водород; и другой представляет собой замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил или замещенный или незамещенный алкинил. В некоторых вариантах осуществления, один из R^4a и R^4b представляет собой водород; и другой представляет собой Me, Et, этенил, этинил, пропенил или пропинил. В некоторых вариантах осуществления, каждый из R^4a и R^4b независимо представляют собой замещенный или незамещенный алкил. В некоторых вариантах осуществления, каждый из R^4a и R^4b представляет собой Me.

[00135] В некоторых вариантах осуществления, в каждом случае R^7a и R^7b представляют собой водород.

[00136] Как в основном определено выше, каждый из R^6a и R^6b независимо представляют собой водород, галоген, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил или замещенный или незамещенный алкинил, и представляет собой простую или двойную связь, при условии, что если двойная связь присутствует в кольце В, тогда один из R^6a или R^6b отсутствует, и при условии, что если простая связь присутствует в кольце В, тогда водород у С₅ находится в альфа- или бета-положении.

[00137] В некоторых вариантах осуществления, где представляет собой простую связь, в каждом случае R^6a и R^6b представляют собой водород. В некоторых вариантах осуществления, в каждом случае R^6a и R^6b представляют собой галоген, например, фтор.

[00138] В некоторых вариантах осуществления, где представляет собой простую связь, R^6a представляет собой водород, и R^6b представляет собой галоген, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил или замещенный или незамещенный алкинил. В некоторых вариантах осуществления, R^6a представляет собой водород и R^6b представляет собой галоген (например, фтор). В некоторых вариантах осуществления, R^6a представляет собой водород, и R^6b представляет собой замещенный или незамещенный алкил, например, замещенный или незамещенный C_1-6алкил, замещенный или незамещенный C_1-2алкил, замещенный или незамещенный C_2-3алкил, замещенный или незамещенный C_3-4алкил, замещенный или незамещенный C_4-5алкил или замещенный или незамещенный C_5-6алкил, например, метил, этил, пропил или изопропил. В некоторых вариантах осуществления, R^6a представляет собой водород, и R^6b представляет собой замещенный или незамещенный алкенил. В некоторых вариантах осуществления, R^6a представляет собой водород, и R^6b представляет собой замещенный или незамещенный алкинил.

[00139] В некоторых вариантах осуществления, где представляет собой простую связь, R^6b представляет собой водород, и R^6a представляет собой галоген, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил или замещенный или незамещенный алкинил. В некоторых вариантах осуществления, R^6b представляет собой водород, и R^6a представляет собой галоген (например, фтор). В некоторых вариантах осуществления, R^6b представляет собой водород, и R^6a представляет собой замещенный или незамещенный алкил, например, замещенный или незамещенный C_1-6 алкил, замещенный или незамещенный C_1-2алкил, замещенный или незамещенный C_2-3алкил, замещенный или незамещенный C_3-4алкил, замещенный или незамещенный C_4-5алкил или замещенный или незамещенный C_5-6алкил, например, метил, этил, пропил или изопропил. В некоторых вариантах осуществления, R^6b представляет собой водород, и R^6a представляет собой замещенный или незамещенный алкенил. В некоторых вариантах осуществления, R^6b представляет собой водород, и R^6a представляет собой замещенный или незамещенный алкинил.

[00140] В некоторых вариантах осуществления, где представляет собой двойную связь, R^6a представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления, где представляет собой двойную связь, R^6a представляет собой галоген, например, фтор. В некоторых вариантах осуществления, где представляет собой двойную связь, R^6a представляет собой замещенный или незамещенный алкил, например, замещенный или незамещенный C_1-6 алкил, замещенный или незамещенный C_1-2алкил, замещенный или незамещенный C_2-3алкил, замещенный или незамещенный C_3-4алкил, замещенный или незамещенный C_4-5алкил или замещенный или незамещенный C_5-6алкил, например, метил, этил, пропил или изопропил. В некоторых вариантах осуществления, где представляет собой двойную связь, R^6a представляет собой замещенный или незамещенный алкенил. В некоторых вариантах осуществления, где представляет собой двойную связь, R^6a представляет собой замещенный или незамещенный алкинил.

[00141] Как в основном определено выше, R¹⁷ представляет собой водород, галоген, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил или -OR^D1. В некоторых вариантах осуществления, R¹⁷ представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления, R¹⁷ представляет собой галоген. В некоторых вариантах осуществления, R¹⁷ представляет собой замещенный или незамещенный алкил. В некоторых вариантах осуществления, R¹⁷ представляет собой замещенный или незамещенный алкенил. В некоторых вариантах осуществления, R¹⁷ представляет собой замещенный или незамещенный алкинил. В некоторых вариантах осуществления, R¹⁷ представляет собой замещенный или незамещенный карбоциклил. В некоторых вариантах осуществления, R¹⁷ представляет собой замещенный или незамещенный гетероциклил. В некоторых вариантах осуществления, R¹⁷ представляет собой замещенный или незамещенный арил. В некоторых вариантах осуществления, R¹⁷ представляет собой замещенный или незамещенный гетероарил. В некоторых вариантах осуществления, R¹⁷ представляет собой -ОR^D1 (например, -OH).

[00142] Как в основном определено выше, R¹⁴ представляет собой Н или замещенный или незамещенный алкил. В некоторых вариантах осуществления, R¹⁴ представляет собой H. В некоторых вариантах осуществления, R¹⁴ представляет собой замещенный или незамещенный алкил (например, -CH₃).

[00143] Как в основном определено выше, R¹⁸ независимо представляет собой водород или замещенный или незамещенный алкил. В некоторых вариантах осуществления, R¹⁸ представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления, R¹⁸ представляет собой замещенный или незамещенный алкил (например, -CH₃).

[00144] Как в основном определено выше, R¹⁹ независимо представляет собой водород или замещенный или незамещенный алкил. В некоторых вариантах осуществления, R¹⁹ представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления, R¹⁹ представляет собой замещенный или незамещенный алкил (например, -CH₃).

[00145] В некоторых вариантах осуществления, R¹⁴ представляет собой водород, R¹⁸ представляет собой -CH₃, и R¹⁹ представляет собой -CH₃.

[00146] В некоторых вариантах осуществления, R¹⁴ представляет собой водород, R¹⁸ представляет собой -CH₃, и R¹⁹ представляет собой водород.

Дополнительные варианты осуществления формулы (I)

[00147] Различные комбинации вышеуказанных вариантов осуществления также рассмотрены в настоящей заявке. Например, в некоторых вариантах осуществления, соединение Формулы (I) представляет собой соединение Формулы (I-w):

или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, пролекарство, стереоизомер, таутомер, изотопный вариант или N-оксид или их комбинацию. В некоторых вариантах осуществления, R^3b представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления, группа -Χ¹R^3b в положении С3 представляет собой бета. В некоторых вариантах осуществления, R^3a представляет собой водород или замещенный или незамещенный алкил. В некоторых вариантах осуществления, R²представляет собой водород или -OR^B1. В некоторых вариантах осуществления, R^11a представляет собой водород, и R^11b представляет собой водород или -OR^B1. В некоторых вариантах осуществления, представляет собой простую связь, R⁵ представляет собой альфа (нижнее положение), и R^6a представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления, представляет собой двойную связь. В некоторых вариантах осуществления, R^6a и R^6b оба представляют собой водород. В некоторых вариантах осуществления, R^6a представляет собой галоген, например, фтор или алкил. В некоторых вариантах осуществления, R^6b представляет собой галоген, например, фтор или алкил и R^6a представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления, R^6a и R^6b оба представляют собой галоген, например, фтор. В некоторых вариантах осуществления, R¹⁹ представляет собой метил.

[00148] В некоторых вариантах осуществления, соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (I-x):

или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, пролекарство, стереоизомер, таутомер, изотопный вариант или N-оксид или их комбинацию. В некоторых вариантах осуществления, группа -OH в положении С3 представляет собой бета. В некоторых вариантах осуществления, R^3a представляет собой водород или замещенный или незамещенный алкил. В некоторых вариантах осуществления, R²представляет собой водород или -OR^B1. В некоторых вариантах осуществления, R^11a представляет собой водород, и R^11b представляет собой водород или -OR^B1. В некоторых вариантах осуществления, представляет собой простую связь, R⁵ представляет собой альфа (нижнее положение), и R^6a представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления, представляет собой двойную связь. В некоторых вариантах осуществления, R^6a и R^6b оба представляют собой водород. В некоторых вариантах осуществления, R^6a представляет собой галоген, например, фтор или алкил. В некоторых вариантах осуществления, R^6b представляет собой галоген, например, фтор или алкил и R^6a представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления, R^6a и R^6b оба представляют собой галоген, например, фтор. В некоторых вариантах осуществления, R¹⁹представляет собой метил.

[00149] В некоторых вариантах осуществления, соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (I-y):

или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, пролекарство, стереоизомер, таутомер, изотопный вариант или N-оксид или их комбинацию. В некоторых вариантах осуществления, группа -OH в положении С3 представляет собой бета. В некоторых вариантах осуществления, R^3a представляет собой водород или замещенный или незамещенный алкил. В некоторых вариантах осуществления, R²представляет собой водород или -OR^B1. В некоторых вариантах осуществления, R^11a представляет собой водород, и R^11b представляет собой водород или -OR^B1. В некоторых вариантах осуществления, представляет собой простую связь, R⁵ представляет собой альфа (нижнее положение), и R^6a представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления, представляет собой двойную связь. В некоторых вариантах осуществления, R^6a и R^6b оба представляют собой водород. В некоторых вариантах осуществления, R^6a представляет собой галоген, например, фтор или алкил. В некоторых вариантах осуществления, R^6b представляет собой галоген, например, фтор или алкил, и R^6a представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления, R^6a и R⁶ оба представляют собой галоген, например, фтор.

[00150] В некоторых вариантах осуществления, соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (I-z):

или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, пролекарство, стереоизомер, таутомер, изотопный вариант или N-оксид или их комбинацию. В некоторых вариантах осуществления, группа -OH в положении С3 представляет собой бета. В некоторых вариантах осуществления, R^3a представляет собой водород или замещенный или незамещенный алкил. В некоторых вариантах осуществления, R²представляет собой водород или -OR^B1. В некоторых вариантах осуществления, R^11a представляет собой водород, и R^11b представляет собой водород или -OR^B1. В некоторых вариантах осуществления, представляет собой простую связь, R⁵ представляет собой альфа (нижнее положение), и R^6a представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления, представляет собой двойную связь. В некоторых вариантах осуществления, R^6a и R^6b оба представляют собой водород. В некоторых вариантах осуществления, R^6a представляет собой галоген, например, фтор или алкил. В некоторых вариантах осуществления, R^6b представляет собой галоген, например, фтор или алкил, и R^6a представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления, R^6a и R⁶ оба представляют собой галоген, например, фтор.

[00151] В некоторых вариантах осуществления, соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (I-a1), (I-a2) или (I-а3)

[00152] В некоторых вариантах осуществления, соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (I-bl), (I-b2) или (I-b3):

[00153] В некоторых вариантах осуществления, соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (I-cl), (I-c2) или (I-c3):

[00154] В некоторых вариантах осуществления, соединение представляет собой соединение формулы (I-d)

или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, пролекарство, стереоизомер, таутомер, изотопный вариант или N-оксид или их комбинацию. В некоторых вариантах осуществления, R^3b представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления, группа -Χ¹R^3b в положении С3 представляет собой бета. В некоторых вариантах осуществления, R^3a представляет собой водород или замещенный или незамещенный алкил. В некоторых вариантах осуществления, R²представляет собой водород или -OR^B1. В некоторых вариантах осуществления, R^11a представляет собой водород, и R^11b представляет собой водород или -OR^B1. В некоторых вариантах осуществления, представляет собой простую связь, R⁵ представляет собой альфа (нижнее положение), и R^6a представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления, представляет собой двойную связь. В некоторых вариантах осуществления, R^6a и R^6b оба представляют собой водород. В некоторых вариантах осуществления, R^6a представляет собой галоген, например, фтор или алкил. В некоторых вариантах осуществления, R^6b представляет собой галоген, например, фтор или алкил, и R^6a представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления, R^6a и R^6b оба представляют собой галоген, например, фтор. В некоторых вариантах осуществления, R¹⁹представляет собой метил. В некоторых вариантах осуществления, каждый R^z6 независимо представляет собой водород или метил.

[00155] В некоторых вариантах осуществления, соединение представляет собой соединение формулы (I-e):

или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, пролекарство, стереоизомер, таутомер, изотопный вариант или N-оксид или их комбинацию. В некоторых вариантах осуществления, R^3a представляет собой водород или замещенный или незамещенный алкил. В некоторых вариантах осуществления, R² представляет собой водород или -OR^B1. В некоторых вариантах осуществления, R^11a представляет собой водород, и R^11b представляет собой водород или -OR^B1. В некоторых вариантах осуществления, представляет собой простую связь, R⁵ представляет собой альфа (нижнее положение), и R^6a представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления, представляет собой двойную связь. В некоторых вариантах осуществления, R^6a и R^6b оба представляют собой водород. В некоторых вариантах осуществления, R^6a представляет собой галоген, например, фтор или алкил. В некоторых вариантах осуществления, R^6b представляет собой галоген, например, фтор или алкил, и R^6a представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления, R^6a и R^6b оба представляют собой галоген, например, фтор. В некоторых вариантах осуществления, R¹⁹ представляет собой метил. В некоторых вариантах осуществления, каждый R^Z6 независимо представляет собой водород или метил.

[00156] В некоторых вариантах осуществления, соединение представляет собой соединение формулы (I-f):

или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, пролекарство, стереоизомер, таутомер, изотопный вариант или N-оксид или их комбинацию. В некоторых вариантах осуществления, R^3b представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления, группа -Χ¹R^3bв положении С3 представляет собой бета. В некоторых вариантах осуществления, R^3a представляет собой водород или замещенный или незамещенный алкил. В некоторых вариантах осуществления, R ²представляет собой водород или -OR^B1. В некоторых вариантах осуществления, R^11a представляет собой водород, и R^11b представляет собой водород или -OR^B1. В некоторых вариантах осуществления, представляет собой простую связь, R⁵ представляет собой альфа (нижнее положение), и R^6a представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления, представляет собой двойную связь. В некоторых вариантах осуществления, R^6a и R^6b оба представляют собой водород. В некоторых вариантах осуществления, R^6a представляет собой галоген, например, фтор или алкил. В некоторых вариантах осуществления, R^6b представляет собой галоген, например, фтор или алкил, и R^6a представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления, R^6a и R^6bоба представляют собой галоген, например, фтор. В некоторых вариантах осуществления, R¹⁹ представляет собой метил. В некоторых вариантах осуществления, каждый R^Z6 независимо представляет собой водород или метил. В некоторых вариантах осуществления, R^Z5 представляет собой водород или метил.

[00157] В некоторых вариантах осуществления, соединение представляет собой соединение формулы (I-g)

или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, пролекарство, стереоизомер, таутомер, изотопный вариант или N-оксид или их комбинацию. В некоторых вариантах осуществления, R^3a представляет собой водород или замещенный или незамещенный алкил. В некоторых вариантах осуществления, R² представляет собой водород или -OR^B1. В некоторых вариантах осуществления, R^11a представляет собой водород, и R^11b представляет собой водород или -OR^B1. В некоторых вариантах осуществления, представляет собой простую связь, R⁵ представляет собой альфа (нижнее положение), и R^6a представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления, представляет собой двойную связь. В некоторых вариантах осуществления, R^6a и R^6b оба представляют собой водород. В некоторых вариантах осуществления, R^6a представляет собой галоген, например, фтор или алкил. В некоторых вариантах осуществления, R^6b представляет собой галоген, например, фтор или алкил, и R^6a представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления, R^6a и R^6b оба представляют собой галоген, например, фтор. В некоторых вариантах осуществления, R¹⁹ представляет собой метил. В некоторых вариантах осуществления, каждый R^Z6 независимо представляет собой водород или метил. В некоторых вариантах осуществления, R^Z5 представляет собой водород или метил.

[00158] В некоторых вариантах осуществления, соединение представляет собой соединение формулы (I-h):

или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, пролекарство, стереоизомер, таутомер, изотопный вариант или N-оксид или их комбинацию. В некоторых вариантах осуществления, R^3b представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления, группа -Χ¹R^3bв положении С3 представляет собой бета. В некоторых вариантах осуществления, R^3a представляет собой водород или замещенный или незамещенный алкил. В некоторых вариантах осуществления, R²представляет собой водород или -OR^B1. В некоторых вариантах осуществления, R^11a представляет собой водород, и R^11b представляет собой водород или -OR^B1. В некоторых вариантах осуществления, представляет собой простую связь, R⁵ представляет собой альфа (нижнее положение), и R^6a представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления, представляет собой двойную связь. В некоторых вариантах осуществления, R^6a и R^6b оба представляют собой водород. В некоторых вариантах осуществления, R^6a представляет собой галоген, например, фтор или алкил. В некоторых вариантах осуществления, R^6b представляет собой галоген, например, фтор или алкил, и R^6a представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления, R^6a и R^6b оба представляют собой галоген, например, фтор. В некоторых вариантах осуществления, R¹⁹ представляет собой метил. В некоторых вариантах осуществления, R^Z6представляет собой изопропил.

[00159] В некоторых вариантах осуществления, соединение представляет собой соединение формулы (I-i):

или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, пролекарство, стереоизомер, таутомер, изотопный вариант или N-оксид или их комбинацию. В некоторых вариантах осуществления, R^3a представляет собой водород или замещенный или незамещенный алкил. В некоторых вариантах осуществления, R² представляет собой водород или -OR^B1. В некоторых вариантах осуществления, R^11a представляет собой водород, и R^11b представляет собой водород или -OR^B1. В некоторых вариантах осуществления, представляет собой простую связь, R⁵ представляет собой альфа (нижнее положение), и R^6a представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления, представляет собой двойную связь. В некоторых вариантах осуществления, R^6a и R^6b оба представляют собой водород. В некоторых вариантах осуществления, R^6a представляет собой галоген, например, фтор или алкил. В некоторых вариантах осуществления, R^6b представляет собой галоген, например, фтор или алкил, и R^6a представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления, R^6a и R^6b оба представляют собой галоген, например, фтор. В некоторых вариантах осуществления, R¹⁹ представляет собой метил. В некоторых вариантах осуществления, R^Z6 представляет собой изопропил.

[00160] Дополнительные варианты осуществления формулы (I) включают соединения следующих формул:

[00161] В некоторых вариантах осуществления соединение представляет собой любое одно из следующих соединений:

или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, пролекарство, стереоизомер, таутомер, изотопный вариант или N-оксид или их комбинацию.

[00162] В некоторых вариантах осуществления соединение представляет собой любое одно из следующих соединений:

[00163] В некоторых вариантах осуществления соединение представляет собой любое одно из следующих соединений:

[00164] В некоторых вариантах осуществления соединение представляет собой любое одно из следующих соединений:

[00165] В некоторых вариантах осуществления соединение представляет собой любое одно из следующих соединений:

[00166] В некоторых вариантах осуществления соединение представляет собой любое одно из следующих соединений:

[00167] В некоторых вариантах осуществления соединение представляет собой любое одно из следующих соединений:

[00168] В некоторых вариантах осуществления, соединение формулы (I) представляет собой соединение Формулы (I-q),

и его фармацевтически приемлемые соли;

где:

R¹ представляет собой замещенную или незамещенную алифатическую группу;

R² представляет собой водород, галоген, замещенный или незамещенный C_1-6 алкил, замещенный или незамещенный циклопропил или -OR^A2, где R^A2 представляет собой водород или замещенный или незамещенный алкил;

R^3a представляет собой водород или -OR^A3, где R^A3 представляет собой водород или замещенный или незамещенный алкил, и R^3b представляет собой водород; или R^3a и R^3b объединены с образованием оксо(=О) группы;

R⁴ представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил или галоген;

X представляет собой -C(R^X)₂- или -О-, где R^x представляет собой водород или фтор, или одна R^X группа и R^5b объединены с образованием двойной связи;

в каждом случае R^5a и R^5b независимо представляют собой водород или фтор;

R^6a представляет собой неводородную группу, выбранную из группы, включающей замещенную и незамещенную алкильную, замещенную и незамещенную алкенильную, замещенную и незамещенную алкинильную, замещенную и незамещенную карбоциклильную, замещенную и незамещенную гетероциклильную, замещенную и незамещенную арильную и замещенную и незамещенную гетероарильную группу, где неводородная группа необязательно замещена фтором; и

R^6b представляет собой водород или замещенную или незамещенную алкильную группу, необязательно замещенную фтором; представляет собой простую или двойную связь, при условии, что если присутствует простая связь, тогда водород в положении C5 находится в альфа-конфигурации;

и также при условии, что:

(1) по меньшей мере один из R^x, R^5a и R^5b представляет собой фтор; или

(2) по меньшей мере один из R^6a и R^6b представляет собой неводородную группу, замещенную фтором; или

(3) R^6a представляет собой неводородную группу, содержащую от двух до десяти атомов углерода.

[00169] В некоторых вариантах осуществления, соединение по настоящему изобретению представляет собой фармацевтически приемлемую соль.

[00170] Как в общих чертах описано в настоящей заявке, соединения Формулы (I-q), где водород в положении C₅ представлен в бета-конфигурации, демонстрирует потерю NMDA потенцирования по сравнению с соединениями, в которых водород в положении C₅ представляет собой альфа-конфигурацию, или где двойная связь присутствует в C₅-C₆. Таким образом, соединение Формулы (I-q) охватывает только соединения формул (I-qА) и (I-qВ):

и его фармацевтически приемлемые соли.

Группа R¹ соединений формулы (I-q)

[00171] Как в основном определено в настоящей заявке, R¹ представляет собой замещенную или незамещенную алифатическую группу, то есть, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил или замещенный или незамещенный карбоциклил.

[00172] В некоторых вариантах осуществления, R¹ представляет собой замещенный или незамещенный алкил, например, замещенный или незамещенный C_1-6 алкил, замещенный или незамещенный C_1-2алкил, замещенный или незамещенный C_2-3алкил, замещенный или незамещенный C_3-4алкил, замещенный или незамещенный C_4-5алкил или замещенный или незамещенный C_5-6алкил. Иллюстративные R¹ C_1-6 алкильные группы включают, но не ограничиваются этим, замещенный или незамещенный метил (C₁), этил (C₂), н-пропил (C₃), изопропил (C₃), н-бутил (C₄), трет-бутил (C₄), втор-бутил (C₄), изобутил (C₄), н-пентил (C₅), 3-пентанил (C₅), амил (C₅), неопентил (C₅), 3-метил-2-бутанил (C₅), третичный амил (C₅), н-гексил (C₆), C_1-6 алкил, замещенный 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или более фтор-группами (например, -CF₃, -CH₂F, -CHF_2, дифторэтил и 2,2,2-трифтор-1,1-диметил-этил), C_1-6 алкил, замещенный 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или более хлор-группами (например, -CH₂Cl, -CHCl₂) и C_1-6 алкил, замещенный алкоксигруппами (например, -CH₂OCH₃, -CH₂OCH₂CH₃, -CH₂О-циклопропил). В некоторых вариантах осуществления, R¹ представляет собой замещенный алкил, например, R¹ представляет собой галогеналкил, алкоксиалкил или аминоалкил. В некоторых вариантах осуществления, R¹ представляет собой Me, Et, n-Pr, n-Bu, i-Bu, фторметил, хлорметил, дифторметил, трифторметил, трифторэтил, дифторэтил, 2,2,2-трифтор-1,1-диметил -этил, метоксиметил, метоксиэтил или этоксиметил.

[00173] В некоторых вариантах осуществления, R¹ представляет собой незамещенный C_1-3 алкил, например, R¹ представляет собой -CH₃, -CH₂CH₃, - CH₂CH₂CH₃ или -CH₂CH₂CH₂CH₃.

[00174] В некоторых вариантах осуществления, R¹ представляет собой алкил, замещенный одним или несколькими атомами фтора; например, R¹ представляет собой -CH₂F, -CHF₂ или -CF₃.

[00175] В некоторых вариантах осуществления, R¹ представляет собой алкил, замещенный одной или несколькими -OR^A1 группами, где

R^A1 представляет собой водород или замещенный или незамещенный алкил. В некоторых вариантах осуществления, R¹ представляет собой -CH₂OR^A1, например, где R^A1 представляет собой водород, -CH₃, -CH₂CH₃ или -CH₂CH₂CH₃.

[00176] В некоторых вариантах осуществления, R¹ представляет собой замещенный или незамещенный алкенил, например, замещенный или незамещенный C_2-6алкенил, замещенный или незамещенный C_2-3алкенил, замещенный или незамещенный C_3-4алкенил, замещенный или незамещенный C_4-5алкенил или замещенный или незамещенный C_5-6алкенил. В некоторых вариантах осуществления, R¹ представляет собой этенил (C₂), пропенил (C₃) или бутенил (C₄), незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей алкил, галоген, галогеналкил, алкоксиалкил или гидроксил. В некоторых вариантах осуществления, R¹ представляет собой этенил, пропенил или бутенил, незамещенный или замещенный алкилом, галогеном, галогеналкилом, алкоксиалкилом или гидрокси. В некоторых вариантах осуществления, R¹ представляет собой этенил.

[00177] В некоторых вариантах осуществления, R¹ представляет собой замещенный или незамещенный алкинил, например, замещенный или незамещенный C_2-6алкинил, замещенный или незамещенный C_2-3алкинил, замещенный или незамещенный C_3-4алкинил, замещенный или незамещенный C_4-5алкил или замещенный или незамещенный C_5-6алкинил. Иллюстративные замещенные или незамещенные R¹ алкинильные группы включают, но не ограничиваются этим, этинил, пропинил или бутинил, незамещенный или замещенный алкилом, галоген, галогеналкил (например, CF₃), алкоксиалкил, циклоалкил (например, циклопропил или циклобутил) или гидроксил. В некоторых вариантах осуществления, R¹ выбран из группы, включающей трифторэтинил, циклопропилэтинил, циклобутилэтинил и пропинил, фторпропинил и хлорэтинил. В некоторых вариантах осуществления, R¹ представляет собой этинил (C₂), пропинил (C₃) или бутинил (C₄), незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный карбоциклил и замещенный или незамещенный гетероциклил. В некоторых вариантах осуществления, R¹ представляет собой этинил (C₂), пропинил (C₃) или бутинил (C₄), замещенный замещенным фенилом. В некоторых вариантах осуществления, фенильный заместитель дополнительно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, алкил, трифторалкил, алкокси, ацил, амино или амидо. В некоторых вариантах осуществления, R¹ представляет собой этинил (C₂), пропинил (C₃) или бутинил (C₄), замещенный замещенным или незамещенным пирролилом, имидазолилом, пиразолилом, оксазолилом, тиазолилом, изоксазолилом, 1,2,3-триазолилом, 1,2,4-триазолилом, оксадиазолилом, тиадиазолилом или тетразолилом.

[00178] В некоторых вариантах осуществления, R¹ представляет собой этинил, пропинил или бутинил, незамещенный или замещенный алкилом, галогеном, галогеналкилом, алкоксиалкилом или гидроксилом. В некоторых вариантах осуществления, R¹ представляет собой этинил или пропинил, замещенный замещенным или незамещенным арилом. В некоторых вариантах осуществления, R¹ представляет собой этинил или пропинил, замещенный фенилом, который является незамещенным или замещен галогеном, алкилом, алкокси, галогеналкилом, тригалогеналкилом или ацилом. В некоторых вариантах осуществления, R¹ представляет собой этинил или пропинил, замещенный замещенным или незамещенным карбоциклилом. В некоторых вариантах осуществления, R^3aпредставляет собой этинил или пропинил, замещенный замещенным или незамещенным циклопропилом, циклобутилом, циклопентилом или циклогексилом. В некоторых вариантах осуществления, R¹ представляет собой этинил или пропинил, замещенный замещенным или незамещенным гетероарилом. В некоторых вариантах осуществления, R¹представляет собой этинил или пропинил, замещенный замещенным или незамещенным пиридинилом или пиримидинилом. В некоторых вариантах осуществления, R¹ представляет собой этинил или пропинил, замещенный замещенным или незамещенным пирролилом, имидазолилом, пиразолилом, оксазолилом, тиазолилом, изоксазолилом, 1,2,3-триазолилом, 1,2,4-триазолилом, оксадиазолилом, тиадиазолилом, тетразолилом. В некоторых вариантах осуществления, R¹ представляет собой этинил или пропинил, замещенный замещенным или незамещенным гетероциклилом. В некоторых вариантах осуществления, R¹ представляет собой этинил или пропинил, замещенный замещенным или незамещенным пирролидинилом, пиперидинилом, пиперазинилом или морфолинилом. В некоторых вариантах осуществления, R¹ представляет собой пропинил или бутинил, замещенный гидроксилом или алкокси. В некоторых вариантах осуществления, R¹ представляет собой пропинил или бутинил, замещенный группой метокси или этокси. В некоторых вариантах осуществления, R¹ представляет собой этинил или пропинил, замещенный хлором. В некоторых вариантах осуществления, R¹ представляет собой этинил или пропинил, замещенный трифторметилом.

[00179] В некоторых вариантах осуществления, R¹ представляет собой замещенный или незамещенный карбоциклил, например, замещенный или незамещенный C_3-6карбоциклил, замещенный или незамещенный C_3-4карбоциклил, замещенный или незамещенный C_4-5карбоциклил или замещенный или незамещенный C_5-6карбоциклил. В некоторых вариантах осуществления, R¹ представляет собой замещенный или незамещенный циклопропил или замещенный или незамещенный циклобутил.

Группы R², R³^a, R³^b и R⁴ соединений формулы (I-q)

[00180] Как в основном определено в настоящей заявке, R² представляет собой водород, галоген, замещенный или незамещенный C_1-6алкил, замещенный или незамещенный циклопропил или -OR^A2, где R^A2 представляет собой водород или замещенный или незамещенный алкил. В некоторых вариантах осуществления, R² представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления, R² представляет собой галоген, например, фтор, хлор, бром или йод. В некоторых вариантах осуществления, R² представляет собой фтор или хлор. В некоторых вариантах осуществления, R² представляет собой замещенный или незамещенный C_1-6 алкил, например, замещенный или незамещенный C_1-2алкил, замещенный или незамещенный C_2-3алкил, замещенный или незамещенный C_3-4алкил, замещенный или незамещенный C_4-5алкил или замещенный или незамещенный C_5-6алкил. В некоторых вариантах осуществления, R² представляет собой -CH₃, -CH₂CH₃, -CH₂CH₂CH₃ или циклопропил. В некоторых вариантах осуществления, R² представляет собой -ОR^A2. В некоторых вариантах осуществления, R^A2 представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления, R^A2 представляет собой замещенный или незамещенный алкил, например, замещенный или незамещенный C_1-6 алкил, замещенный или незамещенный C_1-2алкил, замещенный или незамещенный C_2-3алкил, замещенный или незамещенный C_3-4алкил, замещенный или незамещенный C_4-5алкил или замещенный или незамещенный C_5-6алкил. В некоторых вариантах осуществления, R^A2 представляет собой водород, -CH₃, -CH₂CH₃ или -CH₂CH₂CH₃, то есть, с получением группы R² формулы -OH, -OCH₃, -OCH₂CH₃ или -OCH₂CH₂CH₃. В некоторых вариантах осуществления, R² представляет собой неводородный заместитель в альфа-конфигурации. В некоторых вариантах осуществления, R² представляет собой неводородный заместитель в бета-конфигурации.

[00181] Как в основном определено в настоящей заявке, R^3a представляет собой водород или -OR^A3, где R^A3 представляет собой водород или замещенный или незамещенный алкил, и R^3b представляет собой водород; или R^3a и R^3b объединены с образованием оксо(=О) группы.

[00182] В некоторых вариантах осуществления, R^3a и R^3b оба представляют собой водород.

[00183] В некоторых вариантах осуществления, R^3aи R^3b объединены с образованием оксо(=О) группы.

[00184] В некоторых вариантах осуществления, R^3a представляет собой -ОR^A3, и R^3b представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления, где R^3a представляет собой -ОR^A3, R^3a в альфа- или бета-конфигурации. В некоторых вариантах осуществления, где R^3a представляет собой -ОR^A3, R³находится в альфа-конфигурации. В некоторых вариантах осуществления, где R^3a представляет собой -ОR^A3, R^3a находится в бета-конфигурации. В некоторых вариантах осуществления, R^A3 представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления, R^A3 представляет собой замещенный или незамещенный алкил, например, замещенный или незамещенный C_1-6 алкил, замещенный или незамещенный C_1-2алкил, замещенный или незамещенный C_2-3алкил, замещенный или незамещенный C_3-4алкил, замещенный или незамещенный C_4-5алкил или замещенный или незамещенный C_5-6алкил. В некоторых вариантах осуществления, R^A3 представляет собой водород, -CH₃, -CH₂CH₃ или -CH₂CH₂CH₃, то есть, с получением группы R^3a формулы -OH, -OCH₃, -OCH₂CH₃ или -OCH₂CH₂CH₃.

[00185] Как в основном определено в настоящей заявке, R⁴ представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил или галоген. В некоторых вариантах осуществления, R⁴ представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления, R⁴ представляет собой галоген, например, фтор. В некоторых вариантах осуществления, R⁴ представляет собой замещенный или незамещенный алкил, например, замещенный или незамещенный C_1-6 алкил, замещенный или незамещенный C_1-2алкил, замещенный или незамещенный C_2-3алкил, замещенный или незамещенный C_3-4алкил, замещенный или незамещенный C_4-5алкил или замещенный или незамещенный C_5-6алкил. В некоторых вариантах осуществления, R⁴ представляет собой C₁ алкил, например, -CH₃ или -CF₃. В некоторых вариантах осуществления, R⁴ представляет собой водород, -CH₃ или -F. В некоторых вариантах осуществления, где представляет собой простую связь, R⁴ представляет собой неводородный заместитель в альфа-конфигурации. В некоторых вариантах осуществления, где представляет собой простую связь, R⁴ представляет собой неводородный заместитель в бета-конфигурации.

Группа X, R⁵^a, R⁵^b, R⁶^a и R⁶^b соединений формулы (I-q)

[00186] Как в основном определено в настоящей заявке, X представляет собой -C(R^X)₂- или -О-, где R^x представляет собой водород или фтор, или одна группа R^x и R^5b объединены с образованием двойной связи; каждый из R^5a и R^5b независимо представляет собой водород или фтор; R^6a представляет собой неводородную группу, выбранную из группы, включающей замещенную и незамещенную алкильную, замещенную и незамещенную алкенильную, замещенную и незамещенную алкинильную, замещенную и незамещенную карбоциклильную, замещенную и незамещенную гетероциклильную, замещенную и незамещенную арильную и замещенную и незамещенную гетероарильную группу, где неводородная группа необязательно замещена фтором; и R^6b представляет собой водород или замещенную или незамещенную алкильную группу, необязательно замещенную фтором; при условии: (1) по меньшей мере один из R^x, R^5a и R^5b представляет собой фтор; или (2) по меньшей мере один из R^6a и R^6b представляет собой неводородную группу, замещенную фтором; или (3) R^6a представляет собой неводородную группу, содержащую от двух до десяти атомов углерода.

[00187] В некоторых вариантах осуществления, X представляет собой -О-. В некоторых вариантах осуществления, X представляет собой -CH₂- В некоторых вариантах осуществления, X представляет собой -CF₂-

[00188] В некоторых вариантах осуществления, по меньшей мере один из R^5a и R^5b представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления, по меньшей мере один из R^5a и R^5b представляет собой фтор. В некоторых вариантах осуществления, R^5a и R^5b оба представляют собой водород. В некоторых вариантах осуществления, R^5a и R^5b оба представляют собой фтор. В некоторых вариантах осуществления, R^x и R^5b объединены с образованием двойной связи, например, цис- или транс-двойной связи.

[00189] В некоторых вариантах осуществления, R^6a представляет собой неводородную группу, как описано в настоящей заявке, которая не замещена фтором. В некоторых вариантах осуществления, R^6a представляет собой замещенный или незамещенный алкил (например, -CH₃, -CH₂CH₃, -CH(CH₃)₂), замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил или замещенный или незамещенный карбоциклил (например, изопропанол). В некоторых вариантах осуществления, R^6a представляет собой неводородную группу, как описано в настоящей заявке, которая замещена фтором.

[00190] В некоторых вариантах осуществления, R^6a представляет собой неводородную группу, как описано в настоящей заявке, и R^6b представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления, R^6a представляет собой неводородную группу, как описано в настоящей заявке, и R^6b представляет собой замещенную или незамещенную алкильную группу, необязательно замещенную фтором. В некоторых вариантах осуществления, R^6b представляет собой алкильную группу, которая не замещена фтором. В некоторых вариантах осуществления, R^6a представляет собой алкильную группу, которая замещена фтором.

[00191] В некоторых вариантах осуществления, R^6b представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления, R^6b представляет собой замещенный или незамещенный алкил, например, замещенный или незамещенный C_1-6 алкил, замещенный или незамещенный C_1-2алкил, замещенный или незамещенный C_2-3алкил, замещенный или незамещенный C_3-4алкил, замещенный или незамещенный C_4-5алкил или замещенный или незамещенный C_5-6алкил, необязательно замещенный фтором. В некоторых вариантах осуществления, R^6b представляет собой C₁ алкил, необязательно замещенный фтором, например, -CH₃ или -CF₃.

[00192] В некоторых вариантах осуществления, R^6a представляет собой замещенный или незамещенный алкил, например, замещенный или незамещенный C_1-6алкил, замещенный или незамещенный C_1-2алкил, замещенный или незамещенный C₂-₃алкил, замещенный или незамещенный C_3-4алкил, замещенный или незамещенный C_4-5алкил или замещенный или незамещенный C_5-6алкил. Иллюстративные R^6a C_1-6алкильные группы включают, но не ограничиваются этим, замещенный или незамещенный метил (С₁), замещенный или незамещенный этил (C₂), замещенный или незамещенный н-пропил (C₃), замещенный или незамещенный изопропил (C₃), замещенный или незамещенный н-бутил (C₄), замещенный или незамещенный трет-бутил (C₄), замещенный или незамещенный втор-бутил (C₄), замещенный или незамещенный изобутил (C₄), замещенный или незамещенный н-пентил (C₅), замещенный или незамещенный 3-пентанил (C₅), замещенный или незамещенный амил (C₅), замещенный или незамещенный неопентил (C₅), замещенный или незамещенный 3-метил-2-бутанил (C₅), замещенный или незамещенный третичный амил (C₅), замещенный или незамещенный н-гексил (C₆). В некоторых вариантах осуществления, R^6a представляет собой алкил, как описано выше, замещенный одним или несколькими атомами фтора, например, 1, 2, 3, 4 или более атомами фтора. В некоторых вариантах осуществления, R^6a представляет собой -CF₃, -CH₂F, -CHF_2,дифторэтил или 2,2,2-трифтор-1,1-диметил-этил). В некоторых вариантах осуществления, R^6a представляет собой алкил, как описано выше, замещенный одним или несколькими -OR^A6 группами, где R^A6 представляет собой водород или замещенный или незамещенный алкил. В некоторых вариантах осуществления, R^6a представляет собой -CH₂OR^A6, -CH₂CH₂OR^A6 или -CH₂CH₂CH₂OR^A6, например, -CH₂OCH₃, -CH₂CH₂OCH₃ или -CH₂CH₂CH₂OCH₃.

[00193] В некоторых вариантах осуществления, R^6a представляет собой замещенный или незамещенный алкенил, например, замещенный или незамещенный C_2-6алкенил, замещенный или незамещенный C_2-3алкенил, замещенный или незамещенный C_3-4алкенил, замещенный или незамещенный C_4-5алкенил или замещенный или незамещенный C_5-6алкенил, необязательно замещенный фтором. В некоторых вариантах осуществления, R^6a представляет собой замещенный или незамещенный винил (C₂) или замещенный или незамещенный аллил (C₃).

[00194] В некоторых вариантах осуществления, R^6a представляет собой замещенный или незамещенный алкинил, например, замещенный или незамещенный C_2-6алкинил, замещенный или незамещенный C_2-3алкинил, замещенный или незамещенный C_3-4алкинил, замещенный или незамещенный C_4-5алкинил или замещенный или незамещенный C_5-6алкинил, необязательно замещенный фтором. В некоторых вариантах осуществления, R^6a представляет собой замещенный или незамещенный этинил (C₂) или замещенный или незамещенный пропаргил (C₃).

[00195] В некоторых вариантах осуществления, R^6a представляет собой замещенный или незамещенный карбоциклил, например, замещенный или незамещенный C_3-6карбоциклил, замещенный или незамещенный C_3-4карбоциклил, замещенный или незамещенный карбоциклил или замещенный или незамещенный C_4-5карбоциклил, необязательно замещенный фтором. В некоторых вариантах осуществления, R^6a представляет собой замещенный или незамещенный циклопропил.

[00196] В некоторых вариантах осуществления, R^6a представляет собой замещенный или незамещенный гетероциклил, например, замещенный или незамещенный C_3-6 гетероциклил, замещенный или незамещенный C_3-4 гетероциклил, замещенный или незамещенный C_4-5 гетероциклил или замещенный или незамещенный C_5-6 гетероциклил, необязательно замещенный фтором.

[00197] В некоторых вариантах осуществления, R^6a представляет собой замещенный или незамещенный арил, например, замещенный или незамещенный фенил, необязательно замещенный фтором.

[00198] В некоторых вариантах осуществления, R^6a представляет собой замещенный или незамещенный гетероарил, например, необязательно замещенный 5-6-членный гетероарил, необязательно замещенный фтором.

[00199] В некоторых вариантах осуществления, R^6a представляет собой неводородную группу, содержащую от двух до десяти атомов углерода, например, от двух до девяти, от двух до восьми, от двух до семи, от двух до шести, от двух до пяти, от двух до четырех или от двух до трех атомов углерода, включительно. Например, в некоторых вариантах осуществления, R^6a представляет собой замещенный или незамещенный C_2-3 алкил, замещенный или незамещенный C_2-3 алкенил, замещенный или незамещенный C_2-3 алкинил или замещенный или незамещенный C₃ карбоциклил.

[00200] В некоторых вариантах осуществления, где по меньшей мере один из R^x, R^5a и R^5b представляет собой фтор; или по меньшей мере один из R^6a и R^6b представляет собой неводородную группу, замещенную фтором; R^6a представляет собой замещенный или незамещенный C_1-3 алкил, замещенный или незамещенный C_1-3 алкенил, замещенный или незамещенный C_1-3 алкинил или замещенный или незамещенный C₃ карбоциклил.

[00201] В некоторых вариантах осуществления, R^6a и R^6b представляют собой одну и ту же группу. В некоторых вариантах осуществления, R^6a и R^6b представляют собой разные группы, и углерод, к которому R^6a присоединен, находится в (S) или (R) конфигурации. В некоторых вариантах осуществления, углерод, к которому присоединен R^6a, находится в (S)-конфигурации. В некоторых вариантах осуществления, углерод, к которому присоединен R^6a, находится в (R)-конфигурации. В некоторых вариантах осуществления, R^6a представляет собой -CF₃, и R^6b представляет собой водород или C_1-4 алкил. В некоторых вариантах осуществления, R^6a представляет собой неводородную группу, замещенную фтором, и R^6b представляет собой -CH₃. В некоторых вариантах осуществления, R^6a замещен одной или несколькими группами -OR^A6, где R^A6 представляет собой водород или замещенный или незамещенный алкил. В некоторых вариантах осуществления, R^6a представляет собой замещенный или незамещенный C_2-4алкил, замещенный или незамещенный C_2-3 алкенил, замещенный или незамещенный C_2-3 алкинил или замещенный или незамещенный C₃ карбоциклил, и R^6bпредставляет собой -CH₃. В некоторых вариантах осуществления, R^6a представляет собой незамещенный C_2-4алкил, незамещенный C_2-3 алкенил или незамещенный C_2-3 алкинил или незамещенный C₃ карбоциклил, и R^6b представляет собой -CH₃. В некоторых вариантах осуществления, R^6a представляет собой неводородную группу, замещенную фтором, и R^6b представляет собой -CH₃.

Различные комбинации некоторых вариантов осуществления

[00202] Различные комбинации некоторых вариантов осуществления также рассмотрены в настоящей заявке.

[00203] Например, в некоторых вариантах осуществления, где X представляет собой -CH₂-, и R^5a и R^5b оба представляют собой водород, обеспечивается соединение Формулы (I-qa):

или его фармацевтически приемлемая соль. В некоторых вариантах осуществления, R^6a представляет собой неводородную группу, содержащую от двух до десяти атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления, по меньшей мере один из R^6a и R^6b представляет собой неводородную группу, замещенную фтором. В некоторых вариантах осуществления, углерод, к которому присоединен R^6a, находится в (S)-конфигурации. В некоторых вариантах осуществления, углерод, к которому присоединен R^6a, находится в (R)-конфигурации. В некоторых вариантах осуществления, R^6a представляет собой метил (C₁), необязательно замещенный одним или несколькими атомами фтора, например, -CH₃ или -CF₃. В некоторых вариантах осуществления, R^6a представляет собой замещенный или незамещенный этил (C₂), замещенный или незамещенный н-пропил (C₃) или замещенный или незамещенный изопропил (C₃). В некоторых вариантах осуществления, R^6a представляет собой -CH₂OR^A6, -CH₂CH₂OR^A6 или -CH₂CH₂CH₂OR^A6. В некоторых вариантах осуществления, R^6a представляет собой замещенный или незамещенный винил (C₂) или замещенный или незамещенный аллил (C₃). В некоторых вариантах осуществления, R^6a представляет собой замещенный или незамещенный этинил (C₂) или замещенный или незамещенный пропаргил (C₃). В некоторых вариантах осуществления, R^6a представляет собой замещенный или незамещенный циклопропил. В некоторых вариантах осуществления, R^6b представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления, R^6b представляет собой -CH₃ или -CF₃. В некоторых вариантах осуществления, представляет собой простую связь, и атом водорода в положении C5 представляет собой альфа. В некоторых вариантах осуществления, представляет собой двойную связь. В некоторых вариантах осуществления, R¹ представляет собой -CH₃ или -CH₂CH₃. В некоторых вариантах осуществления, R² представляет собой водород, -OH, -OCH₃, -OCH₂CH₃, -OCH₂CH₂CH₃, -CH₃, -CH₂CH₃, -CH₂CH₂CH₃, циклопропил, фтор или хлор. В некоторых вариантах осуществления, R² представляет собой неводородный заместитель в альфа-конфигурации. В некоторых вариантах осуществления, R² представляет собой неводородный заместитель в бета-конфигурации. В некоторых вариантах осуществления, R^3a и R^3b оба представляют собой водород. В некоторых вариантах осуществления, R^3a и R^3b объединены с образованием =О (оксо). В некоторых вариантах осуществления, R⁴ представляет собой водород.

[00204] В некоторых вариантах осуществления, где X представляет собой -CH₂-, и R^5a и R^5b оба представляют собой фтор, обеспечивается соединение формулы (I-qb):

или его фармацевтически приемлемая соль. В некоторых вариантах осуществления, R^6aпредставляет собой неводородную группу, содержащую от двух до десяти атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления, по меньшей мере один из R^6a и R^6b представляет собой неводородную группу, замещенную фтором. В некоторых вариантах осуществления, углерод, к которому присоединен R^6a, находится в (S)-конфигурации. В некоторых вариантах осуществления, углерод, к которому присоединен R^6a, находится в (R)-конфигурации. В некоторых вариантах осуществления, R^6a представляет собой метил (C₁), необязательно замещенный одним или несколькими атомами фтора, например, -CH₃ или -CF₃. В некоторых вариантах осуществления, R^6a представляет собой замещенный или незамещенный этил (C₂), замещенный или незамещенный н-пропил (C₃) или замещенный или незамещенный изопропил (C₃). В некоторых вариантах осуществления, R^6a представляет собой -CH₂OR^A6, -CH₂CH₂OR^A6 или -CH₂CH₂CH₂OR^A6. В некоторых вариантах осуществления, R^6a представляет собой замещенный или незамещенный винил (C₂) или замещенный или незамещенный аллил (C₃). В некоторых вариантах осуществления, R^6a представляет собой замещенный или незамещенный этинил (C₂) или замещенный или незамещенный пропаргил (C₃). В некоторых вариантах осуществления, R^6a представляет собой замещенный или незамещенный циклопропил. В некоторых вариантах осуществления, R^6b представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления, R^6b представляет собой -CH₃ или -CF₃. В некоторых вариантах осуществления, представляет собой простую связь, и атом водорода в положении C5 представляет собой альфа. В некоторых вариантах осуществления, представляет собой двойную связь. В некоторых вариантах осуществления, R¹ представляет собой -CH₃ или -CH₂CH₃. В некоторых вариантах осуществления, R² представляет собой водород, -OH, -OCH₃, -OCH₂CH₃, -OCH₂CH₂CH₃, -CH₃, -CH₂CH₃, -CH₂CH₂CH₃, циклопропил, фтор или хлор. В некоторых вариантах осуществления, R² представляет собой неводородный заместитель в альфа-конфигурации. В некоторых вариантах осуществления, R² представляет собой неводородный заместитель в бета-конфигурации. В некоторых вариантах осуществления, R^3a и R^3b оба представляют собой водород. В некоторых вариантах осуществления, R^3a и R^3b объединены с образованием =О (оксо). В некоторых вариантах осуществления, R⁴ представляет собой водород.

[00205] В некоторых вариантах осуществления, где X представляет собой -C(R^X)₂-, и одна группа R^x и R^5b объединены с образованием транс-двойной связи, обеспечивается соединение формулы (I-qc):

[00206] В некоторых вариантах осуществления, соединение формулы (I-q) выбрано из соединения Формулы (I-qd):

или его фармацевтически приемлемой соли. В некоторых вариантах осуществления, R^6a представляет собой неводородную группу, содержащую от двух до десяти атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления, по меньшей мере один из R^6a и R^6b представляет собой неводородную группу, замещенную фтором. В некоторых вариантах осуществления, углерод, к которому присоединен R^6a, находится в (S)-конфигурации. В некоторых вариантах осуществления, углерод, к которому присоединен R^6a, находится в (R)-конфигурации. В некоторых вариантах осуществления, R^6a представляет собой метил (C₁), необязательно замещенный одним или несколькими атомами фтора, например, -CH₃ или -CF₃. В некоторых вариантах осуществления, R^6a представляет собой замещенный или незамещенный этил (C₂), замещенный или незамещенный н-пропил (C₃) или замещенный или незамещенный изопропил (C₃). В некоторых вариантах осуществления, R^6a представляет собой -CH₂OR^A6, -CH₂CH₂OR^A6 или -CH₂CH₂CH₂OR^A6. В некоторых вариантах осуществления, R^6a представляет собой замещенный или незамещенный винил (C₂) или замещенный или незамещенный аллил (C₃). В некоторых вариантах осуществления, R^6a представляет собой замещенный или незамещенный этинил (C₂) или замещенный или незамещенный пропаргил (C₃). В некоторых вариантах осуществления, R^6a представляет собой замещенный или незамещенный циклопропил. В некоторых вариантах осуществления, R^6b представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления, R^6b представляет собой -CH₃ или -CF₃. В некоторых вариантах осуществления, представляет собой простую связь, и атом водорода в положении C5 представляет собой альфа. В некоторых вариантах осуществления, представляет собой двойную связь. В некоторых вариантах осуществления, R¹ представляет собой -CH₃ или -CH₂CH₃.

[00207] В некоторых вариантах осуществления, соединение формулы (I-q) выбрано из соединения Формулы (I-qe):

или его фармацевтически приемлемой соли. В некоторых вариантах осуществления, R^6a представляет собой неводородную группу, содержащую от двух до десяти атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления, по меньшей мере один из R^6a и R^6b представляет собой неводородную группу, замещенную фтором. В некоторых вариантах осуществления, углерод, к которому присоединен R^6a, находится в (S)-конфигурации. В некоторых вариантах осуществления, углерод, к которому присоединен R^6a, находится в (R)-конфигурации. В некоторых вариантах осуществления, R^6a представляет собой метил (C₁), необязательно замещенный одним или несколькими атомами фтора, например, -CH₃ или -CF₃. В некоторых вариантах осуществления, R^6a представляет собой замещенный или незамещенный этил (C₂), замещенный или незамещенный н-пропил (C₃) или замещенный или незамещенный изопропил (C₃). В некоторых вариантах осуществления, R^6a представляет собой -CH₂OR^A6, -CH₂CH₂OR^A6 или -CH₂CH₂CH₂OR^A6. В некоторых вариантах осуществления, R^6a представляет собой замещенный или незамещенный винил (C₂) или замещенный или незамещенный аллил (C₃). В некоторых вариантах осуществления, R^6a представляет собой замещенный или незамещенный этинил (C₂) или замещенный или незамещенный пропаргил (C₃). В некоторых вариантах осуществления, R^6a представляет собой замещенный или незамещенный циклопропил. В некоторых вариантах осуществления, R^6b представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления, R^6b представляет собой -CH₃ или -CF₃. В некоторых вариантах осуществления, R¹ представляет собой -CH₃ или -CH₂CH₃.

[00208] В некоторых вариантах осуществления, соединение формулы (I-q) выбрано из соединения Формулы (I-qf):

или его фармацевтически приемлемой соли. В некоторых вариантах осуществления, R^6a представляет собой неводородную группу, содержащую от двух до десяти атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления, по меньшей мере один из R^6a и R^6b представляет собой неводородную группу, замещенную фтором. В некоторых вариантах осуществления, углерод, к которому присоединен R^6a, находится в (S)-конфигурации. В некоторых вариантах осуществления, углерод, к которому присоединен R^6a, находится в (R)-конфигурации. В некоторых вариантах осуществления, R^6a представляет собой метил (C₁), необязательно замещенный одним или несколькими атомами фтора, например, -CH₃ или -CF₃. В некоторых вариантах осуществления, R^6a представляет собой замещенный или незамещенный этил (C₂), замещенный или незамещенный н-пропил (C₃) или замещенный или незамещенный изопропил (C₃). В некоторых вариантах осуществления, R^6a представляет собой -CH₂OR^A6, -CH₂CH₂OR^A6 или -CH₂CH₂CH₂OR^A6. В некоторых вариантах осуществления, R^6a представляет собой замещенный или незамещенный винил (C₂) или замещенный или незамещенный аллил (C₃). В некоторых вариантах осуществления, R^6a представляет собой замещенный или незамещенный этинил (C₂) или замещенный или незамещенный пропаргил (C₃). В некоторых вариантах осуществления, R^6a представляет собой замещенный или незамещенный циклопропил. В некоторых вариантах осуществления, R^6b представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления, R^6b представляет собой -CH₃ или -CF₃. В некоторых вариантах осуществления, R¹ представляет собой -CH₃ или -CH₂CH₃.

[00209] В некоторых вариантах осуществления, соединение формулы (I-q) выбрано из группы, состоящей из:

и их фармацевтически приемлемых солей.

[00210] Соединения Формулы (I) и родственные соединения описаны в WO2013/036835, WO2014/160480 и WO2014/160441, содержание которых включено в настоящую заявку в полном объеме.

[00211] Иллюстративные соединения по настоящему изобретению также включают соединения Формулы (II-a):

или их фармацевтически приемлемые соли, (где m может представлять собой целое число с диапазоном значений от нуля до двух; n может представлять собой целое число с диапазоном значений от одного до шести; R₂ и R₃ могут включать аминогруппу, низший алкил или галогенид. Один из R₂ или R₃ может включать аминогруппу, а другой низший алкил, такой как метил, этил пропил, или галогеновую группу, такую как фтор, хлор и бром. R₄ может включать водород, низший алкил, замещенный алкил; X может включать кислород или серу; R₁ и R₂ могут включать водород, алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклоалкенил, замещенный циклоалкенил, фенил, замещенный фенил, гетероциклическую группу, галогенид, нитрат, нитрит, нитрил, гидроксил, тиол, сульфонамид, амин, гуанидин, изогуанидин, цианат и карбоксилат или одну из следующих структурных формул: и (где X может представлять собой кислород, серу, -S(O)- или -S(О)₂-, =NH, =NCN, X₁ представляет собой O, S, -S(O)- или -S(O)₂-; W может представлять собой кислород, серу или их фармацевтически приемлемые соли; R₅ может включать алкокси, алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклоалкенил или замещенный циклоалкенил; R₆ и R₇ могут включать водород, алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклоалкенил и замещенный циклоалкенил; или R₆ и R₇ могут быть объединены с образованием алкиленовой или замещенной алкиленовой группы, содержащей от двух до десяти атомов углерода; R₈ может включать алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклоалкенил и замещенный циклоалкенил; и R₉ могут включать водород, алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклоалкенил и замещенный циклоалкенил; или R₈ и R₉ могут быть объединены с образованием алкиленовой или замещенной алкиленовой группы, содержащей от двух до десяти атомов углерода; или R₁ и R₂ могут быть выбраны из группы, состоящей из CH₃О-, C₅H₉O-, C₆H₅SO₂О-, CH₃CO-, C₆H₅SO₂NH-, (C₆H₅SO₂)₂N-, C₄H₈N-, C₅H₁₀N- и C₅H₁₁NN-.

[00212] Иллюстративные соединения по настоящему изобретению также включают соединения Формулы (II-b):

или их фармацевтически приемлемые соли, где:

R₁ выбран из группы, включающей C_1-6алкил C_1-6замещенный алкил, C_2-6алкенил, C_2-6замещенный алкенил, C_2-6алкинил, C_2-6замещенный алкинил, C_3-6циклоалкил, C_3-6замещенный циклоалкил, фенил, циано, гидроксил, тиол, сульфонамид, амин или:

X представляет собой кислород или серу;

X₁ представляет собой O, S,- S(O)- или - S(О)_:

W представляет собой кислород или серу;

R₅ выбран из группы, включающей алкокси, алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклоалкенил и замещенный циклоалкенил; R₆ и R₇ каждый независимо выбран из группы, включающей водород, C_1-6алкил, C_1-6замещенный алкил, C₂-₆алкенил, C₂-₆замещенный алкенил, C₂-₆алкинил, C₂-₆замещенный алкинил, C_3-6циклоалкил, C_3-6замещенный циклоалкил; или R₆ и R₇ объединены с образованием C_3-10-циклоалкила;

R₈ выбран из группы, включающей водород, C_1-6алкил, C_1-6замещенный алкил, C₂-₆алкенил, C_2-6замещенный алкенил, C_2-6алкинил, C_2-6замещенный алкинил, C_3-6циклоалкил, C_3-6замещенный циклоалкил; и R₉ выбран из группы, включающей водород, C_1-6алкил, C_1-6замещенный алкил, C_2-6алкенил, C_2-6замещенный алкенил, C_2-6алкинил, C_2-6замещенный алкинил, C_3-6циклоалкил, C_3-6замещенный циклоалкил; R₂ выбран из группы, включающей водород и C_1-6алкил;

R₃ выбран из группы, включающей C_1-6алкил-NH-, NH₂-, -алкил -C(O)- NH-, C₆H₅SO₂NH-, (C₆H₅SO₂)₂N-, C₄H₈N- и C₅H₁₁NN- ;

R₄ выбран из группы, включающей водород, C_1-6алкил, C_1-6замещенный алкил.

[00213] В некоторых вариантах осуществления, R₂может представлять собой водород. В другом варианте осуществления, R₄ может представлять собой Н или R₄ может представлять собой низшую алкильную группу, например, метил, этил, пропил, изобутил, трет-бутил, н-бутил, изопропил и т.д.

[00214] В некоторых вариантах осуществления, X представляет собой кислород. В другом варианте осуществления, R₃ может представлять собой NH₂ или CH₃- C(O)- NH-.

[00215] R₁ может представлять собой алкильную группу, например, алкил с прямой или разветвленной цепью, такой как изобутил, пропил, этил, метил, трет-бутил, н-бутил, и т.д. В некоторых вариантах осуществления, R₂ и R₃связаны с хиральным центром.

[00216] В некоторых вариантах осуществления, 3,4,5,-тризамещенная ариламиногидроксамовая кислота может включать один или несколько хиральных центров. Такие соединения можно получить в виде рацемической смеси. При желании, однако, такие соединения можно получить или выделить в виде чистых стереоизомеров, то есть, в виде отдельных энантиомеров или диастереомеров или в виде стереоизомерно-обогащенных смесей. Все такие стереоизомеры и обогащенные смеси алкиламиногидроксамовой кислоты формулы (II-a) и (II-b) включены в объем настоящего раскрытия. Чистые стереоизомеры или обогащенные смеси можно получить с использованием, например, оптически активных исходных веществ или стереоселективных реагентов, хорошо известных в данной области. Альтернативно, рацемические смеси таких соединений можно разделить с использованием, например, хиральной колоночной хроматографии, хиральных разделяющих реагентов и подобных.

[00217] В некоторых вариантах осуществления, соединение выбрано из:

(AK-10) или 2-амино-N-гидрокси-4-метилпентамида (соль ТФУК);

(AK-12) или 2-ацетоамидо-N-гидрокси-4-метилпентамида;

(AK-25) или 2-амино-N-гидроксипентамида (соль ТФУК);

(AK-26) или 3-амино-N-гидрокси-4-метилпентамида (соль ТФУК);

(АК-27) или 2-амино-N-гидроксипропанамида (соль ТФУК);

(АK-28) или 2-амино-N-гидроксибутанамида (соль ТФУК);

(AK-29) или 2-амино-N-гидрокси-3-метилпентамида (соль ТФУК);

(AK-30) или 2-амино-N-гидрокси-4-метилпентамида (соль ТФУК),

и его фармацевтически приемлемых солей.

[00218] Соединения Формулы (II-a) и (II-b) и родственные соединения описаны в US20140045943, содержание которых включено в полном объеме.

[00219] Иллюстративные соединения по настоящему изобретению также включают соединение Формулы (III):

и их фармацевтически приемлемые соли, стереоизомеры, метаболиты и гидраты, где:

R¹, R², R³ и R⁴ независимо могут быть выбраны из группы, включающей водород; галоген; циклическую или aциклическую, замещенную или незамещенную, разветвленную или неразветвленную алифатическую группу; циклическую или aциклическую, замещенную или незамещенную, разветвленную или неразветвленную гетероалифатическую группу; замещенный или незамещенный арил; замещенный или незамещенный гетероарил;- OR^x;- NO₂;- N₃;- CN;- SCN;- SR^X;- C(О)R^x;- СО₂(R^x);- C(О)N(R^x)₂;- C(NR^X)N(R^X)₂;- OC(О)R^x;- OСО₂R^x; -OC(О)N(R^x)₂;- N(R^X)₂;- SOR^x;- S(О)₂R^x;- NR^xC(О)R^x;- NR^xC(О)N(R^x)₂; - NR^xC(О)OR^x; - NR^XC(NR^X)N(R^X)₂; и - C(R^X)₃; где R^x в каждом случае независимо выбран из группы, включающей водород; галоген; ацил; необязательно замещенную алифатическую группу; необязательно замещенную гетероалифатическую группу; необязательно замещенный арил; и необязательно замещенный гетероарил;

R⁵ и R⁶ могут быть независимо выбраны из группы, включающей -Q-Ar и водород, при условии, что по меньшей мере один из R⁵ и R⁶ представляет собой -Q-Ar; где Q независимо выбран из группы, включающей циклическую или aциклическую, замещенную или незамещенную, разветвленную или неразветвленную алифатическую группу; циклическую или aциклическую, замещенную или незамещенную, разветвленную или неразветвленную гетероалифатическую группу; и связь; и где Ar выбран из группы, включающей замещенный или незамещенный арил и замещенный или незамещенный гетероарил; или R⁵ и R⁶, вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют замещенную или незамещенную 4-6-членную гетероциклическую группу или циклоалкильное кольцо;

R⁷ и R⁸ независимо могут быть выбраны из группы, включающей водород; галоген; гидроксил; замещенный или незамещенный C₁-C₆ алкил; замещенный или незамещенный C₁-C₆ алкокси; и замещенный или незамещенный арил; или R⁷ и R⁸, вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют замещенную или незамещенную 4-6-членную гетероциклическую группу или циклоалкильное кольцо;

R⁹ и R¹⁰ независимо могут быть выбраны из группы, включающей водород; C₁-C₆ алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген, оксо и гидроксил; C₂-₆алкенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген, оксо и гидроксил; C₂-₆алкинил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген, оксо и гидроксил; C_3-6циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей C₁-C₆ алкил, галоген, оксо и гидроксил; фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей C₁-C₆ алкил; C₁-C₆ алкокси, галоген; гидроксил; - C(О)R^x; -СО₂(R^x);- C(О)N(R^x)₂;- C(NR^X)N(R^X)₂; и - C(R^X)₃;

X выбран из группы, включающей OR^x или NR^XR^X; где R^x в кажом случае независимо выбран из группы, включающей водород; галоген; C_1-6алкил; C_2-6алкенил; C_2-6алкинил; C_3-6циклоалкил; и фенил; или R⁹ и R¹⁰, вместе с N, образуют 4-6-членное гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей C_1-6алкил, галоген, оксо и гидроксил.

[00220] В некоторых вариантах осуществления, соединение Формулы (III) представляет собой соединение Формулы (III-A) (III-B) и (III-C):

[00221] Соединение Формулы (III-A) также называют как Glyx-13. Соединения Формулы (III) описаны в US8673843, содержание которого включено в полном объеме.

[00222] Иллюстративные соединения по настоящему изобретению также включают соединения Формулы (IV):

и их фармацевтически приемлемые соли, стереоизомеры и N-оксиды, где

R_b выбран из группы, включающей H, галоген, гидроксил, циано и C₁-C₆ алкил;

R₁ представляет собой Н или C₁-C₆ алкил;

R₂ представляет собой Н или C₁-C₆ алкил;

R₃ выбран из группы, включающей H, C₁-C₆ алкил, -OH, C₁-C₆ алкокси, -OC(О)-C₁-C₆ алкил и -OC(О)-фенил (необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, гидроксил, C₁-C₆ алкил и C₁-C₆ алкокси);

R₄ представляет собой Н или C₁-C₆ алкил; и

X выбран из группы, включающей водород, - C₁-C₆ алкилен- C₁-C₃ циклоалкил; C₁-C₆ алкилен-гетероцикл (необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, гидроксил, C₁-C₆ алкил и C₁-C₆ алкокси) и C₁-C₆ алкилен- гетероарил (необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, гидроксил, C₁-C₆ алкил и C₁-C₆ алкокси);

или в других вариантах осуществления переменные, указанные в Формуле (III), такие, как определены далее:

Rb выбран из группы, включающей H, галоген, гидроксил, циано и C₁-C₆ алкил (например, H);

R₁ представляет собой Н или C₁-C₆ алкил;

R₂ представляет собой Н или C₁-C₆ алкил;

R₃ выбран из группы, включающей H, C₁-C₆ алкил, -OH, C₁-C₆ алкокси, -OC(О)- C₁-C₆ алкил и -OC(О)-фенил (необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей галоген, гидроксил, C₁-C₆ алкил и C₁-C₆ алкокси);

R₄ представляет собой Н или C₁-C₆ алкил;

X выбран из группы, включающей:

(i) водород;

(ii) - C₁-C₆ алкилен- C₃-C₆ циклоалкил;

(iii) - C₁-C₆ алкилен- гетероциклил, включающий от 3 до 6 кольцевых атомов, где 1, 2 или 3 из кольцевых атомов независимо выбраны из группы, включающей N, NH, (C₁-C₃ алкил), O и S; где гетероциклил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей галоген, гидроксил, C₁-C₆ алкил и C₁-C₆ алкокси);

(iv) - C₁-C₆ алкилен- C(О)-гетероциклил, включающий от 3 до 6 кольцевых атомов, где 1, 2 или 3 из кольцевых атомов независимо выбраны из группы, включающей N, NH, N(C₁-C₃ алкил), O и S; где гетероциклил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей галоген, гидроксил, C₁-C₆ алкил и C₁-C₆ алкокси);

(v) - C₁-C₆ алкилен-гетероарил, включающий от 5 до 6 кольцевых атомов, где 1, 2 или 3 из кольцевых атомов независимо выбраны из группы, включающей N, NH, N(C₁-C₃ алкил), O и S; где гетероарил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей галоген, гидроксил, C₁-C₆ алкил и C₁-C₆ алкокси;

(vi) разветвленный незамещенный C₃-C₆ алкил; и

(vii) разветвленный C₃-C₆ алкил, замещенный группой -C(О)NH₂ на одном атоме углерода и группой -OH на другом атоме углерода;

и где группа -N¾, присоединенная к атому углерода, смежному с -CH(R₃)(R₄), необязательно замещена заместителем, выбранным из -C(О)OR₃₁ и -C(O)R₃₂, где:

R₃₁ выбран из группы, включающей: C₁-C₆ алкил; C₁-C₆ галогеналкил; C₂-C₆ алкенил; C₂-C₆ алкинил; C₃-C₁₀ циклоалкил, где C₃-C₁₀ циклоалкил необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из C₁-C₃ алкила; -CH₂- C₃-C₁₀ циклоалкил, где C₃-C₁₀ циклоалкил необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из C₁-C₃ алкила; -CH₂-фенил, где фенил необязательно замещен 1-2 заместителями, независимо выбранными из C₁-C₃алкила; C₁-C₃ галогеналкил; C₁-C₃алкокси; C₁-C₃ галогеналкокси; нитро; галоген; SO₂Me, циано; и -OC(О)CH₃; и -CH₂- пиридил; и

R₃₂ выбран из группы, включающей: H; C₁-C₆ алкил; C₁-C₆ галогеналкил; фенил, где фенил необязательно замещен 1-2 заместителями, независимо выбранными из C₁-C₃ алкила; C₁-C₃ галогеналкил; C₁-C₃ алкокси; C₁-C₃ галогеналкокси; нитро; галоген; SO₂Me, циано; и - OC(О)CH₃; и пиридил.

[00223] В некоторых вариантах осуществления, соединение Формулы (IV) представляет собой соединение Формулы:

[00224] Соединения Формулы (IV) описаны в WO2014/120786, содержание которой включено в полном объеме.

[00225] Иллюстративные соединения по настоящему изобретению также включают соединение Формулы (V):

Соединение Формулы (V) также называют как 4-амино-3-изоксазолидинон, (R)-4-амино-1,2-оксазолидин-3-он, циклосерин и серомицин.

[00226] Иллюстративные соединения по настоящему изобретению также включают соединение Формулы (VI):

или его фармацевтически приемлемую соль.

[00227] Соединение Формулы (VI) также называют как [4-[3-фтор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазин-1-ил}(5-метилсульфонил)-2-[(1S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси]фенил}метанон, RG1678, RO-4917838 и битопертин. В некоторых вариантах осуществления, соединения по настоящему изобретению (например, соединение формулы (VI)) являются ингибиторами обратного захвата глицина. В некоторых вариантах осуществления, соединения по настоящему изобретению (например, соединение формулы (VI)) являются ингибиторами транспортера глицина 1 типа (GlyT1). В некоторых вариантах осуществления, соединения по настоящему изобретению (например, GlyT1 ингибиторы) описаны в US 8524909 и US 20130158050, содержание которых включено в полном объеме.

[00228]

[00229] В некоторых вариантах осуществления, соединения по настоящему изобретению (например, соединение формулы (VI)) являются ингибиторами обратного захвата глицина.

[00230] Иллюстративные соединения по настоящему изобретению также включают соединения Формулы (VII):

где:

X представляет собой 1-3 заместителя, выбранных из водорода, галогена, метила, метокси, трифторметила и трифторметокси; и

Y представляет собой 1-3 заместителя, выбранных из водорода, метила и галогена; или их фармацевтически приемлемые соли.

[00231] В некоторых вариантах осуществления, соединения (например, соединения Формулы (VII)) являются ингибиторами транспортера глицина 1 типа. В некоторых вариантах осуществления, соединение Формулы (VII) представляет собой 2-( [(1R,2S)-6-метокси-1-фенил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил]метил-метиламино)уксусную кислоту. В некоторых вариантах осуществления, соединение представляет собой Org 25935. В некоторых вариантах осуществления, соединение Формулы (VII) представляет собой соединение Формулы (VII-a):

Соединения Формулы (VII) описаны в WO2009/059961, содержание которой включено в полном объеме.

[00232] Иллюстративные соединения по настоящему изобретению также включают соединение Формулы (VIII):

Формула (VIII)

или его соли, где

X представляет собой ОН или NH₂, где X необязательно замещен группой J;

Y представляет собой бициклический карбоциклил или Ar¹ представляет собой арил, гетероциклил, бициклический гетероциклил, бициклический гетероцикл, включающий одно пяти-членное кольцо и одно шести-членное кольцо, бициклический гетероцикл, включающий одно пяти-членное гетероциклическое кольцо и одно шести-членное арильное кольцо, бициклический гетероцикл, включающий одно пяти-членное гетероциклическое кольцо и одно шести-членное гетероциклическое кольцо, бициклический гетероцикл, включающий два шести-членных кольца; бициклический гетероцикл, включающий два шести-членных арильных кольца, бициклический гетероцикл, включающий два шести-членных гетероциклических кольца, бициклический гетероцикл, включающий одно гетероциклическое шести-членное кольцо и одно ароматическое шести-членное кольцо, или бициклический арил, где Y или Ar¹ необязательно замещен одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями J;

n имеет значение 0, 1, 2, 3, 4 или 5;

R¹ представляет собой алкил, галоген, нитро, циано, гидрокси, амино, меркапто, формил, карбокси, алканоил, карбамоил, алкокси, алкилтио, алкиламино, (алкил)₂амино, алкилсульфамоил, алкилсульфонил, арилсульфонил, карбоциклил, арил или гетероциклил, где R¹ необязательно замещен одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями J;

R представляет собой водород, алкил, галоген, нитро, циано, гидрокси, амино, меркапто, формил, карбокси, алканоил, карбамоил, алкокси, алкилтио, алкиламино, (алкил)₂амино, алкилсульфамоил, алкилсульфонил, арилсульфонил, карбоциклил, арил или гетероциклил, где R необязательно замещен одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями J; и

J представляет собой алкил, галоген, нитро, циано, гидрокси, амино, меркапто, формил, карбокси, алканоил, карбамоил, алкокси, алкилтио, алкиламино, (алкил)₂амино, алкилсульфамоил, алкилсульфонил, арилсульфонил, карбоциклил, арил или гетероциклил, где J необязательно замещен одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями K;

K представляет собой галоген, нитро, циано, гидрокси, трифторметокси, трифторметил, амино, формил, карбокси, карбамоил, меркапто, сульфамоил, метил, этил, метокси, этокси, ацетил, ацетокси, метиламино, этиламино, диметиламино, диэтиламино, N-метил-N-этиламино, ацетиламино, N-метилкарбамоил, N-этилкарбамоил, N,N-диметилкарбамоил, Ν,Ν-диэтилкарбамоил, N-метил-N-этилкарбамоил, метилтио, этилтио, метилсульфинил, этилсульфамоил, мезил, этилсульфонил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, N-метилсульфамоил, N-этилсульфамоил, Ν,Ν-диметилсульфамоил, N,N-диэтилсульфамоил, N-метил-N-этилсульфамоил, карбоциклил, арил или гетероциклил.

[00233] В некоторых вариантах осуществления, соединение Формулы (VIII) представляет собой группу формулы:

[00234] Соединения Формулы (VIII) описаны в WO2014/025942, содержание которой включено в полном объеме.

[00235] Иллюстративные соединения по настоящему изобретению также включают соединение Формул (IX-A) и (IX-B), представленных ниже:

где для Формул (IX-A) и (IX-B),

X независимо представляет собой N или C, связанный с H или заместителем J, при условии, что не более, чем три из заместителей X представляют собой N;

Y независимо выбран из O, S, NR¹, CH₂ и CR¹₂;

R¹ и R² независимо, выбраны из H, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила и гидрокси, и, когда R¹ присоединен к атому углерода, он может представлять собой галоген или циано,

T представляет собой, независимо, CHR¹, CR¹₂, O, S или NR¹,

V представляет собой, независимо, N или C, связанный с H или заместителем J,

J представляет собой неводородный заместитель, выбранный из группы, включающей галоген (- F,- CI,- Br,- I), нитро, амино (NR¹R²), OR¹, SR¹, -R¹, -CF₃, -CN, -C₂R¹, -SO₂CH₃, -C(=О)NR¹R²-NR' C(=О)R¹, -C(=О)R¹,-C(=О)ОR¹, -(CH₂)_qOR¹, -OC(=О)R¹, -OC(=О)NR¹R², -R¹(C=Y)-NR¹R², -NR¹(C=Y)-OH, -NR¹(C=Y)-SH, сульфонил, сульфинил, фосфорил и азо, и q имеет значение 0-5.

[00237] В некоторых вариантах осуществления, соединение Формулы (IX-A) и (IX-B) представляет собой группу формулы:

[00238] Соединения Формулы (IX-A) и (IX-B) описаны в WO2010/088414 и US 2014/0275529, содержание которых включено в полном объеме.

[00239] Иллюстративные соединения по настоящему изобретению также включают соединение Формулы (X):

где:

каждый L независимо представляет собой C₁-C₆ алкил, C₁-C₆ алкокси, C(=О)-(C₁-C₆)-алкил, C₁-C₆ галогеналкил, алкарил, гидрокси, -O-алкил, -O-арил, -SH, -S-алкил, -S-арил, фтор, хлор, бром, йод, нитро или циано; или две L группы могут быть взяты вместе с Ar¹ с образованием: диоксоланового кольца или циклобутанового кольца;

k=0, 1, 2, 3, 4 или 5;

каждый Ar¹ и Ar² независимо представляет собой арил или гетероарил;

W представляет собой связь, C₁-C₄ алкил или C₂-C₄ алкенил;

X представляет собой связь, NR¹ или O;

каждый R¹ и R² независимо представляет собой H, C₁-C₆ алкил, C₂-C₆ алкенил или C₆-C₁₂ аралкил; или

R¹ и R² могут быть взяты вместе с образованием 5-8-членного кольца;

каждый R³ и R⁴ независимо представляет собой H, C₁-C₆ алкил, C₁-C₆ алкокси, C(=О)-(C₁-C₆)-алкил, C₁-C₆галогеналкил, гидрокси, фтор, хлор, бром, йод, нитро или циано; или CR³R⁴ представляет собой C=О;

n и p, каждый независимо, имеют значение 1, 2, 3 или 4;

каждый R⁵ и R⁶ независимо представляет собой H, C₁-C₆ алкил, C₁-C₆ алкокси, C(=О)-(C₁-C₆)-алкил, C₁-C₆ галогеналкил, гидрокси, фтор, хлор, бром, йод, нитро или циано; или CR⁵R⁶ представляет собой C=О или C=CH₂; или где -NR²-(CR⁵R⁶)_P- может представлять собой

Y представляет собой связь, O, S, SO, SO₂, CH₂, NH, N(C₁-C₆ алкил) или NHC(=О);

Z представляет собой ОН, NR⁶R⁷, NR⁸SO₂(C₁-C₆ алкил), NR⁸C(О)NR⁶R⁷, NR⁸C(S)NR⁶R⁷, NR⁸C(О)О(C₁-C₆ алкил), NR⁸-дигидротиазол или NR⁸-дигидроимидазол; где каждый R⁶, R⁷ и R⁸ независимо представляет собой H, C₁-C₆ алкил или C₁-C₆ аралкил; или

где R⁹ и R¹⁰ каждый независимо, представляют собой H, C₁-C₆ алкил, аралкил.

[00241] Соединения Формулы (X) описаны в US 2011/0160223 и US 2014/0031363, содержание которых включено в полном объеме.

[00242] Иллюстративные соединения по настоящему изобретению также включают соединение Формулы (XI-A) или (XI-B):

где

R^a представляет собой C₁-C₆алкил или C_2-6алкенил, каждый необязательно замещен одним или несколькими заместителями R^b; C₂-₆алкинил; галоген; -C(О)R^c; -NR^dR^e; -C(О)NR^dR^e; -C(S)NR^dR^e; -C(=N-OH)-C_1-4алкил; -OC_1-4алкил; -OC_1-4галогеналкил; -SC_1-4алкил; -SO₂C_1-4алкил; циано; C_3-6циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями R^f; или фенил, моноциклическое гетероарильное или гетероциклоалкильное кольцо, каждое кольцо необязательно замещено одним или несколькими заместителями R^g;

где каждый заместитель R^b независимо выбран из группы, включающей -OH, -C_1-4алкокси, -NR^dR^e, -C(О)NR^dR^e, -SC_1-4алкил, -SO₂C_1-4алкил, циано, галоген, C_3-6циклоалкил и моноциклический гетероарил;

R^c представляет собой C_1-4алкил, -C_1-4галогеналкил, C₃-₆циклоалкил или моноциклический, углерод-связанный гетероциклоалкил;

R^d представляет собой Н или C_1-4алкил;

R^e представляет собой Н; C_1-4алкил, необязательно замещенный группой -CN, -CF₃, -OH или моноциклический гетероциклоалкил; C₃-₆циклоалкил; -OH; или -OC_1-4алкокси;

или R^d и R^e, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкил, необязательно замещенный C_1-4алкилом или -OH;

каждый R^f заместитель независимо выбран из группы, включающей: C_1-4алкил, необязательно замещенный группой -OH, циано, или C_1-4алкокси; -OH; галоген; C_1-4галогеналкил; -CONH₂; и циано; и каждый R^g заместитель независимо выбран из группы, включающей C_1-4алкил, -CF₃, галоген, - NH₂, -OCH₃, циано и -OH;

R¹ выбран из группы, включающей H, C_1-6алкил, C_1-4галогеналкил, C₃-₆циклоалкил, галоген, -OC_1-4алкил, -OC_1-4галогеналкил, циано и -C(О)C_1-4алкил; или R^a и R¹, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5-7-членное кольцо, необязательно содержащее O или NH, и необязательно замещенное одним или несколькими заместителями R^h;

где каждый заместитель R^h независимо представляет собой -C(О)NR¾^j, циано или представляет собой C_1-4алкил, необязательно замещенный группой -OH, -OCH₃, циано или -C(О)NR¾^j; или две группы R^h, присоединенные к одному и тому же атому углерода и взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбонил или C_3-6циклоалкил;

где R¹ и R^J, каждый независимо, представляют собой H или C_1-4алкил;

R² представляет собой -R^m, -OR^m или -NR^mRⁿ;

где R^m представляет собой арил или гетероарил, каждый необязательно замещенный одним или несколькими заместителями R^s;

где каждый заместитель R^s независимо выбран из группы, включающей C_1-4алкил, C_2-4алкенил (необязательно замещенный галогеном), C_2-4алкинил, C_1-4галогеналкил, C_1-4алкокси, C_1-4алкил- OH, C_1-4галогеналкокси, галоген, циано, C_3-6циклоалкил (необязательно замещенный -OH или галогеном), моноциклический гетероарил, -NH₂, -NO₂,-NHSO₂C_1-4алкил и SO₂C_1-4алкил;

Rⁿ представляет собой Н, C_1-4галогеналкил или C_1-4алкил, необязательно замещенный группой -OH или C_1-4алкокси;

или R^m и Rⁿ, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидиновое или пиперидиновое кольцо, необязательно замещенное C_1-4алкилом и необязательно конденсированное с фенилом, где указанный фенил необязательно замещен галогеном;

R³ представляет собой Н или метил; и

R⁴ представляет собой Н или фтор; или его фармацевтически приемлемую соль.

В одном аспекте, настоящее изобретение направлено на соединение формулы (XI-B):

где

R^a представляет собой C_1-6алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями R^b; C_2-6алкенил; C_2-6алкинил; галоген; -C(О)R^c; -NR^dR^e; -C(О)NR^dR^e; -C(S)NR^dR^e; -C(=N-OH)-C_1-4 алкил; -SO₂C_1-4алкил; циано; C₃-₆циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями R^f; или фенил, моноциклическое гетероарильное или гетероциклоалкильное кольцо, каждое кольцо необязательно замещено одним или несколькими заместителями R^g;

где каждый R^b заместитель независимо выбран из группы, включающей -OH, -C_1-4алкокси, -NR^dR^e, -C(О)NR^dR^e, -SC_1-4алкил, -SO₂C_1-4алкил, циано, галоген и моноциклический гетероарил;

R^c представляет собой C_1-4алкил, -C_1-4галогеналкил, C_3-6циклоалкил или моноциклический, углерод-связанный гетероциклоалкил;

R^d представляет собой Н или C_1-4алкил;

R^e представляет собой Н; C_1-4алкил, необязательно замещенный группой -CN, -CF₃, -OH, или моноциклический гетероциклоалкил; C₃-₆циклоалкил; -OH; или -OC_1-4алкокси;

каждый заместитель R^f независимо выбран из группы, включающей: C_1-4алкил, необязательно замещенный группой -OH, циано, или C_1-4алкокси; C_1-4галогеналкил; -CONH₂; и циано; и

каждый заместитель R^g независимо выбран из группы, включающей C_1-4алкил, -CF₃, галоген, -NH₂, -OCH₃, циано и -OH;

R¹ выбран из группы, включающей H, C_1-4алкил, C_1-4галогеналкил и C_3-6циклоалкил; или R^a и R¹, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5-7-членное кольцо, необязательно содержащее O или NH, и необязательно замещенное одним или несколькими заместителями R^h; где каждый заместитель R^h независимо представляет собой C(О)NR¾^j, циано или представляет собой C_1-4алкил, необязательно замещенный группой -OH, -OCH₃, циано или -C(О)NR¾^j; или две группы R^h, присоединенные к одному и тому же атому углерода и взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбонил или C_3-6циклоалкил; где R¹ и R^J, каждый независимо, представляют собой H или C_1-4алкил; R² представляет собой -R^m, -OR^m или -NR^mRⁿ;

где R^m представляет собой арил или гетероарил, каждый необязательно замещен одним или несколькими заместителями R^s;

где каждый R^s заместитель независимо выбран из группы, включающей C_1-4алкил, C_1-4галогеналкил, C_1-4алкокси, C_1-4алкил-OH, C_1-4галогеналкокси, галоген, циано, C_3-6циклоалкил, -NHSO₂C_1-4алкил и -SO₂C_1-4алкил;

Rⁿ представляет собой Н, C_1-4галогеналкил или C_1-4алкил, необязательно замещенный группой -OH или C_1-4алкокси;

R³ представляет собой Н или метил; и

R⁴ представляет собой Н или фтор; или его фармацевтически приемлемую соль.

Соединения Формулы (XI-A) и (XI-B) описаны в WO 2015/052226, содержание которой включено в полном объеме.

[00243] Иллюстративные соединения по настоящему изобретению также включают соединение, выбранное из:

В некоторых вариантах осуществления, соединение, описанное в настоящей заявке, представляет собой гистамин, спермин, прегненолон сульфат, аллопрегнанолон сульфат или прегнанолон сульфат.

[00244] Иллюстративные соединения по настоящему изобретению также включают соединение, выбранное из:

[00245] В некоторых вариантах осуществления, соединения по настоящему изобретению описаны в Costa BM, Irvine MW, Fang G, et al. A novel family of negative и positive allosteric modulators of NMDA-receptors, J Pharmacol Exp Ther 2010;335(3):614-21, содержание которого включено в полном объеме.

[00246] В некоторых вариантах осуществления, соединения по настоящему изобретению описаны в WO2015065891, WO2014120800, WO2014120789, WO2014120783, WO2014120786, WO2014120784, US20130035292, WO2011003064, WO2010033757 и WO2009039390, содержание которых включено в полном объеме.

[00247] Иллюстративные соединения по настоящему изобретению также включают соединение, выбранное из:

Химические определения

[00248] Определения конкретных функциональных групп и химические термины описаны более подробно ниже. Химические элементы идентифицируют в соответствии с Периодической Таблицей элементов, версия CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75^th Ed., внутренняя сторона обложки, и конкретные функциональные группы определены главным образом, как описано в данном пособии. Кроме того, основные принципы органической химии, а также конкретные функциональные части и реакционная способность, описаны в Thomas Sorrell, Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith и March, March's Advanced Organic Chemistry, 5^th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989; и Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3^rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987.

[00249] Соединения, описанные в настоящей заявке, могут содержать один или несколько асимметрических центров и поэтому могут существовать в различных изомерных формах, например, энантиомеров и/или диастереомеров. Например, соединения, описанные в настоящей заявке, могут быть в виде отдельного энантиомера, диастереомера или геометрического изомера, или могут быть в виде смеси стереоизомеров, включая рацемические смеси и смеси, обогащенные одним или несколькими стереоизомерами. Изомеры могут быть выделены из смесей способами, известными специалистам в данной области техники, включая хиральную высокоэффективную жидкостную хроматографию (ВЭЖХ) и образование и кристаллизацию хиральных солей; или предпочтительные изомеры могут быть получены путем асимметрического синтеза. См., например, Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York; Wilen et al 1981), (1977) Tetrahedron 33: 2725; Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY,1962); и Wilen, Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions 268 (EL Eliel p, Ed. Univ of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972). Изобретение дополнительно включает соединения, описанные в настоящей заявке, в виде индивидуальных изомеров, по существу свободных от других изомеров, альтернативно, в виде смеси различных изомеров.

[00250] Соединение, описанное в настоящей заявке, также может включать одно или несколько изотопных замещений. Например, H может быть в любой изотопной форме, включая ¹Н, ²H (D или дейтерий) и ³H (T или тритий); C может быть в любой изотопной форме, включая ¹²C, ¹³C и ¹⁴C; O может быть в любой изотопной форме, включая ¹⁶О и ¹⁸О; и так далее.

[00251] Когда перечислен диапазон значений, подразумевают, что он охватывает каждое значение и поддиапазон в пределах этого диапазона. Например "C_1-6 алкил" охватывает, C₁, C₂, C₃, C₄, C₅, C₆, C_1-6, C_1-5, C_1-4, C_1-3, C_1-2, C_2-6, C_2-5, C_2-4, C_2-3, C_3-6, C_3-5, C_3-4, C_4-6,C_4-5и C_5-6 алкил.

[00252] Следующие термины имеют значения, представленные ниже, и полезны для понимания описания и предполагаемого объема настоящего изобретения. При описании изобретения, которое может включать соединения, фармацевтические композиции, содержащие такие соединения, и способы применения таких соединений и композиций, следующие термины, если присутствуют, имеют следующие значения, если не указано иное. Следует также понимать, что описанные в настоящей заявке любые из групп, определенных ниже, могут быть замещены рядом заместителей, и что соответствующие определения предназначены для включения таких замещенных групп в рамках их объема, как указано ниже. Если не указано иное, термин "замещенный" должен быть определен, как указано ниже. Следует также понимать, что термины "группы" и "радикалы" можно считать взаимозаменяемыми при использовании в настоящей заявке.

[00253] "Алифатическая группа" относится к алкильной, алкенильной, алкинильной или карбоциклильной группе, как определено в настоящей заявке.

[00254] "Алкил" относится к радикалу насыщенной углеводородной группы с прямой или разветвленной цепью, содержащей от 1 до 20 атомов углерода ("C_1-20 алкил"). В некоторых вариантах осуществления, алкильная группа содержит от 1 до 12 атомов углерода ("C_1-12алкил"). В некоторых вариантах осуществления, алкильная группа содержит от 1 до 10 атомов углерода ("C_1-10 алкил"). В некоторых вариантах осуществления, алкильная группа содержит от 1 до 9 атомов углерода ("C_1-9 алкил"). В некоторых вариантах осуществления, алкильная группа содержит от 1 до 8 атомов углерода ("C_1-8 алкил"). В некоторых вариантах осуществления, алкильная группа содержит от 1 до 7 атомов углерода ("C_1-7 алкил"). В некоторых вариантах осуществления, алкильная группа содержит от 1 до 6 атомов углерода ("C_1-6 алкил", также обозначенный в настоящей заявке как "низший алкил"). В некоторых вариантах осуществления, алкильная группа содержит от 1 до 5 атомов углерода ("C_1-5 алкил"). В некоторых вариантах осуществления, алкильная группа содержит от 1 до 4 атомов углерода ("C_1-4 алкил"). В некоторых вариантах осуществления, алкильная группа содержит от 1 до 3 атомов углерода ("C_1-3 алкил"). В некоторых вариантах осуществления, алкильная группа содержит от 1 до 2 атомов углерода ("C_1-2 алкил"). В некоторых вариантах осуществления, алкильная группа содержит 1 атом углерода ("C₁ алкил"). В некоторых вариантах осуществления, алкильная группа содержит от 2 до 6 атомов углерода ("C_2-6 алкил"). Примеры C_1-6 алкильных групп включают метил (С₁), этил (C₂), н-пропил (C₃), изопропил (C₃), н-бутил (C₄), трет-бутил (C₄), втор-бутил (C₄), изобутил (C₄), н-пентил (C₅), 3-пентанил (C₅), амил (C₅), неопентил (C₅), 3-метил-2-бутанил (C₅), третичный амил (C₅) и н-гексил (C₆). Дополнительные примеры алкильных групп включают н-гептил (C₇), н-октил (C₈) и подобные. Если не указано иное, в каждом случае алкильная группа независимо является необязательно замещенной, то есть, незамещенной ("незамещенный алкил") или замещенной ("замещенный алкил") одним или несколькими заместителями; например, 1-5 заместителями, 1-3 заместителями или 1 заместителем. В некоторых вариантах осуществления, алкильная группа представляет собой незамещенный C_1-10 алкил (например, -CH₃). В некоторых вариантах осуществления, алкильная группа представляет собой замещенный C_1-10 алкил. Общеизвестные аббревиатуры для алкилов включают Me (-CH₃), Et (-CH₂CH₃), iPr (-CH(CH₃)₂), nPr (-CH₂CH₂CH₃), n-Bu (-CH₂CH₂CH₂CH₃) или i-Bu (-CH₂CH(CH₃)₂).

[00255] Как используется в настоящей заявке, "алкилен", "алкенилен" и "алкинилен" относятся к двухвалентному радикалу алкильной, алкенильной и алкинильной группы, соответственно. Когда диапазон или количество атомов углерода приведено для конкретной "алкиленовой", "алкениленовой" и "алкиниленовой" группы, понятно, что диапазон или количество относится к диапазону или количеству атомов углерода в линейной углеродной двухвалентной цепи. "Алкиленовые", "алкениленовые" и "алкиниленовые" группы могут быть незамещенными или замещенными одним или несколькими заместителями, как описано в настоящей заявке.

[00256] "Алкилен" относится к алкильной группе, в которой два атома водорода удалены с образованием двухвалентного радикала, и которая может быть замещенной или незамещенной. Незамещенные алкиленовые группы включают, но не ограничиваются этим, метилен (-CH₂-), этилен (-CH₂CH₂-), пропилен (-CH₂CH₂CH₂-), бутилен (-CH₂CH₂CH₂CH₂-), пентилен (-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂-), гексилен (-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂-) и подобные. Иллюстративные замещенные алкиленовые группы, например замещенные одной или несколькими алкильными (метильными) группами, включают, но не ограничиваются этим, замещенный метилен (-CH(CH₃)-, (-C(CH₃)₂-), замещенный этилен (-CH(CH₃)CH₂-,-CH₂CH(CH₃)-, -C(CH₃)₂CH₂-,-CH₂C(CH₃)₂-), замещенный пропилен (-CH(CH₃)CH₂CH₂-, -CH₂CH(CH₃)CH₂-, -CH₂CH₂CH(CH₃)-, -C(CH₃)₂CH₂CH₂-, -CH₂C(CH₃)₂CH₂-, -CH₂CH₂C(CH₃)₂-) и подобные.

[00257] "Алкенил" относится к радикалу углеводородной группы с прямой или разветвленной цепью, содержащей от 2 до 20 атомов углерода, одну или несколько двойных связей углерод-углерод (например, 1, 2, 3 или 4 двойных связей углерод-углерод) и необязательно одну или несколько тройных связей углерод-углерод (например, 1, 2, 3 или 4 тройных связей углерод-углерод) ("C_2-20 алкенил"). В некоторых вариантах осуществления, алкенил не содержит тройные связи. В некоторых вариантах осуществления, алкенильная группа содержит от 2 до 10 атомов углерода ("C_2-10 алкенил"). В некоторых вариантах осуществления, алкенильная группа содержит от 2 до 9 атомов углерода ("C_2-9 алкенил"). В некоторых вариантах осуществления, алкенильная группа содержит от 2 до 8 атомов углерода ("C_2-8 алкенил"). В некоторых вариантах осуществления, алкенильная группа содержит от 2 до 7 атомов углерода ("C_2-7 алкенил"). В некоторых вариантах осуществления, алкенильная группа содержит от 2 до 6 атомов углерода ("C_2-6 алкенил"). В некоторых вариантах осуществления, алкенильная группа содержит от 2 до 5 атомов углерода ("C_2-5 алкенил"). В некоторых вариантах осуществления, алкенильная группа содержит от 2 до 4 атомов углерода ("C_2-4 алкенил"). В некоторых вариантах осуществления, алкенильная группа содержит от 2 до 3 атомов углерода ("C_2-3 алкенил"). В некоторых вариантах осуществления, алкенильная группа содержит 2 атома углерода ("C₂ алкенил"). Одна или несколько двойных связей углерод-углерод могут быть внутренними (такие как в 2-бутениле) или концевыми (такие как в 1-бутениле). Примеры C_2-4 алкенильных групп включают этенил (C₂), 1-пропенил (C₃), 2-пропенил (C₃), 1-бутенил (C₄), 2-бутенил (C₄), бутадиенил (C₄) и подобные. Примеры C_2-6 алкенильных групп включают вышеуказанные C_2-4 алкенильные группы, а также пентенил (C₅), пентaдиенил (C₅), гексенил (C₆) и подобные. Дополнительные примеры алкенила включают гептенил (C₇), октенил (C₈), октатриенил (C₈) и подобные. Если не указано иное, в каждом случае алкенильная группа независимо является необязательно замещенной, то есть, незамещенной ("незамещенный алкенил") или замещенной ("замещенный алкенил") одним или несколькими заместителями, например, 1-5 заместителями, 1 -3 заместителями или 1 заместителем. В некоторых вариантах осуществления, алкенильная группа представляет собой незамещенный C_2-10алкенил. В некоторых вариантах осуществления, алкенильная группа представляет собой замещенный C_2-10алкенил.

[00258] "Алкенилен" относится к алкенильной группе в которой два атома водорода удалены с образованием двухвалентного радикала, и которая может быть замещенной или незамещенной. Иллюстративные незамещенные двухвалентные алкениленовые группы включают, но не ограничиваются этим, этенилен (-CH=CH-) и пропенилен (например, -CH=CHCH₂-, -CH₂-CH=CH-). Иллюстративные замещенные алкениленовые группы, например, замещенные одной или несколькими алкильными (метильными) группами, включают, но не ограничиваются этим, замещенный этилен (-C(CH₃)=CH-, -CH=C(CH₃)-), замещенный пропилен (например, -C(CH₃)=CHCH₂-, -CH=C(CH₃)CH₂-, -CH=CHCH(CH₃)-, -CH=CHC(CH₃)₂-, -CH(CH₃)-CH=CH-,-C(CH₃)₂-CH=CH-, -CH₂-C(CH₃)=CH-, -CH₂-CH=C(CH₃)-) и подобные.

[00259] "Алкинил" относится к радикалу углеводородной группы с прямой или разветвленной цепью, содержащей от 2 до 20 атомов углерода, одну или несколько тройных связей углерод-углерод (например, 1, 2, 3 или 4 тройных связей углерод-углерод) и необязательно одну или несколько двойных связей углерод-углерод (например, 1, 2, 3 или 4 двойных связей углерод-углерод) ("C_2-20алкинил"). В некоторых вариантах осуществления, алкинил не содержит двойных связей. В некоторых вариантах осуществления, алкинильная группа содержит от 2 до 10 атомов углерода ("C_2-10алкинил"). В некоторых вариантах осуществления, алкинильная группа содержит от 2 до 9 атомов углерода ("C_2-9алкинил"). В некоторых вариантах осуществления, алкинильная группа содержит от 2 до 8 атомов углерода ("C_2-8алкинил"). В некоторых вариантах осуществления, алкинильная группа содержит от 2 до 7 атомов углерода ("C_2-7алкинил"). В некоторых вариантах осуществления, алкинильная группа содержит от 2 до 6 атомов углерода ("C_2-6алкинил"). В некоторых вариантах осуществления, алкинильная группа содержит от 2 до 5 атомов углерода ("C_2-5алкинил"). В некоторых вариантах осуществления, алкинильная группа содержит от 2 до 4 атомов углерода ("C_2-4алкинил"). В некоторых вариантах осуществления, алкинильная группа содержит от 2 до 3 атомов углерода ("C_2-3 алкинил"). В некоторых вариантах осуществления, алкинильная группа содержит 2 атома углерода ("C₂ алкинил"). Одна или несколько тройных связей углерод-углерод могут быть внутренними (такие как в 2-бутиниле) или концевыми (такие как в 1-бутиниле). Примеры C_2-4алкинильных групп включают, без ограничения, этинил (C₂), 1-пропинил (C₃), 2-пропинил (C₃), 1-бутинил (C₄), 2-бутинил (C₄) и подобные. Примеры C_2-6 алкенильных групп включают вышеуказанные C_2-4алкинильные группы, а также пентинил (C₅), гексинил (C₆) и подобные. Дополнительные примеры алкинила включают гептинил (C₇), октинил (C₈) и подобные. Если не указано иное, в каждом случае алкинильная группа независимо является необязательно замещенной, то есть незамещенной ("незамещенный алкинил") или замещенной ("замещенный алкинил") одним или несколькими заместителями; например, например, 1-5 заместителями, 1-3 заместителями или 1 заместителем. В некоторых вариантах осуществления, алкинильная группа представляет собой незамещенный C_2-10алкинил. В некоторых вариантах осуществления, алкинильная группа представляет собой замещенный C_2-10алкинил.

[00260] "Алкинилен" относится к линейной алкинильной группе, в которой два атома водорода удалены с образованием двухвалентного радикала, и которая может быть замещенной или незамещенной. Иллюстративные двухвалентные алкиниленовые группы включают, но не ограничиваются этим, замещенный или незамещенный этинилен, замещенный или незамещенный пропинилен и подобные.

[00261] Термин "гетероалкил," как используется в настоящей заявке, относится к алкильной группе, как определено в настоящей заявке, которая дополнительно включает 1 или несколько (например, 1, 2, 3 или 4) гетероатомов (например, кислород, серу, азот, бор, кремний, фосфор) в исходной цепи, где один или несколько гетероатомов находятся между соседними атомами углерода в исходной углеродной цепи, и/или один или несколько гетероатомов находятся между атомом углерода и исходной молекулой, то есть, между точкой присоединения. В некоторых вариантах осуществления, гетероалкильная группа относится к насыщенной группе, содержащей от 1 до 10 атомов углерода и 1, 2, 3 или 4 гетероатома ("гетероC_1-10алкил"). В некоторых вариантах осуществления, гетероалкильная группа представляет собой насыщенную группу, содержащую от 1 до 9 атомов углерода и 1, 2, 3 или 4 гетероатома ("гетероC_1-9алкил"). В некоторых вариантах осуществления, гетероалкильная группа представляет собой насыщенную группу, содержащую от 1 до 8 атомов углерода и 1, 2, 3 или 4 гетероатома ("гетероC_1-8алкил"). В некоторых вариантах осуществления, гетероалкильная группа представляет собой насыщенную группу, содержащую от 1 до 7 атомов углерода и 1, 2, 3 или 4 гетероатома ("гетероC_1-7алкил"). В некоторых вариантах осуществления, гетероалкильная группа представляет собой группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода и 1, 2 или 3 гетероатомов ("гетероC_1-6 алкил"). В некоторых вариантах осуществления, гетероалкильная группа представляет собой насыщенную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода и 1 или 2 гетероатома ("гетероC_1-5алкил"). В некоторых вариантах осуществления, гетероалкильная группа представляет собой насыщенную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода и 1 или 2 гетероатома ("гетероC_1-4алкил"). В некоторых вариантах осуществления, гетероалкильная группа представляет собой насыщенную группу, содержащую от 1 до 3 атомов углерода и 1 гетероатом ("гетероC_1-3алкил"). В некоторых вариантах осуществления, гетероалкильная группа представляет собой насыщенную группу, содержащую от 1 до 2 атомов углерода и 1 гетероатом ("гетероC_1-2 алкил"). В некоторых вариантах осуществления, гетероалкильная группа представляет собой насыщенную группу, содержащую 1 атом углерода и 1 гетероатом ("гетероC₁алкил"). В некоторых вариантах осуществления, гетероалкильная группа представляет собой насыщенную группу, содержащую от 2 до 6 атомов углерода и 1 или 2 гетероатома ("гетероC_2-6 алкил"). Если не указано иное, в каждом случае гетероалкильная группа независимо является незамещенной ("незамещенный гетероалкил") или замещенной ("замещенный гетероалкил") одним или несколькими заместителями. В некоторых вариантах осуществления, гетероалкильная группа представляет собой незамещенный гетероC_1-10алкил. В некоторых вариантах осуществления, гетероалкильная группа представляет собой замещенный гетероC_1-10 алкил.

[00262] Термин "гетероалкенил", как используется в настоящей заявке, относится к алкенильной группе, как определено в настоящей заявке, которая дополнительно включает один или несколько (например, 1, 2, 3 или 4) гетероатомов (например, кислород, серу, азот, бор, кремний, фосфор), где один или несколько гетероатомов расположены между соседними атомами углерода в исходной углеродной цепи, и/или один или несколько гетероатомов расположены между атомом углерода и исходной молекулой, то есть, между точкой присоединения. В некоторых вариантах осуществления, гетероалкенильная группа относится к группе, содержащей от 2 до 10 атомов углерода, по меньшей мере одну двойную связь и 1, 2, 3 или 4 гетероатома ("гетероC_2-10 алкенил"). В некоторых вариантах осуществления, гетероалкенильная группа содержит от 2 до 9 атомов углерода, по меньшей мере одну двойную связь и 1, 2, 3 или 4 гетероатома ("гетероC_2-9 алкенил"). В некоторых вариантах осуществления, гетероалкенильная группа содержит от 2 до 8 атомов углерода, по меньшей мере одну двойную связь и 1, 2, 3 или 4 гетероатома ("гетероC_2-8 алкенил"). В некоторых вариантах осуществления, гетероалкенильная группа содержит от 2 до 7 атомов углерода, по меньшей мере одну двойную связь и 1, 2, 3 или 4 гетероатома ("гетероC_2-7 алкенил"). В некоторых вариантах осуществления, гетероалкенильная группа содержит от 2 до 6 атомов углерода, по меньшей мере одну двойную связь и 1, 2 или 3 гетероатома ("гетероC_2-6 алкенил"). В некоторых вариантах осуществления, гетероалкенильная группа содержит от 2 до 5 атомов углерода, по меньшей мере одну двойную связь и 1 или 2 гетероатома ("гетероC_2-5 алкенил"). В некоторых вариантах осуществления, гетероалкенильная группа содержит от 2 до 4 атомов углерода, по меньшей мере одну двойную связь и 1 или 2 гетероатома ("гетероC_2-4 алкенил"). В некоторых вариантах осуществления, гетероалкенильная группа содержит от 2 до 3 атомов углерода, по меньшей мере одну двойную связь и 1 гетероатом ("гетероC_2-3 алкенил"). В некоторых вариантах осуществления, гетероалкенильная группа содержит от 2 до 6 атомов углерода, по меньшей мере одну двойную связь и 1 или 2 гетероатома ("гетероC_2-6 алкенил"). Если не указано иное, в каждом случае гетероалкенильная группа независимо является незамещенной ("незамещенный гетероалкенил") или замещенной ("замещенный гетероалкенил") одним или несколькими заместителями. В некоторых вариантах осуществления, гетероалкенильная группа представляет собой незамещенный гетероC_2-10 алкенил. В некоторых вариантах осуществления, гетероалкенильная группа представляет собой замещенный гетероC_2-10 алкенил.

[00263] Термин "гетероалкинил," как используется в настоящей заявке, относится к алкинильной группе, как определено в настоящей заявке, которая дополнительно включает один или несколько (например, 1, 2, 3 или 4) гетероатомов (например, кислород, серу, азот, бор, кремний, фосфор), где один или несколько гетероатомов расположены между соседними атомами углерода в исходной углеродной цепи, и/или один или несколько гетероатомов расположены между атомом углерода и исходной молекулой, то есть, между точкой присоединения. В некоторых вариантах осуществления, гетероалкинильная группа относится к группе, содержащей от 2 до 10 атомов углерода, по меньшей мере одну тройную связь и 1, 2, 3 или 4 гетероатома ("гетероC_2-10 алкинил"). В некоторых вариантах осуществления, гетероалкинильная группа содержит от 2 до 9 атомов углерода, по меньшей мере одну тройную связь и 1, 2, 3 или 4 гетероатома ("гетероC_2-9 алкинил"). В некоторых вариантах осуществления, гетероалкинильная группа содержит от 2 до 8 атомов углерода, по меньшей мере одну тройную связь и 1, 2, 3 или 4 гетероатома ("гетероC_2-8 алкинил"). В некоторых вариантах осуществления, гетероалкинильная группа содержит от 2 до 7 атомов углерода, по меньшей мере одну тройную связь и 1, 2, 3 или 4 гетероатома ("гетероC_2-7 алкинил"). В некоторых вариантах осуществления, гетероалкинильная группа содержит от 2 до 6 атомов углерода, по меньшей мере одну тройную связь и 1, 2 или 3 гетероатома ("гетероC_2-6 алкинил"). В некоторых вариантах осуществления, гетероалкинильная группа содержит от 2 до 5 атомов углерода, по меньшей мере одну тройную связь и 1 или 2 гетероатома ("гетероC_2-5 алкинил"). В некоторых вариантах осуществления, гетероалкинильная группа содержит от 2 до 4 атомов углерода, по меньшей мере одну тройную связь и 1 или 2 гетероатома ("гетероC_2-4 алкинил"). В некоторых вариантах осуществления, гетероалкинильная группа содержит от 2 до 3 атомов углерода, по меньшей мере одну тройную связь и 1 гетероатом ("гетероC_2-3 алкинил"). В некоторых вариантах осуществления, гетероалкинильная группа содержит от 2 до 6 атомов углерода, по меньшей мере одну тройную связь и 1 или 2 гетероатома ("гетероC_2-6 алкинил"). Если не указано иное, в каждом случае гетероалкинильная группа независимо является незамещенной ("незамещенный гетероалкинил") или замещенной ("замещенный гетероалкинил") одним или несколькими заместителями. В некоторых вариантах осуществления, гетероалкинильная группа представляет собой незамещенный гетероC_2-10 алкинил. В некоторых вариантах осуществления, гетероалкинильная группа представляет собой замещенный гетероC_2-10 алкинил.

[00264] Как используется в настоящей заявке, "алкилен", "алкенилен", "алкинилен", "гетероалкилен", "гетероалкенилен" и "гетероалкинилен" относятся к двухвалентному радикалу алкильной, алкенильной, алкинильной группы, гетероалкильной, гетероалкенильной и гетероалкинильной группы, соответственно. Когда диапазон или количество атомов углерода приведены для конкретной "алкиленовой", "алкениленовой", "алкиниленовой", "гетероалкиленовой", "гетероалкениленовой" или "гетероалкиниленовой" группы, понятно, что диапазон или количество относится к диапазону или количеству атомов углерода в линейной углеродной двухвалентной цепи. "Алкиленовая", "алкениленовая", "алкиниленовая", "гетероалкиленовая", "гетероалкениленовая" и "гетероалкиниленовая" группы могут быть незамещенными или замещенными одним или несколькими заместителями, как описано в настоящей заявке.

[00265] "Арил" относится к радикалу моноциклической или полициклической (например, бициклической или трициклической) 4n+2 ароматической кольцевой системы (например, содержащей 6, 10 или 14 π-электронов, распределенных в циклической системе), содержащей 6-14 кольцевых атомов углерода и ноль гетероатомов, представленных в ароматической кольцевой системе ("C_6-14арил"). В некоторых вариантах осуществления, арильная группа содержит шесть кольцевых атомов углерода ("C₆ арил"; например, фенил). В некоторых вариантах осуществления, арильная группа содержит десять кольцевых атомов углерода ("C₁₀ арил"; например, нафтил, такой как 1-нафтил и 2-нафтил). В некоторых вариантах осуществления, арильная группа содержит четырнадцать кольцевых атомов углерода ("C₁₄ арил"; например, антрацил). "Арил" также включает кольцевые системы, в которых арильное кольцо, как определено выше, является конденсированным с одной или несколькими карбоциклилильными или гетероциклильными группами, в которых радикал или точка присоединения находится на арильном кольце, и в таких случаях число атомов углерода продолжает определять число атомов углерода в арильной кольцевой системе. Типичные арильные группы включают, но не ограничиваются этим, группы, образованные из ацеантрилена, аценафтилена, ацефенантрилена, антрaцена, азулена, бензола, хризена, коронена, флюорантена, флюорена, гексaцена, гексaфена, гексaлена, as-индацена, s-индацена, индана, индена, нафталина, октацена, октафена, окталена, овалена, пентa-2,4-диена, пентaцена, пентaлена, пентaфена, перилена, фенaлена, фенантрена, пицена, плеиадена, пирена, пирантрена, рубицена, трифенилена и тринафталина. В частности, арильные группы включают фенил, нафтил, инденил и тетрагидронафтил. Если не указано иное, в каждом случае арильная группа независимо является необязательно замещенной, то есть, незамещенной ("незамещенный арил") или замещенной ("замещенный арил") одним или несколькими заместителями. В некоторых вариантах осуществления, арильная группа представляет собой незамещенный C_6-14арил. В некоторых вариантах осуществления, арильная группа представляет собой замещенный C_6-14арил.

[00266] В некоторых вариантах осуществления, арильная группа замещена одной или несколькими из групп, выбранных из галогена, C_1-8алкила, C_1-8галогеналкила, циано, гидрокси, C_1-8алкокси и амино.

[00267] Примеры типичных замещенных арилов включают следующие

где один из R⁵⁶ и R⁵⁷ может представлять собой водород, и по меньшей мере один из R⁵⁶ и R⁵⁷, каждый независимо, выбран из C₁-C₈ алкила, C₁-C₈ галогеналкила, 4-10-членного гетероциклила, алканоила, C₁-C₈ алкокси, гетероарилокси, алкиламино, ариламино, гетероариламино, NR⁵⁸COR⁵⁹, NR⁵⁸SOR⁵⁹ NR⁵⁸SO₂R⁵⁹, COOалкила, COOарила, CONR⁵⁸R⁵⁹, CONR⁵⁸OR⁵⁹, NR⁵⁸R⁵⁹, SO₂NR⁵⁸R⁵⁹, S-алкила, SOалкила, SO₂алкила, Sарила, SOарила, SO₂арила; или R⁵⁶ и R⁵⁷ могут быть объединены с образованием циклического кольца (насыщенного или ненасыщенного), содержащего от 5 до 8 атомов, необязательно содержащего один или несколько гетероатомов, выбранных из группы N, O или S. R⁶⁰ и R⁶¹ независимо представляют собой водород, C₁-C₈ алкил, C₁-C₄ галогеналкил, C_3-C₁₀ циклоалкил, 4-10-членный гетероциклил, C₆-C₁₀ арил, замещенный C₆-C₁₀ арил, 5-10-членный гетероарил или замещенный 5-10-членный гетероарил.

[00268] "Конденсированный арил" относится к арилу, который содержит два из его кольцевых углеродов, общие со вторым арильным или гетероарильным кольцом или с карбоциклильным или гетероциклильным кольцом.

[00269] "Аралкил" представляет собой подгруппу алкила и арила, как определено в настоящей заявке, и относится к необязательно замещенной алкильной группе, которая замещена необязательно замещенной арильной группы.

[00270] "Гетероарил" относится к радикалу 5-10-членной моноциклической или бициклической 4n+2 ароматической кольцевой системы (например, содержащей 6 или 10 π-электронов, распределенных в циклической системе), содержащей кольцевые атомы углерода и 1-4 кольцевых гетероатома, представленных в ароматической кольцевой системе, где каждый гетероатом независимо выбран из азота, кислорода и серы ("5-10-членный гетероарил"). В гетероарильных группах, которые содержат один или несколько атомов азота, точка присоединения может быть атомом углерода или азота, как допускает валентность. Гетероарильные бициклические кольцевые системы могут включать один или несколько гетероатомов в одном или обоих кольцах. "Гетероарил" включает кольцевые системы, в которых гетероарильное кольцо, как определено выше, является конденсированным с одной или несколькими карбоциклильными или гетероциклильными группами, в которых точка присоединения находится на гетероарильном кольце и в таких случаях, число кольцевых атомов продолжает определять число кольцевых атомов в гетероарильной кольцевой системе. "Гетероарил" также включает кольцевые системы, где гетероарильное кольцо, как определено выше, является конденсированным с одной или несколькими арильными группами, в которых точка присоединения находится либо на арильном или гетероарильном кольце, и в таких случаях, число кольцевых атомов определяет число кольцевых атомов в конденсированной (арильной/гетероарильной) кольцевой системе. В бициклических гетероарильных группах, где одно кольцо не содержит гетероатом (например, индолил, хинолинил, карбазолил и подобные), точка присоединения может быть либо на кольце, то есть, либо кольце, содержащем гетероатом (например, 2-индолил), либо кольце, которое не содержит гетероатом (например, 5-индолил).

[00271] В некоторых вариантах осуществления, гетероарильная группа представляет собой 5-10-членную ароматическую кольцевую систему, содержащую кольцевые атомы углерода и 1-4 кольцевых гетероатома, представленных в ароматической кольцевой системе, где каждый гетероатом независимо выбран из азота, кислорода и серы ("5-10-членный гетероарил"). В некоторых вариантах осуществления, гетероарильная группа представляет собой 5-8-членную ароматическую кольцевую систему, содержащую кольцевые атомы углерода и 1-4 кольцевых гетероатома, представленных в ароматической кольцевой системе, где каждый гетероатом независимо выбран из азота, кислорода и серы ("5-8-членный гетероарил"). В некоторых вариантах осуществления, гетероарильная группа представляет собой 5-6-членную ароматическую кольцевую систему, содержащую кольцевые атомы углерода и 1-4 кольцевых гетероатома, представленных в ароматической кольцевой системе, где каждый гетероатом независимо выбран из азота, кислорода и серы ("5-6-членный гетероарил"). В некоторых вариантах осуществления, 5-6 членный гетероарил содержит 1-3 кольцевых гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах осуществления, 5-6-членный гетероарил содержит 1-2 кольцевых гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах осуществления, 5-6-членный гетероарил содержит 1 кольцевой гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы. Если не указано иное, в каждом случае гетероарильная группа является независимо необязательно замещенной, то есть, незамещенной ("незамещенный гетероарил") или замещенной ("замещенный гетероарил") одним или несколькими заместителями. В некоторых вариантах осуществления, гетероарильная группа представляет собой незамещенный 5-14-членный гетероарил. В некоторых вариантах осуществления, гетероарильная группа представляет собой замещенный 5-14-членный гетероарил.

[00272] Иллюстративные 5-членные гетероарильные группы, содержащие один гетероатом, включают, без ограничения, пирролил, фуранил и тиофенил. Иллюстративные 5-членные гетероарильные группы, содержащие два гетероатома, включают, без ограничения, имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил и изотиазолил. Иллюстративные 5-членные гетероарильные группы, содержащие три гетероатома, включают, без ограничения, триазолил, оксадиазолил и тиадиазолил. Иллюстративные 5-членные гетероарильные группы, содержащие четыре гетероатома, включают, без ограничения, тетразолил. Иллюстративные 6-членные гетероарильные группы, содержащие один гетероатом, включают, без ограничения, пиридинил. Иллюстративные 6-членные гетероарильные группы, содержащие два гетероатома, включают, без ограничения, пиридазинил, пиримидинил и пиразинил. Иллюстративные 6-членные гетероарильные группы, содержащие три или четыре гетероатома, включают, без ограничения, триазинил и тетразинил, соответственно. Иллюстративные 7-членные гетероарильные группы, содержащие один гетероатом, включают, без ограничения, азепинил, оксепинил и тиепинил. Иллюстративные 5,6-бициклические гетероарильные группы включают, без ограничения, индолил, изоиндолил, индазолил, бензотриазолил, бензотиофенил, изобензотиофенил, бензофуранил, бензоизофуранил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензоксадиазолил, бензтиазолил, бензизотиазолил, бензтиадиазолил, индолизинил и пуринил. Иллюстративные 6,6-бициклические гетероарильные группы включают, без ограничения, нафтиридинил, нафтиридинил, птеридинил, хинолинил, изохинолинил, циннолинил, хиноксалинил, фталазинил, хиназолинил.

[00273] Примеры типичных гетероарилов включают следующие:

где каждый Z выбран из карбонила, N, NR⁶⁵, O и S; и R⁶⁵ независимо представляет собой водород, C₁-C₈ алкил, C_3-C10циклоалкил, 4-10-членный гетероциклил, C₆-C₁₀ арил и 5-10-членный гетероарил.

[00274] "Гетероаралкил" представляет собой подгруппу алкила и гетероарила, как определено в настоящей заявке, и относится к необязательно замещенной алкильной группе, которая замещена необязательно замещенной гетероарильной группой.

[00275] "Карбоциклил" или "карбоциклический" относится к радикалу неароматической циклической углеводородной группы, содержащей от 3 до 10 кольцевых атомов углерода ("C_3-10 карбоциклил") и ноль гетероатомов в неароматической кольцевой системе. В некоторых вариантах осуществления, карбоциклильная группа содержит от 3 до 8 кольцевых атомов углерода ("C_3-8 карбоциклил"). В некоторых вариантах осуществления, карбоциклильная группа содержит от 3 до 6 кольцевых атомов углерода ("C_3-6 карбоциклил"). В некоторых вариантах осуществления, карбоциклильная группа содержит от 3 до 6 кольцевых атомов углерода ("C_3-6 карбоциклил"). В некоторых вариантах осуществления, карбоциклильная группа содержит от 5 до 10 кольцевых атомов углерода ("C_5-10 карбоциклил"). Иллюстративные C_3-6 карбоциклильные группы включают, без ограничения, циклопропил (C₃), циклопропенил (C₃), циклобутил (C₄), циклобутенил (C₄), циклопентил (C₅), циклопентенил (C₅), циклогексил (C₆), циклогексенил (C₆), циклогексaдиенил (C₆) и подобные. Иллюстративные C_3-8 карбоциклильные группы включают, без ограничения, вышеуказанные C_3-6 карбоциклильные группы, а также циклогептил (C₇), циклогептенил (C₇), циклогептaдиенил (C₇), циклогептaтриенил (C₇), циклооктил (C₈), циклооктенил (C₈), бицикло[2.2.1]гептанил (C₇), бицикло[2.2.2]октанил (C₈) и подобные. Иллюстративные C_3-10 карбоциклильные группы включают, без ограничения, вышеуказанные C_3-8карбоциклильные группы, а также циклононил (C₉), циклононенил (C₉), циклодецил (C₁₀), циклодеценил (C₁₀), октагидро-1H-инденил (C₉), декагидронафталинил (C₁₀), спиро[4.5]деканил (C₁₀) и подобные. Как иллюстрируют представленные выше примеры, в некоторых вариантах осуществления, карбоциклильная группа является либо моноциклической ("моноциклический карбоциклил"), либо содержит конденсированную, мостиковую или спиро-кольцевую систему, такую как бициклическая система ("бициклический карбоциклил"), и может быть насыщенной или может быть частично ненасыщенной. "Карбоциклил" также включает кольцевые системы, в которых карбоциклильное кольцо, как определено выше, является конденсированным с одной или несколькими арильными или гетероарильными группами, где точка присоединения находится на карбоциклильном кольце, и в таких случаях число углеродов продолжает определять число углеродов в карбоциклической кольцевой системе. Если не указано иное, в каждом случае карбоциклильная группа является независимо необязательно замещенной, то есть, незамещенной ("незамещенный карбоциклил") или замещенной ("замещенный карбоциклил") одним или несколькими заместителями. В некоторых вариантах осуществления, карбоциклильная группа представляет собой незамещенный C_3-10 карбоциклил. В некоторых вариантах осуществления, карбоциклильная группа представляет собой замещенный C_3-10 карбоциклил.

[00276] В некоторых вариантах осуществления, "карбоциклил" представляет собой моноциклическую, насыщенную карбоциклильную группу, содержащую от 3 до 10 кольцевых атомов углерода ("C_3-10циклоалкил"). В некоторых вариантах осуществления, циклоалкильная группа содержит от 3 до 8 кольцевых атомов углерода ("C_3-8 циклоалкил"). В некоторых вариантах осуществления, циклоалкильная группа содержит от 3 до 6 кольцевых атомов углерода ("C_3-6 циклоалкил"). В некоторых вариантах осуществления, циклоалкильная группа содержит от 5 до 6 кольцевых атомов углерода ("C_5-6 циклоалкил"). В некоторых вариантах осуществления, циклоалкильная группа содержит от 5 до 10 кольцевых атомов углерода ("C_5-10циклоалкил"). Примеры C_5-6 циклоалкильных групп включают циклопентил (C₅) и циклогексил (C₅). Примеры C_3-6 циклоалкильных групп включают вышеуказанные C_5-6 циклоалкильные группы, а также циклопропил (C₃) и циклобутил (C₄). Примеры C_3-8циклоалкильных групп включают вышеуказанные C_3-6 циклоалкильные группы, а также циклогептил (C₇) и циклооктил (C₈). Если не указано иное, в каждом случае циклоалкильная группа является независимо незамещенной ("незамещенный циклоалкил") или замещенной ("замещенный циклоалкил") одним или несколькими заместителями. В некоторых вариантах осуществления, циклоалкильная группа представляет собой незамещенный C_3-10циклоалкил. В некоторых вариантах осуществления, циклоалкильная группа представляет собой замещенный C_3-10циклоалкил.

[00277] "Гетероциклил" или "гетероциклический" относится к радикалу 3-10-членной неароматической кольцевой системы, содержащей кольцевые атомы углерода и 1-4 кольцевых гетероатома, где каждый гетероатом независимо выбран из азота, кислорода, серы, бора, фосфора и кремния ("3-10-членный гетероциклил"). В гетероциклильных группах, которые содержат один или несколько атомов азота, точка присоединения может быть атомом углерода или азота, как допускает валентность. Гетероциклильная группа может быть либо моноциклической ("моноциклический гетероциклил"), либо конденсированной, мостиковой или спиро-кольцевой системой, такой как бициклическая система ("бициклический гетероциклил"), и может быть насыщенной или может быть частично ненасыщенной. Гетероциклильные бициклические кольцевые системы могут включать один или несколько гетероатомов в одном или обоих кольцах. "Гетероциклил" также включает кольцевые системы, в которых гетероциклильное кольцо, как определено выше, является конденсированным с одной или несколькими карбоциклильными группами, где точка присоединения находится либо на карбоциклильном, либо гетероциклильном кольце, или кольцевые системы, в которых гетероциклильное кольцо, как определено выше, является конденсированным с одной или несколькими арильными или гетероарильными группами, где точка присоединения находится на гетероциклильном кольце, и в таких случаях число кольцевых атомов продолжает определять число кольцевых атомов в гетероциклильной кольцевой системе. Если не указано иное, в каждом случае гетероциклил является независимо необязательно замещенным, то есть, незамещенным ("незамещенный гетероциклил") или замещенным ("замещенный гетероциклил") одним или несколькими заместителями. В некоторых вариантах осуществления, гетероциклильная группа представляет собой незамещенный 3-10-членный гетероциклил. В некоторых вариантах осуществления, гетероциклильная группа представляет собой замещенный 3-10-членный гетероциклил.

[00278] В некоторых вариантах осуществления, гетероциклильная группа представляет собой 5-10-членную неароматическую кольцевую систему, содержащую кольцевые атомы углерода и 1-4 кольцевых гетероатома, где каждый гетероатом независимо выбран из азота, кислорода, серы, бора, фосфора и кремния ("5-10-членный гетероциклил"). В некоторых вариантах осуществления, гетероциклильная группа представляет собой 5-8-членную неароматическую кольцевую систему, содержащую кольцевые атомы углерода и 1-4 кольцевых гетероатома, где каждый гетероатом независимо выбран из азота, кислорода и серы ("5-8-членный гетероциклил"). В некоторых вариантах осуществления, гетероциклильная группа представляет собой 5-6-членную неароматическую кольцевую систему, содержащую кольцевые атомы углерода и 1-4 кольцевых гетероатома, где каждый гетероатом независимо выбран из азота, кислорода и серы ("5-6-членный гетероциклил"). В некоторых вариантах осуществления, 5-6-членный гетероциклил содержит 1-3 кольцевых гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах осуществления, 5-6-членный гетероциклил содержит 1-2 кольцевых гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах осуществления, 5-6-членный гетероциклил содержит один кольцевой гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы.

[00279] Иллюстративные 3-членные гетероциклильные группы, содержащие один гетероатом, включают, без ограничения, азиридинил, оксиранил, тиоренил. Иллюстративные 4-членные гетероциклильные группы, содержащие один гетероатом, включают, без ограничения, азетидинил, оксетанил, тиэтанил. Иллюстративные 5-членные гетероциклильные группы, содержащие один гетероатом, включают, без ограничения, тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, тетрагидротиофенил, дигидротиофенил, пирролидинил, дигидропирролил и пирролил-2,5-дион. Иллюстративные 5-членные гетероциклильные группы, содержащие два гетероатома, включают, без ограничения, диоксоланил, оксасульфуранил, дисульфуранил и оксазолидин-2-он. Иллюстративные 5-членные гетероциклильные группы, содержащие три гетероатома, включают, без ограничения, триазолинил, оксадиазолинил и тиадиазолинил. Иллюстративные 6-членные гетероциклильные группы, содержащие один гетероатом, включают, без ограничения, пиперидинил, тетрагидропиранил, дигидропиридинил и тианил. Иллюстративные 6-членные гетероциклильные группы, содержащие два гетероатома, включают, без ограничения, пиперазинил, морфолинил, дитианил, диоксанил. Иллюстративные 6-членные гетероциклильные группы, содержащие два гетероатома, включают, без ограничения, триазинанил. Иллюстративные 7-членные гетероциклильные группы, содержащие один гетероатом, включают, без ограничения, азепанил, оксепанил, тиепанил. Иллюстративные 8-членные гетероциклильные группы, содержащие один гетероатом, включают, без ограничения, азоканил, оксеканил и тиоканил. Иллюстративные 5-членные гетероциклильные группы, которые являются конденсированными с С₆ арильным кольцом (также обозначенным в настоящей заявке как 5,6-бициклическое гетероциклическое кольцо), включают, без ограничения, индолинил, изоиндолинил, дигидробензофуранил, дигидробензотиенил, бензоксазолинонил и подобные. Иллюстративные 6-членные гетероциклильные группы, которые являются конденсированными с арильным кольцом (также обозначенные в настоящей заявке как 6,6-бициклическое гетероциклическое кольцо), включают, без ограничения, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил и подобные.

[00280] "Гетеро" при использовании для описания соединения или группы, присутствующей на соединении, означает, что один или несколько атомов углерода в соединении или группе замещены гетероатом азота, кислорода или серы. Гетеро можно применять к любой из углеводородных групп, описанных выше, таких как алкил, например, гетероалкил, циклоалкил, например, гетероциклил, арил, например, гетероарил, циклоалкенил, например, циклогетероалкенил и подобные, содержащих от 1 до 5 и, в частности, от 1 до 3 гетероатомов.

[00281] "Ацил" относится к радикалу -C(О)R²⁰, (где R²⁰ представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил, как определено в настоящей заявке. "Алканоил" представляет собой ацильную группу, где R²⁰ представляет собой группу, отличную от водорода. Типичные ацильные группы включают, но не ограничиваются этим, формил (-CHO), ацетил (-C(=О)CH₃), циклогексилкарбонил, циклогексилметилкарбонил, бензоил (-C(=О)Ph), бензилкарбонил (-C(=О)CH₂Ph),- C(О)-C_1-C₈ алкил, -C(O)-(CH₂)_t(C₆-C₁₀ арил), -C(O)-(CH₂)_t(5-10-членный гетероарил), -C(O)-(CH₂)_t(C₃-C₁₀ циклоалкил) и -C(O)-(CH₂)_t(4-10-членный гетероциклил), где t представляет собой целое число от 0 до 4. В некоторых вариантах осуществления, R²¹ представляет собой C₁-C₈ алкил, замещенный галогеном или гидрокси; или C₃-C₁₀ циклоалкил, 4-10-членный гетероциклил, C₆-C₁₀ арил, арилалкил, 5-10-членный гетероарил или гетероарилалкил, каждый из которых замещен незамещенным C₁-C₄ алкилом, галогеном, незамещенным C₁-C₄ алкокси, незамещенным C₁-C₄ галогеналкилом, незамещенным C₁-C₄ гидроксиалкилом или незамещенным C₁-C₄ галогеналкокси или гидрокси.

[00282] "Ациламино" относится к радикалу -NR²²C(О)R²³, (где в каждом случае R²² и R²³независимо представляют собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил, как определено в настоящей заявке, или R²² представляет собой амино-защитную группу. Иллюстративные "ациламино" группы включают, но не ограничиваются этим, формиламино, ацетиламино, циклогексилкарбониламино, циклогексилметил-карбониламино, бензоиламино и бензилкарбониламино. Конкретные иллюстративные "ациламино" группы представляют собой -NR²⁴C(О)-C_1-C₈ алкил, -NR²⁴C(О)-(CH₂)_t(C₆-C₁₀ арил), -NR²⁴C(O)-(CH₂)_t(5-10-членный гетероарил), -NR²⁴C(O)-(CH₂)_t(C₃-C₁₀ циклоалкил) и -NR²⁴C(O)-(CH₂)_t(4-10-членный гетероциклил), где t представляет собой целое число от 0 до 4, и каждый R²⁴ независимо представляет собой H или C₁-C₈ алкил. В некоторых вариантах осуществления, R²⁵ представляет собой Н, C₁-C₈ алкил, замещенный галогеном или гидрокси; C_3-C₁₀ циклоалкил, 4-10-членный гетероциклил, C₆-C₁₀ арил, арилалкил, 5-10-членный гетероарил или гетероарилалкил, каждый из которых замещен незамещенным C₁-C₄ алкилом, галогеном, незамещенным C₁-C₄ алкокси, незамещенным C₁-C₄ галогеналкилом, незамещенным C₁-C₄ гидроксиалкилом или незамещенным C₁-C₄ галогеналкокси или гидрокси; и R²⁶ представляет собой Н, C₁-C₈ алкил, замещенный галогеном или гидрокси; C_3-C₁₀ циклоалкил, 4-10-членный гетероциклил, C₆-C₁₀ арил, арилалкил, 5-10-членный гетероарил или гетероарилалкил, каждый из которых замещен незамещенным C₁-C₄ алкилом, галогеном, незамещенным C₁-C₄ алкокси, незамещенным C₁-C₄ галогеналкилом, незамещенным C₁-C₄ гидроксиалкилом или незамещенным C₁-C₄ галогеналкокси или гидроксилом; при условии, что по меньшей мере один из R²⁵ и R²⁶ отличается от H.

[00283] "Ацилокси" относится к радикалу -OC(О)R²⁷, (где R²⁷ представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил, как определено в настоящей заявке. Типичные примеры включают, но не ограничиваются этим, формил, ацетил, циклогексилкарбонил, циклогексилметилкарбонил, бензоил и бензилкарбонил. В некоторых вариантах осуществления, R²⁸ представляет собой C₁-C₈ алкил, замещенный галогеном или гидрокси; C₃-C₁₀ циклоалкил, 4-10-членный гетероциклил, C₆-C₁₀арил, арилалкил, 5-10-членный гетероарил или гетероарилалкил, каждый из которых замещен незамещенным C₁-C₄ алкилом, галогеном, незамещенным C₁-C₄ алкокси, незамещенным C₁-C₄ галогеналкилом, незамещенным C₁-C₄ гидроксиалкилом или незамещенным C₁-C₄ галогеналкокси или гидрокси.

[00284] "Алкокси" относится к группе -OR²⁹ (где R²⁹ представляет собой замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил. Конкретные алкоксигруппы представляют собой метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, трет-бутокси, втор-бутокси, н-пентокси, н-гексокси и 1,2-диметилбутокси. Конкретные алкоксигруппы представляют собой низший алкокси, то есть содержащий от 1 до 6 атомов углерода. Далее, конкретные алкоксигруппы содержат от 1 до 4 атомов углерода.

[00285] В некоторых вариантах осуществления, R²⁹ представляет собой группу, которая содержит 1 или несколько заместителей, например, от 1 до 5 заместителей, и конкретно от 1 до 3 заместителей, в частности, 1 заместитель, выбранный из группы, включающей амино, замещенный амино, C₆-C₁₀арил, арилокси, карбоксил, циано, C_3-C₁₀ циклоалкил, 4-10-членный гетероциклил, галоген, 5-10-членный гетероарил, гидроксил, нитро, тиоалкокси, тиоарилокси, тиол, алкил-S(O)-, арил-S(O)-, алкил-S(О)₂- и арил-S(О)₂-. Иллюстративные группы "замещенный алкокси" включают, но не ограничиваются этим, -О-(CH₂)_t(C₆-C₁₀ арил), -O-(CH₂)_t(5-10-членный гетероарил), -O- (CH₂)_t(C₃-C₁₀ циклоалкил) и -O-(CH₂)_t(4-10-членный гетероциклил), где t представляет собой целое число от 0 до 4, и любая из присутствующих арильных, гетероарильных, циклоалкильных или гетероциклильных групп, сами по себе могут быть замещены незамещенным C₁-C₄ алкилом, галогеном, незамещенным C₁-C₄алкокси, незамещенным C₁-C₄ галогеналкилом, незамещенным C₁-C₄ гидроксиалкилом или незамещенным C₁-C₄ галогеналкокси или гидрокси. Конкретные иллюстративные группы 'замещенный алкокси' представляют собой -OCF₃, -OCH₂CF₃, -OCH₂Ph, -OCH₂-циклопропил, -OCH₂CH₂OH и -OCH₂CH₂NMe₂.

[00286] "Амино" относится к радикалу -NH₂.

[00287] "Замещенный амино" относится к аминогруппе формулы -N(R³⁸)₂, где R³⁸ представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил или амино-защитную группу, где по меньшей мере один из R³⁸ не является водородом. В некоторых вариантах осуществления, каждый R³⁸ независимо выбран из водорода, C₁-C₈ алкила, C₃-C₈ алкенила, C₃-C₈ алкинила, C₆-C₁₀ арила, 5-10-членного гетероарила, 4-10-членного гетероциклила или C₃-C₁₀ циклоалкила; или C₁-C₈ алкила, замещенного галогеном или гидрокси; C₃-C₈ алкенила, замещенного галогеном или гидрокси; C₃-C₈ алкинила, замещенного галогеном или гидрокси или -(CH₂)_t(C₆-C₁₀ арилом), -(CH₂)_t(5-10-членным гетероарилом), -(CH₂)_t(C₃-C₁₀ циклоалкилом) или -(CH₂)_t(4-10-членным гетероциклилом), где t представляет собой целое число между 0 и 8, каждый из которых замещен незамещенным C₁-C₄ алкилом, галогеном, незамещенным C₁-C₄ алкокси, незамещенным C₁-C₄ галогеналкилом, незамещенным C₁-C₄ гидроксиалкилом или незамещенным C₁-C₄ галогеналкокси или гидрокси; или обе группы R³⁸ объединены с образованием алкиленовой группы.

[00288] Иллюстративные группы "замещенный амино" включают, но не ограничиваются этим, -NR³⁹-C_1-C₈ алкил, -NR³⁹-(CH₂)_t(C₆-C₁₀ арил), -NR³⁹-(CH₂)_t(5-10-членный гетероарил), -NR³⁹-(CH₂)_t(C₃-C₁₀ циклоалкил) и -NR³⁹-(CH₂)_t(4-10-членный гетероциклил), где t представляет собой целое число от 0 до 4, например, 1 или 2, каждый R³⁹ независимо представляет собой H или C₁-C₈ алкил; и любые из присутствующих алкильных групп, сами по себе могут быть замещены галогеном, замещенным или незамещенным амино или гидрокси; и любые из присутствующих арильных, гетероарильных, циклоалкильных или гетероциклильных групп, сами по себе могут быть замещены незамещенным C₁-C₄ алкилом, галогеном, незамещенным C₁-C₄ алкокси, незамещенным C₁-C₄ галогеналкилом, незамещенным C₁-C₄ гидроксиалкилом или незамещенным C₁-C₄ галогеналкокси или гидрокси. Во избежание сомнений, термин 'замещенный амино' включает группы алкиламино, замещенный алкиламино, алкилариламино, замещенный алкилариламино, ариламино, замещенный ариламино, диалкиламино и замещенный диалкиламино, как определено ниже. Замещенный амино охватывает как монозамещенный амино, так и дизамещенный амино.

[00289] "Азидо" относится к радикалу -N₃.

[00290] "Карбамоил" или "амидо" относится к радикалу -C(О)NH₂.

[00291] "Замещенный карбамоил" или "замещенный амидо" относится к радикалу -C(О)N(R⁶²)₂, где каждый R⁶² независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил или амино-защитную группу, где по меньшей мере один из R⁶² не является водородом. В некоторых вариантах осуществления, R⁶² выбран из H, C₁-C₈ алкила, C₃-C₁₀ циклоалкила, 4-10-членного гетероциклила, C₆-C₁₀ арила, аралкила, 5-10-членного гетероарила и гетероаралкила; или C₁-C₈ алкила, замещенного галогеном или гидрокси; или C₃-C₁₀ циклоалкила, 4-10-членного гетероциклила, C₆-C₁₀ арила, аралкила, 5-10-членного гетероарила или гетероаралкила, каждый из которых замещен незамещенным C₁-C₄ алкилом, галогеном, незамещенным C₁-C₄ алкокси, незамещенным C₁-C₄ галогеналкилом, незамещенным C₁-C₄гидроксиалкилом или незамещенным C₁-C₄ галогеналкокси или гидрокси; при условии, что по меньшей мере один R⁶² отличается от H.

[00292] Иллюстративные группы "замещенный карбамоил" включают, но не ограничиваются этим, -C(O) NR⁶⁴-C₁-C₈ алкил, -C(O)NR⁶⁴-(CH₂)_t(C₆-C₁₀ арил), -C(O)N⁶⁴-(CH₂)_t(5-10-членный гетероарил), -C(О)NR⁶⁴-(CH₂)_t(C₃-C₁₀ циклоалкил) и -C(O)NR⁶⁴-(CH₂)_t(4-10-членный гетероциклил), где t представляет собой целое число от 0 до 4, каждый R⁶⁴независимо представляет собой H или C₁-C₈ алкил, и любые из присутствующих арильных, гетероарильных, циклоалкильных или гетероциклильных групп, сами по себе могут быть замещены незамещенным C₁-C₄ алкилом, галогеном, незамещенным C₁-C₄ алкокси, незамещенным C₁-C₄ галогеналкилом, незамещенным C₁-C₄ гидроксиалкилом или незамещенным C₁-C₄ галогеналкокси или гидрокси.

[00293] "Карбокси" относится к радикалу -C(О)OH.

[00294] "Циано" относится к радикалу -CN.

[00295] "Гало" или "галоген" относится к фтору (F), хлору (Cl), брому (Br) и йоду (I). В некоторых вариантах осуществления, галогеновая группа представляет собой либо фтор, либо хлор.

[00296] "Гидрокси" относится к радикалу -OH.

[00297] "Нитро" относится к радикалу -NO₂.

[00298] "Циклоалкилалкил" относится к алкильному радикалу, в котором алкильная группа замещена циклоалкильной группой. Типичные циклоалкилалкильные группы включают, но не ограничиваются этим, циклопропилметил, циклобутилметил, циклопентилметил, циклогексилметил, циклогептилметил, циклооктилметил, циклопропилэтил, циклобутилэтил, циклопентилэтил, циклогексилэтил, циклогептилэтил и циклооктилэтил и подобные.

[00299] "Гетероциклилалкил" относится к алкильному радикалу, в котором алкильная группа замещена гетероциклильной группой. Типичные гетероциклилалкильные группы включают, но не ограничиваются этим, пирролидинилметил, пиперидинилметил, пиперазинилметил, морфолинилметил, пирролидинилэтил, пиперидинилэтил, пиперазинилэтил, морфолинилэтил и подобные.

[00300] "Циклоалкенил" относится к замещенной или незамещенной карбоциклильной группе, содержащей от 3 до 10 атомов углерода и содержащей одно циклическое кольцо или несколько конденсированных колец, включая конденсированные и мостиковые кольцевые системы, и содержащей по меньшей мере один, и конкретно от 1 до 2 участков олефиновой ненасыщенности. Такие циклоалкенильные группы включают, в качестве примера, содержащие одно кольцо структуры, такие как циклогексенил, циклопентенил, циклопропенил и подобные.

[00301] "Конденсированный циклоалкенил" относится к циклоалкенилу, содержащему два из его кольцевых атомов углерода, общие со вторым алифатическим или ароматическим кольцом, и содержащему олефиновую ненасыщенность, расположенную так, чтобы придать ароматичность циклоалкенильному кольцу.

[00302] "Этенил" относится к замещенной или незамещенной группе -(C=C)-.

[00303] "Этилен" относится к замещенной или незамещенной группе -(C-C)-.

[00304] "Этинил" относится к группе -(C≡C)-.

[00305] "Азот-содержащая гетероциклильная" группа означает 4-7-членную неароматическую циклическую группу, содержащую по меньшей мере один атом азота, например, но без ограничения, морфолин, пиперидин (например, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил, 4-пиперидинил), пирролидин (например, 2-пирролидинил, 3-пирролидинил), азетидин, пирролидин, имидазолин, имидазолидинон, 2-пиразолина, пиразолидина, пиперазин и N-алкилпиперазины, такие как N-метилпиперазин. Конкретные примеры включают азетидин, пиперидон и пиперазон.

[00306] "Тиокето" относится к группе =S.

[00307] Алкильные, алкенильные, алкинильные, карбоциклильные, гетероциклильные, арильные и гетероарильные группы, определенные в настоящей заявке, необязательно являются замещенными (например, ʺзамещеннаяʺ или ʺнезамещеннаяʺ алкильная, ʺзамещеннаяʺ или ʺнезамещеннаяʺ алкенильная, ʺзамещеннаяʺ или ʺнезамещеннаяʺ алкинильная, ʺзамещеннаяʺ или ʺнезамещеннаяʺ карбоциклильная, ʺзамещеннаяʺ или ʺнезамещеннаяʺ гетероциклильная, ʺзамещеннаяʺ или ʺнезамещеннаяʺ арильная или ʺзамещеннаяʺ или ʺнезамещеннаяʺ гетероарильная группа). Как правило, термин ʺзамещенныйʺ, независимо от того, предшествует ему термин ʺнеобязательноʺ или нет, означает, что по меньшей мере один атом водорода, присутствующий в группе (например, на атоме углерода или азота), заменяется допустимым заместителем, например, заместителем, который при замещении приводит к стабильному соединению, например, соединению, которое не подвергается спонтанной трансформации, например, перегруппировке, циклизации, элиминированию или другой реакции. Если не указано иное, ʺзамещеннаяʺ группа содержит заместитель в одном или нескольких замещаемых положениях группы, и когда больше чем одно положение в любой определенной структуре является замещенным, заместитель является либо одинаковым, либо разным в каждом положении. Термин ʺзамещенныйʺ предполагается как включающий замещение всеми допустимыми заместителями органических соединений, любым из заместителей, описанных в настоящей заявке, что приводит к образованию стабильного соединения. Настоящее изобретение предусматривает любые и все такие комбинации, чтобы можно было выйти на стабильное соединение. Для целей настоящего изобретения, гетероатомы, такие как азот, могут иметь водородные заместители и/или любой подходящий заместитель, как описано в настоящей заявке, которые удовлетворяют валентностям гетероатомов и приводят к образованию стабильного соединения.

[00308] Примеры заместителей на атомах углерода включают, но не ограничиваются этим, галоген, -CN, -NO₂, -N₃, -SO₂H, -SO₃H, -OH, -OR^aa, -ON(R^bb)₂, -N(R^bb)₂, -N(R^bb)₃⁺X^-, -N(OR^cc)R^bb, -SH, -SR^aa, -SSR^cc, -C(=O)R^aa, -CO₂H, -CHO, -C(OR^cc)₂, -CO₂R^aa, -OC(=O)R^aa, -OCO₂R^aa, -C(=O)N(R^bb)₂, -OC(=O)N(R^bb)₂, -NR^bbC(=O)R^aa, -NR^bbCO₂R^aa, -NR^bbC(=O)N(R^bb)₂, -C(=NR^bb)R^aa, -C(=NR^bb)OR^aa, -OC(=NR^bb)R^aa, -OC(=NR^bb)OR^aa, -C(=NR^bb)N(R^bb)₂, -OC(=NR^bb)N(R^bb)₂, -NR^bbC(=NR^bb)N(R^bb)₂, -C(=O)NR^bbSO₂R^aa, -NR^bbSO₂R^aa, -SO₂N(R^bb)₂, -SO₂R^aa, -SO₂OR^aa, -OSO₂R^aa, -S(=O)R^aa, -OS(=O)R^aa, -Si(R^aa)₃, -Osi(R^aa)₃ -C(=S)N(R^bb)₂, -C(=O)SR^aa, -C(=S)SR^aa, -SC(=S)SR^aa, -SC(=O)SR^aa, -OC(=O)SR^aa, -SC(=O)OR^aa, -SC(=O)R^aa, -P(=O)₂R^aa, -OP(=O)₂R^aa, -P(=O)(R^aa)₂, -OP(=O)(R^aa)₂, -OP(=O)(OR^cc)₂, -P(=O)₂N(R^bb)₂, -OP(=O)₂N(R^bb)₂, -P(=O)(NR^bb)₂, -OP(=O)(NR^bb)₂, -NR^bbP(=O)(OR^cc)₂, -NR^bbP(=O)(NR^bb)₂, -P(R^cc)₂, -P(R^cc)₃, -OP(R^cc)₂, -OP(R^cc)₃, -B(R^aa)₂, -B(OR^cc)₂, -BR^aa(OR^cc), C_1-10 алкил, C_1-10 пергалогеналкил, C_2-10 алкенил, C_2-10 алкинил, C_3-10 карбоциклил, 3-14-членный гетероциклил, C_6-14 арил и 5-14-членный гетероарил, где каждый алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил и гетероарил независимо замещен 0, 1, 2, 3, 4 или 5 R^dd группами;

или два геминальных водорода на атоме углерода замещены группой =О, =S, =NN(R^bb)₂, =NNR^bbC(=О)R^aa, =NNR^bbC(=О)OR^aa, =NNR^bbS(=О)₂R^aa, =NR^bb или =NOR^cc;

в каждом случае R^aa независимо выбран из C_1-10 алкила, C_1-10 пергалогеналкила, C_2-10 алкенила, C_2-10 алкинила, C_3-10 карбоциклила, 3-14-членного гетероциклила, C_6-14 арила и 5-14-членного гетероарила, или две R^aa группы объединены вместе с образованием 3-14-членного гетероциклильного или 5-14-членного гетероарильного кольца, где каждый алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил и гетероарил независимо замещен 0, 1, 2, 3, 4 или 5 R^dd группами;

в каждом случае R^bb независимо выбран из водорода, -OH, -OR^aa, -N(R^cc)₂, -CN, -C(=O)R^aa, -C(=O)N(R^cc)₂, -CO₂R^aa, -SO₂R^aa, -C(=NR^cc)OR^aa, -C(=NR^cc)N(R^cc)₂, -SO₂N(R^cc)₂, -SO₂R^cc, -SO₂OR^cc, -SOR^aa, -C(=S)N(R^cc)₂, -C(=O)SR^cc, -C(=S)SR^cc, -P(=O)₂R^aa, -P(=O)(R^aa)₂, -P(=O)₂N(R^cc)₂, -P(=O)(NR^cc)₂, C_1-10 алкила, C_1-10 пергалогеналкила, C_2-10 алкенила, C_2-10 алкинила, C_3-10 карбоциклила, 3-14-членного гетероциклила, C_6-14 арила и 5-14-членного гетероарила, или две R^bb группы объединены вместе с образованием 3-14-членного гетероциклильного или 5-14-членного гетероарильного кольца, где каждый алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил и гетероарил независимо замещен 0, 1, 2, 3, 4 или 5 R^dd группами;

в каждом случае R^cc независимо выбран из водорода, C_1-10 алкила, C_1-10 пергалогеналкила, C_2-10 алкенила, C_2-10 алкинила, C_3-10 карбоциклила, 3-14-членного гетероциклила, C_6-14 арила и 5-14-членного гетероарила, или две R^cc группы объединены вместе с образованием 3-14-членного гетероциклильного или 5-14-членного гетероарильного кольца, где каждый алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил и гетероарил независимо замещен 0, 1, 2, 3, 4 или 5 R^dd группами;

в каждом случае R^dd независимо выбран из галогена, -CN, -NO₂, -N₃, -SO₂H, -SO₃H, -OH, -OR^ee, -ON(R^ff)₂, -N(R^ff)₂, -N(R^ff)₃⁺X^-, -N(OR^ee)R^ff, -SH, -SR^ee, -SSR^ee, -C(=O)R^ee, -CO₂H, -CO₂R^ee, -OC(=O)R^ee, -OCO₂R^ee, -C(=O)N(R^ff)₂, -OC(=O)N(R^ff)₂, -NR^ffC(=O)R^ee, -NR^ffCO₂R^ee, -NR^ffC(=O)N(R^ff)₂, -C(=NR^ff)OR^ee, -OC(=NR^ff)R^ee, -OC(=NR^ff)OR^ee, -C(=NR^ff)N(R^ff)₂, -OC(=NR^ff)N(R^ff)₂, -NR^ffC(=NR^ff)N(R^ff)₂,-NR^ffSO₂R^ee, -SO₂N(R^ff)₂, -SO₂R^ee, -SO₂OR^ee, -OSO₂R^ee, -S(=O)R^ee, -Si(R^ee)₃, -Osi(R^ee)₃, -C(=S)N(R^ff)₂, -C(=O)SR^ee, -C(=S)SR^ee, -SC(=S)SR^ee, -P(=O)₂R^ee, -P(=O)(R^ee)₂, -OP(=O)(R^ee)₂, -OP(=O)(OR^ee)₂, C_1-6 алкила, C_1-6 пергалогеналкила, C_2-6 алкенила, C_2-6 алкинила, C_3-10 карбоциклила, 3-10-членного гетероциклила, C_6-10 арила, 5-10-членного гетероарила, где каждый алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил и гетероарил независимо замещен 0, 1, 2, 3, 4 или 5 R^gg группами;

в каждом случае R^ee независимо выбран из C_1-6 алкила, C_1-6 пергалогеналкила, C_2-6 алкенила, C_2-6 алкинила, C_3-10 карбоциклила, C_6-10 арила, 3-10-членного гетероциклила и 3-10-членного гетероарила, где каждый алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил и гетероарил независимо замещен 0, 1, 2, 3, 4 или 5 R^gg группами;

в каждом случае R^ff независимо выбран из водорода, C_1-6 алкила, C_1-6 пергалогеналкила, C_2-6 алкенила, C_2-6 алкинила, C_3-10 карбоциклила, 3-10-членного гетероциклила, C_6-10 арила и 5-10-членного гетероарила, или две R^ff группы объединены вместе с образованием 3-14-членного гетероциклильного или 5-14-членного гетероарильного кольца, где каждый алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил и гетероарил независимо замещен 0, 1, 2, 3, 4 или 5 R^gg группами; и

в каждом случае R^gg независимо представляет собой галоген, -CN, -NO₂, -N₃, -SO₂H, -SO₃H, -OH, -OC_1-6 алкил, -ON(C_1-6 алкил)₂, -N(C_1-6 алкил)₂, -N(C_1-6 алкил)₃⁺X^-, -NH(C_1-6 алкил)₂⁺X^-, -NH₂(C_1-6 алкил)⁺X^-, -NH₃⁺X^-, -N(OC_1-6 алкил)(C_1-6 алкил), -N(OH)(C_1-6 алкил), -NH(OH), -SH, -SC_1-6 алкил, -SS(C_1-6 алкил), -C(=O)(C_1-6 алкил), -CO₂H, -CO₂(C_1-6 алкил), -OC(=O)(C_1-6 алкил), -OCO₂(C_1-6 алкил), -C(=O)NH₂, -C(=O)N(C_1-6 алкил)₂, -OC(=O)NH(C_1-6 алкил), -NHC(=O)( C_1-6 алкил), -N(C_1-6 алкил)C(=O)( C_1-6 алкил), -NHCO₂(C_1-6 алкил), -NHC(=O)N(C_1-6 алкил)₂, -NHC(=O)NH(C_1-6 алкил), -NHC(=O)NH₂, -C(=NH)O(C_1-6 алкил),-OC(=NH)(C_1-6 алкил), -OC(=NH)OC_1-6 алкил, -C(=NH)N(C_1-6 алкил)₂, -C(=NH)NH(C_1-6 алкил), -C(=NH)NH₂, -OC(=NH)N(C_1-6 алкил)₂, -OC(NH)NH(C_1-6 алкил), -OC(NH)NH₂, -NHC(NH)N(C_1-6 алкил)₂, -NHC(=NH)NH₂, -NHSO₂(C_1-6 алкил), -SO₂N(C_1-6 алкил)₂, -SO₂NH(C_1-6 алкил), -SO₂NH₂,-SO₂C_1-6 алкил, -SO₂OC_1-6 алкил, -OSO₂C_1-6 алкил, -SOC_1-6 алкил, -Si(C_1-6 алкил)₃, -Osi(C_1-6 алкил)₃ -C(=S)N(C_1-6 алкил)₂, C(=S)NH(C_1-6 алкил), C(=S)NH₂, -C(=O)S(C_1-6 алкил), -C(=S)SC_1-6 алкил, -SC(=S)SC_1-6 алкил, -P(=O)₂(C_1-6 алкил), -P(=O)(C_1-6 алкил)₂, -OP(=O)(C_1-6 алкил)₂, -OP(=O)(OC_1-6 алкил)₂, C_1-6 алкил, C_1-6 пергалогеналкил, C_2-6 алкенил, C_2-6 алкинил, C_3-10 карбоциклил, C_6-10 арил, 3-10-членный гетероциклил, 5-10-членный гетероарил; или два геминальных заместителя R^gg могут быть объединены с образованием =О или =S; где X^- представляет собой противоион.

[00309] ʺПротивоионʺ или ʺанионный противоионʺ представляет собой отрицательно заряженную группу, связанную с катионной четвертичной аминогруппой в целях поддержания электронной нейтральности. Примеры противоионов включают ионы галогенов (например, F^-, Cl^-, Br^-, I^-), NO₃^-, ClO₄^-, OH^-, H₂PO₄^-, HSO₄^-, сульфонатные ионы (например, метансульфонат, трифторметансульфонат, п-толуолсульфонат, бензолсульфонат, 10-камфорсульфонат, нафталин-2-сульфонат, нафталин-1-сульфоновая кислота-5-сульфонат, этан-1-сульфоновая кислота-2-сульфонат и подобные) и карбоксилатные ионы (например, ацетат, этаноат, пропаноат, бензоат, глицерат, лактат, тартрат, гликолят и подобные).

[00310] Атомы азота могут быть замещенными или незамещенными, как позволяет валентность, и включают первичные, вторичные, третичные и четвертичные атомы азота. Примеры заместителей по атомам азота включают, но не ограничиваются этим, водород, -OH, -OR^aa, -N(R^cc)₂, -CN, -C(=O)R^aa, -C(=O)N(R^cc)₂, -CO₂R^aa, -SO₂R^aa, -C(=NR^bb)R^aa, -C(=NR^cc)OR^aa, -C(=NR^cc)N(R^cc)₂, -SO₂N(R^cc)₂, -SO₂R^cc, -SO₂OR^cc, -SOR^aa, -C(=S)N(R^cc)₂, -C(=O)SR^cc, -C(=S)SR^cc, -P(=O)₂R^aa, -P(=O)(R^aa)₂, -P(=O)₂N(R^cc)₂, -P(=O)(NR^cc)₂, C_1-10 алкил, C_1-10 пергалогеналкил, C_2-10 алкенил, C_2-10 алкинил, C_3-10 карбоциклил, 3-14-членный гетероциклил, C_6-14 арил и 5-14-членный гетероарил, или две R^cc группы, присоединенные к атому азота, объединены вместе с образованием 3-14-членного гетероциклильного или 5-14-членного гетероарильного кольца, где каждый алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил и гетероарил независимо замещен 0, 1, 2, 3, 4 или 5 R^dd группами, и где R^aa, R^bb, R^ccиR^dd имеют значение, определенное выше.

[00311] Эти и другие типичные заместители описаны более подробно в Подробном описании, Примерах и Формуле изобретения. Настоящее изобретение не должно ограничиваться каким-либо образом представленным выше иллюстративным перечнем заместителей.

Другие определения

[00312] Термин "фармацевтически приемлемая соль" относится к таким солям, которые, согласно взвешенной медицинской оценке, являются подходящими для использования при контакте с тканями человека и низших животных без излишней токсичности, раздражения, аллергической реакции и подобного, и соразмерны с приемлемым соотношением польза/риск. Фармацевтически приемлемые соли хорошо известны в данной области техники. Например, Berge et al, описывают фармацевтически приемлемые соли подробно в J. Pharmaceutical Sciences (1977) 66:1-19. Фармацевтически приемлемые соли соединений по настоящему изобретению включают соли, образованные из неорганических и органических кислот и оснований. Примерами фармацевтически приемлемых нетоксичных кислотно-аддитивных солей являются соли аминогруппы, образованные с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, серная кислота и перхлорная кислота, или с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, винная кислота, лимонная кислота, янтарная кислота или малоновая кислота, или с использованием других способов, используемых в данной области техники, таких как ионный обмен. Другие фармацевтически приемлемые соли включают адипат, альгинат, аскорбат, аспартат, бензолсульфонат, бензоат, бисульфат, борат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, цитрат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, формиат, фумарат, глюкогептонат, глицерофосфат, глюконат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гидройодид, 2-гидрокси-этансульфонат, лактобионат, лактат, лаурат, лаурилсульфат, малат, малеат, малонат, метансульфонат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, фосфат, пикрат, пивалат, пропионат, стеарат, сукцинат, сульфат, тартрат, тиоцианат, пара-толуолсульфонат, ундеканоат, валерат и подобные. Фармацевтически приемлемые соли, образованные из соответствующих оснований, включают соли щелочных металлов, щелочноземельных металлов, аммония и N⁺(C_1-4алкил)₄ соли. Репрезентативные соли щелочных или щелочноземельных металлов включают соли натрия, лития, калия, кальция, магния и подобные. Кроме того, фармацевтически приемлемые соли включают, когда это является подходящим, нетоксичные аммониевые, четвертичные аммониевые и аминовые катионы, образованные с использованием противоионов, таких как галогенид, гидроксид, карбоксилат, сульфат, фосфат, нитрат, низший алкилсульфонат и арилсульфонат.

[00313] ʺСубъектʺ, которому предусматривается введение, включает, но не ограничивается этим, человека (т.е. мужчины или женщины любого возраста, например, субъекты детского возраста (например, младенец, ребенок, подросток) или взрослые субъекты (например, молодые взрослые, среднего возраста или пожилые взрослые)) и/или отличных от человека животных, например, млекопитающих, таких как приматы (например, яванские макаки, макаки-резусы), крупный рогатый скот, свиньи, лошади, овцы, козы, грызуны, кошки и/или собаки. В некоторых вариантах осуществления, субъект представляет собой человека. В некоторых вариантах осуществления, субъект представляет собой отличное от человека животное. Термины ʺчеловекʺ, ʺпациентʺ и ʺсубъектʺ используются взаимозаменяемо в настоящем изобретении.

[00314] Заболевание, расстройство и состояние используются взаимозаменяемо в настоящем изобретении.

[00315] Как используется в настоящей заявке, и если не указано иное, термины ʺлечитьʺ, ʺлечащийʺ и ʺлечениеʺ предусматривают действие, которое имеет место, когда субъект страдает от указанного заболевания, расстройства или состояния, которое уменьшает тяжесть заболевания, расстройства или состояния, или замедляет прогрессирование заболевания, расстройства или состояния (ʺлечениеʺ), а также предусматривают действие, которое происходит до того, как субъект начинает страдать от указанного заболевания, расстройства или состояния (ʺпрофилактическое лечениеʺ).

[00316] Как правило, ʺэффективное количествоʺ соединения относится к количеству, достаточному для того, чтобы вызвать желаемый биологический ответ. Как должно быть понятно рядовым специалистам в данной области, эффективное количество соединения по настоящему изобретению может варьироваться в зависимости от таких факторов, как желаемый биологический результат, фармакокинетика соединения, заболевание, подлежащее лечению, способ введения, возраст, масса тела, здоровье и состояние субъекта. Эффективное количество охватывает терапевтическое и профилактическое лечение.

[00317] Как используется в настоящей заявке, и если не указано иное, ʺтерапевтически эффективное количествоʺ соединения представляет собой количество, достаточное для обеспечения терапевтического эффекта в лечении заболевания, расстройства или состояния, или для задержки проявления или минимизации одного или нескольких симптомов, связанных с заболеванием, расстройством или состоянием. Терапевтически эффективное количество соединения означает количество терапевтического средства, отдельно или в сочетании с другими методами лечения, которое обеспечивает терапевтический эффект в лечении заболевания, расстройства или состояния. Термин ʺтерапевтически эффективное количествоʺ может охватывать количество, которое улучшает общую терапию, снижает или предотвращает симптомы или причины заболевания или состояния, или повышает терапевтическую эффективность другого терапевтического средства.

[00318] Как используется в настоящей заявке, и если не указано иное, ʺпрофилактически эффективное количествоʺ соединения представляет собой количество, достаточное для предотвращения заболевания, расстройства или состояния, или одного или нескольких симптомов, связанных с заболеванием, расстройством или состоянием, или предотвращения их рецидива. Профилактически эффективное количество соединения означает количество терапевтического средства, отдельно или в комбинации с другими средствами, которое обеспечивает профилактическую пользу в профилактике заболевания, расстройства или состояния. Термин ʺпрофилактически эффективное количествоʺ может охватывать такое количество, которое улучшает общую профилактику или усиливает профилактическую эффективность другого профилактического средства.

Фармацевтические композиции

[00319] В другом аспекте, настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, включающую фармацевтически приемлемый носитель и эффективное количество соединения формул (I), (II-a), (II-b), (III), (IV), (V), (VI) или (VII).

[00320] При применении в качестве фармацевтических средств, соединения, представленные в настоящей заявке, обычно вводят в форме фармацевтической композиции. Такие композиции могут быть получены способом, хорошо известным в области фармацевтики, и содержат, по меньшей мере, одно активное соединение.

[00321] В одном варианте осуществления, относящимся к фармацевтической композиции, носитель представляет собой носитель для парентерального, перорального или местного введения.

[00322] Настоящее изобретение также относится к соединению по настоящему изобретению или его фармацевтической композиции для применения в качестве фармацевтического или лекарственного средства.

[00323] Обычно соединения, представленные в настоящей заявке, вводят в терапевтически эффективном количестве. Количество фактически вводимого соединения обычно будет определяться лечащим врачом в свете конкретных обстоятельств, включая подлежащее лечению состояние, выбранный путь введения, конкретное вводимое соединение, возраст, массу тела и реакцию конкретного пациента, тяжесть симптомов пациента и т.п.

[00324] Фармацевтические композиции, представленные в настоящей заявке, можно вводить различными путями, включая пероральный, ректальный, трансдермальный, подкожный, внутривенный, внутримышечный и интраназальный. В зависимости от предполагаемого способа введения, соединения, представленные в настоящей заявке, предпочтительно формулируют в виде композиций для инъекций или для перорального введения, либо в виде мазей, в виде лосьонов или в виде пластырей для чрескожного введения.

[00325] Композиции для перорального введения могут принимать форму жидких растворов или суспензий, или сыпучих порошков. Наиболее типично, однако, эти композиции представляют в виде стандартных дозированных форм для облегчения точного дозирования. Термин ʺстандартные дозированные формыʺ относится к физически дискретным единицам, подходящим в качестве унитарных доз для человека и других млекопитающих, при этом каждая единица содержит предварительно определенное количество активного вещества, рассчитанное для получения желаемого терапевтического эффекта, в ассоциации с подходящим фармацевтическим эксципиентом. Типичные стандартные дозированные формы включают предварительно заполненные ампулы или шприцы с предварительно отмеренными жидкими композициями, или пилюли, таблетки, капсулы или тому подобное в случае твердых композиций. В таких композициях соединение обычно представляет собой минорный компонент (от примерно 0,1 до примерно 50% масс., или предпочтительно от около 1 до около 40% масс.), а остальное количество составляют различные носители или эксципиенты и технологические добавки, полезные для формулирования нужной дозированной формы.

[00326] Жидкие формы, подходящие для перорального введения, могут включать подходящий водный или неводный носитель с буферами, суспендирующие и диспергирующие агенты, красители, ароматизаторы и тому подобное. Твердые формы могут включать, например, любой из следующих ингредиентов или соединений аналогичной природы: связующее, такое как микрокристаллическая целлюлоза, камедь трагаканта или желатин; эксципиент, такой как крахмал или лактоза, разрыхлитель, такой как альгиновая кислота, Primogel или кукурузный крахмал; смазывающее вещество, такое как стеарат магния; вещество, предотвращающее слипание, такое как коллоидный диоксид кремния; подсластитель, такой как сахароза или сахарин; или ароматизатор, такой как мята перечная, метилсалицилат или апельсиновая отдушка.

[00327] Основу композиций для инъекций обычно составляет стерильный физиологический раствор или фосфатно-солевой буферный раствор для инъекций или другие используемые для инъекций носители, известные в данной области техники. Как уже было описано выше, активное соединение в таких композициях обычно является минорным компонентом, часто составляющим от 0,05 до 10% масс., а остальное количество составляет инъекционный носитель и тому подобное.

[00328] Композиции для чрескожного введения, как правило, формулируют в виде мази или крема для местного применения, содержащих активный ингредиент(ингредиенты), обычно в количестве в диапазоне от около 0,01 до около 20% по массе, предпочтительно от около 0,1 до около 20% по массе, предпочтительно от около 0,1 до около 10% по массе и более предпочтительно от около 0,5 до около 15% по массе. При формулировании в виде мази, активные ингредиенты обычно объединяют либо с парафиновой, либо со смешиваемой с водой основой для мази. Альтернативно, активные ингредиенты могут быть сформулированы в виде крема, например, с использованием масло-в-воде основы для крема. Такие составы для чрескожного введения хорошо известны в данной области и, как правило, включают дополнительные ингредиенты для усиления проникновения через кожу и стабильности активных ингредиентов или композиции. Все эти известные составы и ингредиенты для чрескожного введения включены в объем настоящего изобретения.

[00329] Соединения, представленные в настоящей заявке, также можно вводить при помощи трансдермального устройства. Соответственно, чрескожное введение можно осуществить с использованием пластыря либо резервуарного типа, либо типа пористой мембраны, или различных твердых матриц.

[00330] Описанные выше компоненты для вводимых перорально, путем инъекции или местным путем композиций являются просто репрезентативными. Другие вещества, а также технологии изготовления и т.п. описаны в Части 8 Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th edition, 1985, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, который включен в настоящую заявку посредством ссылки.

[00331] Описанные выше компоненты для вводимых перорально, путем инъекции или местным путем композиций являются просто репрезентативными. Другие вещества, а также технологии изготовления и подобные описаны в Части 8 Remington's The Science и Practice of Pharmacy, 21st edition, 2005, Publisher: Lippincott Williams & Wilkins, который включен в настоящую заявку посредством ссылки.

[00332] Соединения по настоящему изобретению также можно вводить с использованием форм замедленного высвобождения или систем доставки с замедленным высвобождением лекарственного средства. Описание репрезентативных замедляющих высвобождение веществ можно найти в Remington's Pharmaceutical Sciences.

[00333] Настоящее изобретение также относится к фармацевтически приемлемым композициям соединения по настоящему изобретению. В одном варианте осуществления, композиция включает воду. В другом варианте осуществления, фармацевтическая композиция дополнительно включает производное циклодекстрина. Наиболее часто используемые циклодекстрины представляют собой α-, β- и γ- циклодекстрины, состоящие из 6, 7 и 8 α-1,4-связанных глюкозных звеньев, соответственно, необязательно включающие один или несколько заместителей на связанных группах сахаров, которые включают, но не ограничиваются этим, замещенные или незамещенные метилированные, гидроксиалкилированные, ацилированные и сульфоалкилэфирные замещения. В некоторых вариантах осуществления циклодекстрин представляет собой сульфоалкиловый эфир β-циклодекстрина, например, сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина, также известный как Captisol®. См., например, U.S. 5376645. В некоторых вариантах осуществления композиция включает гексапропил-β-циклодекстрин. В более конкретном варианте осуществления композиция включает гексапропил-β-циклодекстрин (10-50% в воде).

[00334] Настоящее изобретение также относится к фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли соединения по настоящему изобретению. Кислота, которую можно использовать для получения фармацевтически приемлемой соли, представляет собой такую, которая образует нетоксичную кислотно-аддитивную соль, т.е. соль, содержащую фармакологически приемлемые анионы, такие как гидрохлорид, гидроиодид, гидробромид, нитрат, сульфат, бисульфат, фосфат, ацетат, лактат, цитрат, тартрат, сукцинат, малеат, фумарат, бензоат, пара-толуолсульфонат и подобные.

[00335] Уровни доз, вводимых путем инъекции, находятся в диапазоне от примерно 0,1 мг/кг/час до по меньшей мере 10 мг/кг/час, все в течение от около 1 до около 120 часов, и особенно от 24 до 96 часов. Предварительно нагружающий болюс от около 0,1 мг/кг до около 10 мг/кг и более можно вводить для достижения адекватных стабильных уровней. Максимальная общая доза не должна превышать 2 г/день для пациента, такого как человек с массой тела от 40 до 80 кг.

[00336] Для профилактики и/или лечения долговременных состояний схема лечения обычно растягивается на многие месяцы или годы, поэтому пероральное введение является предпочтительным для удобства и переносимости пациентом. В случае перорального введения, репрезентативные схемы введения включают от одной до пяти, и особенно от двух до четырех, и типично три пероральные дозы в день. При использовании этих схем введения каждая доза обеспечивает от около 0,01 до около 20 мг/кг соединения, представленного в настоящей заявке, при этом предпочтительные дозы обеспечивают каждая от около 0,1 до около 10 мг/кг, и особенно от около 1 до около 5 мг/кг.

[00337] Дозы для чрескожного введения обычно выбирают так, чтобы обеспечить аналогичные или более низкие уровни в крови по сравнению с теми, которые достигаются при введении путем инъекции.

[00338] При использовании для предотвращения развития ЦНС-расстройства, соединения, представленные в настоящей заявке, следует вводить субъекту, имеющему риск развития такого состояния, как правило, по совету и под наблюдением лечащего врача, при дозах на уровнях, описанных выше. Субъекты, имеющие риск развития определенного состояния, как правило, включают тех, которые имеют семейную историю такого состояния, или тех, которые были идентифицированы в генетическом испытании или скрининге как особенно подверженные развитию этого состояния.

Комбинированная терапия

В некоторых вариантах осуществления, способы, описанные в настоящей заявке, используют в сочетании с другим способом, таким как способ лечения, включающий введение субъекту дополнительного терапевтического средства. Дополнительные терапевтические средства описаны в настоящей заявке. Вводимый "в комбинации", как это используется в настоящей заявке, означает, что две (или более) разных терапии доставляются субъекту в тот период, когда субъект подвержен расстройству, например, две или более терапий обеспечиваются после того, как у субъекта диагностировано расстройство, и до того, как расстройство вылечено или устранено или лечение прекращено по другим причинам. В некоторых вариантах осуществления, доставка одного терапевтического средства все еще происходит, когда начинается доставка второго, таким образом, имеет место перекрытие в сроках введения. Это иногда указывается в настоящей заявке как "одновременная" или "параллельная доставка". В других вариантах осуществления, доставка одного терапевтического средства заканчивается до того, как начинается доставка другого. В некоторых вариантах осуществления любого случая, лечение является более эффективным, поскольку осуществляют комбинированное введение. Например, вторая терапия является более эффективной, например, эквивалентный эффект наблюдают с меньшим количеством второго терапевтического средства, или второе средство облегчает симптомы в большей степени, чем можно было бы наблюдать, если вторую терапию вводили бы в отсутствие первой терапии, или аналогичная ситуация наблюдается с первой терапией. В некоторых вариантах осуществления, доставка является такой, что уменьшение симптома или другого параметра, связанного с расстройством, является более существенным, чем можно было бы наблюдать при доставке одной терапии в отсутствие другой. Эффект двух терапий может быть частично аддитивным, полностью аддитивным или больше чем аддитивным. Доставка может быть может быть такой, что эффект первой доставленной терапии все еще определяется, когда доставляется вторая терапия.

Дополнительные терапии

Дополнительные терапии включают, но не ограничиваются этим, диетическую холестериновую терапию (например, дополнение диеты холестерином, лечение статинами (например, ингибиторами 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермент А-редуктазы (например, ингибиторами HMG CoA редуктазы), дополнение диеты желчными кислотами или понижающие гормональные добавки, медикаментозные терапии или хирургические вмешательства; антиоксиданты; генную терапию.

Статины

Статины представляют собой ингибиторы гидрокси-3-метилглутарил кофермент A (HMG-CoA) редуктазы, которые ингибируют фермент HMG-CoA редуктазу (путь холестерина проксимально ферментному дефекту в SLOS). Иллюстративные статины включают, но не ограничиваются этим, аторвастатин, флувастатин, ловастатин, питавастатин, правастатин, розувастатин и симвастатин.

1. Способ лечения субъекта, страдающего синдромом Смита-Лемли-Опитца (SLOS), включающий введение субъекту эффективного количества соединения, выбранного из группы, состоящей из:

, и , или

его фармацевтически приемлемой соли.

2. Способ по п. 1, где соединение представляет собой

3. Способ по п. 1, где соединение представляет собой

4. Способ по п. 1, где соединение представляет собой

5. Способ по п. 1, где соединение представляет собой фармацевтически приемлемую соль

6. Способ по п. 1, где соединение представляет собой фармацевтически приемлемую соль

7. Способ по п. 1, где соединение представляет собой фармацевтически приемлемую соль

8. Способ по любому из пп. 1-7, где соединение присутствует при эффективной концентрации в плазме от 10 до 800 нг/мл плазмы.

9. Способ по п. 8, где соединение присутствует при эффективной концентрации в плазме по меньшей мере 10 нг/мл плазмы.

10. Способ по любому из пп. 1-9, где введение субъекту нормализует концентрации оксистеролов в кровотоке по сравнению с субъектом, которому не вводили соединение или вводили плацебо.

11. Способ по любому из пп. 1-10, где введение субъекту повышает уровни холестерина в тканях и плазме по сравнению с субъектом, которому не вводили соединение или вводили плацебо.

12. Способ по любому из пп. 1-11, где субъект представляет собой ребенка.

13. Способ по любому из пп. 1-11, где возраст субъекта меньше 21, 18, 15, 13, 12, 10, 8, 6, 4, 3, 2 или 1 года.

14. Способ по любому из пп. 1-13, дополнительно включающий введение дополнительной терапии.

15. Способ по п. 14, где дополнительная терапия представляет собой диетическую холестериновую терапию, лечение статинами, дополнение диеты желчными кислотами или понижающие гормональные добавки, медикаментозные терапии или хирургические вмешательства, антиоксиданты или генную терапию.

Настоящее изобретение относится к соединению, представленному одной из следующих изомерных структур Ia и Ib, которое используется для лечения или профилактики заболеваний, связанных с агрегацией белка, к фармацевтической композиции на его основе, к способу лечения или профилактики заболеваний, связанных с агрегацией белка, с использованием заявленного соединения, а также к применению заявленного соединения или композиции на его основе для производства лекарственного средства: , где Y представляет собой N, и Z представляет собой -CH-; где либо X представляет собой , и Hal представляет собой галоген, выбранный из хлора или брома, либо X представляет собой , и Hal представляет собой бром; где каждый R независимо представляет собой водород или катион, выбранный из натрия, лития, калия, аммония или протонированной формы этаноламина, холина, лизина, меглумина, пиперазина и трометамина.

Фармацевтически приемлемые соли пептида ацетил-(d-lys)-lys-arg-arg-амида // 2763136

Изобретение относится к области биохимии и фармакологии, в частности к фармацевтически приемлемой соли пептида ацетил-(D-Lys)-Lys-Arg-Arg-амида, а также к фармацевтическим композициям, которые ее содержат. Предлагается соль пептида ацетил-(D-Lys)-Lys-Arg-Arg-амида, выбранная из гидрохлоридной и фосфатной солей.

Производное п-фенилендиамина как регулятор калиевых каналов, способ его получения и медицинского применения // 2762562

Настоящее изобретение относится к соединению, представленному общей формулой А, в которой: когда кольцо В представляет собой , кольцо А представляет собой тиофен, когда кольцо В представляет собой кольцо А представляет собой бензольное кольцо, R1 - заместитель в кольце А и представляет собой галоген, R2 - заместитель в кольце В и представляет собой атом водорода, R3 и R4 - заместители в шестичленном кольце и представляют собой независимо атом водорода или C1-6-алкил, Y представляет собой СН, Z представляет собой (CH2)n, где n - целое число от 1 до 6, R5 представляет собой C1-6-алкил, или его фармацевтически приемлемой соли.

Способ лечения, включающий пероральное или желудочное введение эдаравона // 2761967

Изобретение относится к области медицины и фармацевтики, а именно к способу лечения нейродегенеративного заболевания, выбранного из бокового амиотрофического склероза (ALS) и болезни Альцгеймера у человека, включающему пероральное или желудочное введение 10-250 мл жидкой фармацевтической композиции для предоставления 30-300 мг эдаравона и 0,4-4 мг эдаравона на кг массы тела в сутки, причем указанная жидкая фармацевтическая композиция представляет собой однофазный водный раствор некомплексного 3-метил-1-фенил-2-пиразолин-5-она (эдаравона) и содержит по меньшей мере 75 масс.% воды и 0,2-9 мг/мл эдаравона.

Образуемые среднецепочечными жирными кислотами сложные эфиры бета-гидроксибутирата и бутандиола и композиции и способы на их основе // 2761829

Изобретение относится к новым соединениям формулы I, в которой R1 представляет собой незамещенный C(1-6) алкил и R2 и R3 независимо представляют собой линейный незамещенный C(4-30) алкил. Также предложены способы лечения субъекта путем введения указанному субъекту соединения формулы I.

Комплекс липидов миелина центральной и периферической нервной системы животных для лечения и профилактики нейродегенеративных демиелинизирующих нарушений и способы его применения // 2761617

Группа изобретений относится к фармацевтической промышленности, а именно к применению комплекса липидов миелина животных для изготовления лекарственного средства для лечения или профилактики нейродегенеративных демиелинизирующих повреждений нервной ткани, к фармацевтической композиции, а также к способу лечения или профилактики нейродегенеративных демиелинизирующих повреждений нервной ткани.

Композиции и способы деградации неправильно упакованных белков // 2761564

Группа изобретений относится к способам усиления деградации неправильно упакованных белков и белковых агрегатов. Композиция для лечения или профилактики заболевания или нарушения, ассоциированного с неправильно упакованным белком или белковыми агрегатами, содержит вектор на основе аденоассоциированного вируса (AAV), содержащий последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующей человеческий TRIM11, где указанное заболевание или нарушение представляет собой нейродегенеративное заболевание или нарушение.

Антитела, специфичные к гиперфосфорилированному тау-белку, и способы их применения // 2760875

Изобретение относится к области биохимии, в частности к моноклональному антителу, которое специфически связывается с патогенным гиперфосфорилированным тау-белком. Также раскрыто применение указанного антитела для лечения таупатии и для лечения болезни Альцгеймера.

Моноклональные антитела к альфа-синуклеину для предотвращения агрегации тау-белка // 2760334

Группа изобретений относится к моноклональным антителам к альфа-синуклеину и их применению для ингибирования агрегации тау-белка при лечении таупатии. Предложенные антитела к альфа-синуклеину способны нейтрализовать агрегаты альфа-синуклеина или предотвращать поступление агрегатов альфа-синуклеина в нейроны или глиальные клетки и предотвращать облегчение агрегации тау-белка.

Средство для профилактики или лечения атрофии головного мозга // 2759727

Изобретение относится к применению фармакологически приемлемой соли 1-(3-(2-(1-бензотиофен-5-ил)этокси)пропил)азетидин-3-ола в качестве активного ингредиента в средстве для профилактики или лечения атрофии головного мозга, где средство вводят пациенту с болезнью Альцгеймера легкой или средней степени тяжести, доклинической болезнью Альцгеймера, продромальным периодом болезни Альцгеймера или легким когнитивным нарушением, вызванным болезнью Альцгеймера (MCI вследствие AD), один раз в день в дозе от 100 мг до 400 мг в пересчете на дозу 1-(3-(2-(1-бензотиофен-5-ил)этокси)пропил) азетидин-3-ола на введение.

Новая вспомогательная терапия для применения в способе лечения рака простаты // 2758386

Группа изобретений относится к области медицины, а именно к онкологии, и предназначена для лечения рака предстательной железы у пациента. Способ лечения рака предстательной железы включает введение агониста GnRH или антагониста GnRH и совместное пероральное введение эстетрола в суточной дозе от 20 мг до 80 мг в течение по меньшей мере 4 недель.