Новая вспомогательная терапия для применения в способе лечения рака простаты
Группа изобретений относится к области медицины, а именно к онкологии, и предназначена для лечения рака предстательной железы у пациента. Способ лечения рака предстательной железы включает введение агониста GnRH или антагониста GnRH и совместное пероральное введение эстетрола в суточной дозе от 20 мг до 80 мг в течение по меньшей мере 4 недель. Также представлена фармацевтическая дозированная форма для лечения рака предстательной железы, адаптированная для перорального введения и содержащая в качестве первого активного ингредиента от 20 до 80 мг эстетрола и в качестве второго активного ингредиента антагонист GnRH. Кроме того, обеспечивается набор, включающий первую фармацевтическую композицию, содержащую агонист GnRH или антагонист GnRH; вторую фармацевтическую композицию, адаптированную для перорального введения, содержащую от 20 до 80 мг эстетрола; и инструкции по применению набора для лечения рака предстательной железы. Использование группы изобретений позволяет снизить в выраженной степени уровни тестостерона, особенно биологически активных свободных уровней тестостерона, эффективно смягчить гипоэстрогенные симптомы, вызванные андроген-депривационной терапией, а также снизить риск артериальных сердечно-сосудистых заболеваний. 3 н. и 7 з.п. ф-лы, 2 ил., 1 табл., 4 пр.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Настоящее изобретение относится к области лечения рака предстательной железы и, в частности, к области лечения рака предстательной железы с помощью андроген-депривационной терапии (ADT). Способ лечения настоящего изобретения включает пероральное введение эстетрольного компонента в сочетании с ADT.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Рак предстательной железы является второй по значимости причиной смертности мужчин от рака в США. В течение последних шести десятилетий гормональная терапия была важной стратегией лечения прогрессирующего рака предстательной железы. В одном из методов такой стратегии используют диэтилстильбестрол (DES) для подавления эндогенной продукции андрогенов. DES представляет собой вещество, которое, как известно, проявляет эстрогенную активность. Однако DES обладает значительной сердечно-сосудистой токсичностью. Стратегии снижения тромбоэмболических осложнений, такие как уменьшение дозы или использование варфарина натрия, приводят к менее чем удовлетворительными результатам (Malkwicz et al., «The role of diethylstilbestrol in the treatment of prostate cancer», Urology 2001 August; 58(2 Suppl 1): 108-13). Кроме того, считается, что применение DES повышает риск развития рака молочной железы у мужчин.
В настоящее время применение DES и других эстрогенов заменяют на лечение агонистами и антагонистами гонадотропин-высвобождающего гормона (GnRH) (в настоящее время это лечение первого выбора), а также на лечение антиандрогенами (такими как энзалутамид, продаваемый как Xtandi®), которые стали доступными совсем недавно.
В течение первых 2-3 недель после начала лечения агонистами GnRH уровни лютеинизирующего гормона (LH) и тестостерона (Т) значительно повышаются, что является крайне нежелательным побочным эффектом и может вызвать обострение симптомов, особенно боли, обусловленной метастазами в костях. Затем рецептор GnRH подвергается понижающей регуляции и происходит ингибирование LH и T.
Поскольку андроген-депривационная терапия (ADT) приводит к снижению уровней эстрогенов (так как эстрогены у мужчин образуются в результате ароматизации андрогенов), что, в свою очередь, вызывает приливы и потливость, артралгию, нарушения сна, когнитивные проблемы и потерю памяти, неблагоприятные изменения липидов, изменение настроения (депрессию/раздражительность), усталость, изменения в составе тела и, что очень важно, потерю костной массы (остеопороз и остеопению) и переломы, было предложено пациентам, получающим ADT, дополнительно вводить эстрогены.
Однако пероральное введение эстрогена повышает риск тромбоэмболических и сердечно-сосудистых событий вследствие печеночного метаболизма первого прохода. По этой причине эстрогены не являются приемлемым вариантом.
Некоторые авторы предлагают вместо этого использовать трансдермальное введение эстрогенов (Phillips et al., Oncology and Hematology Review, 2014; 10 (1): 42-47). Его можно осуществлять с помощью пластырей или гелей для ежедневного применения. Однако соблюдение пациентом этих способов введения является проблемой вследствие значительной ежедневной нагрузки.
Были предложены другие способы введения эстрогенов в контексте лечения рака предстательной железы путем депривации андрогенов, например, в WO 2004/096259. Данная заявка предлагает вводить параллельно с композицией "агонистов GnRH или антагонистов GnRH" с замедленным высвобождением вторую композицию с замедленным высвобождением, содержащую эстрогены, чтобы уменьшить повышенные потери минеральной плотности костей или приливы, которые обычно вызываются введением композиции GnRH.
Однако, как указано заявителями в WO 2004/096259, высвобождение эстрогенного компонента следует ограничить во время второй фазы высвобождения до уровня примерно от 10 до 100 мкг эквивалента эстрадиола в день, предпочтительно до уровня, не превышающего примерно 50 мкг эквивалента эстрадиола в день. Это связано с тем, что из-за повышенного риска сердечно-сосудистых заболеваний, вызванного введением эстрогенов, заявители WO 2004/096259 вынуждены решать дилемму введения достаточного количества эстрогенов, чтобы эффективно противодействовать негативным побочным эффектам введения GnRH без ненужного увеличения риска, связанного с высоким уровнем эстрогенов (WO 2004/096259, стр. 10, строка 21 - стр. 11, строка 4). В этой связи они предлагают композицию с замедленным высвобождением, которая позволяет достичь уровня эквивалента эстрадиола в сыворотке примерно от 10 до 50 пг/мл. Здесь следует отметить, что эстрадиол связывается с SHBG с высоким сродством, составляющим примерно 40% (Hammond GL и др., Climacteric. 2008; 11 Suppl 1: 41-6), так что только 60% количества, доставляемого композицией, описанной в WO 2004/096259, является биодоступным.
Dutman et al. (The effects of the human fetal estrogen estetrol (E4) in healthy men to estimate its potential use for the treatment of prostate cancer, Eur Urol Suppl (2017), 16(3)) описывают одноцентровое, двойное слепое, рандомизированное, плацебо-контролируемое многодозовое исследование, в котором участвуют здоровые мужчины (40-70 лет). Первая группа получает ежедневно однократную дозу 20 мг эстетрола, а вторая группа - 40 мг. Обнаружено, что уровни общего тестостерона, свободного тестостерона, FSH и эстрадиола снижаются, уровни LH не изменяются, а уровни SHBG увеличиваются. Наблюдаемые изменения позволяют предположить наличие дозозависимого эффекта. Масса тела и параметры безопасности не изменяются. Во время лечения эстетролом либидо снижается у 8 из 20 мужчин, а 7 из 20 мужчин сообщают о болезненной чувствительности сосков.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение предлагает вспомогательную терапию для применения в способе лечения рака предстательной железы посредством ADT, которая позволяет дополнительно снизить уровни общего и свободного тестостерона, обеспечивает эффективное повышение уровня эстрогена и уменьшает негативные побочные эффекты ADT.
Более конкретно, изобретение относится к способу лечения рака предстательной железы, который включает одновременное пероральное введение наряду с ADT эстетрольного компонента в высокой суточной дозе, по меньшей мере 20 мг, в течение по меньшей мере 4 недель, где указанный эстетрольный компонент выбран из эстетрола; сложных эфиров эстетрола, в которых атом водорода по меньшей мере одной из гидроксильных групп замещен ацильным радикалом углеводородной карбоновой, сульфоновой или сульфаминовой кислоты, содержащей 1-25 атомов углерода; и их сочетаний. Настоящее изобретение основано на ряде неожиданных открытий, сделанных заявителем.
Во-первых, совместное введение эстетрольного компонента в высокой суточной пероральной дозе, составляющей по меньшей мере 20 мг, в течение периода, составляющего по меньшей мере 4 недели, приводит к заметному дополнительному снижению уровней Т, особенно уровней биологически активного свободного Т.
Во-вторых, совместное введение эстетрольного компонента по настоящему изобретению эффективно уменьшает гипоэстрогенные симптомы, которые индуцируются у пациентов с раком предстательной железы в результате ADT.
В-третьих, совместное введение описанного здесь эстетрольного компонента снижает риск сердечно-сосудистых заболеваний. Это дополнительно объясняется ниже в контексте "улучшенного липидного профиля", наблюдающегося у пациентов с раком простаты, которых лечат по способу настоящего изобретения.
В случае, когда в ADT используют агонист GnRH, объединение начала введения агониста GnRH с пероральным введением эстетрольного компонента дает преимущество, заключающееся в том, что сразу происходит ингибирование синтеза LH и в результате подавление первоначального повышения уровней LH и T (выброс). Этот выброс задерживает кастрацию и вызывает обострение симптомов.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
На фиг. 1 показаны основные параметры половых гормонов, измеренные в ходе клинического исследования, описанного в примере 1. В частности, на фиг. 1А показаны уровни свободного тестостерона, на фиг. 1В - общего тестостерона, на фиг. 1C - глобулина, связывающего половые гормоны (SHBG), на фиг. 1D - лютеинизирующего гормона (LH), и на фиг. 1Е - фолликулостимулирующего гормона (FSH). На всех фигурах 1А-1Е значения, измеренные в день 1 и в день 28, показаны для групп, получающих плацебо, 20 мг эстетрола, 40 мг эстетрола и 60 мг эстетрола.
На фиг. 2 показаны основные липидные, гемостатические и костные параметры, измеренные во время клинического исследования, описанного в примере 1. В частности, на фиг. 2A показаны значения массы тела, на фиг. 2B - общего холестерина, на фиг. 2C - холестерина HDL, на фиг. 2D - холестерина LDL, на фиг. 2E - триглицеридов (TG), на фиг. 2F - D-димера, на фиг. 2G - фрагмента 1+2, на фиг. 2H - отношения APCr, на фиг. 2I - остеокальцина и на фиг. 2J - C-телопептида (CTX-1). На всех фиг. 2A-2J значения, измеренные в день 1 и в день 28, показаны для групп, получающих плацебо, 20 мг эстетрола, 40 мг эстетрола и 60 мг эстетрола.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Первый аспект настоящего изобретения относится к способу лечению рака предстательной железы у пациента, где указанный способ лечения включает андроген-депривационную терапию и совместное введение эстетрольного компонента (вспомогательная терапия) в суточной дозе по меньшей мере 20 мг в течение по меньшей мере 4 недель, причем указанный эстетрольный компонент выбран из эстетрола; сложных эфиров эстетрола, в которых атом водорода по меньшей мере одной из гидроксильных групп замещен ацильным радикалом углеводородной карбоновой, сульфоновой или сульфаминовой кислоты, содержащей 1-25 атомов углерода; и их сочетаний.
Определения
Термин «эстетрольный компонент», используемый в данном документе, относится к веществам, выбранным из группы, состоящей из эстетрола, сложных эфиров эстетрола, в которых атом водорода по меньшей мере одной из гидроксильных групп замещен ацильным радикалом углеводородной карбоновой, сульфоновой или сульфаминовой кислоты, содержащей 1-25 атомов углерода; и их сочетаний. Еще более предпочтительно, эстетрольный компонент представляет собой эстетрол (включая гидраты эстетрола). Наиболее предпочтительно эстетрольный компонент, содержащийся в единице дозы, представляет собой моногидрат эстетрола.
В настоящем документе, если не указано иное, термин "доза" или "дозировка" относится к вводимому количеству эстетрольного компонента, которое эквивалентно указанной пероральной дозе моногидрата эстетрола. Так, например, ежедневная пероральная доза 40 мг конкретного эстетрольного компонента представляет собой дозу этого эстетрольного компонента, которая эквивалентна суточной пероральной дозе моногидрата эстетрола 40 мг.
Способы лечения
В способе лечения настоящего изобретения эстетрольный компонент предпочтительно вводят пациенту с раком предстательной железы, подвергающемуся ADT, в дозе, составляющей не более 80 мг в день, более предпочтительно не более 60 мг в день.
Эстетрольный компонент предпочтительно вводят совместно с ADT, в течение всего времени, пока применяется ADT.
В предпочтительном варианте осуществления эстетрольный компонент вводят в течение 12 недель, наиболее предпочтительно в течение по меньшей мере 50 недель.
В конкретном предпочтительном варианте осуществления эстетрольный компонент совместно вводят один раз в день в подходящей стандартной суточной дозе.
В способе лечения настоящего изобретения эстетрольный компонент предпочтительно вводят в количестве, достаточном для достижения минимальной концентрации эстетрола в плазме, составляющей по меньшей мере 600 пг/мл, предпочтительно по меньшей мере 1000 пг/мл, более предпочтительно по меньшей мере 1500 пг/мл, еще более предпочтительно по меньшей мере 2000 пг/мл.
Обычно конечные минимальные остаточные уровни эстетрола в плазме не превышают 20000 пг/мл, предпочтительно они не превышают 18000 пг/мл, более предпочтительно 16000 пг/мл, еще более предпочтительно они не превышают 14000 пг/мл. Используемый здесь термин "минимальные остаточные уровни" означает самую низкую концентрацию лекарственного средства перед введением следующей дозы.
Безопасность эстетрольного компонента является ключевым аспектом способа лечения настоящего изобретения, поскольку его применение позволяет достичь гораздо более эффективного повышения уровня эстрогена, чем применение других эстрогенов. Кроме того, благодаря заметному снижению уровня тестостерона, которое достигается в результате совместного введения эстетрольного компонента, настоящий способ более эффективен, чем ADT сам по себе.
Андроген-депривационная терапия, используемая в соответствии со способом лечения настоящего изобретения, предпочтительно включает введение инактиватора андрогена, выбранного из агонистов GnRH, антагонистов GnRH, антиандрогенов и их сочетаний. Более предпочтительно, указанная ADT включает введение агониста GnRH.
Поскольку эстетрольный компонент снижает уровни Т, способ лечения по настоящему изобретению позволяет в конкретных вариантах осуществления достигать уменьшения дозы конкретного агониста GnRH, антагониста GnRH или антиандрогена на 5%, предпочтительно на 10%, еще более предпочтительно на 20%, при сохранении тех же кастрационных уровней T. Этот эффект иллюстрируется на фиг. 1A и 1B и дополнительно описывается в примере 1.
Преимущество совместного введения эстетрольного компонента в соответствии с настоящим изобретением заключается в том, что он уменьшает негативные побочные эффекты ADT, особенно неблагоприятное воздействие на липидный профиль. В другом варианте осуществления способ лечения по настоящему изобретению оказывает благоприятное влияние на липидный профиль пациента, что дополнительно определяется ниже как "улучшенный липидный профиль".
Преимущество способа лечения настоящего изобретения заключается в том, что он снижает уровень общего и/или свободного тестостерона в плазме пациента более эффективно, чем ADT без одновременного введения эстетрольного компонента.
Другие преимущества способа лечения настоящего изобретения заключаются в том, что у пациента поддерживается более низкий уровень холестерина LDL, чем в отсутствии совместного введения эстетрольного компонента, и при этом отсутствует нежелательное повышение уровня TG, которое обычно наблюдается в результате действия эстрогенов. Этот эффект упоминается здесь как "улучшенный липидный профиль".
Наряду с положительным влиянием на уровень холестерина LDL совместное введение эстетрольного компонента способствует поддержанию более высокого уровня холестерина HDL, как показано ниже в примере 1. Три указанных одновременных эффекта (снижение уровня холестерина LDL, повышение уровня холестерина HDL и поддержание стабильных уровней TG) связаны с уменьшением риска сердечно-сосудистых заболеваний. Используемый здесь термин «артериальное сердечно-сосудистое заболевание» включает такие состояния, как артериальный атеросклероз и артериальный тромбоз. «Артериальное сердечно-сосудистое заболевание» включает, без ограничения, заболевание периферических артерий.
Совместное введение эстетрольного компонента в способе лечения настоящего изобретения эффективно предотвращает у пациента в процессе комбинированного лечения согласно изобретению потерю костной массы, измеряемую по минеральной плотности кости, которая обычно наблюдается у пациента в течение курса лечения с использованием только АДТ. Другими словами, в то время как лечение с использованием только ADT вызывает уменьшение костной массы, комбинированное лечение согласно изобретению позволяет предотвратить потерю костной массы.
Кроме того, совместное введение эстетрольного компонента позволяет снизить среднюю суточную оценку приливов у пациента в течение курса комбинированного лечения согласно изобретению по меньшей мере на 40%, по меньшей мере на 60%, по меньшей мере на 80% по сравнению со средней суточной оценкой приливов у пациента в течение курса лечения с использованием только ADT. Используемый здесь термин "средняя суточная оценка приливов" соответствует числу приливов в день, умноженному на среднюю степень тяжести, измеряемому в течение 7 дней. Более подробное определение этой оценки можно найти в публикации Irani et al., 2010 (Lancet Oncol. 2010, 11, 147-54).
В варианте осуществления, где лечение методом ADT включает введение агониста GnRH, совместное введение эстетрольного компонента согласно изобретению приводит к более быстрому PSA-ответу у пациента по сравнению со способом лечения, в котором используют только агонист GnRH, когда выброс задерживает кастрацию.
Композиции
Другой аспект изобретения относится к фармацевтической единичной дозированной форме, адаптированной для перорального введения, содержащей в качестве первого активного ингредиента от 20 до 80 мг эстетрольного компонента, выбранного из эстетрола, сложных эфиров эстетрола, где атом водорода по меньшей мере одной из гидроксильных групп замещен ацильным радикалом углеводородной карбоновой, сульфоновой или сульфаминовой кислоты, содержащей 1-25 атомов углерода, и их сочетаний, а в качестве второго активного ингредиента - инактиватор андрогена, выбранный из агонистов GnRH, антагонистов GnRH, антиандрогенов и их сочетаний.
Предпочтительно эстетрольный компонент представляет собой эстетрол (включая гидраты эстетрола). Наиболее предпочтительно эстетрольный компонент, содержащийся в единичной дозированной форме, представляет собой моногидрат эстетрола.
Эстетрольный компонент по изобретению предпочтительно содержится в единичной дозированной форме в количестве не более 60 мг.
Пероральная единичная дозированная форма согласно изобретению предпочтительно представляет собой твердую или полутвердую лекарственную форму, такую как таблетки, капсулы, облатки, шарики, пилюли, порошки и гранулы. Термин "твердая или полутвердая лекарственная форма" также охватывает капсулы, которые содержат жидкость, например масло, в котором эстетрольный компонент настоящего изобретения растворен или диспергирован. Таблетки и эквивалентные твердые и полутвердые лекарственные формы могут соответственно содержать такие вещества, как связующие средства (например, гидроксипропилметилцеллюлоза, поливинилпирролидин, другие целлюлозные материалы и крахмал), разбавители (например, лактоза и другие сахара, крахмал, дикальцийфосфат и целлюлозные вещества), дезинтегрирующие средства (например, крахмальные полимеры и целлюлозные вещества) и смазывающие средства (например, стеараты и тальк).
Антиандрогены, такие как энзалутамид (продается как Xtandi®), можно использовать в соответствии с настоящим изобретением.
Антагонисты и агонисты GnRH также можно использованы в соответствии с настоящим изобретением. Антагонисты GnRH являются предпочтительными, поскольку лечение агонистами вначале стимулирует секрецию как LH, так и FSH, а затем вызывает ее полное подавление. Преимущество антагонистов GnRH по сравнению с агонистами GnRH заключается в том, что они вызывают немедленное снижение уровня гонадотропина без первоначального увеличения высвобождения гонадотропина (выброс). Таким образом, нежелательного влияния агонистов GnRH на секрецию LH и FSH можно избежать путем применения антагонистов.
Совместное введение эстетрольного компонента и агониста GnRH также подавляет нежелательный выброс. Как указано выше, совместное введение эстетрольного компонента в начале лечения агонистом GnRH сразу ингибирует синтез LH и тем самым подавляет выброс.
Доступен ряд антагонистов GnRH, таких как цетрореликс, ганиреликс, абареликс или дегареликс. Для соответствующих коммерчески доступных композиций существуют следующие утвержденные дозы и способы введения:
цетрореликс: 0,25 мг подкожно, один раз в день;
ганиреликс: 0,25 мг подкожно, один раз в день;
абареликс: 100 мг каждые 4 недели внутримышечно;
дегареликс: начальная доза 240 мг подкожно, затем через 4 недели поддерживающая доза 80 мг каждые 4 недели подкожно.
В конкретном варианте осуществления, где лечение включает применение антагониста GnRH, используют дозу от 0,05 до 5 мг в день, предпочтительно дозу от 0,1 до 1 мг в день.
В другом конкретном варианте осуществления, где лечение включает применение инъецируемого антагониста GnRH длительного действия, используют дозу от 10 мг до 500 мг, предпочтительно дозу от 50 мг до 250 мг один раз в неделю, каждые 2 недели, каждые 4 недели, каждые 2 месяца, каждые 3 месяца или каждые 6 месяцев.
В данной области техники также известны пероральные антагонисты GnRH, такие как элаголикс, непептидный, перорально активный антагонист GnRH, который в настоящее время находится в III фазе клинических испытаний. Дозы элаголикса составляют 150 мг в день (перорально) и 200 мг два раза в день (перорально). Другие непептидные, перорально активные антагонисты GnRH, которые также находятся в стадии разработки, включают релуголикс (TAK-385), KLH-2109 и ASP-1707.
Кроме того, существует ряд агонистов GnRH, таких как бусерелин, гозерелин, лейпролид, нафарелин или трипторелин. Для соответствующих коммерчески доступных композиций существуют следующие утвержденные дозы и способы введения:
бусерелин: начальная доза (подкожная) 500 мкг каждые 8 часов в течение 7 дней. Во время поддерживающего введения 200 мкг/день подкожно или 400 мкг интраназально (200 мкг в каждую ноздрю) три раза в день;
гозерелин: 3,6 мг подкожно каждые 4 недели;
лейпролид: 7,5 мг внутримышечно или подкожно каждые 4 недели, 22,5 мг каждые 3 месяца, 30 мг каждые 4 месяца и 45 мг каждые 6 месяцев;
нафарелин: назальный спрей, 200-400 мкг два раза в день;
трипторелин: 3,75 мг внутримышечно каждые 4 недели, 11,25 мг каждые 3 месяца и 22,5 мг каждые 6 месяцев.
При применении перорального антагониста GnRH или антиандрогена способ лечения по настоящему изобретению можно проводить с использованием специально разработанной пероральной композиции, такой как таблетка, содержащей сочетание антагониста GnRH с эстетрольным компонентом, причем оба средства могут присутствовать в количестве, соответствующем, например, суточной дозе.
В особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения единичная дозированная форма представляет собой комбинированную пероральную композицию, которая содержит антагонист GnRH или антиандроген и эстетрольный компонент.
Составной набор
Еще один аспект изобретения относится к составному набору, включающему первую фармацевтическую композицию, содержащую инактиватор андрогена, выбранный из агонистов GnRH, антагонистов GnRH, антиандрогенов и их сочетаний; и вторую фармацевтическую композицию, адаптированную для перорального введения, содержащую от 20 до 80 мг эстетрольного компонента, выбранного из эстетрола, сложных эфиров эстетрола, где атом водорода по меньшей мере одной из гидроксильных групп замещен ацильным радикалом углеводородной карбоновой, сульфоновой или сульфаминовой кислоты, содержащей 1-25 атомов углерода, и их сочетаний, а также инструкции по применению для лечения рака предстательной железы, как описано в настоящем документе.
Настоящее изобретение было описано выше со ссылкой на ряд иллюстративных вариантов осуществления. Допускаются модификации и альтернативные способы применения некоторых частей или элементов, которые включены в объем охраны, определенный в прилагаемой формуле изобретения.
ПРИМЕРЫ
Пример 1: Безопасность, фармакокинетика и фармакодинамика эстетрола у здоровых мужчин
Фаза I, двойное слепое, рандомизированное, плацебо-контролируемое исследование многократных доз для оценки безопасности, фармакокинетики и фармакодинамики многократных доз эстетрола у здоровых мужчин.
Участников мужского пола в возрасте от 40 до 70 лет распределяют в одну из следующих групп:
Группа 1: 20 мг E4 (эстетрол) или плацебо;
Группа 2: 40 мг E4 (эстетрол) или плацебо;
Группа 3: 60 мг E4 (эстетрол) или плацебо.
В каждую дозовую группу распределяют по 15 человек: 10 человек получают активное средство (E4), 5 человек получают плацебо. Всего в исследовании участвуют 60 человек. Рандомизацию в одну из групп лечения осуществляют после того, как участника признают соответствующим критериям включения во время посещения 2.
Введение препарата начинают с группы 1. Остальные группы получают препарат в последовательном порядке. Повышение дозы до дозы E4, которую получает следующая группа, осуществляют на основании зарегистрированных побочных эффектов (AE), уровней SHBG, липидов и гемостатических параметров. Решение продолжить использование следующего более высокого уровня дозы E4 принимают исследователь, независимый эксперт и спонсор.
Е4 принимают в виде таблеток перорально каждое утро в период с 8:00 до 10:00 в течение 28 дней. Общая продолжительность исследования, включая скрининг, составляет 84 дня для каждого индивидуума (скрининг с 28 дня по 1 день, клиническая часть с 1 по 56 день).
Методы оценки
Основные параметры
В этом исследовании используют два основных выходных параметра. Первым основным параметром является оценка безопасности E4. Для оценки безопасности используют показатели жизнедеятельности, рутинные лабораторные анализы, физический осмотр, измерение ЭКГ и мониторинг (S)АЕ.
Вторым основным параметром являются гормоны, связанные с функцией простаты. Измеряют уровни FSH, LH, E2, общего тестостерона, свободного тестостерона и глобулина, связывающего половые гормоны (SHBG).
Вторичные параметры
Вторичные параметры включают другие фармакодинамические и фармакокинетические параметры. Оценивают следующие фармакодинамические параметры:
гемостатические факторы: (внешняя) АРС-устойчивость, фрагмент протромбина 1+2, свободный ингибитор пути тканевого фактора (TFPI), антитромбиновая активность, активность белка S, D-димер, ангиотензиноген;
липиды и липопротеины: общий холестерин, триглицериды, HDL-холестерин, LDL-холестерин и липопротеин (a) (Lp(a));
углеводы: уровень глюкозы в сыворотке натощак;
маркеры ремоделирования костей: остеокальцин, телопептид коллагена типа I (CTX-1) и паратиреоидный гормон (PTH);
простат-специфический антиген (PSA).
Фармакокинетику оценивают путем измерения минимальных уровней Е4 на 2, 7, 14 и 28 день. Кроме того, на 28-й день измеряют концентрацию E4 до введения дозы и через несколько промежутков времени после введения дозы.
Результаты
Суточная доза Е4 20, 40 или 60 мг хорошо переносится здоровыми мужчинами в возрасте 40-70 лет. Клинически значимые изменения в показателях жизнедеятельности, ЭКГ, результатах физического осмотра и значениях массы тела не наблюдаются.
На фиг. 1 и 2 показаны уровни маркеров некоторых гормонов, связанных с функцией предстательной железы, в день 1 и день 28, а также некоторые липидные, гемостатические и костные параметры, соответственно.
Из фиг. 1a и 1b видно, что уровни тестостерона (свободного и общего тестостерона) уменьшаются в результате лечения. Кроме того, на фиг. 1с показано увеличение SHBG, вызванное лечением. Уровни FSH (фиг. 1e) уменьшаются, а в уровнях LH значительные изменения не наблюдаются (фиг. 1d). Последнее может быть связано со временем взятия образцов, поскольку уровни LH уменьшаются после введения Е4, но только в течение нескольких часов (известно, что этот гормон характеризуется пульсирующей секрецией с двухчасовым интервалом у мужчин).
Разные параметры, представленные на фиг. 2, подтверждают благоприятное эстрогенное действие Е4 на кости и безопасность лечения в указанных дозах. Что касается липидов, значительный понижающий эффект наблюдается в отношении холестерина LDL, его уровень уменьшается на 20%, при этом наблюдается небольшое увеличение холестерина HDL и отсутствие изменений в уровнях TG.
Пример 2: Уровни эстетрола в плазме как функция от введенной дозы
В каждой группе, получающей по 2, 10, 20, 40 и 60 мг эстетрола в день (перорально), у 7-10 пациентов мужского пола определяют содержание эстетрола в плазме на 7 и 14 день. И в тот, и в другой день в каждой дозовой группе у всех пациентов рассчитывают средний остаточный уровень.
Как показано в таблице 1, результаты показывают хорошую линейность дозы.
| Таблица 1 Остаточные уровни эстетрола в плазме как функция от введенной пероральной дозы |
|
| Суточная пероральная доза эстетрола, мг | Уровень в плазме, пг/мл |
| 2 | 198 |
| 10 | 1056 |
| 20 | 2187 |
| 40 | 4417 |
| 60 | 6157 |
Пример 3: Эффект и переносимость эстетрола у пациентов с раком простаты, получающих андроген-депривационную терапию
В исследовании участвуют пациенты мужского пола с гистологически подтвержденной аденокарциномой предстательной железы и соответствующие требованиям для получения лечения методом андроген-депривационной терапии (ADT: агонист GnRH). Исследование является рандомизированным и плацебо-контролируемым.
Рандомизацию проводят после того, как участника признают соответствующим критериям включения во время визита исходного уровня. Участники получают исследуемое лекарство в течение 24 недель.
Участники получают исследуемое лекарство в слепом режиме (пероральное введение) следующим образом:
исследуемый продукт: агонист GnRH плюс 40 мг эстетрола (Е4) в день;
плацебо: агонист GnRH плюс плацебо.
Лекарство следует принимать утром с 8:00 до 10:00. Все пациенты одновременно получают профилактическую дозу дабигатрана (220 мг один раз в день) или другого антикоагулянта.
В общей сложности 30 пациентов получают следующие препараты: 20 пациентов получают эстетрол и 10 пациентов получают препарат сравнения (плацебо).
Основной задачей является оценка других эффектов E4, заключающихся в его влиянии на уровни общего T и свободного T. Второстепенные задачи включают оценку влияния E4 на уровень SHBG, PSA, а также липидов и липопротеинов.
Другие второстепенные задачи включают оценку влияния E4 на качество жизни, связанное со здоровьем, у пациентов с раком предстательной железы, которых лечат методом ADT (с использованием опросника по качеству жизни EORTC QLQ-C30 (версия 3.0) Европейской организации по исследованию и лечению рака и составной краткой формы расширенной шкалы показателей рака предстательной железы (EPIC 26)) и влияние на приливы и ремоделирование костей (костные маркеры и измерения DEXA).
Показано, что ежедневное введение эстетрола в предписанной дозе является эффективной терапией, обеспечивающей повышение эффективности лечения рака предстательной железы методом ADT и улучшение качества жизни.
Пример 4. Влияние эстетрола на подавление тестостерона и качество жизни пациентов с раком предстательной железы, получающих андроген-депривационную терапию
Пациенты мужского пола с гистологически подтвержденной аденокарциномой предстательной железы и удовлетворяющие требованиям для получения андроген-депривационной терапии (ADT: агонист GnRH) участвуют в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании. Рандомизацию проводят после того, как участника признают соответствующим критериям включения во время визита исходного уровня. Участники получают исследуемое лекарство в течение 24 недель.
Участники получают исследуемое лекарство в слепом режиме:
исследуемый продукт: агонист GnRH плюс 40 мг моногидрата эстетрола (Е4) перорально каждый день;
плацебо: агонист GnRH плюс плацебо.
Выбор агониста GnRH оставляют на усмотрение врачей, лечащих отдельных пациентов. Лекарства принимают утром в период с 8:00 до 10:00.
Всего 60 пациентов получают препараты следующим образом: 40 пациентов получают эстетрол и 20 пациентов получают препарат сравнения (плацебо).
Оценивают влияние лекарств на общий T, свободный T, SHBG, приливы, PSA-ответ, эндокринные параметры, надпочечниковые андрогены и липидный профиль. Далее оценивают влияние на качество жизни, связанное со здоровьем (с использованием вопросника по функциональной оценке рака простаты (FACT-P) и небольшого вопросника по наличию и отсутствию симптомов, связанных с эндокринной системой (вопросник Q-man)), а также влияние на ремоделирование кости (костные маркеры).
Установлено, что ежедневное пероральное введение 40 мг эстетрола повышает эффективность ADT и улучшает качество жизни пациентов с раком простаты.
1. Способ лечения рака предстательной железы у пациента, включающий введение агониста GnRH или антагониста GnRH и совместное пероральное введение эстетрола в суточной дозе от 20 мг до 80 мг в течение по меньшей мере 4 недель.
2. Способ по п.1, включающий введение агониста GnRH.
3. Способ по п.2, включающий пероральное введение единичной дозированной формы, содержащей антагонист GnRH, вместе с эстетролом.
4. Способ по любому из предшествующих пунктов, где эстетрол совместно вводят в суточной дозе, не превышающей 60 мг.
5. Способ по любому из предыдущих пунктов, где эстетрол совместно вводят один раз в день в течение по меньшей мере 12 недель.
6. Фармацевтическая дозированная форма для лечения рака предстательной железы, адаптированная для перорального введения, содержащая в качестве первого активного ингредиента от 20 до 80 мг эстетрола; и в качестве второго активного ингредиента - антагонист GnRH.
7. Фармацевтическая дозированная форма по п.6, которая содержит не более 60 мг эстетрола.
8. Набор, включающий первую фармацевтическую композицию, содержащую агонист GnRH или антагонист GnRH; и вторую фармацевтическую композицию, адаптированную для перорального введения, содержащую от 20 до 80 мг эстетрола, а также инструкции по применению набора для лечения рака предстательной железы.
9. Набор по п.8, где вторая фармацевтическая композиция содержит не более 60 мг эстетрола.
10. Набор по п.8 или 9, где первая фармацевтическая композиция содержит агонист GnRH.
