Антагонисты миостатина, активина или рецепторов активина для применения в лечении ожирения и связанных с ним состояний

Группа изобретений относится к области медицины и касается применения антагониста рецепторов активина для улучшения состава тела у субъекта-человека; для лечения центрального отложения жира у субъекта-человека; для лечения, предупреждения или снижения интенсивности проявлений состояния ожирения или избыточной массы тела и связанных с ним сопутствующих патологий; а также для улучшения гликемического контроля у субъекта, страдающего сахарным диабетом II типа. В других воплощениях раскрыты способ лечения, направленный на улучшение состава тела у субъекта; способ лечения центрального отложения жира у субъекта; способ лечения, предупреждения или снижения интенсивности проявлений сопутствующих патологий, связанных с состоянием ожирения или избыточной массы тела; а также способ улучшения гликемического контроля у субъекта, страдающего сахарным диабетом II типа, причем указанные способы включают введение антагониста рецепторов активина. Использование группы изобретений позволяет улучшать состав тела путем изменения соотношения массы нежировых тканей и массы жировой ткани и тем самым обеспечивать достижение потери массы тела или уменьшения степени центрального отложения жира, а также улучшать гликемический статус пациента. 8 н. и 30 з.п. ф-лы, 6 ил., 1 табл., 2 пр.

 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к антагонистам миостатина, активина или GDF11 или антагонистам их рецепторов, режиму их дозирования для применения в лечении ожирения и связанных с ним сопутствующих патологий, таких как сахарный диабет II типа, путем улучшения состава тела, т.е. путем увеличения массы нежировых тканей со снижением в то же время массы жировой ткани и снижением тем самым также степени центрального отложения жира.

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Согласно оценкам, в 2014 г. более 1,9 миллиарда взрослых людей во всем мире (39%) имели избыточную массу тела; из них 600 миллионов (13%) имели ожирение (Всемирная организация здравоохранения, 2015 г.). Недавние оценки указывают на то, что примерно 78 миллионов взрослых людей в США имеют ожирение (Jensen et al., 2014), при этом 69% имеют избыточную массу тела либо ожирение и 35% имеют ожирение (Ogden et al., 2014). Ожирение является фактором риска общей смертности и согласно оценкам вызвало 3,4 миллиона случаев смерти во всем мире в 2010 г. (Lim et al., 2012). С ожирением ассоциировано множество сопутствующих патологий, таких как сахарный диабет II типа, гипертензия, дислипидемия, коронарная болезнь сердца (Apovian et al., 2015). Инсулинорезистентность представляет собой состояние нарушения толерантности к инсулину, которое делает гормон менее эффективным, обуславливает уменьшение поглощения глюкозы в мышечной ткани, что приводит к ухудшению окисления глюкозы и синтеза гликогена, и приводит к недостаточному подавлению выработки печеночной глюкозы в печени. У пациентов с ожирением наблюдается увеличение массы висцеральной жировой ткани в сочетании с повышением уровня свободных жирных кислот (FFA) в плазме крови, обусловленным интенсифицированной липолитической активностью, усугубляется инсулинорезистентность ввиду ухудшения действия инсулина (Reaven et al., 1988); этот механизм известен как липотоксичность (DeFronzo, 2004). Высокие концентрации FFA в клетках скелетных мышц приводят к снижению стимулируемого инсулином внутриклеточного транспорта глюкозы с помощью переносчика Glut4 (Dresner et al., 1999), в гепатоцитах приводят к повышению скорости глюконеогенеза и высвобождения глюкозы из печени и усилению секреции инсулина β-клетками в ответ на временное увеличение уровня FFA или эффекту ингибирования в ответ на хронически повышенные уровни (Boden, 1997). Вследствие инсулинорезистентности и липотоксичности для индукции поглощения глюкозы жировыми и мышечными клетками и синтеза гликогена в печени требуется больше инсулина (Cefalu et al., 2016). Избыточная выработка инсулина β-клетками поджелудочной железы является физиологической реакцией на инсулинорезистентность и может приводить к снижению функции β-клеток и в конечном счете к преддиабету и сахарному диабету II типа (Donath et al., 2005). Генетическая предрасположенность, возраст и образ жизни (избыточная масса тела/ожирение и физическая неактивность) являются факторами риска инсулинорезистентности. Кроме того, инсулинорезистентность, ассоциированная с сахарным диабетом II типа, обуславливает недостаточный гликемический контроль, приводя к безуспешности приема пероральных гипогликемических средств (OHA) и в конечном счете к необходимости начала инсулинотерапии.

Снижение массы тела на 5-10% было ассоциировано со значительными и клинически значимыми улучшениями в отношении чувствительности к инсулину, гликемического контроля, гипертензии и дислипидемии.

Изменения образа жизни в виде получения консультаций по вопросам питания и регулярной физической активности являются первыми стадиями на пути к потере массы тела и гликемическому контролю (Cefalu et al., 2016). Таким образом, тренировки с аэробными физическими упражнениями улучшают чувствительность к инсулину путем увеличения синтеза гликогена в мышцах благодаря увеличению интенсивности транспорта и фосфорилирования глюкозы (Glut4), стимулируемого инсулином (Perseghin et al., 1996).

Лечение ожирения является трудным. Вмешательства в образ жизни являются эффективными в условиях клинических испытаний с интенсивным консультированием, но не являются столь же эффективными в реальной жизни ввиду сложностей, связанных с приверженностью и соблюдением. Фармакотерапия ожирения является ограниченной, ассоциирована с побочными эффектами и приводит к потере как массы жировой ткани тела (FBM), так и массы нежировых тканей тела (LBM) (Heymsfield et al., 2014). Исследования потери массы тела неизменно демонстрировали потерю нежировых тканей, составляющую порядка ~1/4 в потере состава тела. В метаанализе 26 когорт с избыточной массой тела или ожирением с вмешательствами в режим питания и поведенческими вмешательствами сообщалось о средней потере массы тела >10 кг. Анализ показал, что величина ограничения калорийности была значимо (p=0,006) связана с процентом потери массы тела в виде массы нежировых тканей. Доля изменения массы нежировых тканей в потере массы тела была большей (p=0,08) у мужчин (X±SD; 27±7%) по сравнению с женщинами (20±7%) (Chaston et al., 2007). Например, у женщин после менопаузы на каждый 1 кг массы жировой ткани, теряемой в ходе потери массы тела, терялось примерно 0,26 кг нежировых тканей (Chmelo et al., 2016). Важно, что потерянная масса нежировых тканей лишь частично повторно набиралась при наборе массы тела, т.е. на каждый 1 кг массы жировой ткани, повторно набранной в следующем году, повторно набиралось лишь 0,12 кг нежировых тканей, что указывает на существование стойкого отрицательного баланса нежировых тканей (Chmelo et al., 2016). Другие исследования показали, что при повторном наборе массы тела повторно набиралась приблизительно половина (45%) общей массы жировой ткани, а потерянная масса нежировых тканей не восстанавливалась. Клинические испытания, направленные на лечение ожирения, в рамках которых сообщалось об эффектах в отношении состава тела, предусматривали физическую активность в форме аэробных упражнений, и наблюдали снижение потерь безжировой массы, которые составляли приблизительно половину от наблюдаемых в группах, в которых только соблюдали определенную диету (Heymsfield et al., 2014), что указывало на то, что добавление режима выполнения физических упражнений может частично защищать от потери массы нежировых тканей. Не существует одобренных вмешательств в лечении ожирения, при которых сохраняется или наращивается масса нежировых тканей с содействием при этом потере массы жировой ткани.

Рецепторы активина II типа (ActRIIA и ActRIIB, в совокупности сокращенно называемые ActRII) модулируют сигналы лигандов, принадлежащих к суперсемейству трансформирующего фактора роста бета (TGF-β), таких как миостатин, GDF-11 и активины. Миостатин, активин A и GDF-11 являются отрицательными регуляторами роста скелетных мышц, которые действуют посредством сигнального пути рецептора ActRII, ингибируя синтез белков в мышцах, а также дифференцировку и пролиферацию миоцитов. Сообщения в рамках доклинических исследований на мышах, получавших нормальный корм или корм с высоким содержанием жиров, указывают на то, что увеличение мышечной массы, наблюдаемое у мышей, характеризующихся нокаутом гена миостатина либо секвестрацией миостатина растворимым ActRIIB, ассоциировано с улучшенной чувствительностью к инсулину во всем организме, измеряемой с помощью тестов толерантности к глюкозе и инсулину и с помощью эугликемического гиперинсулинемического клэмп-теста, а также с устойчивостью к алиментарному и генетически обусловленному ожирению (Guo et al., 2009, Akpan et al., 2009). Было показано, что в результате ингибирования ActRIIB с помощью антитела у мышей, получающих нормальный рацион или рацион с высоким содержанием жиров, снижается объем белой жировой ткани с увеличением при этом скелетной мышечной массы, механизм чего не является в полной мере понятным, но потенциально предусматривает индукцию активности бурой жировой ткани (Fournier et al., 2012).

Бимагрумаб (BYM338), рекомбинантное моноклональное антитело человека, конкурентно связывается с ActRII с большей аффинностью, чем его природные лиганды. Бимагрумаб находится на стадии разработки для лечения показаний истощения мышечной ткани и продемонстрировал значительное увеличение скелетной мышечной массы у здоровых добровольцев, у пациентов со спорадическим миозитом с тельцами включения (sIBM) и у пациентов с саркопенией. В предыдущих исследованиях однократная доза бимагрумаба у здоровых худощавых взрослых людей вызывала увеличение объема мышц бедра, измеряемого с помощью магнитно-резонансной томографии, примерно на 6% через 10 недель по сравнению с плацебо и снижение массы жировой ткани в сравнимой степени (Roubenoff and Papanicolaou, New treatments for muscle wasting: an update on bimagrumab and other treatments. Тезисы доклада на ICFSR 2015). Однократная доза бимагрумаба приводила к выраженному влиянию на состав тела при максимальном снижении массы жировой ткани на ~8% и увеличении массы нежировых тканей на ~3% (DXA) у пациентов с избыточной массой тела/ожирением и преддиабетом (Garito T, Diabetes Obesity and Metabolism, 2017). Суммарный эффект в отношении общей массы тела был нейтральным. Чувствительность к инсулину улучшалась на ~18% согласно измерению с помощью двухстадийного эугликемического гиперинсулинемического клэмп-теста. Данный эффект был ассоциирован с абсолютным снижением уровня HbA1c на 0,2%, и эта величина эффекта была ассоциирована с предупреждением прогрессирования до сахарного диабета в аналогичной популяции (DeFronzo et al., 2011, Knowler et al., 2002). У пациентов, пораженных спорадическим миозитом с тельцами включения (sIBM), прием 10 мг/кг бимагрумаба в течение 1 года каждые 4 недели i.v. в общем количестве 12 доз приводил к прогрессирующему уменьшению массы тела: к неделе 52 пациенты, получавшие ежемесячно по 10 мг/кг бимагрумаба, теряли в среднем 3,68 кг по сравнению с 270 граммами у пациентов, получавших лечение с помощью плацебо; набор массы нежировых тканей составлял в среднем 1,6 кг по сравнению с потерей 750 граммов в группе, получавшей лечение с помощью плацебо; потеря массы жировой ткани тела составляла в среднем 5,05 кг по сравнению с 120 граммами у пациентов, получавших лечение с помощью плацебо (данные не опубликованы, BYM338B2203).

WO2013/006437 (Novartis AG) относится к лечению нарушений метаболизма, в том числе ожирения, но она относится к увеличению объема бурой жировой ткани и ее термогенной активности в качестве механизма снижения количества жира, но не к потере жира (белой жировой ткани) в сочетании с увеличением массы нежировых тканей. В BYM338X2206 наблюдалась тенденция к благоприятному эффекту блокады ActRIIB в отношении активности BAT, хотя и статистически незначимая; это может быть обусловлено активацией окислительного метаболизма в митохондриях BAT, что подтверждается данными доклинических исследований [Fournier et al., 2012]. Интересно, что доклинические исследования показали, что не только внутриклеточные триглицериды являются основным источником энергии для поддержания энергетического метаболизма в BAT, но холодовая стимуляция также может приводить к практически полному истощению запасов липидов BAT [Ouellet et al., 2012]. Данный механизм может, таким образом, лежать в основе сокращения объема BAT, которое также наблюдается в данном исследовании в ответ на лечение бимагрумабом. Отсутствие значимых результатов в отношении массы и активности BAT в BYM338X2206 определило приостановку исследований по этому пути.

Лечение состояния ожирения или избыточной массы тела и связанных с ним сопутствующих патологий, в частности сахарного диабета II типа, представляет существенную неудовлетворенную медицинскую потребность. Следовательно, весьма желательными являются фармакотерапевтические препараты, которые могут улучшать состав тела путем изменения соотношения массы нежировых тканей и массы жировой ткани и тем самым обеспечивать достижение потери массы тела или уменьшения степени центрального отложения жира, а также улучшать гликемический статус пациента.

Существующий метод лечения предназначен для оценивания у индивидуумов с ожирением и избыточной массой тела, имеющих сахарный диабет II типа, эффекта бимагрумаба в отношении состава тела и метаболического влияния этих изменений на гликемические параметры. Его целью является оценивание того, улучшает ли потеря массы жировой ткани в сочетании с увеличением массы нежировых тканей, т.е. нейтральное вмешательство, направленное на изменение массы тела, благоприятным образом чувствительность к инсулину и гликемические параметры, например, уровень HbA1c, представляя собой, таким образом, модель стратегий целенаправленной потери жира, как, например, при центральном отложении жира (абдоминальном или трункальном отложении жира), у лиц с ожирением, избыточной массой тела или даже с нормальным BMI.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В основе настоящего изобретения лежит терапевтический подход, заключающийся в том, что при достаточном блокировании связывания миостатина или активина с их рецепторами ActRII (предпочтительно ActRIIB и ActRIIA или любым из ActRIIA или ActRIIB в отдельности) в значительной степени снижается активность миостатина и других лигандов, которые ингибируют рост скелетных мышц, воздействуя на эти рецепторы, при этом для некоторых из их лигандов обеспечивается возможность выполнения других физиологических функций с помощью альтернативных рецепторов II типа (Upton et al., 2009). Другие подходы к снижению активности миостатина, т.е. использование конкурирующих растворимых ActRII, создание растворимых акцептирующих рецепторов, могут приводить к истощению запасов ряда лигандов ActRII, обладающих активностью по отношению к другим рецепторам, что потенциально создает больший риск для безопасности, чем в случае применения антитела, такого как бимагрумаб, в качестве антагониста рецепторов.

В качестве сильного ингибитора ActRII бимагрумаб блокирует эффекты миостатина, активина A, GDF11 и, возможно, других лигандов, действуя посредством этих рецепторов.

В настоящем изобретении, следовательно, предусмотрен антагонист миостатина или активина или антагонист их рецепторов, предпочтительно молекула или антитело, связывающие миостатин, и более предпочтительно антитело к рецептору ActRII, наиболее предпочтительно бимагрумаб, для применения в улучшении состава тела.

В настоящем изобретении, следовательно, предусмотрен антагонист миостатина или активина или антагонист их рецепторов, предпочтительно молекула или антитело, связывающие миостатин, и более предпочтительно антитело к рецептору ActRII, наиболее предпочтительно бимагрумаб, для применения в лечении состояния ожирения или избыточной массы тела.

В аналогичном аспекте в настоящем изобретении предусмотрен антагонист рецепторов миостатина или активина, предпочтительно антагонист рецепторов миостатина, предпочтительно молекула или антитело, связывающие миостатин или активин, и еще более предпочтительно антитело к рецептору ActRII, наиболее предпочтительно бимагрумаб, для применения в лечении ожирения у пациента путем улучшения состава тела, при котором масса нежировых тканей увеличивается, а масса жировой ткани снижается.

В аналогичном аспекте в настоящем изобретении предусмотрен антагонист активина, предпочтительно антитело к рецептору ActRII, наиболее предпочтительно бимагрумаб, для применения в лечении, предупреждении или снижении интенсивности проявлений сопутствующих патологий, связанных с состоянием ожирения или избыточной массы тела.

В дополнительном аспекте в настоящем изобретении предусмотрен антагонист активина, предпочтительно антитело к рецептору ActRII, наиболее предпочтительно бимагрумаб, для применения в улучшении гликемического контроля у пациента, страдающего сахарным диабетом II типа.

В настоящем изобретении дополнительно предусмотрен конкретный режим дозирования антагониста рецепторов миостатина бимагрумаба для применения в данном документе.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

Далее настоящее изобретение подробно описано со ссылкой на прилагаемые фигуры, на которых изображено следующее.

Фигура 1. Изменение состава тела относительно исходного уровня, оцениваемое с помощью DXA. Данные представлены в виде средних арифметических значений (SE). A: Масса нежировых тканей тела. B: Масса жировой ткани тела.

Фигура 2. Зависимость концентрации инсулина от времени в IVGTT по визитам и группам лечения. Данные представлены в виде средних арифметических значений (SE).

Фигура 3. Индивидуальное процентное изменение относительно массы жировой ткани тела на исходном уровне, определяемое с помощью DXA, в зависимости от M/I на стадиях 1 и 2. На панелях A и B показана линейная и значимая взаимосвязь между потерей массы жировой ткани тела и увеличением чувствительности к инсулину на стадии 1 и стадии 2. Индивидуальное процентное изменение относительно массы нежировых тканей тела на исходном уровне, определяемое с помощью DXA, в зависимости от M/I на стадиях 1 и 2. Между изменениями массы нежировых тканей тела и чувствительностью к инсулину, по-видимому, отсутствует взаимосвязь как на стадии 1 (C), так и на стадии 2 (D).

Фигура 4. Абсолютное изменение уровня HbA1c относительно исходного уровня в зависимости от времени. Данные представлены в виде средних арифметических значений (SE).

Фигура 5. График зависимости средних арифметических значений (SD) концентрации от времени по видам лечения. Фармакокинетический анализ демонстрирует нелинейный профиль очищения.

На фигуре 6 показан дизайн исследования.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В данном документе далее настоящее изобретение описано более подробно и проиллюстрировано на примерах.

В настоящем изобретении предусмотрены следующие варианты осуществления.

1. Антагонист миостатина, или активина, или рецепторов активина для применения в улучшении состава тела у субъекта-человека, при котором масса нежировых тканей увеличивается, а масса жировой ткани снижается.

2. Антагонист миостатина, или активина, или рецепторов активина для применения в лечении центрального отложения жира у субъекта-человека, где указанный субъект имеет ожирение, избыточную массу тела или нормальный BMI.

3. Антагонист миостатина, или активина, или рецепторов активина для применения в соответствии с вариантами осуществления 1 или 2, где указанный пациент имеет BMI ≥30 кг/м².

4. Антагонист миостатина, или активина, или рецепторов активина для применения в соответствии с вариантами осуществления 1 или 2, где указанный пациент имеет BMI ≥25 и <30 кг/м².

5. Антагонист миостатина, или активина, или рецепторов активина для применения в соответствии с вариантами осуществления 1 или 2, где указанный пациент имеет BMI <25.

6. Антагонист миостатина, или активина, или рецепторов активина для применения в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-5, где степень центрального отложения жира снижается.

7. Антагонист миостатина, или активина, или рецепторов активина для применения в лечении, предупреждении или снижении интенсивности проявлений состояния ожирения или избыточной массы тела и связанных с ним сопутствующих патологий.

8. Антагонист миостатина, или активина, или рецепторов активина для применения в соответствии с вариантом осуществления 7, где сопутствующие патологии, связанные с состоянием ожирения или избыточной массы тела, выбраны из группы сахарного диабета II типа, нарушения толерантности к глюкозе, преддиабета, инсулинорезистентности, высокого уровня триглицеридов, ухудшения физических функций, остеопороза, заболевания почек, синдрома обструктивного апноэ во сне, нарушения функции половых гормонов, эндокринных нарушений репродуктивной функции, таких как синдром поликистозных яичников или мужской гипогонадизм, остеоартрита, форм рака желудочно-кишечного тракта, дислипидемии, гипертензии, сердечной недостаточности, коронарной болезни сердца, инсульта, желчных камней, измененного профиля гонадных гормонов.

9. Антагонист миостатина, или активина, или рецепторов активина для применения в соответствии с вариантами осуществления 7-8 для лечения, снижения интенсивности проявлений или предупреждения сахарного диабета II типа.

10. Антагонист миостатина, или активина, или рецепторов активина для применения в соответствии с вариантами осуществления 7-9, где улучшение состава тела включает в себя снижение степени центрального отложения жира.

11. Антагонист миостатина, или активина, или рецепторов активина для применения в соответствии с вариантом осуществления 10 для предупреждения сахарного диабета II типа и лечения состояния ожирения или избыточной массы тела.

12. Антагонист миостатина, или активина, или рецепторов активина для применения в соответствии с вариантом осуществления 11 в качестве антагониста для применения в улучшении гликемического контроля.

13. Антагонист миостатина, или активина, или рецепторов активина для применения в соответствии с вариантом осуществления 12, где улучшение гликемического контроля достигается путем улучшения чувствительности к инсулину.

14. Антагонист миостатина, или активина, или рецепторов активина для применения в улучшении гликемического

контроля у пациента, страдающего сахарным диабетом II типа.

15. Антагонист миостатина, или активина, или рецепторов активина для применения в соответствии с вариантом осуществления 14, где улучшение гликемического контроля достигается путем улучшения чувствительности к инсулину.

16. Антагонист миостатина, или активина, или рецепторов активина для применения в соответствии с вариантами осуществления 14-15, где пациент страдает состоянием ожирения или избыточной массы тела.

17. Антагонист миостатина, или активина, или рецепторов активина для применения в соответствии с вариантом осуществления 16, где балл DTSQ (балл опросника удовлетворенности лечением сахарного диабета), или балл IWQOL/упрощенного IWQOL (опросника влияния массы тела на качество жизни), или другой PRO, связанный с ожирением и/или сахарным диабетом, улучшается.

18. Антагонист миостатина, или активина, или рецепторов активина для применения в соответствии с любым из предыдущих вариантов осуществления, где антагонист миостатина или активина представляет собой антитело к рецептору ActRII.

19. Антагонист миостатина, или активина, или рецепторов активина для применения в соответствии с вариантом осуществления 18, где антитело к рецептору ActRII представляет собой бимагрумаб.

20. Антагонист миостатина, или активина, или рецепторов активина для применения в соответствии с вариантом осуществления 19, где бимагрумаб подлежит введению в дозе 3 мг/кг или 10 мг/кг.

21. Антагонист миостатина, или активина, или рецепторов активина для применения в соответствии с вариантом осуществления 20, где бимагрумаб подлежит введению каждые 4 недели.

22. Способ лечения, направленный на улучшение состава тела у пациента, нуждающегося в этом, при котором масса нежировых тканей увеличивается, а масса жировой ткани снижается, включающий введение антагониста миостатина или активина или антагониста рецепторов активина.

23. Способ лечения центрального отложения жира у пациента, нуждающегося в этом, где указанный субъект имеет ожирение, избыточную массу тела или нормальный BMI, включающий введение антагониста миостатина или активина или антагониста рецепторов активина.

24. Способ лечения в соответствии с вариантами осуществления 22 или 23, где указанный пациент имеет BMI ≥30 кг/м².

25. Способ лечения в соответствии с вариантами осуществления 22 или 23, где указанный пациент имеет BMI от ≥25 до <30 кг/м².

26. Способ лечения в соответствии с вариантами осуществления 22 или 23, где указанный пациент имеет BMI <25.

27. Способ лечения в соответствии с любым из вариантов осуществления 22-26, где степень центрального

отложения жира снижается.

28. Способ лечения, предупреждения или снижения интенсивности проявлений сопутствующих патологий, связанных с состоянием ожирения или избыточной массы тела, включающий введение антагониста миостатина или активина или антагониста рецепторов активина.

29. Способ в соответствии с вариантом осуществления 28, где сопутствующие патологии, связанные с состоянием ожирения или избыточной массы тела, выбраны из группы сахарного диабета II типа, нарушения толерантности к глюкозе, преддиабета, инсулинорезистентности, высокого уровня триглицеридов, ухудшения физических функций, остеопороза, заболевания почек, синдрома обструктивного апноэ во сне, нарушения функции половых гормонов, эндокринных нарушений репродуктивной функции, таких как синдром поликистозных яичников или мужской гипогонадизм, остеоартрита, форм рака желудочно-кишечного тракта, дислипидемии, гипертензии, сердечной недостаточности, коронарной болезни сердца, инсульта, желчных камней, измененного профиля гонадных гормонов.

30. Способ лечения, предупреждения или снижения интенсивности проявлений сахарного диабета II типа в соответствии с вариантами осуществления 22-29.

31. Способ улучшения гликемического контроля у пациента, страдающего сахарным диабетом II типа, включающий введение антагониста миостатина или активина или антагониста рецепторов активина.

32. Способ в соответствии с вариантом осуществления 31, где улучшение гликемического контроля достигается путем улучшения чувствительности к инсулину.

33. Способ в соответствии с вариантами осуществления 30-32, где пациент страдает состоянием ожирения или избыточной массы тела.

34. Способ в соответствии с любым из вариантов осуществления 28-33, где балл DTSQ (балл опросника удовлетворенности лечением сахарного диабета), или балл IWQOL/упрощенного IWQOL (опросника влияния массы тела на качество жизни), или другой PRO, связанный с ожирением и/или сахарным диабетом, улучшается.

35. Способ в соответствии с любым из предыдущих вариантов осуществления, где антагонист рецепторов миостатина или активина представляет собой антитело к рецептору ActRII.

36. Способ в соответствии с вариантом осуществления 36, где антитело к рецептору ActRII представляет собой бимагрумаб.

37. Способ в соответствии с вариантом осуществления 37, где бимагрумаб подлежит введению в дозе 3 мг/кг или 10 мг/кг.

38. Способ в соответствии с вариантами осуществления 37-38, где бимагрумаб подлежит введению каждые 4 недели.

В качестве альтернативы, в соответствии с вариантом осуществления 39 бимагрумаб вводят в дозе 210 или 700 мг, предпочтительно каждые 4 недели.

В соответствии с любым из вышеприведенных вариантов осуществления пациент с сахарным диабетом II типа получает лечение с помощью средства базовой антидиабетической терапии, представляющего собой любой одобренный антидиабетический лекарственный препарат, включая инсулин, в качестве монотерапии или в комбинации.

Настоящее изобретение также предусматривает применение антагонистов миостатина или активина в соответствии с любым предыдущим вариантом осуществления (включая введение доз, режим дозирования, интервалы введения, а также конкретных пациентов и конечные точки) для изготовления лекарственного препарата для лечения заболеваний или состояний в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-39, описанных выше.

Настоящее изобретение также предусматривает способы лечения, включающие введение антагонистов миостатина или активина в соответствии с любым предыдущим вариантом осуществления (включая введение доз, режим дозирования, интервалы введения, а также конкретных пациентов и конечные точки).

Каждый вариант осуществления, способ или путь применения можно комбинировать с любым другим в пределах объема настоящего изобретения.

Регуляция деятельности мышц и рецепторы ActRII

Некоторые члены суперсемейства трансформирующего фактора роста бета (TGF-β), в том числе миостатин, активин A и фактор роста и дифференцировки 11 (GDF11), отрицательно регулируют скелетную мышечную массу у животных и людей на протяжении всего их жизненного цикла. Передача сигнала от лигандов происходит с помощью рецепторов активина II типа (как ActRIIA, так и ActRIIB; и главным образом посредством сигнального пути Smad 2/3), что приводит к ингибированию синтеза белков в мышцах, а также дифференцировки и пролиферации миоцитов. Отсутствие какого-либо из этих лигандов у животных и людей в период внутриутробного развития приводит к формированию гипермускулярного фенотипа с увеличенным количеством и размером мышечных волокон. Снижение уровней миостатина в постнатальном периоде приводит к гипертрофии скелетных мышц вследствие увеличения размера существующих мышечных волокон (Lee et al., 2005; Lee et al., 2010; Trendelenburg et al., 2012). Таким образом, возможность модулировать рост мышц путем возмущающего воздействия на этот сигнальный путь на уровне рецепторов является намного более значительной, чем оцениваемая ранее в подходах с прямым ингибированием миостатина.

Бимагрумаб

Бимагрумаб, фармацевтически активное соединение, применяемое в соответствии с настоящим изобретением, представляет собой полностью человеческое моноклональное антитело (модифицированный IgG1, 234-235-Ala-Ala, λ2), разработанное для конкурентного связывания с рецептором активина II типа (ActRII) с большей аффинностью, чем у его природных лигандов, которые ограничивают рост мышечной массы, в том числе миостатина и активина. Бимагрумаб перекрестно реагирует с ActRIIA и ActRIIB человека и мыши и является эффективным в клетках скелетных мышц человека, макака-крабоеда, мыши и крысы. Бимагрумаб связывается с чрезвычайно высокой аффинностью (KD 1,7±0,3 пМ) с ActRIIB человека и с относительно более низкой аффинностью с ActRIIA человека (KD 434±25 пМ) и составляется для внутривенного (i.v.) введения.

Получение бимагрумаба было описано в WO2010/125003.

Бимагрумаб содержит антигенсвязывающий участок, содержащий по меньшей мере один вариабельный домен тяжелой цепи (VH) иммуноглобулина, последовательность которого содержит гипервариабельные области CDR1 под SEQ ID NO: 1, CDR2 под SEQ ID NO: 2 и CDR3 под SEQ ID NO: 3.

Применение антител, имеющих 1, 2 или 3 остатка, измененных по сравнению с любой из последовательностей CDR1, CDR2 и/или CDR3 тяжелой цепи, также находится в пределах объема настоящего изобретения.

Бимагрумаб также содержит антигенсвязывающий участок, содержащий по меньшей мере один вариабельный домен легкой цепи (VL) иммуноглобулина, последовательность которого содержит гипервариабельные области CDR1 под SEQ ID NO: 4, CDR2 под SEQ ID NO: 5 и CDR3 под SEQ ID NO: 6 или эквиваленты этих CDR.

Применение антител, имеющих 1, 2 или 3 остатка, измененных по сравнению с любой из последовательностей CDR1, CDR2 и/или CDR3 легкой цепи, также находится в пределах объема настоящего изобретения.

Бимагрумаб также содержит легкую цепь под SEQ ID NO: 7 или SEQ ID NO: 8 и тяжелую цепь под SEQ ID NO: 9.

В соответствии с настоящим изобретением также охватывается применение антител, характеризующихся 95% идентичностью с легкой цепью и/или тяжелой цепью.

Перечень последовательностей бимагрумаба приведен в данном документе.

Дизайн исследования

Исследование CBYM338X2206 представляло собой поисковое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое одноцентровое исследование однократной дозы фазы Ib, проводимое с 21 августа 2012 г. по 25 октября 2014 г. в Profil Institute for Clinical Research, Inc., Чула-Виста, Калифорния. Шестьдесят здоровых добровольцев с инсулинорезистентностью были случайным образом распределены в соотношении 10:6 для получения одноразовой дозы в виде i.v. инфузии 30 мг/кг бимагрумаба или плацебо в течение примерно 2 часов с последующим 4-часовым периодом наблюдения. После этого периода лечения однократной дозой следовал 24-недельный период последующего наблюдения. Все субъекты получили указание поддерживать их текущий (на момент скрининга) уровень физической активности и формы поведения выполнения физических упражнений на протяжении всего периода исследования. Первичной конечной точкой было определение эффекта бимагрумаба в отношении чувствительности к инсулину во всем организме и состава тела. Пациентов оценивали на исходном уровне и через 10 недель (в день 71) после лечения лекарственным средством, а затем проводили их последующее наблюдение в течение 24 недель. Данное клиническое исследование было разработано в соответствии с Согласованным трехсторонним руководством ICH по надлежащей клинической практике на основании применимых национальных нормативно-правовых актов и на основании этических принципов, сформулированных в Хельсинкской декларации. Протокол исследования и все его изменения рецензировались независимым институциональным наблюдательным советом (IRB) исследовательского центра в Санрайзе, Флорида, 33323, США.

Популяция. В исследование были включены взрослые субъекты мужского и женского пола в возрасте от 18 до 65 лет, которые предоставили информированное согласие. Другими критериями включения были индекс массы тела (BMI) от 18 до 45 кг/м² и диагностированное нарушение толерантности к глюкозе, определенное как уровень глюкозы в крови 140-199 мг/дл через 2 часа после перорального введения 75 г глюкозы (OGTT) или индекс гомеостатической модели оценки инсулинорезистентности (HOMA-IR) ≥2,6. Расчет проводили следующим образом: HOMA-IR=уровень глюкозы натощак (в мг/дл) × уровень инсулина натощак (в мЕд/л)/405. Основными критериями невключения были любое заболевание, в частности сахарный диабет, получение пациентами видов терапии тестостероном, гормоном роста, системными глюкокортикоидами, а также способность у женщин к деторождению.

Эугликемический гиперинсулинемический клэмп-тест. (Le et al., 2009) После получения стандартизированной вечерней пищи (10 ккал/кг; 50% углеводов, 30% жиров, 20% белков) с последующим ночным голоданием в течение по меньшей мере 12 часов субъектов подключали к Biostator (Life Science Instruments, Элкхаркт, Индиана, США). Одну руку помещали под грелку для обеспечения возможности отбора образцов артериализованной венозной крови. Инсулин вводили путем внутривенной инфузии в течение 180 минут со скоростью 1 мЕд·кг^-1·мин^-1 (стадия 1) для поддержания глюкозы в артериализованной венозной крови на целевом уровне 90 мг/дл. Через 180 минут скорость инфузии инсулина увеличивали до 2,5 мЕд·кг^-1·мин^-1 на дополнительные 180 минут (стадия 2) с достижением гиперинсулинемии в равновесном состоянии, достаточной для предупреждения продукции глюкозы в печени. В конце стадии 2 инфузию инсулина прекращали. Скорость инфузии 20% об./об. глюкозы (скорость инфузии глюкозы, или GIR) в мг·кг^-1·мин^-1, требуемую для поддержания уровней глюкозы в крови при значении 90 мг/дл, регистрировали на протяжении всего периода проведения эугликемического гиперинсулинемического клэмп-теста (стадий 1 и 2), и особенно в течение последних 30 минут обоих периодов (в квазиравновесном состоянии). GIR использовали для расчета индексов чувствительности к инсулину (т.е. M, M1, S1). Периоды равновесного состояния для измерений чувствительности к инсулину были определены как время от 150 до 180 минут на стадиях 1 и 2. Общая продолжительность процедур в рамках двухстадийного H-E клэмп-теста составляла примерно 7 часов. Образцы крови для измерения концентраций инсулина и глюкозы в сыворотке крови отбирали в моменты времени 0, 150, 160, 170, 180 мин. на стадии 1 и 150, 160, 170 и 180 мин. после увеличения до более высокой скорости инфузии инсулина на стадии 2.

IVGTT. После ночного голодания в течение не менее 8 часов субъектов подвергали внутривенному тесту толерантности к глюкозе для оценки первой фазы высвобождения инсулина. Базальные образцы крови для определения уровней глюкозы и инсулина отбирали в моменты времени -5 и 0 минут. В момент времени 0 минут вводили болюсную дозу глюкозы 0,3 г/кг массы тела в виде D50 (50% раствора в стерильной воде). Доставку болюсной дозы выполняли в течение 2 минут. Образцы крови отбирали в моменты времени 2, 4, 6, 8, 10, 15 и 20 минут, после чего канюлю извлекали.

PET с FDG-18/CT-сканирование для оценки BAT. Позитронно-эмиссионную томографию (PET) с радиоактивной ¹⁸фтордезоксиглюкозой (FDG) вместе с компьютерной томографией (CT) проводили во время воздействия "холода" и в "теплых" (или термонейтральных) условиях всем субъектам на исходном уровне и в неделю 10 (Virtanen KA et al., 2009). Активация BAT в условиях воздействия холода достигалась путем охлаждения организмов субъектов, при этом субъект, одетый в легкую одежду, проводил 1 час в комнате, соседней с комнатой сканирования, в которой была установлена окружающая температура 17-18°C. Во время самого PET/CT-сканирования воздействие холода поддерживалось благодаря температуре в комнате сканирования, установленной на 17-18°C. Получение сканированных изображений в теплых условиях (при температуре 22-24°C) проводили либо за день до, либо спустя день после получения сканированных изображений в холодных условиях. Все сканированные изображения получали при условиях ночного голодания. Непосредственно после сбора данных в динамическом режиме в области плеча проводили сканирование голени для визуализации икроножной и камбаловидной мышц в качестве примеров быстро и медленно сокращающейся мышечной ткани. PET-изображения анализировали количественно с помощью кривых зависимости активности от времени в каждом вокселе и в аорте с применением программного обеспечения PMOD, получая визуализацию измерений скорости метаболизма в организме в микромолях глюкозы/100 г/мин. в матрице размером 128×128×63 с ожидаемыми значениями в диапазоне 5-15. Путем сравнения сканированных PET-изображений, полученных в "холодных" и "теплых" условиях, из каждого набора данных выводили количественные показатели.

DXA-сканирование. (Albanese et al., 2003) Все субъекты проходили двухэнергетическое рентгеновское абсорбциометрическое (DXA) сканирование всего организма, выполняемое на исходном уровне, в неделю 6, неделю 10, неделю 14 и неделю 24 в учреждении для централизованного анализа данных сканирования (CRO Novartis). Для получения всех сканированных изображений от субъектов требовалось лежать на спине на столе для DXA, и для обеспечения согласованности показаний DXA применяли калибровочный фантом. На основании этих сканированных изображений рассчитывали абсолютные значения и относительные изменения по сравнению с исходным уровнем для массы нежировых тканей тела (LBM) и массы жировой ткани тела (FBM). Изучение занимало 1-2 мин. Эффективная доза для DXA-сканирования всего организма составляла 2,1 мкЗв.

Статистический анализ. Анализ данных проводили под руководством сотрудников Novartis. Анализировали фармакодинамическую (PD) переменную (M/I), оцениваемую в эугликемическом гиперинсулинемическом клэмп-тесте, конечными точками, представляющими интерес, были изменения значений относительно исходного уровня, и эти конечные точки анализировали отдельно. К каждой конечной точке перед анализом применяли логарифмическое преобразование. Логарифмически преобразованное отношение к исходному уровню анализировали с помощью модели ANCOVA с видом лечения (бимагрумаб и плацебо) в качестве фиксированных эффектов и логарифмом исходного значения в качестве ковариаты. Сравнительные оценки видов лечения, контрасты разницы между видами лечения (бимагрумаб-плацебо) и соответствующие 90% доверительные интервалы подвергали обратному преобразованию. Для сравнения видов лечения были приведены процентные значения относительно исходного уровня и скорректированные по плацебо процентные значения относительно исходного уровня наряду с соответствующим 90% доверительным интервалом. Параметры описательной статистики для необработанных значений, процентных изменений и абсолютных изменений относительно исходного уровня PD-переменной были приведены по моментам времени, группам лечения и стадиям. AUC (площадь под кривой) и Cmax (максимальное значение) были выведены для профилей глюкозы и инсулина с помощью IVGTT. Параметры DXA и данные о массе тела, а также уровень HbA1c, инсулина натощак и глюкозы натощак анализировали по отдельности с использованием модели со смешанными эффектами для повторных измерений. Все конечные точки, представляющие интерес, представляли собой изменение значений относительно исходного уровня. Логарифмически преобразованное отношение для параметров DXA и массы тела, а также изменение относительно исходного уровня анализировали с помощью модели ANCOVA с видом лечения (бимагрумаб и плацебо), визитом и взаимодействием визит*вид лечения в качестве фиксированных факторов, логарифмом исходного значения/исходным значением в качестве ковариаты и субъектом в качестве случайных факторов. Сравнительные оценки видов лечения, контрасты разницы между видами лечения (бимагрумаб-плацебо) и соответствующие 90% доверительные интервалы подвергали обратному преобразованию. Для сравнения видов лечения были приведены процентные значения относительно исходного уровня и скорректированные по плацебо процентные значения относительно исходного уровня наряду с соответствующим 90% доверительным интервалом.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Испытуемая популяция. Здоровые добровольцы, включенные в данное исследование, преимущественно относились к европеоидной расе (94%), были мужчинами (81%) и в большинстве своем имели избыточную массу тела или ожирение (средний BMI 29,3 кг/м², диапазон: 21,1-37,7, медианное значение 28,6 кг/м²). Все субъекты имели инсулинорезистентность, что было определено по HOMA-IR ≥2,6, и не имели сахарный диабет; средний уровень HbA1c составлял 5,49% (±0,39) и 5,35% (±0,24) в группах бимагрумаба и плацебо соответственно. В общей сложности в исследование было включено 16 субъектов - 10 в группе бимагрумаба и 6 в группе плацебо. Обе группы были сопоставимыми в отношении исходных характеристик за исключением того, что субъекты в группе плацебо были несколько старше, имея средний возраст 47,3 года в сравнении с 42,2 года в группе бимагрумаба. Все данные лабораторных исследований на исходном уровне были сопоставимыми.

Изменения состава тела. Наблюдался значительный эффект лечения бимагрумабом в отношении состава тела в неделю 10 согласно измерениям с помощью двухэнергетического рентгеновского абсорбциометрического (DXA) сканирования. Как и ожидалось, общая масса нежировых тканей тела (LBM) увеличивалась в случае применения бимагрумаба (в среднем на 2,7% в неделю 10 [90% доверительный интервал (CI) от 0,45 до 5,01; p=0,049]) (фигура 1A), при этом данный эффект лечения наблюдался уже в неделю 6 (при первом сканировании после приема дозы) и имел тенденцию к достижению исходного уровня к концу исследования (неделя 24). Дополнительно наблюдалось значительное снижение общей массы жировой ткани тела (FBM) в неделю 10 в группе бимагрумаба по сравнению с плацебо, в среднем составляющее -7,9% [90% CI от -12,5 до -3; p=0,011]; данный эффект наблюдался уже в неделю 6 (при первом сканировании после приема дозы) и сохранялся до конца исследования при среднем значении - 6,5% [90% CI от -11,2 до -1,5; p=0,034] в неделю 24 (фигура 1B). Интересно, что эффект бимагрумаба в отношении LBM достигал уровня плато через 6 недель с дополнительным увеличением всего на ~1% между неделей 6 и неделей 14 по сравнению с постоянным уменьшением, наблюдаемым в отношении FBM. Ни в одной группе не наблюдался ощутимый эффект в отношении массы тела на протяжении всего исследования; абсолютное увеличение LBM в неделю 10 по сравнению с исходным уровнем в случае с бимагрумабом составляло в среднем 2 кг (±1,4 кг) по сравнению с 750 г (±2,1 кг) в группе плацебо, при этом абсолютная потеря FBM в среднем составляла 2,3 кг (±1,7 кг) в случае с бимагрумабом и 470 г (±0,7 кг) в случае с плацебо.

Чувствительность к инсулину и уровень HbA1c. Чувствительность к инсулину измеряли с помощью 2-стадийного эугликемического гиперинсулинемического клэмп-теста и представляли в виде коэффициента чувствительности к инсулину (M), скорректированного с учетом уровня инсулина в сыворотке крови (I). Эффект лечения бимагрумабом в отношении чувствительности к инсулину (M/I) в неделю 10 был продемонстрирован в виде увеличения на 21,8% [90% CI от -8,9 до 62,7; p=0,250] на стадии 1 и 18,2% [90% CI от -7,4 до 50,9; p=0,247] на стадии 2. Чувствительность к инсулину также оценивали с помощью внутривенного теста толерантности к глюкозе (IVGTT). Эффект лечения бимагрумабом в неделю 10 указывал на значительное снижение инсулиновой реакции на глюкозную нагрузку при отсутствии эффекта лечения в отношении уровней глюкозы. Площадь под кривой (AUC) для инсулина снижалась на 38% [90% CI от -52,6 до -19; p=0,008], а максимальная концентрация (Cmax) инсулина снижалась на 30,4% [90% CI от -48,7 до -5,6; p=0,056] (фигура 2). В группе бимагрумаба не наблюдались отличия в уровне глюкозы в плазме крови натощак (p=0,674) по сравнению с группой плацебо, при этом в группе плацебо наблюдалось значимое снижение AUC глюкозы (10,3%, p=0,011) по сравнению с группой бимагрумаба. Наблюдалась линейная и значимая взаимосвязь между потерей массы жировой ткани тела и увеличением чувствительности к инсулину в эугликемическом гиперинсулинемическом клэмп-тесте (p=0,041 на стадии 1, p=0,028 на стадии 2), тогда как между изменениями массы нежировых тканей тела и чувствительностью к инсулину такая связь не наблюдалась (p=0,982 на стадии 1, p=0,411 на стадии 2) (фигура 3). Эффект лечения бимагрумабом в отношении уровня HbA1c наблюдался уже в неделю 6 и был продемонстрирован в виде снижения на 0,22% [90% CI от -0,31 до -0,12; p <0,001], которое поддерживалось до конца периода последующего наблюдения в неделю 24, составляя в среднем -0,24% [90% CI от -0,33 до -0,14; p < 0,001] (фигура 4). В группе плацебо демонстрировалось медленное снижение уровня HbA1c в период около недели 18, которое составляло в среднем 0,11% [90% CI от -0,01 до 0,24; p=0,144], однако было статистически незначимым.

Бурая жировая ткань (BAT). Термогенная способность BAT определяется по различию в скорости метаболизма глюкозы (ΔGMR), измеряемой при нейтральной окружающей температуре (т.е. в "теплых условиях" при 22-24°C) и в конце 90-минутного периода воздействия холода (т.е. в "холодных условиях" при 17-18°C). До лечения бимагрумабом эта холодовая стимуляция приводила к увеличению GMR от 0,56±0,15 мкмоль/100 г/мин до 0,67±0,24 мкмоль/100 г/мин (+19%, N=15, p=0,12). В неделю 10 после введения лекарственного средства в группе плацебо демонстрировалась тенденция к уменьшению термогенной реакции; такое прогрессирование до дополнительного ухудшения активности BAT не наблюдалось в группе бимагрумаба (ΔGMR[холод-тепло] в случае с плацебо составляло -0,23±0,27 мкмоль/мин. в сравнении с BYM338: 0, 06±0,35 мкмоль/мин, p=0,11). В группе бимагрумаба в неделю 10 также наблюдалась тенденция к снижению объема BAT, тогда как в группе плацебо не был выявлен эффект в отношении объема BAT (BYM338: -36,9±44,8 мл по сравнению с плацебо: -4,7±18,8 мл, p=0,12).

Мышечная сила. Эффект лечения бимагрумабом в отношении мышечной силы, измеряемой при жиме ногами, демонстрировал тенденцию к увеличению на 33% [90% CI от -5,5 до 87,1; p=0,168] в неделю 14 и на 45,3% [90% CI от 3,3 до 104,4; p=0,073] в конце исследования (неделя 24). Эти эффекты не достигали статистической значимости.

Фармакокинетические параметры. Фармакокинетические параметры бимагрумаба у индивидуумов с избыточной массой тела и ожирением согласуются с наблюдаемыми у худощавых и имеющих недостаточную массу тела людей и демонстрируют профиль мишень-опосредованного распределения лекарственного средства (TMDD) с порогом утраты нелинейного очищения, составляющим примерно 10 мкг/мл (фигура 5). Поскольку утрата нелинейного очищения может быть связана с утратой насыщения рецепторов, однократная доза 30 мг/кг, по-видимому, обеспечивала возможность насыщения рецепторов в течение периода до недели 10 (71 дня), момента времени, в который проявлялись эффекты лечения в отношении состава тела и чувствительности к инсулину.

Нежелательные явления. В ходе данного исследования не наблюдались серьезные нежелательные явления (SAE) и нежелательные явления (AE), которые приводили к прекращению участия в исследовании. Об акне, мышечных спазмах и миалгии сообщали 30% субъектов, получавших лечение бимагрумабом, и ни один из субъектов, получавших лечение плацебо. Диарея, мышечная слабость и костно-мышечная скованность отмечались у 10% пациентов в группе бимагрумаба и ни у одного пациента в группе плацебо. Хотя инфекции верхних дыхательных путей были одними из наиболее часто сообщаемых AE, подозрение на их связь с лечением в рамках исследования отсутствовало. У 2 из 10 субъектов после воздействия бимагрумаба определяли антитела к лекарственному средству (ADA), и они не являлись нейтрализующими в отношении ActRIIA либо ActRIIB. Эти ADA не были ассоциированы с неблагоприятными выявленными замечаниями по безопасности или измененным воздействием лекарственного средства.

ОБСУЖДЕНИЕ

Однократная доза бимагрумаба приводила к снижению уровня HbA1c и чувствительности к инсулину у индивидуумов, имеющих инсулинорезистентность и не имеющих сахарный диабет, на величину, считающуюся клинически значимой. Эти метаболические эффекты бимагрумаба были ассоциированы с выраженными изменениями состава тела при отсутствии существенного уменьшения массы тела или изменения образа жизни. В клиническом испытании Look AHEAD демонстрируется, что потеря массы тела, составляющая 5-10% массы тела за один год, индуцирует клинически значимые улучшения в отношении факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, а Программа по профилактике сахарного диабета продемонстрировала, что при 5% потере массы тела снижается 5-летний риск развития нового случая сахарного диабета II типа на 58% (исследовательская группа Программы по профилактике сахарного диабета, 2002). Снижение риска может быть связано с уменьшением массы висцеральной жировой ткани в ответ на такие комбинированные вмешательства. Однократная доза бимагрумаба приводила к значительному увеличению общей LBM на 2,7% (2 кг±1,4), тогда как при добавлении физических упражнений к режиму потери массы тела с нормальным потреблением белка (1,2 г/кг/день) в лучшем случае поддерживается исходная общая LBM и не было показано увеличение массы нежировых тканей (Longland et al., 2016). Кроме того, бимагрумаб приводил к выраженному и длительному снижению общей FBM на 7,9% (2,3 кг±1,7) в неделю 10 - комбинированному эффекту, который, насколько известно авторам настоящего изобретения, до настоящего времени никогда не наблюдался ни с каким другим лекарственным средством против ожирения. Конечным результатом этих изменений является нейтральный эффект в отношении массы тела в комбинации со значительным снижением отложения жира в организме (т.е. снижением процентной доли массы жировой ткани в массе мягких тканей), который сочетается с более здоровым и сбалансированным составом тела. Метаболическое влияние этих изменений состава тела на чувствительность к инсулину и, следовательно, гликемические параметры было значительным даже в неоднородной группе субъектов с инсулинорезистентностью. Таким образом, бимагрумаб обладает новым механизмом действия, разрешающим проблему метаболических изменений при отложении жира. Необходимы дополнительные исследования у пациентов с ожирением, в частности, у пациентов с центральным ожирением/отложением жира, для дополнительного изучения того, может ли устойчивое увеличение массы нежировых тканей тела при более длительном лечении бимагрумабом также содействовать потере массы тела с продолжающимся относительным снижением отложения жира в тканях, особенно в комбинации с диетой с ограниченной калорийностью.

Улучшение уровня HbA1c, вероятно, отражает уменьшение постпрандиальных уровней глюкозы, поскольку в отношении уровней глюкозы натощак эффект не наблюдался. Эффект в отношении постпрандиального уровня глюкозы может отражать увеличение чувствительности периферических тканей к инсулину. Наблюдаемое уменьшение уровня HbA1c, к которому приводит эффект лечения, является более значительным, чем достигаемое при использовании метформина или вмешательства в образ жизни (снижение уровня HbA1c на ~0,1% через 5 месяцев) (исследовательская группа Программы по профилактике сахарного диабета, 2002), при этом оно является сопоставимым с наблюдаемым при использовании 3,0 мг qd лираглутида в аналогичной популяции (снижение уровня HbA1c на 0,23% в неделю 56) (Pi-Sunyer et al., 2015). Эффект бимагрумаба в отношении чувствительности к инсулину, измеряемой с помощью эугликемического гиперинсулинемического клэмп-теста и с помощью IVGTT, является сравнимым с эффектами пиоглитазона (45 мг) и лираглутида (1,8 мг) в сочетании с ограничением калорийности в аналогичной популяции, хотя используемые индексы немного отличаются между тремя исследованиями (DeFronzo et al., 2011; Kim et al., 2013; Matsuda et al., 1999). Необходимы дополнительные и более крупные исследования для изучения того, оказывает ли продолжительное лечение бимагрумабом более значительные эффекты при введении более однородной группе пациентов с инсулинорезистентностью и сахарным диабетом II типа.

В целом бимагрумаб был безопасным и хорошо переносился без серьезных выявленных замечаний по безопасности в этой новой популяции индивидуумов, в основном имеющих избыточную массу тела и ожирение. Нежелательные явления были незначительными и временными, а также согласовывались с предыдущим клиническим опытом применения бимагрумаба, а именно представляли собой акне, в частности при уровнях доз, используемых в данном исследовании, спонтанное сокращение мышц и миалгию. Биологическое объяснение появления акне остается неопределенным и подлежит дополнительному изучению.

Основные результаты данного исследования кратковременного лечения включали комбинацию быстрого увеличения массы нежировых тканей тела и уменьшения массы жировой ткани, которые в совокупности обеспечивают выраженное уменьшение отложения жира в организме без изменений массы тела. Эти изменения приводят к сдвигу показателей состава тела в сторону "сбалансированного жирового" фенотипа без использования физических упражнений и ограничений питания.

Кроме того, такие сдвиги показателей состава тела при отсутствии потери массы тела отражали метаболическое влияние потери массы тела с вовлечением висцеральной жировой ткани на гликемические параметры.

Ограничения данного клинического испытания включают то, что оно является пилотным поисковым исследованием с небольшим количеством субъектов; популяция была неоднородной по индексу массы тела (в клиническое испытание были включены индивидуумы с нормальной массой тела, избыточной массой тела и ожирением) и распределению жира в организме. Следовательно, оценивание величины эффекта бимагрумаба в отношении чувствительности к инсулину и уровня HbA1c было ограниченным. В данном исследовании не оценивали и не могли оценить эффект бимагрумаба в отношении различных компартментов жировой ткани тела, поэтому авторы настоящего изобретения не могут высказать замечания об эффектах в отношении содержания висцерального, подкожного и печеночного жира. Механизм наблюдаемого улучшения чувствительности к инсулину не подвергался системному исследованию; оно может быть обусловлено снижением содержания жира внутри мышечных клеток (Kuhlmann et al., 2003) и/или общим снижением массы жировой ткани, поскольку наблюдалась значимая связь между FBM и чувствительностью к инсулину (M/I), измеряемой с помощью клэмп-теста, которая не наблюдалась для LBM (фигура 3). Кроме того, оно может также предполагать увеличение уровней циркулирующего адипонектина, наблюдавшееся в более ранних исследованиях, в которых тестировали повторное введение доз бимагрумаба здоровым добровольцам.

Недавние исследования с лечением 10 мг/кг бимагрумаба, даваемого в течение по меньшей мере 6 месяцев, продемонстрировали, что, хотя эффект в отношении скелетной мышечной массы (гипертрофия) имеет тенденцию к достижению максимума спустя 2-3 месяца лечения, эффект в отношении массы жировой ткани тела увеличивается при более длительном лечении и в конечном счете превосходит по величине набор мышечной массы, что тем самым содействует потере массы тела. Кроме того, локальные измерения с помощью DEXA указывали на то, что преобладающая часть теряемой массы жировой ткани тела происходит из туловища, охватывая массу как подкожной, так и висцеральной жировой ткани. Хотя с помощью традиционной DEXA нельзя различить эти два компонента, данное наблюдение не исключает возможности потенциального вовлечения висцерального жирового депо. Необходимы дополнительные и более крупные исследования с использованием более совершенных методик визуализации (таких как CT или MRI всего организма) для прояснения того, могут ли эти эффекты в отношении массы туловищной жировой ткани в ходе продолжительного лечения бимагрумабом обеспечивать конкретные благоприятные эффекты у пациентов с центральным отложением жира (как правило, пациентов с инсулинорезистентностью и сахарным диабетом II типа), и если это так, то как это приводит к улучшению чувствительности к инсулину, метаболического профиля и в конечном счете клинически значимого снижения уровня HbA1c.

Вклад увеличения чувствительности к инсулину в печени в наблюдаемые благоприятные эффекты бимагрумаба неизвестен. Однако, предыдущие исследования бимагрумаба, равно как и наблюдения антител к миостатину в рамках доклинических исследований, указывали на дозозависимое увеличение уровней циркулирующего адипонектина. Адипонектин представляет собой гормон жировой ткани с известными формами прямого действия в печени, который может обеспечивать улучшение чувствительности к инсулину в печени в дополнение к обеспечению чувствительности к инсулину в скелетных мышцах. Авторы настоящего изобретения высказывают предположение, что уменьшение отложения жира в тканях скелетных мышц (путем увеличения массы нежировых тканей в комбинации с уменьшением массы межмышечной жировой ткани) и уменьшение системного и местного воспаления может приводить к улучшению мышечной сократимости и, следовательно, функциональной активности и подвижности у этих индивидуумов. Эффект в отношении мышечной силы, измеряемой при жиме 1 ногой, позволяет предположить наличие тенденции, однако результаты были неубедительными ввиду малого размера выборки и неоднородности состава участников. Дополнительные исследования с более значительным размером выборки обеспечивают более целенаправленное изучение данного вопроса. В заключение, бимагрумаб может представлять новый подход к лечению метаболических осложнений ожирения, таких как инсулинорезистентность. Также возможно, что бимагрумаб может представлять собой новый инсулин-сенсибилизирующий терапевтический препарат для лечения сахарного диабета II типа благодаря его существенному эффекту в отношении состава тела и увеличению уровня адипонектина. В отличие от доступных терапевтических препаратов для лечения сахарного диабета II типа, которые имеют свойство вызывать увеличение массы тела и массы жировой ткани, бимагрумаб может устранять важные патофизиологические особенности, лежащие в основе центрального отложения жира и, следовательно, сахарного диабета II типа.

Пример 2. План исследования

Дизайн исследования

BYM338X2211 представляет собой неподтверждающее рандомизированное плацебо-контролируемое исследование в слепом для субъектов и исследователя режиме в параллельных группах, в котором исследуется применение внутривенно вводимого бимагрумаба у пациентов с избыточной массой тела/ожирением и сахарным диабетом II типа в течение 48-недельного периода лечения. В исследование включают и рандомизируют примерно 60 пациентов. У пациентов, давших согласие на необязательную MRI, оценивают содержание их печеночного, висцерального и подкожного жира.

Популяция	Примерно 60 пациентов с ожирением (BMI: 28-40 включительно) и сахарным диабетом II типа Мужчины и женщины в возрасте 18-65 лет включительно
Основные критерии включения	Мужчины и женщины в возрасте 18-65 лет (включительно), имеющие стабильное состояние здоровья, определенное на основании анамнеза, физикального обследования, показателей жизненно важных функций, электрокардиограммы и лабораторных тестов при скрининге. Сахарный диабет II типа с уровнем HbA1c от 7% до 10% (включительно) при скрининге, прием метформина или средства, ингибирующего DPP4, в качестве монотерапии при стабильном лечении в течение примерно 3 месяцев до рандомизации. Индекс массы тела (BMI) от 28 до 40 кг/м2 (включительно) при скрининге. Масса тела от 65 до 140 кг (включительно) при скрининге, а также стабильная масса тела (± 5 кг) в анамнезе (согласно сообщению пациента) и стабильная физическая активность в течение периода 3 месяцев до скрининга. При скрининге показатели жизненно важных функций должны быть следующими: оральная температура тела - 35,0-37,5°C; систолическое давление крови - 90-150 мм рт.ст.; диастолическое давление крови - 50-90 мм рт.ст.; частота пульса - 50-100 уд./мин
Основные критерии невключения	Беременные или кормящие (в период лактации) женщины, где беременность определяется как состояние женщины после зачатия и до завершения вынашивания, подтвержденное положительным результатом лабораторного теста на hCG. Женщины, способные к деторождению, определенные как все женщины, физиологически способные стать беременными, если только они не применяют высокоэффективные способы предупреждения беременности во время приема доз и в течение 6 месяцев после прекращения приема исследуемого лекарственного средства. Сахарный диабет, отличный от II типа, такой как сахарный диабет 1 типа, сахарный диабет, индуцированный хирургическим вмешательством; "лабильный" сахарный диабет II типа согласно решению исследователя, эпизоды тяжелой гипогликемии в анамнезе в течение года, предшествующего скринингу, или отсутствие ранних настораживающих проявлений гипогликемии. Клинически значимые эпизоды аритмии, нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда или инсульт, операция аортокоронарного шунтирования или чрескожное коронарное вмешательство (например, ангиопластика или установка стента) в анамнезе в течение периода 6 месяцев или использование стентов, выделяющих лекарственное средство, в течение периода 1 года до скрининга. Применение любых медицинских препаратов против ожирения, пищевых добавок или безрецептурных препаратов для потери массы тела в течение периода 3 месяцев до скрининга. Применение лекарственных препаратов, известных как индуцирующие набор массы тела, таких как некоторые противосудорожные и психотропные лекарственные препараты (например, клозапин), в течение периода 3 месяцев до скрининга.

Скрининг (дни от -21 до -8)

Участники совершают скрининговый визит в исследовательский центр для определения их пригодности к участию в исследовании. Субъектам, соответствующим требованиям для включения в исследование, после скрининга назначается проведение оценок исходного уровня.

Запланированные вмешательства в образ жизни (Министерство здравоохранения и социальных служб США, Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов, Центр по оценке и исследованию лекарственных средств, 2008) включают предоставление консультаций по вопросам питания для потери массы тела, рекомендующих ежедневный дефицит калорий 500 ккал, диету, соответствующую руководству Американской диабетической ассоциации (ADA), для оптимального гликемического контроля и потребление белка в количестве по меньшей мере 1,2 г/кг/день для поддержания анаболизма мышц. Пациенты получают консультации по вопросам физической активности, и им рекомендуется придерживаться руководства Министерства здравоохранения и социальных служб США (2008) (пожалуйста, обратитесь к SOM). Такие вмешательства начинаются при скрининге после подтверждения пригодности к участию в исследовании.

Исходный уровень (дни от -7 до -1)

До введения дозы (день 1) пациенты, пригодные к включению в исследование, после скрининга возвращаются в клинику для прохождения оценок исходного уровня. Для ускорения проведения исследования пациенты могут принять решение о госпитализации в день -1 для завершения проведения оценок исходного уровня до введения дозы в день 1.

Рандомизация и введение дозы (день 1)

Пациентов, пригодных к участию в исследовании, на основании результатов скрининга и оценок исходного уровня рандомизируют в соотношении 1:1 для получения бимагрумаба либо плацебо. Рандомизация: пациентов стратифицируют в соответствии с исходным BMI на 2 страты:

• BMI от 28 кг/м² до 33 кг/м² (включительно) и

• BMI выше 33 кг/м² и до 40 кг/м² (включительно).

Введение бимагрумаба или плацебо выполняют посредством внутривенной инфузии в течение 30 минут с последующим периодом наблюдения, который включает оценивание безопасности и переносимости и отбор образцов для PK-анализа. После проведения всех оценок пациенты могут быть выписаны из исследовательского центра, когда исследователь примет решение о том, что они являются стабильными с медицинской точки зрения, имеют хорошее общее состояние здоровья и не нуждаются в дополнительном наблюдении.

Период лечения (дни от 1 до 336)

Пациенты продолжают получать базовую монотерапию в соответствии с критериями пригодности к участию в исследовании (см. критерии включения) на протяжении всего исследования. Все участники могут продолжать получать медицинскую помощь при их сахарном диабете, и может быть произведено видоизменение их базовой терапии.

Введение бимагрумаба или плацебо выполняют посредством внутривенной инфузии в течение 30 минут с последующим 1-часовым периодом наблюдения один раз в 4 недели в общем количестве двенадцати доз. Дозы бимагрумаба вводят в расчете на массу тела в количестве 10 мг/кг с верхним пределом дозы 1200 мг для массы тела, равной и превышающей 120 кг. Плацебо предоставляют в виде D5W, 5% раствора декстрозы.

Пациенты регулярно проходят мониторинг и получают рекомендации в отношении диеты и физической активности в качестве части их ежемесячных визитов в исследовательский центр на протяжении всего исследования.

Пациентов просят возвращаться в исследовательский центр для введения доз примерно каждые 4 недели в ходе периода лечения. Во время этих визитов у пациентов оценивают безопасность, переносимость, PK-параметры и эффективность.

Период лечения завершается через 4 недели после последнего введения (в день 308/неделю 44).

Период последующего наблюдения (дни от 364 до 392)

После завершения периода лечения пациенты проходят период последующего наблюдения продолжительностью 8 недель с регулярным мониторингом безопасности и эффективности (в неделю 52) до визита окончания исследования (EOS), который имеет место через 12 недель после последнего введения исследуемого лекарственного средства.

Обоснование дизайна исследования

Обоснование ключевых элементов дизайна исследования включает следующее.

Рандомизация. Для уменьшения вероятности дисбаланса характеристик субъектов (например, возраста, BMI) между группами лечения.

Стратификация. BMI был выбран в качестве стратифицирующего параметра, поскольку он является важным прогностическим фактором реакции параметров состава тела/массы тела и уровня HbA1c (внутренние данные). Ожидаемое медианное значение BMI в данной популяции пациентов составляет 33 кг/м² (внутренние данные), следовательно, 2 страты, охватывающие значения выше медианного и ниже/с включением медианного, обеспечивают сбалансированное представление субъектов из групп плацебо и активного препарата в каждой страте, т.е. представляют собой страты примерно сходного размера, сформированные из 2 групп.

Ослепление для субъектов и исследователя. Для уменьшения риска ошибки при распределении по группам лечения, сообщении о нежелательных явлениях и оценке достоверности их причинно-следственных связей. Кроме того, при данном дизайне уменьшается потенциальный искажающий эффект преднамеренных или непреднамеренных изменений поведения, предпринимаемых субъектами, осведомленными о своем распределении в группу лечения.

Группа плацебо. Включение плацебо обеспечивает наличие группы сравнения с бимагрумабом, и такая группа включена для обеспечения возможности реализации двойного слепого дизайна.

Вмешательства в образ жизни. Клинические испытания с использованием средств против ожирения должны продемонстрировать благоприятные эффекты лечения в отношении массы/состава тела на фоне получения терапии первой линии с вмешательствами в образ жизни. Ежедневный дефицит калорий 500 ккал является стандартным подходом и, как ожидается, индуцирует потерю массы тела в течение периода лечения. Он также может усиливать эффект бимагрумаба в отношении состава тела и массы тела. Программа ходьбы Американской диабетической ассоциации (ADA) приспособлена для типа популяции в данном исследовании и является мягким, легким в реализации подходом к осуществлению физической активности. Как известно, физические упражнения усиливают эффект бимагрумаба в отношении мышечной функции, что может способствовать благоприятному эффекту лечения бимагрумабом в отношении состава и массы тела.

Надлежащее потребление белка. Это важно для оптимального поддержания массы/роста мышц, содержание белка 1,2 г/кг/день рекомендуется для восполнения дефицита калорий.

Стандартная терапия сахарного диабета. Пациенты продолжают получать свое стандартное лечение сахарного диабета, что дает возможность провести оценивание дополнительного благоприятного эффекта лечения бимагрумабом в отношении гликемических параметров. Пероральная монотерапия сахарного диабета способствует отбору пациентов, у которых болезненное состояние находится на ранней стадии и, таким образом, отсутствуют значительные сопутствующие патологии. Монотерапия ограничена метформином или ингибиторами DPP4, поскольку эти лекарственные препараты с меньшей долей вероятности влияют на массу тела и, таким образом, искажают результаты исследования.

Обоснование дозы/режима, пути введения и продолжительности лечения

Обоснование дозы

Было показано, что у здоровых добровольцев (HV) и пациентов с sIBM доза 10 мг/кг бимагрумаба обеспечивает уровни воздействия (т.е. выше 10 мкг/мл), при которых анаболический эффект наблюдается и поддерживается в течение интервалов дозирования продолжительностью 4 недели [CBYM338X2102 (N=6 субъектов), CBYM338X2104 (N=47 субъектов)], при приеме до шести доз [CBYM338X2109 (N=35 субъектов)] и в течение периода до одного года [CBYM338B2203 (N=54 пациента с sIBM)]. Пороговым значением минимального воздействия на мишень для бимагрумаба является примерно 10 мкг/мл - концентрация, ниже которой наблюдается нелинейное очищение, позволяющее предположить утрату полного насыщения рецепторов и мишень-опосредованное распределение лекарственного средства. В клинических исследованиях, проведенных до настоящего времени, концентрации бимагрумаба, примерно равные или превышающие 10 мкг/мл, в течение по меньшей мере 4 недель у HV и более одного года у пациентов с sIBM были безопасными, хорошо переносились, демонстрировали увеличение объема мышц бедра. 26-недельные токсикологические исследования у макаков-крабоедов демонстрировали хроническое воздействие при NOAEL (300 мг/кг/неделя), характеризующееся примерно 300-кратным и 55-кратным увеличением AUC и Cmax соответственно по сравнению с воздействиями у человека при 10 мг/кг в равновесном состоянии.

Введение доз в данном исследовании осуществляют в расчете на массу тела для пациентов с массой тела не более 120 кг с верхним пределом 1200 мг для пациентов с массой тела от 120 кг до 140 кг. Было доказано, что введение доз в расчете на массу тела снижает изменчивость воздействия у субъектов/пациентов, и оно реализуется в случае необходимости. Верхний предел дозы выбран для значений массы тела >120 кг из-за неопределенности эффекта большой массы тела и состава тела (% массы жировой ткани в сравнении с % массы нежировых тканей) в отношении фармакокинетических параметров, воздействия и профиля безопасности бимагрумаба. До настоящего времени фармакокинетические данные у субъектов с ожирением ограничены, и максимальная масса тела у субъектов, которым вводили дозы, составляла 116 кг в исследованиях, проводимых с бимагрумабом у субъектов с инсулинорезистентностью, имеющих состояние от избыточной массы тела до ожирения (N=10), и здоровых субъектов с ожирением (N=6). Максимальное количество вводимого бимагрумаба до настоящего времени составляет 3500 мг (в дозе 30 мг/кг), даваемых i.v. и в виде однократной дозы при максимальной массе тела 116 кг. Данная доза не демонстрировала чрезмерное воздействие и не вызывала проблемы безопасности. Верхний предел дозы для таких субъектов выбран во избежание чрезмерного воздействия и для поддержания уровней бимагрумаба около пороговых значений для обеспечения безопасных анаболических эффектов в течение 4-недельных интервалов дозирования. В частности, выбранное количество 1200 мг является эквивалентным дозе в расчете на массу тела в диапазоне от 10 до 8,6 мг/кг для массы тела в диапазоне 120-140 кг, которая, как прогнозируется, приводит к уровням воздействия бимагрумаба в диапазоне безопасных и эффективных значений и с минимальным риском чрезмерного воздействия.

Обоснование продолжительности лечения

Продолжительность лечения 48 недель выбрана для охвата временного профиля, а также максимального эффекта бимагрумаба в отношении массы жировой ткани тела. Хотя в отношении набора массы нежировых тканей при применении бимагрумаба, как правило, наблюдается эффект насыщения, потеря массы жировой ткани, по-видимому, не достигает плато в течение периода 24 недель и даже до 64 недель (внутренние данные).

Обоснование периода последующего наблюдения

Продолжительный период последующего наблюдения 8 недель выбран для отслеживания стойкости эффекта лечения бимагрумабом в отношении массы жировой ткани тела, массы нежировых тканей и гликемического контроля без лечения. Визит EOS, осуществляемый через 12 недель после последнего введения, завершает период отмывки после воздействия бимагрумаба, ассоциированный с анаболическим эффектом (примерно 8 недель).

Обоснование выбора препарата сравнения

Плацебо применяют в качестве препарата сравнения в данном исследовании, исходя из следующего обоснования.

Плацебо-препарат сравнения необходим для поддержания двойного слепого дизайна.

Группа плацебо не предназначена для первичного сравнения эффективности с бимагрумабом, поскольку первичным определением эффективности является изменение относительно исходного уровня в группе, получающей лечение бимагрумабом.

Обоснование выбора базовой терапии

Это клиническое испытание, направленное на борьбу с ожирением у пациентов с T2D, основной целью которого является исследование эффекта бимагрумаба в отношении состава тела. Хотя улучшение гликемического контроля может происходить в результате улучшения состава тела, пациенты по-прежнему нуждаются в сохранении их базовой терапии T2D на протяжении всего периода во избежание ухудшения гликемического контроля. Лечение T2D ограничено монотерапией для обеспечения однородности исследуемой популяции и для обеспечения возможности интерпретации данных. Монотерапия ограничена классами с минимальным эффектом в отношении массы тела, включая средство первой линии терапии метформин и ингибиторы DPP4. Если в ходе исследования наблюдается улучшение гликемического контроля, то допускается снижение интенсивности лечения, направленного на борьбу с сахарным диабетом, для предупреждения гипогликемии.

Лечение

Лекарственные средства для исследуемого лечения и контрольные лекарственные средства

Исследуемое лекарственное средство BYM338 (бимагрумаб) в виде 150 мг LIVI (жидкости во флаконе) получают в Novartis и поставляют в исследовательский центр в виде нерасфасованного лекарственного препарата с заполненной этикеткой. Получение исследуемого лекарственного средства подробно описано в отдельном фармацевтическом руководстве. Плацебо представляет собой инфузионный 5% раствор декстрозы (D5W) в воде, предоставляемый исследовательским центром.

Таблица 1. Общие сведения об исследуемом лекарственном препарате

Название исследуемого лекарственного средства	Состав	Внешний вид (например, примерный размер, цвет и т. д.)	Упаковка	Предоставлено
BYM338 (бимагрумаб)	Жидкость во флаконе	Инфузионный водный раствор	Нерасфасованный лекарственный препарат с заполненной этикеткой	Novartis
Плацебо	Жидкость	Инфузионный водный раствор		Исследовательский центр

Исследуемые лекарственные средства должны быть получены в исследовательском центре ответственным лицом, подвергаться обращению и храниться безопасно и надлежащим образом и содержаться в надежном месте, доступ к которому имеют только исследователь и ответственные сотрудники. После получения исследуемые лекарственные средства должны храниться в соответствии с инструкциями, указанными на этикетках для лекарственного средства. Условия хранения должны надлежащим образом контролироваться, и соответствующие термограммы должны сохраняться в качестве исходных данных. Соответствующая документация процесса выдачи препарата конкретным пациентам должна сохраняться. Этикетки для нерасфасованного лекарственного препарата заполнены на официальном языке конкретной страны, соответствуют требованиям законодательства каждой страны и содержат информацию об условиях хранения лекарственного средства, но не информацию о пациенте.

Дополнительное лечение в рамках исследования

В данное клиническое испытание не включено дополнительное лечение помимо применения исследуемого лекарственного средства и контрольного лекарственного средства.

Базовая терапия

Пациентов, которые должны быть пригодными к участию в исследовании, просят применять метформин или ингибитор DPP4 в качестве базовой терапии.

Группы лечения

Пациентов распределяют в одну из следующих 2 групп лечения в соотношении 1:1.

Виды лечения в рамках исследования определяют следующим образом:

• BYM338 (бимагрумаб) - 10 мг/кг до максимального количества 1200 мг ежемесячно (12 доз)

• Плацебо - ежемесячно (12 доз).

Эффективность/фармакодинамические параметры

Оценки фармакодинамических параметров указаны ниже, при этом способы осуществления оценок и регистрации показателей указаны в руководстве по проведению процедур исследовательского центра (SOM). Оценки проводят/образцы собирают в определенные моменты времени.

Производили центральное считывание MRI- и DXA-изображений в CRO.

Образцы для фармакодинамического анализа (PD) получают и оценивают у всех пациентов.

1. Оценка контроля уровня глюкозы

Уровни инсулина и глюкозы натощак

Измерения уровней глюкозы и инсулина натощак производят в различные моменты времени.

Уровень HbA1c

Уровень HbA1c отражает средние концентрации глюкозы за последние 3 месяца и, следовательно, представляет собой применимый индекс гликемического контроля при приеме бимагрумаба в течение этого периода времени. Он является стандартной конечной точкой, используемой для оценки гликемической эффективности любого антидиабетического лекарственного препарата. Уровень HbA1c представляет собой ключевой гликемический параметр, который коррелирует со снижением риска осложнений сахарного диабета.

HOMA-IR

Пациенты проходят измерение уровня инсулина и глюкозы натощак при скрининге для оценивания степени инсулинорезистентности по индексу гомеостатической модели оценки инсулинорезистентности (HOMA-IR) и обратному значению индекса HOMA-IR.

QUICKI

QUICKI оценивается как лучшее средство оценки инсулинорезистентности, чем HOMA-IR, у пациентов с сахарным диабетом и повышенными уровнями глюкозы натощак, например, >170 мг/дл (Yokoyama et al., 2004). QUICKI представляет собой значение индекса чувствительности к инсулину, выводимое с использованием уровней глюкозы и инсулина натощак, и предоставляет информацию, добавочную и дополняющую по отношению к получаемой с помощью HOMA-IR (Hrebícek et al., 2002).

2. Визуализация

DXA-сканирование

Двухэнергетическую рентгеновскую абсорбциометрию (DXA) применяют для оценки изменений состава тела, в том числе общей массы жировой ткани и нежировых тканей тела (FBM и LBM), а также массы жировой ткани и мышечной массы аппендикулярного скелета (aFBM и aLBM). В аппаратах для DXA используется источник рентгеновского излучения, который генерирует излучение, разделенное на два энергетических потока, для измерения минеральной массы костей, а также массы мягких тканей, по которой оценивают массу жировых тканей и безжировую массу (или массу нежировых тканей тела). Изучение является быстрым (~5-6 мин.), точным (0,5-1%) и неинвазивным. DXA-сканеры обладают точностью, необходимой для выявления изменений мышечной массы на величину от 5%.

Обеспечение качества является важным аспектом в применении DXA-сканирования для определения состава тела. Производитель и модель аппарата для DXA должны оставаться постоянными, и его калибровку следует контролировать на протяжении всего исследования. Применение стандартизированного протокола сбора данных сканирования, а также подходящего и неизменного программного обеспечения для сбора и анализа данных сканирования является существенно важным для достижения достоверных результатов. Подобным образом, ввиду вариативности интерпретации сканированных изображений важно использовать централизованный анализ данных сканирования, проводимый опытными сотрудниками.

Сбор и обработка данных поясняются в паспорте визуализации, написанном визуализационной CRO, обеспечивающей проведение исследования.

MRI-сканирование

Магнитно-резонансную томографию (MRI) применяют для оценки изменений процентной доли жира в печени (% жировой фракции или % FF), объемов висцеральной и подкожной жировой ткани в области живота, а также площади поперечного сечения околопозвоночных мышц и соответствующих показателей содержания жира в них (как содержания межмышечной жировой ткани IMAT, так и содержания FF в мышцах). Данные всех изображений собирают в осевой плоскости путем применения последовательностей импульсов для визуализации, оптимизированных для разделения сигналов от воды и жира и адаптированных к возможностям системы для MRI.

3. Антропометрические измерения

Рост

Масса тела

Окружность талии

Окружность бедер

Соотношение окружностей талии и бедер

Индекс массы тела (BMI), рассчитываемый как (масса тела (кг)/[рост (м)]2)

4. Измерения функции физической активности

Программа физических упражнений

Рекомендуется использовать руководство по ходьбе ADA. Для получения дополнительных подробностей, пожалуйста, обратитесь к SOM.

Вставание со стула на время

Тест вставания со стула на время имеет сходство с компонентом Краткой батареи тестов физической активности (Patel et al., 2014), с помощью которого оценивается способность лица подниматься со стула без использования рук один раз, а затем несколько раз последовательно. Данный тест не требует использования передовых технологий и может проводиться в клинике или помещении аналогичного размера. Описание теста вставания со стула, включая перечень оборудования, порядок проведения и текст инструкций, доступно в SOM.

Тест силы хвата рук

Целью данного теста является измерение максимальной изометрической силы мышц кисти руки и предплечья. Как правило, люди с сильными кистями рук чаще всего являются сильными и в других отношениях, так что данный тест часто применяется в качестве общего теста силы.

5. Исход, сообщаемый пациентом

PRO: упрощенный опросник влияния массы тела на качество жизни

Упрощенный опросник влияния массы тела на качество жизни (упрощенный IWQOL) представляет собой инструмент изучения, применяемый для количественной оценки восприятия индивидуумами того, как их масса тела влияет на их повседневную жизнь. Этот инструмент является особенно ценным для подтверждения эффективности лечения ожирения с применением метрических показателей, которые выходят за рамки физических измерений потери массы тела.

DTSQ (опросник удовлетворенности лечением сахарного диабета)

Опросник удовлетворенности лечением сахарного диабета (DTSQ) был впервые разработан в начале 1980-х годов. В настоящее время он широко применяется, в частности, в клинических испытаниях, а также для стандартного клинического мониторинга. Он доступен на более чем 100 языках. Первоначальный DTSQ в настоящее время называют версией для оценки состояния (DTSQs) с целью проведения различий между ним и версией DTSQ для оценки изменений (DTSQc), которая была разработана для преодоления потенциальных эффектов насыщения (т.е. при которых респонденты оценивают удовлетворенность на исходном уровне максимальным или близким к максимальному баллом и могут демонстрировать незначительное улучшение или отсутствие улучшения в период последующего наблюдения).

Анализ первичной (первичных) переменной (переменных)

Основной целью исследования является оценка эффекта бимагрумаба в отношении массы жировой ткани в неделю 24 и неделю 48 в рамках периода лечения.

Переменная (переменные)

Первичной переменной эффективности является изменение массы жировой ткани относительно исходного уровня в неделю 24 и в неделю 48.

Статистическая модель, гипотеза и способ анализа

Дизайн исследования дает возможность оценивания эффективности на основании следующих двух критериев: 1) статистической значимости (превосходящий эффект лечения, уровень значимости для 1-стороннего критерия 10%) изменения массы жировой ткани и 2) клинического значения изменения массы жировой ткани (расчетный медианный эффект лечения 5% или больше). Было показано, что 5% потеря массы тела приводит к клинически благоприятному эффекту в популяции пациентов с избыточной массой тела/ожирением и T2D (Franz et al., 2015). Потеря массы жировой ткани, аналогичная по величине потере массы тела, как ожидается, приводит к аналогичным клинически благоприятным эффектам, как, например, в отношении гликемического контроля, в аналогичной популяции.

Стратификацию при рандомизации проводят по категории BMI (≥28 кг/м² и ≤33 кг/м², >33 кг/м² до ≤40 кг/м²) с целью достижения примерно равного распределения показателей BMI по двум группам лечения. Значение отсечения 33 кг/м² представляет собой ожидаемый медианный BMI в этой популяции (исходя из внутренних данных), следовательно, две рандомизационные страты, как ожидается, будут иметь сходный размер. Тем не менее, равный размер страт принудительно не устанавливается. Для включения в меньшую страту намечается не менее 10 пациентов с целью обеспечения точности измерения эффекта лечения в обеих стратах.

Используется лонгитюдная модель, описывающая изменение массы жировой ткани с течением времени (время смоделировано в качестве непрерывной переменной), с использованием всех данных, собранных из обеих рандомизационных страт, и корректировкой с учетом исходной массы жировой ткани, группы лечения, исходного BMI, со случайным свободным членом и случайным угловым коэффициентом. На основании этой модели оценивают изменение массы жировой ткани в неделю 24 и неделю 48. В качестве дополнительного анализа представлена доля пациентов, достигающих по меньшей мере 5% потери жира в неделю 24 и неделю 48, по группам лечения.

Работа с недостающими значениями/цензурированием/случаями досрочного прекращения участия

Модель первичного анализа, описанная выше, является достоверной при допущении случайного недостатка данных. Если частота выбывания в какой-либо группе превышает 10%, то применяют другие способы анализа для оценки чувствительности результатов к различным способам работы с недостающими данными.

Анализы чувствительности

Если частота выбывания превышает ожидаемую, то могут использоваться другие модели (такие как модели, учитывающие механизм выбывания) с целью оценки чувствительности первичных выводов об эффективности к недостатку данных.

Анализ вторичной (вторичных) переменной (переменных)

Вторичной переменной эффективности, представляющей особый интерес, является изменение уровня HbA1c в неделю 24 и неделю 48.

Другие параметры контроля уровня глюкозы и чувствительности к инсулину (уровень глюкозы и инсулина натощак, HOMA-IR, QUICKI) и антропометрические измерения тела (масса тела, BMI, окружность талии, соотношение окружностей талии и бедер и масса нежировых тканей тела (LBM), измеряемая с помощью DXA) представляют собой другие вторичные переменные эффективности.

Эффективность/фармакодинамические параметры

Вторичная переменная, представляющая собой уровень HbA1c, анализируется аналогично массе жировой ткани для оценки статистической значимости (превосходящий эффект лечения, уровень значимости для 1-стороннего критерия 10%) терапии бимагрумабом в отношении уровня HbA1c и клинического значения данного эффекта (медианный эффект лечения 0,5%). Модель используют для описания изменения уровня HbA1c с течением времени, и на основании этой модели оценивают изменение уровня HbA1c во все моменты времени, представляющие интерес (включая неделю 48). В анализе учитываются наблюдения, цензурированные после изменения базового антидиабетического лекарственного препарата или его дозы. Данный анализ, как ожидается, будет объективным, поскольку корректировки с учетом базового лекарственного препарата/его дозы производятся на основании наблюдаемых данных (HbA1c, FPG), что делает цензурированные данные после изменения лекарственного препарата, вероятно, случайно недостающими (MAR). В модели могут учитываться другие корректировки с учетом базовых антидиабетических лекарственных препаратов. В качестве дополнительного анализа метаболических изменений могут быть проведены обобщенные оценки увеличения (и уменьшения) количества базового антидиабетического лекарственного препарата. Изменение в отношении базового антидиабетического лекарственного препарата определяется как изменение его суточной дозы и/или добавление второго средства.

ОПРЕДЕЛЕНИЯ

Термин "ожирение" определяется на основании BMI как для молодых людей, так и для взрослых, однако определения не являются непосредственно сравнимыми. У взрослых существует точка разделения, установленная, исходя из риска для здоровья, тогда как у детей определение является статистическим и основывается на сравнении с эталонной популяцией. BMI рассчитывается как вес в килограммах, деленный на квадрат роста в метрах, округленный до одного десятичного разряда. Ожирение у взрослых определяется как BMI, превышающий или равный 30 кг/м².

Ожирение у молодых людей определяется как BMI, превышающий 95-й процентиль для конкретного возраста и пола на картах физического развития CDC 2000 или равный ему.

Термин "состояние избыточной массы тела" определяется на основании BMI от ≥25 до <30 кг/м².

Состояние избыточной массы тела может быть также ассоциировано с по меньшей мере одним дополнительным фактором риска смертельных заболеваний (инсульта, MI, сердечной недостаточности, внезапной смерти), таким как сахарный диабет, гипертензия, преждевременная болезнь коронарных артерий в семейном анамнезе и т.д.

В дополнение, состояние избыточной массы тела, описываемое в данном документе, может быть ассоциировано с по меньшей мере одним дополнительным фактором риска смертельных заболеваний (инсульта, MI, сердечной недостаточности, внезапной смерти), таким как сахарный диабет, гипертензия, преждевременная болезнь коронарных артерий в семейном анамнезе и т.д.

Поскольку разные субъекты могут иметь одинаковый BMI, но разную процентную долю массы жировой ткани и мышечной массы, BMI не всегда является хорошим индексом для классификации избыточной массы тела и ожирения. Высокая процентная доля мышечной массы может давать высокий BMI даже при небольшой процентной доле жира; в данном случае субъект может ошибочно считаться имеющим избыточную массу тела или ожирение на основании классификации согласно BMI. Используются другие индексы в дополнение к BMI, а именно окружность талии и индекс формы тела ABSI (Bouchi et al., 2015); визуализация с помощью DXA и MRI часто применяется в клинических испытаниях для количественной оценки процентной доли мышц, жира и распределения жира.

Термин "состав тела" используется в данном документе для описания процентных долей жира и мышц в организмах людей. Поскольку мышечная ткань занимает меньше пространства в нашем организме, чем жировая ткань, наш состав тела, а также наша масса тела определяют худощавость.

Два человека одного и того же пола и с одной и той же массой тела могут выглядеть полностью отличающимися друг от друга, поскольку они имеют разный состав тела.

"Масса нежировых тканей тела" представляет собой компонент состава тела, рассчитываемый путем вычитания массы жировой ткани тела из общей массы тела: общую массу тела составляют нежировые ткани и жировая ткань.

В виде уравнений:

LBM=BW - BF

Масса нежировых тканей тела равна массе тела за вычетом массы жировой ткани тела

LBM+BF=BW

Масса тела равна массе нежировых тканей тела, добавленной к массе жировой ткани тела

Процентная доля массы нежировых тканей от общей массы тела обычно не приводится - она, как правило, будет составлять 60-90%. Вместо этого вычисляется процентная доля жировой ткани тела, которая является дополняющей и составляет, как правило, 10-40%. Масса нежировых тканей тела (LBM) была описана как индекс, подходящий лучше, чем общая масса тела, для назначения лекарственных препаратов на надлежащих уровнях и для оценки нарушений метаболизма, поскольку жировая ткань тела в меньшей степени участвует в метаболизме.

Термин "масса жировой ткани" относится к той части организма человека, которая состоит исключительно из жира. Ее можно измерить с помощью методик двухэнергетической абсорбциометрии DXA, MRI или биоэлектрического сопротивления.

Термин "центральное отложение жира" относится к следующему.

Ожирение определяется как состояние аномального или избыточного накопления жира в жировой ткани. Количество избыточного жира в абсолютном выражении, а также его локальное распределение между различными жировыми депо играют важную роль в определении влияния ожирения на здоровье. Ожирение может подразделяться на категории центрального/андроидного ожирения и периферического/гиноидного ожирения, при этом андроидное ожирение является более типичным для мужчин, а гиноидное ожирение является более характерным для женщин.

В литературе имеются существенные доказательства в пользу того, что ожирение не во всех случаях ассоциировано с неблагоприятным метаболическим профилем и увеличением риска сердечно-сосудистых заболеваний. В действительности распределение жира в организме (т.е. относительное присутствие массы абдоминальной жировой ткани в сравнении с периферической) считалось лучшим показателем рисков метаболических нарушений и сердечно-сосудистых заболеваний, чем степень ожирения сама по себе. У мужчин, у которых жир чаще всего накапливается в области туловища, увеличение BMI ассоциировано с увеличением риска CV-заболеваний, тогда как у женщин BMI, как правило, является плохим показателем/биомаркером риска сердечно-сосудистых заболеваний.

Масса туловищной жировой ткани может подразделяться на подкожную (SC) жировую ткань (в стенке брюшной полости) и висцеральную жировую ткань (в брюшной полости). Подкожная и висцеральная жировая ткань значительно отличаются по своему анатомическому строению, клеточному составу, эндокринной функции и клеточной регуляции. VAT по сравнению с SC является более насыщенной клетками, васкуляризованной, иннервированной и инфильтрированной воспалительными и иммунными клетками, что приводит к более высокой метаболической активности и увеличенному высвобождению провоспалительных цитокинов, имея прямое и косвенное значение для инсулинорезистентности, сахарного диабета II типа и риска сердечно-сосудистых заболеваний. В отличие от этого, масса подкожной жировой ткани, особенно жировые депо бедер и ягодиц, была ассоциирована с конститутивной секрецией адипонектина, обеспечивающего инсулин-сенсибилизирующие, противовоспалительные и антиатерогенные эффекты. Неспецифическое воспаление было ассоциировано с истощением мышечной ткани, которое, в свою очередь, может дополнительно усугублять чувствительность к инсулину и увеличивать относительный риск развития сахарного диабета II типа.

Следовательно, дисбаланс между центральными и периферическими жировыми депо (центральное отложение жира) даже без явного ожирения (т.е. BMI <30 кг/м²) может быть связан с выраженной инсулинорезистентностью, метаболическими изменениями и системным неспецифическим воспалением, в совокупности обуславливающими ускоренный атерогенез.

В клинической практике измеряемые антропометрические показатели, такие как окружность талии или соотношение окружностей талии и бедер, широко применяются для оценивания абдоминального ожирения, но с помощью этих измеряемых антропометрических показателей нельзя провести различия между висцеральным и подкожным жиром в области живота, и, следовательно, с ними связаны неточности. Более совершенные технологии, такие как компьютерная томография (CT) или двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия (DXA), могут обеспечивать более непосредственное оценивание/измерение массы жировой ткани. CT обладает преимуществом, заключающимся в проведении различий между VAT и SAT, при этом DXA является применимой для оценки распределения массы жировой ткани тела между предварительно определенными анатомическими областями (руками, ногами, туловищем) и способствует проведению различий между андроидным и гиноидным отложением жира.

Термин "сахарный диабет II типа" упоминается как сахарный диабет II типа, ранее упоминаемый как "инсулинонезависимый сахарный диабет" или "диабет зрелого возраста", на долю которого приходится 90-95% всех случаев сахарного диабета и который охватывает индивидуумов, имеющих инсулинорезистентность и обычно относительный (а не абсолютный) дефицит инсулина. По меньшей мере на первых порах и часто на протяжении всего их периода жизни эти индивидуумы могут не нуждаться в лечении инсулином для выживания. Существуют различные причины сахарного диабета II типа.

Хотя конкретные этиологические факторы неизвестны, аутоиммунное разрушение B-клеток не происходит, и пациенты не имеют ни одну из других известных причин сахарного диабета. Большинство пациентов с сахарным диабетом II типа, но не все они, имеют избыточную массу тела или ожирение. Избыток массы тела сам по себе вызывает некоторую степень инсулинорезистентности. Пациенты, не имеющие ожирение или избыточную массу тела согласно традиционным критериям массы тела, могут иметь увеличенную процентную долю жировой ткани тела, распределенной преимущественно в области живота. Сахарный диабет II типа часто остается недиагностированным в течение многих лет, поскольку гипергликемия развивается постепенно и на более ранних стадиях часто не является достаточно тяжелой для пациента, чтобы он обратил внимание на классические симптомы сахарного диабета. Тем не менее, даже пациенты с недиагностированным заболеванием имеют увеличенный риск развития макрососудистых и микрососудистых осложнений.

Термин "патологии, сопутствующие ожирению или избыточной массе тела". Ожирение ассоциировано с серьезными хроническими нарушениями, включающими без ограничения сахарный диабет II типа или нарушение толерантности к глюкозе, преддиабет, высокий уровень триглицеридов, ухудшение физических функций, остеопороз, заболевание почек, синдром обструктивного апноэ во сне, нарушение функции половых гормонов, эндокринные нарушения репродуктивной функции, такие как синдром поликистозных яичников или мужской гипогонадизм, остеоартрит, формы рака желудочно-кишечного тракта, дислипидемию, гипертензию, сердечную недостаточность, коронарную болезнь сердца и инсульт, желчные камни, гипертензию, измененный профиль гонадных гормонов.

"Нарушение толерантности к глюкозе" определяется как неспособность к надлежащему превращению глюкозы в процессе метаболизма.

"Чувствительность к инсулину" описывает то, насколько чувствительным является организм к эффектам инсулина. Тому, о ком говорят, что он является чувствительным к инсулину, будут требоваться меньшие количества инсулина для снижения уровней глюкозы в крови, чем тому, кто имеет низкую чувствительность. Чувствительность к инсулину варьируется у разных лиц, и врачи могут проводить тесты для определения того, насколько чувствительным является индивидуум к инсулину.

"Инсулинорезистентность" определяется как состояние нарушения толерантности к инсулину, которое делает гормон менее эффективным, обуславливает уменьшение поглощения глюкозы в мышечной ткани, что приводит к ухудшению окисления глюкозы и синтеза гликогена, и приводит к недостаточному подавлению выработки печеночной глюкозы в печени. У пациентов с ожирением наблюдается увеличение массы висцеральной жировой ткани в сочетании с повышением уровня свободных жирных кислот (FFA) в плазме крови, обусловленным интенсифицированной липолитической активностью, усугубляется инсулинорезистентность ввиду ухудшения действия инсулина (Reaven et al., 1988); этот механизм известен как липотоксичность (DeFronzo, 2004).

В данном документе термины "улучшение чувствительности к инсулину" и "лечение/снижение инсулинорезистентности" будут толковаться как эквивалентные.

Высокие концентрации FFA в клетках скелетных мышц приводят к снижению стимулируемого инсулином внутриклеточного транспорта глюкозы с помощью переносчика Glut4 (Dresner et al., 1999), в гепатоцитах приводят к повышению скорости глюконеогенеза и высвобождения глюкозы из печени и усилению секреции инсулина β-клетками в ответ на временное увеличение уровня FFA или эффекту ингибирования в ответ на хронически повышенные уровни (Boden, 1997). Вследствие инсулинорезистентности и липотоксичности для индукции поглощения глюкозы жировыми и мышечными клетками и синтеза гликогена в печени требуется больше инсулина (Cefalu et al., 2016). Избыточная выработка инсулина β-клетками поджелудочной железы является физиологической реакцией на инсулинорезистентность и может приводить к снижению функции β-клеток и в конечном счете к преддиабету и сахарному диабету II типа (Donath et al., 2005). Термин "улучшение чувствительности к инсулину" относится к системной восприимчивости к глюкозе, которую можно измерить с помощью следующего.

1. Индекс чувствительности к инсулину, с помощью которого измеряют способность эндогенного инсулина снижать уровень глюкозы во внеклеточных жидкостях путем ингибирования высвобождения глюкозы из печени и стимуляции потребления глюкозы периферическими тканями, и:

2. Методика "глюкозного клэмпа", с помощью которой измеряют эффект изменений концентрации инсулина в отношении клиренса глюкозы - скорости поглощения глюкозы, деленной на концентрацию глюкозы в плазме крови на единицу площади поверхности тела.

"Преддиабет" является стадией, предшествующей сахарному диабету, на которой уровень сахара в крови является аномально высоким (например, 100-125 мг/дл).

Нарушенная гликемия натощак и нарушенная толерантность к глюкозе представляют собой два аспекта преддиабета, сходных по клиническому определению (в этих ситуациях уровни глюкозы являются слишком высокими), но отличающихся с физиологической точки зрения. Инсулинорезистентность, метаболический синдром (или синдром X) и преддиабет являются тесно связанными друг с другом и имеют перекрывающиеся аспекты.

"Антидиабетические средства лечения" для сахарного диабета II типа включают следующее.

Метформин. Как правило, метформин является первым лекарственным препаратом, назначаемым при сахарном диабете II типа. Он действует путем улучшения чувствительности тканей вашего организма к инсулину, так что ваш организм использует инсулин более эффективно. Метформин также снижает выработку глюкозы в печени. Метформин сам по себе может не снижать уровень сахара в крови в достаточной степени.

Ингибиторы DPP-4. Эти лекарственные препараты также снижают уровни сахара в крови. Они не вызывают набор массы тела. Примерами этих лекарственных препаратов являются ситаглиптин, саксаглиптин, вилдаглиптин и линаглиптин.

Сульфонилмочевины. Эти лекарственные препараты способствуют секреции большего количества инсулина в организме. Примеры лекарственных препаратов в этом классе включают глибурид, глипизид и глимепирид. Возможные побочные эффекты включают низкий уровень сахара в крови и набор массы тела.

Тиазолидиндионы. Подобно метформину, эти лекарственные препараты делают ткани организма более чувствительными к инсулину. С этим классом лекарственных препаратов были связаны набор массы тела и другие более серьезные побочные эффекты, такие как увеличенный риск сердечной недостаточности и переломов. Ввиду этих рисков данные лекарственные препараты, как правило, не являются средствами лечения первого выбора.

Примером тиазолидиндионов является пиоглитазон.

Агонисты рецепторов GLP-1. Эти лекарственные препараты замедляют пищеварение и способствуют снижению уровней сахара в крови. Их применение часто связано с некоторой потерей массы тела. Лекарственные препараты данного класса не рекомендуется применять самостоятельно.

Примерами агонистов рецепторов GLP-1 являются эксенатид и лираглутид.

Ингибиторы SGLT2. Это новейшие антидиабетические лекарственные средства, доступные на рынке. Они действуют путем предупреждения реабсорбции сахара в кровь в почках. Вместо этого сахар выводится с мочой.

Примеры включают канаглифлозин и дапаглифлозин.

Инсулинотерапия. Некоторые люди, имеющие сахарный диабет II типа, также нуждаются в инсулинотерапии. В прошлом инсулинотерапию применяли в качестве крайней меры, но сегодня ее часто назначают раньше ввиду ее благоприятных эффектов.

Поскольку прием инсулина через рот препятствует нормальному пищеварению, инсулин следует вводить путем инъекции. В зависимости от потребностей на протяжении всего дня и ночи можно применять смесь нескольких типов инсулина. Зачастую люди с сахарным диабетом II типа начинают применять инсулин с одной ночной дозы длительного действия.

Инъекции инсулина предполагают использование тонкой иглы и шприца или шприца-ручки для инсулина - устройства, которое имеет сходство с перьевой ручкой, за исключением того, что картридж заполнен инсулином.

Существует множество типов инсулина, и каждый из них действует отличным от других образом. Примеры включают инсулин глулизин, инсулин лизпро, инсулин аспарт, инсулин гларгин, инсулин детемир, инсулин изофан.

ПРИМЕРЫ

Далее в данном документе настоящее изобретение описано более подробно и конкретно со ссылкой на примеры, которые, однако, не подразумеваются как ограничивающие настоящее изобретение.

Пример 1. Бимагрумаб улучшает состав тела и чувствительность к инсулину у субъектов с инсулинорезистентностью

Дизайн исследования. Исследование CBYM338X2206 представляло собой поисковое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое одноцентровое исследование однократной дозы фазы Ib, проводимое с 21 августа 2012 г. по 25 октября 2014 г. в Profil Institute for Clinical Research, Inc., Чула-Виста, Калифорния. Шестьдесят здоровых добровольцев с инсулинорезистентностью были случайным образом распределены в соотношении 10:6 для получения одноразовой дозы в виде i.v. инфузии 30 мг/кг бимагрумаба или плацебо в течение примерно 2 часов с последующим 4-часовым периодом наблюдения. После этого периода лечения однократной дозой следовал 24-недельный период последующего наблюдения. Все субъекты получили указание поддерживать их текущий (на момент скрининга) уровень физической активности и формы поведения выполнения физических упражнений на протяжении всего периода исследования. Первичной конечной точкой было определение эффекта бимагрумаба в отношении чувствительности к инсулину во всем организме и состава тела. Пациентов оценивали на исходном уровне и через 10 недель (в день 71) после лечения лекарственным средством, а затем проводили их последующее наблюдение в течение 24 недель. Данное клиническое исследование было разработано в соответствии с Согласованным трехсторонним руководством ICH по надлежащей клинической практике на основании применимых национальных нормативно-правовых актов и на основании этических принципов, сформулированных в Хельсинкской декларации. Протокол исследования и все его изменения рецензировались независимым институциональным наблюдательным советом (IRB) исследовательского центра в Санрайзе, Флорида, 33323, США.

Популяция. В исследование были включены взрослые субъекты мужского и женского пола в возрасте от 18 до 65 лет, которые предоставили информированное согласие. Другими критериями включения были индекс массы тела (BMI) от 18 до 45 кг/м² и диагностированное нарушение толерантности к глюкозе, определенное как уровень глюкозы в крови 140-199 мг/дл через 2 часа после перорального введения 75 г глюкозы (OGTT) или индекс гомеостатической модели оценки инсулинорезистентности (HOMA-IR) ≥2,6. Расчет проводили следующим образом: HOMA-IR=уровень глюкозы натощак (в мг/дл) × уровень инсулина натощак (в мЕд/л)/405. Основными критериями невключения были любое заболевание, в частности сахарный диабет, получение пациентами видов терапии тестостероном, гормоном роста, системными глюкокортикоидами, а также способность у женщин к деторождению.

Эугликемический гиперинсулинемический клэмп-тест. (Le et al., 2009) После получения стандартизированной вечерней пищи (10 ккал/кг; 50% углеводов, 30% жиров, 20% белков) с последующим ночным голоданием в течение по меньшей мере 12 часов субъектов подключали к Biostator (Life Science Instruments, Элкхаркт, Индиана, США). Одну руку помещали под грелку для обеспечения возможности отбора образцов артериализованной венозной крови. Инсулин вводили путем внутривенной инфузии в течение 180 минут со скоростью 1 мЕд·кг^-1·мин^-1 (стадия 1) для поддержания глюкозы в артериализованной венозной крови на целевом уровне 90 мг/дл. Через 180 минут скорость инфузии инсулина увеличивали до 2,5 мЕд·кг^-1·мин^-1 на дополнительные 180 минут (стадия 2) с достижением гиперинсулинемии в равновесном состоянии, достаточной для предупреждения продукции глюкозы в печени. В конце стадии 2 инфузию инсулина прекращали. Скорость инфузии 20% об./об. глюкозы (скорость инфузии глюкозы, или GIR) в мг·кг^-1·мин^-1, требуемую для поддержания уровней глюкозы в крови при значении 90 мг/дл, регистрировали на протяжении всего периода проведения эугликемического гиперинсулинемического клэмп-теста (стадий 1 и 2), и особенно в течение последних 30 минут обоих периодов (в квазиравновесном состоянии). GIR использовали для расчета индексов чувствительности к инсулину (т.е. M, M1, S1). Периоды равновесного состояния для измерений чувствительности к инсулину были определены как время от 150 до 180 минут на стадиях 1 и 2. Общая продолжительность процедур в рамках двухстадийного H-E клэмп-теста составляла примерно 7 часов. Образцы крови для измерения концентраций инсулина и глюкозы в сыворотке крови отбирали в моменты времени 0, 150, 160, 170, 180 мин. на стадии 1 и 150, 160, 170 и 180 мин. после увеличения до более высокой скорости инфузии инсулина на стадии 2.

IVGTT. После ночного голодания в течение не менее 8 часов субъектов подвергали внутривенному тесту толерантности к глюкозе для оценки первой фазы высвобождения инсулина. Базальные образцы крови для определения уровней глюкозы и инсулина отбирали в моменты времени -5 и 0 минут. В момент времени 0 минут вводили болюсную дозу глюкозы 0,3 г/кг массы тела в виде D50 (50% раствора в стерильной воде). Доставку болюсной дозы выполняли в течение 2 минут. Образцы крови отбирали в моменты времени 2, 4, 6, 8, 10, 15 и 20 минут, после чего канюлю извлекали.

PET с FDG-18/CT-сканирование для оценки BAT. Позитронно-эмиссионную томографию (PET) с радиоактивной 18фтордезоксиглюкозой (FDG) вместе с компьютерной томографией (CT) проводили во время воздействия "холода" и в "теплых" (или термонейтральных) условиях всем субъектам на исходном уровне и в неделю 10 (Virtanen KA et al., 2009). Активация BAT в условиях воздействия холода достигалась путем охлаждения организмов субъектов, при этом субъект, одетый в легкую одежду, проводил 1 час в комнате, соседней с комнатой сканирования, в которой была установлена окружающая температура 17-18°C. Во время самого PET/CT-сканирования воздействие холода поддерживалось благодаря температуре в комнате сканирования, установленной на 17-18°C. Получение сканированных изображений в теплых условиях (при температуре 22-24°C) проводили либо за день до, либо спустя день после получения сканированных изображений в холодных условиях. Все сканированные изображения получали при условиях ночного голодания. Непосредственно после сбора данных в динамическом режиме в области плеча проводили сканирование голени для визуализации икроножной и камбаловидной мышц в качестве примеров быстро и медленно сокращающейся мышечной ткани. PET-изображения анализировали количественно с помощью кривых зависимости активности от времени в каждом вокселе и в аорте с применением программного обеспечения PMOD, получая визуализацию измерений скорости метаболизма в организме в микромолях глюкозы/100 г/мин. в матрице размером 128×128×63 с ожидаемыми значениями в диапазоне 5-15. Путем сравнения сканированных PET-изображений, полученных в "холодных" и "теплых" условиях, из каждого набора данных выводили количественные показатели.

DXA-сканирование. (Albanese et al., 2003) Все субъекты проходили двухэнергетическое рентгеновское абсорбциометрическое (DXA) сканирование всего организма, выполняемое на исходном уровне, в неделю 6, неделю 10, неделю 14 и неделю 24 в учреждении для централизованного анализа данных сканирования (CRO Novartis). Для получения всех сканированных изображений от субъектов требовалось лежать на спине на столе для DXA, и для обеспечения согласованности показаний DXA применяли калибровочный фантом. На основании этих сканированных изображений рассчитывали абсолютные значения и относительные изменения по сравнению с исходным уровнем для массы нежировых тканей тела (LBM) и массы жировой ткани тела (FBM). Изучение занимало 1-2 мин. Эффективная доза для DXA-сканирования всего организма составляла 2,1 мкЗв.

Статистический анализ. Анализ данных проводили под руководством сотрудников Novartis. Анализировали фармакодинамическую (PD) переменную (M/I), оцениваемую в эугликемическом гиперинсулинемическом клэмп-тесте, конечными точками, представляющими интерес, были изменения значений относительно исходного уровня, и эти конечные точки анализировали отдельно. К каждой конечной точке перед анализом применяли логарифмическое преобразование. Логарифмически преобразованное отношение к исходному уровню анализировали с помощью модели ANCOVA с видом лечения (бимагрумаб и плацебо) в качестве фиксированных эффектов и логарифмом исходного значения в качестве ковариаты. Сравнительные оценки видов лечения, контрасты разницы между видами лечения (бимагрумаб-плацебо) и соответствующие 90% доверительные интервалы подвергали обратному преобразованию. Для сравнения видов лечения были приведены процентные значения относительно исходного уровня и скорректированные по плацебо процентные значения относительно исходного уровня наряду с соответствующим 90% доверительным интервалом. Параметры описательной статистики для необработанных значений, процентных изменений и абсолютных изменений относительно исходного уровня PD-переменной были приведены по моментам времени, группам лечения и стадиям. AUC (площадь под кривой) и Cmax (максимальное значение) были выведены для профилей глюкозы и инсулина с помощью IVGTT. Параметры DXA и данные о массе тела, а также уровень HbA1c, инсулина натощак и глюкозы натощак анализировали по отдельности с использованием модели со смешанными эффектами для повторных измерений. Все конечные точки, представляющие интерес, представляли собой изменение значений относительно исходного уровня. Логарифмически преобразованное отношение для параметров DXA и массы тела, а также изменение относительно исходного уровня анализировали с помощью модели ANCOVA с видом лечения (бимагрумаб и плацебо), визитом и взаимодействием визит*вид лечения в качестве фиксированных факторов, логарифмом исходного значения/исходным значением в качестве ковариаты и субъектом в качестве случайных факторов. Сравнительные оценки видов лечения, контрасты разницы между видами лечения (бимагрумаб-плацебо) и соответствующие 90% доверительные интервалы подвергали обратному преобразованию. Для сравнения видов лечения были приведены процентные значения относительно исходного уровня и скорректированные по плацебо процентные значения относительно исходного уровня наряду с соответствующим 90% доверительным интервалом.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Испытуемая популяция. Здоровые добровольцы, включенные в данное исследование, преимущественно относились к европеоидной расе (94%), были мужчинами (81%) и в большинстве своем имели избыточную массу тела или ожирение (средний BMI 29,3 кг/м², диапазон: 21,1-37,7, медианное значение 28,6 кг/м²). Все субъекты имели инсулинорезистентность, что было определено по HOMA-IR ≥2,6, и не имели сахарный диабет; средний уровень HbA1c составлял 5,49% (±0,39) и 5,35% (±0,24) в группах бимагрумаба и плацебо соответственно. В общей сложности в исследование было включено 16 субъектов - 10 в группе бимагрумаба и 6 в группе плацебо. Обе группы были сопоставимыми в отношении исходных характеристик за исключением того, что субъекты в группе плацебо были несколько старше, имея средний возраст 47,3 года в сравнении с 42,2 года в группе бимагрумаба. Все данные лабораторных исследований на исходном уровне были сопоставимыми.

Изменения состава тела. Наблюдался значительный эффект лечения бимагрумабом в отношении состава тела в неделю 10 согласно измерениям с помощью двухэнергетического рентгеновского абсорбциометрического (DXA) сканирования. Как и ожидалось, общая масса нежировых тканей тела (LBM) увеличивалась в случае применения бимагрумаба (в среднем на 2,7% в неделю 10 [90% доверительный интервал (CI) от 0,45 до 5,01; p=0,049]) (фигура 1A), при этом данный эффект лечения наблюдался уже в неделю 6 (при первом сканировании после приема дозы) и имел тенденцию к достижению исходного уровня к концу исследования (неделя 24). Дополнительно наблюдалось значительное снижение общей массы жировой ткани тела (FBM) в неделю 10 в группе бимагрумаба по сравнению с плацебо, в среднем составляющее -7,9% [90% CI от -12,5 до -3; p=0,011]; данный эффект наблюдался уже в неделю 6 (при первом сканировании после приема дозы) и сохранялся до конца исследования при среднем значении - 6,5% [90% CI от -11,2 до -1,5; p=0,034] в неделю 24 (фигура 1B). Интересно, что эффект бимагрумаба в отношении LBM достигал уровня плато через 6 недель с дополнительным увеличением всего на ~ 1% между неделей 6 и неделей 14 по сравнению с постоянным уменьшением, наблюдаемым в отношении FBM. Ни в одной группе не наблюдался ощутимый эффект в отношении массы тела на протяжении всего исследования; абсолютное увеличение LBM в неделю 10 по сравнению с исходным уровнем в случае с бимагрумабом составляло в среднем 2 кг (±1,4 кг) по сравнению с 750 г (±2,1 кг) в группе плацебо, при этом абсолютная потеря FBM в среднем составляла 2,3 кг (±1,7 кг) в случае с бимагрумабом и 470 г (±0,7 кг) в случае с плацебо.

Чувствительность к инсулину и уровень HbA1c. Чувствительность к инсулину измеряли с помощью 2-стадийного эугликемического гиперинсулинемического клэмп-теста и представляли в виде коэффициента чувствительности к инсулину (M), скорректированного с учетом уровня инсулина в сыворотке крови (I). Эффект лечения бимагрумабом в отношении чувствительности к инсулину (M/I) в неделю 10 был продемонстрирован в виде увеличения на 21,8% [90% CI от -8,9 до 62,7; p=0,250] на стадии 1 и 18,2% [90% CI от -7,4 до 50,9; p=0,247] на стадии 2. Чувствительность к инсулину также оценивали с помощью внутривенного теста толерантности к глюкозе (IVGTT). Эффект лечения бимагрумабом в неделю 10 указывал на значительное снижение инсулиновой реакции на глюкозную нагрузку при отсутствии эффекта лечения в отношении уровней глюкозы. Площадь под кривой (AUC) для инсулина снижалась на 38% [90% CI от -52,6 до -19; p=0,008], а максимальная концентрация (Cmax) инсулина снижалась на 30,4% [90% CI от -48,7 до -5,6; p=0,056] (фигура 2). В группе бимагрумаба не наблюдались отличия в уровне глюкозы в плазме крови натощак (p=0,674) по сравнению с группой плацебо, при этом в группе плацебо наблюдалось значимое снижение AUC глюкозы (10,3%, p=0,011) по сравнению с группой бимагрумаба. Наблюдалась линейная и значимая взаимосвязь между потерей массы жировой ткани организма и увеличением чувствительности к инсулину в эугликемическом гиперинсулинемическом клэмп-тесте (p=0,041 на стадии 1, p=0,028 на стадии 2), тогда как между изменениями массы нежировых тканей тела и чувствительностью к инсулину такая связь не наблюдалась (p=0,982 на стадии 1, p=0,411 на стадии 2) (фигура 3). Эффект лечения бимагрумабом в отношении уровня HbA1c наблюдался уже в неделю 6 и был продемонстрирован в виде снижения на 0,22% [90% CI от -0,31 до -0,12; p <0,001], которое поддерживалось до конца периода последующего наблюдения в неделю 24, составляя в среднем -0,24% [90% CI от -0,33 до -0,14; p <0,001] (фигура 4). В группе плацебо демонстрировалось медленное снижение уровня HbA1c в период около недели 18, которое составляло в среднем 0,11% [90% CI от -0,01 до 0,24; p=0,144], однако было статистически незначимым.

Бурая жировая ткань (BAT). Термогенная способность BAT определяется по различию в скорости метаболизма глюкозы (ΔGMR), измеряемой при нейтральной окружающей температуре (т.е. в "теплых условиях" при 22-24°C) и в конце 90-минутного периода воздействия холода (т.е. в "холодных условиях" при 17-18°C). До лечения бимагрумабом эта холодовая стимуляция приводила к увеличению GMR от 0,56±0,15 мкмоль/100 г/мин до 0,67±0,24 мкмоль/100 г/мин (+19%, N=15, p=0,12). В неделю 10 после введения лекарственного средства в группе плацебо демонстрировалась тенденция к уменьшению термогенной реакции; такое прогрессирование до дополнительного ухудшения активности BAT не наблюдалось в группе бимагрумаба (ΔGMR[холод-тепло] в случае с плацебо составляло -0,23±0,27 мкмоль/мин в сравнении с BYM338: 0, 06±0,35 мкмоль/мин, p=0,11). В группе бимагрумаба в неделю 10 также наблюдалась тенденция к снижению объема BAT, тогда как в группе плацебо не был выявлен эффект в отношении объема BAT (BYM338: -36,9±44,8 мл по сравнению с плацебо: -4,7±18,8 мл, p=0,12).

Мышечная сила. Эффект лечения бимагрумабом в отношении мышечной силы, измеряемой при жиме ногами, демонстрировал тенденцию к увеличению на 33% [90% CI от -5,5 до 87,1; p=0,168] в неделю 14 и на 45,3% [90% CI от 3,3 до 104,4; p=0,073] в конце исследования (неделя 24). Эти эффекты не достигали статистической значимости.

Фармакокинетические параметры. Фармакокинетические параметры бимагрумаба у индивидуумов с избыточной массой тела и ожирением согласуются с наблюдаемыми у худощавых и имеющих недостаточную массу тела людей и демонстрируют профиль мишень-опосредованного распределения лекарственного средства (TMDD) с порогом утраты нелинейного очищения, составляющим примерно 10 мкг/мл (фигура 5). Поскольку утрата нелинейного очищения может быть связана с утратой насыщения рецепторов, однократная доза 30 мг/кг, по-видимому, обеспечивала возможность насыщения рецепторов в течение периода до недели 10 (71 дня), момента времени, в который проявлялись эффекты лечения в отношении состава тела и чувствительности к инсулину.

Нежелательные явления. В ходе данного исследования не наблюдались серьезные нежелательные явления (SAE) и нежелательные явления (AE), которые приводили к прекращению участия в исследовании. Об акне, мышечных спазмах и миалгии сообщали 30% субъектов, получавших лечение бимагрумабом, и ни один из субъектов, получавших лечение плацебо. Диарея, мышечная слабость и костно-мышечная скованность отмечались у 10% пациентов в группе бимагрумаба и ни у одного пациента в группе плацебо. Хотя инфекции верхних дыхательных путей были одними из наиболее часто сообщаемых AE, подозрение на их связь с лечением в рамках исследования отсутствовало. У 2 из 10 субъектов после воздействия бимагрумаба определяли антитела к лекарственному средству (ADA), и они не являлись нейтрализующими в отношении ActRIIA либо ActRIIB. Эти ADA не были ассоциированы с неблагоприятными выявленными замечаниями по безопасности или измененным воздействием лекарственного средства.

ОБСУЖДЕНИЕ

Однократная доза бимагрумаба приводила к снижению уровня HbA1c и чувствительности к инсулину у индивидуумов, имеющих инсулинорезистентность и не имеющих сахарный диабет, на величину, считающуюся клинически значимой. Эти метаболические эффекты бимагрумаба были ассоциированы с выраженными изменениями состава тела при отсутствии эффекта в отношении массы тела и изменения образа жизни. В клиническом испытании Look AHEAD демонстрируется, что потеря массы тела, составляющая 5-10% массы тела за один год, индуцирует клинически значимые улучшения в отношении факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, а Программа по профилактике сахарного диабета продемонстрировала, что при 5% потере массы тела снижается 5-летний риск развития нового случая сахарного диабета II типа на 58% (исследовательская группа Программы по профилактике сахарного диабета, 2002). Однократная доза бимагрумаба приводила к значительному увеличению общей LBM на 2,7% (2 кг±1,4), тогда как при добавлении физических упражнений к режиму потери массы тела с нормальным потреблением белка (1,2 г/кг/день) в лучшем случае поддерживается исходная общая LBM и не было показано увеличение массы нежировых тканей (Longland et al., 2016). Кроме того, бимагрумаб приводил к выраженному и длительному снижению общей FBM на 7,9% (2,3 кг±1,7) в неделю 10 - комбинированному эффекту, который, насколько известно авторам настоящего изобретения, до настоящего времени никогда не наблюдался ни с каким другим лекарственным средством против ожирения. Конечным результатом этих изменений состава тела являлся нейтральный эффект в отношении массы тела, который лучше определить как более сбалансированную форму тела; в то же время метаболическое влияние этих изменений на гликемические параметры и на чувствительность к инсулину было значительным. Бимагрумаб обладает новым механизмом действия, разрешающим проблему метаболических осложнений ожирения, однако необходимы дополнительные исследования у пациентов с ожирением для оценивания того, приводит ли лечение бимагрумабом в течение более длительного периода к потере массы тела в дополнение к улучшениям параметров состава тела, особенно в комбинации с диетой с ограниченной калорийностью и надлежащим потреблением белка для поддержания анаболического эффекта бимагрумаба.

Улучшение уровня HbA1c, вероятно, отражает уменьшение постпрандиальных уровней глюкозы, поскольку в отношении уровней глюкозы натощак эффект не наблюдался. Это может отражать увеличение чувствительности периферических тканей к инсулину, вероятно, обусловленное улучшением на уровне скелетных мышц. Данный эффект лечения в отношении уровня HbA1c является более значительным, чем достигаемый при использовании метформина или вмешательства в образ жизни (снижение уровня HbA1c на ~0,1% через 5 месяцев) (исследовательская группа Программы по профилактике сахарного диабета, 2002), при этом он является сопоставимым с наблюдаемым при использовании 3,0 мг qd лираглутида в аналогичной популяции (снижение уровня HbA1c на 0,23% в неделю 56) (Pi-Sunyer et al., 2015). Эффект бимагрумаба в отношении чувствительности к инсулину, определяемой с помощью эугликемического гиперинсулинемического клэмп-теста и с помощью IVGTT, является сравнимым с эффектами пиоглитазона (45 мг) и лираглутида (1,8 мг) в сочетании с ограничением калорийности в аналогичной популяции, хотя используемые индексы немного отличаются между тремя исследованиями (DeFronzo et al., 2011; Kim et al, 2013; Matsuda et al, 1999). Необходимы дополнительные и более крупные исследования у пациентов с сахарным диабетом для оценивания того, улучшает ли лечение бимагрумабом чувствительность к инсулину в данной популяции и приводит ли оно к клинически значимому снижению уровней HbA1c.

Недавние исследования с участием людей продемонстрировали, как воздействие холода и физические упражнения могут содействовать активности бурой жировой ткани (BAT) (Ouellet et al., 2012; Dinas et al., 2014) и как активность BAT обычно ухудшается у субъектов с избыточной массой тела (Van de Lans et al., 2014). Результаты исследования авторов настоящего изобретения показали, что термогенная способность BAT у субъектов с ожирением и инсулинорезистентностью имеет тенденцию к снижению с течением времени и может быть выявлена в течение периода времени всего 4 недель с помощью FDG-PET/CT, кроме того, такое ухудшение можно предупредить путем лечения субъектов бимагрумабом. Данный благоприятный эффект блокады ActRII может быть обусловлен активацией окислительного метаболизма в митохондриях BAT, что подтверждается данными доклинических исследований [Fournier et al., 2012]. Интересно, что доклинические исследования показали, что не только внутриклеточные триглицериды являются основным источником энергии для поддержания энергетического метаболизма в BAT, но холодовая стимуляция также может приводить к практически полному истощению запасов липидов BAT (Slocum et al., 2013; Ouellet et al., 2012, Cinti 2009, Baba et al., 2010). Данный механизм может, таким образом, лежать в основе сокращения объема BAT, которое также наблюдается в данном исследовании в ответ на лечение бимагрумабом. Дополнительное исследование в течение более длительного периода лечения бимагрумабом в комбинации с программой физической активности будет обеспечивать поддержку данной гипотезы. В целом бимагрумаб был безопасным и хорошо переносился без серьезных выявленных замечаний по безопасности в этой новой популяции индивидуумов, в основном имеющих избыточную массу тела и ожирение. Нежелательные явления были незначительными и временными, а также согласовывались с предыдущим клиническим опытом применения бимагрумаба, а именно представляли собой акне, в частности при уровнях доз, используемых в данном исследовании, непроизвольное сокращение мышц и миалгию. Биологическое объяснение появления акне остается неопределенным и подлежит дополнительному изучению.

Основные результаты данного исследования включают выраженные положительные изменения состава тела при отсутствии эффекта в отношении массы тела. Лечение бимагрумабом приводило к сдвигу показателей состава тела в сторону "сбалансированного жирового" фенотипа при отсутствии физических упражнений и диеты. Кроме того, такие сдвиги показателей состава тела при отсутствии потери массы тела отражали метаболическое влияние потери массы тела на гликемические параметры.

Ограничения данного клинического испытания включают то, что оно является пилотным поисковым исследованием с небольшим количеством субъектов; популяция была неоднородной по индексу массы тела и включала индивидуумов с нормальной массой тела, избыточной массой тела и ожирением; оценивание величины эффекта бимагрумаба в отношении чувствительности к инсулину и уровня HbA1c является ограниченным, поскольку данная популяция находится в состоянии инсулинорезистентности; в данном исследовании не оценивали эффект бимагрумаба в отношении различных компартментов жировой ткани тела, поэтому авторы настоящего изобретения не могут высказать замечания об эффектах в отношении содержания висцерального, подкожного и печеночного жира. Механизм наблюдаемого улучшения чувствительности к инсулину до сих пор не был исследован; оно может быть обусловлено снижением содержания жира внутри мышечных клеток (Kuhlmann et al., 2003) и/или общим снижением массы жировой ткани, поскольку наблюдалась значимая связь между FBM и чувствительностью к инсулину (M/I), измеряемой с помощью клэмп-теста, которая не наблюдалась для LBM (фигура 3). Степень, в которой чувствительность к инсулину в печени модифицируется бимагрумабом, неизвестна. Авторы настоящего изобретения высказывают предположение, что увеличение массы нежировых тканей могло приводить к улучшению функции и подвижности у этих индивидуумов. Эффект в отношении мышечной силы, измеряемой при жиме 1 ногой, позволяет предположить наличие тенденции, хотя и незначительной и неубедительной. Повторные исследования с более значительным размером выборки обеспечивают оценивание данного вопроса. В заключение, бимагрумаб может представлять новый подход к лечению метаболических осложнений ожирения, таких как инсулинорезистентность. Также возможно, что бимагрумаб может представлять собой новый инсулин-сенсибилизирующий терапевтический препарат для лечения сахарного диабета II типа благодаря его существенному эффекту в отношении состава тела. В отличие от доступных терапевтических препаратов для лечения сахарного диабета II типа, которые имеют свойство вызывать увеличение массы тела и массы жировой ткани, бимагрумаб может устранять важные патофизиологические особенности, лежащие в основе сахарного диабета II типа.

Пример 2. Клиническое исследование

Дизайн исследования

BYM338X2211 представляет собой неподтверждающее рандомизированное плацебо-контролируемое исследование в слепом для субъектов и исследователя режиме в параллельных группах, в котором исследуется применение внутривенно вводимого бимагрумаба у пациентов с избыточной массой тела/ожирением и сахарным диабетом II типа в течение 48-недельного периода лечения. В исследование включают и рандомизируют примерно 60 пациентов. У пациентов, давших согласие на необязательную MRI, оценивают содержание их печеночного, висцерального и подкожного жира.

Популяция	Примерно 60 пациентов с ожирением (BMI: 28-40 включительно) и сахарным диабетом II типа Мужчины и женщины в возрасте 18-65 лет включительно
Основные критерии включения	Мужчины и женщины в возрасте 18-65 лет (включительно), имеющие стабильное состояние здоровья, определенное на основании анамнеза, физикального обследования, показателей жизненно важных функций, электрокардиограммы и лабораторных тестов при скрининге. Сахарный диабет II типа с уровнем HbA1c от 7% до 10% (включительно) при скрининге, прием метформина или средства, ингибирующего DPP4, в качестве монотерапии при стабильном лечении в течение примерно 3 месяцев до рандомизации. Индекс массы тела (BMI) от 28 до 40 кг/м2 (включительно) при скрининге. Масса тела от 65 до 140 кг (включительно) при скрининге, а также стабильная масса тела (±5 кг) в анамнезе (согласно сообщению пациента) и стабильная физическая активность в течение периода 3 месяцев до скрининга. При скрининге показатели жизненно важных функций должны быть следующими: оральная температура тела - 35,0-37,5°C; систолическое давление крови - 90-150 мм рт.ст.; диастолическое давление крови - 50-90 мм рт.ст.; частота пульса - 50-100 уд./мин
Основные критерии невключения	Беременные или кормящие (в период лактации) женщины, где беременность определяется как состояние женщины после зачатия и до завершения вынашивания, подтвержденное положительным результатом лабораторного теста на hCG. Женщины, способные к деторождению, определенные как все женщины, физиологически способные стать беременными, если только они не применяют высокоэффективные способы предупреждения беременности во время приема доз и в течение 6 месяцев после прекращения приема исследуемого лекарственного средства. Сахарный диабет, отличный от II типа, такой как сахарный диабет 1 типа, сахарный диабет, индуцированный хирургическим вмешательством; "лабильный" сахарный диабет II типа согласно решению исследователя, эпизоды тяжелой гипогликемии в анамнезе в течение года, предшествующего скринингу, или отсутствие ранних настораживающих проявлений гипогликемии. Клинически значимые эпизоды аритмии, нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда или инсульт, операция аортокоронарного шунтирования или чрескожное коронарное вмешательство (например, ангиопластика или установка стента) в анамнезе в течение периода 6 месяцев или использование стентов, выделяющих лекарственное средство, в течение периода 1 года до скрининга. Применение любых медицинских препаратов против ожирения, пищевых добавок или безрецептурных препаратов для потери массы тела в течение периода 3 месяцев до скрининга. Применение лекарственных препаратов, известных как индуцирующие набор массы тела, таких как некоторые противосудорожные и психотропные лекарственные препараты (например, клозапин), в течение периода 3 месяцев до скрининга.

Скрининг (дни от -21 до -8)

Участники совершают скрининговый визит в исследовательский центр для определения их пригодности к участию в исследовании. Субъектам, соответствующим требованиям для включения в исследование, после скрининга назначается проведение оценок исходного уровня.

Запланированные вмешательства в образ жизни (Министерство здравоохранения и социальных служб США, Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов, Центр по оценке и исследованию лекарственных средств, 2008) включают предоставление консультаций по вопросам питания для потери массы тела, рекомендующих ежедневный дефицит калорий 500 ккал, диету, соответствующую руководству Американской диабетической ассоциации (ADA), для оптимального гликемического контроля и потребление белка в количестве по меньшей мере 1,2 г/кг/день для поддержания анаболизма мышц. Пациенты получают консультации по вопросам физической активности, и им рекомендуется придерживаться руководства Министерства здравоохранения и социальных служб США (2008) (пожалуйста, обратитесь к SOM). Такие вмешательства начинаются при скрининге после подтверждения пригодности к участию в исследовании.

Исходный уровень (дни от -7 до -1)

До введения дозы (день 1) пациенты, пригодные к включению в исследование, после скрининга возвращаются в клинику для прохождения оценок исходного уровня. Для ускорения проведения исследования пациенты могут принять решение о госпитализации в день -1 для завершения проведения оценок исходного уровня до введения дозы в день 1.

Рандомизация и введение дозы (день 1)

Пациентов, пригодных к участию в исследовании, на основании результатов скрининга и оценок исходного уровня рандомизируют в соотношении 1:1 для получения бимагрумаба либо плацебо. При рандомизации стратификацию производят в соответствии с исходным BMI на 2 страты:

BMI от 28 кг/м² до 33 кг/м² (включительно) и

BMI выше 33 кг/м² и до 40 кг/м² (включительно).

Введение бимагрумаба или плацебо выполняют посредством внутривенной инфузии в течение 30 минут с последующим периодом наблюдения, который включает оценивание безопасности и переносимости и отбор образцов для PK-анализа. После проведения всех оценок пациенты могут быть выписаны из исследовательского центра, когда исследователь примет решение о том, что они являются стабильными с медицинской точки зрения, имеют хорошее общее состояние здоровья и не нуждаются в дополнительном наблюдении.

Период лечения (дни от 1 до 336)

Пациенты продолжают получать базовую монотерапию в соответствии с критериями пригодности к участию в исследовании (см. критерии включения) на протяжении всего исследования. Все участники могут продолжать получать медицинскую помощь при их сахарном диабете, и может быть произведено видоизменение их базовой терапии.

Введение бимагрумаба или плацебо выполняют посредством внутривенной инфузии в течение 30 минут с последующим 1-часовым периодом наблюдения один раз в 4 недели в общем количестве двенадцати доз. Дозы бимагрумаба вводят в расчете на массу тела в количестве 10 мг/кг с верхним пределом дозы 1200 мг для массы тела, равной и превышающей 120 кг. Плацебо предоставляют в виде D5W, 5% раствора декстрозы.

Пациенты регулярно проходят мониторинг и получают рекомендации в отношении диеты и физической активности в качестве части их ежемесячных визитов в исследовательский центр на протяжении всего исследования.

Пациентов просят возвращаться в исследовательский центр для введения доз примерно каждые 4 недели в ходе периода лечения. Во время этих визитов у пациентов оценивают безопасность, переносимость, PK-параметры и эффективность.

Период лечения завершается через 4 недели после последнего введения (в день 308/неделю 44).

Период последующего наблюдения (дни от 364 до 392)

После завершения периода лечения пациенты проходят период последующего наблюдения продолжительностью 8 недель с регулярным мониторингом безопасности и эффективности (в неделю 52) до визита окончания исследования (EOS), который имеет место через 12 недель после последнего введения исследуемого лекарственного средства.

Обоснование дизайна исследования (фигура 6)

Обоснование ключевых элементов дизайна исследования включает следующее.

Рандомизация. Для уменьшения вероятности дисбаланса характеристик субъектов (например, возраста, BMI) между группами лечения.

Стратификация. BMI был выбран в качестве стратифицирующего параметра, поскольку он является важным прогностическим фактором реакции параметров состава тела/массы тела и уровня HbA1c (внутренние данные). Ожидаемое медианное значение BMI в данной популяции пациентов составляет 33 кг/м² (внутренние данные), следовательно, 2 страты, охватывающие значения выше медианного и ниже/с включением медианного, обеспечивают сбалансированное представление субъектов из групп плацебо и активного препарата в каждой страте, т.е. представляют собой страты примерно сходного размера, сформированные из 2 групп.

Ослепление для субъектов и исследователя. Для уменьшения риска ошибки при распределении по группам лечения, сообщении о нежелательных явлениях и оценке достоверности их причинно-следственных связей. Кроме того, при данном дизайне уменьшается потенциальный искажающий эффект преднамеренных или непреднамеренных изменений поведения, предпринимаемых субъектами, осведомленными о своем распределении в группу лечения.

Группа плацебо. Включение плацебо обеспечивает наличие группы сравнения с бимагрумабом, и такая группа включена для обеспечения возможности реализации двойного слепого дизайна.

Вмешательства в образ жизни. Клинические испытания с использованием средств против ожирения должны продемонстрировать благоприятные эффекты лечения в отношении массы/состава тела на фоне получения терапии первой линии с вмешательствами в образ жизни. Ежедневный дефицит калорий 500 ккал является стандартным подходом и, как ожидается, индуцирует потерю массы тела в течение периода лечения. Он также может усиливать эффект бимагрумаба в отношении состава тела и массы тела. Программа ходьбы Американской диабетической ассоциации (ADA) приспособлена для типа популяции в данном исследовании и является мягким, легким в реализации подходом к осуществлению физической активности. Как известно, физические упражнения усиливают эффект бимагрумаба в отношении мышечной функции, что может способствовать благоприятному эффекту лечения бимагрумабом в отношении состава и массы тела.

Надлежащее потребление белка. Это важно для оптимального поддержания массы/роста мышц, содержание белка 1,2 г/кг/день рекомендуется для восполнения дефицита калорий.

Стандартная терапия сахарного диабета. Пациенты продолжают получать свое стандартное лечение сахарного диабета, что дает возможность провести оценивание дополнительного благоприятного эффекта лечения бимагрумабом в отношении гликемических параметров. Пероральная монотерапия сахарного диабета способствует отбору пациентов, у которых болезненное состояние находится на ранней стадии и, таким образом, отсутствуют значительные сопутствующие патологии. Монотерапия ограничена метформином или ингибиторами DPP4, поскольку эти лекарственные препараты с меньшей долей вероятности влияют на массу тела и, таким образом, искажают результаты исследования.

Обоснование дозы/режима, пути введения и продолжительности лечения

Обоснование дозы

Было показано, что у здоровых добровольцев (HV) и пациентов с sIBM доза 10 мг/кг бимагрумаба обеспечивает уровни воздействия (т.е. выше 10 мкг/мл), при которых анаболический эффект наблюдается и поддерживается в течение интервалов дозирования продолжительностью 4 недели [CBYM338X2102 (N=6 субъектов), CBYM338X2104 (N=47 субъектов)], при приеме до шести доз [CBYM338X2109 (N=35 субъектов)] и в течение периода до одного года [CBYM338B2203 (N=54 пациента с sIBM)]. Пороговым значением минимального воздействия на мишень для бимагрумаба является примерно 10 мкг/мл - концентрация, ниже которой наблюдается нелинейное очищение, позволяющее предположить утрату полного насыщения рецепторов и мишень-опосредованное распределение лекарственного средства. В клинических исследованиях, проведенных до настоящего времени, концентрации бимагрумаба, примерно равные или превышающие 10 мкг/мл, в течение по меньшей мере 4 недель у HV и более одного года у пациентов с sIBM были безопасными, хорошо переносились, демонстрировали увеличение объема мышц бедра. 26-недельные токсикологические исследования у макаков-крабоедов демонстрировали хроническое воздействие при NOAEL (300 мг/кг/неделя), характеризующееся примерно 300-кратным и 55-кратным увеличением AUC и Cmax соответственно по сравнению с воздействиями у человека при 10 мг/кг в равновесном состоянии.

Введение доз в данном исследовании осуществляют в расчете на массу тела для пациентов с массой тела не более 120 кг с верхним пределом 1200 мг для пациентов с массой тела от 120 кг до 140 кг. Было доказано, что введение доз в расчете на массу тела снижает изменчивость воздействия у субъектов/пациентов, и оно реализуется в случае необходимости. Верхний предел дозы выбран для значений массы тела >120 кг из-за неопределенности эффекта большой массы тела и состава тела (% массы жировой ткани в сравнении с % массы нежировых тканей) в отношении фармакокинетических параметров, воздействия и профиля безопасности бимагрумаба. До настоящего времени фармакокинетические данные у субъектов с ожирением ограничены, и максимальная масса тела у субъектов, которым вводили дозы, составляла 116 кг в исследованиях, проводимых с бимагрумабом у субъектов с инсулинорезистентностью, имеющих состояние от избыточной массы тела до ожирения (N=10), и здоровых субъектов с ожирением (N=6). Максимальное количество вводимого бимагрумаба до настоящего времени составляет 3500 мг (в дозе 30 мг/кг), даваемых i.v. и в виде однократной дозы при максимальной массе тела 116 кг. Данная доза не демонстрировала чрезмерное воздействие и не вызывала проблемы безопасности. Верхний предел дозы для таких субъектов выбран во избежание чрезмерного воздействия и для поддержания уровней бимагрумаба около пороговых значений для обеспечения безопасных анаболических эффектов в течение 4-недельных интервалов дозирования. В частности, выбранное количество 1200 мг является эквивалентным дозе в расчете на массу тела в диапазоне от 10 до 8,6 мг/кг для массы тела в диапазоне 120-140 кг, которая, как прогнозируется, приводит к уровням воздействия бимагрумаба в диапазоне безопасных и эффективных значений и с минимальным риском чрезмерного воздействия.

Обоснование продолжительности лечения

Продолжительность лечения 48 недель выбрана для охвата временного профиля, а также максимального эффекта бимагрумаба в отношении массы жировой ткани тела. Хотя в отношении набора массы нежировых тканей при применении бимагрумаба, как правило, наблюдается эффект насыщения, потеря массы жировой ткани, по-видимому, не достигает плато в течение периода 24 недель и даже до 64 недель (внутренние данные).

Обоснование периода последующего наблюдения

Продолжительный период последующего наблюдения 8 недель выбран для отслеживания стойкости эффекта лечения бимагрумабом в отношении массы жировой ткани тела, массы нежировых тканей и гликемического контроля без лечения. Визит EOS, осуществляемый через 12 недель после последнего введения, завершает период отмывки после воздействия бимагрумаба, ассоциированный с анаболическим эффектом (примерно 8 недель).

Обоснование выбора препарата сравнения

Плацебо следует применять в качестве препарата сравнения в данном исследовании, исходя из следующего обоснования.

Плацебо-препарат сравнения необходим для поддержания двойного слепого дизайна.

Группа плацебо не предназначена для первичного сравнения эффективности с бимагрумабом, поскольку первичным определением эффективности является изменение относительно исходного уровня в группе, получающей лечение бимагрумабом.

Обоснование выбора базовой терапии

Это клиническое испытание, направленное на борьбу с ожирением у пациентов с T2D, основной целью которого является исследование эффекта бимагрумаба в отношении состава тела. Хотя в результате улучшения состава тела может происходить улучшение гликемического контроля, данное клиническое испытание не является клиническим испытанием, направленным прежде всего на лечение сахарного диабета. Таким образом, пациенты нуждаются в сохранении их базовой терапии T2D на протяжении всего периода во избежание ухудшения гликемического контроля. Лечение T2D ограничено монотерапией для обеспечения однородности исследуемой популяции и для обеспечения возможности интерпретации данных. Монотерапия ограничена классами с минимальным эффектом в отношении массы тела, включая средство первой линии терапии метформин и ингибиторы DPP4. Если в ходе исследования наблюдается улучшение гликемического контроля, то допускается снижение интенсивности лечения, направленного на борьбу с сахарным диабетом, для предупреждения гипогликемии.

Лечение

Лекарственные средства для исследуемого лечения и контрольные лекарственные средства

Исследуемое лекарственное средство BYM338 (бимагрумаб) в виде 150 мг LIVI (жидкости во флаконе) получают в Novartis и поставляют в исследовательский центр в виде нерасфасованного лекарственного препарата с заполненной этикеткой. Получение исследуемого лекарственного средства подробно описано в отдельном фармацевтическом руководстве. Плацебо представляет собой инфузионный 5% раствор декстрозы (D5W) в воде, предоставляемый исследовательским центром.

Таблица 1. Общие сведения об исследуемом лекарственном препарате

Название исследуемого лекарственного средства	Состав	Внешний вид (например, примерный размер, цвет и т. д.)	Упаковка	Предоставлено
BYM338 (бимагрумаб)	Жидкость во флаконе	Инфузионный водный раствор	Нерасфасованный лекарственный препарат с заполненной этикеткой	Novartis
Плацебо	Жидкость	Инфузионный водный раствор		Исследовательский центр

Исследуемые лекарственные средства должны быть получены в исследовательском центре ответственным лицом, подвергаться обращению и храниться безопасно и надлежащим образом и содержаться в надежном месте, доступ к которому имеют только исследователь и ответственные сотрудники. После получения исследуемые лекарственные средства должны храниться в соответствии с инструкциями, указанными на этикетках для лекарственного средства. Условия хранения должны надлежащим образом контролироваться, и соответствующие термограммы должны сохраняться в качестве исходных данных. Соответствующая документация процесса выдачи препарата конкретным пациентам должна сохраняться. Этикетки для нерасфасованного лекарственного препарата заполнены на официальном языке конкретной страны, соответствуют требованиям законодательства каждой страны и содержат информацию об условиях хранения лекарственного средства, но не информацию о пациенте.

Дополнительное лечение в рамках исследования

В данное клиническое испытание не включено дополнительное лечение помимо применения исследуемого лекарственного средства и контрольного лекарственного средства.

Базовая терапия

Пациентов, которые должны быть пригодными к участию в исследовании, просят применять метформин или ингибитор DPP4 в качестве базовой терапии.

Группы лечения

Пациентов распределяют в одну из следующих 2 групп лечения в соотношении 1:1.

Виды исследовательского лечения определяют следующим образом:

BYM338 (бимагрумаб) - 10 мг/кг до максимального количества 1200 мг ежемесячно (12 доз)

Плацебо - ежемесячно (12 доз)

Эффективность/фармакодинамические параметры

Оценки фармакодинамических параметров указаны ниже, при этом способы осуществления оценок и регистрации показателей указаны в руководстве по проведению процедур исследовательского центра (SOM). Оценки следует проводить/образцы следует собирать в определенные моменты времени.

Образцы для фармакодинамического анализа (PD) получают и оценивают у всех пациентов.

1. Оценка контроля уровня глюкозы

Уровни инсулина и глюкозы натощак

Измерения уровней глюкозы и инсулина натощак производят в различные моменты времени.

Уровень HbA1c

Уровень HbA1c отражает средние концентрации глюкозы за последние 3 месяца и, следовательно, представляет собой применимый индекс гликемического контроля при приеме бимагрумаба в течение этого периода времени. Он является стандартной конечной точкой, используемой для оценки гликемической эффективности любого антидиабетического лекарственного препарата. Уровень HbA1c представляет собой ключевой гликемический параметр, который коррелирует со снижением риска осложнений сахарного диабета.

HOMA-IR

Пациенты проходят измерение уровня инсулина и глюкозы натощак при скрининге для оценивания степени инсулинорезистентности по индексу гомеостатической модели оценки инсулинорезистентности (HOMA-IR) и обратному значению индекса HOMA-IR.

QUICKI

QUICKI оценивается как лучшее средство оценки инсулинорезистентности, чем HOMA-IR, у пациентов с сахарным диабетом и повышенными уровнями глюкозы натощак, например, >170 мг/дл (Yokoyama et al., 2004). QUICKI представляет собой значение индекса чувствительности к инсулину, выводимое с использованием уровней глюкозы и инсулина натощак, и предоставляет информацию, добавочную и дополняющую по отношению к получаемой с помощью HOMA-IR (Hrebícek et al., 2002).

2. Визуализация

DXA-сканирование

Двухэнергетическую рентгеновскую абсорбциометрию (DXA) применяют для оценки изменений состава тела, в том числе общей массы жировой ткани и нежировых тканей тела (FBM и LBM), а также массы жировой ткани и мышечной массы аппендикулярного скелета (aFBM и aLBM). В аппаратах для DXA используется источник рентгеновского излучения, который генерирует излучение, разделенное на два энергетических потока, для измерения минеральной массы костей, а также массы мягких тканей, по которой оценивают массу жировых тканей и безжировую массу (или массу нежировых тканей тела). Изучение является быстрым (~5-6 мин.), точным (0,5-1%) и неинвазивным. DXA-сканеры обладают точностью, необходимой для выявления изменений мышечной массы на величину от 5%.

Обеспечение качества является важным аспектом в применении DXA-сканирования для определения состава тела. Производитель и модель аппарата для DXA должны оставаться постоянными, и его калибровку следует контролировать на протяжении всего исследования. Применение стандартизированного протокола сбора данных сканирования, а также подходящего и неизменного программного обеспечения для сбора и анализа данных сканирования является существенно важным для достижения достоверных результатов. Подобным образом, ввиду вариативности интерпретации сканированных изображений важно использовать централизованный анализ данных сканирования, проводимый опытными сотрудниками.

Сбор и обработка данных поясняются в паспорте визуализации, написанном визуализационной CRO, обеспечивающей проведение исследования.

MRI-сканирование

Магнитно-резонансную томографию (MRI) применяют для оценки изменений процентной доли жира в печени (% жировой фракции или % FF), объемов висцеральной и подкожной жировой ткани в области живота, а также площади поперечного сечения околопозвоночных мышц и соответствующих показателей содержания жира в них (как содержания межмышечной жировой ткани IMAT, так и содержания FF в мышцах). Данные всех изображений собирают в осевой плоскости путем применения последовательностей импульсов для визуализации, оптимизированных для разделения сигналов от воды и жира и адаптированных к возможностям системы для MRI.

Как и в случае со сканированными DXA-изображениями, сканированные MRI-изображения передаются в визуализационный центр для центрального считывания, и результаты остаются заслепленными для исследователя, пациента и спонсора до тех пор, пока исследование не будет завершено и база данных не будет заблокирована. Однако значимые с медицинской точки зрения случайные находки (например, опухоли), не связанные с анализами в рамках исследования, могут быть раскрыты исследователю при необходимости для медицинской помощи пациенту. Подробная информация может находиться в руководстве по визуализации.

3. Антропометрические измерения

Рост

Масса тела

Окружность талии

Окружность бедер

Соотношение окружностей талии и бедер

Индекс массы тела (BMI), рассчитываемый как (масса тела (кг)/[рост (м)]2)

4. Измерения функции физической активности

Программа физических упражнений

Рекомендуется использовать руководство по ходьбе ADA. Для получения дополнительных подробностей, пожалуйста, обратитесь к SOM.

Вставание со стула на время

Тест вставания со стула на время имеет сходство с компонентом Краткой батареи тестов физической активности (Patel et al., 2014), с помощью которого оценивается способность лица подниматься со стула без использования рук один раз, а затем несколько раз последовательно. Данный тест не требует использования передовых технологий и может проводиться в клинике или помещении аналогичного размера. Описание теста вставания со стула, включая перечень оборудования, порядок проведения и текст инструкций, доступно в SOM.

Тест силы хвата рук

Целью данного теста является измерение максимальной изометрической силы мышц кисти руки и предплечья. Как правило, люди с сильными кистями рук чаще всего являются сильными и в других отношениях, так что данный тест часто применяется в качестве общего теста силы.

5. Исход, сообщаемый пациентом

PRO: упрощенный опросник влияния массы тела на качество жизни

Упрощенный опросник влияния массы тела на качество жизни (упрощенный IWQOL) представляет собой инструмент изучения, применяемый для количественной оценки восприятия индивидуумами того, как их масса тела влияет на их повседневную жизнь. Этот инструмент является особенно ценным для подтверждения эффективности лечения ожирения с применением метрических показателей, которые выходят за рамки физических измерений потери массы тела.

DTSQ (опросник удовлетворенности лечением сахарного диабета)

Опросник удовлетворенности лечением сахарного диабета (DTSQ) был впервые разработан в начале 1980-х годов. В настоящее время он широко применяется, в частности, в клинических испытаниях, а также для стандартного клинического мониторинга. Он доступен на более чем 100 языках. Первоначальный DTSQ в настоящее время называют версией для оценки состояния (DTSQs) с целью проведения различий между ним и версией DTSQ для оценки изменений (DTSQc), которая была разработана для преодоления потенциальных эффектов насыщения (т.е. при которых респонденты оценивают удовлетворенность на исходном уровне максимальным или близким к максимальному баллом и могут демонстрировать незначительное улучшение или отсутствие улучшения в период последующего наблюдения).

Анализ первичной (первичных) переменной (переменных)

Основной целью исследования является оценка эффекта бимагрумаба в отношении массы жировой ткани в неделю 24 и неделю 48 в рамках периода лечения.

Переменная (переменные)

Первичной переменной эффективности является изменение массы жировой ткани относительно исходного уровня в неделю 24 и в неделю 48.

Статистическая модель, гипотеза и способ анализа

Дизайн исследования дает возможность оценивания эффективности на основании следующих двух критериев: 1) статистической значимости (превосходящий эффект лечения, уровень значимости для 1-стороннего критерия 10%) изменения массы жировой ткани и 2) клинического значения изменения массы жировой ткани (расчетный медианный эффект лечения 5% или больше). Было показано, что 5% потеря массы тела приводит к клинически благоприятному эффекту в популяции пациентов с избыточной массой тела/ожирением и T2D (Franz et al., 2015). Потеря массы жировой ткани, аналогичная по величине потере массы тела, как ожидается, приводит к аналогичным клинически благоприятным эффектам, как, например, в отношении гликемического контроля, в аналогичной популяции.

Стратификацию при рандомизации проводят по категории BMI (≥28 кг/м² и ≤33 кг/м², >33 кг/м² до ≤40 кг/м²) с целью достижения примерно равного распределения показателей BMI по двум группам лечения. Значение отсечения 33 кг/м² представляет собой ожидаемый медианный BMI в этой популяции (исходя из внутренних данных), следовательно, две рандомизационные страты, как ожидается, будут иметь сходный размер. Для включения в меньшую страту намечается не менее 10 пациентов с целью обеспечения точности измерения эффекта лечения в обеих стратах.

Используется лонгитюдная модель, описывающая изменение массы жировой ткани с течением времени (время смоделировано в качестве непрерывной переменной), с использованием всех данных, собранных из обеих рандомизационных страт, и корректировкой с учетом исходной массы жировой ткани, группы лечения, исходного BMI, со случайным свободным членом и случайным угловым коэффициентом. На основании этой модели оценивают изменение массы жировой ткани в неделю 24 и неделю 48. В качестве дополнительного анализа представлена доля пациентов, достигающих по меньшей мере 5% потери жира в неделю 24 и неделю 48, по группам лечения.

Работа с недостающими значениями/цензурированием/случаями досрочного прекращения участия

Модель первичного анализа, описанная выше, является достоверной при допущении случайного недостатка данных. Если частота выбывания в какой-либо группе превышает 10%, то применяют другие способы анализа для оценки чувствительности результатов к различным способам работы с недостающими данными.

Анализы чувствительности

Если частота выбывания превышает ожидаемую, то могут использоваться другие модели (такие как модели, учитывающие механизм выбывания) с целью оценки чувствительности первичных выводов об эффективности к недостатку данных.

Анализ вторичной (вторичных) переменной (переменных)

Вторичной переменной эффективности, представляющей особый интерес, является изменение уровня HbA1c в неделю 24 и неделю 48.

Другие параметры контроля уровня глюкозы и чувствительности к инсулину (уровень глюкозы и инсулина натощак, HOMA-IR, QUICKI) и антропометрические измерения тела (масса тела, BMI, окружность талии, соотношение окружностей талии и бедер и масса нежировых тканей тела (LBM), измеряемая с помощью DXA) представляют собой другие вторичные переменные эффективности.

Эффективность/фармакодинамические параметры

Вторичная переменная, представляющая собой уровень HbA1c, анализируется аналогично массе жировой ткани для оценки статистической значимости (превосходящий эффект лечения, уровень значимости для 1-стороннего критерия 10%) терапии бимагрумабом в отношении уровня HbA1c и клинического значения данного эффекта (медианный эффект лечения 0,5%). Модель используют для описания изменения уровня HbA1c с течением времени, и на основании этой модели оценивают изменение уровня HbA1c во все моменты времени, представляющие интерес (включая неделю 48). В анализе учитываются наблюдения, цензурированные после изменения базового антидиабетического лекарственного препарата или его дозы. Данный анализ, как ожидается, будет объективным, поскольку корректировки с учетом базового лекарственного препарата/его дозы производятся на основании наблюдаемых данных (HbA1c, FPG), что делает цензурированные данные после изменения лекарственного препарата, вероятно, случайно недостающими (MAR). В модели могут учитываться другие корректировки с учетом базовых антидиабетических лекарственных препаратов. В качестве дополнительного анализа метаболических изменений могут быть проведены обобщенные оценки увеличения (и уменьшения) количества базового антидиабетического лекарственного препарата. Изменение в отношении базового антидиабетического лекарственного препарата определяется как изменение его суточной дозы и/или добавление второго средства.

ЛИТЕРАТУРНЫЕ ИСТОЧНИКИ

Полное содержание следующих литературных источников, в частности их определения и описания в отношении саркопении, мышечной массы, мышечной силы, (физической) активности, подвижности, слабости, способов проведения клинических тестов и критериев диагностики, включены в данный документ посредством ссылки.

Apovian CM, Aronne LJ, Bessesen DH, et al. (2015) Pharmacological management of obesity: an endocrine Society clinical practice guideline. J. Clin. Endocrinol. Metab. p. 342-62.

Akpan I., Goncalves M.D., Dhir R., Yin X., Pistilli E.E., Bogdanovich S., Khurana T.S., Ucran J., Lachey J. and Ahima R.S. (2009) The effects of a soluble activin type IIB receptor on obesity and insulin sensitivity. Int. J. Obes. (Lond); 33:1265-1273.

Albanese C.V., Diessel E. and Genant H.K. (2003) Clinical applications of body composition measurements using DXA. J. Clin. Densitom., vol. 6, no. 2, 75-85.

Baba S., Jacene H.A., Engles J.M., Honda H. and Wahl R.L. (2010) CT Hounsfield units of brown adipose tissue increase with activation: preclinical and clinical studies. J. Nucl. Med. (2):246-50.

Boden G. (1997) Role of fatty acids in the pathogenesis of insulin resistance and NIDDM. Diabetes. 46(1):3-10.

Breitbart A, Auger-Messier M, Molkentin JD, et al (2011) Myostatin from the heart: local and systemic actions in cardiac failure and muscle wasting. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. p. H1973-82.

Cannon, B., and Nedergaard, J. (2004). Brown adipose tissue: function and

physiological significance. Physiol. Rev. 84, 277-359.

Cefalu W.T., Bakris G, Blonde L., Boulton A.J.M., D'Alessio D., Hill Golden S., De Groot M., Greene E.L., Hu F.B., LeRoith D., et al. (2016). Standards of medical care in diabetes. The journal of clinical and applied research and education Vol 39, Suppl. 1 p. 1-119.

Chaston TB, Dixon JB, O'Brien PE (2007) Changes in fat-free mass during significant weight loss: a systematic review. Int J Obes (Lond) p. 743-50.

Chmelo EA, Beavers DP, Lyles MF, et al (2016) Legacy effects of short-term intentional weight loss on total body and thigh composition in overweight and obese older adults. Nutr Diabetes p. e203.

DeFronzo R.A. (2004) Dysfunctional fat cells, lipotoxicity and type 2 diabetes. Int J Clin Pract Suppl.; (143):9-21.

DeFronzo R.A., Tripathy D., Schwenke D.C., Banerji M., Bray G.A., Buchanan T.A., Clement S.C., Henry R.R., Hodis H.N., Kitabchi A.E., et al.; ACT NOW Study. (2011) Pioglitazone for Diabetes Prevention in Impaired Glucose Tolerance. N. Engl. J. Med.; 364: 1104-1115.

Diabetes Prevention Program Research Group (2002). Reduction in the Incidence of Type 2 Diabetes with Lifestyle Intervention or Metformin. N. Engl. J. Med. 346, 393-403.

Dinas PC, Nikaki A, Jamurtas AZ, Prassopoulos V, Efthymiadou R, Koutedakis Y, Georgoulias P, Flouris AD. (2015). Association between habitual physical activity and brown adipose tissue activity in individuals undergoing PET-CT scan. Clin Endocrinol (Oxf). 82(1):147-54.

Donath M.Y., Ehses J.A., Maedler K., Schumann D.M., Ellingsgaard H., Eppler E. and Reinecke M. (2005). Mechanisms of β-Cell Death in Type 2 Diabetes. Diabetes, 54: S108-S113.

Dresner A., Laurent D, Marcucci M, Griffin M.E., Dufour S, Cline G.W., Slezak L.A., Andersen D.K., Hundal R.S., Rothman D.L., et al (1999) Effects of free fatty acids on glucose transport and IRS-1-associated phosphatidylinositol 3-kinase activity. J Clin. Invest. 103(2): 253-259.

Fournier B., Murray B., Gutzwiller S., Marcaletti S., Marcellin D., Bergling S., Brachat S., Persohn E., Pierrel E., Bombard F., et al. (2012) Blockade of the activin receptor IIb activates functional brown adipogenesis and thermogenesis by inducing mitochondrial oxidative metabolism. Mol. Cell Biol. 32:2871-2879.

Franz MJ, Boucher JL, Rutten-Ramos S, et al. (2015) Lifestyle weight-loss intervention outcomes in overweight and obese adults with type 2 diabetes: A systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials. J. Acad. Nutr. Diet. p. 1447-1463.

Garito T et al. (2017) Bimagrumab improves body composition and insulin sensitivity in insulin-resistant individuals. Diabetes Obes Metab p. 1-9.

Guo T., Jou W., Chanturiya T., Portas J., Gavrilova O. and McPherron AC (2009) Myostatin inhibition in muscle, but not adipose tissue, decreases fat mass and improves insulin sensitivity. PLoS ONE; 4:1-10.

Heymsfield SB, Gonzalez MC, Shen W, et al. (2014) Weight loss composition is one-fourth fat-free mass: a critical review and critique of this widely cited rule. Obes Rev p. 310-21.

Hrebícek J, Janout V, Malincíková J, et al (2002) Detection of insulin resistance by simple quantitative insulin sensitivity check index QUICKI for epidemiological assessment and prevention. J. Clin. Endocrinol. Metab. p. 144-7.

Jensen MD, Ryan DH, Apovian CM, et al (2014) 2013 AHA/ACC/TOS guideline for the management of overweight and obesity in adults: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and The Obesity Society. Circulation p. S102-38.

Kim S.H., Abbasi F., Lamendola C., Liu A., Ariel D., Schaaf P., Grove K., Tomasso V., Ochoa H., Liu Y.V., et al. (2013). Benefits of liraglutide treatment in overweight and obese older individuals with prediabetes. Diabetes Care. 36(10):3276-82.

Knowler WC, Barrett-Connor E, Fowler SE, et al. (2002) Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N. Engl. J. Med. p. 393-403.

Kuhlmann J., Neumann-Haefelin C., Belz U., Kalisch J., Juretschke H.P., Stein M., Kleinschmidt E., Kramer W., Herling A.W. (2003) Intramyocellular lipid and insulin resistance: a longitudinal in vivo 1H-spectroscopic study in Zucker diabetic fatty rats. Diabetes 52(1):138-44.

Le D.S., Brookshire T., Krakoff J. and Bunt JC. (2009) Repeatability and reproducibility of the hyperinsulinemic-euglycemic clamp and the tracer dilution technique in a controlled inpatient setting. Metabolism 58:304-310.

Lee SJ, Reed LA, Davies MV, et al. (2005) Regulation of muscle growth by multiple ligands signaling through activin type II receptors. Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A; 102 (50):18117-18122.

Lim SS, Vos T, Flaxman AD, et al (2012) A comparative risk assessment of burden of disease and injury attributable to 67 risk factors and risk factor clusters in 21 regions, 1990-2010: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010. Lancet p. 2224-60.

Lee S.J. and McPherron A.C. (2001) Regulation of myostatin activity and muscle growth. Proc Natl Acad Sci USA. 98(16): 9306-11.

Longland T.M., Oikawa S.Y., Mitchell C.J., Devries M.C., Phillips S.M. 2016. Higher compared with lower dietary protein during an energy deficit combined with intense exercise promotes greater lean mass gain and fat mass loss: a randomized trial. Am J Clin Nutr. 103(3):738-46.

Matsuda M. and DeFronzo R.A. (1999) Insulin sensitivity indices obtained from oral glucose tolerance testing: comparison with the euglycemic insulin clamp. Diabetes Care. (9):1462-70.

Mechanick JI, Garber AJ, Handelsman Y, et al. (2012) American Association of Clinical Endocrinologists' position statement on obesity and obesity medicine. Endocr Pract p. 642-8.

Ouellet V., Labbé S.M., Blondin D.P., Phoenix S., Guérin B., Haman F., Turcotte E.E., Richard D. and Carpentier A.C. (2012) Brown adipose tissue oxidative metabolism contributes to energy expenditure during acute cold exposure in humans. J. Clin. Invest. 122(2):545-52.

Ogden CL, Carroll MD, Kit BK, et al. (2014) Prevalence of childhood and adult obesity in the United States, 2011-2012. JAMA p. 806-14.

Ogden C.L., Carroll M.D., Fryar C.D. and Flegal K.M. (2015) Prevalence of Obesity Among Adults and Youth: United States, 2011-2014. CDC NCHS Data brief. n219.

Patel MS, Mohan D, Andersson YM, et al. (2014) Phenotypic characteristics associated with reduced short physical performance battery score in COPD. Chest p.1016-24.

Perseghin G., Price T.B., Petersen K.F, Roden M., Cline G.W., Gerow K, Rothman D.L. and Shulman G.I. (1996) Increased Glucose Transport-Phosphorylation and Muscle Glycogen Synthesis after Exercise Training in Insulin-Resistant Subjects. N. Engl. J. Med. 335:1357-1362.

Pi-Sunyer X., Astrup A., Fujioka K., Greenway F., Halpern A., Krempf M., Lau D.C., le Roux C.W., Violante Ortiz R., et al. (2015). A Randomized, Controlled Trial of 3.0 mg of Liraglutide in Weight Management. SCALE Obesity and Prediabetes NN8022-1839 Study Group. N. Engl. J. Med. 2;373(1):11-22.

Reaven, G.M., Hollenbeck, C., Jeng, C.-Y., Wu, M.S., and Chen, Y.-D. (1988). Measurement of plasma glucose, free fatty acid, lactate, and insulin for 24h in patients with NIDDM. Diabetes. 37:1020-1024.

Saito M., Okamatsu-Ogura Y., Matsushita M., Watanabe K., Yoneshiro T., Nio-Kobayashi J., Iwanaga T., Miyagawa M., Kameya T, Nakada K., Kawai Y. and Tsujisaki M. (2009). High Incidence of Metabolically Active Brown Adipose Tissue in Healthy Adult Humans Effects of Cold Exposure and Adiposity. Diabetes. 58(7): 1526-1531.

Silljé HH, de Boer RA (2010) Myostatin: an overlooked player in heart failure? Eur. J. Heart Fail. p. 420-2.

Slocum N., Durrant J.R., Bailey D., Yoon L., Jordan H., Barton J., Brown R.H., Clifton L., Milliken T., Harrington W., et al. (2013). Responses of brown adipose tissue to diet-induced obesity, exercise, dietary restriction and ephedrine treatment. Exp. Toxicol. Pathol. 65(5):549-57.

Stabin MG (2008) Radiopharmaceuticals for nuclear cardiology: radiation dosimetry, uncertainties, and risk. J. Nucl. Med. p. 1555-63.

Suzuki ST, Zhao B, Yang J (2008) Enhanced muscle by myostatin propeptide increases adipose tissue adiponectin, PPAR-alpha, and PPAR-gamma expressions. Biochem. Biophys. Res. Commun. p. 767-73.

Tomlinson B, Cruickshank JM, Hayes Y, et al. (1990) Selective beta-adrenoceptor partial agonist effects of pindolol and xamoterol on skeletal muscle assessed by plasma creatinine kinase changes in healthy subjects. Brj J Pharmac; 30: 665-672.

Trendelenburg AU, Meyer A, Jacobi C, et al (2012) TAK -1/p38/nNFkB signaling inhibits myoblast differentiation by increasing levels of Activin A. Skeletal Muscle; 2(1):3.

U.S. Department of Health and Human Services (2008) 2008 physical activity guidelines for Americans.

U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER) (2008) Guidance for Industry Diabetes Mellitus: Developing Drugs and Therapeutic Biologics for Treatment and Prevention. p. 1-5.

Van der Lans A.A., Wierts R., Vosselman M.J., Schrauwen P., Brans B. and Van Marken Lichtenbelt W.D. (2014). Cold-activated brown adipose tissue in human adults: methodological issues. Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 307(2):R103-13.

Van Marken Lichtenbelt W.D., Vanhommerig J.W., Smulders N.M., Drossaerts J.M.A.F.L., Kemerink G.J., Bouvy N.D., Schrauwen P. and Teule G.J.J. (2009) Cold-Activated Brown Adipose Tissue in Healthy Men. N. Engl. J. Med. 360:1500-1508.

Virtanen, K.A., Lidell, M.E., Orava, J., Heglind, M., Westergren, R., Niemi, T., Taittonen, M., Laine, J., Savisto, N.J., Enerbäck, S., and Nuutila, P. (2009). Functional brown adipose tissue in healthy adults. N. Engl. J. Med. 360, 1518-1525.

World Health Organization (2015) World Health Organization obesity and overweight fact sheet.

Xia Y, Schneyer AL (2009) The biology of activin: recent advances in structure, regulation and function. J. Endocrinol. p. 1-12.

Yokoyama H, Emoto M, Fujiwara S, et al. (2004) Quantitative insulin sensitivity check index and the reciprocal index of homeostasis model assessment are useful indexes of insulin resistance in type 2 diabetic patients with wide range of fasting plasma glucose. J. Clin. Endocrinol. Metab. p. 1481.

Yoneshiro, T., Aita, S., Matsushita, M., Okamatsu-Ogura, Y., Kameya, T., Kawai, Y., Miyagawa, M., Tsujisaki, M., and Saito, M. (2011). Age-related decrease in cold-activated brown adipose tissue and accumulation of body fat in healthy humans. Obesity (Silver Spring) 19, 1755-1760.

--->

ПЕРЕЧЕНЬ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ

<110> Novartis AG

<120> СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ СОСТОЯНИЯ ОЖИРЕНИЯ И ИЗБЫТОЧНОЙ МАССЫ

ТЕЛА, ЦЕНТРАЛЬНОГО ОТЛОЖЕНИЯ ЖИРА И СВЯЗАННЫХ

С НИМИ СОПУТСТВУЮЩИХ ПАТОЛОГИЙ, А ТАКЖЕ САХАРНОГО

ДИАБЕТА II ТИПА ПУТЕМ УЛУЧШЕНИЯ СОСТАВА ТЕЛА

<130> PAT057544-WO-PCT

<160> 9

<170> PatentIn версия 3.5

<210> 1

<211> 10

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная

<220>

<223> CDR1 тяжелой цепи

<400> 1

Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Ser Tyr Ile Asn

1 5 10

<210> 2

<211> 17

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная

<220>

<223> CDR2 тяжелой цепи

<400> 2

Thr Ile Asn Pro Val Ser Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe Gln

1 5 10 15

Gly

<210> 3

<211> 6

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная

<220>

<223> CDR3 тяжелой цепи

<400> 3

Gly Gly Trp Phe Asp Tyr

1 5

<210> 4

<211> 14

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная

<220>

<223> CDR1 легкой цепи

<400> 4

Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Ser Tyr Asn Tyr Val Asn

1 5 10

<210> 5

<211> 11

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная

<220>

<223> CDR2 легкой цепи

<400> 5

Leu Met Ile Tyr Gly Val Ser Lys Arg Pro Ser

1 5 10

<210> 6

<211> 10

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная

<220>

<223> CDR3 легкой цепи

<400> 6

Gly Thr Phe Ala Gly Gly Ser Tyr Tyr Gly

1 5 10

<210> 7

<211> 217

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная

<220>

<223> Легкая цепь

<400> 7

Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln

1 5 10 15

Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Ser Tyr

20 25 30

Asn Tyr Val Asn Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu

35 40 45

Met Ile Tyr Gly Val Ser Lys Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe

50 55 60

Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu

65 70 75 80

Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Thr Phe Ala Gly Gly

85 90 95

Ser Tyr Tyr Gly Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly

100 105 110

Gln Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu

115 120 125

Glu Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe

130 135 140

Tyr Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro Val

145 150 155 160

Lys Ala Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys

165 170 175

Tyr Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser

180 185 190

His Arg Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu

195 200 205

Lys Thr Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser

210 215

<210> 8

<211> 217

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная

<220>

<223> Легкая цепь

<400> 8

Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln

1 5 10 15

Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Ser Tyr

20 25 30

Asn Tyr Val Asn Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu

35 40 45

Met Ile Tyr Gly Val Ser Lys Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe

50 55 60

Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu

65 70 75 80

Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Thr Phe Ala Gly Gly

85 90 95

Ser Tyr Tyr Gly Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly

100 105 110

Gln Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu

115 120 125

Glu Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe

130 135 140

Tyr Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro Val

145 150 155 160

Lys Ala Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys

165 170 175

Tyr Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser

180 185 190

His Arg Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu

195 200 205

Lys Thr Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser

210 215

<210> 9

<211> 445

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная

<220>

<223> Тяжелая цепь

<400> 9

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Ser

20 25 30

Tyr Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Thr Ile Asn Pro Val Ser Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Gly Gly Trp Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr

100 105 110

Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro

115 120 125

Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val

130 135 140

Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala

145 150 155 160

Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly

165 170 175

Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly

180 185 190

Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys

195 200 205

Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys

210 215 220

Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu

225 230 235 240

Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu

245 250 255

Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys

260 265 270

Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys

275 280 285

Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu

290 295 300

Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys

305 310 315 320

Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys

325 330 335

Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser

340 345 350

Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys

355 360 365

Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln

370 375 380

Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly

385 390 395 400

Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln

405 410 415

Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn

420 425 430

His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

435 440 445

<---

1. Применение антагониста рецепторов активина для улучшения состава тела у субъекта-человека, при котором масса нежировых тканей увеличивается, а масса жировой ткани снижается.

2. Применение антагониста рецепторов активина для лечения центрального отложения жира у субъекта-человека, где указанный субъект имеет ожирение, избыточную массу тела или нормальный BMI.

3. Применение антагониста рецепторов активина по п. 1 или п. 2, где указанный субъект имеет BMI ≥30 кг/м².

4. Применение антагониста рецепторов активина по п. 1 или п. 2, где указанный субъект имеет BMI ≥25 и <30 кг/м².

5. Применение антагониста рецепторов активина по п. 1 или п. 2, где указанный субъект имеет BMI <25.

6. Применение антагониста рецепторов активина по любому из пп. 1 или 3-5, где степень центрального отложения жира снижается.

7. Применение антагониста рецепторов активина в лечении, предупреждении или снижении интенсивности проявлений состояния ожирения или избыточной массы тела и связанных с ним сопутствующих патологий.

8. Применение антагониста рецепторов активина по п. 7, где сопутствующие патологии, связанные с состоянием ожирения или избыточной массы тела, выбраны из группы сахарного диабета II типа, нарушения толерантности к глюкозе, преддиабета, инсулинорезистентности, высокого уровня триглицеридов, ухудшения физических функций, остеопороза, заболевания почек, синдрома обструктивного апноэ во сне, нарушения функции половых гормонов, эндокринных нарушений репродуктивной функции, таких как синдром поликистозных яичников или мужской гипогонадизм, остеоартрита, форм рака желудочно-кишечного тракта, дислипидемии, гипертензии, сердечной недостаточности, коронарной болезни сердца, инсульта, желчных камней, измененного профиля гонадных гормонов.

9. Применение антагониста рецепторов активина по пп. 7-8 для лечения, снижения интенсивности проявлений или предупреждения сахарного диабета II типа.

10. Применение антагониста рецепторов активина по пп. 7-9, где улучшение состава тела включает в себя снижение степени центрального отложения жира.

11. Применение антагониста рецепторов активина по п. 10 для предупреждения сахарного диабета II типа и лечения состояния ожирения или избыточной массы тела.

12. Применение антагониста рецепторов активина по п. 11 для улучшения гликемического контроля у субъекта.

13. Применение антагониста рецепторов активина по п. 12, где улучшение гликемического контроля достигается путем улучшения чувствительности к инсулину.

14. Применение антагониста рецепторов активина в улучшении гликемического контроля у субъекта, страдающего сахарным диабетом II типа.

15. Применение антагониста рецепторов активина по п. 14, где улучшение гликемического контроля достигается путем улучшения чувствительности к инсулину.

16. Применение антагониста рецепторов активина по пп. 14-15, где субъект страдает состоянием ожирения или избыточной массы тела.

17. Применение антагониста рецепторов активина для применения по п. 16, где балл DTSQ (балл опросника удовлетворенности лечением сахарного диабета), или балл IWQOL/упрощенного IWQOL (опросника влияния массы тела на качество жизни), или другой PRO, связанный с ожирением и/или сахарным диабетом, улучшается.

18. Применение антагониста рецепторов активина по любому из предыдущих пунктов, где антагонист представляет собой антитело к рецептору ActRII.

19. Применение антагониста рецепторов активина по п. 18, где антитело к рецептору ActRII представляет собой бимагрумаб.

20. Применение антагониста рецепторов активина по п. 19, где бимагрумаб подлежит введению в дозе 3 мг/кг или 10 мг/кг.

21. Применение антагониста рецепторов активина по п. 20, где бимагрумаб подлежит введению каждые 4 недели.

22. Способ лечения, направленный на улучшение состава тела у субъекта, нуждающегося в этом, при котором масса нежировых тканей увеличивается, а масса жировой ткани снижается, включающий введение антагониста рецепторов активина.

23. Способ лечения центрального отложения жира у субъекта, нуждающегося в этом, где указанный субъект имеет ожирение, избыточную массу тела или нормальный BMI, включающий введение антагониста рецепторов активина.

24. Способ лечения по пп. 22-23, где указанный субъект имеет BMI ≥30 кг/м².

25. Способ лечения по пп. 22-23, где указанный субъект имеет BMI от ≥25 до <30 кг/м².

26. Способ лечения по пп. 22-23, где указанный субъект имеет BMI <25.

27. Способ лечения по любому из пп. 22-26, где степень центрального отложения жира снижается.

28. Способ лечения, предупреждения или снижения интенсивности проявлений сопутствующих патологий, связанных с состоянием ожирения или избыточной массы тела, включающий введение антагониста рецепторов активина.

29. Способ по п. 28, где сопутствующие патологии, связанные с состоянием ожирения или избыточной массы тела, выбраны из группы сахарного диабета II типа, нарушения толерантности к глюкозе, преддиабета, инсулинорезистентности, высокого уровня триглицеридов, ухудшения физических функций, остеопороза, заболевания почек, синдрома обструктивного апноэ во сне, нарушения функции половых гормонов, эндокринных нарушений репродуктивной функции, таких как синдром поликистозных яичников или мужской гипогонадизм, остеоартрита, форм рака желудочно-кишечного тракта, дислипидемии, гипертензии, сердечной недостаточности, коронарной болезни сердца, инсульта, желчных камней, измененного профиля гонадных гормонов.

30. Способ по пп. 22-29, относящийся к лечению, предупреждению или снижению интенсивности проявлений сахарного диабета II типа.

31. Способ улучшения гликемического контроля у субъекта, страдающего сахарным диабетом II типа, включающий введение антагониста рецепторов активина.

32. Способ по п. 31, где улучшение гликемического контроля достигается путем улучшения чувствительности к инсулину.

33. Способ по пп. 30-32, где субъект страдает состоянием ожирения или избыточной массы тела.

34. Способ по любому из пп. 30-33, где балл DTSQ (балл опросника удовлетворенности лечением сахарного диабета), или балл IWQOL/упрощенного IWQOL (опросника влияния массы тела на качество жизни), или другой PRO, связанный с ожирением и/или сахарным диабетом, улучшается.

35. Способ по любому из предыдущих пунктов, где антагонист рецепторов активина представляет собой антитело к рецептору ActRII.

36. Способ по п. 35, где антитело к рецептору ActRII представляет собой бимагрумаб.

37. Способ по п. 36, где бимагрумаб подлежит введению в дозе 3 мг/кг или 10 мг/кг.

38. Способ по пп. 36-37, где бимагрумаб подлежит введению каждые 4 недели.