Датчики с интегральной схемой защиты

Настоящее изобретение относится к датчику, содержащему проточную кювету, устройство обнаружения и контроллер. Проточная кювета содержит пассивирующий слой, имеющий противолежащие поверхности и реакционную зону на первой из указанных противолежащих поверхностей. Проточная кювета также содержит крышку, функционально соединенную с пассивирующим слоем для частичного задания проточного канала между крышкой и реакционной зоной. Устройство обнаружения находится в контакте со второй из указанных противолежащих поверхностей пассивирующего слоя и содержит внедренный металлический слой, электрически изолированный от другой схемы обнаружения в устройстве обнаружения. Контроллер обеспечивает заземление внедренного металлического слоя. 6 н. и 29 з.п. ф-лы, 14 ил., 3 табл.

 

Перекрестная ссылка на родственные заявки

Настоящая заявка испрашивает приоритет предварительной заявки на патент США №62/489840, поданной 25 апреля 2017 г., а также приоритет заявки на патент Нидерландов №2019043, поданной 9 июня 2017 г., содержание которых в полном объеме включено в настоящий документ посредством ссылки.

Уровень техники

Различные протоколы в биологических или химических исследованиях предусматривают осуществление большого количества управляемых реакций на локальных опорных поверхностях или в пределах предварительно заданных реакционных камер. После этого можно наблюдать или обнаружить намеченные реакции, причем их последующий анализ может помочь идентифицировать или выявить свойства химических веществ, участвующих в реакции. Например, в ходе мультиплексного анализа, неизвестное анализируемое вещество, имеющее распознаваемую метку (например, флуоресцентную метку), может подвергаться воздействию тысяч известных проб при контролируемых условиях. Каждая известная проба может быть нанесена в соответствующую лунку микропланшета. Наблюдение любых химических реакций, протекающих между известными пробами и неизвестным анализируемым веществом внутри лунок, может способствовать идентификации или выявлению свойств анализируемого вещества. Другие примеры таких протоколов включают в себя известные процессы секвенирования ДНК, такие как секвенирование путем синтеза (SBS, от англ. Sequencing-By-Synthesis) или параллельное циклическое секвенирование.

В некоторых протоколах обнаружения флуоресценции, используется оптическая система для направления света возбуждения на флуоресцентно меченые анализируемые вещества и для обнаружения флуоресцентных сигналов, которые могут испускаться от анализируемых веществ. Однако, такие оптические системы могут быть относительно дорогими и требовать большого пространства для размещения на столе. Например, оптическая система может иметь комбинацию линз, фильтров и источников света. В других известных системах обнаружения, управляемые реакции протекают непосредственно над твердотельным формирователем изображений (например, прибором с зарядовой связью (CCD, от англ. Charged-Coupled Device) или детектором на основе комплементарной структуры металл-оксид-полупроводник (CMOS, от англ. Complementary Metal-Oxide Semiconductor)), благодаря чему отпадает необходимость в наличии большого оптического узла для обнаружения флуоресцентного излучения.

Раскрытие изобретения

В первом аспекте предложен датчик, содержащий проточную кювету, содержащую пассивирующий слой, имеющий противолежащие поверхности и реакционную зону на первой из указанных противолежащих поверхностей; и крышку, функционально соединенную с пассивирующим слоем для частичного задания проточного канала между крышкой и реакционной зоной; устройство обнаружения, находящееся в контакте со второй из указанных противолежащих поверхностей пассивирующего слоя, причем устройство обнаружения содержит внедренный металлический слой, электрически изолированный от другой схемы обнаружения указанного устройства обнаружения; и контроллер для заземления указанного внедренного металлического слоя.

В одном из примеров согласно данному первому аспекту, устройство обнаружения дополнительно содержит оптический датчик, электрически связанный с другой схемой обнаружения в устройстве обнаружения для передачи сигналов данных в ответ на фотоны, обнаруженные с помощью оптического датчика; и неэлектропроводный зазор между указанным внедренным металлическим слоем и другой схемой обнаружения. В данном примере, датчик может дополнительно содержать второй контроллер, электрически связывающий оптический датчик с другой схемой обнаружения.

В другом примере согласно данному первому аспекту дополнительно предусмотрен реактив, вводимый в проточный канал, причем указанный реактив имеет уровень рН в диапазоне от примерно 6,5 до примерно 10, а также проводимость в диапазоне от примерно 45 мСм/см до примерно 85 мСм/см.

Следует понимать, что любые признаки датчика согласно данному аспекту могут быть объединены друг с другом любым требуемым образом и/или в любой конфигурации.

Во втором аспекте предложен датчик, содержащий устройство обнаружения, содержащее оптический волновод; оптический датчик, функционально сопряженный с оптическим волноводом, и схему устройства, включающую в себя первый внедренный металлический слой; и второй внедренный металлический слой, электрически связанный с оптическим датчиком, причем первый внедренный металлический слой отстоит от второго внедренного металлического слоя на электроизоляционный зазор; причем по меньшей мере некоторый участок пассивирующего слоя находится в контакте с первым внедренным металлическим слоем и областью входа оптического волновода, причем указанный по меньшей некоторый участок пассивирующего слоя имеет реакционную зону, по меньшей мере частично прилегающую к области входа оптического волновода; крышку, функционально соединенную с пассивирующим слоем для частичного задания проточного канала между крышкой и реакционной зоной, первый контроллер, электрически связанный с первым внедренным металлическим слоем для выборочного заземления первого внедренного металлического слоя; и второй контроллер, электрически связывающий второй внедренный металлический слой с оптическим датчиком для передачи сигналов данных в ответ на фотоны, обнаруженные с помощью оптического датчика.

Следует понимать, что любые признаки датчика согласно данному второму аспекту могут быть объединены друг с другом любым требуемым образом и/или в любой желаемой конфигурации. Кроме того, следует понимать, что признаки датчика согласно первому аспекту и/или датчика согласно второму аспекту в любой их комбинации могут быть использованы совместно и/или что любые признаки из любого или из обоих аспектов могут быть объединены с любым из раскрытых в настоящем описании примеров.

В третьем аспекте предложен способ, содержащий этапы, на которых вводят реактив в проточный канал датчика, который содержит: проточную кюветы, содержащую пассивирующий слой, имеющий противолежащие поверхности и реакционную зону на первой из указанных противолежащих поверхностей, и крышку, функционально соединенную с пассивирующим слоем для частичного задания проточного канала между крышкой и реакционной зоной; устройство обнаружения, находящееся в контакте со второй из указанных противолежащих поверхностей пассивирующего слоя, причем устройство обнаружения содержит внедренный металлический слой, электрически изолированный от другой схемы обнаружения в устройстве обнаружения; осуществляют посредством датчика операцию измерения в ответ на реакцию в реакционной зоне с участием по меньшей мере некоторого компонента реакции реактива, и, во время операции измерения, заземляют внедренный металлический слой, обеспечивая, тем самым, пассивную защиту внедренного металлического слоя.

В одном из примеров данного третьего аспекта, устройство обнаружения дополнительно содержит оптический датчик, электрически связанный с другой схемой устройства, причем внедренный металлический слой отстоит от другой схемы устройства, которая электрически связана с оптическим датчиком, на электроизоляционный зазор, причем заземление внедренного металлического слоя происходит независимо от операции измерения.

Следует понимать, что любые признаки согласно данному третьему аспекту могут быть объединены друг с другом любым требуемым образом и/или в любой конфигурации. Кроме того, следует понимать, что признаки способа согласно третьему аспекту и/или датчика согласно первому аспекту и/или датчика согласно второму аспекту в любой их комбинации могут быть использованы совместно, и/или что любые признаки из любого или из всех этих аспектов могут быть объединены с любым из раскрытых в настоящем описании примеров.

В четвертом аспекте предложен датчик, содержащий проточную кювету, содержащую пассивирующий слой, имеющий противолежащие поверхности и реакционную зону на первой из указанных противолежащих поверхностей, и крышку, функционально соединенную с пассивирующим слоем для частичного задания проточного канала между крышкой и реакционной зоной. Датчик дополнительно содержит устройство обнаружения, находящееся в контакте со второй из указанных противолежащих поверхностей пассивирующего слоя, и содержащее внедренный металлический слой. Электрод реактива расположен так, чтобы контактировать с реактивом, вводимым в проточный канал. Контроллер электрически связывает электрод реактива и внедренный металлический слой для выборочного приложения электрического смещения, которое делает электрод реактива анодом, а внедренный металлический слой - катодом.

В одном из примеров данного четвертого аспекта, электрод реактива соединен по меньшей мере с некоторым участком внутренней поверхности крышки.

В другом примере данного четвертого аспекта, электрод реактива соединен с некоторым участком внутренней поверхности крышки и образует боковую стенку проточного канала. В одном из примеров, боковая стенка электрически связана и напрямую механически соединена с металлическим проводником или соединителем, причем металлический проводник или соединитель электрически связан с контроллером. В другом примере, боковая стенка электрически связана с контроллером через участок электрода реактива, соединенный с указанным участком внутренней поверхности крышки через проводящий компонент.

В еще одном примере согласно данному четвертому аспекту, крышка содержит элемент, который задает боковую стенку проточного канала, причем электрод реактива имеет слой, расположенный на указанном элементе.

В другом примере согласно данному четвертому аспекту, электрод реактива содержит слой, соединенный с некоторым участком внутренней поверхности крышки и расположенный на по меньшей мере некотором участке патрубка для текучей среды, предусмотренного в крышке.

В еще одном варианте согласно данному четвертому аспекту, электрод реактива содержит слой, соединенный с некоторым участком наружной поверхности крышки и расположенный на по меньшей мере некотором участке патрубка для текучей среды, предусмотренного в крышке.

В другом примере согласно данному четвертому аспекту, некоторый участок пассивирующего слоя имеет электрод реактива, заданный на или внедренный в пассивирующий слой.

В еще одном примере согласно данному четвертому аспекту, некоторый участок пассивирующего слоя имеет выполненное в нем отверстие, причем электрод реактива открыт для доступа через указанное отверстие.

В одном из примеров согласно данному четвертому аспекту, устройство обнаружения дополнительно содержит оптический датчик, причем схема устройства электрически связана с оптическим датчиком для передачи сигналов данных в ответ на фотоны, обнаруженные с помощью оптического датчика, и неэлектропроводный зазор между схемой устройства и внедренным металлическим слоем.

В другом примере согласно этому четвертому аспекту, устройство обнаружения дополнительно содержит оптический датчик, и схему устройства, электрически связанную с оптическим датчиком и с внедренным металлическим слоем.

В еще одном варианте согласно данному четвертому аспекту, устройство обнаружения дополнительно содержит оптический волновод, оптически соединяющий реакционную зону с оптическим датчиком, и защитный слой, находящийся в контакте по меньшей мере с некоторым участком второй противолежащей поверхности пассивирующего слоя и имеющий отверстие, по меньшей мере частично прилегающее к области входа оптического волновода.

В одном из примеров данного четвертого аспекта, датчик дополнительно содержит реактив, вводимый в проточный канал, причем указанный реактив имеет уровень рН в диапазоне от примерно 6,5 до примерно 10 и проводимость в диапазоне от 45 мСм/см до примерно 85 мСм/см.

Следует понимать, что любые признаки датчика согласно данному четвертому аспекту могут быть объединены друг с другом любым требуемым образом и/или в любой конфигурации. Кроме того, следует понимать, что признаки датчика согласно четвертому аспекту и/или датчика согласно первому аспекту и/или датчика согласно второму аспекту и/или способа согласно третьему аспекту в любой их комбинации могут быть использованы совместно и/или что любые признаки из любого или из всех этих аспектов могут быть объединены с любым из раскрытых в настоящем описании примеров.

Согласно пятому аспекту предложен датчик, содержащий устройство обнаружения, содержащее оптический волновод, оптический датчик, функционально сопряженный с указанным оптическим волноводом, и схему устройства. Схема устройства содержит электрод реактива, первый внедренный металлический слой, электрически связанный с электродом реактива, и второй внедренный металлический слой, электрически связанный с оптическим датчиком. Первый внедренный металлический слой отстоит от второго внедренного металлического слоя на электроизоляционный зазор. По меньшей мере некоторый участок пассивирующего слоя находится в контакте с первым внедренным металлическим слоем и областью входа оптического волновода, причем указанный по меньшей мере некоторый участок пассивирующего слоя имеет реакционную зону, по меньшей мере частично прилегающую к области входа оптического волновода. С пассивирующим слоем функционально соединена крышка для частичного задания проточного канала между крышкой и реакционной зоной, причем электрод реактива расположен так, чтобы контактировать с реактивом, вводимым в проточный канал.

В одном из примеров данного пятого аспекта, датчик дополнительно содержит первый контроллер, электрически связывающий электрод реактива и первый внедренный металлический слой для выборочного приложения электрического смещения, что делает электрод реактива анодом, а внедренный металлический слой катодом, и второй контроллер, электрически соединяющий второй внедренный металлический слой с оптическим датчик для передачи сигналов данных в ответ на фотоны, обнаруженные с помощью оптического датчика. В одном из примеров, электрод реактива соединен с некоторым участком внутренней поверхности крышки и образует боковую стенку проточного канала. В одном из примеров, боковая стенка либо электрически связана и напрямую механически соединена с металлическим проводником или соединителем, причем металлический проводник или соединитель электрически связан с первым контроллером, любо электрически связана с первым контроллером через некоторый участок электрода реактива, соединенного с указанным участком внутренней поверхности крышки через проводящий компонент.

В другом примере данного пятого аспекта, электрод реактива соединен по меньшей мере с некоторым участком внутренней поверхности крышки.

В еще одном примере данного пятого аспекта, крышка содержит элемент, который задает боковую стенку проточного канала, причем электрод реактива содержит слой, расположенный на указанном элементе.

В еще одном примере согласно данному пятому аспекту, электрод реактива содержит слой, соединенный с некоторым участком внутренней поверхности крышки и расположенный на по меньшей мере некотором участке патрубка для текучей среды, предусмотренного в крышке.

В другом примере согласно данному пятому аспекту, электрод реактива содержит слой, соединенный с некоторым участком внешней поверхности крышки и расположенный на по меньшей мере некотором участке патрубка для текучей среды, предусмотренного в крышке.

В еще одном примере согласно данному пятому аспекту другой участок пассивирующего слоя имеет электрод реактива, заданный на или внедренный в пассивирующий слой.

В другом примере согласно данному пятому аспекту, другой участок пассивирующего слоя имеет выполненное в нем отверстие, причем электрод реактива открыт для доступа через это отверстие.

Следует понимать, что любые признаки датчика согласно данному пятому аспекту могут быть объединены друг с другом любым требуемым образом. Кроме того, следует понимать, что признаки датчика согласно пятому аспекту и/или датчика согласно первому аспекту и/или датчика согласно второму аспекту и/или способа согласно третьему аспекту и/или датчика согласно четвертому аспекту в любой их комбинации могут быть использованы совместно и/или что любые признаки из любого или из всех этих аспектов могут быть объединены с любым из раскрытых в настоящем описании примеров.

Согласно шестому аспекту предложен способ, содержащий этапы, на которых вводят реактив в проточный канал датчика, содержащего: проточную кювету, содержащую пассивирующий слой, имеющий противолежащие поверхности и реакционную зону на первой из противолежащих поверхностей, и крышку, функционально соединенную с пассивирующим слоем для частичного задания проточного канала между крышкой и реакционной зоной; устройство обнаружения, находящееся в контакте со второй из указанных противолежащих поверхностей пассивирующего слоя, причем устройство обнаружения содержит внедренный металлический слой, и электрод реактива, электрически связанный с внедренным металлическим слоем и расположенный с возможностью контактировать с реактивом, вводимым в проточный канал. Способ дополнительно содержит этапы, на которых, посредством датчика, осуществляют операцию измерения в ответ на реакцию, протекающую в реакционной зоне с участием по меньшей мере некоторого компонента реакции реактива, и во время операции измерения, прикладывают электрическое смещение, которое делает электрод реактива анодом или катодом, а внедренный металлический слой катодом или анодом, тем самым, обеспечивая катодную защиту или анодную защиту внедренного металлического слоя.

В одном из примеров согласно данному шестому аспекту, устройство обнаружения дополнительно содержит оптический датчик и схему устройства, электрически связанную с оптическим датчиком, причем внедренный металлический слой электрически связан со схемой устройства; причем внедренный металлический слой используется при осуществлении операции измерения, причем электрическое смещение прикладывают к внедренному металлическому слою.

В другом примере данного шестого аспекта, устройство обнаружения дополнительно содержит оптический датчик и схему устройства, электрически связанную с оптическим датчиком; причем внедренный металлический слой отстоит от схемы устройства, электрически связанной с оптическим датчиком, на электроизоляционный зазор, причем приложение электрического смещения осуществляют независимо от операции измерения.

В еще одном примере согласно данному шестому аспекту способ дополнительно содержит этап, на котором регулируют электрическое смещение на основании уровня рН реактива, введенного в проточный канал датчика.

Следует понимать, что любые признаки способа согласно данному шестому аспекту могут быть объединены друг с другом любым требуемым образом. Кроме того, следует понимать, что признаки способа согласно шестому аспекту и/или датчика согласно первому аспекту и/или датчика согласно второму аспекту и/или способа согласно третьему аспекту и/или датчика согласно четвертому аспекту и/или датчика согласно пятому аспекта в любой комбинации могут быть использованы совместно и/или что любые признаки из любого или из всех этих аспектов могут быть объединены с любым из раскрытых в настоящем описании примеров.

Кроме того, следует понимать, что любые признаки любого из датчиков и/или любого из способов могут быть объединены друг с другом любым требуемым образом, и/или могут быть объединены с любым из раскрытых в настоящем описании примеров.

Краткое описание чертежей

Признаки различных вариантов осуществления настоящего изобретения станут очевидными после прочтения нижеследующего подробного описания со ссылкой на прилагаемые чертежи, на которых одинаковые номера позиций относятся к схожим - хотя, возможно, и не одинаковым - компонентам. Для краткости, номера позиций или признаки, имеющие рассмотренные ранее функции, могут быть не раскрыты при описании других чертежей. При этом на прилагаемых чертежах изображено следующее.

На фиг. 1 представлена структурная схема системы для биологического или химического анализа согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения.

На фиг. 2 представлена структурная схема системного контроллера, который может быть использован в системе с фиг. 1, согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения.

На фиг. 3 представлена структурная схема примерной рабочей станции для биологического или химического анализа в соответствии с одним из способов, раскрытых в настоящем описании.

На фиг. 4 в разрезе, в аксонометрии показана рабочая станция и картридж согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения.

На фиг. 5 проиллюстрированы внутренние компоненты картриджа согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения.

На фиг. 6 в поперечном разрезе показан предлагаемый датчик согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения.

На фиг. 7 представлен увеличенный фрагмент поперечного разреза с фиг.6, на котором более подробно показан предлагаемый датчик.

На фиг. 8 в поперечном разрезе показан предлагаемый датчик согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения.

На фиг. 9 представлен увеличенный фрагмент поперечного разреза с фиг. 8, на котором более подробно показан предлагаемый датчик.

На фиг. 10А - 10Н в поперечном разрезе показан предлагаемый датчик согласно различным вариантам осуществления настоящего изобретения, причем каждый из них имеет различные конфигурации электрода реактива.

На фиг. 11 представлена блок-схема, иллюстрирующая предлагаемый способ согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения.

На фиг. 12 в поперечном разрезе показан предлагаемый датчик согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения.

На фиг. 13 представлен график, отражающий уменьшение толщины (в нм) после 1 цикла испытаний для базового примера и схем напряжений согласно различным примерам и сравнительным примерам с кварцевыми микровесами для имитирования датчика согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения.

На фиг. 14 показан график, демонстрирующий интенсивность коррозионного разрушения (в процентах) для датчиков в сравнительных примерах, причем датчики в первом примере находятся под действием пассивной защиты, а датчики во втором примере находятся под действием катодной защиты.

Осуществление изобретения

Датчик, раскрытый в различных вариантах осуществления настоящего изобретения, объединяет в себе двойную защиту по меньшей мере некоторых из компонентов устройства обнаружения на основе комплементарной структуры металл-оксид-полупроводник (CMOS, от англ. Complementary Metal-Oxide Semiconductor), которое является частью этого датчика. Металлические компоненты CMOS могут быть чувствительны к коррозии, например, при контакте с окружающими средами, которые являются высококислотными или высокоосновными. В раскрытых в настоящем описании примерах, один из уровней коррозионной защиты обеспечивается за счет наличия пассивирующего слоя, расположенного между устройством обнаружения на основе CMOS и реактивом, введенным в проточную кювету, соединенную с указанным устройством обнаружения на основе CMOS. Другой уровень коррозионной защиты обеспечивается за счет схемы защиты. В некоторых раскрытых в настоящем описании примерах схема защита выполнена с возможностью обеспечения катодной или анодной защиты для по меньшей мере металлосодержащего компонента устройства обнаружения на основе CMOS, который может подвергаться воздействию реактива. Например, при приложении электрического смещения для катодной или анодной защиты, интенсивность коррозии CMOS может быть уменьшена примерно от 5000 до примерно 10000 раз по сравнению с обычной интенсивностью коррозии (например, при воздействии того же самого реактива, но без катодной или анодной защиты). В другом из раскрытых в настоящем описании примеров, схема защиты выполнена с возможностью обеспечения пассивной защиты или полупассивной защиты для по меньшей мере металлосодержащего компонента устройства обнаружения на основе CMOS, который может подвергаться воздействию реактива. В одном из примеров, при приложении электрического смещения для пассивной или полупассивной защиты, интенсивность коррозии CMOS может быть снижена от примерно 500 до примерно 1000 раз по сравнению с обычной интенсивностью коррозии (например, при воздействии того же самого реактива, но без пассивной или полупассивной защиты).

Датчик согласно различным вариантам осуществления настоящего изобретения может применяться в различных биологических или химических процессах и системах для научного или коммерческого анализа. Например, раскрытые в настоящем описании примерные датчики могут быть использованы в различных процессах и системах, где необходимо обнаружить событие, свойство, качество или характеристику, которые указывают на намеченную реакцию. Некоторые из датчиков могут быть использованы в картриджах и/или системах биологического анализа.

Системы биологического анализа могут быть выполнены с возможностью осуществления множества намеченных реакций, которые могут быть обнаружены по-отдельности или совместно. Датчики и системы биологического анализа могут быть выполнены с возможностью осуществления множества циклов, в которых многочисленные намеченные реакции протекают параллельно. Например, системы биологического анализа могут применяться для секвенирования плотного массива элементов ДНК в ходе повторяющихся циклов манипулирования ферментативной активности и получения изображений. По сути, датчики могут содержать один или более жидкостных/проточных каналов, которые доставляют реактивы или другие компоненты реакций в реакционную зону.

Следует понимать, что используемые в настоящем описании понятия будут иметь свое обычное значение, принятое в соответствующей области техники, если не указано иное. Некоторые из понятий, использованных в настоящем описании, и их значения изложены ниже.

Форма единственного числа, выраженная в виде слов ''некоторый'' и ''указанный'', включает в себя объекты во множественном числе, если только из контекста явным образом не следует иное.

Понятия ''содержащий'', ''включающий в себя'', ''состоящий из'' и различные вариации данных понятий являются синонимичными друг другу и призваны иметь в равной степени широкое значение. Кроме того, если прямо не указано иное, примеры, содержащие, включающие в себя или имеющие некоторый элемент или множество элементов с каким-то конкретным свойством, могут содержать дополнительные элементы, независимо от того, имеют ли эти дополнительные элементы такое свойство.

Кроме того, понятия ''соединять'', ''соединенный'', ''контактировать'' и/или другие подобные понятия широко определены в настоящем описании и охватывают противоречивые компоновки и технологии сборки. Такие компоновки и технологии включают в себя, помимо прочего, (1) непосредственное сопряжение одного компонента с другим компонентом без использования между ними каких-либо промежуточных компонентов (то есть, компоненты находятся в непосредственном физическом контакте); и (2) сопряжение одного компонента с другим компонентом с помощью одного или нескольких компонентов, предусмотренных между ними, при условии, что один компонент, ''соединенный'' или ''контактирующий'' с другим компонентом, каким-то образом оперативно связан (например, электрически, по текучей среде, физически, оптически, и т.д.) с другим компонентом (несмотря на наличие между ними одного или нескольких дополнительных компонентов). Следует понимать, что некоторые компоненты, находящиеся в непосредственном физическом контакте друг с другом, могут иметь электрический контакт и/или сообщаться по текучей среде друг с другом. Кроме того, два компонента, которые электрически связаны друг с другом или соединены по текучей среде друг с другом, могут не быть в непосредственном физическом контакте, причем между ними может располагаться один или несколько других компонентов.

Используемое в настоящем описании понятие ''намеченная реакция'' подразумевает изменение по меньшей мере одного из химического, электрического, физического или оптического свойства (или качества) представляющего интерес анализируемого вещества. В конкретных примерах, намеченная реакция представляет собой положительное событие связывания (например, объединение флуоресцентно меченой биомолекулы с представляющим интерес аналитическим веществом). В частности, намеченная реакция может представлять собой химическое превращение, химическое изменение или химическое взаимодействие. Примерные реакции включают в себя химические реакции, такие как восстановление, окисление, добавление, исключение, перестановка, эстерификация, амидирование, этерификация, циклизация или замена; связывающие взаимодействия, в которых первое химическое вещество связывается со вторым химическим веществом; реакции диссоциации, в которых два или более химических веществ отделяются друг от друга; флуоресценция, люминесценция, биолюминесценция, хемилюминесценция, и биологические реакции, такие как репликация нуклеиновой кислоты, амплификация нуклеиновой кислоты, гибридизация нуклеиновой кислоты, лигирование нуклеиновой кислоты, фосфориляция, ферментативный анализ, связывание рецептора или связывание лиганда.

В конкретных вариантах осуществления настоящего изобретения, намеченная реакция включает в себя объединение флуоресцентно меченой молекулы с анализируемым веществом. Анализируемое вещество может представлять собой олигонуклеотид, а флуоресцентно меченая молекула может представлять собой нуклеотид. Намеченная реакция может быть обнаружена, когда свет возбуждения направлен к олигонуклеотиду, имеющему меченый нуклеотид, а флуорофор испускает обнаруживаемый флуоресцентный сигнал. В альтернативных вариантах осуществления, обнаруженная флуоресценция является результатом хемилюминесценции или биолюминесценции. Намеченная реакция может также повышать резонансный перенос энергии флуоресценции или Ферстеровский перенос (FRET, от англ. Fluorescence Resonance Energy Transfer), например, путем переноса донорного флуорофора в непосредственную близость к акцепторному флуороформу, уменьшать FRET путем разделения донорского и акцепторного флуорофоров, повышать флуоресценцию путем отделения гасителя от флуорофора или уменьшать флуоресценцию за счет совмещения гасителя и флуорофора.

Используемое в настоящем описании понятие ''компонент реакции'' или ''реактив'' включает в себя любое вещество, которое может применяться для получения намеченной реакции. Например, компоненты реакции включают в себя реактивы, ферменты, образцы, другие биомолекулы и буферные растворы. Компоненты реакции могут быть доставлены в реакционную зону в растворе и/или могут иммобилизоваться в реакционной зоне. Компоненты реакции могут взаимодействовать непосредственно или опосредованно с другим веществом, таким как представляющее интерес анализируемое вещество.

Используемое в настоящем описании понятие ''реакционная зона'' относится к локализованной области датчика, в которой может протекать намеченная реакция. Реакционная зона может быть сформирована на поверхности подложки (например, пассивирующего слоя), и может иметь иммобилизованное на ней вещество. Например, реакционная зона может представлять собой площадь, заданную на пассивирующем слое и имеющую колонию нуклеиновых кислот. В некоторых примерах, нуклеиновые кислоты в колонии имеют одну и ту же последовательность, например, являясь клональными копиями одноцепочечной или двухцепочечной матрицы. Однако, в других вариантах осуществления, реакционная зона может содержать единственную молекулу нуклеиновой кислоты, например, в одноцепочечной или двухцепочечной форме.

В некоторых примерах, множество реакционных зон распределено произвольным образом на по существу плоской поверхности (например, в пассивирующем слое). Например, реакционные зоны могут иметь неравномерное распределение, при котором некоторые реакционные зоны расположены ближе друг к другу, чем остальные реакционные зоны. В других примерах, реакционные зоны расположены на по существу плоской поверхности в виде упорядоченной структуры предварительно заданным образом (например, в ряд в виде матрицы, такой как микромассив).

Каждая реакционная зона может быть расположена в реакционной камере. Используемое в настоящем описании понятие ''реакционная камера'' по меньшей мере частично задает пространственную область или объем, который сообщается по текучей среде с проточным каналом и предназначен для секционирования намеченных реакций, протекающих в реакционной зоне. Одна реакционная камера может быть, по меньшей мере частично, отделена от окружающей среды и/или от другой реакционной камеры. Например, несколько реакционных камер могут быть отделены друг от друга посредством общих стенок. Более конкретно, реакционная камера может содержать полость, ограниченную внутренними поверхностями лунки, и иметь отверстие или проем, так что полость может сообщаться по текучей среде с проточным каналом. Пиксели сопряженного устройства обнаружения могут быть закреплены за выбранными реакционными камерами, так что активность, обнаруженная посредством таких пикселей, укажет на то, что внутри выбранной реакционной камеры произошла требуемая реакция.

Реакционные камеры могут иметь такие размеры и форму относительно твердых веществ (в том числе, полутвердых веществ), что твердые вещества могут быть введены в них, полностью или частично. Например, одна реакционная камера может иметь такие размеры и форму, чтобы вместить внутри себя только одну гранулу захвата. На грануле захвата может находиться клонально амплифицированная ДНК или другие вещества. Альтернативно, реакционные камеры могут иметь такие размеры и форму, чтобы принимать некоторое приблизительное количество гранул или твердых веществ. В другом примере, реакционные камеры могут быть заполнены пористым гелем или веществом, предназначенным для управления диффузией или фильтрацией текучих сред, которые могут затекать в реакционную камеру.

В некоторых раскрытых вариантах осуществления, каждая из реакционных зон может быть связана с одним или несколькими оптическими датчиками (например, светочувствительными датчиками, такими как фотодиоды), которые обнаруживают свет от связанной с ними реакционной зоны. Оптический датчик, связанный с некоторой реакционной зоной, выполнен с возможностью обнаружения световых излучений от связанной с ним реакционной зоны, когда в указанной связанной с ним реакционной зоне протекает намеченная реакция. В некоторых примерах, множество светочувствительных датчиков (например, несколько пикселей съемочного устройства) может быть связано с единственной реакционной зоной. В некоторых случаях, единственный светочувствительный датчик (например, единственный пиксель) может быть связан с единственной реакционной зоной или с группой реакционных зон. Светочувствительный датчик, реакционная зона и другие элементы датчика могут выполнены так, что по меньшей мере часть света непосредственно обнаруживается светочувствительным датчиком без отражения.

Используемое в настоящем описании понятие ''прилегающий'', в случае его применения в отношении реакционной зоны и области входа оптического волновода, означает, что реакционная зона по меньшей мере частично выровнена относительно оптического волновода, так что световые излучения от реакционной зоны направлены на оптический волновод. Между прилегающими реакционными зонами и областями входа может располагаться один или несколько оптически прозрачных слоев. Понятие ''прилегающий'' также может быть использовано для описания двух компонентов датчика (например, двух реакционных зон, двух оптических датчиков, и т.д.). При использовании в данном аспекте понятие ''прилегающий'' означает, что никакой другой такой конкретный компонент (например, реакционная зона, оптический датчик, и т.д.) не располагается между двумя компонентами (например, между прилегающими светочувствительными датчиками отсутствует какой-либо другой светочувствительный датчик). Прилегающие реакционные зоны могут граничить друг с другом, так что они упираются друг в друга, или прилегающие зоны могут не граничить друг с другом, имея между собой разделительное пространство. В некоторых примерах, реакционная зона может не прилегать к другой реакционной зоне, но при этом может находиться в непосредственной близости к другой реакционной зоне. Например, первая реакционная зона может находиться в непосредственной близости ко второй реакционной зоне, когда сигналы флуоресцентного излучения от первой реакционной зоны обнаруживаются оптическим датчиком, связанным со второй реакционной зоной.

Используемое в настоящем описании понятие ''вещество'' включает в себя элементы или твердые частицы, такие как гранулы захвата, а также биологические или химические вещества. Также, используемое в настоящем описании понятие ''биологическое или химическое вещество'' включает в себя биомолекулы, представляющие интерес образцы, представляющие интерес анализируемые вещества или другие химические соединения. Биологическое или химическое вещество может быть использовано для обнаружения, идентификации или анализа другого химического соединения (или соединений), или может выполнять функцию посредника для изучения или анализа другого химического соединения (или соединений). В конкретных вариантах осуществления, биологическое или химическое вещество представляет собой биомолекулу. Используемое в настоящем описание понятие ''биомолекула'' включает в себя по меньшей мере один из следующих элементов: биополимер, нуклеозид, нуклеиновую кислоту, полионуклеотид, олигонуклеотид, белок, фермент (который, например, может быть использован в сопряженной реакции для обнаружения продукта другой реакции, например, фермент, используемый для обнаружения пирофосфата при пиросеквенировании), полипептид, антитело, антиген, лиганд, рецептор, полисахарид, углевод, полифосфат, клетку, ткань, организм или их фрагмент, или любое другое биологически активное химическое соединение (или соединения), такие как аналоги или миметики упомянутых выше соединений.

Биомолекулы, образцы и биологические или химические вещества могут представлять собой встречающиеся в природе или синтетические вещества, и могут быть суспендированы в растворе или смеси. Биомолекулы, образцы и биологические или химические вещества также могут быть связаны с твердофазным (например, гранулами) или гелеобразным материалом (например, в реакционной зоне, в реакционной камере). Биомолекулы, образцы и биологические или химические вещества также могут включать в себя фармацевтическую композицию. В некоторых случаях, представляющие интерес биомолекулы, образцы и биологические или химические вещества могут называться мишенями, пробами или анализируемыми веществами.

Используемое в настоящем описании понятие ''датчик'' включает в себя конструкцию, имеющую множество реакционных зон, предназначенное для обнаружения намеченных реакций, протекающих в или рядом с реакционными зонами. Датчик согласно различным вариантам осуществления настоящего изобретения включает в себя формирователь изображения на основе CMOS (то есть, устройство обнаружения) и соединенную с ним проточную кювету.

Проточная кювета может содержать по меньшей мере один проточный канал, сообщающийся по текучей среде с реакционными зонами. В качестве конкретного примера, датчик выполнен с возможностью сообщения по текучей среде и электрического соединения с системой биологического анализа. Система биологического анализа может доставлять реактивы в реакционные зоны в соответствии с предварительно заданным протоколом (например, в ходе секвенирования путем синтеза) и осуществлять множество событий формирования изображений. Например, система биологического анализа может направлять реактивы для их течения вдоль реакционных зон. По меньшей мере один из реактивов может содержать четыре типа нуклеотидов, имеющих одинаковые или разные флуоресцентные метки. Нуклеотиды могут связываться с соответствующими олигонуклеотидами, расположенными в реакционных зонах. Система биологического анализа может освещать реакционные зоны с использованием источника света возбуждения (например, твердотельных источников света, таких как светоизлучающие диоды или светодиоды). Свет возбуждения может иметь предварительно заданную длину волны или длины волн, в том числе, диапазон длин волн. Возбужденные флуоресцентные метки обеспечивают эмиссионные сигналы, которые могут быть обнаружены посредством оптических датчиков.

В альтернативных вариантах осуществления, датчик может содержать электроды или другие типы датчиков (то есть, датчиков, отличных от оптического датчика), выполненных с возможностью обнаружения других идентифицируемых свойств. Например, датчики могут быть выполнены с возможностью обнаружения изменения концентрации ионов. В другом примере, датчики могут быть выполнены с возможностью обнаружения ионного электрического тока, проходящего через мембрану.

Датчики согласно различным вариантам осуществления настоящего изобретения используются для осуществления операции измерения. Используемое в настоящем описании понятие ''операция измерения'' относится к процессу обнаружения идентифицируемого свойства в ответ на и/или в результате реакции в реакционной зоне. В раскрытых в настоящем описании примерах, операция измерения может представлять собой оптическое измерение.

Используемое в настоящем описании понятие ''картридж'' включает в себя конструкцию, предназначенную для удержания датчика согласно настоящему изобретению. В некоторых примерах, картридж может содержать дополнительные элементы, такие как источник света (например, светодиоды), который способен обеспечить свет возбуждения в реакционные зоны датчика. Картридж также может содержать систему хранения текучей среды (например, хранилище для реактивов, образца и буфера) и систему управления текучей средой (например, насосы, клапаны и т.д.) для транспортировки по текучей среде компонентов реакций, образца и т.д. в реакционные зоны. Например, после подготовки или изготовления датчика, датчик может быть соединен с корпусом или контейнером картриджа. В некоторых примерах, датчики и картриджи могут представлять собой автономные модули одноразового применения. Однако, другие примеры могут предусматривать наличие узла со съемными частями, которые позволяют пользователю получить доступ к внутреннему пространству датчика или картриджа для технического обслуживания или замены компонентов или образцов. Датчик и картридж могут быть съемным образом соединены или сцеплены с большими системами биологического анализа, например, системой секвенирования, которая проводит в них контролируемые реакции.

При использовании в настоящем описании, понятия ''съемным образом'' и ''соединенный'' (или ''сцепленный'') применяются совместно для описания взаимосвязи между датчиком (или картриджем) и приемником системы или интерфейсом системы биологического анализа, при этом эти понятия означают, что соединение между датчиком (или картриджем) и приемником системы с легкостью разбирается без разрушения или повреждения приемника системы и/или датчика (или картриджа). Компоненты легко разбираются, когда они отделяются друг от друга без лишних усилий или значительного количества времени, потраченного на разделение компонентов. Например, датчик (или картридж) может быть съемным образом соединен или сцеплен с приемником системы с помощью электрических средств так, что стыковые контакты системы биологического анализа не разрушаются или повреждаются. Датчик (или картридж) также может быть съемным образом соединен или сцеплен с приемником системы с помощью механических средств так, что элементы, удерживающие датчик (или картридж), не разрушаются или повреждаются.

Датчик (или картридж) также может быть съемным образом соединен или сцеплен с приемником системы с помощью гидравлических средств так, что патрубки приемника системы не разрушаются или повреждаются. Приемник или компонент системы не считается разрушенным или поврежденным, например, если требуется лишь простая регулировка компонента (например, повторное выравнивание) или простая замена (например, замена сопла).

Используемые в настоящем описании понятия ''сообщение по текучей среде'', ''связанные по текучей среде'' и ''соединенные по текучей среде'' относятся к двум областям пространства, соединенным друг с другом так, что жидкость или газ может протекать между этими двумя областями пространства. Например, микрофлюидный канал может сообщаться по текучей среде с реакционной камерой так, что текучая среда может свободно протекать в реакционную камеру из микрофлюидного канала. Две области пространства могут сообщаться по текучей среде посредством одного или нескольких клапанов, ограничителей, или других струйных компонентов, выполненных с возможностью управления или регулирования расхода текучей среды через систему.

Используемое в настоящем описании понятие ''иммобилизованный'', при применении в отношении биомолекулы или биологического или химического вещества, включает в себя по меньшей мере по существу прикрепление биомолекулы или биологического или химического вещества к некоторой поверхности на молекулярном уровне. Например, биомолекула или биологическое или химическое вещество может быть иммобилизовано на поверхности материала подожки с использованием технологий адсорбции, в том числе нековалентных взаимодействий (например, электростатических сил, сил Ван-дер-Вальса и дегидрирования гидрофобных поверхностей раздела), и технологий ковалентного связывания, в которых функциональные группы и связывающие агенты способствуют прикреплению биомолекул к поверхности. Иммобилизация биомолекул или биологических или химических веществ на поверхности материала подложки может быть основана на свойствах поверхности подложки, жидкой среды, переносящей биомолекулу или биологическое или химическое вещество, и/или свойствах самих биомолекул или биологических или химических веществ. В некоторых случаях, поверхность подложки может быть функционализирована (например, химически или физически модифицирована) для способствования иммобилизации биомолекул (или биологических или химических веществ) на поверхности подложки. Поверхность подложки может быть сначала модифицирована для связывания функциональных групп с ее поверхностью. Далее функциональные группы могут связываться с биомолекулами или биологическими или химическими веществами для их иммобилизации. Вещество может быть иммобилизовано на поверхности посредством геля, например, поли(N-(5-азидоацетамидилпентил)акриламид-со-акриламида (то есть, ПАЗАМ (PAZAM), который может быть линейным или слабо сшитым и может иметь молекулярный вес в диапазоне от примерно 10 кДа до примерно 1500 кДа).

ПАЗАМ (PAZAM) и другие формы сополимера акриламида, в целом, представлены в виде повторяющегося звена формулы (I):

где:

R¹ означает водород (Н) или опционально замещенный алкил;

R^A означает азидо/азид;

R⁵, R⁶ и R⁸ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода (Н) и опционально замещенного алкила;

причем каждый из -(СН₂)_p- может быть опционально замещен;

р - целое число в диапазоне от 1 до 50;

n - целое число от диапазоне от 1 до 50000; и

m - целое число в диапазоне от 1 до 100000.

Специалисту в данной области техники будет понятно, что расположение повторяющихся звеньев ''n'' и ''m'' в формуле (I) является типовым, и что мономерные подъединицы могут находиться в любом порядке в полимерной структуре (например, в виде хаотичной, блочной, упорядоченной структуры или их комбинации).

Конкретные примеры ПАЗАМ (PAZAM) представлены в виде:

где n представляет собой целое число в диапазоне от 1 до 20000, a m представляет собой целое число в диапазоне от 1 до 100000.

Молекулярный вес ПАЗАМ (PAZAM) может быть в диапазоне от примерно 10 кДа до примерно 1500 кДа, или может составлять, в конкретном случае, примерно 312 кДа.

В некоторых примерах, ПАЗАМ (PAZAM) представляет собой линейный полимер. В некоторых других примерах, ПАЗАМ (PAZAM) представляет собой слабо сшитый полимер.

В других примерах, молекула функционализированного азида может являться вариацией формулы (I). В одном из примеров, звено акриламида может быть

заменено на N,N-диметилакриламид (). В данном примере, звено акриламида в формуле (I) может быть заменено на где каждый из R₆, R₇ и R₈ означает водород (Н), а каждый из R₉ и R₁₀ означает метиловую группу (а не водород (Н), как в случае с акриламидом). В данном примере, q может представлять собой целое число в диапазоне от 1 до 100000. В другом примере, N,N-диметилакриламид может быть использован дополнительно к звену акриламида. В данном примере, формула (I) может содержать дополнительно к повторяющимся звеньям ''n'' и ''m'', где каждый из R₆, R₇ и R₈ означает водород (Н), а каждый из R₉ и R₁₀ означает метиловую группу. В данном примере, q может представлять собой целое число в диапазоне от 1 до 100000.

В некоторых вариантах осуществления, нуклеиновые кислоты могут быть прикреплены к поверхности и амплифицированы с использованием амплификации кинетического исключения или мостиковой амплификации. Другим полезным способом амплификации нуклеиновых кислот на поверхности является амплификация по типу катящегося кольца (RCA, от англ. Rolling Circle Amplification). В некоторых примерах, нуклеиновые кислоты могут быть прикреплены к поверхности и амплифицированы с использованием одной или нескольких пар праймеров. Например, один из праймеров может быть в растворе, а другой праймер может быть иммобилизован на поверхности (например, прикреплен к 5'-концу). В качестве еще одного примера, молекула нуклеиновой кислоты может гибридизироваться с одним из праймеров на поверхности, с последующим удлинением иммобилизованного праймера для получения первой копии нуклеиновой кислоты. Праймер в растворе затем гибридизируется с первой копией нуклеиновой кислоты, которая может быть удлинена с использованием первой копии нуклеиновой кислоты в качестве матрицы. В некоторых примерах, после получения первой копии нуклеиновой кислоты, исходная молекула нуклеиновой кислоты может гибридизироваться со вторым иммобилизованным праймером на поверхности и может быть удлинена одновременно или после удлинения праймера в растворе. Повторяющиеся циклы удлинения (например, амплификация) с использованием иммобилизованного праймера и праймера в растворе обеспечивает многочисленные копии нуклеиновой кислоты.

В конкретных вариантах осуществления, протоколы анализа, исполняемые посредством систем и способов, раскрытых в настоящем описании, включают в себя использование природных нуклеотидов, а также ферментов, которые могут взаимодействовать с природными нуклеотидами. Природные нуклеотиды содержат азотсодержащее гетероциклическое основание, сахар и одну или несколько фосфатных групп. К примерам природных нуклеотидов относятся, например, рибонуклеотиды или дезоксирибонуклеотиды. В рибонуклеотиде, сахаром является рибоза, а в дезоксирибонуклеотиде, сахаром является дезоксирибоза, то есть, сахар, не имеющий гидроксильную группу, находящуюся в 2' положении рибозы. Природные нуклеотиды могут быть в моно-, ди- или трифосфатной форме, а гетероциклическое основание (то есть, нуклеиновое основание) может представлять собой пуриновое основание или пиримидиновое основание. К пуриновым основаниям относятся аденин (А) и гуанин (G) и их модифицированные производные или аналоги. Пиримидиновыми основаниями являются цитозин (С), тимин (Т) и урацил (U), и их модифицированные производные или аналоги. С-1 атом дезоксирибозы связан с N-1 пиримидина или N-9 пурина. Также следует понимать, что возможно использование неприродных нуклеотидов, модифицированных нуклеотидов или аналогов упомянутых выше нуклеотидов.

В вариантах осуществления, содержащих реакционные камеры, предметы или твердые вещества (в том числе, полутвердые вещества) могут быть расположены в пределах реакционных камер. После размещения, предмет или твердое вещество может физически удерживаться или иммобилизоваться в пределах реакционной камеры за счет посадки с натягом, адгезии или захвата. К примерам таких предметов или твердых веществ, которые могут быть расположены в пределах реакционных камер, относятся полимерные гранулы, таблетки, агарозный гель, порошки, квантовые точки или другие твердые вещества, которые могут быть сжаты или могут удерживаться внутри реакционной камеры. В некоторых примерах, суперструктура нуклеиновой кислоты, например, шарик ДНК, может быть расположена в или рядом с реакционной камерой, например, за счет крепления к внутренней поверхности реакционной камеры или за счет размещения в жидкости внутри реакционной камеры. Шарик ДНК или другая суперструктура нуклеиновой кислоты может быть предварительно сформирована и затем размещена в или рядом с реакционной камерой. Альтернативно, шарик ДНК может быть синтезирован на месте в реакционной камере. Например, шарик ДНК может быть синтезирован посредством амплификации по типу катящегося кольца с получением конкатемера конкретной последовательности нуклеиновой кислоты, причем такой конкатемер может быть обработан в условиях, которые обеспечивают формирование относительно компактного шарика. Вещество, удерживаемое и находящееся в реакционной камере, может находиться в твердом, жидком или газообразном состоянии.

На фиг. 1-3 показаны схемы функциональных блоков, причем следует понимать, что функциональные блоки не обязательно отражают разделение между схемами аппаратных средств. Таким образом, например, один или более функциональных блоков (например, процессоров или запоминающих устройств) могут быть реализованы в одном элементе аппаратных средств (например, сигнальном процессоре общего назначения или оперативном запоминающем устройстве, накопителе на жестких дисках и т.д.). По аналогии, программы могут являться автономными программами, могут быть встроены в виде подпрограмм в операционную систему, могут представлять собой функции в установленном пакете прикладных программ и т.д. Следует понимать, что в описании всех чертежей, различные варианты осуществления не ограничиваются проиллюстрированными конфигурациями и средствами.

На фиг. 1 представлена структурная схема примерной системы 100 биологического анализа для осуществления биологического или химического анализа. Понятие ''биологический анализ'' не несет ограничивающий характер, поскольку система 100 биологического анализа может быть задействована для получения любой информации или данных, которые относятся к по меньшей мере одному из биологического или химического вещества. В некоторых вариантах осуществления, система 100 биологического анализа представляет собой рабочую станцию, которая может быть аналогичной настольному устройству или персональному компьютеру. Например, большинство (или все) систем и компонентов для проведения намеченных реакций могут находиться в пределах общего корпуса 116.

В конкретных вариантах осуществления, система 100 биологического анализа представляет собой систему секвенирования (или секвенатор) нуклеиновых кислот, которая способна исполнить различные прикладные задачи, в том числе, секвенирование de novo (заново), повторное секвенирование полных геномов или целевых участков геномов, и метагеномику. Секвенатор также может использоваться для анализа ДНК или РНК. В некоторых примерах, система 100 биологического анализа также может быть выполнена с возможностью обеспечения реакций в реакционных зонах в датчике 10, 10', 10''. Например, система 100 биологического анализа может принимать и направлять образец в датчик 10, 10', 10'', где создаются прикрепленные к поверхности кластеры клонально амплифицированных нуклеиновых кислот, полученных из указанного образца.

Система 100 биологического анализа может содержать приемник или интерфейс 102 системы, который может взаимодействовать с датчиком 10 (показанным на фиг. 6 и 7), датчиком 10' (показанным на фиг. 8 и 9) или датчиком 10'' (показанным на фиг. 12) для осуществления намеченных реакций в пределах датчика 10, 10', 10''. В нижеследующем описании со ссылкой на фиг. 1, датчик 10, 10', 10'' загружается в приемник 102 системы. Однако, следует понимать, что в приемник 102 системы может быть вставлен заменяемый или постоянный картридж, содержащий датчик 10, 10', 10''. Как раскрыто в настоящем описании, картридж может содержать, помимо прочего, компоненты для управления текучей средой и хранения текучей среды.

Система 100 биологического анализа может осуществить огромное количество параллельных реакций в пределах датчика 10, 10', 10''. Датчик 10, 10', 10'' содержит одну или несколько реакционных зон, в которых могут протекать намеченные реакции. Реакционные зоны могут содержать реактивный компонент (или компоненты), иммобилизованный на твердой поверхности датчика 10, 10', 10'' или иммобилизованный на гранулах (или других подвижных подложках), расположенных внутри соответствующей реакционной камеры датчика 10, 10', 10''. Реакционные зоны могут содержать, например, кластеры клонально амплифицированных нуклеиновых кислот. Датчик 10, 10', 10'' может содержать твердотельный формирователь изображений (например, формирователь изображений на основе CMOS) и установленную на нем проточную кювету. Проточная кювета может содержать один или несколько проточных каналов, которые принимают раствор из системы 100 биологического анализа и направляют раствор к реакционным зонам. В некоторых примерах, датчик 10, 10', 10'' может быть выполнен с возможностью сцепления с теплочувствительным элементом для передачи тепловой энергии в или из проточного канала.

Система 100 биологического анализа может содержать различные компоненты, узлы и системы (или подсистемы), которые взаимодействуют друг с другом для осуществления способа согласно различным вариантам осуществления настоящего изобретения. Например, система 100 биологического анализа содержит системный контроллер 104, который может обмениваться данными с различными компонентами, узлами и подсистемами системы 100 биологического анализа, а также сдатчиком 10, 10', 10''.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения, системный контроллер 104 соединен со схемой устройства обнаружения датчика, так что он может обеспечивать выполнение и операции защиты, и операции измерения датчика 10, 10', 10''. В одном из примеров с использованием датчика 10, 10', системный контроллер 104 может быть запрограммирован на выборочное приложение электрического смещения к электроду реактива и внедренному металлическому слою датчика 10, 10', для катодной или анодной защиты внедренного металлического слоя, и также может быть запрограммирован на управление оптическими и/или электрическими компонентами датчика 10, 10' для выполнения операции измерения.

В других вариантах осуществления настоящего изобретения, система 100 биологического анализа может содержать два системных контроллера 104 и 104', вследствие чего операция защиты осуществляется независимо от операции измерения. В одном из примеров с использованием датчика 10 или 10', один из системных контроллеров 104 может быть запрограммирован на приложение упомянутого ранее электрического смещения для обеспечения катодной или анодной защиты внедренного металлического слоя, а другой из системных контроллеров 104' может быть запрограммирован на управление оптическими и/или электрическими компонентами, задействованными при операции измерения. В другом примере с использованием датчика 10 или 10', один из системных контроллеров 104 может быть запрограммирован на приложение меньшего электрического смещения (например, по сравнению со смещением, применяемым для обеспечения катодной защиты) для обеспечения полупассивной защиты внедренного металлического слоя, а другой из системных контроллеров 104' может быть запрограммирован на управление оптическими и/или электрическими компонентами, задействованными при операции измерения. При полупассивной защите, прикладывается электрическое смещение, которое не является достаточным для обеспечения катодной или анодной защиты, но представляет собой уменьшенный потенциал, который приводит к некоторому снижению коррозии. Согласно еще одному примеру с использованием датчика 10'', один из системных контроллеров 104 может быть запрограммирован на заземление внедренного металлического слоя для обеспечения пассивной защиты указанного внедренного металлического слоя, а другой из системных контроллеров 104' может быть запрограммирован на управление оптическими и/или электрическими компонентами, задействованными при операции измерения.

В некоторых вариантах осуществления с использованием датчика 10, 10', модуль 134 защиты подает электрическое смещение со сдвигом относительно реактива (в контакте с электродом реактива) к внедренному металлическому слою (который подлежит защите посредством катодной или анодной защиты).

Другие компоненты, узлы и подсистемы системы 100 биологического анализа могут включать в себя систему 106 управления текучей средой для управления потоком текучей среды через сеть с текучей средой в системе 100 биологического анализа и датчике 10, 10', 10''; систему 108 хранения текучей среды, выполненную с возможностью удержания всех текучих сред (например, газа или жидкостей), которые могут использоваться системой 100 биологического анализа; систему 110 регулирования температуры, которая может регулировать температуру текучей среды в указанной сети с текучей средой, системе 108 хранения текучей среды, и/или датчике 10, 10', 10''; и осветительную систему 112 для освещения датчика 10, 10', 10''. Если картридж, имеющий датчик 10, 10', 10'', загружается в приемник 102 системы, то картридж может также содержать компоненты для управления и хранения текучих сред.

Система 100 биологического анализа может также содержать пользовательский интерфейс 114, который взаимодействует с пользователем. Например, пользовательский интерфейс 114 может содержать дисплей 113 для отображения информации для пользователя или запрашивания информации от пользователя, и пользовательское устройство 115 ввода для приема вводимых данных от пользователя. В некоторых примерах, дисплей 113 и пользовательское устройство 115 ввода могут представлять собой одно и то же устройство. Например, пользовательский интерфейс 114 может содержать дисплей с сенсорным управлением для обнаружения наличия касаний человеком, а также для идентификации местоположения касания на дисплее. Однако, также возможно использование других пользовательских устройств 115 ввода, например, мышки, сенсорной панели, клавиатуры, вспомогательной клавиатуры, портативного сканера, системы распознавания голоса, системы распознавания движений, и т.д.

Система 100 биологического анализа может обмениваться данными с различными компонентами, в том числе датчиком 10, 10', 10'', для осуществления намеченных реакций. Система 100 биологического анализа также может быть выполнена с возможностью анализа данных, полученных из датчика 10, 10', 10'', для предоставления пользователю требуемой информации.

Системный контроллер (или контроллеры) 104, 104' может содержать любую систему на основе процессора или микропроцессора, в том числе системы, использующие микроконтроллеры, компьютеры с сокращенным набором команд (RISC), специализированные интегральные микросхемы (ASIC), программируемые пользователем вентильные матрицы (FPGA), логические схемы, и любую другую схему или процессор, который может выполнять раскрытые в настоящем описании функции. В настоящем описании приведено несколько примеров, однако, следует понимать, что они не предназначены для ограничения каким-либо образом определения и/или значения понятия ''системный контроллер''. В одном из примеров, системный контроллер 104 исполняет набор инструкций, которые хранятся в одном или нескольких накопительных элементах, запоминающих устройствах или модулях для выборочного приложения электрического смещения, которое обеспечивает полупассивную, катодную или анодную защиту внедренного металлического слоя датчика 10, 10'. В другом примере, системный контроллер 104 исполняет набор инструкций, которые хранятся в одном или нескольких накопительных элементах, запоминающих устройствах или модулях, для заземления внедренного металлического слоя датчика 10'', что обеспечивает пассивную защиту внедренного металлического слоя. В одном из примеров, системный контроллер (или контроллеры) 104 или 104' исполняет набор инструкций, которые хранятся в одном или нескольких накопительных элементах, запоминающих устройствах или модулях, для по меньшей мере одного из следующих действий: получения и анализа данных обнаружения. Накопительные элементы могут быть выполнены в виде источников информации или элементов физической памяти в пределах системы 100 биологического анализа.

Набор инструкций может включать в себя различные команды, которые предписывают системе 100 биологического анализа или датчикам 10, 10', 10'' выполнять конкретные операции, такие как способы или процессы согласно различным вариантам осуществления настоящего изобретения. Указанный набор инструкций может быть в форме прикладных программ, которые могут образовывать часть физического энергонезависимого машиночитаемого носителя данных. Используемые в настоящем описание понятия ''программное обеспечение'' и ''встроенное микропрограммное обеспечение'' являются взаимозаменяемыми и относятся к любому алгоритму и/или компьютерной программы, хранящейся в памяти для исполнения посредством компьютера. К примерам памяти относятся оперативное запоминающее устройство (RAM), постоянное запоминающее устройство (ROM), стираемое программируемое постоянное запоминающее устройство (EPROM), электронно-стираемое программируемое постоянное запоминающее устройство (EEPROM), и энергонезависимое оперативное запоминающее устройство (NVRAM).

Программное обеспечение может иметь разные формы, например, это может быть системное программное обеспечение или прикладное программное обеспечение. Кроме того, программное обеспечение может быть в форме группы отдельных программ или программного модуля в пределах более крупной программы или части программного модуля. Программное обеспечение также может предусматривать модульное программирование в форме объектно-ориентированного программирования. После получения данных обнаружения, данные обнаружения могут быть автоматически обработаны посредством системы 100 биологического анализа, обработаны в ответ на ввод данных пользователем, или обработаны в ответ на запрос, сделанный другой обрабатывающей машиной (например, удаленный запрос через канал связи).

Хотя на фиг. 1 это не показано, следует понимать, что системный контроллер (или контроллеры) 104, 104' может быть соединен с датчиком 10, 10', 10'' и другими компонентами системы 100 биологического анализа через каналы связи. Системный контроллер (или контроллеры) 104, 104' также может быть соединен с возможностью связи с удаленными, внешними системами и серверами. Каналы связи могут быть проводными или беспроводными. Системный контроллер (или контроллеры) 104, 104' может принимать вводимые пользователем данные или команды, через пользовательский интерфейс 114 и пользовательское устройство 115 ввода.

Система 106 управления текучей средой содержит сеть с текучей средой и может быть применена для направления и регулирования потока одной или нескольких текучих сред через указанную сеть с текучей средой. Сеть с текучей средой может сообщаться по текучей среде с датчиком 10, 10', 10'' и системой 108 хранения текучей среды. Например, выбранные текучие среды могут быть выведены из системы 108 хранения текучей среды и направлены в датчик 10, 10', 10'' управляемым образом, или текучие среды могут быть выведены из датчика 10, 10', 10'' и направлены, например, в резервуар для отходов в системе 108 хранения текучей среды. Хотя это не показано, система 106 управления текучей средой может содержать датчики расхода для определения расхода или давления текучих сред внутри сети с текучей средой. Датчики расхода могут обмениваться данными с системным контроллером (или контроллерами) 104, 104'.

Система 110 регулирования температуры может быть использована для регулирования температуры текучих сред в различных областях сети с текучей средой, системе 108 хранения текучей среды и/или датчике 10, 10', 10''. Например, система 110 регулирования температуры может содержать термоциклер, который взаимодействует с датчиком 10, 10', 10'' и управляет температурой текучей среды, которая протекает вдоль реакционных зон в датчике 10, 10', 10''. Система 110 регулирования температуры может также регулировать температуру твердых элементов или компонентов системы 100 биологического анализа или датчика 10, 10', 10''. Хотя это не показано на чертежах, система 110 регулирования температуры может содержать датчики для определения температуры текучей среды и/или других компонентов. Эти датчики могут также обмениваться данными с системным контроллером (или контроллерами) 104, 104'.

Система 108 хранения текучей среды сообщается по текучей среде с датчиком 10, 10', 10'' и может хранить различные компоненты реакции или реактивы, которые используются для проведения намеченных реакций в/рядом с реакционной зоной (или зонами) датчика 10, 10', 10''. Система 108 хранения текучей среды может также хранить текучие среды для промывки или очистки сети с текучей средой и датчика 10, 10', 10'' и для разбавления реактивов. Например, система 108 хранения текучей среды может содержать различные резервуары для хранения образцов, реактивов, ферментов, других биомолекул, буферных растворов, водных и неполярных растворов, и т.д. Кроме того, система 108 хранения текучей среды может также содержать резервуары для отходов, предназначенные для приема отходов из датчика 10, 10', 10''.

В вариантах осуществления, в которых предусмотрен картридж, указанный картридж может содержать одну или несколько из системы хранения текучей среды, системы управления текучей средой или системы регулирования температуры. Соответственно, один или несколько компонентов, приведенных в настоящем описании и относящихся к системам 108, 106, 110, могут находиться внутри корпуса картриджа. Например, картридж может иметь различные резервуары для хранения образцов, реактивов, ферментов, других биомолекул, буферных растворов, водных и неполярных растворов, отходов и т.д. Таким образом, в некоторых примерах, одна или несколько из системы хранения текучей среды, системы управления текучей средой и системы регулирования температуры могут быть съемным образом соединены с системой 100 биологического анализа посредством указанного картриджа.

Осветительная система 112 может содержать источник света (например, один или несколько светодиодов) и множество оптических компонентов для освещения датчика 10, 10', 10''. К примерам источников света можно отнести лазеры, дуговые лампы, светодиоды или лазерные диоды. Оптические компоненты могут представлять собой, например, отражатели, дихроичные рефлекторы, лучерасщепители, коллиматоры, линзы, фильтры, клинья, призмы, зеркала, детекторы и т.д. В примерах, в которых использована осветительная система, осветительная система 112 может быть установлена с возможностью направления света возбуждения к реакционной зоне (или зонам) датчика 10, 10', 10''. В качестве одного из примеров, флуорофоры могут быть возбуждены светом с длинами волн в зеленой области видимого спектра; например, длина волны света возбуждения может приблизительно составлять 532 нм.

Приемник или интерфейс 102 системы может быть сопряжен с датчиком 10, 10', 10'' по меньшей мере одним из следующих способов: механическим, электрическим или по текучей среде. Приемник 102 системы может удерживать датчик 10, 10', 10'' в любой требуемой ориентации для способствования течению текучей среды через датчик 10, 10', 10''. Приемник 102 системы также может содержать электрические контакты, способные соединяться с датчиком 10, 10', 10'' так, что система 100 биологического анализа может обмениваться данными с датчиком 10, 10', 10'' и/или обеспечивать подвод питания к датчику 10, 10', 10''. Кроме того, приемник 102 системы может содержать патрубки для текучей среды (например, сопла), способные соединяться сдатчиком 10, 10', 10''. В некоторых примерах, датчик 10, 10', 10'' съемным образом связан с приемником 12 системы с помощью механических средств, электрических средств, а также по текучей среде.

Более того, система 100 биологического анализа может обмениваться данными дистанционно с другими системами или сетями, или с другими системами 100 биологического анализа. Данные обнаружения, полученные с помощью системы (или систем) 100 биологического анализа, могут храниться в удаленной базе данных.

На фиг. 2 представлена структурная схема системного контроллера 104 согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения. В одном из примеров, системный контроллер 104, 104' содержит один или несколько процессоров или других аппаратных моделей, которые могут обмениваться данными друг с другом. Каждый из процессоров или аппаратных модулей может исполнять некоторый алгоритм (например, инструкции, хранящиеся на физическом и/или энергонезависимом машиночитаемом носителе данных) или часть алгоритма для исполнения конкретных процессов/операций. Системный контроллер 104, 104' концептуально проиллюстрирован в виде набора аппаратных модулей, и может быть реализован с использованием любой комбинации выделенных плат, процессоров и т.д. Альтернативно, системный контроллер 104, 104' может быть реализован с использованием типового персонального компьютера (ПК) с единственным процессором или несколькими процессорами, причем функциональные операции распределяются между процессорами. В качестве еще одного варианта, раскрытые ниже аппаратные модули могут быть реализованы с использованием гибридной конфигурации, в которой определенные модульные функции исполняются с использованием выделенных аппаратных средств, а остальные модульные функции исполняются с использованием типового ПК и т.д. В другом примере, вместо аппаратных модулей, раскрытые здесь модули также могут быть реализованы в виде программных модулей в пределах блока обработки.

Во время функционирования, канал 118 связи может передавать информацию (например, команды) или принимать информацию (например, данные) от датчика 10, 10', 10'' (фиг. 1) и/или подсистем 106, 108, 110 (фиг. 1). Канал 120 связи может принимать данные, введенные пользователем посредством пользовательского интерфейса 114 (фиг. 1), и передавать данные или информацию в пользовательский интерфейс 114. Данные из датчика 10, 10', 10'' или подсистем 106, 108, 110 могут быть обработаны посредством системного контроллера 104, 104' в режиме реального времени во время операции защиты и/или операции измерения. Дополнительно или альтернативно, данные могут временно храниться в системной памяти во время операции защиты и/или операции измерения, и обрабатываться медленнее, чем в режиме реального времени, или в автономном режиме.

Как показано на фиг. 2, системный контроллер 104, 104' может содержать множество модулей 122-138, которые обмениваются данными с главным модулем 140 управления. Главный модуль 140 управления может обмениваться данными с пользовательским интерфейсом 114 (фиг. 1). Хотя показано, что модули 122-138 непосредственно обмениваются данными с главным модулем 140 управления, модули 122-138 также могут обмениваться данными непосредственно друг с другом, пользовательским интерфейсом 114 и датчиком 10, 10', 10''. Кроме того, модули 122-138 могут обмениваться данными с главным модулем 140 управления через другие модули (не показаны).

Множество модулей 122-138 включает в себя, например, системные модули 122, 124, 126, 128, которые соответствующим образом обмениваются данными с подсистемами 106, 108, 110 и 112. Модули 122 управления текучей средой могут обмениваться данными с системой 106 управления текучей средой для управления клапанами и датчиками расхода сети с текучей средой для управления потоком одной или нескольких текучих сред через указанную сеть с текучей средой. Модуль 124 хранения текучей среды может уведомить пользователя, когда уровень текучих сред становится низким или когда резервуар для отходов заполнен или практически заполнен. Модуль 124 хранения текучей среды может также обмениваться данными с модулем 126 регулирования температуры так, что текучие среды могут храниться при требуемой температуре. Модуль 128 освещения может обмениваться данными с осветительной системой 112 для освещения реакционной зоны (или зон) в строго определенное время в течение протокола, например, после завершения протекания намеченных реакций (например, событий связывания).

Множество модулей 122-138 может также включать в себя модуль 130 устройства, который обменивается данными сдатчиком 10, 10', 10'', и модуль 132 идентификации, определяющий идентификационную информацию, относящуюся к датчику 10, 10', 10''. Модуль 130 устройства может, например, обмениваться данными с приемником 102 системы для подтверждения того, что датчик 10, 10', 10'' установил электрическое соединение и сообщение по текучей среде с системой 100 биологического анализа. Модуль 132 идентификации может принимать сигналы, которые идентифицируют датчик 10, 10', 10''. Модуль 132 идентификации может использовать идентификатор датчика 10, 10', 10'' для предоставления другой информации пользователю. Например, модуль 135 идентификации может определить и затем отобразить серийный номер, дату изготовления или протокол, рекомендованный для проведения в отношении датчика 10, 10', 10''.

Множество модулей 122-142 также может включать в себя модуль 134 защиты, модуль 136 выполнения измерения и модуль 138 анализа.

В некоторых примерах, модуль 134 защиты электрически соединен с электродом реактива и внедренным металлическим слоем датчика 10, 10'. В некоторых вариантах осуществления, модуль 134 защиты подает электрическое смещение со сдвигом относительно реактива (в контакте с электродом реактива) к внедренному металлическому слою (защиту которого необходимо обеспечить за счет катодной или анодной защиты). Другими словами, реактив оказывается электрически смещенным относительно внедренного металлического слоя, для которого необходимо обеспечить защиту от коррозии. Модуль 134 защиты может содержать потенциостат, который подает, меняет и снимает электрическое смещение либо за счет управления напряжением, либо за счет управления током. В некоторых примерах, модуль 134 защиты может выборочно передавать сигналы, которые создают электрическое смещение в реактиве между электродом реактива (в результате чего он действует как анод) и внедренным металлическим слоем (в результате чего он действует как катод). Благодаря этому обеспечивается катодная защита внедренного металлического слоя.

В других примерах, модуль 134 защиты может выборочно передавать сигналы, которые создают электрическое смещение в реактиве между электродом реактива (в результате чего он выполняет функцию катода) и внедренным металлическим слоем (в результате чего он выполняет функцию анода).

Благодаря этому внедренный металлический слой получает анодную защиту. Подаваемое электрическое смещение и, соответственно, полученная в результате защита (то есть, катодная или анодная), зависит от используемого реактива, уровня рН и защищаемого металла. Модуль 134 защиты также может принимать сигналы от электрода реактива и внедренного металлического слоя, что позволяет ему надлежащим образом менять электрическое смещение в ответ на эти сигналы. Например, внедренный металлический слой может содержать функционирующий компонент линии AVdd (аналоговое Vdd) для CMOS (то есть, напряжение питающей сети для питания считывающего устройства оптического датчика), причем модуль 134 защиты может отслеживать отклонения в линии AVdd, благодаря чему он может регулировать электрическое смещение для учета таких отклонений. В некоторых примерах, модуль 134 защиты может также измерить полярность тока между электродом реактива и внедренным металлическим слоем, и может регулировать ток на основании результата такого измерения. В различных вариантах осуществления настоящего изобретения, положительные токи могут быть анодными (то есть, окисление на внедренном металлическом слое), а отрицательный ток может быть катодным (то есть, восстановление на внедренном металлическом слое). В зависимости от измеренной полярности тока, смещение можно отрегулировать для того, чтобы изменить полярность тока на желаемую (то есть, так чтобы внедренный металлический слой функционировал как катод при необходимости катодной защиты, и как анод при необходимости анодной защиты).

Модуль 134 защиты может выборочно подавать электрическое смещение. В некоторых примерах, электрическое смещение может прикладываться непрерывно. При непрерывном приложении напряжения, когда пассивирующий слой не поврежден (и, следовательно, электрод реактива не контактирует с внедренным металлическим слоем), потенциал разомкнутой цепи внедренного металлического слоя может быть использован в качестве базовой линии для обнаружения того, существует ли соединение через реактив. В случае если происходит изменение потенциала разомкнутой цепи, это указывает на то, что произошла утечка реактива, например, через трещину в пассивирующем слое. В данном примере, электрическое смещение можно отрегулировать так, чтобы защитить внедренный металлический слой от реактива либо посредством катодной защиты, либо посредством анодной защиты. В других примерах, электрическое смещение можно включать или отключать. Например, если известно, что некоторая конкретная реакция реактивов является менее активной в отключенном состоянии, чем в случае, когда к ним приложено смещение, то при операции измерения во время этих конкретных реакций электрическое смещение может быть отключено. Однако, когда отсутствует подведение электрического смещения, цепь защиты не работает, и, соответственно, она не может быть использована для обнаружения повреждений, трещин и т.д., в пассивирующем слое 24, до тех пор, пока электрическое смещение не будет снова включено.

В одном из примеров, катодная защита может быть обеспечена за счет использования реактива для секвенирования ДНК и подачи электрического смещения в диапазоне от примерно 300 мВ до примерно 800 мВ.

В некоторых примерах, модуль 134 защиты электрически соединен с электродом реактива и внедренным металлическим слоем датчика 10, 10' так, что прикладываемое электрическое смещение является настолько низким, что реактив эффективен в полупассивном состоянии. Такое электрическое смещение не является достаточным для обеспечения катодной или анодной защиты, но все же снижает коррозию. Данный способ может быть реализован без использования механического переключателя и эффективным образом стремиться замкнуть внедренный металлический слой на землю.

В альтернативных примерах, модуль 134 защиты электрически соединен с внедренным металлическим слоем датчика 10 (который, в данном примере, может содержать электрод реактива) или 10'' так, что внедренный металлический слой оказывается заземленным. Заземление внедренного металлического слоя может обеспечить пассивную защиту для этого внедренного металлического слоя. В случае если электрод реактива отсутствует (как показано в датчике 10''), реактив не имеет явное опорное напряжение. В данных примерах, внедренный металлический слой заземлен напрямую (то есть, 0 вольт), а модуль 134 защиты не имеет потенциостат.Таким образом, в некоторых примерах, модуль 134 защиты может представлять собой схему управления без потенциостата.

Модуль 136 реакции/измерения обменивается данными с главным модулем 140 управления для управления функционированием подсистем 106, 108 и 110, при исполнении предварительно заданных протоколов (например, протоколов анализа). Модуль 136 реакции/измерения может содержать подмодули, такие как модули 142, 144 обработки протоколов, которые содержат наборы инструкций для инструктирования системы 100 биологического анализа на выполнение конкретных операций согласно предварительно заданным протоколам для различных процессов, операций измерения, и т.д.

Как показано на фиг. 2, один из модулей 142, 144 обработки протоколов может представлять собой модуль 142 секвенирования путем синтеза (SBS, от англ. Sequencing-By-Synthesis), который может выдавать различные команды для осуществления процессов секвенирования путем синтеза. В процессе SBS, удлинение праймера нуклеиновой кислоты вдоль матрицы нуклеиновой кислоты контролируют для определения последовательности нуклеотидов в матрице. Лежащими в основе химическими процессами могут быть полимеризация (например, катализируемая ферментом полимеразы) или лигирование (например, катализируемая ферментом лигазы). В конкретном процессе SBS, основанном на полимеразе, флуоресцентно меченые нуклеотиды добавляются к праймеру (что обеспечивает удлинение праймера) в зависимости от матрицы так, что обнаружение порядка и типа нуклеотидов, добавляемых к праймеру, может быть использовано для определения последовательности матрицы. Например, для инициирования первого цикла SBS, могут быть даны команды на доставку одного или нескольких меченых нуклеотидов, ДНК-полимеразы и т.д. в/через проточную кювету датчика 10, 10', 10'', которая вмещает в себя массив матриц нуклеиновой кислоты. Матрицы нуклеиновой кислоты могут быть расположены в соответствующих реакционных зонах. Реакционные зоны, в которых удлинение праймера приводит к встраиванию меченого нуклеотида, могут быть обнаружены в ходе события формирования изображений.

Во время события формирования изображения, осветительная система 112 может обеспечить свет возбуждения в реакционные зоны. В некоторых примерах, нуклеотиды могут дополнительно иметь свойство обратимой терминации, которое обеспечивает завершение дальнейшего удлинения праймера после добавления нуклеотида к праймеру. Например, аналог нуклеотида, имеющий молекулу обратимого терминатора, может быть добавлен к праймеру так, что последующее удлинение не может быть осуществлено до тех пор, пока не будет доставлен разблокирующий агент для удаления этой молекулы. Таким образом, в примерах, в которых используется обратимая терминация, в систему 106 управления текучей средой может быть отправлена команда на доставку разблокирующего реактива в проточную кюветы датчика 10, 10', 10'' (до или после обнаружения). Одна или несколько команд могут быть даны в систему 106 управления текучей средой для обеспечения промывки (или промывок) между различными этапами доставки. Далее, цикл может быть повторен n раз для удлинения праймера на n нуклеотидов, что позволяет обнаружить последовательность n длины.

Для этапа доставки нуклеотида в цикле SBS, одновременно может быть доставлен один тип нуклеотида, или же несколько разных типов нуклеотидов (например, вместе А, С, Т и G). Для конфигурации доставки нуклеотида, согласно которой единовременно присутствует только один тип нуклеотида, различные нуклеотиды не обязательно должны иметь разные метки, поскольку они могут различаться на основании временного разделения, присущего индивидуализированной доставке. Соответственно, способ или устройство секвенирования может использовать процесс обнаружения одного цвета. Например, источник возбуждения должен обеспечивать возбуждение на единственной длине волны или в единственном диапазоне длин волн. Для конфигурации доставки нуклеотидов, согласно которой в ходе доставки в проточной кювете одновременно присутствует множество различных нуклеотидов, зоны, которые содержат нуклеотидов различных типов, можно различать на основании разных флуоресцентных меток, которые присоединены к соответствующим типам нуклеотидов в смеси. Например, может быть использовано четыре разных нуклеотидов, каждый из которых имеет один из четырех различных флуорофоров. В одном из примеров, четыре разных флуорофоров можно отличать с использованием возбуждения в четырех различных областях спектра. Например, может быть использовано четыре разных источника излучения возбуждения. Альтернативно, можно использовать менее четырех разных источников возбуждения, но при этом для получения различных диапазонов излучения возбуждения в проточной кювете применяется оптическая фильтрация излучения возбуждения от одного источника.

В других примерах, в смеси, имеющей четыре разных нуклеотида, может быть обнаружено менее четырех различных цветов. Например, на одной и той же длине волны могут быть обнаружены пары нуклеотидов, но они могут различаться на основании разницы в интенсивности для одного члена пары по сравнению с другим членом пары, или на основании изменения в одном из членов пары (например, посредством химической модификации, фотохимической модификации или физической модификации), что вызывает появление или исчезновение очевидного сигнала по сравнению с сигналом, обнаруженным для другого члена пары. В качестве второго примера, три из четырех различных типов нуклеотидов могут быть обнаружены при конкретных условиях, а четвертый тип нуклеотидов не имеет метку, которую можно обнаружить при этих условиях. В примере, относящемся к SBS согласно второму варианту, введение первых трех типов нуклеотидов в нуклеиновую кислоту может быть определено на основании присутствия их соответствующих сигналов, а введение четвертого типа нуклеотидов в нуклеиновую кислоту может быт определено на основании отсутствия какого-либо сигнала. В качестве третьего примера, один тип нуклеотидов может быть обнаружен на двух различных изображениях или в двух различных каналах (например, может быть использована смесь двух образцов, имеющих одинаковое основание, но различные метки; или может быть использован единственный образец, имеющий две метки; или может быть использован единственный образец, имеющий одну метку, которая обнаруживается в обоих каналах), причем другие типы нуклеотидов обнаруживаются не более чем в одном из изображений или каналов. В данном третьем примере, для различения различных типов нуклеотидов выполняют сравнение двух изображений или двух каналов.

Кроме того, как показано на фиг. 2, другой из модулей 142, 144 обработки протоколов может представлять собой модуль 144 подготовки (или создания) образца, который выдает команды в систему 106 управления текучей средой и систему 110 регулирования температуры для амплификации продукта в пределах датчика 10, 10', 10''. Например, модуль 144 подготовки может выдавать инструкции в систему 106 управления текучей средой для доставки компонентов амплификации в реакционные камеры внутри датчика 10, 10', 10''. Следует понимать, что в некоторых примерах, реакционные зоны могут уже содержать некоторые компоненты для амплификации, такие как матричная ДНК и/или праймеры. После доставки компонентов амплификации в реакционные камеры, модуль 144 подготовки может направить инструкции в систему 110 регулирования температуры для циклирования через различные температурные стадии в соответствии с известными протоколами амплификации. В некоторых вариантах осуществления, амплификация и/или встраивание нуклеотидов осуществляются в изометрическом режиме.

Модуль 142 SBS может выдавать команды для выполнения мостиковой ПЦР, при которой кластеры клональных ампликонов формируются на локализованных участках в пределах канала проточной кюветы. После создания ампликонов с помощью мостиковой ПЦР, ампликоны могут быть ''линеаризованы'' для получения одноцепочечной матричной ДНК, или sst-ДНК, а праймер для секвенирования может быть гибридизован до универсальной последовательности, которая примыкает к представляющей интерес области. Например, способ секвенирования путем синтеза на основе обратимого терминатора может быть использован описанным выше образом или так, как раскрыто ниже. Каждый цикл секвенирования может удлинить sst-ДНК на одно основание, что может быть достигнуто, например, за счет использования модифицированной ДНК-полимеразы и смеси четырех типов нуклеотидов. Различные типы нуклеотидов могут иметь уникальные флуоресцентные метки, а каждый нуклеотид может дополнительно иметь обратимый терминатор, благодаря чему в каждом цикле может произойти встраивание только одного основания. После того, как одно основание добавляется к sst-ДНК, свет возбуждения падает на реакционные зоны и могут быть обнаружены флуоресцентные излучения. После обнаружения, флуоресцентная метка и терминатор могут быть химически отщеплены от st-ДНК. Далее может быть выполнен другой аналогичный цикл секвенирования. В таком протоколе секвенирования, модуль 142 SBS может выдавать инструкции в систему 106 управления текучей средой для направления потока реактива и растворов ферментов через датчик 10, 10', 10''.

В некоторых примерах, модули 144, 142 подготовки и SBS могут функционировать по протоколу одного анализа, например, в котором матричная нуклеиновая кислота амплифицируется и затем секвенируется в пределах одного и того же картриджа.

Система 100 биологического анализа может также предоставить пользователю возможность менять конфигурацию протокола, например, протокола биологического анализа. В частности, система 100 биологического анализа может предлагать пользователю опции через пользовательский интерфейс 114 для модификации заданного протокола. Например, если определено, что датчик 10, 10', 10'' используется для амплификации, система 100 биологического анализа может запросить температуру для цикла отжига. Кроме того, система 100 биологического анализа может выдавать предупреждения пользователю, если пользователь предоставил входные данные, которые по существу не приемлемы для выбранного протокола.

Системный контроллер 104, 104' также содержит модуль 138 анализа. Модуль 138 анализа принимает и анализирует данные сигнала (например, данные изображения) от датчика 10, 10', 10''. Данные сигнала могут быть сохранены для последующего анализа или могут быть переданы в пользовательский интерфейс 114 для отображения требуемой информации пользователю. В некоторых примерах, данные сигнала могут быть обработаны посредством твердотельного формирователя изображений (например, датчика изображений на основе CMOS датчика 10, 10', 10'') перед тем, как модуль 138 анализа примет данные сигнала.

На фиг. 3 представлена структурная схема примерной рабочей станции 200 для биологического или химического анализа. Рабочая станция 200 может иметь такие же признаки, системы или узлы, что и раскрытая выше система 100 биологического анализа. Например, рабочая станция 200 может иметь систему управления текучей среды, например, систему 106 управления текучей среды (фиг. 1), которая соединена по текучей среде с датчиком (или картриджем) 10, 10', 10'' через сеть 202 с текучей средой. Указанная сеть 202 с текучей средой может иметь картридж 204 для реактивов, клапанный блок 206, главный насос 208, дегазатор 210, трехходовой клапан 212, ограничитель 214 потока, систему 216 удаления отходов и прокачивающий насос 218. Большинство компонентов или все раскрытые выше компоненты могут быть расположены внутри общего корпуса рабочей станции (не показано).

Хотя на чертежах это не показано, рабочая станция 200 также может содержать осветительную систему, такую как осветительная система 112, которая позволяет обеспечить свет возбуждения в реакционных зонах датчика 10, 10', 10''.

Поток текучей среды обозначен стрелками вдоль сети 202 с текучей средой. Например, растворы реактивов могут быть удалены из картриджа 204 для реактивов и могут протекать через клапанный блок 206. Клапанный блок 206 может способствовать созданию нулевого мертвого объема текучей среды, протекающей в датчик/картридж 10, 10', 10'' из картриджа 204 для реактивов. Клапанный блок 206 может выбирать или разрешать одной или нескольким жидкостям внутри картриджа 204 для реактивов протекать через указанную сеть 202 с текучей средой. Например, клапанный блок 206 может содержать электромагнитные клапаны, которые имеют компактную компоновку. Каждый электромагнитный клапан может управлять потоком текучей среды из одного резервуара. В некоторых примерах, клапанный блок 206 может разрешить двум или более различным жидкостям протекать в сеть 202 с текучей средой одновременно, тем самым, обеспечивая смешивание двух или более различных жидкостей.

После выхода из клапанного блока 206, текучая среда может протекать через главный насос 208 к дегазатору 210. Дегазатор 210 может удалить нежелательные газы, которые поступают или создаются внутри сети 202 с текучей средой. Из дегазатора 210 текучая среда протекает в трехходовой клапан 212, где текучая среда либо направляется в датчик 10, 10', 10'', либо отводится к системе 216 удаления отходов. Поток текучей среды внутри датчика 10, 10', 10'' может по меньшей мере частично управляться посредством ограничителя 214 потока, расположенного ниже по потоку от датчика 10, 10', 10''. Кроме того, ограничитель 214 потока и главный насос 208 могут действовать согласованно друг с другом для управления потоком текучей среды через реакционные зоны и/или для управления давлением в пределах сети 202 с текучей средой. Текучая среда может протекать через датчик 10, 10', 10'' и в систему 252 удаления отходов. В некоторых примерах, текучая среда может протекать через прокачивающий насос 218 и, например, в резервуар для отходов внутри картриджа 204 для реактивов.

Как показано на фиг. 3, рабочая станция 200 может содержать систему регулирования температуры, такую как система 110 регулирования температуры (фиг. 1), которая может регулировать или управлять температурными условиями различных компонентов и подсистем рабочей станции 200. Система 110 регулирования температуры может содержать охладитель 220 реактивов, который может управлять температурой различных текучих сред, используемых в рабочей станции 200, а также термоциклер 222, который может управлять температурой датчика 10, 10', 10''. Термоциклер 222 может содержать теплочувствительный элемент (не показан), который взаимодействует с датчиком 10, 10', 10''.

Кроме того, рабочая станция 200 может содержать системный контроллер или плату 224 SBS, которая может иметь схожие признаки, что и раскрытый выше системный контроллер 104, 104'. Плата 224 SBS может обмениваться данными с различными компонентами и подсистемами рабочей станции 200, а также с датчиком 10, 10', 10''. Кроме того, плата 224 SBS может обмениваться данными с удаленными системами, например, для сохранения данных или приема команд от удаленных систем.

Плата 224 SBS содержит модуль 134 защиты. В некоторых примерах, модуль 134 защиты может быть электрически соединен с электродом реактива и внедренным металлическим слоем датчика 10, 10', 10'', а также с трехходовым клапаном 212. Модуль 134 защиты может быть синхронизирован с главным насосом 208, так что электрическое смещение подается непрерывно или выборочно при транспортировке реактива в датчик 10, 10', 10''. В других примерах, модуль 134 защиты может быть электрически соединен с внедренным металлическим слоем датчика 10'', а также с трехходовым клапаном 212. Модуль 134 защиты может быть синхронизирован с главным насосом 208, так что при транспортировке реактива в датчик 10'' происходит непрерывное или выборочное заземление внедренного металлического слоя.

Рабочая станция 200 также может содержать пользовательский интерфейс 226 с сенсорным экраном, функционально соединенный с платой SBS 224 через одноплатный компьютер 228 (SBC, от англ. Single-Board Computer). Рабочая станция 200 также может содержать один или более доступных пользователю коммуникационных портов для передачи данных и/или дисковых накопителей. Например, рабочая станция 200 может содержать одно или более соединений универсальной последовательной шины (USB, от англ. Universal Serial Bus) для компьютерных периферийных устройств, таких как флэш-память или флэш-накопитель, карта памяти типа Compact Flash (CF) и/или накопитель 230 на жестких дисках, для хранения данных пользователя дополнительно к другому программному обеспечению.

Следует понимать, что компоненты рабочей станции 200 не будут препятствовать функционированию модуля 134 защиты и связанной с ним схемы защиты. Например, электрическое состояние картриджа 204 для реактивов и других компонентов, которые обеспечивают доставку реактива к датчику 10, 10', 10'', могут быть непроводящими для того, чтобы не влиять на проводимость реактива и/или на функционирование схемы защиты датчика 10, 10', 10''.

На фиг. 4 в разрезе, в аксонометрии показана рабочая станция 300 и картридж 302, который может содержать один или более датчиков (не показаны на данном чертеже), как раскрыто в настоящем описании. Рабочая станция 300 может содержать такие же компоненты, которые были раскрыты выше в отношении системы 100 биологического анализа и рабочей станции 200, причем рабочая станция 300 может функционировать аналогичным образом. Например, рабочая станция 300 может содержать корпус 304 рабочей станции и приемник 306 системы, выполненный с возможностью приема и сцепления с картриджем 302. Приемник 306 системы может быть соединен с картриджем 302 по меньшей мере одним из следующих способов: по текучей среде или с помощью электрических средств. Корпус 304 рабочей станции может, например, вмещать в себя системный контроллер, систему хранения текучей среды, систему управления текучей средой и систему регулирования температуры, как раскрыто выше.

Как показано на фиг. 4, рабочая станция 300 не содержит пользовательский интерфейс или дисплей, соединенный с корпусом 304 рабочей станции. Однако, пользовательский интерфейс может быть соединен с возможностью связи с корпусом 304 (и компонентами/системами в нем) через канал связи. Таким образом, пользовательский интерфейс и рабочая станция 300 могут быть расположены удаленно относительно друг друга. Одновременно, пользовательский интерфейс и рабочая станция 300 (или множество рабочих станций) могут образовывать систему биологического анализа.

Как показано на чертеже, картридж 302 содержит корпус 308 картриджа, имеющий по меньшей мере один порт 310, который обеспечивает доступ к внутреннему пространству корпуса 308 картриджа. Например, раствор, предназначенный для использования в картридже 302 во время управляемых реакций, может быть введен через порт 310 пользователем или с помощью рабочей станции 300. Приемник 306 системы и картридж 302 могут иметь такие размеры и форму относительно друг друга, что картридж 302 может быть вставлен в полость (не показана) приемника 306 системы.

На фиг. 5 проиллюстрированы различные признаки примерного картриджа 302, представленного на фиг.4. Как показано на фиг. 5, картридж 302 может содержать узел 320 для образцов, а приемник 306 системы может содержать осветительный узел 322. Ступень 346, показанная на фиг.5, отражает пространственное соотношение между первыми и вторыми подузлами 320 и 322, когда они отделены друг от друга. Ступень 348, показанная на фиг.5, иллюстрирует ситуацию, когда первые и вторые подузлы 320 и 322 объединены друг с другом. Корпус 308 картриджа (фиг.4) может вмещать в себя соединенные первые и вторые подузлы 320 и 322.

В проиллюстрированном примере, первый подузел 320 содержит основание 326 и корпус 324 для компонента реакции, который устанавливается на основание 326. Хотя это не показано на чертеже, один или несколько датчиков 10, 10', 10'' могут быть установлены на основание 326 в углублении 328, заданном, по меньшей мере частично, указанным корпусом 324 для компонента реакции и основанием 326. Например, по меньшей мере четыре датчика 10, 10', 10'' могут быть установлены на основание 326. В некоторых примерах, основание 326 представляет собой печатную плату со схемой, которая обеспечивает связь между различными компонентами картриджа 302 и рабочей станции 300 (фиг. 4). Например, корпус 324 для компонента реакции может содержать поворотный клапан 330 и резервуары 332 для реактивов, которые соединены по текучей среде с поворотным клапаном 330. Корпус 324 для компонента реакции может также содержать дополнительные резервуары 334.

Второй подузел 322 содержит осветительный узел 336, который содержит множество направляющих свет каналов 338. Каждый направляющий свет канал 338 оптически соединен с источником света (не показан), таким как светодиод. Источник (или источники) света расположен так, чтобы обеспечить свет возбуждения, направленный посредством указанных направляющих свет каналов 338 на датчики 10, 10', 10''. В альтернативных вариантах осуществления, картридж 302 может не содержать источник (или источники) света. В таких примерах, источник (или источники) света может быть расположен в рабочей станции 300. Когда картридж 302 вставляется в приемник 306 системы (фиг. 4), картридж 302 выравнивается с источником (или источниками) света так, что обеспечивается возможность освещения датчика (или датчиков) 10 картриджа 302.

Как показано на фиг. 5, второй подузел 322 также содержит насос 340 картриджа, который соединен по текучей среде с патрубками 342 и 344. Когда первые и вторые подузлы 320 и 322 объединены друг с другом, патрубок 342 соединяется с поворотным клапаном 330, а патрубок 344 соединяется с другими резервуарами 334. Насос 340 картриджа может быть задействован для направления компонентов реакция из резервуаров 332 и/или 334 в датчики 10, 10', 10'' согласно предписанному протоколу.

Следует понимать, что система 100 биологического анализа и рабочие станции 200, 300 согласно любому раскрытому здесь варианту осуществления настоящего изобретения могут включать в себя датчик 10, 10', 10'' согласно любому описанному здесь примеру. На фиг. 6 и 7 в поперечном разрезе показаны участки примерного датчика 10, на фиг. 8 и 9 в поперечном разрезе показаны участки примерного датчика 10', а на фиг. 12 в поперечном разрезе показан участок примерного датчика 10''.

Каждый из датчиков 10, 10', 10'', показанных на фиг. 6-9 и 12, содержит проточную кювету 12, непосредственно или опосредованно соединенную (то есть, находящуюся в контакте) с примерным устройством 14, 14' обнаружения. В проиллюстрированных примерах, проточная кювета 14 или 14' может быть прикреплена непосредственно, и соответственно, может находиться в физическом контакте с устройством 14 или 14' обнаружения посредством одного или нескольких крепежных механизмов (например, клея, соединителя, крепежных элементов и т.д.). Следует понимать, что проточная кювета 12 может быть съемным образом соединена с устройством 14 или 14' обнаружения.

Устройства 14 или 14' обнаружения, раскрытые в настоящем описании, представляют собой устройства на основе CMOS, которые содержат множество уложенных друг на друга слоев 16, 16', в том числе, например, слой (или слои) кремния, слой (или слои) диэлектрика, слой (или слои) металл-диэлектрика, слой (или слои) металла и т.д. Уложенные друг на друга слои 16, 16' образуют схему устройства, которая содержит схему защиты и схему обнаружения. Схема защиты и схема обнаружения могут быть электрически соединены друг с другом (как показано на фиг. 6 и 7), так что операция защиты и операция измерения/обнаружения осуществляются совместно друг с другом. Альтернативно, схема защиты и схема обнаружения могут быть электрически изолированы или отсоединены друг от друга (как показано на фиг. 8, 9 и 12), так что операция защиты и операция измерения/обнаружения осуществляются независимо друг от друга. Различные уложенные друг на друга слои 16, 16' каждого устройства 14, 14' обнаружения раскрыты далее со ссылкой на фиг. 7 и 9, соответственно.

Устройства 14, 14' обнаружения также содержат оптические компоненты, такие как оптический датчик (или датчики) 18 и оптический волновод (или волноводы) 20. В каждом проиллюстрированном примере устройств 14, 14' обнаружения, оптические компоненты расположены так, что каждый оптический датчик 18 по меньшей мере по существу выровнен и, соответственно, функционально связан с одним оптическим волноводом 20 и одной реакционной зоной 22 проточной кюветы 12. Однако, в других примерах, один оптический датчик 18 может принимать фотоны посредством более одного оптического волновода 20 и/или из более одной реакционной зоны 22. В этих примерах, один оптический датчик 18 функционально связан с более одним оптическим волноводом 20 и/или более одной реакционной зоной 22.

Используемый в настоящем описании один оптический датчик 18 может представлять собой светочувствительный датчик, который содержит один пиксель или более одного пикселя. Как пример, каждый оптический датчик 18 может иметь зону обнаружения, которая составляет примерно менее 50 мкм². В качестве еще одного примера, зона обнаружения может быть примерно менее 2 мкм². В другом примере, оптический датчик 18 может составлять один пиксель. Средний шум чтения каждого пикселя оптического датчика 18 может, например, быть менее 150 электронов. В других примерах, шум чтения может быть примерно менее 5 электронов. Разрешение оптического датчика (или датчиков) 18 может быть больше примерно 0,5 мегапикселей. В других примерах, разрешение может превышать примерно 5 мегапикселей, или превышать примерно 10 мегапикселей.

Кроме того, используемый в настоящем описании один оптический волновод 20 может представлять собой световой волновод, содержащий отверждаемый фильтрующий материал, который i) фильтрует свет 36 возбуждения (распространяющийся от внешней стороны датчика 10 в проточный канал 32) и ii) обеспечивает возможность световых излучений (не показаны; получены в результате реакций в реакционной зоне 22) для распространения через него к соответствующему оптическому датчику (или датчикам) 18. В одном из примеров, оптический волновод 20 может представлять собой, например, органический абсорбционный фильтр. В качестве конкретного примера, органический абсорбционный фильтр может фильтровать свет 36 возбуждения с длиной волны примерно 532 нм и обеспечивать световые излучения с длиной волны примерно 570 нм или более. Оптический волновод может быть сформирован посредством первоначального формирования волноводного резонатора в слое D диэлектрика и далее заполнения волноводного резонатора подходящим фильтрующим материалом.

Оптический волновод 20 может быть скомпонован в соответствии с окружающим материалом (например, материалом D диэлектрика) устройства 14, 14' обнаружения для получения направляющей свет структуры. Например, оптический волновод 20 может иметь показатель преломления примерно 2,0, так что световые излучения по существу отражаются на границе между оптическим волноводом 20 и окружающим материалом диэлектрика. В конкретных примерах, оптический волновод 20 выбирают так, что оптическая плотность (OD, от англ. Optical Density) или коэффициент поглощения света 36 возбуждения составляет примерно 4 OD. В частности, можно выбрать фильтрующий материал, при этом оптический волновод 20 может иметь такие размеры, чтобы обеспечить по меньшей мере 4 OD. В других примерах, оптический волновод 20 может быть выполнен так, чтобы обеспечить по меньшей мере примерно 5 OD или по меньшей мере примерно 6 OD.

Проточная кювета 12 датчика 10, 10', 10'' содержит пассивирующий слой 24, имеющий противолежащие поверхности 26, 28 (также именуемые здесь как первая противолежащая поверхность 26 и вторая противолежащая поверхность 28). По меньшей мере некоторый участок пассивирующего слоя 24 контактирует с первым внедренным металлическим слоем 34 устройства 14, 14' обнаружения, а также с областью 21 входа оптического волновода 20. Контакт между пассивирующим слоем 24 и первым внедренным металлическим слоем 34 может представлять собой прямой контакт (как показано на фиг. 8, 9 и 12) или может представлять собой непрямой контакт через защитный слой 46 (как показано на фиг. 6 и 7). В одном из примеров, некоторый участок второй противолежащей поверхности 28 контактирует с самым верхним слоем (например, внедренным металлическим слоем 34) устройства 14, 14' обнаружения.

Пассивирующий слой 24 может обеспечить один уровень коррозионной защиты для внедренного металлического слоя 34 устройства 14, 14' обнаружения, который наиболее близко расположен к противолежащей поверхности 28. Пассивирующий слой 24 может содержать материал, прозрачный для световых излучений, получаемых в результате реакций в реакционной зоне 22 (например, для видимого света), и по меньшей мере исходно стойкий к текучей среде и влаге, которая может попасть или может присутствовать в проточном канале 32. По меньшей мере исходно стойкий материал действует в качестве барьера травления для реактивов с высоким уровнем рН (например, с уровнем рН в диапазоне от 8 до 14), а также в качестве гидроизоляционного слоя. К примерам пригодных материалов для пассивирующего слоя 24 относятся нитрид кремния (Si₃N₄), оксид кремния (SiO₂), пятиокись тантала (TaO₅), оксид гафния (HaO₂), кремний р типа с примесью бора и т.д. Толщина пассивирующего слоя 24 может варьироваться, частично, в зависимости от размеров датчика 10, 10', 10''. В одном из примеров, толщина пассивирующего слоя 24 находиться в диапазоне от примерно 100 нм до примерно 500 нм.

Проточная кювета 12 также содержит крышку 30, которая функционально соединена с пассивирующим слоем 24 для частичного задания проточного канала 32 между пассивирующим слоем 24 (и реакционной зоной (или зонами) 22 в нем или на нем) и крышкой 30. Крышка может быть изготовлена из любого материала, прозрачного для света 26 возбуждения, направленного в реакционную зону (или зоны) 22. Например, крышка 30 может содержать стекло (например, боросиликат, плавленый кварц и т.д.), пластмассу, и т.д. Примером подходящего, доступного на рынке боросиликатного стекла является стекло D263®, предлагаемое компанией Schott North America Inc. Примерами подходящих, доступных на рынке пластмассовых материалов, а именно циклических олефиновых полимеров, являются продукты торговой марки ZEONOR®, предлагаемые компанией Zeon Chemicals L.P.

Крышка 30 может быть физически соединена с пассивирующим слоем 24 через боковую стенку (или стенки) 38. Боковая стенка (или стенки) 38 соединена с противолежащей поверхностью 26 пассивирующего слоя 24 и проходит между поверхностью 26 и внутренней поверхностью 40 крышки 30. В некоторых примерах, боковая стенка (или стенки) 38 и крышка 30 могут быть выполнены за одно целое, так что они 38, 30 представляют собой непрерывный кусок материала (например, стекла или пластмассы). В других примерах, боковая стенка (или стенки) 38 и крышка 30 могут являться отдельными компонентами, которые соединены друг с другом. В этих примерах, боковая стенка (или стенки) 38 могут быть изготовлены из того же материала, что и крышка 30 или из материала, отличного от материала, из которого выполнена крышка 30. В некоторых таких примерах, по меньшей мере одна из боковых стенок 38 содержит электродный материал (см, например, фиг. 10С и 10F). В других примерах, боковая стенка (или стенки) 38 содержит отверждаемый клейкий слой, который сцепляет крышку 30 с противолежащей поверхностью 26.

В одном из примеров, крышка 30 может представлять собой по существу прямоугольный блок, имеющий по меньшей мере по существу плоскую внешнюю поверхность 42 и по меньшей мере по существу плоскую внутреннюю поверхность 40, которая задает участок проточного канала 32. Указанный блок может быть установлен на боковой стенке (или стенках) 38. Альтернативно, блок может быть протравлен для задания крышки 30 и боковой стенки (или стенок) 38. Например, в прозрачном блоке может быть протравлено углубление. При установке протравленного блока на пассивирующем слое 24, углубление может стать проточным каналом 32.

Крышка 30 может содержать впускной и выпускной патрубки 48, 50, выполненные так, чтобы соединяться по текучей среде с другими патрубками (не показаны) для направления текучей среды (или сред) в проточный канал 32 (например, из картриджа 204 для реактивов или другого компонента системы 108 хранения текучей среды) и за пределы проточного канала 32 (например, в систему 216 удаления отходов). Например, другие патрубки могут вести из картриджа 302 (фиг. 4) или из рабочей станции 300 (фиг. 4).

Проточная кювета 12 имеет такие размеры и форму, что проточный канал 32 выходит между крышкой 30 и противолежащей поверхностью 26 пассивирующего слоя 24. Проточный канал 32 может иметь такие размеры и форму, чтобы направлять текучую среду вдоль реакционной зоны (или зон) 22. Высота проточного канала 32 (то есть, от поверхности 26 до поверхности 40) и другие размеры проточного канала 32 могут быть выбраны так, чтобы сохранять по существу равномерный поток текучей среды вдоль реакционной зоны (или зон) 22. Размеры проточного канала 32 могут также быть выбраны так, чтобы управлять процессом образования пузырей. В одном из примеров, высота проточного канала 32 может находиться в диапазоне от примерно 50 мкм до примерно 400 мкм. В другом примере, высота проточного канала 32 может находиться в диапазоне от примерно 80 мкм до примерно 200 мкм. Следует понимать, что высота проточного канала 32 может варьироваться и может быть наибольшей, когда реакционная зона 22 расположена в реакционной камере 44, заданной в поверхности 26 пассивирующего слоя 24. В этих примерах, реакционная камера 44 обеспечивает увеличение высоты проточного канала 32 в этой конкретной области.

В примерах, показанных на фиг. 6-9 и 12, реакционная зона (или зоны) 22 расположена рядом с противолежащей поверхностью 26 пассивирующего слоя 24. В частности, каждая реакционная зона 22 представляет собой локализованную область на поверхности 26, где может проходить намеченная реакция. Локализованная область на поверхности 26 может быть функционализирована, то есть, химически или физически модифицирована подходящим образом для проведения или участия в намеченной реакции (или реакциях). В одном из примеров (не показан), реакционная зона 22 может быть сформирована на противолежащей поверхности 26, которая по меньшей мере является по существу плоской. В другом примере (как показано на фиг. 6-9 и 12), реакционная зона 22 может быть сформирована на противолежащей поверхности 26, которая является частью реакционной камеры 44 без боковых стенок, заданной в пассивирующем слое 24. Указанная реакционная камера 44 без боковых стенок может быть задана, например, выемкой или изменением глубины вдоль противолежащей поверхности 26. Каждая из реакционных камер 44 без боковых стенок может содержать одну реакционную зону 22 или несколько реакционных зон 22.

Как показано на фиг. 6, 8 и 12, реакционные зоны 22 могут быть распределены в виде некоторого рисунка вдоль противолежащей поверхности 26. Например, реакционные зоны 22 могут быть расположены в виде рядов и столбцов вдоль противолежащей поверхности 26 аналогично микрочипу. Однако, следует понимать, что могут быть использованы различные рисунки реакционных зон 22.

В одном из примеров, реакционная зона 22 по меньшей мере по существу выровнена с областью 21 входа одного оптического волновода 20. Таким образом, световые излучения в реакционной зоне 22 могут быть направлены в указанную область 21 входа, через волновод 20, и в сопряженный оптический датчик 18. В других примерах, одна реакционная зона 22 может быть выровнена с несколькими областями 21 входа нескольких оптических волноводов 20. В других примерах, несколько реакционных зон 22 могут быть выровнены с одной областью 21 входа одного оптического волновода 20.

В различных вариантах осуществления настоящего изобретения реакционные зоны 22 могут содержать биологические или химические вещества, которые испускают оптические (например, световые) сигналы. Например, биологические или химические вещества реакционных зон 22 могут генерировать световые излучения в ответ на свет 36 возбуждения. В конкретных примерах, реакционные зоны 22 содержат кластеры или колонии биомолекул (например, олигонуклеотидов), иммобилизованных на противолежащей поверхности 26.

Как отмечено выше, пассивирующий слой 24 является по меньшей мере исходно стойким к текучей среде и влаге, которая может присутствовать в проточном канале 32. Однако, было обнаружено, что с течением времени и при использовании датчика, пассивирующий слой 24 может быть ослаблен в присутствии реактивов с высоким уровнем рН (например, с уровнем рН в диапазоне от 8 до 14) и/или влаги и может стать склонным к травлению, образованию трещин, и т.д. Датчики 10, 10', 10'' согласно различным вариантам осуществления настоящего изобретения содержат схему защиты (дополнительно к пассивирующему слою 24) для обеспечения другого уровня коррозионной защиты. В некоторых примерах, схема защиты содержит электрод 52 реактива и внедренный металлический слой 34 устройства 14, 14' обнаружения. Следует понимать, что внедренный металлический слой 34 представляет собой металлический слой устройства 14, 14' обнаружения на основе CMOS, прилегающий к пассивирующему слою 24. В некоторых примерах, этому слою 34 необходимо обеспечить катодную или анодную защиту. В других примерах, слою 34 необходимо обеспечить полупассивную защиту. В других примерах, схема защиты содержит внедренный металлический слой 34 устройства 14' обнаружения, с или без электрода 52 реактива. В еще одних примерах, внедренный металлический слой 34 электрически изолирован от схемы защиты и представляет собой переменный электрод в устройстве 14' обнаружения, который является заземленным для обеспечения пассивной защиты.

В датчиках 10, 10' (фиг. 6-9), электрод 52 реактива может быть расположен в любом месте в проточном канале 32 так, что он будет находиться в контакте (например, физическом и электрическом контакте) с реактивом, который вводится в проточный канал 32. Электрод 52 реактива может представлять собой отдельный компонент, отличный от любого компонента, задающего проточный канал 32, он может быть прикреплен к крышке 30, может быть прикреплен в боковой стенке 38, или может образовывать боковую стенку 38. Различные конфигурации электрода 52 реактива показаны и раскрыты со ссылкой на фиг. 10A - 10Н. Размеры электрода 52 реактива будут зависеть от того, как он встроен в проточный канал 32.

Электрод 52 реактива может содержать любой подходящий электродный материал, такой как золото (Au), серебро (Ag), хлорид серебра (AgCl), платина (Pt) и т.д.

В любом из раскрытых в настоящем описании датчиков 10, 10', 10'', внедренный металлический слой 34 может содержать любой подходящий CMOS металл, такой как алюминий (Al), хлорид алюминия (AlCl), вольфрам (W), никель (Ni) или медь (Cu).

В датчиках 10, 10', 10'', электрод 52 реактива электрически соединен с внедренным металлическим слоем 34 устройства 14, 14' обнаружения через контроллер 104, 104'. В одном из примеров, электрод 52 реактива и внедренный металлический слой 34 электрически соединены через модуль 134 защиты (который может содержать потенциостат) контроллера 104, 104'. Как раскрыто ранее, модуль 134 защиты может быть использован для подачи электрического смещения между электродом 52 реактива и внедренным металлическим слоем 34, которое сдвинуто относительно реактива (в проточном канале 32 и в контакте с электродом 52 реактива) к внедренному металлическому слою 34.

На фиг. 7 показан некоторый участок датчика 10. В датчике 10 согласно данному варианту осуществления устройство 14 обнаружения содержит множество уложенных друг на друга слоев 16. В частности, на фиг. 7 показан один оптический датчик 18, один оптический волновод 20 для направления световых излучений к оптическому датчику 18 и интегральная схема 54 защиты и обнаружения для выборочного приложения электрического смещения к внедренному металлическому слою 34 (для обеспечения ему катодной или анодной защиты), а также передачи сигналов на основании световых излучений (например, фотонов), обнаруженных оптическим датчиком 18.

В данном примере, внедренный металлический слой 34 является функционирующей частью линии CMOS AVdd и, через схему 54, электрически соединен с оптическим датчиком 18. Таким образом, внедренный металлический слой 34 участвует в операции обнаружения/измерения. В данном примере, внедренный металлический слой 34 также соединен с электродом 52 реактива через контроллер 104, 104'. В этой связи внедренный металлический слой 34 также участвует в операции для обеспечения катодной или анодной защиты. В данном примере, один контроллер 104, 104' может осуществлять как функцию защиты, так и функцию обнаружения.

Следует понимать, что другие оптические датчики 18 датчика 10 (фиг. 6) и сопряженные компоненты могут быть выполнены идентичным или аналогичным образом. Также следует понимать, однако, что устройство 14 обнаружения не обязательно должно быть изготовлено идентично или единообразно во всех отношениях. Вместо этого, один или более оптических датчиков 18 и/или сопряженных с ними компонентов могут быть изготовлены по-разному или могут иметь разную функциональную зависимость друг от друга.

Интегральная схема 54 защиты и обнаружения может содержать взаимосвязанные проводящие элементы (например, проводники, дорожки, межслойные соединения, внутренние соединения и т.д.), которые могут проводить электрический ток. Схема 54 может быть выполнена так, чтобы выборочно прикладывать электрическое смещение и передавать сигналы данных, которые основаны на обнаруженных фотонах. Схема 54 может также быть выполнена с возможностью усиления, оцифровки, хранения и/или обработки сигналов. Схема 54 может собирать и анализировать обнаруженные световые излучения и генерировать сигналы данных для передачи данных обнаружения в систему 100 биологического анализа (фиг. 1). Схема 54 также может осуществлять дополнительную обработку аналогового и/или цифрового сигнала в устройстве 14 обнаружения.

Устройство 14 обнаружения может быть изготовлено с использованием процессов изготовления интегральных схем, таких как процессы, применяемые для производства комплементарных структур металл-оксид-полупроводник (CMOS).

Устройство 14 обнаружения может содержать слои 56 - 66, которые включают в себя основание/слой 56 датчика (например, слой кремния или полупроводниковую пластину). Основание 56 датчика может содержать оптический датчик 18. После того как устройство 14 обнаружения полностью сформировано, оптический датчик 18 может быть электрически соединен со схемой 54 через затвор (или затворы), транзистор (или транзисторы) и т.д.

Используемое в настоящем описании понятие "слой" не ограничивается единственной непрерывной массой материала, если не указано иное. Например, основание/слой 56 датчика может содержать несколько подслоев, которые представляют собой разные материалы и/или могут содержать покрытия, клей и т.д. Кроме того, один или более слоев (или подслоев) могут быть модифицированы (например, протравлены, на них может быть осажден материал, и т.д.) для обеспечения раскрытых выше характеристик.

Слои 16 устройства также включают в себя множество металлодиэлектрических слоев 58-66. Каждый из этих слоев 58-66 содержит металлические элементы (например, М1-М5, которые могут, например, представлять собой W (вольфрам), Cu (медь), Al (алюминий) или любой другой пригодный проводящий материал CMOS) и диэлектрический материал D (например, SiO₂). Возможно использование различных металлических элементов М1-М5 и диэлектрических материалов D, например, материалов, пригодных для производства интегральных схем.

В примере, показанном на фиг. 7, каждый из множества металлодиэлектрических слоев 58-66 содержит и металлические элементы М1, М2, МЗ, М4, М5, и диэлектрический материал D. В каждом из слоев 58-66, металлические элементы М1, М2, М3, М4, М5 взаимосвязаны и заделаны внутрь диэлектрического материала D. В некоторых металлодиэлектрических слоях 58, 60, 62 также содержатся дополнительные металлические элементы М2', М3', М4'. Некоторые из этих металлических элементов М2' и М3' могут быть использованы для передачи отдельных пикселей через селектор ряда и столбца. Напряжения на этих элементах М2' и М3' могут меняться и переключаться между примерно -1,4 В и примерно 4,4 В в зависимости от того, какой пиксель датчика 10 считывается.

Конфигурация металлических элементов М1, М2, М3, М4, М5 и диэлектрического слоя D на фиг. 6 и 7 отображает интегральную схему 54 защиты и обнаружения, причем следует понимать, что в других примерах может быть предусмотрено меньшее количество слоев или дополнительные слои и/или могут быть предусмотрены различные конфигурации металлических элементов М1-М5.

В примере, проиллюстрированном на фиг. 7, устройство 14 обнаружения также содержит защитный слой 46, контактирующий по меньшей мере с некоторым участком второй противолежащей поверхности 28 пассивирующего слоя 24. Защитный слой 36 имеет отверстие 70, по меньшей мере частично прилегающее к области 21 входа оптического волновода 20. Это отверстие 70 обеспечивает возможность оптического соединения реакционной зоны 22 (и по меньшей мере некоторых из световых излучений от нее) с волноводом 20. Хотя на чертеже показано одно отверстие 70, следует понимать, что защитный слой 46 может иметь отверстие 70, по меньшей мере частично прилегающее к области входа 21 каждого оптического волновода 20 в устройстве 14 обнаружения. Защитный слой 46 может проходить непрерывно между соседними отверстиями 70.

Как показано на фиг. 7, защитный слой 46 может быть расположен непосредственно вдоль по меньшей мере участка внедренного металлического слой 34.

Защитный слой 46 может содержать любой материал, который может блокировать, отражать и/или значительным образом ослаблять световые сигналы, которые распространяются через проточный канал 32. Световые сигналы могут представлять собой свет 36 возбуждения и/или световые излучения от реакционной зоны (или зон) 22. Как пример, защитный слой 46 может содержать вольфрам (W).

На фиг. 9 показан участок датчика 10'. В датчике 10' согласно данному варианту осуществления устройство 14' обнаружения содержит множество уложенных друг на друга слоев 16'. В частности, на фиг. 9 показан один оптический датчик 18, один оптический волновод 20 для направления световых излучений к оптическому датчику 18, и отдельную схему 72 защиты и отдельную схему 74 обнаружения. Схема 72 защиты выборочно прикладывает электрическое смещение для обеспечения катодной или анодной защиты для внедренного металлического слоя 34. Схема 74 обнаружения передает сигналы на основании световых излучений (например, фотонов), обнаруженных посредством оптического датчика 18. Два набора схем 72, 74 отделены посредством электроизоляционного зазора 76. В частности, внедренный металлический слой 34, который получает катодную или анодную защиту, отстоит от схемы 74 устройства обнаружения (которая электрически соединена с оптическим датчиком 18) на указанный зазор 76. Благодаря такому электроизоляционному зазору 76 приложение электрического смещения происходит независимо от операции измерения/обнаружения.

В данном примере, электрод 52 реактива электрически соединен со схемой 72 защиты и, в частности, с внедренным металлическим слоем 34, через контроллер 104. В датчике 10' согласно данному варианту осуществления также предусмотрен второй контроллер 104', который является внешним относительно схемы CMOS, и электрически соединен с входным компонентом (или компонентами) устройства 74 обнаружения. Как показано на чертеже, второй контроллер 104' соединен с входными напряжениями датчика на основе CMOS, например, с самым верхним внедренным металлическим слоем схемы 74 обнаружения. В показанном примере, второй контроллер 104' соединен с верхней частью металлического элемента МЗ. В данном примере, контроллер 104 может выполнять функцию защиты (то есть, выборочно прикладывать электрическое смещение, в результате чего электрод 52 реактива действует в качестве анода, а внедренный металлический слой 34 - в качестве катода), а контроллер 104' может выполнять функцию обнаружения.

Следует понимать, что другие оптические датчики 18 датчика 10' (фиг. 8) и сопряженные с ними компоненты могут быть выполнены идентичным или аналогичным образом. Следует также понимать, однако, что устройство 14' обнаружения не обязательно должно быть изготовлено идентично или единообразно во всех отношениях. Вместо этого, один или несколько оптических датчиков 18 и/или сопряженных с ними компонентов могут быть изготовлены по-разному или иметь разную функциональную зависимость друг от друга.

Каждая из схемы 72 защиты и схемы 74 обнаружения может включать в себя взаимосвязанные проводящие элементы (например, проводники, дорожки, межслойные соединения, внутренние соединения и т.д.), которые могут проводить электрический ток. Схема 74 защиты может быть выполнена с возможностью выборочного приложения электрического смещения для обеспечения катодной или анодной защиты для внедренного металлического слоя 34, а схема обнаружения может быть выполнена с возможностью передачи сигналов данных, основанных на обнаруженных фотонах. Схема 74 также может быть выполнена с возможностью усиления, оцифровки, хранения и/или обработки сигналов. Схема 74 может собирать и анализировать обнаруженные световые излучения и генерировать сигналы данных для передачи данных обнаружения в систему 100 биологического анализа (фиг. 1). Схема 74 может также осуществлять дополнительную обработку аналоговых и/или цифровых сигналов в устройстве 14 обнаружения.

Устройство 14' обнаружения может быть изготовлено с использованием процессов производства интегральных схем, таких как процессы, применяемые для изготовления комплементарных структур металл-оксид-полупроводник (CMOS).

Как и устройство 14 обнаружения, устройство 14' обнаружения также может содержать несколько металлодиэлектрических слоев, в том числе М1-М5 (например, W (вольфрам), Cu (медь) или Al (алюминий)) и диэлектрический материал D (например, SiO₂).

В примере, показанном на фиг. 9, металлические элементы М1, М2, М3 схемы 74 обнаружения соединены между собой и заделаны в диэлектрический материал D, при этом металлические элементы М4, М5 схемы 72 защиты также соединены между собой и заделаны в диэлектрический материал D. Электроизоляционный зазор 76 заполнен диэлектрическим материалом D. В некоторых металлодиэлектрических слоях схемы 74 обнаружения также имеются дополнительные металлические элементы М2', М3' и М4'.

Конфигурация металлических элементов М1-М5 и диэлектрического слоя D на фиг. 8 и 9 характеризует отдельную схему 72 защиты и отдельную схему 74 обнаружения, при этом следует понимать, что в других примерах может быть предусмотрено меньшее количество слоев или могут быть предусмотрены дополнительные слои и/или возможны другие конфигурации металлических элементов М1-М5.

Следует понимать, что устройство 14, 14' обнаружения может содержать дополнительные электроизоляционные зазоры между электрическими компонентами. Например, диэлектрический материал D может разделять слои с разным напряжением в устройстве 14, 14' обнаружения.

Хотя это не показано, схема 54, 72 защиты может представлять собой систему с тремя электродами, содержащую электрод 52 реактива, внедренный металлический слой 34 и эталонный электрод (изготовленный по аналогии с электродом 52 реактива). Эталонный электрод может быть соединен с контроллером 104, 104' и будет использоваться для измерения электрического смещения. Добавление эталонного электрода позволяет повысить точность процессов измерения и приложения электрического смещения.

Также, хотя на чертежах не показано, в схему CMOS может быть встроен модуль 134 защиты (в некоторых примерах, потенциостат). В этих примерах, контроллер 104, 104' может быть связан с соответствующими настройками внутреннего напряжения или входами схемы.

На фиг. 12 показан участок примерного датчика 10'' для пассивной защиты. Датчик 10'', показанный на фиг.12, аналогичен датчику 10' с фиг.8, раскрытому со ссылкой на фиг.8 и 9, за исключением того, что электрод 52 реактива исключен из конструкции. В данном примере, схема 72 защиты обеспечивает заземление внедренного металлического слоя 34, а схема 74 обнаружения передает сигналы, основанные на световых излучениях (например, фотонах), обнаруженных посредством оптического датчика 18. Два набора схем 72, 74 разделены электроизоляционным зазором 76. В частности, внедренный металлический слой 34, который является заземленным (и, соответственно, получает пассивную защиту), отстоит от другой схемы 74 устройства (которая электрически соединена с оптическим датчиком 18) на указанный зазор 76. Этот электроизоляционный зазор 76 приводит к тому, что заземление внедренного металлического слоя 34 происходит независимо от операции измерения/обнаружения.

В одном из примеров, датчик 10'' содержит проточную кювету 12, включающую в себя: пассивирующий слой 24, имеющий противолежащие поверхности 26, 28 и реакционную зону 22 на первой из указанных противолежащих поверхностей 26; и крышку 30, функционально соединенную с пассивирующим слоем 24 для частичного задания проточного канала 43 между крышкой 30 и реакционной зоной 22; устройство 14' обнаружения, находящееся в контакте со второй из указанных противолежащих поверхностей 28 пассивирующего слоя 24; причем устройство 14' обнаружения содержит внедренный металлический слой 34, электрически изолированный от другой схемы 74 обнаружения устройства 14' обнаружения; и контроллер 104 для заземления внедренного металлического слоя 34. В некоторых примерах, датчик 10'' дополнительно содержит оптический датчик 18, электрически соединенный с другой схемой 74 обнаружения устройства 14' обнаружения для передачи сигналов данных в ответ на фотоны, обнаруженные посредством оптического датчика 18; и неэлектропроводный зазор 76 между внедренным металлическим слоем 34 и другой схемой 74 обнаружения. Согласно данному варианту осуществления дополнительно может быть предусмотрен второй контроллер 104', электрически соединяющий оптический датчик 18 с другой схемой 74 обнаружения.

В другом примере, датчик 10'' содержит устройство 14' обнаружения, содержащее: оптический волновод 20; оптический датчик 18, функционально связанный с оптическим волноводом 20; и схему 16' устройства, содержащую: первый внедренный металлический слой 34; и второй внедренный металлический слой (часть схемы 74 обнаружения), электрически соединенный с оптическим датчиком 18; причем первый внедренный металлический слой 34 отстоит от второго внедренного металлического слоя на электроизоляционный зазор 76; причем по меньшей мере некоторый участок пассивирующего слоя 24 находится в контакте с первым внедренным металлическим слоем 34 и областью 21 входа оптического волновода 20, указанный по меньшей мере некоторый участок пассивирующего слоя 24 имеет реакционную зону 22, по меньшей мере частично прилегающую к области 21 входа оптического волновода 20; крышку 30, функционально соединенную с пассивирующим слоем 24 для частичного задания проточного канала 32 между крышкой 30 и реакционной зоной 32; первый контроллер 104, электрически соединенный с первым внедренным металлическим слоем 34 для выборочного заземления первого внедренного металлического слоя 34; и второй контроллер 104', электрически соединяющий второй внедренный металлический слой с оптическим датчиком 18 для передачи сигналов данных в ответ на фотоны, обнаруженные посредством оптического датчика 18.

Как упомянуто выше в отношении датчиков 10, 10', возможно применение различных конфигураций электрода 52 реактива. Один из примеров показан на фиг. 6-9, где электрод 52 реактива соединен по меньшей мере с некоторым участком внутренней поверхности 40 крышки 30. Электрод 52 может быть соединен посредством клея. Также возможно применение других механизмов сцепления, скрепления или соединения электрода 52 реактива.

Другие конфигурации электрода 52 реактива также проиллюстрированы и раскрыты со ссылкой на фиг. 10A - 10Н. Следует понимать, что в описании может быть раскрыто применение либо интегральной схемы 54 защиты и обнаружения (и, соответственно, устройства 14 обнаружения) или отдельных схемы 72 защиты и схемы 74 обнаружения (и, соответственно, устройства 14' обнаружения), в этой связи различные металлические элементы М и диэлектрический материал D не изображены на чертежах.

На фиг. 10А, электрод 52 реактива содержит слой, соединенный с участком внутренней поверхности 40 крышки 30, а также расположен на по меньшей мере участке патрубка для текучей среды (то есть, впускного патрубка 48 или выпускного патрубка 50), предусмотренного в крышке 30. В данном примере, электрод 52 реактива может быть электрически соединен с контроллером 104, 104' или с другими электрическими компонентами интегральной схемы 54 защиты и обнаружения или схемы 72 защиты через проводящий компонент 78 (например, проводящий клей, проводящую дорожку, проводящий соединитель и/или другие компоненты, и/или их сочетания). Проводящие дорожки, соединители и т.д. могут содержать металл или проводящий полимер. В другом примере, проводящий компонент 78 проходит через отверстие в пассивирующем слое 24 и электрически соединяется с другими проводящими компонентами, такими как металлический проводник или соединитель 80.

На фиг. 10В, электрод 52 реактива содержит слой, соединенный с участком внешней поверхности 44 крышки 30, а также расположенный по меньшей мере на участке патрубка для текучей среды (то есть, впускного патрубка 48 или выпускного патрубка 50), предусмотренного в крышке 30. В данном примере, электрод 52 реактива может быть электрически соединен с контроллером 104, 104' через один или несколько проводящих компонентов (не показаны).

На фиг. 10С электрод 52 реактива содержит слой, соединенный с участком внутренней поверхности 40 крышки 30 и образующий боковую стенку 38 проточного канала 32. Таким образом, электрод 52 всегда является одной из боковых стенок 38. В данном примере, участок боковой стенки электрода 52 реактива может быть электрически соединен с контроллером 104, 104' через другой участок электрода 52 реактива, который соединен с указанным участком внутренней поверхности 40 крышки 30, а также через проводящий компонент 78 (установленный через отверстие в пассивирующем слое 24). В примере, показанном на фиг. 10, проводящий компонент 78 электрически соединен с металлическим проводником или соединителем 80.

На фиг. 10D крышка 30 содержит элемент 82, задающий боковую стенку 38 проточного канала 32. Элемент 82 выполнен за одно целое с крышкой 30 и представляет собой выступ, проходящий от по меньшей мере по существу плоского участка крышки 30. В этом примере, электрод 52 реактива содержит слой, расположенный на элементе 82. Электрод 52 реактива конформно огибает элемент 82. Слой электрода 52 реактива также может быть соединен с участком внутренней поверхности 40 крышки 30. В данном примере, слой электрода 52 реактива может быть электрически соединен с контроллером 104, 104' или с другими электрическими компонентами интегральной схемы 54 защиты и обнаружения или схемы 54 обнаружения или схемы 72 защиты через проводящий компонент 78. В данном примере проводящий компонент 78 проходит через отверстие в пассивирующем слое 24 и электрически соединяется с металлическим проводником или соединителем 80.

На фиг. 10Е представлен вариант осуществления, аналогичный варианту с фиг. 6-9 тем, что электрод 52 реактива соединен с участком внутренней поверхности 40 крышки 30. В данном примере, слой электрода 52 реактива может быть электрически соединен с контроллером 104, 104' или с другими электрическими компонентами интегральной схемы 54 защиты и обнаружения или схемы 72 защиты через проводящий компонент 78. В данном примере, проводящий компонент 78 проходит через отверстие в пассивирующем слое 24 и электрически соединяется с металлическим проводником или соединителем 80.

На фиг. 10F представлен вариант осуществления, похожий на вариант с фиг. 10С тем, что электрод 52 реактива содержит слой, соединенный с участком внутренней поверхности 40 крышки 30 и образующий боковую стенку проточного канала 32. В данном примере, однако, участок боковой стенки 38 электрода 52 реактива проходит через отверстие в пассивирующем слое 24, и, соответственно, электрически соединяется и механически сцепляется непосредственно с металлическим проводником или соединителем 80, который электрически соединен с контроллером 104, 104'.

На фиг. 10G, пассивирующий слой 24 имеет электрод 52 реактива, заданный в нем или внедренный в него. В показанном примере, электрод 52 реактива заделан в пассивирующий слой 24. Пассивирующий слой 24 имеет отверстие (например, отверстие в контактной площадке), выполненное в нем (по всей его толщине), причем электрод 52 реактива задает лунку 84, вложенную в отверстие пассивирующего слоя. В данном примере, электрод 52 реактива проходит через отверстие в пассивирующем слое 24 и непосредственно и электрически соединяется с металлическим проводником или соединителем 80.

Как и на фиг. 10G, в примере, показанном на фиг. 10Н, предусмотрено отверстие (например, отверстие в контактной площадке), выполненное через пассивирующий слой 24. В данном примере, однако, электрод 52 реактива виден через указанное отверстие. В рассматриваемом примере, электрод 52 реактива расположен под пассивирующим слоем 24 и непосредственно и электрически соединяется с металлическим проводником или соединителем 80. Указанное отверстие представляет собой отверстие в контактной площадке, и хотя это не показано на чертеже, электрод 52 реактива лежит в одной плоскости с внедренным металлическим слоем 34.

В способе согласно настоящему изобретению может быть использован датчик 10, 10', раскрытый в любом из представленных здесь примеров. Способ 400 согласно одному из вариантов осуществления проиллюстрирован на фиг. 11. На этапе, обозначенном на фиг. 11 номером позиции 402, способ 400 предусматривает введение реактива в проточный канал датчика, который содержит: проточную кюветы, содержащую: пассивирующий слой, имеющий противолежащие поверхности и реакционную зону на первой из указанных противолежащих поверхностей: и крышку, функционально соединенную с пассивирующим слоем для частичного задания проточного канала между крышкой и реакционной зоной; устройство обнаружения, находящееся в контакте со второй из указанных противолежащих поверхностей пассивирующего слоя, причем устройство обнаружения содержит внедренный металлический слой; и электрод реактива, электрически соединенный с указанным внедренным металлическим слоем и расположенный в контакте с реактивом, вводимым в проточный канал. На этапе, обозначенном номером позиции 404, способ 400 также предусматривает осуществление операции измерения посредством датчика в ответ на реакцию в реакционной зоне с участием по меньшей мере некоторого компонента реакции реактива. На этапе, обозначенном номером позиции 406, способ 400 также предусматривает приложение, во время операции измерения, электрического смещения, в результате чего электрод реактива становится анодом или катодом, а внедренный металлический слой действует в качестве катода или анода, что позволяет обеспечить катодную защиту или анодную защиту для внедренного металлического слоя.

Реактив вводят в проточный канал 32 датчика 10, 10' (на этапе, обозначенном номером позиции 402 на фиг. 11). Реактив может быть водным (то есть, содержит воду) и может содержать соль (или соли), металл (или металлы), праймер (или праймеры) ДНК, буфер (или буферы), активный компонент (или компоненты), или другие компоненты. В одном из примеров, реактив имеет уровень рН в диапазоне от примерно 6,5 до примерно 10 и проводимость в диапазоне от примерно 45 мСм/см до примерно 85 мСм/см.

Реактивом можно управлять для обеспечения его течения вдоль реакционных зон 22, где происходит реакция между по меньшей мере одним компонентом реактива и компонентом реакционной зоны 22. Например, по меньшей мере один из реактивов может содержать четыре типа нуклеотидов, имеющих одинаковые или разные флуоресцентные метки, причем нуклеотиды связываются с соответствующими олигонуклеотидами, находящимися в реакционных зонах 22.

Способ содержит этап, на котором осуществляют операцию измерения посредством датчика 10, 10' в ответ на реакцию (или реакции) в реакционной зоне 22 с участием по меньшей мере некоторого компонента реакции реактива (на этапе, обозначенном номером позиции 404 на фиг. 11). В одном из примеров, операция измерения может предусматривать освещение реакционных зон 22 с использованием источника света возбуждения (например, твердотельных источников света, таких как светодиоды). Возбужденные флуоресцентные метки обеспечивают сигналы излучения, которые могут быть обнаружены посредством оптических датчиков 18.

Способ также предусматривает приложение (во время операции измерения) электрического смещения, в результате чего электрод 52 реактива становится анодом, а внедренный металлический слой 34 катодом, благодаря чему обеспечивается катодная или анодная защита внедренного металлического слоя 34 (на этапе, обозначенном номером позиции 406 на фиг. 11). Приложение электрического смещения может быть осуществлено с использованием интегральной схемы 54 защиты и обнаружения или отдельной схемы 54 обнаружения или отдельной схемы 74 защиты, как раскрыто ранее.

Смещение может быть задано в соответствии с любым подходящим способом, который обеспечит требуемую анодную или катодную защиту. В одном из примеров, максимальное смещение не превышает наименьший потенциал окисления наиболее чувствительного реактива. Например, максимальное смещение может быть ограничено потенциалом окисления воды для того, чтобы препятствовать образованию пузырей. Максимальное смещение может варьироваться в зависимости от реактива и допустимой погрешности датчика 10, 10'.

Взаимные соотношения для электрического смещения могут быть определены экспериментально и далее синхронизированы между средствами струйного управления и контроллером электрического смещения (например, модулем 134 защиты) через систему 100 биологического анализа, поскольку используемые реактивы известны и контролируются.

Электрическое смещение можно регулировать на основании уровня рН реактива. Например, может быть использована аналитическая диаграмма Пурбе (график потенциал/рН) для соответствующего металла. Смещение будет использовать предварительно вычисленную диаграмму Пурбе для удержания потенциала для измеренного уровня рН в устойчивой или защищенной фазе диаграммы.

Способ согласно другому варианту осуществления предусматривает обеспечения полупассивной коррозионной защиты. В способе обеспечения полупассивной коррозионной защиты возможно использование датчика 10, 10', раскрытого в любом из представленных здесь примеров. Согласно данному варианту осуществления, способ содержит этап, на котором вводят реактив в проточный канал 32 датчика 10, 10', который содержит: проточную кювету 12, содержащую: пассивирующий слой 24, имеющий противолежащие поверхности 26, 28 и реакционную зону 22 на первой из указанных противолежащих поверхностей 26; и крышку 30, функционально соединенную с пассивирующим слоем 24 для частичного задания проточного канала 32 между крышкой 30 и реакционной зоной 22; устройство 14, 14' обнаружения, находящееся в контакте со второй из противолежащих поверхностей 28 пассивирующего слой 24, причем устройство 14, 14' обнаружения содержит внедренный металлический слой 34; и электрод 52 реактива, электрически соединенный с внедренным металлическим слоем 34 и расположенный с возможностью контактировать с реактивом, введенным в проточный канал 32. Этот способ обеспечения полупассивной коррозионной защиты может также предусматривать осуществление операции измерения посредством датчика 10, 10' в ответ на реакцию в реакционной зоне 22 с участием по меньшей мере некоторого компонента реакции реактива. Такая полупассивная коррозионная защита также предусматривает приложение, во время операции измерения, электрического смещения, в результате которого электрод 52 реактива и внедренный металлический слой 34 переходят в полупассивное состояние, тем самым, обеспечивая полупассивную защиту внедренному металлическому слою 34. В одном из примеров, электрическое смещение для обеспечения полупассивной защиты составляет примерно 300 мкВ.

Способ согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения заключается в обеспечении пассивной коррозионной защиты. В данном способе возможно использование датчика 10'', раскрытого в любом из представленных здесь примеров. В рассматриваемом варианте способ предусматривает введение реактива в проточный канал 32 датчика 10'', который включает в себя: проточную кювету 12, содержащую: пассивирующий слой 24, имеющий противолежащие поверхности 26, 28 и реакционную зону на первой из указанных противолежащих поверхностей 26: и крышку 30, функционально соединенную с пассивирующим слоем 24 для частичного задания проточного канала 32 между крышкой 30 и реакционной зоной 22; и устройство 14' обнаружения, находящееся в контакте со второй из противолежащих поверхностей 28 пассивирующего слоя 24, причем устройство 14' обнаружения содержит внедренный металлический слой 34, электрически изолированный от другой схемы 74 обнаружения устройства обнаружения. Это способ также предусматривает осуществление операции измерения посредством датчика 10'' в ответ на реакцию в реакционной зоне 22 с участием по меньшей мере некоторого компонента реакции реактива. Способ также предусматривает заземление, во время операции измерения, внедренного металлического слоя 34, что позволяет обеспечить пассивную защиту для внедренного металлического слоя 34. Способ согласно данному варианту осуществления может предусматривать применение электрода 52 реактива, как раскрыто в настоящем описании, и, соответственно, реактив (в примерах без электрода реактива) не будет иметь явное эталонное напряжение.

Как упомянуто выше, способы согласно различным вариантам осуществления настоящего изобретения позволяют снизить интенсивность коррозии слоев CMOS на по меньшей мере несколько порядков по величине. Также предлагаемые способы позволяют снизить вероятность возникновения глубинных дефектов коррозии (то есть, для нижнего металлического слоя (или слоев) (например, 2М, 3М) CMOS, которые оказываются вытравленными в результате воздействия со стороны реактива через физическую трещину). В некоторых примерах, способ обеспечивает снижение глубинных дефектов коррозии (то есть, при приложении защитного смещения отсутствуют случаи глубинных дефектов коррозии). В других примерах, способ позволяет уменьшить процент глубинных дефектов коррозии, например, с более 80% (без приложения защитного электрического смещения) до 0-10% (при приложении защитного электрического смещения). Способ (или способы) также обеспечивает уменьшение интенсивности коррозионного разрушения. Коррозионное разрушение можно обнаружить, если в выходных изображения, полученных из формирователя изображений, наблюдается некая отличительная особенность, причем указанную отличительную особенность заранее увязывают с конкретным дефектом коррозии. В некоторых примерах, способ обеспечения пассивной защиты позволяет уменьшить интенсивность разрушения с более 70% (без применения пассивной защиты) до примерно 15-20% (с применением пассивной защиты). В других примерах, способ обеспечения катодной или анодной защиты позволяет снизить интенсивность коррозионного разрушения с более 70% (без применения катодной или анодной защиты) до примерно 5-15% (с применением катодной или анодной защиты).

Для иллюстрации настоящего изобретения, далее будут приведены примеры. Следует понимать, что эти примеры представлены лишь для наглядности и не должны быть истолкованы как ограничивающие объем настоящего изобретения.

Примеры

Пример №1

В данном примере используются кварцевые микровесы (QCM, от англ. Quartz Crystal Microbalance) для иллюстрации эффекта пассивной защиты и катодной защиты в пределах небольшой ограниченной проточной кюветы. Образцы вольфрама (W) и алюминия (Al) соответствующим образом были осаждены на поверхностях QCM для имитирования корродирующих металлов внутри CMOS (то есть, примеры верхнего внедренного металлического слоя). Толщину соответствующих слоев тщательно контролировали, причем она варьировалась от 100 до 400 нм. Далее QCM поместили внутрь электрохимической ячейки с платиновым электродом (то есть, электродом реактива). Реактивом являлся реактив для секвенирования ДНК с уровнем рН выше 8,5.

В базовом примере, каждый из электродов в системе с двумя электродами был заземлен. В примере №1, между платиновым электродом и электродом QCM было подано электрическое смещение, которое было настолько низким (300 мкВ), что считалось, что электроды находятся в полупассивном состоянии. В примере №2 и сравнительных примерах №3 - №6, между платиновым электродом и электродом CMOS было подано смещение при различных уровнях напряжения, имитирующее электрическое смещение, которое может быть приложено во время операции секвенирования. Для каждого примера, схема напряжения отличалась и была применена для одного (1) цикла. Схемы напряжения представлены в Таблице 1.

Таблица 1

Толщина слоев вольфрама (W) и алюминия (Al) для базового примера, каждого из примеров №1 и №2 и в каждом из сравнительных примеров была измерена до приложения различных схем напряжения. После приложения схем напряжения, было выполнено непосредственное измерение интенсивности коррозии путем повторного измерения толщины слоев вольфрама (W) и алюминия (Al). Результаты измерений показаны на фиг. 13 в виде уменьшения толщины (в нм) слоев после каждого цикла. В каждом из базового примера, примера №1 и примера №2 наблюдалось уменьшение интенсивности коррозии по сравнению с каждым их сравнительных примеров. При применении пассивной защиты (пример №1), интенсивность коррозии слоев CMOS в реактивах для секвенирования снизилась примерно в 600 раз по сравнению с типичной интенсивностью коррозии при непрерывном приложении рабочего электрического смещения (сравниваем пример №1 со сравнительным примером №4). При приложении смещения для катодной защиты, интенсивность коррозии слоев CMOS в реактивах для секвенирования уменьшилась примерно в 6700 раз по сравнению с типичной интенсивностью коррозии (сравниваем пример №2 со сравнительным примером №4).

Пример №2

В данном случае использовались датчики согласно различным примерам и датчики согласно сравнительным примерам. И в датчиках согласно различным примерам, и в датчиках согласно сравнительным примерам в качестве устройства обнаружения была предусмотрена стандартная структура CMOS (например, по аналогии с устройством 14 обнаружения с фиг.6) с химическим пассивирующим слоем, осажденным на верхнюю поверхность CMOS. Примерные датчики содержали стеклянную крышку, прикрепленную к пассивирующему слою, и электроды реактива, прикрепленные к внутренней поверхности стеклянной крышки. Электроды реактива также были электрически соединены с верхним металлическим слоем CMOS с внешним контроллером потенциостата. Датчики в сравнительных примерах содержали стеклянную крышку, прикрепленную к пассивирующему слою, но не имели электродов реактива.

Датчики согласно различным примерам и датчики согласно сравнительным примерам подвергались испытаниям с использованием тестового пакета, который взаимодействует с контрольно-измерительным прибором. И примерные датчики, и датчики в сравнительных примерах имели поверхность пассивирующего слоя, которая подвергалась наноиндентированию с управляемым силовым воздействием в 35 мН так, что в химическом пассивирующем слое появлялась известная трещина. Ожидалось, что после химического исследования и примерные датчики, и датчики согласно сравнительным примерам будут демонстрировать глубинные дефекты коррозии на выходе датчика.

Испытания и примерных датчиков, и датчиков согласно сравнительным примерам предусматривали воздействие реактивов для секвенирования ДНК. Реактивы имели высокий уровень рН в диапазоне от 8 до 10. Температуру датчиков повысили до 80°С для ускорения коррозии на частях CMOS, причем части CMOS были активны и включены ("ON") в течении всего 30-минутного испытания (то есть, все части внутри CMOS находились под напряжением и функционировали так, чтобы захватывать и передавать данные). Во время 30-минутного испытания, каждый примерный датчик также был протестирован а) без приложения смещения между электродами реактива и CMOS, и b) с приложением защитного электрического смещения в 300 мВ - 400 мВ между электродами реактива и CMOS. В таблице 2 проиллюстрированы результаты в виде процента дефектов коррозии (то есть, количество датчиков, продемонстрировавших глубинный дефект коррозии к общему количеству тестируемых датчиков)*100). Глубинный дефект коррозии наблюдался, когда нижние металлические слои (например, 2М, 3М) CMOS были вытравлены в результате воздействия реактивов через физическую трещину.

Таблица 2

Даже при наличии физической трещины, примерные датчики, к которым было приложение электрическое смещение, не продемонстрировали глубинные дефекты коррозии. Эти результаты показывают, что раскрытая в настоящем описании катодная защита предохраняет CMOS (то есть, устройство обнаружения) во время работы и воздействия коррозионных реактивов.

Пример №3

В рассматриваемом случае использовались два типа примерных датчиков и один тип датчиков согласно сравнительным примерам.

Датчики (А) согласно сравнительным примерам содержали в качестве устройства обнаружения стандартную структуру CMOS, с химическим пассивирующим слоем, осажденным на верхней поверхности CMOS, и стеклянной крышкой, прикрепленной к пассивирующему слою. Датчики (А) согласно сравнительным примерам не содержали электрод реактива.

Датчики (В) согласно первому примеру содержали модифицированную CMOS с электроизоляционным переменным электродом или верхним внедренным металлическим слоем (то есть, по аналогии с устройством 14' обнаружения с фиг. 8). Датчики (В) в первом примере также содержали химический пассивирующий слой, осажденный на верхней поверхности модифицированной CMOS, и стеклянную крышку, прикрепленную к пассивирующему слою. Датчики (В) в первом примере не содержали электрод реактива.

Как и датчики (В) согласно первому примеру, датчики (С) согласно второму примеру также содержали модифицированную CMOS с электроизоляционным переменным электродом или верхним внедренным металлическим слоем. Датчики (С) согласно второму примеру содержали стеклянную крышку, прикрепленную к пассивирующему слою, и электрод реактива, прикрепленный к внутренней поверхности стеклянной крышки. Электрод реактива также был электрически соединен с верхним металлическим слоем модифицированной CMOS с внешним контроллером потенциостата.

Испытания датчиков (В), (С) согласно первому и второму примерам и датчиков (А) согласно сравнительным примерам предусматривали воздействие реактивов для секвенирования ДНК в собранном проточном канале секвенирующего инструмента. Секвенирующий инструмент закачивал реактивы для секвенирования ДНК в проточный канал, а соответствующие датчики (А), (В), (С) функционально захватывали данные. Таким образом, части CMOS соответствующих датчиков (А), (В), (С) были активны и включены ("ON") на протяжении всего 30-минутного испытания (то есть, все части внутри CMOS находились под напряжением и функционировали так, чтобы захватывать и передавать данные). Дополнительно, переменный электрод датчиков (В) согласно первому примеру был заземлен ("GND") для обеспечения пассивной защиты; при этом переменный электрод датчиков (С) согласно второму примеру был заземлен ("GND"), а для электрода реактива было установлено напряжение 800 мВ для обеспечения катодной защиты.

В таблице 3 и на фиг. 14 проиллюстрированы результаты в виде интенсивности коррозионного разрушения (то есть, (количество датчиков, продемонстрировавших коррозионное разрушение к общему количеству тестируемых датчиков)*100). Коррозионное разрушение наблюдалось, когда в выходных изображениях формирователя изображений фиксировалась некоторая отличительная особенность. Указанные отличительные особенности известны заранее и характеризуют особенности формирователя изображений, которые напрямую соотносятся с конкретными дефектами коррозии.

И датчики (В) согласно первому примеру (в условиях пассивной защиты), и датчики (С) согласно второму примеру (в условиях катодной защиты) демонстрируют значительное улучшение в отношении интенсивности коррозионного разрушения по сравнению с датчиками согласно сравнительным примерам. Эти результаты показывают, что и способы обеспечения пассивной защиты, и способы обеспечения катодной защиты, раскрытые в настоящем описании, защищают CMOS (то есть, устройство обнаружения) во время функционирования.

Следует понимать, что все комбинации изложенных выше концепций (при условии, что такие концепции не являются взаимно несовместимыми) рассматриваются как часть заявленного объекта настоящего изобретения. В частности, что все комбинации заявленного объекта, фигурирующие в конце данного описания, рассматриваются как часть заявленного объекта настоящего изобретения.

Имеющиеся в настоящем описании ссылки на "один пример", "другой пример", "один из примеров" и т.д. означают, что конкретный элемент (например, признак, структура, и/или характеристика), раскрытый в отношении указанного примера, входит в по меньшей мере один пример, раскрытый в настоящем описании, и необязательно может быть предусмотрен в других примерах. Кроме того, следует понимать, что элементы, раскрытые в любом из вариантов осуществления настоящего изобретения, могут быть объединены любым подходящим способом в различных примерах, если из контекста явным образом не следует иное.

Следует понимать, что приведенные в настоящем описании диапазоны включают в себя указанный диапазон и любое значение или поддиапазон внутри указанного диапазона, например, как если бы такое значение (или значения) или поддиапазон (или поддиапазоны) внутри указанного диапазона были прямо перечислены. Например, диапазон от примерно 50 мкм до примерно 400 мкм, следует толковать как не только включающий в себя прямо указанные пределы от примерно 50 мкм до примерно 400 мкм, но также как содержащий отдельные значения, такие как примерно 58 мкм, примерно 125 мкм, примерно 285 мкм, примерно 375,5 мкм, и т.д., и поддиапазоны, такие как от примерно 150 мкм до примерно 350 мкм, от примерно 55 мкм до примерно 280 мкм, и т.д. Кроме того, если при описании значения используются такие слова как "примерно" и/или "по существу", то это означает, что они включают в себя небольшие вариации (в пределах ±10%) от указанного значения.

Хотя выше подробно раскрыты несколько вариантов осуществления настоящего изобретения, следует понимать, что в приведенные примеры могут быть внесены различные модификации. Таким образом, приведенное выше описание не следует рассматривать как имеющее ограничительный характер.

1. Датчик для проведения биологического и химического анализа, содержащий: проточную кювету, содержащую: пассивирующий слой, имеющий противолежащие поверхности и реакционную зону на первой из указанных противолежащих поверхностей; и крышку, функционально соединенную с пассивирующим слоем для частичного задания проточного канала между крышкой и реакционной зоной; устройство обнаружения, находящееся в контакте со второй из указанных противолежащих поверхностей пассивирующего слоя, причем устройство обнаружения содержит внедренный металлический слой, электрически изолированный от другой схемы обнаружения в указанном устройстве обнаружения; и контроллер для заземления указанного внедренного металлического слоя.

2. Датчик по п. 1, отличающийся тем, что устройство обнаружения дополнительно содержит: оптический датчик, электрически связанный с другой схемой обнаружения в устройстве обнаружения для передачи сигналов данных в ответ на фотоны, обнаруженные с помощью оптического датчика, и неэлектропроводный зазор между внедренным металлическим слоем и другой схемой обнаружения.

3. Датчик по п. 2, отличающийся тем, что он дополнительно содержит второй контроллер, электрически связывающий оптический датчик с другой схемой обнаружения.

4. Датчик по п. 1, отличающийся тем, что он дополнительно содержит реактив, вводимый в проточный канал, причем указанный реактив имеет уровень pH в диапазоне от примерно 6,5 до примерно 10, а также имеет проводимость в диапазоне от примерно 45 мСм/см до примерно 85 мСм/см.

5. Датчик для проведения биологического и химического анализа, содержащий: устройство обнаружения, содержащее: оптический волновод, оптический датчик, функционально сопряженный с оптическим волноводом, и схему устройства, включающую в себя: первый внедренный металлический слой и второй внедренный металлический слой, электрически связанный с оптическим датчиком, причем первый внедренный металлический слой отстоит от второго внедренного металлического слоя на электроизоляционный зазор, по меньшей мере некоторый участок пассивирующего слоя, находящийся в контакте с первым внедренным металлическим слоем и областью входа оптического волновода, причем указанный по меньшей некоторый участок пассивирующего слоя имеют реакционную зону, по меньшей мере частично прилегающую к области входа оптического волновода; крышку, функционально соединенную с пассивирующим слоем для частичного задания проточного канала между крышкой и реакционной зоной, первый контроллер, электрически связанный с первым внедренным металлическим слоем для выборочного заземления первого внедренного металлического слоя, и второй контроллер, электрически связывающий второй внедренный металлический слой с оптическим датчиком для передачи сигналов данных в ответ на фотоны, обнаруженные с помощью оптического датчика.

6. Способ проведения биологического и химического исследования, содержащий этапы, на которых: вводят реактив в проточный канал датчика, который содержит: проточную кювету, содержащую: пассивирующий слой, имеющий противолежащие поверхности и реакционную зону на первой из указанных противолежащих поверхностей, и крышку, функционально соединенную с пассивирующим слоем для частичного задания проточного канала между крышкой и реакционной зоной, устройство обнаружения, находящееся в контакте со второй из указанных противолежащих поверхностей пассивирующего слоя, причем устройство обнаружения содержит внедренный металлический слой, электрически изолированный от другой схемы обнаружения устройства в устройстве обнаружения; осуществляют посредством датчика операцию измерения в ответ на реакцию в реакционной зоне с участием по меньшей мере некоторого компонента реакции реактива, и во время операции измерения заземляют внедренный металлический слой, обеспечивая, тем самым, пассивную защиту внедренного металлического слоя.

7. Способ по п. 6, отличающийся тем, что устройство обнаружения дополнительно содержит оптический датчик, электрически связанный с другой схемой устройства, причем внедренный металлический слой отстоит от другой схемы устройства, которая электрически связана с оптическим датчиком, на электроизоляционный зазор, причем заземление внедренного металлического слоя происходит независимо от операции измерения.

8. Датчик для проведения биологического и химического анализа, содержащий: проточную кювету, содержащую: пассивирующий слой, имеющий противолежащие поверхности и реакционную зону на первой из указанных противолежащих поверхностей, и крышку, функционально соединенную с пассивирующим слоем для частичного задания проточного канала между крышкой и реакционной зоной; устройство обнаружения, находящееся в контакте со второй из указанных противолежащих поверхностей пассивирующего слоя, причем указанное устройство обнаружения содержит внедренный металлический слой; электрод реактива, расположенный с возможностью контактировать с реактивом, вводимым в проточный канал; и контроллер, электрически связывающий электрод реактива и внедренный металлический слой для выборочного приложения электрического смещения, которое делает электрод реактива одним из следующих элементов: анодом или катодом, а внедренный металлический слой – другим из указанных элементов – катодом или анодом.

9. Датчик по п. 8, отличающийся тем, что электрод реактива соединен по меньшей мере с некоторым участком внутренней поверхности крышки.

10. Датчик по п. 8, отличающийся тем, что электрод реактива соединен с некоторым участком внутренней поверхности крышки и образует боковую стенку проточного канала.

11. Датчик по п. 10, отличающийся тем, что боковая стенка электрически связана и напрямую механически соединена с металлическим проводником или соединителем, причем металлический проводник или соединитель электрически связан с контроллером.

12. Датчик по п. 10, отличающийся тем, что боковая стенка электрически связана с контроллером через участок электрода реактива, соединенный с указанным участком внутренней поверхности крышки через проводящий компонент.

13. Датчик по п. 8, отличающийся тем, что крышка содержит элемент, который задает боковую стенку проточного канала, и причем электрод реактива имеет слой, расположенный на указанном элементе.

14. Датчик по п. 8, отличающийся тем, что электрод реактива содержит слой, соединенный с некоторым участком внутренней поверхности крышки и расположенный на по меньшей мере некотором участке патрубка для текучей среды, предусмотренного в крышке.

15. Датчик по п. 8, отличающийся тем, что электрод реактива содержит слой, соединенный с некоторым участком наружной поверхности крышки и расположенный на по меньшей мере некотором участке патрубка для текучей среды, предусмотренного в крышке.

16. Датчик по п. 8, отличающийся тем, что некоторый участок пассивирующего слоя имеет электрод реактива, заданный на или внедренный в пассивирующий слой.

17. Датчик по п. 8, отличающийся тем, что некоторый участок пассивирующего слоя имеет выполненное в нем отверстие, причем электрод реактива открыт для доступа через указанное отверстие.

18. Датчик по п. 8, отличающийся тем, что устройство обнаружения дополнительно содержит: оптический датчик, схему устройства, электрически связанную с оптическим датчиком для передачи сигналов данных в ответ на фотоны, обнаруженные с помощью оптического датчика, и неэлектропроводный зазор между схемой устройства и внедренным металлическим слоем.

19. Датчик по п. 8, отличающийся тем, что устройство обнаружения дополнительно содержит: оптический датчик и схему устройства, электрически связанную с оптическим датчиком и с внедренным металлическим слоем.

20. Датчик по п. 8, отличающийся тем, что устройство обнаружения дополнительно содержит: оптический волновод, оптически соединяющий реакционную зону с оптическим датчиком, и защитный слой, находящийся в контакте по меньшей мере с некоторым участком второй противолежащей поверхности пассивирующего слоя и имеющий отверстие, по меньшей мере частично прилегающее к области входа оптического волновода.

21. Датчик по п. 8, отличающийся тем, что он дополнительно содержит реактив, вводимый в проточный канал, причем указанный реактив имеет уровень pH в диапазоне от примерно 6,5 до примерно 10 и проводимость в диапазоне от 45 мСм/см до 85 мСм/см.

22. Датчик для проведения биологического и химического анализа, содержащий: устройство обнаружения, содержащее: оптический волновод, оптический датчик, функционально сопряженный с оптическим волноводом, и схему устройства, содержащую: электрод реактива, первый внедренный металлический слой, электрически связанный с электродом реактива, и второй внедренный металлический слой, электрически связанный с оптическим датчиком, причем первый внедренный металлический слой отстоит от второго внедренного металлического слоя на электроизоляционный зазор; по меньшей мере некоторый участок пассивирующего слоя, находящийся в контакте с первым внедренным металлическим слоем и областью входа оптического волновода, причем указанный по меньшей мере некоторый участок пассивирующего слоя имеет реакционную зону, по меньшей мере частично прилегающую к области входа оптического волновода, и крышку, функционально соединенную с пассивирующим слоем для частичного задания проточного канала между крышкой и реакционной зоной, причем электрод реактива расположен так, чтобы контактировать с реактивом, вводимым в проточный канал.

23. Датчик по п. 22, отличающийся тем, что он дополнительно содержит: первый контроллер, электрически связывающий электрод реактива и первый внедренный металлический слой для выборочного приложения электрического смещения, что делает электрод реактива анодом, а внедренный металлический слой – катодом, и второй контроллер, электрически связывающий второй внедренный металлический слой с оптическим датчиком для передачи сигналов данных в ответ на фотоны, обнаруженные с помощью оптического датчика.

24. Датчик по п. 23, отличающийся тем, что электрод реактива соединен с некоторым участком внутренней поверхности крышки и образует боковую стенку проточного канала.

25. Датчик по п. 24, отличающийся тем, что боковая стенка: электрически связана и напрямую механически соединена с металлическим проводником или соединителем, причем металлический проводник или соединитель электрически связан с первым контроллером, или электрически связана с первым контроллером через некоторый участок электрода реактива, соединенный с указанным участком внутренней поверхности крышки через проводящий компонент.

26. Датчик по п. 22, отличающийся тем, что электрод реактива соединен по меньшей мере с некоторым участком внутренней поверхности крышки.

27. Датчик по п. 22, отличающийся тем, что крышка содержит элемент, который задает боковую стенку проточного канала, и причем электрод реактива содержит слой, расположенный на указанном элементе.

28. Датчик по п. 22, отличающийся тем, что электрод реактива содержит слой, соединенный с некоторым участком внутренней поверхности крышки и расположенный на по меньшей мере некотором участке патрубка для текучей среды, предусмотренного в крышке.

29. Датчик по п. 22, отличающийся тем, что электрод реактива содержит слой, соединенный с некоторым участком внешней поверхности крышки и расположенный на по меньшей мере некотором участке патрубка для текучей среды, предусмотренного в крышке.

30. Датчик по п. 22, отличающийся тем, что другой участок пассивирующего слоя имеет электрод реактива, заданный на или внедренный в отверстие пассивирующего слоя.

31. Датчик по п. 22, отличающийся тем, что другой участок пассивирующего слоя имеет выполненное в нем отверстие, причем электрод реактива открыт для доступа через это отверстие.

32. Способ проведения биологического и химического исследования, включающий этапы, на которых: вводят реактив в проточный канал датчика, содержащего: проточную кювету, содержащую: пассивирующий слой, имеющий противолежащие поверхности и реакционную зону на первой из указанных противолежащих поверхностей, и крышку, функционально соединенную с пассивирующим слоем для частичного задания проточного канала между крышкой и реакционной зоной; устройство обнаружения, находящееся в контакте со второй из указанных противолежащих поверхностей пассивирующего слоя, причем устройство обнаружения содержит внедренный металлический слой, и электрод реактива, электрически связанный с внедренным металлическим слоем и расположенный с возможностью контактировать с реактивом, вводимым в проточный канал; осуществляют операцию измерения посредством датчика, в ответ на реакцию, протекающую в реакционной зоне с участием по меньшей мере некоторого компонента реакции реактива, и во время операции измерения прикладывают электрическое смещение, которое делает электрод реактива одним из следующих элементов: анодом или катодом, а внедренный металлический слой – другим из указанных элементов – катодом или анодом, тем самым, обеспечивая катодную защиту или анодную защиту внедренного металлического слоя.

33. Способ по п. 32, отличающийся тем, что устройство обнаружения дополнительно содержит оптический датчик и схему устройства, электрически связанную с оптическим датчиком, причем внедренный металлический слой электрически связан со схемой устройства; причем внедренный металлический слой используют при осуществлении операции измерения, и причем электрическое смещение прикладывают к внедренному металлическому слою.

34. Способ по п. 32, отличающийся тем, что устройство обнаружения дополнительно содержит оптический датчик и схему устройства, электрически связанную с оптическим датчиком; внедренный металлический слой отстоит от схемы устройства, электрически связанной с оптическим датчиком, на электроизоляционный зазор, и причем приложение электрического смещения осуществляют независимо от операции измерения.

35. Способ по п. 32, отличающийся тем, что он дополнительно включает этап, на котором регулируют электрическое смещение на основании уровня pH реактива, введенного в проточный канал датчика.