Макроциклические антибиотики широкого спектра действия

Изобретение относится к соединениям, выбранным из группы, состоящей из соединений 101, 102, 103, 104 и т.д., которые относятся к макроциклическим антибиотикам широкого спектра действия и могут найти применение для лечения различных бактериальных инфекций. Изобретение относится также к фармацевтической композиции и способу лечения бактериальной инфекции с использованием указанных соединений. 3 н. и 1 з.п. ф-лы, 1 ил., 2 табл., 432 пр.

 

Перекрестная ссылка

Согласно настоящей заявке испрашивается приоритет в соответствии с международной заявкой PCT/CN2016/105042, поданной 8 ноября 2016 г., и в соответствии с международной заявкой PCT/CN2015/095166, поданной 20 ноября 2015 г., обе из которых включены посредством ссылки во всей своей полноте.

Предпосылки создания изобретения

Устойчивость к антибиотикам является серьезным и прогрессирующим явлением в современной медицине, и оказалась основной проблемой здравоохранения 21-го века. Таким образом, новые классы антибиотиков широкого спектра действия, особенно таковых, которые воздействуют на новые механизмы действия, необходимы для борьбы с патогенами с множественной лекарственной устойчивостью.

Сущность изобретения

В настоящем документе описаны новые макроциклические соединения для лечения инфекций, вызываемых микроорганизмами, например, для лечения бактериальных инфекций. В соответствии с различными вариантами осуществления настоящее раскрытие предусматривает липопептидные макроциклические соединения для лечения бактериальных инфекций. В соответствии с различными вариантами осуществления настоящее раскрытие предусматривает классы и подклассы химических соединений, структурно связанных с ариломицином, для лечения бактериальных инфекций. В соответствии с различными вариантами осуществления макроциклические соединения действуют посредством ингибирования бактериальной сигнальной пептидазы 1 типа (SpsB), основного белка у бактерий.

Согласно одному аспекту в настоящем изобретении описано соединение формулы (I):

где:

R¹ и R² каждый независимо представляет собой Н, -(С₁-С₆)алкил, -(С₁-С₆)алкил-OR²³, -CH₂CH(OH)CH₂NH₂, -CH₂CH(гетероциклоалкил)CH₂NH₂, -CH₂C(О)NH₂, -CH₂C(О)N(H)CH₂CN, -С₁-С₆)алкил-С(О)OR²³, -(C₁-C₆)алкил-NR²¹R²², -(С₁-С₆)алкил-C(О)NR²⁵R²⁶, -(C₁-C₆)алкил-N(R²³)C(О)(С₁-C₆)алкилR²¹R²² или -(С₁-С₆)алкил-C(О)N(R²³)(С₁-C₆)алкил или необязательно замещенный гетероциклоалкил;

R³ представляет собой Н или -(С₁-С₆)алкил;

R⁴ представляет собой Н, -(С₁-С₆)алкил, -(С₁-С₆)алкил-ОН, -(С₃-С₆)циклоалкил или -C(О)NH₂; или R³ и R⁴ объединены с образованием гетероциклоалкильного кольца;

R⁵ представляет собой Н или -(С₁-С₆)алкил; или R⁴ и R⁵ и атом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопропильное кольцо;

R⁶, R⁷ и R⁸ каждый независимо представляет собой Н или -(Сл-С₆)алкил;

R⁹ представляет собой Н, -(С₁-С₆)алкил, -(С₁-С₆)галогеналкил или -(С₃-С₆)циклоалкил;

R¹⁰ представляет собой Н или -(С₁-С₆)алкил;

R¹¹ и R¹² каждый независимо представляет собой Н, -NH₂, -(С₁-С₆)алкил, -(С₁-C₆)алкил-OR²³, -(C₁-C₆)алкил-SR²³, -(С₁-С₆)алкил-С(О)OR²³, -(C₁-C₆)алкил-NR²¹R²², -(С₁-С₆)алкил-CN, -(C₁-C₆)алкил-C(О)NR²⁵R²⁶, -(С₁-С₆)гетероалкил-CO₂H, -(С₁-С₆)алкил-S(О)-(С₁-С₆)алкил, -(С₁-С₆)алкил-N(Н)СН=NH, -(С₁-С₆)алкил-N(Н)С(NH)NH₂, -(С₁-С₆)алкилгетероциклоалкил, необязательно замещенный -(С₁-С₆)алкил-N(Н)гетероциклоалкил или -(С₁-С₆)алкилгетероарил; или R¹¹ и R¹⁸ объединены с образованием необязательно замещенного гетероциклоалкильного кольца и R¹² представляет собой Н;

R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷ и R¹⁸ каждый независимо представляет собой Н, -(С₁-С₆)алкил, -(С₃-С₆)циклоалкил, -(C₁-C₆)алкил-OR²³, -(C₁-C₆)алкил-C(О)OR²³ или -(С₁-С₆)алкил-NR²¹R²²;

X представляет собой необязательно замещенный -(С₁-С₆)алкил-, -(С₂-С₆)алкенил-, -(С₂-С₆)алкинил, -(С₃-С₇)циклоалкил-, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, -O-(С₁-С₆)алкил-, -N(R²⁴)(С₁-С₆)алкил-, -N(R²⁴)(С₆-С₁₀)арил- или -SO₂(С₁-С₆)алкил-;

Y представляет собой связь, необязательно замещенный -(C₁-С₆)алкил-, -(С₂-С₆)алкенил-, -(С₂-С₆)алкинил, -(С₁-С₆)алкил-N(R²⁴)(С₁-С₆)алкил-, -O-(С₁-С₆)алкил-, -O(С₆-С₁₀)арил-, -N(R²⁴)(С₁-С₆)алкил-, -N(R²⁴)SO₂(С₁-C₆)алкил, -N(R²⁴)C(О)(С₁-C₆)алкил-, -С(О)(С₁-С₆)алкил-, -S(С₁-С₆)алкил-, -SO₂(С₁-С₆)алкил-, -С(О)NH(С₁-С₆)алкил-, -(С₃-С₇)циклоалкил-, необязательно замещенный -C(О)N(R²⁴)арил-, необязательно замещенный -N(R²⁴)C(О)арил-, необязательно замещенный -N(R²⁴)SO₂арил-, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;

Z представляет собой Н, галоген, -NH₂, -CN, -CF₃, -СО₂Н, -(С₁-С₁₂)алкил,-(Сг-С₁₂)алкенил, -(С₂-С₁₂)алкинил, -C(О)NR²⁵R²⁶, -O-(С₁-С₁₂)алкил, -N(R²⁴)(C₁-C₁₂)алкил, -N(R²⁴)С(О)(С₁-С₁₂)алкил, необязательно замещенный -(С₃-С₇)циклоалкил, -(С₁-С₆)алкилгетероциклоалкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;

каждый R²¹ и R²² независимо представляет собой Н, -(С₁-С₆)алкил, -(С₁-С₆)гетероалкил, -(С₁-С₆)алкил-CO₂H, -С(О)(С₁-С₆)алкил, -C(О)N(R³¹)₂ или -SO₂N(R³¹)₂; или R²¹ и R²² и атом азота, к которому они присоединены, образуют гетеро никлоалкильное кольцо;

каждый R³¹ независимо представляет собой Н или -(С₁-С₆)алкил; или два R³¹ и атом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкильное кольцо;

каждый R²³ независимо представляет собой Н или -(С₁-С₆)алкил;

каждый R²⁴ независимо представляет собой Н или -(С₁-С₆)алкил;

каждый R²⁵ и R²⁶ независимо представляет собой Н или необязательно замещенный -(С₁-С₆)алкил; или R²⁵ и R²⁶ и атом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкильное кольцо;

каждый R²⁷ независимо представляет собой галоген, необязательно замещенный -(С₁-С₆)алкил или необязательно замещенный -(С₁-С₆)гетероалкил;

каждый R²⁸ независимо представляет собой галоген, необязательно замещенный -(С₁-С₆)алкил или необязательно замещенный -(С₁-С₆)гетероалкил;

р равно 0, 1 или 2; и

q равно 0, 1 или 2;

или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство.

Согласно другому аспекту в настоящем изобретении описано соединение формулы (I'):

где:

R¹ и R² каждый независимо представляет собой Н, -(С₁-С₆)алкил; -(С₁-С₆)алкил-OR²³, -CH₂CH(OH)CH₂NH₂, -CH₂CH(гетероциклоалкил)CH₂NH₂, -CH₂C(О)NH₂, -CH₂C(О)N(H)CH₂CN, -(С₁-С₆)алкил-C(О)OR²³, -(С₁-C₆)алкил-NR²¹R²², -(С₁-C₆)алкил-C(О)NR²⁵R²⁶, -(C₁-C₆)алкил-N(R²³)C(О)(C₁-C₆)aлкилNR²¹R²², -(С₁-C₆)алкил-C(О)N(R²³)(С₁-С₆)алкил, -(С₁-С₁)алкил-C(О)N(R²³)(С₁-С₆)алкилгетероциклоалкил, (С₁-C₆)гетероалкил или необязательно замещенный гетероциклоалкил;

R³ представляет собой Н или -(С₁-С₆)алкил;

R⁴ представляет собой Н, -(С₁-С₆)алкил, -(С₁-С₆)алкил-ОН, -(С₃-С₆)циклоалкил или -C(О)NH₂; или R³ и R⁴ объединены с образованием гетероциклоалкильного кольца;

R⁵ представляет собой Н или -(С₁-С₆)алкил; или R⁴ и R⁵ и атом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопропильное кольцо;

R⁶, R⁷ и R⁸ каждый независимо представляет собой Н, фтор, гидроксил, амино необязательно замещенный ал кил или гетероалкил или - (С₁-С₆)алкил;

R⁹ представляет собой Н, -(С₁-С₆)алкил, -(С₁-С₆)галогеналкил или -(С₃-С₆)циклоалкил;

R¹⁰ представляет собой Н, -(С₁-С₆)алкнл, -(С₁-С₆)галогеналкил или -(С₃-С₆)циклоалкил;

или R⁹ и R¹⁰ объединены с образованием гетероциклоалкильного или циклоалкильного кольца;

R¹¹ и R¹² каждый независимо представляет собой Н, -NH₂, -(C₁-С₆)алкил, -(C₁-С₆)алкил-OR²³, -(С₁-C₆)алкил-SR²³, -(С₁-C₆)алкил-C(О)OR²³, -(С₁-С₆)алкил-NR²¹R²², -(С₁-С₆)алкил-CN; -(С₁-C₆)алкил-C(О)NR²⁵R²⁶, -(С₁--С₆)гетероалкил-CO₂H, -(С₁-C₆)алкил-S(O)-(С₁-С₆)алкилб -(С₁-C₆)алкил-N(H)CH=NH, -(С₁-С₆)алкил-С(NH₂)=NH; -(С₁-С₆)алкил-N(H)C(NH)NH₂, -(С₁-C₆)алкил-N(H)SO₂NR²⁵R¹⁶, -(С₁-C₆)акил-N(H)-C(О)NR²⁵R²⁶, -(С₁-С₆)алкилгетероциклоалкил, необязательно замещенный -(С₁-С₆)алкил-N(Н)гетероциклоалкил или -(С₁-С₆)алкилгетероарил; или R¹¹ и R¹⁸ объединены с образованием необязательно замещенного гетероциклоалкильного кольца и R¹² представляет собой Н;

R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷ и R¹⁸ каждый независимо представляет собой Н, -(С₁-С₆)алкил, -(С₃-С₆)циклоалкил, -(C₁-C₆)алкил-OR²³, -(C₁-C₆)алкил-C(О)OR²³ или -(C₁-C₆)алкил-NR²¹R²²;

X представляет собой необязательно замещенный -(С₁-С₆)алкил-, -(С₂-С₆)алкенил-, -(С₂-С₆)алкинил, -(С₃-С₇)циклоалкил-, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, -O-(С₁-С₆)алкил-, -N(R²⁴)(С₁-С₆)алкил-, -N(R²⁴)(C₆-C₁₀)арил- или -SO₂(С₁-С₆)алкил-;

Y представляет собой связь, необязательно замещенный -(С₁-С₆)алкил-, -(С₂-С₆)алкенил-, -(С₂-С₆)алкинил, -(C₁-C₆)алкил-N(R²⁴)(C₁-C₆)алкил-, -O-(С₁-С₆)алкил-, -O(С₆-С₁₀)арил-, -N(R²⁴)(C₁-C₆)алкил-, -N(R²⁴)SO₂(С₁-C₆)алкил-, -N(R²⁴)C(О)(С₁-C₆)алкил-, -С(О)(С₁-С₆)алкил-, -S(С₁-С₆)алкил-, -SO₂(С₁-С₆)алкил-, -С(О)NH(С₁-С₆)алкил-, -(С₃-С₇)циклоалкил-, необязательно замещенный -C(О)N(R²⁴)арил-, необязательно замещенный -N(R²⁴)C(О)алкил-, необязательно замещенный -N(R²⁴)SO₂apил-, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;

Z представляет собой Н, галоген, -NH₂, -CN, -CF₃, -СО₂Н, -(С₁-С₁₂)алкил,-(С₂-С₁₂)алкенил, -(С₂-С₁₂)алкинил, -C(О)NR²⁵R²⁶, -O-(С₁-С₁₂)алкил, -N(R²⁴)(С₁-C₁₂)алкил, -N(R²⁴)C(О)(С₁-C₁₂)алкил, необязательно замещенный -(С₃-С₇)циклоалкил, -(С₁-С₆)алкилгетероциклоалкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;

каждый R²¹ и R²² независимо представляет собой Н, -(С₁-С₆)алкил, -(С₁-С₆)гетероалкил, -(С₁-С₆)алкил-CO₂H, -С(О)(С₁-С₆)алкил, -С(О)O(С₁-С₆)алкил, -C(О)O(С₁-С₆)галогеналкил, -С(=NH)(С₁-С₆)алкил, -C(=NH)N(R³¹)₂, -C(О)N(R³¹)₂ или -SO₂N(R³¹)₂; или R²¹ и R²² и атом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкильное кольцо;

каждый R³¹ независимо представляет собой Н или -(Сл-С₆)алкил; или два R³¹ и атом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкильное кольцо;

каждый R²³ независимо представляет собой Н или -(С₁-С₆)алкил;

каждый R²⁴ независимо представляет собой Н или -(С₁-С₆)алкил;

каждый R²⁵ и R²⁶ независимо представляет собой Н или необязательно замещенный -(С₁-С₆)алкил; или R²⁵ и R²⁶ и атом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкильное кольцо;

каждый R²⁷ независимо представляет собой галоген, -NR²³R²⁴, -NC(О)R²³, -NC(О)NR²³R²⁴), нитро, гадроксил, необязательно замещенный -(С₁-С₆)алкил, необязательно замещенный -(С₁-С₆)гетероалкил, -(С₁-С₆)алкокси, -С(О)(С₁-С₆)алкил или -S(О)₂(С₁-С₆)алкил;

каждый R²⁸ независимо представляет собой галоген, -NR²³R²⁴, -NC(О)R²³, -NC(О)NR²³R²⁴), нитро, гадроксил, необязательно замещенный -(С₁-С₆)алкил, необязательно замещенный -(С₁-С₆)гетероалкил, -(С₁-С₆)алкокси, -С(О)(С₁-С₆)алкил или -S(О)₂(С₁-С₆)алкил;

р равно 0, 1 или 2; и

q равно 0, 1 или 2;

или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство.

Согласно другому варианту осуществления в настоящем изобретении описано соединение формулы (I) или (I'), характеризующееся структурой формулы (Ia):

Согласно другому варианту осуществления в настоящем изобретении описано соединение формулы (I), (I') или (Ia), где R⁶, R⁷ и R⁸ представляют собой Н. Согласно другому варианту осуществления в настоящем изобретении описано соединение формулы (I), (I') или (Ia), где R¹⁵ и R¹⁶ представляют собой Н.

Согласно другому варианту осуществления в настоящем изобретении описано соединение формулы (I) или (I'), характеризующееся структурой формулы (Ib):

Согласно одному варианту осуществления представлено соединение формулы (I), (I'), (Ia) или (Ib), где R¹⁷ представляет собой -СН₃. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (I), (I'), (Ia) или (Ib), где R¹S представляет собой Н. Согласно дополнительным вариантам осуществления представлено соединение формулы (I), (I'), (Ia) или (Ib), где R⁵ представляет собой Н. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (I), (I'), (Ia) или (Ib), где R⁴ представляет собой Н. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (I), (I'), (Ia) или (Ib), где R⁴ представляет собой -(С₁-С₆)алкил. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (I), (I'), (Ia) или (Ib), где R⁴ представляет собой -(С₃-С₆)циклоалкил. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (I), (I'), (Ia) или (Ib), где R⁴ и R⁵ и атом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопропильное кольцо. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (I), (I'), (Ia) или (Ib), где R⁹ представляет собой -(С₁-С₆)алкил. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (I), (I'), (Ia) или (Ib), где R⁹ представляет собой -СН₃.

Согласно другому варианту осуществления в настоящем изобретении описано соединение формулы (I) или (I'), характеризующееся структурой формулы (Ic):

Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (I), (I'), (Ia), (Ib) или (Ic), где R¹¹ представляет собой -(С₁-С₆)алкил-OR²³. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (I), (I'), (Ia), (Ib) или (Ic), где R¹¹ представляет собой -CH₂CH₂OH. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (I), (I'), (Ia), (Ib) или (Ic), где R¹¹ представляет собой -(С₁-С₆)алкил. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (I), (I'), (Ia), (Ib) или (Ic), где R¹¹ представляет собой -(С₁-С₆)алкил-NR²¹R²². Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (I), (I'), (Ia), (Ib) или (Ic), где R¹¹ представляет собой -(C₁-С₂)алкил-NH₂. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (I), (I'), (Ia), (Ib) или (Ic), где R¹¹ представляет собой -CH₂NH₂. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (I), (I'), (Ia), (Ib) или (Ic), где R¹¹ представляет собой -CH₂CH₂CH₂NH₂. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (I), (I'), (Ia), (Ib) или (Ic), где R¹¹ представляет собой -CH₂CH₂CH₂CH₂NH₂. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (I), (I'), (Ia), (Ib) или (Ic), где R¹¹ представляет собой -CH₂CH₂NH₂. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (I), (I'), (Ia), (Ib) или (Ic), где R¹ и R² каждый независимо представляет собой Н или -(С₁-С₆)алкил-NR²¹R²². Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (I), (I'), (Ia), (Ib) или (Ic), где R¹ и R² каждый независимо представляет собой -(С₁-С₆)алкил-NR²¹R²². Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (I), (I'), (Ia), (Ib) или (Ic), где R¹ и R² каждый представляет собой -CH₂CH₂NH₂. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (I), (I'), (Ia), (Ib) или (Ic), где R¹ представляет собой -(С₁-С₆)алкил-NR²¹R²² и R² представляет собой Н. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (I), (I'), (Ia), (Ib) или (Ic), где R¹ представляет собой -CH₂CH₂NH₂ и R² представляет собой Н. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (I), (I'), (Ia), (Ib) или (Ic), где R¹ представляет собой Н и R² представляет собой -(С₁-С₆)алкил-NR²¹R²². Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (I), (I'), (Ia), (Ib) или (Ic), где R¹ представляет собой Н и R² представляет собой -CH₂CH₂NH₂.

Согласно другому варианту осуществления в настоящем изобретении описано соединение формулы (I) или (I'), характеризующееся структурой формулы (Id):

где R¹¹ представляет собой -CH₂NH₂, -CH₂CH₂NH₂ или -CH₂CH₂CH₂NH₂.

Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (I), (I'), (Ia), (Ib), (Ic) или (Id), где X представляет собой необязательно замещенный арил. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (I), (I'), (Ia), (Ib), (Ic) или (Id), где X представляет собой необязательно замещенный фенил. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (I), (I'), (Ia), (Ib), (Ic) или (Id), где X представляет собой необязательно замещенный гетероарил. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (I), (I'), (Ia), (Ib), (Ic) или (Id), где X представляет собой гетероарил, который является незамещенным или замещен один раз или дважды -(С₁-С₆)алкилом. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (I), (I'), (Ia), (Ib), (Ic) или (Id), где X представляет собой гетероарил, который является незамещенным или замещен один раз -(С₁-С₆)алкилом. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (I), (I'), (Ia), (Ib), (Ic) или (Id), где X представляет собой необязательно замещенный пиридин или необязательно замещенный пиримидин. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (I), (I'), (Ia), (Ib), (Ic) или (Id), где X представляет собой пиридин, который является незамещенным или замещен один раз или дважды -(С₁-С₆)алкилом. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (I), (I'), (Ia), (Ib), (Ic) или (Id), где X представляет собой пиридин, который является незамещенным или замещен один раз -(С₁-С₆)алкилом. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (I), (I'), (Ia), (Ib), (Ic) или (Id), где X представляет собой, который является незамещенным или замещен один раз или дважды метилом. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (I), (I'), (Ia), (Ib), (Ic) или (Id), где X представляет собой, который является незамещенным или замещен один раз или дважды -(С₁-С₆)алкилом. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (I), (I'), (Ia), (Ib), (Ic) или (Id), где X представляет собой, который является незамещенным или замещен один раз -(С₁-С₆)алкилом. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (I), (I'), (Ia), (Ib), (Ic) или (Id), где X представляет собой, который является незамещенным или замещен один раз или дважды метилом. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (I), (I'), (Ia), (Ib), (Ic) или (Id), где X представляет собой пиридин, который замещен один раз метилом. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (I), (I'), (Ia), (Ib), (Ic) или (Id), где X представляет собой пиримидин, который замещен один раз метилом. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (I), (I'), (Ia), (Ib), (Ic) или (Id), где X представляет собой пиримидин, который замещен дважды метилом. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (I), (I'), (Ia), (Ib), (Ic) или (Id), где X представляет собой необязательно замещенный -(С₁-С₆)алкил-. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (I), (I'), (Ia), (Ib), (Ic) или (Id), где Y представляет собой необязательно замещенный арил. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (I), (I'), (Ia), (Ib), (Ic) или (Id), где Y представляет собой необязательно замещенный фенил. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (I), (I'), (Ia), (Ib), (Ic) или (Id), где Y представляет собой необязательно замещенный гетероарил. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (I), (I'), (Ia), (Ib), (Ic) или (Id), где Y представляет собой необязательно замещенный -(С₁-С₆)алкил-. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (I), (I'), (Ia), (Ib), (Ic) или (Id), где Y представляет собой -O-(С₁-С₆)алкил-. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (I), (I'), (Ia), (Ib), (Ic) или (Id), где Y представляет собой -N(Н)-(С₁-С₆)алкил-. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (I), (I'), (Ia), (Ib), (Ic) или (Id), где Y представляет собой связь. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (I), (I'), (Ia), (Ib), (Ic) или (Id), где Z представляет собой -(С₁-С₆)алкил. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (I), (I'), (Ia), (Ib), (Ic) или (Id), где Z представляет собой необязательно замещенный арил. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (I), (I'), (Ia), (Ib), (Ic) или (Id), где Z представляет собой необязательно замещенный фенил. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (I), (I'), (Ia), (Ib), (Ic) или (Id), где Z представляет собой фенил, замещенный один раз или дважды -(С₁-С₈)алкилом. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (I), (I'), (Ia), (Ib), (Ic) или (Id), где Z представляет собой фенил, замещенный один раз н-бутилом, изобутилом или трет-бутилом. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (I), (I'), (Ia), (Ib), (Ic) или (Id), где Z представляет собой фенил, замещенный один раз н-бутилом. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (I), (I'), (Ia), (Ib), (Ic) или (Id), где Z представляет собой фенил, замещенный один раз изобутилом. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (I), (I'), (Ia), (Ib), (Ic) или (Id), где Z представляет собой фенил, замещенный один раз трет-бутилом. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (I), (I'), (Ia), (Ib), (Ic) или (Id), где Z представляет собой необязательно замещенный гетероарил. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (I), (I'), (Ia), (Ib), (Ic) или (Id), где Z представляет собой необязательно замещенный -(С₃-С₇)циклоалкил. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (I), (I'), (Ia), (Ib), (Ic) или (Id), где Z представляет собой галоген.

Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic) или (Id), где -X-Y-Z представляет собой

Согласно другому аспекту в настоящем изобретении описано соединение формулы (II):

где:

R¹ и R² каждый независимо представляет собой Н, -(С₁ -С₆)алкил, -(С₁-С₆)алкил-OR²³, -CH₂CH(OH)CH₂NH₂, -CH₂CH(гетероциклоалкил)CH₂NH₂, -CH₂C(О)NH₂, -CH₂C(О)N(H)CH₂CN; -(С₁-С₆)алкил-С(О)OR²³, -(С₁-C₆)алкил-NR²¹R²², -(С₁-С₆)алкил-C(О)NR²⁵NR²⁶, -(С₁-С₆)алкил-N(R²³)С(О)(С₁-С₆)алкилNR²¹R²² или -(C₁-С₆)алкил-C(О)N(R²³)(С₁-C₆)алкил или необязательно замещенный гетероциклоалкил;

R³ представляет собой Н или -(С₁-С₆)алкил;

R⁴ представляет собой Н, -(С₁-С₆)алкил, -(С₁-С₆)алкил-ОН, -(С₃-С₆)циклоалкил или -C(О)NH₂; или R³ и R⁴ объединены с образованием гетероциклоалкильного кольца;

R⁵ представляет собой Н или -(С₁-С₆)алкил; или R⁴ и R⁵ и атом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопропильное кольцо;

R⁶, R⁷ и R⁸ каждый независимо представляет собой Н или -(С₁-С₆)алкил;

R⁹ представляет собой Н, -(С₁-С₆)алкил, -(С₁-С₆)галогеналкил или -(С₃-С₆)циклоалкил;

R¹⁰ представляет собой Н или -(С₁-С₆)алкил;

R¹¹ и R¹² каждый независимо представляет собой Н, -NH₂, -(С₁-С₆)алкил, -(С₁-С₆)алкил-SR²³, -(С₁-С₆)алкил-SR²³; -(С₁-С₆)алкил-С(О)OR²³, -(С₁-C₆)алкил-NR²¹R²², -(С₁-С₆)алкил-СН -(С₁-C₆)алкил-C(О)NR²⁵R²⁶, -(С₁-С₆)гетероалкил-СО₂Н, -(С₁-С₆)алкил-S(О)-(С₁-С₆)алкил, -(С₁-С₆)алкил-N(Н)СН=NH, -(С₁-С₆)алкил-N(Н)С(NH)NH₂; -(С₁-С₆)алкилгетероциклоалкил, необязательно замещенный -(С₁-С₆)алкил-N(Н)гетероциклоалкил или -(С₁-С₆)алкилгетероарил; или R¹¹ и R¹⁸ объединены с образованием необязательно замещенного гетероциклоалкильного кольца и R¹² представляет собой Н;

R¹³ и R¹⁴ каждый независимо представляет собой Н, -NH₂, -(С₁-С₆)алкил, -(С₁-С₆)алкил-OR²³, -(С₁-C₆)алкил-SR²³, -(С₁-C₆)алкил-C(О)OR²³, -(С₁-С₆)алкил-NR²¹R²²; -(С₁-С₆)алкил-CN, -(С₁-C₆)алкил-C(О)NR²⁵R²⁶, -(С₁-C₆)алкил-N(H)C(NH)NH₂, -(С₁-С₆)алкилгетероциклоалкил или -(С₁-С₆)алкилгетероарил; или R¹³ и R¹⁹ объединены с образованием необязательно замещенного гетероциклоалкильного кольца и R¹⁴ представляет собой Н;

R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸ и R¹⁹ каждый независимо представляет собой Н, -(С₁-С₆)алкил, -(С₃-С₆)циклоалкил, -(С₁-С₆)алкил-OR²³, -(С₁-С₆)алкил-С(О)OR²³ или -(С₁-С₆)алкил-NR²¹R²²;

X представляет собой необязательно замещенный -(С₁-С₆)алкил-, -(С₂-С₆)алкенил-, -(С₂-С₆)алкинил, -(С₃-С₇)циклоалкил-, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, -O-(С₁-С₆)алкил-, -N(R²⁴)(С₁-C₆)алкил-, -N(R²⁴)(C₆-C₁₀)арил- или -SO₂(С₁-С₆)алкил-;

Y представляет собой связь, необязательно замещенный -(С₁-С₆)алкил-, -(С₂-С₆)алкенил-, -(С₂-С₆)алкинил, -(С₁-C₆)алкил-N(R²⁴)(С₁-C₆)алкил-, -O-(С₁-С₆)алкил-, -O(С₆-С₁₀)арил-, -N(R²⁴)(С₁-C₆)алкил-, -N(R²⁴)SO₂(С₁-C₆)алкил-, -N(R²⁴)C(О)(С₁-C₆)алкил-, -С(О)(С₁-С₆)алкил-, -S(С₁-С₆)алкил-, -SO₂(С₁-C₆)алкил-, -С(О)NH(С₁-С₆)алкил-, -(С₃-С₇)циклоалкил-, необязательно замещенный -C(О)N(R²⁴)арил-, необязательно замещенный -N(R²⁴)C(О)арил-, необязательно замещенный -N(R²⁴)SO₂apил-, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;

Z представляет собой Н, галоген, -NH₂, -CN, -CF₃, -(С₁-С₁₂)алкил,-(С₂-С₁₂)алкенил, -(С₂-С₁₂)алкинил, -C(О)NR²⁵R²⁶, -O-(С₁-С₁₂)алкил, -N(R²⁴)(С₁-С₁₂)алкил, -N(R²⁴)C(О)(С₁-С₁₂)алкил, необязательно замещенный -(С₃-С₇)циклоалкил, -(С₁-С₆)алкилгетероциклоалкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;

каждый R²¹ и R²² независимо представляет собой Н, -(С₁-С₆)алкил, -(С₁-С₆)гетероалкил, -(С₁-С₆)алкил-CO₂H, -С(О)(С₁-С₆)алкил, -C(О)N(R³¹)₂ или -SO₂N(R³¹)₂; или R²¹ и R²² и атом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкильное кольцо;

каждый R³¹ независимо представляет собой Н или -(С₁-С₆)алкил; или два R³¹ и атом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкильное кольцо;

каждый R²³ независимо представляет собой Н или -(С₁-С₆)алкил;

каждый R²⁴ независимо представляет собой Н или -(С₁-С₆)алкил;

каждый R²⁵ и R²⁶ независимо представляет собой Н или необязательно замещенный -(С₁-С₆)алкил; или R²⁵ и R²⁶ и атом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкильное кольцо;

каждый R²⁷ независимо представляет собой галоген, необязательно замещенный -(С₁-С₆)алкил или необязательно замещенный -(С₁-С₆)гетероалкил;

каждый R²⁸ независимо представляет собой галоген, необязательно замещенный -(С₁-С₆)алкил или необязательно замещенный -(С₁-С₆)гетероалкил;

n равно 0 или 1;

р равно 0, 1 или 2; и

q равно 0, 1 или 2;

или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство.

Согласно другому аспекту в настоящем изобретении описано соединение формулы (II'):

где:

R¹ и R² каждый независимо представляет собой Н, -(C₁-С₆)алкил, -(С₁-С₆)алкил-OR²³, -CH₂CH(OH)CH₂NH₂, -CH₂CH(гетероциклоалкил)CH₂NH₂, -CH₂C(О)NH₂, -CH₂C(О)N(H)CH₂CN, -(С₁-C₆)алкил-C(О)OR²³, -(С₁-C₆)алкил-NR²¹R²², -(С₁-С₆)алкил-C(О)NR²⁵R²⁶, -(С₁-С₆)алкил-N(R²³)С(О)(С₁-С₆)алкилR²¹R²², -(С₁-C₆)алкил-C(О)N(R²³)(С₁-С₆)алкил, -(С₁-C₆)алкил-C(О)N(R²³)(С₁-C₆)алкилгетероциклоалкил, необязательно замещенный (С₁-С₆)гетероалкил или необязательно замещенный гетероциклоалкил;

R³ представляет собой Н или -(С₁-С₆)алкил;

R⁴ представляет собой Н, -(С₁-С₆)алкил, -(С₁-С₆)алкил-ОН, -(С₃-С₆)циклоалкил или -C(О)NH₂; или R³ и R⁴ объединены с образованием гетероциклоалкильного кольца;

R⁵ представляет собой Н или -(С₁-С₆)алкил; или R⁴ и R⁵ и атом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопропильное кольцо;

R⁶, R⁷ и R⁸ каждый независимо представляет собой Н или -(С₁-С₆)алкил;

R⁹ представляет собой Н, -(С₁-С₆)алкил, -(С₁-С₆)галогеналкил или -(С₃-С₆)циклоалкил;

R¹⁰ представляет собой Н или -(С₁-С₆)алкил;

R¹¹ и R¹² каждый независимо представляет собой Н, -NH₂, -(С₁-С₆)алкил, -(С₁-С₆)алкил-OR²³, -(С₁-C₆)алкил-SR²³; (С₁-С₆)алкил-С(О)OR²³, -(С₁-C₆)алкил-NR²¹R²², -(С₁-С₆)алкил-CN, -(С₁-C₆)алкил-C(О)NR²⁵R²⁶, -(С₁-С₆)гетероалкил-CO₂H, -(С₁-C₆)алкил-S(О)-(С₁-С₆)алкил, -(С₁-C₆)алкил-N(H)CH=NH, -(С₁-С₆)алкил-С(NH₂)=NН, -(С₁-С₆)алкил-N(H)C(NH)NH₂, -(С₁-C₆)алкил-N(H)SO₂NR²⁵R²⁶, -(С₁-C₆)алкил-N(H)-C(О)NR²⁵R²⁶, -(С₁-С₆)алкилгетероциклоалкил, необязательно замещенный -(С₁-С₆)алкил-N(Н)гетероциклоалкил или -(С₁-С₆)алкилгетероарил; или R¹¹ и R¹⁸ объединены с образованием необязательно замещенного гетероциклоалкильного кольца и R¹² представляет собой Н;

R¹³ и R¹⁴ каждый независимо представляет собой Н, -NH₂, -(С₁-С₆)алкил, -(С₁-С₆)алкил-OR²³, -(С₁-C₆)алкил-SR²³, -(С₁-С₆)алкил-С(О)OR²³, -(С₁-C₆)алкил-NR²¹R²², -(С₁-С₆)алкил-CN, -(С₁-C₆)алкил-C(О)NR²⁵R²⁶, -(С₁-C₆)алкил-N(H)C(NH)NH₂, -(С₁-С₆)алкилгетероциклоалкил или -(С₁-С₆)алкилгетероарил; или R¹³ и R¹⁹ объединены с образованием необязательно замещенного гетероциклоалкильного кольца и R¹⁴ представляет собой Н;

R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸ и R¹⁹ каждый независимо представляет собой Н, -(С₁-С₆)алкил, -(С₃-С₆)циклоалкил, -(С₁-С₆)алкил-OR²³, -(С₁-С₆)алкил-С(О)OR²³ или -(С₁ -С₆)алкил-NR²¹R²².

X представляет собой необязательно замещенный -(С₁-С₆)алкил-, -(С₂-С₆)алкенил-, -(С₂-С₆)алкинил, -(С₃-С₇)циклоалкил-, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, -O-(С₁-С₆)алкил-, -N(R²⁴)(С₁-C₆)алкил-, -N(R²⁴)(C₆-C₁₀)арил- или -SO₂(С₁-С₆)алкил-;

Y представляет собой связь, необязательно замещенный -(С₁-С₆)алкил-, -(С₂-С₆)алкенил-, -(С₂-С₆)алкинил, -(С₁-C₆)алкил-N(R²⁴)(С₁-C₆)алкил-, -O-(С₁-С₆)алкил-, -O(С₆-С₁₀)арил-, -N(R²⁴)(С₁-C₆)алкил-, -N(R²⁴)SO₂(С₁-C₆)алкил-, -N(R²⁴)C(О)(С₁-C₆)алкил-, -С(О)(С₁-С₆)алкил-, -S(С₁-С₆)алкил-, -SO₂(С₁-С₆)алкил-, -С(О)NH(С₁-С₆)алкил-, -(С₃-С₇)циклоалкил-, необязательно замещенный -C(О)N(R²⁴)арил-, необязательно замещенный -N(R²⁴)C(О)алкил-, необязательно замещенный -N(R²⁴)SO₂apил-, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;

Z представляет собой Н, галоген, -NH₂, -CN, -CF₃, -(С₁-С₁₂)алкил,-(С₂-С₁₂)алкенил, -(С₂-С₁₂)алкинил, -C(О)NR²⁵R²⁶, -O-(С₁-С₁₂)алкил, -N(R²⁴)(С₁-С₁₂)алкил, -N(R²⁴)C(О)(С₁-С₁₂)алкил, необязательно замещенный -(С₃-С₇)циклоалкил, -(С₁-С₆)алкилгетероциклоалкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;

каждый R²¹ и R²² независимо представляет собой Н, -(С₁-С₆)алкил, -(С₁-С₆)гетероалкил, -(С₁-С₆)алкил-CO₂H, -С(О)(С₁-С₆)алкил, -C(О)N(R³¹)₂ или -SO₂N(R³¹)₂; или R²¹ и R²² и атом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкильное кольцо;

каждый R³¹ независимо представляет собой Н или -(С₁-С₆)алкил; или два R³¹ и атом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкильное кольцо;

каждый R²³ независимо представляет собой Н или -(С₁-С₆)алкил;

каждый R²⁴ независимо представляет собой Н или -(С₁-С₆)алкил;

каждый R²⁵ и R²⁶ независимо представляет собой Н или необязательно замещенный -(С₁-С₆)алкил; или R²⁵ и R²⁶ и атом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкильное кольцо;

каждый R²⁷ независимо представляет собой галоген, -NR²³R²⁴, -NC(О)R²³, -NC(О)NR²³R²⁴), нитро, гадроксил, необязательно замещенный -(С₁-С₆)алкил, необязательно замещенный -(С₁-С₆)гетероалкил, -(С₁-С₆)алкокси, -С(О)(С₁-С₆)алкил или -S(О)₂(С₁-С₆)алкил;

каждый R²⁸ независимо представляет собой галоген, -NR²³R²⁴, -NC(О)R²³, -NC(О)NR²³R²⁴), нитро, гадроксил, необязательно замещенный -(С₁-С₆)алкил, необязательно замещенный -(С₁-С₆)гетероалкил, -(С₁-С₆)алкокси, -С(О)(С₁-С₆)алкил или -S(О)₂(С₁-С₆)алкил;

n равно 0 или 1;

р равно 0, 1 или 2; и

q равно 0, 1 или 2;

или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство.

Согласно другому варианту осуществления в настоящем изобретении описано соединение формулы (II) или (II'), характеризующееся структурой формулы (IIa):

Согласно другому варианту осуществления в настоящем изобретении описано соединение формулы (II), (II') или (IIa), где R⁶, R⁷ и R⁸ представляют собой Н. Согласно другому варианту осуществления в настоящем изобретении описано соединение формулы (II), (II') или (IIa), где R¹⁵ и R¹⁶ представляют собой Н.

Согласно другому варианту осуществления в настоящем изобретении описано соединение формулы (II) или (II'), характеризующееся структурой формулы (IIb):

Согласно другому варианту осуществления в настоящем изобретении описано соединение формулы (II), (II'), (IIa) или (IIb), где R¹⁸ представляет собой Н. Согласно другому варианту осуществления в настоящем изобретении описано соединение формулы (II), (II'), (IIa) или (IIb), где R¹⁹ представляет собой Н. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), (II'), (IIa) или (IIb), где R¹⁷ представляет собой -CH₃. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), (II'), (IIa) или (IIb), где R⁵ представляет собой Н. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), (II'), (IIa) или (IIb), где R⁴ представляет собой Н. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), (II'), (IIa) или (IIb), где R⁴ представляет собой -(С₁-С₆)алкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение (II), (II'), (IIa) или (IIb), где R⁴ представляет собой -(С₃-С₆)пиклоалкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), (II'), (IIa) или (IIb), где R⁴ и R⁵ и атом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопропильное кольцо. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), (II'), (IIa) или (IIb), где R⁹ представляет собой -(С₁-С₆)алкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), (II'), (IIa) или (IIb), где R⁹ представляет собой -СН₃. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), (II'), (IIa) или (IIb), где R¹ и R² каждый независимо представляет собой Н или -(С₁-C₆)алкил-NR²¹R²². Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), (II'), (IIa) или (IIb), где R¹ и R² каждый независимо представляет собой -(С₁-C₆)алкил-NR²¹R²². Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), (II'), (IIa) или (IIb), где R¹ и R² каждый представляет собой -CH₂CH₂NH₂.

Согласно другому варианту осуществления в настоящем изобретении описано соединение формулы (II) или (II'), характеризующееся структурой формулы (IIc):

где R¹ и R² каждый независимо представляет собой Н или -CH₂CH₂NH₂.

Согласно другому варианту осуществления в настоящем изобретении описано соединение формулы (II), (II'), (IIa), (IIb) или (IIc), где R¹¹ представляет собой -(С₁-С₆)алкил-OR²³. Согласно другому варианту осуществления в настоящем изобретении описано соединение формулы (II), (II'), (IIa), (IIb) или (IIc), где R¹¹ представляет собой -CH₂CH₂OH. Согласно другому варианту осуществления в настоящем изобретении описано соединение формулы (II), (II'), (IIa), (IIb) или (IIc), где R¹¹ представляет собой -(С₁-С₆)алкил. Согласно другому варианту осуществления в настоящем изобретении описано соединение формулы (II), (II'), (IIa), (IIb) или (IIc), где R¹¹ представляет собой -(С₁-C₆)алкил-NR²¹R²². Согласно другому варианту осуществления в настоящем изобретении описано соединение формулы (II), (II'), (IIa), (IIb) или (IIc), где R¹¹ представляет собой -(С₁-С₆)алкил-NH₂. Согласно другому варианту осуществления в настоящем изобретении описано соединение формулы (II), (II'), (IIa), (IIb) или (IIc), где R¹¹ представляет собой -CH₂NH₂. Согласно другому варианту осуществления в настоящем изобретении описано соединение формулы (II), (II'), (IIa), (IIb) или (IIc), где R¹¹ представляет собоп -CH₂CH₂NH₂. Согласно другому варианту осуществления в настоящем изобретении описано соединение формулы (II), (II'), (IIa), (IIb) или (IIc), где R¹¹ представляет собой -CH₂CH₂CH₂NH₂. Согласно другому варианту осуществления в настоящем изобретении описано соединение формулы (II), (II'), (IIa), (IIb) или (IIc), где R¹¹ представляет собой -CH₂CH₂CH₂CH₂NH₂. Согласно другому варианту осуществления в настоящем изобретении описано соединение формулы (II), (II'), (IIa), (IIb) или (IIc), где R¹³ представляет собой -(С₁-С₆)алкил-OR²³. Согласно другому варианту осуществления в настоящем изобретении описано соединение формулы (II), (IV), (IIa), (IIb) или (IIc), где R¹³ представляет собой -CH₂OH. Согласно другому варианту осуществления в настоящем изобретении описано соединение формулы (II), (II'), (IIa), (IIb) или (IIc), где R¹³ представляет собой -CH₂CH₂OH.

Согласно другому варианту осуществления в настоящем изобретении описано соединение формулы (II) или (II'), характеризующееся структурой формулы (IId):

Согласно одному варианту осуществления представлено соединение формулы (II), (II'), (IIa) или (IId), где R¹⁷ представляет собой -СН₃. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), (II'), (IIa) или (IId), где R⁵ представляет собой Н. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), (II'), (IIa) или (IId), где R⁴ представляет собой Н. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), (II'), (IIa) или (IId), где R⁴ представляет собой -(С₁-С₆)алкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), (II'), (IIa) или (IId), где R⁴ представляет собой -(С₃-С₆)циклоалкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), (II'), (IIa) или (IId), где R⁴ и R⁵ и атом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопропильное кольцо. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), (II'), (IIa) или (IId), где R⁹ представляет собой -(С₁-С₆)алкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), (II'), (IIa) или (IId), где R⁹ представляет собой -СН₃. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), (II'), (IIa) или (IId), где R¹ и R² каждый независимо представляет собой Н или -(С₁-C₆)алкил-NR²¹R²². Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), (II'), (IIa) или (IId), где R¹ и R² каждый независимо представляет собой -(С₁-C₆)алкил-NR²¹R²². Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), (II'), (IIa) или (IId), где R¹ и R² каждый представляет собой -CH₂CH₂NH₂.

Согласно другому варианту осуществления в настоящем изобретении описано соединение формулы (II) или (II'), характеризующееся структурой формулы (IIe):

где R¹ и R² каждый независимо представляет собой Н или -CH₂CH₂NH₂.

Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (II), (II'), (IIa), (IIb), (IIc), (IId) или (IIe), где X представляет собой необязательно замещенный арил. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (II), (II'), (IIa), (IIb), (IIc), (IId) или (IIe), где X представляет собой необязательно замещенный фенил. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (II), (II'), (IIa), (IIb), (IIc), (IId) или (IIe), где X представляет собой необязательно замещенный гетероарил. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (II), (II'), (IIa), (IIb), (IIc), (IId) или (IIe), где X представляет собой необязательно замещенный пиридин или необязательно замещенный пиримидин. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (II), (II'), (IIa), (IIb), (IIc), (IId) или (IIe), где X представляет собой необязательно замещенный -(С₁-С₆)алкил-. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (II), (II'), (IIa), (IIb), (IIc), (IId) или (IIe), где Y представляет собой необязательно замещенный арил. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (II), (II'), (IIa), (IIb), (IIc), (IId) или (IIe), где Y представляет собой необязательно замещенный фенил. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (II), (II'), (IIa), (IIb), (IIc), (IId) или (IIe), где Y представляет собой необязательно замещенный гетероарил. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (II), (II'), (IIa), (IIb), (IIc), (IId) или (IIe), где Y представляет собой необязательно замещенный -(С₁-С₆)алкил-. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (II), (II'), (IIa), (IIb), (IIc), (IId) или (IIe), где Y представляет собой -O-(С₁-С₆)алкил-. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (II), (II'), (IIa), (IIb), (IIc), (IId) или (IIe), где Y представляет собой -N(Н)-(С₁-С₆)алкил-. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (II), (II'), (IIa), (IIb), (IIc), (IId) или (IIe), где Y представляет собой связь. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId) или (IIe), где Z представляет собой -(С₁-С₆)алкил. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId) или (IIe), где Z представляет собой необязательно замещенный арил. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (П), (IIa), (IIb), (IIc), (IId) или (IIe), где Z представляет собой необязательно замещенный фенил. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (II), (II'), (IIa), (IIb), (IIc), (IId) или (IIe), где Z представляет собой необязательно замещенный гетероарил. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (II), (II'), (IIa), (IIb), (IIc), (IId) или (IIe), где Z представляет собой необязательно замещенный -(С₃-С₇)циклоалкил. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (II), (II'), (IIa), (IIb), (IIc), (IId) или (IIe), где Z представляет собой галоген.

Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (II), (II'), (IIa), (IIb), (IIc), (IId) или (IIe), где -X-Y-Z представляет собой

Согласно другому аспекту представлена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I), (I’), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II), (II'), (IIa), (IIb), (IIc), (IId) или (IIe) или его фармацевтически приемлемую соль, фармацевтически приемлемый сольват или фармацевтически приемлемое пролекарство и его фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.

Согласно другому аспекту представлено применение соединения формулы (I), (I'), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II), (I'), (IIa), (IIb), (IIc), (IId) или (IIe) или его фармацевтически приемлемой соли, фармацевтически приемлемого сольвата или фармацевтически приемлемого пролекарства для получения лекарственного средства для лечения бактериальной инфекции у пациента.

Согласно другому варианту осуществления предусмотрен способ лечения бактериальной инфекции у млекопитающего, предусматривающий введение млекопитающему соединения формулы (I), (I'), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II), (II'), (IIa), (IIb), (IIc), (IId) или (IIe), или фармацевтически приемлемой соли, фармацевтически приемлемого сольвата или их фармацевтически приемлемого пролекарственного средства, с частотой и в течение времени, достаточными для обеспечения благоприятного эффекта млекопитающему. В соответствии с другим вариантом осуществления бактериальная инфекция представляет собой инфекцию, вызываемую Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas fluorescens, Pseudomonas acidovorans, Pseudomonas alcaligenes, Pseudomonas putida, Stenotrophomonas maltophilia, Burkholderia cepacia, Aeromonas hydrophilia, Escherichia coli, Citrobacter freundii, Salmonella typhimurium, Salmonella typhi, Salmonella paratyphi, Salmonella enteritidis, Shigella dysenteriae, Shigella flexneri, Shigella sonnei, Enterobacter cloacae, Enterobacter aerogenes, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Serratia marcescens, Francisella tularensis, Morganella morganii, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia alcalifaciens, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Acinetobacter baumannii, Acinetobacter calcoaceticus, Acinetobacter haemolyticus, Yersinia enterocolitica, Yersinia pestis, Yersinia pseudotuberculosis, Yersinia intermedia, Bordetella pertussis, Bordetella parapertussis, Bordetella bronchiseptica, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Haemophilus haemolyticus, Haemophilus parahaemolyticus, Haemophilus ducreyi, Pasteurella multocida, Pasteurella haemolytica, Branhamella catarrhalis, Helicobacter pylori, Campylobacter fetus, Campylobacter jejuni, Campylobacter coli, Borrelia burgdorferi, Vibrio cholerae, Vibrio parahaemolyticus, Legionella pneumophila, Listeria monocytogenes, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Kingella, Moraxella, Gardnerella vaginalis, Bacteroides fragilis, Bacteroides distasonis, Bacteroides гомологичной группы 3452A, Bacteroides vulgatus, Bacteroides ovalus, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides uniformis, Bacteroides eggerthii, Bacteroides splanchnicus, Clostridium difficile, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellulare, Mycobacterium leprae, Corynebacterium diphtheriae, Corynebacterium ulcerans, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pyogenes, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus saprophyticus, Staphylococcus intermedius, Staphylococcus hyicus subsp.hyicus, Staphylococcus haemolyticus, Staphylococcus hominis или Staphylococcus saccharolyticus.

Согласно другому варианту осуществления бактериальной инфекций является инфекция, которая включает в себя грамотрицательные бактерии. Согласно другому варианту осуществления введение включает в себя местное применение.

В дополнительном варианте осуществления представлены способы лечения млекопитающего при необходимости такого лечения, причем способ включает в себя введение млекопитающему второго терапевтического средства. Согласно другому варианту осуществления вторым терапевтическим средством не является ингибитор SpsB. Согласно другому варианту осуществления вторым терапевтическим средством является аминогликозидный антибиотик, фторхинолоновый антибиотик, β-лактамный антибиотик, макролидный антибиотик, гликопептидный антибиотик, рифампицин, хлорамфеникол, фторамфеникол, колистин, мупироцин, бацитрацин, даптомицин или линезолид. Согласно другому варианту осуществления вторым терапевтическим средством является β-лактамный антибиотик. Согласно другому варианту осуществления β-лактамный антибиотик выбран из пенициллинов, монобактамов, цефалоспоринов, цефамицинов и карбапенемов. Согласно другому варианту осуществления β-лактамный антибиотик выбран из азлоциллина, амоксициллина, ампициллина, дорипенема, меропенема, биапенема, цефамандола, имипенема, мезлоциллина, цефметазола, цефпрозила, пиперациллина/тазобактама, карбенициллина, цефаклора, цефалотина, эртапенема, цефазолина, цефепима, цефоницида, цефокситина, цефтазидима, оксациллина, цефдинира, цефиксима, цефотаксима, цефотетана, цефподоксима, цефтизоксима, цефтриаксона, фаропенема, мециллинама, метициллина, моксалактама, тикарциллина, томопенема, цефтобипрола, цефтаролина, фломоксефа, цефпирома и цефозопрана. Дополнительный вариант осуществления включает в себя введение β-лактамазного ингибитора.

Включение признаков путем ссылки

Все публикации, патенты и патентные заявки, упомянутые в настоящем описании, включены в настоящее изобретение путем ссылки в такой же степени, как если бы каждая отдельная публикация, патент или патентная заявка были конкретно и отдельно обозначены, как включенные путем ссылки.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКОГО МАТЕРИАЛА

На фигуре 1 изображена активность соединения 135 в модели инфекции бедра при нейтропении.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ

Определения

Используемые в описании и приложенной формуле изобретения формы единственного числа включают в себя ссылку на множественное число, если в контексте четко не указано иное.

Используемый в настоящем описании термин «приблизительно» по отношению к числовому значению или диапазону предусматривает степень варьирования в значении или диапазоне, например, в пределах 10% или в пределах 5% установленного значения установленного предела диапазона.

Все процентные содержания представлены в массовых процентах, если не отмечено иное.

Все средние молекулярные массы полимеров представляют собой среднемассовые молекулярные массы, если не отмечено иное.

Используемый в настоящем описании «субъект» (как в субъекте лечения) означает как млекопитающих, так и не млекопитающих. Млекопитающие включают в себя, например, людей; приматов, кроме человека, например, высшие и низшие обезьяны; и не приматов, например, собаки, кошки, крупный рогатый скот, лошади, овцы и козы. Не млекопитающие включают в себя, например, рыб и птиц.

Термины «заболевание» или «нарушение» или «патологическое состояние» использовали взаимозаменяемо и использовали по отношению к заболеваниям или состояниям, причем бактериальная SPase играет роль в биохимических механизмах, связанных с заболеванием или патологическим состоянием, в результате чего терапевтически благоприятный эффект может быть достигнут воздействием на фермент. «Воздействие» SPase может включать в себя связывание с SPase и/или ингибирование биологической активности SPase.

Выражение «эффективное количество» при использовании для описания терапии по отношению к субъекту, страдающему от нарушения, относится к количеству описанного в настоящем изобретении соединения, которое эффективно для ингибирования или иного воздействия на SPase в тканях субъекта, где SPase, связанная с нарушением, является активной, причем такое ингибирование или другое действие встречается в такой степени, которой достаточно для образования благоприятного терапевтического эффекта.

Используемый в настоящем изобретении термин «в основном» означает полностью или почти полностью; например, композиция, которая «в основном не содержит» компонент, или вообще не содержит компонент или содержит такое следовое количество, при котором любое соответствующее функциональное свойство композиции не затронуто присутствием следового количества, или соединение, которое является «в основном чистым», содержит только малые следы примесей.

«Лечение» или «терапия» в пределах значений настоящего изобретения относятся к облегчению симптомов, связанных с нарушением или заболеванием, или ингибированию дальнейшего развития или ухудшения таких симптомов, или предупреждению или профилактике заболевания или нарушения, или лечению заболевания или нарушения. Подобным образом, используемое в настоящем описании «эффективное количество» или «терапевтически эффективное количество» соединения относится к количеству соединения, которое облегчает, полностью или частично, симптомы, связанные с нарушением или состоянием, или останавливает или замедляет дальнейшее развитие или ухудшение таких симптомов, или предупреждает или обеспечивает профилактику нарушения или состояния. В частности, «терапевтически эффективное количество» относится к количеству, эффективному, в дозировках и для периодов необходимого времени, для достижения требуемого терапевтического результата. Терапевтически эффективное количество также является таким, при котором любые токсичные или неблагоприятные эффекты описанных в настоящем изобретении соединений сводятся к нулю под воздействием терапевтически благоприятных эффектов.

Под «химически осуществимым» подразумевается связывающее расположение или соединение, где обычно понимаемые правила органической структуры не нарушены; например, структура в рамках определения формулы изобретения, которая будет содержать в определенных ситуациях пятивалентный атом углерода, который не будет существовать в природе, будет пониматься как не включенная в формулу изобретения. Подразумевается, что раскрытые в настоящем изобретении структуры во всех своих вариантах осуществления включают в себя только «химически осуществимые» структуры и любые перечисленные структуры, которые не являются химически осуществимыми, например, структуры, показанные с различными атомами или группами, не предусмотрены для раскрытия или включения в формулу изобретения.

Если заместитель определен как атом или атомы с установленным названием «или связь», конфигурация указана, если заместитель является «связью», при помощи которой группы, которые прямо связаны с указанным заместителем, непосредственно соединены друг с другом в химически осуществимой связывающей конфигурации.

Предусмотрены все хиральные, диастереомерные, рацемические формы структуры, если конкретно не указана особая стереохимия или изомерная форма. Описанные в настоящем изобретении соединения могут включать в себя обогащенные или расщепленные оптические изомеры при любом или всех асимметрических атомах, как это видно из описания, при любой степени обогащения. Обе рацемические и диастереомерные смеси, а также отдельные оптические изомеры могут быть выделены или синтезированы, так чтобы в основном не содержать своих энантиомерных и диастереомерных участников, и они находятся в пределах объема настоящего изобретения.

Включение изотопной формы одного или нескольких атомов в молекулу, что отличается от встречающегося в природе изотопного распределения атома в природе, указано как «изотопно меченная форма» молекулы. Все изотопные формы атомов включены как варианты в композицию любой молекулы, если не указана конкретная изотопная форма атома. Например, любой атом водорода или набор атомов в молекуле может быть любой из изотопных форм водорода, например, протаем (¹Н), дейтерием (²Н) или тритием (³Н) в любой комбинации. Подобным образом, любой атом углерода или набор атомов в молекуле может быть любой из изотопных форм углерода, например, ¹¹С, ¹²С, ¹³С или ¹⁴С, или любой атом азота или набор атомов в молекуле может быть любой из изотопных форм азота, например, ¹³N, ¹⁴N или ¹⁵N. Молекула может включать в себя любую комбинацию изотопных форм в составляющих атомах, формирующих молекулу, изотопная форма каждого атома, формирующего молекулу, была независимо выбрана. В многомолекулярном образце соединения не у каждой отдельной молекулы обязательно одинаковая изотопная композиция. Например, образец соединения может включать в себя молекулы, содержащие многие различные изотопные композиции, такие как в образце трития или ¹⁴С с радиометкой, где только некоторые фракции набора молекул, формирующих макроскопический образец, содержат радиоактивный атом. Также является понятным, что многие элементы, которые сами по себе не являются искусственно изотопно обогащенными, являются смесями изотопных форм природного происхождения, таких как ¹⁴N и ¹⁵N, ³²S и ³⁴S, и т.п. Описанная в настоящем документе молекула определена как включающая в себя изотопные формы всех своих составляющих элементов в каждом положении молекулы. Как хорошо известно из области техники, изотопно меченные соединения могут быть получены традиционными способами химического синтеза, за исключением замещения изотопно меченной молекулы прекурсора. Изотопы, с радиоактивной меткой или стабильные, могут быть получены любым способом, известным из области техники, таким как образование путем поглощения нейтронов прекурсора нуклида в ядерном реакторе, циклотронными реакциями или изотопным разделением, например, при помощи масс-спектрометрии. Изотопные формы включены в прекурсоры, как требуется, для применения в любом конкретном пути синтезирования. Например, ¹⁴С и ³Н могут быть получены с применением нейтронов, образованных в ядерном реакторе. Следующие ядерные превращения ¹⁴С и ³Н включены в молекулы прекурсора с последующим дополнительным исследованием при необходимости.

Используемый в настоящем описании термин «защитная группа для аминогруппы» или «N-защищенная» относится к таким группам, которые предусмотрены для защиты аминогруппы от нежелательных реакций в течение процессов синтеза и которые позже могут быть удалены с высвобождением амина. Традиционно используемые защитные группы для аминогруппы раскрыты в Protective Groups in Organic Synthesis, Greene, T.W.; Wuts, P. G. M., John Wiley & Sons, New York, NY, (3rd Edition, 1999). Защитные группы для аминогруппы включают в себя ацильные группы, такие как формил, ацетил, пропионил, пивалоил, трет-бутил ацетил, 2-хлорацетил, 2-бромацетил, трифторацетил, трихлорацетил, орто-нитрофеноксиацетил, α-хлорбутирил, бензоил, 4-хлорбензоил, 4-бромбензоил, 4-нитробензоил и т.п.; сульфонильные группы, такие как бензолсульфонил, пара-толуолсульфонил и т.п.; алкокси- или арилоксикарбонильные группы (которые образуют уретаны с защищенным амином), такие как бензилоксикарбонил (Cbz), пара-хлорбензилоксикарбонил, пара-метоксибензилоксикарбонил, пара-нитробензилоксикарбонил, 2-нитробензилоксикарбонил, пара-бромбензилоксикарбонил, 3,4-диметоксибензилоксикарбонил, 3,5-диметоксибензилоксикарбонил, 2,4-диметоксибензилоксикарбонил, 4-метоксибензилоксикарбонил, 2-нитро-4,5-диметоксибензилоксикарбонил, 3,4,5-триметоксибензилоксикарбонил, 1-(пара-бифенилил)-1-метилэтоксикарбонил, α,α-диметил-3,5-диметоксибензилоксикарбонил, бензгидрилоксикарбонил, трет-бутилоксикарбонил (Boc), диизопропилметоксикарбонил, изопропилоксикарбонил, этоксикарбонил, метоксикарбонил, аллилоксикарбонил (Alloc), 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил, 2-триметилсилилэтилоксикарбонил (Теос), феноксикарбонил, 4-нитрофеноксикарбонил, флуоренил-9-метоксикарбонил (Fmoc), циклопентилоксикарбонил, адамантилоксикарбонил, циклогексилоксикарбонил, фенилтиокарбонил и т.п.; аралкильные группы, такие как бензил, трифенилметил, бензилоксиметил и т.п.; и силильные группы, такие как триметилсилил и т.п. Защитные группы для аминогруппы также включают в себя циклические защитные группы для аминогруппы, такие как фталоил и дитиосукцинимидил, которые включают аминный азот в гетероцикл. Как правило, защитные группы для аминогруппы включают в себя формил, ацетил, бензоил, пивалоил, трет-бутилацетил, фенилсульфонил, Alloc, Теос, бензил, Fmoc, Вое и Cbz. Для рядового специалиста является полезным навык выбирать и использовать подходящую защитную группу для аминогруппы для предстоящей задачи синтеза.

Используемый в настоящем описании термин «защитная группа для гидроксила» или «О-защищенная» относится к таким группам, которые предусмотрены для защиты ОН группы от нежелательных реакций в течение процессов синтеза и которые позже могут быть удалены с высвобождением амина. Традиционно используемые защитные группы для гидроксила раскрыты в Protective Groups in Organic Synthesis, Greene, T.W.; Wuts, P. G. M., John Wiley & Sons, New York, NY, (3rd Edition, 1999). Защитные группы для гидроксила включают в себя ацильные группы, такие как формил, ацетил, пропионил, пивалоил, трет-бутилацетил, 2-хлорацетил, 2-бромацетил, трифторацетил, трихлорацетил, орто-нитрофеноксиацетил, α-хлорбутирил, бензоил, 4-хлорбензоил, 4-бромбензоил, 4-нитробензоил и т.п.; сульфонильные группы, такие как бензолсульфонил, пара-толуол сульфонил и т.п.; ацилоксигруппы (которые образуют уретаны с защищенным амином), такие как бензилоксикарбонил (Cbz), пара-хлорбензилоксикарбонил, пара-метоксибензилоксикарбонил, пара-нитробензилоксикарбонил, 2-нитробензилоксикарбонил, пара-бромбензилоксикарбонил, 3,4-диметоксибензилоксикарбонил, 3,5-диметоксибензилоксикарбонил, 2,4-диметоксибензилоксикарбонил, 4-метоксибензилоксикарбонил, 2-нитро-4,5-диметоксибензилоксикарбонил, 3,4,5-триметоксибензилоксикарбонил, 1-(пара-бифенилил)-1-метилэтоксикарбонил, α,α-диметил-3,5-диметоксибензилоксикарбонил, бензгидрилоксикарбонил, трет-бутилоксикарбонил (Boc), диизопропилметоксикарбонил, изопропилоксикарбонил, этоксикарбонил, метоксикарбонил, аллилоксикарбонил (Alloc), 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил, 2-триметилсилилэтилоксикарбонил (Теос), феноксикарбонил, 4-нитрофеноксикарбонил, флуоренил-9-метоксикарбонил (Fmoc), циклопентилоксикарбонил, адамантилоксикарбонил, циклогексилоксикарбонил, фенилтиокарбонил и т.п.; аралкильные группы, такие как бензил, трифенилметил, бензилоксиметил и т.п.; и силильные группы, такие как триметилсилил и т.п. Для рядового специалиста является полезным навык выбирать и использовать подходящую защитную группу для гидроксила для предстоящей задачи синтеза.

В целом, «замещенный» относится к органической группе, как определено в настоящем описании, в которой одна или несколько связей с атомом водорода, содержащимся в ней, заменены одной или несколькими связями с неводородным атомом, таким как галоген (т.е., F, Cl, Br и I); атом кислорода в группах, таких как гидроксильные группы, алкоксигруппы, арилоксигруппы, аралкилоксигруппы, оксо(карбонил) группы, карбоксильные группы, включая карбоновые кислоты, карбоксилаты и сложные эфиры карбоновых кислот; атом серы в группах, таких как тиольные группы, алкильные и арильные сульфидные группы, сульфоксидные группы, сульфоновые группы, сульфонильные группы и сульфонамидные группы; атом азота в группах, таких как амины, гидроксиламины, нитрилы, нитрогруппы, N-оксиды, гидразиды, азиды и енамины; и другими гетероатомами в различных других группах. Неограничивающие примеры заместителей, которые могут быть связаны с замещенным атомом углерода (или другим) включают в себя F, Cl, Br, I, OR', OC(О)N(R')₂, CN, NO, NO₂, ONO₂, азидо, CF₃, OCF₃, R', О (оксо), S (тионо), C(O), S(O), метилендиокси, этилендиокси, N(R')₂, SR', SOR', SO₂R', SO₂N(R')₂, SO₃R', C(О)R', C(О)C(О)R', C(О)CH₂C(О)R', C(S)R', C(О)OR', OC(О)R', C(О)N(R')₂, OC(О)N(R')₂, C(S)N(R')₂, (CH₂)o-2N(R')C(О)R', (CH₂)o-2N(R')N(R')₂, N(R')N(R')C(О)R', N(R')N(R')C(О)OR', N(R')N(R')CON(R')₂, N(R')SO₂R', N(R')SO₂N(R')₂, N(R')C(О)OR', N(R')C(О)R', N(R')C(S)R', N(R')C(О)N(R')₂, N(R')C(S)N(R')₂, N(COR')COR', N(OR')R', C(=NH)N(R')₂, C(О)N(OR')R' или C(=NOR')R', где R' может быть водородом или фрагментом на основе углерода, и где фрагмент на основе углерода может сам быть дополнительно замещенным.

Если заместитель одновалентный, такой как, например, F или Cl, он связан с другим атомом одной связью. Если заместитель более чем одновалентный, такой как О, который является двухвалентным, он может быть связан с другими атомами более чем одной связью, т.е., двухвалентный заместитель связан двойной связью; например, С, замещенный О, образует карбонильную группу, С=O, которая также может быть записана как «СО», «С(О)» или «C(=O)», где С и О связаны двойной связью. Если атом углерода замещен кислородной группой с двойной связью (=O), кислородный заместитель назван «оксо» группа. Если двухвалентный заместитель, такой как NR, связан с атомом углерода двойной связью, полученная группа C(=NR) названа «имино» группа. Если двухвалентный заместитель, такой как S, связан с атомом углерода двойной связью, полученная группа C(=S) названа «тиокарбонильная» группа.

Альтернативно, двухвалентный заместитель, такой как О, S, С(О), S(O) или S(О)₂, может быть связан двумя простыми связями с двумя разными атомами углерода. Например, О, двухвалентный заместитель, может быть связан с каждым из двух смежных атомов углерода с обеспечением эпоксидной группы, или О может образовывать эфирную группу с мостиковыми связями, называемую «окси» группа, между смежными или не смежными атомами углерода, например, образование мостиковых связей 1,4-атомов углерода циклогексильной группы с образованием [2.2.1]-оксабициклической системы. Кроме того, любой заместитель может быть связан с атомом углерода или другим атомом при помощи линкера, такого как (CH₂)_n или (CR'₂)_n, где n равно 1, 2, 3 или более и каждый R' выбран независимо.

С(О) и S(О)₂ группы могут быть связаны с одним или двумя гетероатомами, такими как азот, а не с атомом углерода. Например, если группа С(О) связана с одним атомом углерода и одним атомом азота, полученная группа называется «амид» или «карбоксамид». Если группа С(О) связана с двумя атомами азота, функциональная группа называется мочевина. Если группа S(О)₂ связана с одним атомом углерода и одним атомом азота, полученная группа называется «сульфонамид». Если группа S(О)₂ связана с двумя атомами азота, полученная группа называется «сульфамат».

Замещенные алкильные, алкенильные, алкинильные, циклоалкильные и циклоалкенильные группы, а также другие замещенные группы также включают в себя группы, в которых одна или несколько связей с атомом водорода заменены одной или несколькими связями, включая двойные или тройные связи, с атомом углерода или с гетероатомом, таким как без ограничения кислород в карбонильных (оксо), карбоксильных, сложноэфирных, амидных, имидных, уретановых и мочевинных группах; и азот в иминах, гидроксииминах, оксимах, гидразонах, амидинах, гуанидинах и нитрилах.

Замещенные кольцевые группы, такие как замещенные циклоалкильные, арильные, гетероциклильные и гетероарильные группы, также включают в себя кольца и конденсированные кольцевые системы, в которых связь с атомом водорода заменена связью с атомом углерода. Таким образом, замещенные циклоалкильные, арильные, гетероциклильные и гетероарильные группы также могут быть замещены алкильными, алкенильными и алкинильными группами, как определено в настоящем описании.

Под «кольцевой системой» как используемого в настоящем описании термина подразумевается фрагмент, содержащий одно, два, три или более колец, которые могут быть замещены не кольцевыми группами или другими кольцевыми системами, или тем и другим, которые могут быть полностью насыщенными, частично ненасыщенными, полностью ненасыщенными или ароматическими, и если кольцевая система включает в себя более одного кольца, кольца могут быть конденсированными, с мостиковыми связями или спироциклическими. Под «спироциклическим» подразумевается класс структур, где два кольца конденсированы при одном тетраэдрическом атоме углерода, как хорошо известно из области техники.

Что касается любой из описанных в настоящем изобретении групп, которые содержат один или несколько заместителей, безусловно, является понятным, что такие группы не содержат никакого замещения или моделей замещения, которые являются стерически невозможными и/или синтетически не осуществимыми. Кроме того, соединения такого раскрытого объекта изобретения включают в себя все стереохимические изомеры, возникающие в результате замещения таких соединений.

Выбранные заместители в описанных в настоящем изобретении соединениях присутствуют в рекурсивной степени. В этом контексте «рекурсивный заместитель» означает, что заместитель может описывать другой вариант себя или другого заместителя, который сам описывает первый заместитель. Из-за рекурсивной природы таких заместителей теоретически большое число может присутствовать в любом представленном пункте формулы изобретения. Специалисту в области медицинской химии и органической химии будет понятно, что общее число таких заместителей в разумных пределах ограничено требуемыми свойствами заданного соединения. Такие свойства включают в себя в качестве примера и без ограничений физические свойства, такие как молекулярная масса, растворимость или log Р, способность к нанесению, такая как действие в отношении предусмотренной цели, и практические свойства, такие как легкость синтеза.

Рекурсивные заместители находятся в предполагаемом аспекте раскрытого объекта изобретения. Специалисту в области медицинской и органической химии будет понятна разносторонность таких заместителей. До степени, в которой рекурсивные заместители находятся в пункте формулы раскрытого объекта изобретения, общее число должно быть определено, как изложено выше.

Алкильные группы включают в себя алкильные группы и циклоалкильные группы с неразветвленной или разветвленной цепью, содержащие от 1 до приблизительно 20 атомов углерода и типично от 1 до 12 атомов углерода или согласно некоторым вариантам осуществления от 1 до 8 атомов углерода. Примеры алкильных групп с неразветвленной цепью включают в себя группы с от 1 до 8 атомов углерода, такие как метальные, этильные, н-пропильные, н-бутильные, н-пентильные, н-гексильные, н-гептильные и н-октильные группы. Примеры алкильных групп с разветвленной цепью включают в себя без ограничения изопропильные, изо-бутильные, втор-бутильные, трет-бутильные, неопентильные, изопентильные и 2,2-диметилпропильные группы. Используемый в настоящем описании термин «алкил» охватывает н-алкильные, изоалкильные и антеизоалкильные группы, а также другие формы алкила с разветвленной цепью. Типичные замещенные алкильные группы могут быть замещены один или несколько раз любой из групп, изложенный выше, например, амино, гидрокси, циано, карбокси, нитро, тио, алкокси и галогеновыми группами.

Термин «алкилен» означает неразветвленный насыщенный двухвалентный углеводородный радикал с атомами углерода в количестве от одного до шести или разветвленный насыщенный двухвалентный углеводородный радикал с атомами углерода в количестве от одного до шести, если не отмечено иное, такой как метилен, этилен, пропилен, 1-метил про пилен, 2-метилпропилен, бутилен, пентилен и т.п.

Термин «карбонил» означает С=O.

Термины «карбокси» и «гидроксикарбонил» означают СООН.

Циклоалкильными группами являются циклические алкильные группы, такие как без ограничения циклопропильные, циклобутильные, циклопентильные, циклогексильные, циклогептильные и циклооктильные группы. Согласно некоторым вариантам осуществления циклоалкильная группа может содержать от 3 до приблизительно 8-12 кольцевых членов, причем согласно другим вариантам осуществления число кольцевых атомов углерода находится в диапазоне от 3 до 4, 5, 6 или 7. Циклоалкильные группы дополнительно включают в себя полициклические циклоалкильные группы, такие как без ограничения норборнильные, адамантильные, борнильные, камфенильные, изокамфенильные и каренильные группы, и конденсированные кольца, такие как без ограничения декалинил и т.п. Циклоалкильные группы также включают в себя кольца, которые замещены алкильными группами с неразветвленной или разветвленной цепью, как определено выше. Типичные замещенные циклоалкильные группы могут быть монозамещенными или замещенными более одного раза, такие как без ограничения 2,2-, 2,3-, 2,4- 2,5- или 2,6-дизамещенные циклогексильные группы или моно-, ди- или тризамещенные норборнильные или циклогептильные группы, которые могут быть замещены, например, амино, гидрокси, циано, карбокси, нитро, тио, алкокси и галогеновыми группами. Термин «циклоалкенил» отдельно или в комбинации означает циклическую алкенильную группу.

Термины «карбоциклический», «карбоциклильный» и «карбоцикл» означает кольцевую структуру, где атомами кольца являются атомы углерода, например, циклоалкильная группа или арильная группа. Согласно некоторым вариантам осуществления карбоцикл содержит от 3 до 8 кольцевых членов, причем согласно другим вариантам осуществления число кольцевых атомов углерода равно 4, 5, 6 или 7. Если конкретно не указано, карбоциклическое кольцо может быть замещено не менее N-1 заместителями, где N представляет собой размер карбоциклического кольца, например, алкильными, алкенильными, алкинильными, амино, арильными, гидрокси, циано, карбокси, гетероарильными, гетероциклильными, нитро, тио, алкокси и галогеновыми группами, или другими группами, как изложено выше. Карбоциклильным кольцом может быть циклоалкильное кольцо, циклоалкенильное кольцо или арильное кольцо. Карбоциклил может быть моноциклическим или полициклическим, и если он полициклический, каждое кольцо независимо может быть циклоалкильным кольцом, циклоалкенильным кольцом или арильным кольцом.

(Циклоалкил)алкильные группы, также называемые как циклоалкилалкил, представляют собой алкильные группы, как определено выше, в которых водородная или углеродная связь алкильной группы заменена связью с циклоалкильной группой, как определено выше.

Алкенильные группы включают в себя алкильные группы с неразветвленной и разветвленной цепью и циклические алкильные группы, как определено выше, за исключением того, что существует по меньшей мере одна двойная связь между двумя атомами углерода. Таким образом, алкенильные группы содержат от 2 до приблизительно 20 атомов углерода и типично от 2 до 12 атомов углерода или согласно некоторым вариантам осуществления от 2 до 8 атомов углерода. Примеры включают в себя без ограничения винил, -СН=СН(СН₃), -СН=С(СН₃)₂, -С(СН₃)=CH₂, -С(СН₃)=СН(СН₃), -С(CH₂CH₃)=СН₂, циклогексенил, циклопентенил, циклогексадиенил, бутадиенил, пентадиенил и гексадиенил, среди прочего.

Циклоалкенильные группы включают в себя циклоалкильные группы, содержащие по меньшей мере одну двойную связь между 2 атомами углерода. Таким образом, например, циклоалкенильные группы включают в себя без ограничения циклогексенильные, циклопентенильные и циклогексадиенильные группы. Циклоалкенильные группы могут содержать от 3 до приблизительно 8-12 кольцевых членов, причем согласно другим вариантам осуществления число кольцевых атомов углерода находится в диапазоне от 3 до 5, 6 или 7. Циклоалкильные группы дополнительно включают в себя полициклические циклоалкильные группы, такие как без ограничения норборнильные, адамантильные, борнильные, камфенильные, изокамфенильные и каренильные группы, и конденсированные кольца, такие как без ограничения декалинил и т.п., при условии, что они включают в себя по меньшей мере одну двойную связь в пределах кольца. Циклоалкенильные группы также включают в себя кольца, которые замещены алкильными группами с неразветвленной или разветвленной цепью, как определено выше.

(Циклоалкенил)алкильными группами являются алкильные группы, как определено выше, в которых водородная или углеродная связь алкильной группы заменена связью с циклоалкенильной группой, как определено выше.

Алкинильные группы включают в себя алкильные группы с неразветвленной и разветвленной цепью, за исключением того, что существует по меньшей мере одна тройная связь между двумя атомами углерода. Таким образом, алкинильные группы содержат от 2 до приблизительно 20 атомов углерода и типично от 2 до 12 атомов углерода или согласно некоторым вариантам осуществления от 2 до 8 атомов углерода. Примеры включают в себя без ограничения С≡СН, -С≡С(CH₃), С≡С(CH₂CH₃), -CH₂C≡СН, -CH₂C≡С(СН₃) и -CH₂C≡С(CH₂CH₃), среди прочего.

Термин «гетероалкил» сам по себе или в комбинации с другим термином означает, если не отмечено иное, устойчивую алкильную группу с неразветвленной или разветвленной цепью, состоящую из установленного числа атомов углерода и одного или двух гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из О, N и S, и где атомы азота и серы могут быть необязательно окислены, а азотный гетероатом может быть необязательно кватернизован. Гетероатом(ы) может(гут) быть размещен(ы) в любом положении гетероалкильной группы, включая положение между остатком гетероалкильной группы и фрагментом, к которому он присоединен, а также присоединен к самому конечному атому углерода в гетероалкильной группе. Примеры включают в себя: -О-CH₂-CH₂-СН₃, -CH₂-CH₂CH₂-ОН, -CH₂-CH₂-NH-CH₃, -CH₂-S-CH₂-CH₃, -CH₂CH₂-S (=O)-СН₃ и -CH₂CH₂-O-CH₂CH₂-O-СН₃. До двух гетероатомов могут быть последовательно расположенными, как, например, -CH₂-NH-OCH_3 или -CH₂-CH₂-S-S-CH₃.

«Гетероциклоалкильное» кольцо представляет собой циклоалкильное кольцо, содержащее меньшей мере один гетероатом. Гетероциклоалкильное кольцо также может быть названо «гетероциклил», как описано ниже.

Термин «гетероалкенил» сам по себе или в комбинации с другим термином означает, если не отмечено иное, стабильную мононенасыщенную или диненасыщенную углеводородную группу с неразветвленной или разветвленной цепью, состоящую из установленного числа атомов углерода и одного или двую гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из О, N и S, и где атомы азота и серы необязательно могут быть окислены, а азотный гетероатом необязательно может быть кватернизован. До двух гетероатомов может быть размещено последовательно. Примеры включают в себя -СН=СН-O-СН₃, -СН=СН-CH₂-ОН, -CH₂-CH=N-OCH₃, -CH=CH-N(CH₃)-CH₃, -CH₂-С H=CH-CH₂-SH и -СН=СН-O-CH₂CH₂-O-СН₃.

Арильные группы представляют собой циклические ароматические углеводороды, которые не содержат гетероатомов в кольце. Таким образом, арильные группы включают в себя без ограничения фенильные, азуленильные, гепталенильные, бифенильные, индаценильные, флуоренильные, фенантренильные, трифениленильные, пиренильные, нафтаценильные, хризенильные, бифениленильные, антраценильные и нафтильные группы. Согласно некоторым вариантам осуществления арильные группы содержат от приблизительно 6 до приблизительно 14 атомов углерода в кольцевых фрагментах групп. Арильные группы могут быть незамещенными или замещенными, как определено выше. Типичные замещенные арильные группы могут быть монозамещенными или замещенными более одного раза, например, без ограничения 2-, 3-, 4-, 5- или 6-заещенными фенильными или 2-8-замещенными нафтильными группами, которые могут быть замещены углеродными или не углеродными группами, которые перечислены выше.

Аралкильные группы представляют собой алкильные группы, как определено выше, в которых водородная или углеродная связь алкильной группы заменена связью с арильной группой, как определено выше. Типичные аралкильные группы включают в себя бензильные и фенилэтильные группы и конденсированные (циклоалкиларил)алкильные группы, такие как 4-этилинданил. Аралкенильная группа представляет собой алкенильные группы, как определено выше, в которых водородная или углеродная связь алкильной группы заменена связью с арильной группой, как определено выше.

Гетероциклильные группы или термин «гетероциклил» включает в себя ароматические и не ароматические циклические соединения, содержащие 3 или более кольцевых членов, из которых один или несколько являлись гетероатомом, таким как без ограничения N, О и S. Таким образом, гетероциклил может быть гетероциклоалкилом или гетероарилом, или если он полициклический, то любой их комбинацией. Согласно некоторым вариантам осуществления гетероциклильные группы включают в себя от 3 до приблизительно 20 кольцевых членов, при этом другие такие группы содержат от 3 до приблизительно 15 кольцевых членов. Гетероциклильная группа, обозначенная как С₂-гетероциклил, может быть 5-кольцом с двумя атомами углерода и тремя гетероатомами, 6-кольцом с двумя атомами углерода и четырьмя гетероатомами и т.п. Аналогичным образом, С₄-гетероциклил может быть 5-кольцом с одним гетероатомом, 6-кольцом с двумя гетероатомами и т.п. Число атомов углерода плюс число гетероатомов дает в сумме общее число кольцевых атомов. Гетероциклильное кольцо также может включать в себя одну или несколько двойных связей. Гетероарильное кольцо представляет собой вариант осуществления гетеро цикл ильной группы. Выражение «гетероциклильная группа» включает в себя конденсированные типы колец, включая такие, которые содержат конденсированные ароматические и не ароматические группы. Например, диоксоланильное кольцо и бенздиоксоланильная кольцевая система (метилендиоксифенильная кольцевая система) оба представляют собой гетероциклильные группы в пределах значения настоящего изобретения. Выражение также включает в себя полициклические кольцевые системы, содержащие гетероатом, такие как без ограничения хинуклидинил. Гетероциклильные группы могут быть незамещенными или могут быть замещенными, как обсуждалось выше. Гетероциклильные группы включают в себя без ограничения пирролидинильные, пиперидинильные, пиперазинильные, морфолинильные, пирролильные, пиразолильные, триазолильные, тетразолильные, оксазолильные, изоксазолильные, тиазолильные, пиридинильные, тиофенильные, бензотиофенильные, бензофуранильные, дигидробензофуранильные, индолильные, дигидроиндолильные, азаиндолильные, индазолильные, бензимидазолильные, азабензимидазолильные, бензоксазолильные, бензотиазолильные, бензотиадиазолильные, имидазопиридинильные, изоксазолопиридинильные, тианафталенильные, пуринильные, ксантинильные, аденинильные, гуанинильные, хинолинильные, изохинолинильные, тетрагидрохинолинильные, хиноксалинильные и хиназолинильные группы. Типичные замещенные гетероциклильные группы могут быть монозамещенными или замещенными более одного раза, такими как без ограничения пиперидинильные или хинолинильные группы, которые являются 2-, 3-, 4-, 5- или 6-замещенными или дизамещенными группами, которые изложены выше.

Гетероарильные группы представляют собой ароматические циклические соединения, содержащие 5 или более кольцевых членов, из которых один или несколько членов представляют собой гетероатом, такой как без ограничения N, О и S; например, гетероарильные кольца могут содержать от 5 до приблизительно 8-12 кольцевых членов. Гетероарильная группа представляет собой разные гетероциклильные группы, которые обладают ароматической электронной структурой. Гетероарильная группа, обозначенная как С₂-гетероарил, может быть 5-кольцом с двумя атомами углерода и тремя гетероатомами, 6-кольцом с двумя атомами углерода и четырьмя гетероатомами и т.п. Аналогичным образом, С₄-гетероарил может быть 5-кольцом с одним гетероатомом, 6-кольцом с двумя гетероатомами и т.п. Число атомов углерода плюс число гетероатомов дает в сумме общее число кольцевых атомов. Гетероарильные группы включают в себя без ограничения такие группы, как пирролильные, пиразолильные, триазолильные, тетразолильные, оксазолильные, изоксазолильные, тиазолильные, пиридинильные, тиофенильные, бензотиофенильные, бензофуранильные, индолильные, азаиндолильные, индазолильные, бензимидазолильные, азабензимидазолильные, бензоксазолильные, бензотиазолильные, бензотиадиазолильные, имидазопиридинильные, изоксазолопиридинильные, тианафталенильные, пуринильные, ксантинильные, аденинильные, гуанинильные, хинолинильные, изохинолинильные, тетрагидрохинолинильные, хиноксалинильные и хиназолинильные группы. Гетероарильные группы могут быть незамещенными или могут быть замещены группами, как обсуждалось выше. Типичные замещенные гетероарильные группы могут быть замещены один или несколько раз группами, которые изложены выше.

Дополнительные примеры арильных и гетероарильных групп включают в себя без ограничения фенил, бифенил, инденил, нафтил (1-нафтил, 2-нафтил), N-гидрокситетразолил, N-гидрокситриазолил, N-гидроксиимидазолил, антраценил (1-антраценил, 2-антраценил, 3-антраценил), тиофенил (2-тиенил, 3-тиенил), фурил (2-фурил, 3-фурил), индолил, оксадиазолил, изоксазолил, хиназолинил, флуоренил, ксантенил, изоинданил, бензгидрил, акридинил, тиазолил, пирролил (2-пирролил), пиразолил (3-пиразолил), имидазолил (1-имидазолил, 2-имидазолил, 4-имидазолил, 5-имидазолил), триазолил (1,2,3-триазол-1-ил, 1,2,3-триазол-2-ил 1,2,3-триазол-4-ил, 1,2,4-триазол-3-ил), оксазолил (2-оксазолил, 4-оксазолил, 5-оксазолил), тиазолил (2-тиазолил, 4-тиазолил, 5-тиазолил), пиридил (2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил), пиримидинил (2-пиримидинил, 4-пиримидинил, 5-пиримидинил, 6-пиримидинил), пиразинил, пиридазинил (3-пиридазинил, 4-пиридазинил, 5-пиридазинил), хинолил (2-хинолил, 3-хинолил, 4-хинолил, 5-хинолил, 6-хинолил, 7-хинолил, 8-хинолил), изохинолил (1-изохинолил, 3-изохинолил, 4-изохинолил, 5-изохинолил, 6-изохинолил, 7-изохинолил, 8-изохинолил), бензо[b]фуранил (2-бензо[b]фуранил, 3-бензо[b]фуранил, 4-бензо[b]фуранил, 5-бензо[b]фуранил, 6-бензо[b]фуранил, 7-бензо[b]фуранил), 2,3-дигидробензо[b]фуранил (2-(2,3-дигидробензо[b]фуранил), 3-(2,3-дигидробензо[b]фуранил), 4-(2,3-дигидробензо[b]фуранил), 5-(2,3-дигидробензо[b]фуранил), 6-(2,3-дигидробензо[b]фуранил), 7-(2,3-дигидробензо[b]фуранил), бензо[b]тиофенил (2-бензо[b] тиофенил, 3-бензо[b]тиофенил, 4-бензо[b]тиофенил, 5-бензо[b]тиофенил, 6-бензо[b] тиофенил, 7-бензо[b]тиофенил), 2,3-дигидробензо[b]тиофенил, (2-(2,3-дигидробензо[b]тиофенил), 3-(2,3-дигидробензо[b]тиофенил), 4-(2,3-дигидробензо[b]тиофенил), 5-(2,3-дигидробензо[b]тиофенил), 6-(2,3-дигидробензо[b]тиофенил), 7-(2,3-дигидробензо[b]тиофенил), индолил (1-индолил, 2-индолил, 3-индолил, 4-индолил, 5-индолил, 6-индолил, 7-индолил), индазол (1-индазолил, 3-индазолил, 4-индазолил, 5-индазолил, 6-индазолил, 7-индазолил), бензимидазолил (1-бензимидазолил, 2-бензимидазолил, 4-бензимидазолил, 5-бензимидазолил, 6-бензимидазолил, 7-бензимидазолил, 8-бензимидазолил), бензоксазолил (1-бензоксазолил, 2-бензоксазолил), бензотиазолил (1-бензотиазолил, 2-бензотиазолил, 4-бензотиазолил, 5-бензотиазолил, 6-бензотиазолил, 7-бензотиазолил), карбазолил (1-карбазолил, 2-карбазолил, 3-карбазолил, 4-карбазолил), 5Н-дибенз[b,f]азепин (5Н-дибенз[b,f]азепин-1-ил, 5Н-дибенз[b,f]азепин-2-ил, 5Н-дибенз[b,f]азепин-3-ил, 5Н-дибенз[b,f]азепин-4-ил, 5Н-дибенз[b,f]азепин-5-ил), 10,11-дигидро-5Н-дибенз[b,f]азепин (10,11-дигидро-5Н-дибенз[b,f]азепин-1-ил, 10,11-дигидро-5Н-дибенз[b,f]азепин-2-ил, 10,11-дигидро-5Н-дибенз[b,f]азепин-3-ил, 10,11-дигидро-5Н-дибенз[b,f]азепин-4-ил, 10,11-дигидро-5Н-дибенз[b,f]азепин-5-ил) и т.п.

Гетероциклилалкильные группы представляют собой алкильные группы, как определено выше, в которых водородная или углеродная связь алкильной группы, как определено выше, заменена связью с гетероциклильной группой, как определено выше. Типичные гетероциклильные алкильные группы включают в себя без ограничения фуран-2-илметил, фуран-3-илметил, пиридин-3-илметил, тетрагидрофуран-2-илэтил и индол-2-илпропил.

Гетероарилалкильные группы представляют собой алкильные группы, как определено выше, в которых водородная или углеродная связь алкильной группы заменена связью с гетероарильной группой, как определено выше.

Термин «алкокси» относится к атому кислорода, соединенному с алкильной группой, включая циклоалкильную группу, как определено выше. Примеры неразветвленных алкоксигрупп включают в себя без ограничения метокси, этокси, пропокси, бутокси, пентилокси, гексилокси и т.п. Примеры разветвленного алкокси включают в себя без ограничения изопропокси, втор-бутокси, трет-бутокси, изопентилокси, изогексилокси и т.п. Примеры циклического алкокси включают в себя без ограничения циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклогексилокси и т.п. Алкоксигруппа может включать в себя от одного до приблизительно 12-20 атомов углерода, связанных с атомом кислорода, и дополнительно может включать в себя двойные или тройные связи, а также может включать в себя гетероатомы. Например, аллилоксигруппа представляет собой алкоксигруппу в пределах значения настоящего изобретения. Метоксиэтоксигруппа также представляет собой алкоксигруппу в пределах значения настоящего изобретения, что и метилендиоксигруппа, в контексте, где два смежных атома структур при этом замещены.

Термин «тиоалкокси» относится к определенной ранее алкильной группе, присоединенной к исходному молекулярному фрагменту через атом серы.

Термин «гликозилоксиокси» относится к гликозиду, присоединенному к исходному молекулярному фрагменту через атом кислорода.

Термин «алкоксикарбонил» представляет собой сложноэфирную группу; т.е. алкоксигруппу, присоединенную к исходному молекулярному фрагменту через карбонильную группу, такую как метоксикарбонил, этоксикарбонил и т.п.

Термины «гало» или «галоген» или «галогенид» сами по себе или как часть другого заместителя означают, если не отмечено иное, атом фтора, хлора, брома или йода, предпочтительно, фтора, хлора или брома.

«Галогеналкильная» группа включает в себя моногалогеналкильные группы, полигалогеналкильные группы, где все атомы галогена могут быть одинаковыми или разными, и пергалогеналкильные группы, где все атомы водорода заменены атомами галогена, такими как фтор. Примеры галогеналкила включают в себя трифторметил, 1,1-дихлоэтил, 1,2-дихлоэтил, 1,3-дибром-3,3-дифторпропил, перфторбутил и т.п.

«Галогеналкокси» группа включает моногалогеналкоксигруппы, полигалогеналкоксигруппы, где все атомы галогена могут быть одинаковыми или разными, и пер гало геналкоксигруппы, где все атомы водорода заменены атомами галогена, такими как фтор. Примеры галогеналкокси включают в себя трифторметокси, 1,1-дихлорэтокси, 1,2-дихлорэтокси, 1,3-дибром-3,3-дифторргороху, перфторбутокси и т.п.

Термин «(С_х-С_у)перфторалкил», где х<у, означает алкильную группу с минимумом х атомов углерода и максимумом у атомов углерода, где все атомы водорода заменены атомами фтора. Предпочтительным является -(С₁-С₆)перфторалкил, более предпочтительным является -(С₁-С₃)перфторалкил, наиболее предпочтительным является CF₃.

Термин «(С_х-С_у)перфторалкилен, где х<у, означает алкиленовую группу с минимумом х атомов углерода и максимумом у атомов углерода, где все атомы водорода заменены атомами фтора. Предпочтительным является -(С₁-С₆)перфторалкилен, более предпочтительным является -(С₁-С₃)перфторалкилен, наиболее предпочтительным является -CF₂-.

Термины «арилокси» и «арилалкокси» относятся к, соответственно, арильной группе, связанной с атомом кислорода, и аралкильной группе, связанной с атомом кислорода при алкильном фрагменте. Примеры включают в себя без ограничения фенокси, нафтилокси и бензилокси.

«Ацильная» группа как используемый в настоящем описании термин относится к группе, содержащей карбонильный фрагмент, где группа связана через карбонильный углеродный атом. Карбонильный углеродный атом также связан с другим атомом углерода, который может быть частью алкильной, арильной, аралкильной, циклоалкильной, циклоалкилал киль ной, гетероциклильной, гетероциклилалкильной, гетеро арильной, гетероарилалкильной группы или т.п. В особом случае, где карбонильный углеродный атом связан с атомом водорода, группа является «формильной» группой, ацильной группой как используемый в настоящем описании термин. Ацильная группа может включать в себя от 0 до приблизительно 12-20 дополнительных атомов углерода, связанных с карбонильной группой. Ацильная группа может включать в себя двойные или тройные связи в пределах значения настоящего изобретения. Акрилоильная группа является примером ацильной группы. Ацильная группа также может включать в себя гетероатомы в пределах значения настоящего изобретения. Никотиноильная группа (пиридил-3-карбонил) является примером ацильной группы в пределах значения настоящего изобретения. Другие примеры включают в себя ацетильные, бензоильные, фенилацетильные, пиридилацетильные, циннамоильные и акрилоильные группы и т.п. Если группа, содержащая атом углерода, который связан с атомом углерода карбонила, содержит атом галогена, группа называется «галогенацильная» группа. Примером является трифторацетильная группа.

Термин «амин» включает в себя первичные, вторичные и третичные амины, содержащие, например, формулу N(группа)₃ где каждая группа независимо может быть Н или не-Н, такая как алкил, арил и т.п.. Амины включают в себя без ограничения R-NH₂, например, алкиламины, ариламины, алкил арил амины; R₂NH, где каждый R независимо выбран, такой как диалкиламины, диариламины, аралкиламины, гетероциклиламины и т.п.; и R₃N, где каждый R независимо представляет выбран, такой как триалкиламины, диалкилариламины, алкилдиариламины, триариламины и т.п. Термин «амин» также включает в себя аммонийные ионы, как используется в настоящем описании.

«Амино» группа является заместителем формы -NH₂, -NHR, -NR₂, -NR₃⁺, где каждый R независимо выбран, и протонированными формами каждого, за исключением -NR₃⁺, который не может быть протонирован. Соответствующим образом, любое соединение, замещенное аминогруппой, может рассматриваться как амин. «Аминогруппа» в пределах значения настоящего изобретения может быть первичной, вторичной, третичной или четвертичной аминогруппой. «Алкиламино» группа включает в себя моноалкиламино, диалкиламино и триалкиламиногруппу.

«Аммонийный» ион включает в себя незамещенный аммонийный ион NH₄⁺, но если не отмечено иное, он также включает в себя любые протонированные или кватернизованные формы аминов. Таким образом, триметиламония гидрохлорид и тетраметиламмония хлорид оба являются аммонийными ионами и аминами в пределах значения настоящего изобретения.

Термин «амид» (или «амидо») включает в себя С- и N-амидные группы, например, -C(О)NR₂ и -NRC(О)R группы, соответственно. Таким образом, амидные группы включат в себя без ограничения первичные карбоксамидные группы (-C(О)NH₂) и формамидые группы(-NHC(О)H). «Карбоксамидо» или «аминокарбонильная» группа является группой формулы C(О)NR₂, где R может быть Н, алкилом, арилом и т.п.

Термин «азидо» относится к N₃ группе. «Азид» может быть органическим азидом или может быть солью азидного (N₃^-) аниона. Термин «нитро» относится к NO₂ группе, связанной с органическим фрагментом. Термин «нитрозо» относится к NO группе, связанной с органическим фрагментом. Термин нитрат относится к ONO₂ группе, связанной с органическим фрагментом, или к соли нитратного (NO₃^-) аниона.

Термин «уретан» («карбамоил» или «карбамил») включает в себя N- и О-уретановые группы, т.е., -NRC(О)OR и OC(О)NR² группы, соответственно.

Термин «сульфонамид» (или «сульфонамидо») включает в себя S- и N-сульфонамидные группы, т.е., -SO₂NR² и -NRSO₂R группы, соответственно. Таким образом, сульфонамидные группы включают в себя без ограничения сульфамоильные группы (-SO₂NH₂). Является понятным, что сероорганическая структура, представленная формулой -S(О)(NR)-, относится к сульфоксимину, где оба атома кислорода и азота связаны с атомом серы, который также связан с двумя атомами углерода.

Термин «амидин» или «амидино» включает в себя группы формулы -C(NR)NR². Как правило, амидиногруппа представляет собой -C(NH)NH₂.

Термин «гуанидин» или «гуанидино» включает в себя группы формулы -NRC(NR)NR². Как правило, гуанидино группа представляет собой NHC(NH)NH₂.

Термин «кольцо, полученное из сахара» относится к соединению, которое образует кольцо путем удаления атомов водорода из двух гидроксильных групп любого сахара.

«Соль», как хорошо известно из области техники, включает в себя органическое соединение, такое как карбоновая кислота, сульфоновая кислота или амин, в ионной форме в комбинации с противоионом. Например, кислоты в своей анионной форме могут образовывать соли с катионами, такими как катионы металлов, например, натрия, калия и т.п.; с аммонийными солями, такими как NH₄⁺, или катионами различных аминов, включая тетраалкиламмонийные соли, такие как тетраметиламмоний, или другими катионами, такими как триметилсульфоний и т.п. «Фармацевтически приемлемая» или «фармакологически приемлемая» соль представляет собой соль, образованную из иона, который был одобрен для потребления человеком и обычно является не токсичным, такую как хлоридная соль или натриевая соль. «Цвиттерион» представляет собой внутреннюю соль, которая может быть образована в молекуле, которая содержит по меньшей мере две ионогенные группы, одна образует анион, а вторая катион, которые служат для баланса друг друга. Например, аминокислоты, такие как глицин, могут существовать в цвиттерионной форме. ««Цвиттерион» представляет собой соль в пределах значения настоящего изобретения. Описанные в настоящем изобретении соединения могут принимать форму солей. Термин «соли» охватывает аддитивные соли свободных кислот или свободных оснований, которые являются описанными в настоящем изобретении соединениями. Соли могут быть «фармацевтически приемлемыми солями». Термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к солям, которые обладают профилями токсичности в пределах диапазона, который позволяет использование в фармацевтических применениях. Фармацевтически неприемлемые соли могут при этом обладать такими свойствами, как высокая степень кристалличности, что применимо на практике настоящего изобретения, так, например, применение при способе синтеза, очистки или составлении соединение по настоящему изобретению.

Подходящие фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли могут быть получены из неорганической кислоты или из органической кислоты. Примеры неорганических кислот включают в себя хлористоводородные, бромистоводородные, йодистоводородные, азотные, угольные, серные и фосфорные кислоты. Соответствующие органические кислоты могут быть выбраны из алифатических, циклоалифатических, ароматических, аралифатических, гетероциклических, карбоновых и сульфоновых классов органических кислот, примеры которых включают в себя муравьиную, уксусную, пропионовую, янтарную, гликолевую, глюконовую, молочную, яблочную, виннокаменную, лимонную, аскорбиновую, глюкуроновую, малеиновую, фумаровую, пировиноградную, аспарагиновую, глутаминовую, бензойную, аминобензойную, 4-гидроксибензойную, фенилуксусную, миндальную, эмбоновую (памовую), метансульфоновую, этансульфоновую, бензолсульфоновую, пантотеновую, трифторметансульфоновую, 2-гидроксиэтансульфоновую, пара-толуолсульфоновую, сульфаниловую, циклогексиламиносульфоновую, стеариновую, альгиновую, β-гидроксимасляную, салициловую, галактаровую и галактуроновую кислоту. Примеры фармацевтически неприемлемых кислотно-аддитивных солей включают в себя, например, перхлораты и тетрафторбораты.

Подходящие фармацевтически приемлемые основно-аддитивные соли соединений по настоящему раскрытию включают в себя, например, соли металлов, включая соли щелочного металла, щелочноземельного металла и соли переходных металлов такие как, например, соли кальция, магния, калия, натрия и цинка. Фармацевтически приемлемые основно-аддитивные соли также включают в себя органические соли, полученные из основных аминов, таких как, например, N,N'-дибензилэтилендиамин, хлорпрокаин, холин, диэтаноламин, этилендиамин, меглюмин (N-метилглюкамин) и прокаин. Примеры фармацевтически неприемлемых основно-аддитивных солей включают в себя соли лития и цианатные соли. Хотя фармацевтически неприемлемые соли обычно не применимы в качестве лекарственных средств, такие соли могут быть применимы, например, в качестве промежуточных соединений в синтезе соединений формулы (I), (I'), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II), (II'), (IIa), (IIb), (IIc), (IId) или (IIe), например, при их очистке перекристаллизацией. Все эти соли могут быть получены традиционными способами из соответствующего соединения формулы (I), (I'), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II), (II'), (IIa), (IIb), (IIc), (IId) или (IIe) путем осуществления взаимодействия, например, соответствующей кислоты или основания с соединением формулы (I), (I'), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II), (II'), (IIa), (IIb), (IIc), (IId) или (Пе). Термин «фармацевтически приемлемые соли» относится к нетоксичным неорганическим или органическим кислотно- и/или основно-аддитивным солям, см., например, Lit et al., Salt Selection for Basic Drugs (1986), Int J. Pharm., 33, 201-217, что включено в настоящее описание путем ссылки.

«Гидрат» представляет собой соединение, которое существует в композиции с молекулами воды. Композиция может включать в себя воду в стехиометрических количествах, например, моногидрат или дигидрат, или может включать в себя воду в случайном количестве. В качестве используемого в настоящем описании термина «гидрат» относится к твердой форме, т.е., соединение в водном растворе, при этом оно может быть гидратировано, не является гидратом в качестве используемого в настоящем описании термина.

«Сольват» представляет собой подобную композицию, за исключением того, что растворитель, отличный от воды, заменяет воду. Например, метанол или этанол могут образовывать «алкоголят», который может в свою очередь быть стехиометрическим или не стехиометрическим. В качестве используемого в настоящем описании термина «сольват» относится к твердой форме, т.е., соединение в растворе растворителя, при этом оно может быть сольватировано, не является сольватом в качестве используемого в настоящем описании термина.

«Пролекарство», как хорошо известно из области техники, является веществом, которое может быть введено пациенту, где вещество превращено in vivo под воздействием биохимических веществ внутри организма пациента, таких как ферменты, в активный фармацевтический ингредиент. Примеры пролекарств включают в себя сложные эфиры карбоновокислотных групп, которые могут быть гидролизованы эндогенными эстеразами, которые входят в кровоток людей и других млекопитающих. Дополнительные примеры пролекарств включают в себя боронатные сложные эфиры, которые могут быть гидролизованы при физиологических условиях с получением соответствующей бороновой кислоты. Общепринятые способы выбора и получения подходящих производных пролекарств описаны, например, в «Design of Prodrugs», ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.

Кроме того, если признаки или аспекты настоящего раскрытия описаны в отношении групп Маркуша, специалисты настоящей области техники придут к выводу, что описанные в настоящем изобретении соединения также тем самым описаны в отношении любого отдельного члена или подгруппы членов группы Маркуша. Например, если X описан как выбранный из группы, состоящей из брома, хлора и йода, утверждения, что X представляет собой бром и утверждения, что X представляет собой бром и хлор, описаны полностью. Более того, если признаки или аспекты настоящего раскрытия описаны в отношении групп Маркуша, специалисты настоящей области техники придут к выводу, что настоящее раскрытие также тем самым описано в отношении любой комбинации отдельных членов или подгрупп членов групп Маркуша. Таким образом, например, если X описан как выбранный из группы, состоящей из брома, хлора и йода, и Y описан как выбранный из группы, состоящей из метила, этила и пропила, утверждения, что X представляет собой бром и Y представляет собой метил, описаны полностью.

Если значение переменной, которая обязательно является целым числом, например, число атомов углерода в алкильной группе или число заместителей в кольце, описано в виде диапазона, например, 0-4, это означает, что значение может быть любым целым числом от 0 до 4 включительно, т.е., 0, 1, 2, 3 или 4.

Согласно различным вариантам осуществления соединение или группа соединений, которые используются в способах по настоящему изобретению, могут быть любой из любых комбинаций и/или подкомбинаций вышеуказанных вариантов осуществления.

Согласно различным вариантам осуществления представлено соединение, как показано в любом из примеров или среди приводимых в качестве примера соединений. Условия могут относиться к любой из раскрытых категорий и вариантов осуществления, где любой один или несколько других раскрытых выше вариантов осуществления или видовых признаков могут быть исключены из таких категорий или вариантов осуществления.

Настоящее раскрытие дополнительно охватывает выделенные соединения формулы (I), (I'), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II), (II'), (IIa), (IIb), (IIc), (IId) или (IIe). Выражение «выделенное соединение» относится к получению соединения формулы (I), (I'), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II), (II'), (IIa), (IIb), (IIc), (IId) или (IIe) или смеси соединений формулы (I), (I'), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II), (II'), (IIa), (IIb), (IIe), (IId) или (IIe), где выделенное соединение было отделено от используемых реагентов и/или от образованных побочных продуктов при синтезе соединения или соединений. «Выделенное» не означает, что получение является технически чистым (гомогенным), но оно является достаточно чистым для соединения в форме, в которой оно может быть использовано в терапевтических целях. Предпочтительно «выделенное соединение» относится к препарату соединения формулы (I), (I'), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II), (II'), (IIa), (IIb), (IIc), (IId) или (IIe) или смеси соединений формулы (I), (I'), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II), (II'), (IIa), (IIb), (IIc), (IId) или (IIe), что содержит указанное соединение или смесь соединений формулы (I), (I'), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II), (II'), (IIa), (IIb), (IIc), (IId) или (IIe) в количестве по меньшей мере 10 процентов по массе от общей массы. Предпочтительно препарат содержит указанное соединение или смесь соединений в количестве по меньшей мере 50 процентов по массе от общей массы; более предпочтительно по меньшей мере 80 процентов по массе от общей массы; и наиболее предпочтительно по меньшей мере 90 процентов, по меньшей мере 95 процентов или по меньшей мере 98 процентов по массе от общей массы препарата.

Описанные в настоящем изобретении соединения и промежуточные соединения могут быть выделены из их реакционных смесей и очищены стандартными методиками, такими как фильтрация, жидкость-жидкостная экстракция, твердофазная экстракция, дистилляция, перекристаллизация или хроматография, включая колоночную флеш-хроматографию или HPLC.

Изомерия и таутомерия в описанных в настоящем изобретении соединениях

Таутомерия

В пределах раскрытия настоящего изобретения является понятным, что соединение формулы (I), (I'), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II), (II'), (IIa), (IIb), (IIc), (IId) или (IIe) или его соль может проявлять феномен таутомерии, в соответствии с чем два химических соединения способны к легкому взаимопревращению путем обмена атома водорода между двумя атомами, с любым из которых образуется ковалентная связь. Поскольку таутомерные соединения существуют в подвижном равновесии друг с другом, они могут рассматриваться как разные изомерные формы того же соединения. Является понятным, что изображения формул в пределах настоящего описания могут представлять только одну из возможных таутомерных форм. Тем не менее, также является понятным, что настоящее раскрытие охватывает любую таутомерную форму и не будет ограничено только любой одной таутомерной формой, используемой в изображениях формул. Изображения формул в пределах настоящего описания могут представлять только одну из возможных таутомерных формул, и является понятным, что описание охватывает все возможные таутомерные формы изображенных соединений, не только те формы, которые было удобно графически изобразить в настоящем изобретении. Например, таутомерия может проявляться при помощи пиразолильной группы, связанной, как отмечено, волнистой линией. Поскольку оба заместителя будут называться 4-пиразолильная группа, является очевидным, что разный атом азота несет атом водорода в каждой структуре.

Такая таутомерия также может возникать с замещенными пиразолами, такими как 3-метил-, 5-метил- или 3,5-диметилпиразолы и т.п. Другим примером таутомерии является амидо-имидо (лактам-лактимная, если циклическое) таутомерия, например, которую видно в гетероциклических соединениях, несущих кольцевой атом кислорода, смежный с кольцевым атомом азота. Например, равновесие:

является примером таутомерии. Соответствующим образом, предусмотрено, что изображенная в настоящем описании структура в виде одного таутомера также включает в себя другой таутомер.

Оптическая изомерия

Будет понятно, что если соединения по настоящему раскрытию содержат один или несколько хиральных центров, соединения могут существовать в виде и могут быть выделены как чистые энантиомерные или диастереомерные формы или как рацемические смеси. Таким образом, настоящее раскрытие включает в себя любые возможные энантиомеры, диастереомеры, рацематы или их смеси описанных в настоящем изобретении соединений.

Изомеры, полученные в результате присутствия хирального центра, включают в себя пару не совпадающих при наложении изомеров, которые называются «энантиомеры». Простые энантиомеры чистого соединения являются оптически активными, т.е., они способны вращать плоскость плоскополяризованного света. Простые энантиомеры обозначены согласно системе Кана-Ингольда-Прелога. Приоритет заместителей оценивали на основе атомной массы, более высокая атомная масса, как определено систематической процедурой, содержит более высокую приоритетность. Как только определили приоритетность четырех групп, молекула была ориентирована таким образом, что группа низшего приоритета обращена от наблюдающего. Затем, если снижение порядка по рангу других групп проходит по часовой стрелке, молекула обозначена (R), а если снижающийся порядок других групп проходит против часовой стрелки, молекула обозначена (S). В примере ниже упорядоченность по системе Кана-Ингольда-Прелога представляет собой А>В>С>D. Самый низкий в ранге атом D обращен от наблюдающего.

Подразумевается, что настоящее раскрытие охватывает диастереомеры, а также их рацемические и расщепленные, диастереомерно и энантиомерно чистые формы и их соли. Диастереомерные пары могут быть расщеплены известными способами разделения, включая хроматографию с нормальной и обращенной фазой и кристаллизацию.

«Выделенный оптический изомер» означает соединение, которое было значительно очищено от соответствующего(их) оптического(их) изомера(ов) той же формулы. Предпочтительно, выделенный изомер составляет по меньшей мере приблизительно 80%, более предпочтительно по меньшей мере 90% чистоты, даже более предпочтительно по меньшей мере 98% чистоты, наиболее предпочтительно по меньшей мере приблизительно 99% чистоты по массе.

Выделенные оптические изомеры могут быть очищены от рацемических смесей хорошо известными методиками хирального разделения. Согласно одному такому методу рацемическая смесь описанного в настоящем изобретении соединения или его хиральное промежуточное соединение разделяли на 99% масс. % чистые оптические изомеры методом HPLC с применением подходящей хиральной колонки, такой как член серий DAICEL^® CHIRALPAK^® группы колонок (Daicel Chemical Industries, Ltd., Tokyo, Japan). Колонка работает согласно инструкций изготовителя.

Вращательная изомерия

Является понятным, что вследствие химических свойств (т.е., резонанс, придающий некоторый характер двойной связи к связи C-N) ограниченного вращения вокруг сцепления амидной связи (как показано ниже) является возможным наблюдать отдельные ротамерные продукты и даже при определенных обстоятельствах выделять такие продукты (см. ниже). Кроме того, является понятным, что определенные структурные элементы, включая стерический блок или заместители при амидном азоте, могут усиливать устойчивость ротамера до степени, в которой соединение может быть выделено в виде, и существовать неограниченно, простого устойчивого ротамера. Таким образом, настоящее раскрытие включает в себя любые возможные устойчивые ротамеры формулы (I), которые являются биологически активными при лечении злокачественной опухоли или других стадий пролиферативного заболевания.

Региоизомерия

Согласно некоторым вариантам осуществления описанные в настоящем изобретении соединения обладают конкретным пространственным расположением заместителей на ароматических кольцах, что связано с зависимостью активности от структуры, представленной классом соединения. Часто такое расположение заместителей обозначено при помощи системы нумерации; тем не менее, системы нумерации часто не согласуются между различными кольцевыми системами. В шестичленных ароматических системах пространственные расположения характеризуются при помощи общепринятой номенклатуры «пара» для 1,4-замещения, «мета» для 1,3-замещения и «орто» для 1,2-замещения, как показано ниже.

Согласно различным вариантам осуществления соединение или группа соединений, которые находятся среди соединений по настоящему изобретению или используются в способах по настоящему изобретению, могут быть любой из любых комбинаций и/или подкомбинаций вышеуказанных вариантов осуществления.

Соединения

Согласно одному аспекту в настоящем изобретении описаны соединения формулы (I):

где:

R¹ и R² каждый независимо представляет собой Н, -(С₁-С₆)алкил, -(С₁-С₆)алкил-OR²³, -CH₂CH(OH)CH₂NH₂, -CH₂CH(гетероциклоалкил)CH₂NH2, -CH₂C(О)NH₂, -CH₂C(О)N(H)CH₂CN, -(С₁-С₆)алкил-С(О)OR²³, -(О-С₆)алкил-NR²¹R²², -(С₁-С₆)алкил-C(О)NR²⁵R²⁶, -(С₁-C₆)алкил-N(R²³)C(О)(С₁-C₆)алкилNR²¹R²² или -(С₁-С₆)алкил-С(О)N(R²³)(С₁-С₆)алкил или необязательно замещенный гетероциклоалкил;

R³ представляет собой Н или -(С₁-С₆)алкил;

R⁴ представляет собой Н, -(С₁-С₆)алкил, -(C₁-С₆)алкил-ОН, -(С₃-С₆)циклоалкил или -C(О)NH₂; или R³ и R⁴ объединены с образованием гетероциклоалкильного кольца;

R⁵ представляет собой Н или -(С₁-С₆)алкил; или R⁴ и R⁵ и атом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопропильное кольцо;

R⁶, R⁷ и R⁸ каждый независимо представляет собой Н или -(С₁-С₆)алкил;

R⁹ представляет собой Н, -(С₁-С₆)алкил, -(С₁-С₆)галогеналкил или -(С₃-С₆)циклоалкил;

R¹⁰ представляет собой Н или -(С₁-С₆)алкил;

R¹¹ и R¹² каждый независимо представляет собой Н, -NH₂, -(С₁-С₆)алкил, -(С₁-С₆)алкил-OR²³, -(С₁-C₆)алкил-SR²³, -(С₁-С₆)алкил-С(О)OR²³, -(С₁-C₆)алкил-NR²¹R²², -(С₁-С₆)алкил-CN, -(С₁-C₆)алкил-C(О)NR²⁵R²⁶, -(С₁-С₆)гетероалкил-CO₂H, -(С₁-С₆)алкил-S(О)-(С₁-С₆)алкил, -(С₁-C₆)алкил-N(H)CH=NH, -(С₁-C₆)алкил-N(H)C(NH)NH₂, -(С₁-С₆)алкилгетероциклоалкил, необязательно замещенный -(С₁-С₆)алкил-N(Н)гетероциклоалкил или -(С₁-С₆)алкилгетероарил; или R¹¹ и R¹⁸ объединены с образованием необязательно замещенного гетероциклоалкильного кольца и R¹² представляет собой Н;

R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷ и R¹⁸ каждый независимо представляет собой Н, -(С₁-С₆)алкил, -(С₃-С₆)циклоалкил, -(С₁-C₆)алкил-OR²³, -(С₁-C₆)алкил-C(О)OR²³ или -(С₁-С₆)алкил-NR²¹R²²;

X представляет собой необязательно замещенный -(С₁-С₆)алкил-, -(С₂-С₆)алкенил-, -(С₂-С₆)алкинил, -(С₃-С₇)циклоалкил-, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, -O-(С₁-С₆)алкил-, -N(R²⁴)(С₁-C₆)алкил-, -N(R²⁴)(C₆-C₁₀)арил- или -SO₂(С₁-С₆)алкил-;

Y представляет собой связь, необязательно замещенный -(С₁-С₆)алкил-, -(С₂-С₆)алкенил-, -(С₂-С₆)алкинил, -(С₁-С₆)алкил-N(R²⁴)(С₁-С₆)алкил-, -O-(С₁-С₆)алкил-, -O(С₆-С₁₀)арил-, -N(R²⁴)(С₁-C₆)алкил-, -N(R²⁴)SO₂(С₁-С₆)алкил-, -N(R²⁴)C(О)(С₁-C₆)алкил-, -С(О)(С₁-С₆)алкил-, -S(С₁-С₆)алкил-, -SO₂(С₁-С₆)алкил-, -С(О)NH(С₁-С₆)алкил-, -(С₃-С₇)циклоалкил-, необязательно замещенный -C(О)N(R²⁴)арил, необязательно замещенный -N(R²⁴)С(О)арил-, необязательно замещенный -N(R²⁴)SO₂арил-, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;

Z представляет собой Н, галоген, -NH₂, -CN, -CF₃, -СО₂Н, -(С₁-С₁₂)алкил,-(С₂-С₁₂)алкенил, -(С₂-С₁₂)алкинил, -C(О)NR²⁵R²⁶, -O-(С₁-С₁₂)алкил, -N(R²⁴)(С₁-С₁₂)алкил, -N(R²⁴)С(О)(С₁-С₁₂)алкил, необязательно замещенный -(С₃-С₇)циклоалкил, -(С₁-С₆)алкилгетероциклоалкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;

каждый R²¹ и R²² независимо представляет собой Н, -(С₁-С₆)алкил, -(С₁-С₆)гетероалкил, -(С₁-С₆)алкил-CO₂H, -С(О)(С₁-С₆)алкил, -C(О)N(R³¹)₂ или -SO₂N(R³¹)₂; или R²¹ и R²² и атом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкильное кольцо;

каждый R³¹ независимо представляет собой Н или -(С₁-С₆)алкил; или два R³¹ и атом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкильное кольцо;

каждый R²³ независимо представляет собой Н или -(С₁-С₆)алкил;

каждый R²⁴ независимо представляет собой Н или -(С₁-С₆)алкил;

каждый R²⁵ и R²⁶ независимо представляет собой Н или необязательно замещенный -(С₁-С₆)алкил; или R²⁵ и R²⁶ и атом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкильное кольцо;

каждый R²⁷ независимо представляет собой галоген, необязательно замещенный -(С₁-С₆)алкил или необязательно замещенный -(С₁-С₆)гетероалкил;

каждый R²⁸ независимо представляет собой галоген, необязательно замещенный -(С₁-С₆)алкил или необязательно замещенный -(С₁-С₆)гетероалкил;

р равно 0, 1 или 2; и

q равно 0, 1 или 2;

или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство.

Согласно одному варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где R⁶, R⁷ и R⁸ представляют собой Н.

Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где R¹⁵ и R¹⁶ представляют собой Н.

Согласно одному варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где R¹⁷ представляет собой -(С₁-С₆)алкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где R¹⁷ представляет собой -СН₃. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где R¹⁷ представляет собой -CH₂CH₃. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где R¹⁷ представляет собой -(С₃-С₆)циклоалкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где R¹⁷ представляет собой циклопропил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где R¹⁷ представляет собой -(С₁-С₆)алкил-C(О)OR²³. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где R¹⁷ представляет собой -CH₂CH₂OH. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где R¹⁷ представляет собой -(С₁-C₆)алкил-NR²¹R²². Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где R¹⁷ представляет собой -CH₂CH₂NH₂. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где R¹⁷ представляет собой Н.

Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где R¹⁸ представляет собой Н.

Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где R³ представляет собой Н.

Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где R⁵ представляет собой Н.

Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где R⁴ представляет собой Н. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где R⁴ представляет собой -(С₁-С₆)алкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где R⁴ представляет собой -СН₃. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где R⁴ представляет собой -CH₂CH₃. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где R⁴ представляет собой -(С₁-С₆)алкил-ОН. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где R⁴ представляет собой -CH₂OH. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где R⁴ представляет собой -(С₃-С₆)циклоалкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где R⁴ представляет собой циклопропил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где R⁴ представляет собой -C(О)NH₂.

Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где R³, R⁴ и R⁵ представляют собой Н.

Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где R⁴ и R⁵ и атом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопропильное кольцо.

Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где R¹⁰ представляет собой Н.

Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где R¹⁰ представляет собой Н и R⁹ представляет собой -(С₁-С₆)алкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где R¹⁰ представляет собой Н и R⁹ представляет собой -СН₃. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где R¹⁰ представляет собой Н и R⁹ представляет собой -CH₂CH₃. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где R¹⁰ представляет собой Н и R⁹ представляет собой -(С₁-С₆)галогеналкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где R¹⁰ представляет собой Н и R⁹ представляет собой -CH₂F. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где R¹⁰ представляет собой Н и R⁹ представляет собой -CHF₂. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где R¹⁰ представляет собой Н и R⁹ представляет собой -(С₃-С₆)циклоалкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где R¹⁰ представляет собой Н и R⁹ представляет собой циклопропил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где R¹⁰ представляет собой Н и R⁹ представляет собой Н.

Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где R¹² представляет собой Н.

Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где R¹² представляет собой Н и R¹¹ представляет собой -(С₁-С₆)алкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где R¹² представляет собой Н и R¹¹ представляет собой -СН₃. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где R¹² представляет собой Н и R¹¹ представляет собой -(С₁-С₆)алкил-OR²³. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где R¹² представляет собой Н и R¹¹ представляет собой -СН₂ОН. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где R¹² представляет собой Н и R¹¹ представляет собой -CH₂CH₂OH. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где R¹² представляет собой Н и R¹¹ представляет собой -(С₁-С₆)алкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где R¹² представляет собой Н и R¹¹ представляет собой -(С₁-C₆)алкил-NR²¹R²². Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где R¹² представляет собой Н и R¹¹ представляет собой -(С₁-С₆)алкил-NH₂. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где R¹² представляет собой Н и R¹¹ представляет собой -CH₂NH₂. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где R¹² представляет собой Н и R¹¹ представляет собой -CH₂CH₂NH₂. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где R¹² представляет собой Н и R¹¹ представляет собой -CH₂CH₂CH₂NH₂. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где R¹² представляет собой Н и R¹¹ представляет собой -CH₂CH₂CH₂CH₂NH₂. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где R¹² представляет собой Н и R¹¹ представляет собой -(С₁-С₆)алкил-CN. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где R¹² представляет собой Н и R¹¹ представляет собой -CH₂CN. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где R¹² представляет собой Н и R¹¹ представляет собой -(С₁-C₆)алкил-C(O)NR²⁵R²⁶. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где R¹² представляет собой Н и R¹¹ представляет собой -CH₂C(О)NH₂. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где R¹² представляет собой Н и R¹¹ представляет собой -CH₂CH₂C(О)NH₂. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где R¹² представляет собой Н и R¹¹ представляет собой -(С₁-С₆)алкилгетероарил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где R¹² представляет собой Н и R¹¹ представляет собой Н.

Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где R¹¹ и R¹⁸ объединены с образованием необязательно замещенного гетероциклоалкильного кольца и R¹² представляет собой Н.

Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где р равно 1 и R²⁷ представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где р равно 1 и R²⁷ представляет собой необязательно замещенный -(С₁-С₆)алкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где q равно 0, р равно 1 и R²⁷ представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где q равно 0, р равно 1 и R²⁷ представляет собой необязательно замещенный -(С₁-С₆)алкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где q равно 1 и R²⁸ представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где q равно 1 и R²⁸ представляет собой необязательно замещенный -(С₁-С₆)алкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где р равно 0, q равно 1 и R²⁸ представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где р равно 0, q равно 1 и R²⁸ представляет собой необязательно замещенный -(С₁-С₆)алкил.

Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где р равно 0 и q равно 0.

Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где R¹ и R² каждый независимо представляет собой Н или -(C₁-C₆)алкил-NR²¹R²². Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где R¹ и R² каждый представляет собой Н. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где R¹ и R² каждый независимо представляет собой -(C₁-C₆)алкил-NR²¹R²². Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где R¹ представляет собой Н и R² представляет собой -(C₁-C₆)алкил-NR²¹R²². Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где R¹ представляет собой -(C₁-C₆)алкил-NR²¹R²² и R² представляет собой Н. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где R¹ представляет собой Н и R² представляет собой -CH₂CH₂NH₂. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где R¹ представляет собой -CH₂CH₂NH₂ и R² представляет собой Н. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где R¹ и R² каждый представляет собой -CH₂CH₂NH₂. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где R¹ представляет собой -(C₁-C₆)алкил-NR²¹R²² и R² представляет собой Н. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где R¹ представляет собой -CH₂CH₂NH₂ и R² представляет собой Н. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где R¹ представляет собой Н и R² представляет собой -(C₁-C₆)алкил-NR²¹R²². Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где R¹ представляет собой Н и R² представляет собой -CH₂CH₂NH₂.

Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где X представляет собой необязательно замещенный арил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где X представляет собой необязательно замещенный фенил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где X представляет собой необязательно замещенный гетероарил. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где X представляет собой гетероарил, который является незамещенным или замещен один раз или дважды -(С₁-С₆)алкилом. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где X представляет собой гетероарил, который является незамещенным или замещен один раз -(С₁-С₆)алкилом. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где X представляет собой необязательно замещенный пиридин или необязательно замещенный пиримидин. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где X представляет собой пиридин, который является незамещенным или замещен один раз или дважды -(С₁-С₆)алкилом. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где X представляет собой пиридин, который является незамещенным или замещен один раз -(С₁-С₆)алкилом. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где X представляет собой пиридин, который является незамещенным или замещен один раз или дважды метилом. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где X представляет собой пиримидин, который является незамещенным или замещен один раз или дважды -(С₁-С₆)алкилом. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где X представляет собой пиримидин, который является незамещенным или замещен один раз -(С₁-С₆)алкилом. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где X представляет собой пиримидин, который является незамещенным или замещен один раз или дважды метилом. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где X представляет собой пиридин, который замещен один раз метилом. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где X представляет собой пиримидин, который замещен один раз метилом. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где X представляет собой пиримидин, который замещен дважды метилом. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где X представляет собой необязательно замещенный -(С₁-С₆)алкил-. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где Y представляет собой необязательно замещенный арил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где Y представляет собой необязательно замещенный фенил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где Y представляет собой необязательно замещенный гетероарил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где Y представляет собой необязательно замещенный -(С₁-С₆)алкил-. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где Y представляет собой -O-(С₁-С₆)алкил-. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где Y представляет собой -N(Н)-(С₁-С₆)алкил-. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где Y представляет собой связь. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где Z представляет собой -(С₁-С₆)алкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где Z представляет собой необязательно замещенный арил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где Z представляет собой необязательно замещенный фенил. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где Z представляет собой фенил, замещенный один раз или дважды -(С₁-С₈)алкилом. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где Z представляет собой фенил, замещенный один раз н-бутилом, изобутилом или трет-бутилом. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где Z представляет собой фенил, замещенный один раз н-бутилом. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где Z представляет собой фенил, замещенный один раз изобутилом. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где Z представляет собой фенил, замещенный один раз трет-бутилом. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где Z представляет собой необязательно замещенный гетероарил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где Z представляет собой необязательно замещенный -(С₃-С₇)циклоалкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где Z представляет собой галоген.

Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где -X-Y-Z представляет собой

Согласно одному аспекту в настоящем изобретении описаны соединения формулы (I'):

где:

R¹ и R² каждый независимо представляет собой Н, -(C₁-С₆)алкил, -(С₁-С₆)алкил-OR²³, -CH₂CH(OH)CH₂NH₂, -СН₂СН(гетероциклоалкил)CH₂NH₂, -CH₂C(O)NH₂, -CH₂C(O)N(H)CH₂CN, -(С₁-С₆)алкил-С(O)OR²³, -(C₁-C₆)алкил-NR²¹R²², -(С₁-С₆)алкил-C(O)NR²⁵R²⁶, -(С₁-С₆)алкил-N(R²³)С(O)(С₁-С₆)алкилNR²¹R²², -(C₁-C₆)алкил-C(O)N(R²³)(C₁-С₆)алкил, -(С₁-С₆)алкил-С(O)R(R²³)(С₁-С₆)алкилгетероциклоалкил, (С₁-С₆)гетероалкил или необязательно замещенный гетероциклоалкил;

R³ представляет собой Н или -(С₁-С₆)алкил;

R⁴ представляет собой Н, -(С₁-С₆)алкил, -(С₁-С₆)ажил-ОН, -(С₃-С₆)циклоалкил или -C(O)NH₂; или R³ и R⁴ объединены с образованием гетероциклоалкильного кольца;

R⁵ представляет собой Н или -(С₁-С₆)алкил; или R⁴ и R⁵ и атом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопропильное кольцо;

R⁶, R⁷ и R⁸ каждый независимо представляет собой Н, фтор, гидроксил, амино необязательно замещенный алкил или гетероалкил или -(С₁-С₆)алкил;

R⁹ представляет собой Н, -(С₁-С₆)алкил, -(С₁-С₆)галогеналкил или -(С₃-С₆)циклоалкил;

R¹⁰ представляет собой Н, -(С₁-С₆)алкил, -(C₁-С₆)галогеналкил или -(С₃-С₆)циклоалкил;

или R⁹ и R¹⁰ объединены с образованием гетероциклоалкильного или циклоалкильного кольца

R¹¹ и R¹² каждый независимо представляет собой Н, -NH₂, -(С₁-С₆)алкил, -(C₁-C₆)алкил-OR²³, -(С₁-С₆)алкил-SR²³, -(С₁-С₆)алкил-С(O)OR²³, -(С₁-С₆)алкил-NR²¹R²², -(C₁-С₆)алкил-CN, -(С₁-С₆)алкил-С(O)NR²⁵R²⁶, -(С₁-С₆)гетероалкил-CO₂H, -(C₁-C₆)алкил-S(O)-(С₁-С₆)алкил, -(С₁-С₆)алкил-N(Н)СН=NH, -(C₁-C₆)алкил-C(NH₂)=NH, -(С₁-С₆)алкил-N(H)C(NH)NH₂, -(C₁-C₆)алкил-N(H)SO₂NR²⁵R²⁶, -(C₁-C₆)алкил-N(H)-C(O)NR²⁵R²⁶, -(C₁-С₆)алкилгетероциклоалкил, необязательно замещенный -(С₁-С₆)алкил-N(Н)гетероцикло алкил или -(С₁-С₆)алкилгетероарил; или R¹¹ и R¹⁸ объединены с образованием необязательно замещенного гетероциклоалкильного кольца и R¹² представляет собой Н;

R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷ и R¹⁸ каждый независимо представляет собой Н, -(С₁-С₆)алкил, -(С₃-С₆)циклоалкил, -(C₁-C₆)алкил-OR²³, -(C₁-C₆)алкил-C(O)OR²³ или -(C₁-C₆)алкил-NR²¹R²²;

X представляет собой необязательно замещенный -(С₁-С₆)алкил-, -(С₂-С₆)алкенил-, -(С₂-С₆)алкинил, -(С₃-С₇)циклоалкил-, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, -O-(C₁-С₆)алкил-, -N(R²⁴)(C₁-C₆)алкил-, -N(R²⁴)(C₆-C₁₀)арил- или -SO₂(С₁-С₆)алкил-;

Y представляет собой связь, необязательно замещенный -(С₁-С₆)алкил-, -(С₂-С₆)алкенил-, -(С₂-С₆)алкинил, -(С₁-С₆)алкил-N(R²⁴)(С₁-С₆)алкил-, -O-(С₁-С₆)алкил-, -O(С₆-С₁₀)арил-, -N(R²⁴)(C₁-C₆)алкил-, -N(R²⁴)SO₂(С₁-С₆)алкил-, -N(R²⁴)C(O)(C₁-C₆)алкил-, -С(O)(С₁-С₆)алкил-, -S(С₁-С₆)алкил-, -SO₂(С₁-С₆)алкил-, -С(O)NH(С₁-С₆)алкил-, -(С₃-С₇)циклоалкил-, необязательно замещенный -C(O)N(R²⁴)арил-, необязательно замещенный -N(R²⁴)C(O)арил-, необязательно замещенный -N(R²⁴)SO₂арил-, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;

Z представляет собой Н, галоген, -NH₂, -CN, -CF₃, -CO₂H, -(С₁-С₁₂)алкил, -(С₂-С₁₂)алкенил, -(С₂-С₁₂)алкинил, -C(O)NR²⁵R²⁶, -O-(С₁-С₁₂)алкил, -N(R²⁴)(C₁-C₁₂)алкил, -N(R²⁴)С(O)(С₁-С₁₂)алкил, необязательно замещенный -(С₃-С₇)циклоалкил, -(C₁-С₆)алкилгетероциклоалкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;

каждый R²¹ и R²² независимо представляет собой Н, -(С₁-С₆)алкил, -(C₁-С₆)гетероалкил, -(С₁-С₆)алкил-CO₂H, -С(O)(C₁-С₆)алкил, -С(O)O(С₁-С₆)алкил, -C(O)O(C₁-С₆)галогеналкил, -С(=NH)(С₁-С₆)алкил, -C(=NH)N(R³¹)₂, -C(O)N(R³¹)₂ или -SO₂N(R³¹)₂; или R²¹ и R²² и атом азота, к которому они присоединены, образуют гетерониклоалкильное кольцо;

каждый R³¹ независимо представляет собой Н или -(С₁-С₆)алкил; или два R³¹ и атом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкильное кольцо;

каждый R²³ независимо представляет собой Н или -(С₁-С₆)алкил;

каждый R²⁴ независимо представляет собой Н или -(С₁-С₆)алкил;

каждый R²⁵ и R²⁶ независимо представляет собой Н или необязательно замещенный -(С₁-С₆)алкил; или R²⁵ и R²⁶ и атом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкильное кольцо;

каждый R²⁷ независимо представляет собой галоген, -NR²³R²⁴, -NC(O)R²³, -NC(O)NR²³R²⁴), нитро, гидроксил, необязательно замещенный -(С₁-С₆)алкил, необязательно замещенный -(С₁-С₆)гетероалкил, -(С₁-С₆)алкокси, -С(O)(С₁-С₆)алкил или -S(O)₂(С₁-С₆)алкил;

каждый R²⁸ независимо представляет собой галоген, -NR²³R²⁴, -NC(O)R²³, -NC(O)NR²³R²⁴), нитро, гидроксил, необязательно замещенный -(С₁-С₆)алкил, необязательно замещенный -(С₁-С₆)гетероалкил, -(С₁-С₆)алкокси, -С(O)(С₁-С₆)алкил или -S(O)₂(С₁-С₆)алкил;

р равно 0, 1 или 2; и

q равно 0, 1 или 2;

или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство.

Согласно одному варианту осуществления представлено соединение формулы (I'), где R⁶, R⁷ и R⁸ представляют собой Н.

Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I'), где R¹⁵ и R¹⁶ представляют собой Н.

Согласно одному варианту осуществления представлено соединение формулы (I'), где R¹⁷ представляет собой -(С₁-С₆)алкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I'), где R¹⁷ представляет собой -СН₃. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I'), где R¹⁷ представляет собой -CH₂CH₃. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I'), где R¹⁷ представляет собой -(С₃-С₆)циклоалкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I'), где R¹⁷ представляет собой циклопропил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I'), где R¹⁷ представляет собой -(C₁-С₆)алкил-C(O)OR²³. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I'), где R¹⁷ представляет собой -СН₂СН₂ОН. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I'), где R¹⁷ представляет собой -(C₁-C₆)алкил-NR²¹R²². Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I'), где R¹⁷ представляет собой -CH₂CH₂NH₂. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I'), где R¹⁷ представляет собой Н.

Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I'), где R¹⁸ представляет собой Н.

Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I'), где R³ представляет собой Н.

Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I'), где R⁵ представляет собой Н.

Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I'), где R⁴ представляет собой Н. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I'), где R⁴ представляет собой -(С₁-С₆)алкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I'), где R⁴ представляет собой -СН₃. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I'), где R⁴ представляет собой -СН₂СН₃. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I'), где R⁴ представляет собой -(C₁-С₆)алкил-ОН. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I'), где R⁴ представляет собой -СН₂ОН. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I'), где R⁴ представляет собой -(С₃-С₆)циклоалкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I'), где R⁴ представляет собой циклопропил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I'), где R⁴ представляет собой -C(O)NH₂.

Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I'), где R³, R⁴ и R⁵ представляют собой Н.

Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I'), где R⁴ и R⁵ и атом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопропильное кольцо.

Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I'), где R¹⁰ представляет собой Н.

Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I'), где R¹⁰ представляет собой Н и R⁹ представляет собой -(С₁-С₆)алкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I'), где R¹⁰ представляет собой Н и R⁹ представляет собой -СН₃. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I'), где R¹⁰ представляет собой Н и R⁹ представляет собой -СН₂СН₃. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I'), где R¹⁰ представляет собой Н и R⁹ представляет собой -(С₁-С₆)галогеналкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I'), где R¹⁰ представляет собой Н и R⁹ представляет собой -CH₂F. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I'), где R¹⁰ представляет собой Н и R⁹ представляет собой -CHF2. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I'), где R¹⁰ представляет собой Н и R⁹ представляет собой -(С₃-С₆)циклоалкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I'), где R¹⁰ представляет собой Н и R⁹ представляет собой циклопропил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I'), где R¹⁰ представляет собой Н и R⁹ представляет собой Н.

Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I'), где R¹² представляет собой Н.

Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I'), где R¹² представляет собой Н и R¹¹ представляет собой -(С₁-С₆)алкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I'), где R¹² представляет собой Н и R¹¹ представляет собой -СН₃. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I'), где R¹² представляет собой Н и R¹¹ представляет собой -(С₁-С₆)алкил-OR²³. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I'), где R¹² представляет собой Н и R¹¹ представляет собой -СН₂ОН. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I'), где R¹² представляет собой Н и R¹¹ представляет собой -СН₂СН₂ОН. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I'), где R¹² представляет собой Н и R¹¹ представляет собой -(С₁-С₆)алкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I'), где R¹² представляет собой Н и R¹¹ представляет собой -(C₁-C₆)алкил-NR²¹R²². Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I'), где R¹² представляет собой Н и R¹¹ представляет собой -(С₁-С₆)алкил-NH₂. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I'), где R¹² представляет собой Н и R¹¹ представляет собой -CH₂NH₂. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I'), где R¹² представляет собой Н и R¹¹ представляет собой -CH₂CH₂NH₂. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I'), где R¹² представляет собой Н и R¹¹ представляет собой -CH₂CH₂CH₂NH₂. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I'), где R¹² представляет собой Н и R¹¹ представляет собой -CH₂CH₂CH₂CH₂NH₂. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I'), где R¹² представляет собой Н и R¹¹ представляет собой -(С₁-С₆)алкил-CN. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I'), где R¹² представляет собой Н и R¹¹ представляет собой -CH₂CN. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I'), где R¹² представляет собой Н и R¹¹ представляет собой -(С₁-С₆)алкил-C(O)NR²⁵R²⁶. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I'), где R¹² представляет собой Н и R¹¹ представляет собой -CH₂C(O)NH₂. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I'), где R¹² представляет собой Н и R¹¹ представляет собой -CH₂CH₂C(O)NH₂. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I'), где R¹² представляет собой Н и R¹¹ представляет собой -(С₁-С₆)алкилгетероарил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I'), где R¹² представляет собой Н и R¹¹ представляет собой Н.

Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I'), где R¹¹ и R¹⁸ объединены с образованием необязательно замещенного гетероциклоалкильного кольца и R¹² представляет собой Н.

Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I'), где р равно 1 и R²⁷ представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I'), где р равно 1 и R²⁷ представляет собой необязательно замещенный -(С₁-С₆)алкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I'), где q равно 0, р равно 1 и R²⁷ представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I'), где q равно 0, р равно 1 и R²⁷ представляет собой необязательно замещенный -(С₁-С₆)алкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I'), где q равно 1 и R²⁸ представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I'), где q равно 1 и R²⁸ представляет собой необязательно замещенный -(С₁-С₆)алкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I'), где р равно 0, q равно 1 и R²⁸ представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I'), где р равно 0, q равно 1 и R²⁸ представляет собой необязательно замещенный -(С₁-С₆)алкил.

Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I'), где р равно 0 и q равно 0.

Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I'), где R¹ и R² каждый независимо представляет собой Н или -(C₁-C₆)алкил-NR²¹R²². Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I'), где R¹ и R² каждый представляет собой Н. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I'), где R¹ и R² каждый независимо представляет собой -(C₁-C₆)алкил-NR²¹R²². Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I'), где R¹ представляет собой Н и R² представляет собой -(C₁-C₆)алкил-NR²¹R²². Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I'), где R¹ представляет собой -(C₁-C₆)алкил-NR²¹R²² и R² представляет собой Н. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I'), где R¹ представляет собой Н и R² представляет собой -CH₂CH₂NH₂. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I'), где R¹ представляет собой -CH₂CH₂NH₂ и R² представляет собой Н. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I'), где R¹ и R² каждый представляет собой -CH₂CH₂NH₂. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (I'), где R¹ представляет собой -(C₁-C₆)алкил-NR²¹R²² и R² представляет собой Н. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (I'), где R¹ представляет собой -CH₂CH₂NH₂ и R² представляет собой Н. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (I'), где R¹ представляет собой Н и R² представляет собой -(C₁-C₆)алкил-NR²¹R²². Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (I'), где R¹ представляет собой Н и R² представляет собой -CH₂CH₂NH₂.

Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I'), где X представляет собой необязательно замещенный арил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I'), где X представляет собой необязательно замещенный фенил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I'), где X представляет собой необязательно замещенный гетероарил. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (I'), где X представляет собой гетероарил, который является незамещенным или замещен один раз или дважды -(С₁-С₆)алкилом. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (I'), где X представляет собой гетероарил, который является незамещенным или замещен один раз -(С₁-С₆)алкилом. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I'), где X представляет собой необязательно замещенный пиридин или необязательно замещенный пиримидин. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (I'), где X представляет собой пиридин, который является незамещенным или замещен один раз или дважды -(С₁-С₆)алкилом. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (I'), где X представляет собой пиридин, который является незамещенным или замещен один раз -(С₁-С₆)алкилом. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (I'), где X представляет собой пиридин, который является незамещенным или замещен один раз или дважды метилом. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (I'), где X представляет собой пиримидин, который является незамещенным или замещен один раз или дважды -(С₁-С₆)алкилом. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (I'), где X представляет собой пиримидин, который является незамещенным или замещен один раз -(С₁-С₆)алкилом. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (I'), где X представляет собой пиримидин, который является незамещенным или замещен один раз или дважды метилом. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (I'), где X представляет собой пиридин, который замещен один раз метилом. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I'), где X представляет собой необязательно замещенный -(С₁-С₆)алкил-. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I'), где Y представляет собой необязательно замещенный арил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I'), где Y представляет собой необязательно замещенный фенил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I'), где Y представляет собой необязательно замещенный гетероарил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I'), где Y представляет собой необязательно замещенный -(C₁-С₆)алкил-. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I'), где Y представляет собой -O-(С₁-С₆)алкил-. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I'), где Y представляет собой -N(H)-(С₁-С₆)алкил-. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I'), где Y представляет собой связь. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I'), где Z представляет собой -(С₁-С₆)алкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I'), где Z представляет собой необязательно замещенный арил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I'), где Z представляет собой необязательно замещенный фенил. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (I'), где Z представляет собой фенил, замещенный один раз или дважды -(С₁-С₈)алкилом. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (I'), где Z представляет собой фенил, замещенный один раз н-бутилом, изобутилом или трет-бутилом. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (I'), где Z представляет собой фенил, замещенный один раз н-бутилом. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (I'), где Z представляет собой фенил, замещенный один раз изобутилом. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (I'), где Z представляет собой фенил, замещенный один раз трет-бутилом. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I'), где Z представляет собой необязательно замещенный гетероарил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I'), где Z представляет собой необязательно замещенный -(С₃-С₇)циклоалкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I'), где Z представляет собой галоген.

Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I'), где -X-Y-Z представляет собой

Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), характеризующееся структурой формулы (Ia):

где:

R¹ и R² каждый независимо представляет собой Н, -(С₁-С₆)алкил, -(С₁-С₆)алкил-OR²³, -CH₂CH(OH)CH₂NH₂, -СН₂СН(гетероциклоалкил)CH₂NH₂, -CH₂C(O)NH₂, -CH₂C(O)N(H)CH₂CN, -(С₁-С₆)алкил-С(O)OR²³, -(C₁-C₆)алкил-NR²¹R²², -(С₁-С₆)алкил-C(O)NR²⁵R²⁶, -(С₁-С₆)алкил-N(R²³)С(O)(С₁-С₆)алкилNR²¹R²² или -(С₁-С₆)алкил-C(O)N(R²³)(C₁-C₆)алкил или необязательно замещенный гетероциклоалкил;

R³ представляет собой Н или -(С₁-С₆)алкил;

R⁴ представляет собой Н, -(С₁-С₆)алкил, -(С₁-С₆)алкил-ОН, -(С₃-С₆)циклоалкил или -C(O)NH₂; или R³ и R⁴ объединены с образованием гетероциклоалкильного кольца;

R⁵ представляет собой Н или -(С₁-С₆)алкил; или R⁴ и R⁵ и атом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопропильное кольцо;

R⁶, R⁷ и R⁸ каждый независимо представляет собой Н или -(С₁-С₆)алкил;

R⁹ представляет собой Н, -(С₁-С₆)алкил, -(С₁-С₆)галогеналкил или -(С₃-С₆)циклоалкил;

R¹⁰ представляет собой Н или -(С₁-С₆)алкил;

R¹¹ и R¹² каждый независимо представляет собой Н, -NH₂, -(С₁-С₆)алкил, -(C₁-С₆)алкил-OR²³, -(C₁-C₆)алкил-SR²³, -(С₁-С₆)алкил-С(O)OR²³, -(С₁-С₆)алкил-NR²¹R²², -(C₁-С₆)алкил-CN, -(C₁-C₆)алкил-C(O)NR²⁵R²⁶, -(С₁-С₆)гетероалкил-CO₂H, -(C₁-C₆)алкил-S(O)-(С₁-С₆)алкил, -(C₁-C₆)алкил-N(H)CH=NH, -(C₁-C₆)алкил-N(H)C(NH)NH₂, -(C₁-С₆)алкилгетероциклоалкил, необязательно замещенный -(С₁-С₆)алкил-N(Н)гетероциклоалкил или -(С₁-С₆)алкилгетероарил; или R¹¹ и R¹⁸ объединены с образованием необязательно замещенного гетероциклоалкильного кольца и R¹² представляет собой Н;

R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷ и R¹⁸ каждый независимо представляет собой Н, -(С₁-С₆)алкил, -(С₃-С₆)циклоалкил, -(С₁-С₆)алкил-OR²³, -(С₁-С₆)алкил-С(O)OR²³ или -(C₁-C₆)алкил-NR²¹R²²;

X представляет собой необязательно замещенный -(С₁-С₆)алкил-, -(С₂-С₆)алкенил-, -(С₂-С₆)алкинил, -(С₃-С₇)циклоалкил-, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, -O-(C₁-С₆)алкил-, -N(R²⁴)(C₁-C₆)алкил-, -N(R²⁴)(C₆-C₁₀)арил- или -SO₂(С₁-С₆)алкил-;

Y представляет собой связь, необязательно замещенный -(С₁-С₆)алкил-, -(С₂-С₆)алкенил-, -(С₂-С₆)алкинил, -(C₁-C₆)алкил-N(R²⁴)(C₁-C₆)алкил-, -O-(С₁-С₆)алкил-, -O(С₆-С₁₀)арил-, -N(R²⁴)(C₁-C₆)алкил-, -N(R²⁴)SO₂(C₁-C₆)алкил-, -N(R²⁴)C(O)(C₁-C₆)алкил-, -С(O)(С₁-С₆)алкил-, -S(С₁-С₆)алкил-, -SO₂(С₁-С₆)алкил-, -С(O)NH(С₁-С₆)алкил-, -(С₃-С₇)циклоалкил-, необязательно замещенный -C(O)N(R²⁴)арил-, необязательно замещенный -N(R²⁴)C(O)арил, необязательно замещенный -N(R²⁴)SO₂apил-, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;

Z представляет собой Н, галоген, -NH₂, -CN, -CF₃, -CO₂H, -(С₁-С₁₂)алкил,-(С₂-С₁₂)алкенил, -(С₂-С₁₂)алкинил, -C(O)NR²⁵R²⁶, -O-(С₁-С₁₂)алкил, -N(R²⁴)(C₁-C₁₂)алкил, -N(R²⁴)C(O)(C₁-C₁₂)алкил, необязательно замещенный -(С₃-С₇)циклоалкил, -(C₁-С₆)алкилгетероциклоалкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;

каждый R²¹ и R²² независимо представляет собой Н, -(С₁-С₆)алкил, -(C₁-С₆)гетероалкил, -(С₁-С₆)алкил-CO₂H, -С(O)(С₁-С₆)алкил, -C(O)N(R³¹)₂ или -SO₂N(R³¹)₂; или R²¹ и R²² и атом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкильное кольцо;

каждый R³¹ независимо представляет собой Н или -(С₁-С₆)алкил; или два R³¹ и атом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкильное кольцо;

каждый R²³ независимо представляет собой Н или -(С₁-С₆)алкил;

каждый R²⁴ независимо представляет собой Н или -(С₁-С₆)алкил;

каждый R²⁵ и R²⁶ независимо представляет собой Н или необязательно замещенный -(С₁-С₆)алкил; или R²⁵ и R²⁶ и атом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкильное кольцо;

каждый R²⁷ независимо представляет собой галоген, необязательно замещенный -(С₁-С₆)алкил или необязательно замещенный -(С₁-С₆)гетероалкил;

каждый R²⁸ независимо представляет собой галоген, необязательно замещенный -(С₁-С₆)алкил или необязательно замещенный -(С₁-С₆)гетероалкил;

р равно 0, 1 или 2; и

q равно 0, 1 или 2;

или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство.

Согласно одному варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где R⁶, R⁷ и R⁸ представляют собой Н.

Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где R¹⁵ и R¹⁶ представляют собой Н.

Согласно одному варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где R¹⁷ представляет собой -(С₁-С₆)алкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где R¹⁷ представляет собой -СН₃. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где R¹⁷ представляет собой -СН₂СН₃. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где R¹⁷ представляет собой -(С₃-С₆)циклоалкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где R¹⁷ представляет собой циклопропил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где R¹⁷ представляет собой -(С₁-С₆)алкил-C(O)OR²³. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где R¹⁷ представляет собой -СН₂СН₂ОН. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где R¹⁷ представляет собой -(C₁-С₆)алкил-NR²¹R²². Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где R¹⁷ представляет собой -CH₂CH₂NH₂. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где R¹⁷ представляет собой Н.

Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где R¹⁸ представляет собой Н.

Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где R³ представляет собой Н.

Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где R⁵ представляет собой Н.

Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где R⁴ представляет собой Н. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где R⁴ представляет собой -(С₁-С₆)алкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где R⁴ представляет собой -СН₃. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где R⁴ представляет собой -СН₂СН₃. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где R⁴ представляет собой -(C₁-С₆)алкил-ОН. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где R⁴ представляет собой -СН₂ОН. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где R⁴ представляет собой -(С₃-С₆)циклоалкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где R⁴ представляет собой циклопропил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где R⁴ представляет собой -C(O)NH₂.

Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где R⁴ и R⁵ и атом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопропильное кольцо.

Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где R³, R⁴ и R⁵ представляют собой Н.

Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где R¹⁰ представляет собой Н.

Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где R¹⁰ представляет собой Н и R⁹ представляет собой -(С₁-С₆)алкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где R¹⁰ представляет собой Н и R⁹ представляет собой -СН₃. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где R¹⁰ представляет собой Н и R⁹ представляет собой -СН₂СН₃. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где R¹⁰ представляет собой Н и R⁹ представляет собой -(С₁-С₆)галогеналкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где R¹⁰ представляет собой Н и R⁹ представляет собой -CH₂F. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где R¹⁰ представляет собой Н и R⁹ представляет собой -CHF₂. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где R¹⁰ представляет собой Н и R⁹ представляет собой -(С₃-С₆)циклоалкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где R¹⁰ представляет собой Н и R⁹ представляет собой циклопропил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где R¹⁰ представляет собой Н и R⁹ представляет собой Н.

Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где R¹² представляет собой Н.

Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где R¹² представляет собой Н и R¹¹ представляет собой -(С₁-С₆)алкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где R¹² представляет собой Н и R¹¹ представляет собой -СН₃. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где R¹² представляет собой Н и R¹¹ представляет собой -(С₁-С₆)алкил-OR²³. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где R¹² представляет собой Н и R¹¹ представляет собой -СН₂ОН. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где R¹² представляет собой Н и R¹¹ представляет собой -СН₂СН₂ОН. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где R¹² представляет собой Н и R¹¹ представляет собой -(С₁-С₆)алкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где R¹² представляет собой Н и R¹¹ представляет собой -(C₁-C₆)алкил-NR²¹R²². Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где R¹² представляет собой Н и R¹¹ представляет собой -(С₁-С₆)алкил-NH₂. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где R¹² представляет собой Н и R¹¹ представляет собой -CH₂NH₂. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где R¹² представляет собой Н и R¹¹ представляет собой -CH₂CH₂NH₂. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где R¹² представляет собой Н и R¹¹ представляет собой -CH₂CH₂CH₂NH₂. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где R¹² представляет собой Н и R¹¹ представляет собой -CH₂CH₂CH₂CH₂NH₂. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где R¹² представляет собой Н и R¹¹ представляет собой -(С₁-С₆)алкил-CN. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где R¹² представляет собой Н и R¹¹ представляет собой -CH₂CN. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где R¹² представляет собой Н и R¹¹ представляет собой -(С₁-С₆)алкил-C(O)NR²⁵R²⁶. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где R¹² представляет собой Н и R¹¹ представляет собой -CH₂C(O)NH₂. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где R¹² представляет собой Н и R¹¹ представляет собой -CH₂CH₂C(O)NH₂. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где R¹² представляет собой Н и R¹¹ представляет собой -(С₁-С₆)алкилгетероарил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где R¹² представляет собой Н и R¹¹ представляет собой Н.

Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где R¹¹ и R¹⁸ объединены с образованием необязательно замещенного гетероциклоалкильного кольца и R¹² представляет собой Н.

Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где р равно 1 и R²⁷ представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где р равно 1 и R²⁷ представляет собой необязательно замещенный -(С₁-С₆)алкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где q равно 0, р равно 1 и R²⁷ представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где q равно 0, р равно 1 и R²⁷ представляет собой необязательно замещенный -(С₁-С₆)алкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где q равно 1 и R²⁸ представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где q равно 1 и R²⁸ представляет собой необязательно замещенный -(C₁-С₆)алкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где р равно 0, q равно 1 и R²⁸ представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где р равно 0, q равно 1 и R²⁸ представляет собой необязательно замещенный -(С₁-С₆)алкил.

Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где р равно 0 и q равно 0.

Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где R¹ и R² каждый независимо представляет собой Н или -(C₁-C₆)алкил-NR²¹R²². Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где R¹ и R² каждый представляет собой Н. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где R¹ и R² каждый независимо представляет собой -(C₁-C₆)алкил-NR²¹R²². Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где R¹ представляет собой Н и R² представляет собой -(C₁-C₆)алкил-NR²¹R²². Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где R¹ представляет собой -(С₁-С₆)алкил-NR²¹R²² и R² представляет собой Н. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где R¹ представляет собой Н и R² представляет собой -CH₂CH₂NH₂. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где R¹ представляет собой -CH₂CH₂NH₂ и R² представляет собой Н. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где R¹ и R² каждый представляет собой -CH₂CH₂NH₂. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где R¹ представляет собой -(C₁-C₆)алкил-NR²¹R²² и R² представляет собой Н. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где R¹ представляет собой -CH₂CH₂NH₂ и R² представляет собой Н. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где R¹ представляет собой Н и R² представляет собой -(С₁-С₆)алкил-NR²¹R²². Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где R¹ представляет собой Н и R² представляет собой -CH₂CH₂NH₂.

Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где X представляет собой необязательно замещенный арил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где X представляет собой необязательно замещенный фенил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где X представляет собой необязательно замещенный гетероарил. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где X представляет собой гетероарил, который является незамещенным или замещен один раз или дважды -(С₁-С₆)алкилом. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где X представляет собой гетероарил, который является незамещенным или замещен один раз -(С₁-С₆)алкилом. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где X представляет собой необязательно замещенный пиридин или необязательно замещенный пиримидин. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где X представляет собой пиридин, который является незамещенным или замещен один раз или дважды -(С₁-С₆)алкилом. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где X представляет собой пиридин, который является незамещенным или замещен один раз -(С₁-С₆)алкилом. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где X представляет собой пиридин, который является незамещенным или замещен один раз или дважды метилом. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где X представляет собой пиримидин, который является незамещенным или замещен один раз или дважды -(С₁-С₆)алкилом. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где X представляет собой пиримидин, который является незамещенным или замещен один раз -(С₁-С₆)алкилом. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где X представляет собой пиримидин, который является незамещенным или замещен один раз или дважды метилом. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где X представляет собой пиридин, который замещен один раз метилом. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где X представляет собой пиримидин, который замещен один раз метилом. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где X представляет собой пиримидин, который замещен дважды метилом. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где X представляет собой необязательно замещенный -(С₁-С₆)алкил-. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где Y представляет собой необязательно замещенный арил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где Y представляет собой необязательно замещенный фенил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где Y представляет собой необязательно замещенный гетероарил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где Y представляет собой необязательно замещенный -(С₁-С₆)алкил-. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где Y представляет собой -O-(С₁-С₆)алкил-. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где Y представляет собой -N(Н)-(С₁-С₆)алкил-. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где Y представляет собой связь. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где Z представляет собой -(С₁-С₆)алкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где Z представляет собой необязательно замещенный арил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где Z представляет собой необязательно замещенный фенил. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где Z представляет собой фенил, замещенный один раз или дважды -(С₁-С₈)алкилом. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где Z представляет собой фенил, замещенный один раз н-бутилом, изобутилом или трет-бутилом. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где Z представляет собой фенил, замещенный один раз н-бутилом. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где Z представляет собой фенил, замещенный один раз изобутилом. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где Z представляет собой фенил, замещенный один раз трет-бутилом. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где Z представляет собой необязательно замещенный гетероарил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где Z представляет собой необязательно замещенный -(С₃-С₇)циклоалкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где Z представляет собой галоген.

Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где -X-Y-Z представляет собой

Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), характеризующееся структурой формулы (Ib):

где:

R¹ и R² каждый независимо представляет собой Н, -(С₁-С₆)алкил, -(С₁-С₆)алкил-OR²³, -CH₂CH(OH)CH₂NH₂, -СН₂СН(гетероциклоалкил)CH₂NH₂, -CH₂C(O)NH₂, -CH₂C(O)N(H)CH₂CN, -(С₁-С₆)алкил-С(O)CR²³, -(C₁-C₆)алкил-NR²¹R²², -(С₁-С₆)алкил-C(O)NR²⁵R²⁶, -(С₁-С₆)алкил-N(R²³)С(O)(С₁-С₆)алкилNR²¹R²² или -(C₁-С₆)алкил-C(O)N(R²³)(C₁-C₆)алкил или необязательно замещенный гетероциклоалкил;

R⁴ представляет собой Н, -(С₁-С₆)алкил, -(С₁-С₆)алкил-ОН, -(С₃-С₆)циклоалкил или -C(O)NH₂;

R⁵ представляет собой Н или -(С₁-С₆)алкил; или R⁴ и R⁵ и атом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопропильное кольцо;

R⁹ представляет собой Н, -(С₁-С₆)алкил, -(С₁-С₆)галогеналкил или -(С₃-С₆)циклоалкил;

R¹¹ представляет собой Н, -NH₂, -(С₁-С₆)алкил, -(C₁-C₆)алкил-OR²³, -(С₁-С₆)алкил-SR²³, -(С₁-С₆)алкил-CO)OR²³, -(С₁-С₆)алкил-NR²¹R²², -(С₁-С₆)алкил-CN, -(С₁-С₆)алкил-C(O)NR²⁵R²⁶, -(С₁-С₆)гетероалкил-CO₂H, -(С₁-С₆)алкил-S(O)-(С₁-С₆)алкил, -(С₁-С₆)алкил-N(H)CH=NH, -(C₁-C₆)алкил-N(H)C(NH)NH₂, -(C₁-С₆)алкилгетероциклоалкил, необязательно замещенный -(С₁-С₆)алкил-N(Н)гетероциклоалкил или -(C₁-С₆)алкилгетероарил; или R¹¹ и R¹⁸ объединены с образованием необязательно замещенного гетероциклоалкильного кольца;

R¹⁷ и R¹⁸ каждый независимо представляет собой Н, -(С₁-С₆)алкил, -(С₃-С₆)циклоалкил, -(С₁-С₆)алкил-OR²³, -(C₁-C₆)алкил-C(O)OR²³ или -(C₁-C₆)алкил-NR²¹R²²;

X представляет собой необязательно замещенный -(С₁-С₆)алкил-, -(С₂-С₆)алкенил-, -(С₂-С₆)алкинил, -(С₃-С₇)циклоалкил-, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, -O-(C₁-С₆)алкил-, -N(R²⁴)(C₁-C₆)алкил-, -N(R²⁴)(C₆-C₁₀)арил- или -SO₂(С₁-С₆)алкил-;

Y представляет собой связь, необязательно замещенный -(С₁-С₆)алкил-, -(С₂-С₆)алкенил-, -(С₂-С₆)алкинил, -(C₁-C₆)алкил-N(R²⁴)(C₁-C₆)алкил-, -O-(С₁-С₆)алкил-, -O(С₆-С₁₀)арил-, -N(R²⁴)(C₁-C₆)алкил-, -N(R²⁴)SO₂(C₁-C₆)алкил-, -N(R²⁴)C(O)(C₁-C₆)алкил-, -С(O)(С₁-С₆)алкил-, -S(С₁-С₆)алкил-, -SO₂(С₁-С₆)алкил-, -С(O)NH(С₁-С₆)алкил-, -(С₃-С₇)циклоалкил-, необязательно замещенный -C(O)N(R²⁴)арил-, необязательно замещенный -N(R²⁴)C(O)арил-, необязательно замещенный -N(R²⁴)SO₂арил-, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;

Z представляет собой Н, галоген, -NH₂, -CN, -CF₃, -CO₂H, -(С₁-С₁₂)алкил, -(С₂-С₁₂)алкенил, -(С₂-С₁₂)алкинил, -C(O)NR²⁵R²⁶, -O-(С₁-С₁₂)алкил, -N(R²⁴)(C₁-C₁₂)алкил, -N(R²⁴)C(O)(C₁-C₁₂)алкил, необязательно замещенный -(С₃-С₇)циклоалкил, -(C₁-С₆)алкилгетероциклоалкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;

каждый R²¹ и R²² независимо представляет собой Н, -(С₁-С₆)алкил, -(C₁-С₆)гетероалкил, -(С₁-С₆)алкил-CO₂H, -С(O)(С₁-С₆)алкил, -C(O)N(R³¹)₂ или -SO₂N(R³¹)₂; или R²¹ и R²² и атом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкильное кольцо;

каждый R³¹ независимо представляет собой Н или -(С₁-С₆)алкил; или два R³¹ и атом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкильное кольцо;

каждый R²³ независимо представляет собой Н или -(С₁-С₆)алкил;

каждый R²⁴ независимо представляет собой Н или -(С₁-С₆)алкил; и

каждый R²⁵ и R²⁶ независимо представляет собой Н или необязательно замещенный -(С₁-С₆)алкил; или R²⁵ и R²⁶ и атом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкильное кольцо;

или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство.

Согласно одному варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где R¹⁷ представляет собой -(С₁-С₆)алкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где R¹⁷ представляет собой -СН₃. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где R¹⁷ представляет собой -СН₂СН₃. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где R¹⁷ представляет собой -(С₃-С₆)циклоалкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где R¹⁷ представляет собой циклопропил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где R¹⁷ представляет собой -(C₁-С₆)алкил-C(O)OR²³. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где R¹⁷ представляет собой -СН₂СН₂ОН. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где R¹⁷ представляет собой -(C₁-C₆)алкил-NR²¹R²². Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где R¹⁷ представляет собой -CH₂CH₂NH₂. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где R¹⁷ представляет собой Н.

Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где R¹⁸ представляет собой Н.

Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где R⁵ представляет собой Н.

Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где R⁴ представляет собой Н. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где R⁴ представляет собой -(С₁-С₆)алкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где R⁴ представляет собой -СН₃. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где R⁴ представляет собой -СН₂СН₃. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где R⁴ представляет собой -(С₁-С₆)алкил-ОН. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где R⁴ представляет собой -СН2ОН. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где R⁴ представляет собой -(С₃-С₆)циклоалкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где R⁴ представляет собой циклопропил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где R⁴ представляет собой -C(O)NH₂.

Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где R⁴ и R⁵ и атом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопропильное кольцо.

Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где R⁹ представляет собой -(С₁-С₆)алкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где R⁹ представляет собой -СН₃. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где R⁹ представляет собой -СН₂СН₃. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где R⁹ представляет собой -(С₁-С₆)галогеналкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где R⁹ представляет собой -CH₂F. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где R⁹ представляет собой -CHF₂. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где R⁹ представляет собой -(С₃-С₆)циклоалкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где R⁹ представляет собой циклопропил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где R⁹ представляет собой Н.

Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где R¹¹ представляет собой -(С₁-С₆)алкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где R¹¹ представляет собой -СН₃. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где R¹¹ представляет собой -(С₁-С₆)алкил-OR²³. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где R¹¹ представляет собой -СН₂ОН. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где R¹¹ представляет собой -СН₂СН₂ОН. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где R¹¹ представляет собой -(С₁-С₆)алкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где R¹¹ представляет собой -(C₁-C₆)алкил-NR²¹R²². Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где R¹¹ представляет собой -(С₁-С₆)алкил-NH₂. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где R¹¹ представляет собой -CH₂NH₂. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где R¹¹ представляет собой -CH₂CH₂NH₂. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где R¹¹ представляет собой -CH₂CH₂CH₂NH₂. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где R¹¹ представляет собой -CH₂CH₂CH₂CH₂NH₂. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где R¹¹ представляет собой -(С₁-С₆)алкил-CN. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где R¹¹ представляет собой -CH₂CN. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где R¹¹ представляет собой -(C₁-C₆)алкил-C(O)NR²⁵R²⁶. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где R¹¹ представляет собой -CH₂C(O)NH₂. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где R¹¹ представляет собой -CH₂CH₂C(O)NH₂. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где R¹¹ представляет собой -(C₁-С₆)алкилгетероарил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где R¹¹ представляет собой Н.

Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где R¹¹ и R¹⁸ объединены с образованием необязательно замещенного гетероциклоалкильного кольца.

Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где R¹ и R² каждый независимо представляет собой Н или -(C₁-C₆)алкил-NR²¹R²². Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где R¹ и R² каждый представляет собой Н. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где R¹ и R² каждый независимо представляет собой -(C₁-C₆)алкил-NR²¹R²². Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где R¹ представляет собой Н и R² представляет собой -(C₁-C₆)алкил- NR²¹R²². Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где R¹ представляет собой -(C₁-C₆)алкил-NR²¹R²² и R² представляет собой Н. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где R¹ представляет собой Н и R² представляет собой -CH₂CH₂NH₂. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где R¹ представляет собой -CH₂CH₂NH₂ и R² представляет собой Н. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где R¹ и R² каждый представляет собой -CH₂CH₂NH₂. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где R¹ представляет собой -(C₁-C₆)алкил-NR²¹R²² и R² представляет собой Н. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где R¹ представляет собой -CH₂CH₂NH₂ и R² представляет собой Н. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где R¹ представляет собой Н и R² представляет собой -(С₁-С₆)алкил-NR²¹R²². Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где R¹ представляет собой Н и R² представляет собой -CH₂CH₂NH₂.

Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где X представляет собой необязательно замещенный арил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где X представляет собой необязательно замещенный фенил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где X представляет собой необязательно замещенный гетероарил. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где X представляет собой гетероарил, который является незамещенным или замещен один раз или дважды -(С₁-С₆)алкилом. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где X представляет собой гетероарил, который является незамещенным или замещен один раз -(С₁-С₆)алкилом. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где X представляет собой необязательно замещенный пиридин или необязательно замещенный пиримидин. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где X представляет собой пиридин, который является незамещенным или замещен один раз или дважды -(C₁-С₆)алкилом. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где X представляет собой пиридин, который является незамещенным или замещен один раз -(С₁-С₆)алкилом. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где X представляет собой пиридин, который является незамещенным или замещен один раз или дважды метилом. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где X представляет собой пиримидин, который является незамещенным или замещен один раз или дважды -(С₁-С₆)алкилом. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где X представляет собой пиримидин, который является незамещенным или замещен один раз -(С₁-С₆)алкилом. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где X представляет собой пиримидин, который является незамещенным или замещен один раз или дважды метилом. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где X представляет собой пиридин, который замещен один раз метилом. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где X представляет собой пиримидин, который замещен один раз метилом. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где X представляет собой пиримидин, который замещен дважды метилом. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где X представляет собой необязательно замещенный -(C₁-С₆)алкил-. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где Y представляет собой необязательно замещенный арил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где Y представляет собой необязательно замещенный фенил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где Y представляет собой необязательно замещенный гетероарил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где Y представляет собой необязательно замещенный -(C₁-С₆)алкил-. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где Y представляет собой -O-(С₁-С₆)алкил-. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где Y представляет собой -N(H)-(С₁-С₆)алкил-. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где Y представляет собой связь. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где Z представляет собой -(С₁-С₆)алкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где Z представляет собой необязательно замещенный арил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где Z представляет собой необязательно замещенный фенил. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где Z представляет собой фенил, замещенный один раз или дважды -(С₁-С₈)алкилом. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где Z представляет собой фенил, замещенный один раз н-бутилом, изобутилом или трет-бутилом. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где Z представляет собой фенил, замещенный один раз н-бутилом. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где Z представляет собой фенил, замещенный один раз изобутилом. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где Z представляет собой фенил, замещенный один раз трет-бутилом. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где Z представляет собой необязательно замещенный гетероарил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где Z представляет собой необязательно замещенный -(С₃-С₇)циклоалкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где Z представляет собой галоген.

Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где -X-Y-Z представляет собой

Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), характеризующееся структурой формулы (Ic):

где:

R¹ и R² каждый независимо представляет собой Н, -(С₁-С₆)алкил, -(С₁-С₆)алкил-OR²³, -CH₂CH(OH)CH₂NH₂, -СН₂СН(гетероциклоалкил)CH₂NH₂, -CH₂C(O)NH₂, -CH₂C(O)N(H)CH₂CN, -(С₁-С₆)алкил-С(O)OR²³, -(С₁-С₆)алкил-NR²¹R²², -(С₁-С₆)алкил-C(O)NR²⁵R²⁶, -(C₁-C₆)алкил-N(R²³)C(O)(C₁-C₆)алкилNR²¹R²² или -(С₁-С₆)алкил-C(O)N(R²³)(C₁-C₆)алкил или необязательно замещенный гетероциклоалкил;

R¹¹ представляет собой Н, -NH₂, -(С₁-С₆)алкил, -(С₁-С₆)алкил-OR²³, -(С₁-С₆)алкил-SR²³, -(С₁-С₆)алкил-С(O)OR²³, -(С₁-С₆)алкил-NR²¹R²², -(С₁-С₆)алкил-CN, -(С₁-С₆)алкил-C(O)NR²⁵R²⁶, -(С₁-С₆)гетероалкил-CO₂H, -(С₁-С₆)алкил-S(O)-(С₁-С₆)алкил, -(C₁-С₆)алкил-N(H)CH=NH, -(C₁-C₆)алкил-N(H)C(NH)NH₂, -(C₁-С₆)алкилгетероциклоалкил, необязательно замещенный -(С₁-С₆)алкил-N(Н)гетероциклоалкил или -(C₁-С₆)алкилгетероарил;

X представляет собой необязательно замещенный -(С₁-С₆)алкил-, -(С₂-С₆)алкенил-, -(С₂-С₆)алкинил, -(С₃-С₇)циклоалкил-, необязательно замещенный гетероциклоалкил. необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, -O-(C₁-С₆)алкил-, -N(R²⁴)(C₁-C₆)алкил-, -N(R²⁴)(C₆-C₁₀)арил- или -SO₂(С₁-С₆)алкил-;

Y представляет собой связь, необязательно замещенный -(С₁-С₆)алкил-, -(С₂-С₆)алкенил-, -(С₂-С₆)алкинил, -(C₁-C₆)алкил-N(R²⁴)(C₁-C₆)алкил-, -O-(С₁-С₆)алкил-, -O(С₆-С₁₀)арил-, -N(R²⁴)(C₁-C₆)алкил-, -N(R²⁴)SO₂(C₁-C₆)алкил-, -N(R²⁴)C(O)(C₁-C₆)алкил-, -С(O)(С₁-С₆)алкил-, -S(С₁-С₆)алкил-, -SO₂(С₁-С₆)алкил-, -С(O)NH(С₁-С₆)алкил-, -(С₃-С₇)циклоалкил-, необязательно замещенный -C(O)N(R²⁴)арил-, необязательно замещенный -N(R²⁴)C(O)арил-, необязательно замещенный -N(R²⁴)SO₂apил-, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;

Z представляет собой Н, галоген, -NH₂, -CN, -CF₃, -СО₂Н, -(С₁-С₁₂)алкил, -(С₂-С₁₂)алкенил, -(С₂-С₁₂)алкинил, -C(O)NR²⁵R²⁶, -O-(С₁-С₁₂)алкил, -N(R²⁴)(C₁-C₁₂)алкил, -N(R²⁴)C(O)(C₁-C₁₂)алкил, необязательно замещенный -(С₃-С₇)циклоалкил, -(C₁-С₆)алкилгетероциклоалкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;

каждый R²¹ и R²² независимо представляет собой Н, -(С₁-С₆)алкил, -(C₁-С₆)гетероалкил, -(С₁-С₆)алкил-CO₂H, -С(O)(С₁-С₆)алкил, -C(O)N(R³¹)₂ или -SO₂N(R³¹)₂; или R²¹ и R²² и атом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкильное кольцо;

каждый R³¹ независимо представляет собой Н или -(С₁-С₆)алкил; или два R³¹ и атом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкильное кольцо;

каждый R²³ независимо представляет собой Н или -(С₁-С₆)алкил;

каждый R²⁴ независимо представляет собой Н или -(С₁-С₆)алкил; и

каждый R²⁵ и R²⁶ независимо представляет собой Н или необязательно замещенный -(С₁-С₆)алкил; или R²⁵ и R²⁶ и атом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкильное кольцо;

или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство.

Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ic), где R¹¹ представляет собой -(С₁-С₆)алкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ic), где R¹¹ представляет собой -СН₃. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ic), где R¹¹ представляет собой -(С₁-С₆)алкил-OR²³. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ic), где R¹¹ представляет собой -СН₂ОН. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ic), где R¹¹ представляет собой -СН₂СН₂ОН. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ic), где R¹¹ представляет собой -(С₁-С₆)алкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ic), где R¹¹ представляет собой -(C₁-C₆)алкил[-NR²¹R²². Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ic), где R¹¹ представляет собой -(С₁-С₆)алкил-NH₂. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ic), где R¹¹ представляет собой -CH₂NH₂. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ic), где R¹¹ представляет собой -CH₂CH₂NH₂. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ic), где R¹¹ представляет собой -CH₂CH₂CH₂NH₂. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ic), где R¹¹ представляет собой -CH₂CH₂CH₂CH₂NH₂. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ic), где R¹¹ представляет собой -(С₁-С₆)алкил-СМ. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ic), где R¹¹ представляет собой -CH₂CN. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ic), где R¹¹ представляет собой -(C₁-C₆)алкил-C(O)NR²⁵R²⁶. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ic), где R¹¹ представляет собой -CH₂C(O)NH₂. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ic), где R¹¹ представляет собой -CH₂CH₂C(O)NH₂. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ic), где R¹¹ представляет собой -(C₁-С₆)алкилгетероарил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ic), где R¹¹ представляет собой Н.

Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ic), где R¹ и R² каждый независимо представляет собой Н или -(C₁-C₆)алкил-NR²¹R²². Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ic), где R¹ и R² каждый представляет собой Н. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ic), где R¹ и R² каждый независимо представляет собой -(С₁-С₆)алкил-NR²¹R²². Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ic), где R¹ представляет собой Н и R² представляет собой -(C₁-C₆)алкил-NR²¹R²². Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ic), где R¹ представляет собой -(C₁-C₆)алкил-NR²¹R²² и R² представляет собой Н. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ic), где R¹ представляет собой Н и R² представляет собой -CH₂CH₂NH₂. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ic), где R¹ представляет собой -CH₂CH₂NH₂ и R² представляет собой Н. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ic), где R¹ и R² каждый представляет собой -CH₂CH₂NH₂. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (Ic), где R¹ представляет собой -(C₁-C₆)алкил-NR²¹R²² и R² представляет собой Н. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (Ic), где R¹ представляет собой -CH₂CH₂NH₂ и R² представляет собой Н. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (Ic), где R¹ представляет собой Н и R² представляет собой -(С₁-С₆)алкил-NR²¹R²². Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (Ic), где R¹ представляет собой Н и R² представляет собой -CH₂CH₂NH₂.

Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ic), где X представляет собой необязательно замещенный арил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ic), где X представляет собой необязательно замещенный фенил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ic), где X представляет собой необязательно замещенный гетероарил. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (Ic), где X представляет собой гетероарил, который является незамещенным или замещен один раз или дважды -(С₁-С₆)алкилом. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (Ic), где X представляет собой гетероарил, который является незамещенным или замещен один раз -(С₁-С₆)алкилом. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ic), где X представляет собой необязательно замещенный пиридин или необязательно замещенный пиримидин. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (Ic), где X представляет собой пиридин, который является незамещенным или замещен один раз или дважды -(С₁-С₆)алкилом. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (Ic), где X представляет собой пиридин, который является незамещенным или замещен один раз -(С₁-С₆)алкилом. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (Ic), где X представляет собой пиридин, который является незамещенным или замещен один раз или дважды метилом. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (Ic), где X представляет собой пиримидин, который является незамещенным или замещен один раз или дважды -(С₁-С₆)алкилом. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (Ic), где X представляет собой пиримидин, который является незамещенным или замещен один раз -(С₁-С₆)алкилом. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (Ic), где X представляет собой пиримидин, который является незамещенным или замещен один раз или дважды метилом. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (Ic), где X представляет собой пиридин, который замещен один раз метилом. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (Ic), где X представляет собой пиримидин, который замещен один раз метилом. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (Ic), где X представляет собой пиримидин, который замещен дважды метилом. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ic), где X представляет собой необязательно замещенный -(С₁-С₆)алкил-. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ic), где Y представляет собой необязательно замещенный арил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ic), где Y представляет собой необязательно замещенный фенил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ic), где Y представляет собой необязательно замещенный гетероарил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ic), где Y представляет собой необязательно замещенный -(С₁-С₆)алкил-. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ic), где Y представляет собой -O-(С₁-С₆)алкил-. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ic), где Y представляет собой -N(Н)-(С₁-С₆)алкил-. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ic), где Y представляет собой связь. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ic), где Z представляет собой -(С₁-С₆)алкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ic), где Z представляет собой необязательно замещенный арил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ic), где Z представляет собой необязательно замещенный фенил. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (Ic), где Z представляет собой фенил, замещенный один раз или дважды -(С₁-С₈)алкилом. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (Ic), где Z представляет собой фенил, замещенный один раз н-бутилом, изобутилом или трет-бутилом. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (Ic), где Z представляет собой фенил, замещенный один раз н-бутилом. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (Ic), где Z представляет собой фенил, замещенный один раз изобутилом. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (Ic), где Z представляет собой фенил, замещенный один раз трет-бутилом. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ic), где Z представляет собой необязательно замещенный гетероарил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ic), где Z представляет собой необязательно замещенный -(С₃-С₇)циклоалкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ic), где Z представляет собой галоген.

Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ic), где -X-Y-Z представляет собой

Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), характеризующееся структурой формулы (Id):

где:

R¹¹ представляет собой -CH₂NH₂, -CH₂CH₂NH₂ или -CH₂CH₂CH₂NH₂;

X представляет собой необязательно замещенный -(С₁-С₆)алкил-, -(С₂-С₆)алкенил-, -(С₂-С₆)алкинил, -(С₃-С₇)циклоалкил-, необязательно замещенный гетерогдтклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, -O-(C₁-С₆)алкил-, -N(R²⁴)(C₁-C₆)алкил-, -N(R²⁴)(C₆-C₁₀)арил- или -SO₂(С₁-С₆)алкил-;

Y представляет собой связь, необязательно замещенный -(С₁-С₆)алкил-, -(С₂-С₆)алкенил-, -(С₂-С₆)алкинил, -(С₁-С₆)алкил-N(R²⁴)(С₁-С₆)алкил-, -O-(С₁-С₆)алкил-, -O(С₆-С₁₀)арил-, -N(R²⁴)(C₁-C₆)алкил-, -N(R²⁴)SO₂(C₁-С₆)алкил-, -N(R²⁴)C(O)(C₁-C₆)алкил-, -С(O)(С₁-С₆)алкил-, -S(С₁-С₆)алкил-, -SO₂(С₁-С₆)алкил-, -С(O)NH(С₁-С₆)алкил-, -(С₃-С₇)циклоалкил-, необязательно замещенный -C(O)N(R²⁴)арил-, необязательно замещенный -N(R²⁴)C(O)арил-, необязательно замещенный -N(R²⁴)SO₂арил-, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;

Z представляет собой Н, галоген, -NH₂, -CN, -CF₃, -CO₂H, -(С₁-С₁₂)алкил, -(С₂-С₁₂)алкенил, -(С₂-С₁₂)алкинил, -C(O)NR²⁵R²⁶, -O-(С₁-С₁₂)алкил, -N(R²⁴)(C₁-C₁₂)алкил, -N(R²⁴)C(O)(C₁-C₁₂)алкил, необязательно замещенный -(С₃-С₇)циклоалкил, -(C₁-С₆)алкилгетероциклоалкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;

каждый R²⁴ независимо представляет собой Н или -(С₁-С₆)алкил; и

R²⁵ и R²⁶ независимо представляет собой Н или необязательно замещенный -(C₁-С₆)алкил; или R²⁵ и R²⁶ и атом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкильное кольцо;

или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство.

Согласно одному варианту осуществления представлено соединение формулы (Id), где R¹¹ представляет собой -CH₂NH₂. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Id), где R¹¹ представляет собой -CH₂CH₂NH₂.

Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Id), где R¹¹ представляет собой -CH₂CH₂CH₂NH₂.

Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Id), где X представляет собой необязательно замещенный арил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Id), где X представляет собой необязательно замещенный фенил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Id), где X представляет собой необязательно замещенный гетероарил. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (Id), где X представляет собой гетероарил, который является незамещенным или замещен один раз или дважды -(С₁-С₆)алкилом. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (Id), где X представляет собой гетероарил, который является незамещенным или замещен один раз -(С₁-С₆)алкилом. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Id), где X представляет собой необязательно замещенный пиридин или необязательно замещенный пиримидин. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (Id), где X представляет собой пиридин, который является незамещенным или замещен один раз или дважды -(C₁-С₆)алкилом. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (Id), где X представляет собой пиридин, который является незамещенным или замещен один раз -(С₁-С₆)алкилом. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (Id), где X представляет собой пиридин, который является незамещенным или замещен один раз или дважды метилом. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (Id), где X представляет собой пиримидин, который является незамещенным или замещен один раз или дважды -(С₁-С₆)алкилом. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (Id), где X представляет собой пиримидин, который является незамещенным или замещен один раз -(С₁-С₆)алкилом. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (Id), где X представляет собой пиримидин, который является незамещенным или замещен один раз или дважды метилом. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (Id), где X представляет собой пиридин, который замещен один раз метилом. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (Id), где X представляет собой пиримидин, который замещен один раз метилом. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (Id), где X представляет собой пиримидин, который замещен дважды метилом. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Id), где X представляет собой необязательно замещенный -(C₁-С₆)алкил-. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Id), где Y представляет собой необязательно замещенный арил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Id), где Y представляет собой необязательно замещенный фенил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Id), где Y представляет собой необязательно замещенный гетероарил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Id), где Y представляет собой необязательно замещенный -(C₁-С₆)алкил-. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Id), где Y представляет собой -O-(С₁-С₆)алкил-. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Id), где Y представляет собой -N(H)-(С₁-С₆)алкил-. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Id), где Y представляет собой связь. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Id), где Z представляет собой -(С₁-С₆)алкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Id), где Z представляет собой необязательно замещенный арил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Id), где Z представляет собой необязательно замещенный фенил. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (Id), где Z представляет собой фенил, замещенный один раз или дважды -(С₁-С₈)алкилом. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (Id), где Z представляет собой фенил, замещенный один раз н-бутилом, изобутилом или трет-бутилом. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (Id), где Z представляет собой фенил, замещенный один раз н-бутилом. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (Id), где Z представляет собой фенил, замещенный один раз изобутилом. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (Id), где Z представляет собой фенил, замещенный один раз трет-бутилом. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Id), где Z представляет собой необязательно замещенный гетероарил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Id), где Z представляет собой необязательно замещенный -(С₃-С₇)циклоалкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Id), где Z представляет собой галоген.

Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Id), где -X-Y-Z представляет собой

Согласно другому аспекту в настоящем изобретении описано соединение формулы (II):

где:

R¹ и R² каждый независимо представляет собой Н, -(С₁-С₆)алкил, -(С₁-С₆)алкил-OR²³, -CH₂CH(OH)CH₂NH₂, -СН₂СН(гетероциклоалкил)CH₂NH₂, -CH₂C(O)NH₂, -CH₂C(O)N(H)CH₂CN, -(С₁-С₆)алкил-С(O)OR²³, -(С₁-С₆)алкил-NR²¹R²², -(С₁-С₆)алкил-C(O)NR²⁵R²⁶, -(C₁-С₆)алкил-N(R₂₃)С(О)(С₁-С₆)алкилNR²¹R²² или (С₁-С₆)алкил-C(O)N(R²³)(C₁-C₆)алкил или необязательно замещенный гетероциклоалкил;

R³ представляет собой Н или -(С₁-С₆)алкил;

R⁴ представляет собой Н, -(С₁-С₆)алкил, -(С₁-С₆)алкил-ОН, -(С₃-С₆)циклоалкил или -C(O)NH₂; или R³ и R⁴ объединены с образованием гетероциклоалкильного кольца;

R⁵ представляет собой Н или -(С₁-С₆)алкил; или R⁴ и R⁵ и атом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопропильное кольцо;

R⁶, R⁷ и R⁸ каждый независимо представляет собой Н или -(С₁-С₆)алкил;

R⁹ представляет собой Н, -(С₁-С₆)алкил, -(С₁-С₆)галогеналкил или -(С₃-С₆)циклоалкил;

R¹⁰ представляет собой Н или -(С₁-С₆)алкил;

R¹¹ и R¹² каждый независимо представляет собой Н, -NH₂, -(С₁-С₆)алкил, -(C₁-С₆)алкил-OR²³, -(C₁-C₆)алкил-SR²³, -(С₁-С₆)алкил-С(O)OR²³, -(C₁-C₆)алкил-NR²¹R²², -(C₁-С₆)алкил-CN, -(C₁-C₆)алкил-C(O)NR²⁵R²⁶, -(С₁-С₆)гетероалкил-CO₂H, -(С₁-С₆)алкил-S(O)-(С₁-С₆)алкил, -(С₁-С₆)алкил-N(Н)СН=NH, -(C₁-C₆)алкил-N(H)C(NH)NH₂, -(C₁-С₆)алкилгетероциклоалкил, необязательно замещенный -(С₁-С₆)алкил-N(Н)гетероциклоалкил или -(С₁-С₆)алкилгетероарил; или R¹¹ и R¹⁸ объединены с образованием необязательно замещенного гетероциклоалкильного кольца и R¹² представляет собой Н;

R¹³ и R¹⁴ каждый независимо представляет собой Н, -NH₂, -(С₁-С₆)алкил, -(C₁-С₆)алкил-OR²³, -(C₁-C₆)алкил-SR²³, -(С₁-С₆)алкил-С(O)OR²³, -(C₁-C₆)алкил-NR²¹R²², -(C₁-С₆)алкил-CN, -(C₁-C₆)алкил-C(O)NR²⁵R²⁶, -(C₁-C₆)алкил-N(H)C(NH)NH₂, -(C₁-С₆)алкилгетероциклоалкил или -(С₁-С₆)алкилгетероарил; или R¹³ и R¹⁹ объединены с образованием необязательно замещенного гетероциклоалкильного кольца и R¹⁴ представляет собой Н;

R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸ и R¹⁹ каждый независимо представляет собой Н, -(С₁-С₆)алкил, -(С₃-С₆)циклоалкил, -(С₁-С₆)алкил-OR²³, -(C₁-C₆)алкил-C(O)OR²³ или -(C₁-С₆)алкил-NR²¹R²².

X представляет собой необязательно замещенный -(С₁-С₆)алкил-, -(С₂-С₆)алкенил-, -(С₂-С₆)алкинил, -(С₃-С₇)циклоалкил-, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, -O-(C₁-С₆)алкил-, -N(R²⁴)(C₁-C₆)алкил-, -N(R²⁴)(C₆-C₁₀)арил- или -SO₂(C₁-C₆)алкил-;

Y представляет собой связь, необязательно замещенный -(C₁-С₆)алкил-, -(С₂-С₆)алкенил-, -(С₂-С₆)алкинил, -(C₁-C₆)алкил-N(R²⁴)(C₁-C₆)алкил-, -O-(С₁-С₆)алкил-, -O(С₆-С₁₀)арил-, -N(R²⁴)(C₁-C₆)алкил-, -N(R²⁴)SO₂(C₁-C₆)алкил-, -N(R²⁴)C(O)(C₁-C₆)алкил-, -С(O)(С₁-С₆)алкил-, -S(С₁-С₆)алкил-, -SO₂(C₁-C₆)алкил-, -С(O)NH(С₁-С₆)алкил-, -(С₃-С₇)циклоалкил-, необязательно замещенный -C(O)N(R²⁴)арил-, необязательно замещенный -N(R²⁴)C(O)арил-, необязательно замещенный -N(R²⁴)SO₂арил-, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;

Z представляет собой Н, галоген, -NH₂, -CN, -CF₃, -(С₁-С₁₂)алкил, -(С₂-С₁₂)алкенил, -(С₂-С₁₂)алкинил, -C(O)NR²⁵R²⁶, -O-(С₁-С₁₂)алкил, -N(R²⁴)(C₁-C₁₂)алкил, -N(R²⁴)C(O)(C₁-С₁₂)алкил, необязательно замещенный -(С₃-С₇)циклоалкил, -(C₁-С₆)алкилгетероциклоалкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;

каждый R²¹ и R²² независимо представляет собой Н, -(С₁-С₆)алкил, -(C₁-С₆)гетероалкил, -(С₁-С₆)алкил-CO₂H, -С(O)(С₁-С₆)алкил, -C(O)N(R³¹)₂ или -SO₂N(R³¹)₂; или R²¹ и R²² и атом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкильное кольцо;

каждый R³¹ независимо представляет собой Н или -(С₁-С₆)алкил; или два R³¹ и атом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкильное кольцо;

каждый R²³ независимо представляет собой Н или -(С₁-С₆)алкил;

каждый R²⁴ независимо представляет собой Н или -(С₁-С₆)алкил;

каждый R²⁵ и R²⁶ независимо представляет собой Н или необязательно замещенный -(C₁-С₆)алкил; или R²⁵ и R²⁶ и атом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкильное кольцо;

каждый R²⁷ независимо представляет собой галоген, необязательно замещенный -(С₁-С₆)алкил или необязательно замещенный -(С₁-С₆)гетероалкил;

каждый R²⁸ независимо представляет собой галоген, необязательно замещенный -(С₁-С₆)алкил или необязательно замещенный -(С₁-С₆)гетероалкил;

n равно 0 или 1;

р равно 0, 1 или 2; и

q равно 0, 1 или 2;

или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство.

Согласно одному варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где n равно 0. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где n равно 1.

Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где R⁶, R⁷ и R⁸ представляют собой Н.

Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где R¹⁵ и R¹⁶ представляют собой Н.

Согласно одному варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где R¹⁷ представляет собой -(С₁-С₆)алкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где R¹⁷ представляет собой -CH₃. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где R¹⁷ представляет собой -СН₂СН₃. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где R¹⁷ представляет собой -(С₃-С₆)циклоалкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где R¹⁷ представляет собой циклопропил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где R¹⁷ представляет собой -(C₁-С₆)алкил-C(O)OR²³. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где R¹⁷ представляет собой -СН₂СН₂ОН. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где R¹⁷ представляет собой -(C₁-C₆)арил-NR²¹R²². Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где R¹⁷ представляет собой -CH₂CH₂NH₂. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где R¹⁷ представляет собой Н.

Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где R¹⁸ представляет собой Н.

Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где R¹⁹ представляет собой Н.

Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где R³ представляет собой Н.

Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где R⁵ представляет собой Н.

Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где R⁴ представляет собой Н. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где R⁴ представляет собой -(С₁-С₆)алкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где R⁴ представляет собой -СН₃. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где R⁴ представляет собой -СН₂СН₃. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где R⁴ представляет собой -(C₁-С₆)алкил-ОН. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где R⁴ представляет собой -СН₂ОН. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где R⁴ представляет собой -(С₃-С₆)циклоалкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где R⁴ представляет собой циклопропил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где R⁴ представляет собой -C(O)NH₂.

Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где R³, R⁴ и R⁵ представляют собой Н.

Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где R⁴ и R⁵ и атом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопропильное кольцо.

Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где R¹⁰ представляет собой Н.

Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где R¹⁰ представляет собой Н и R⁹ представляет собой -(С₁-С₆)алкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где R¹⁰ представляет собой Н и R⁹ представляет собой -СН₃. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где R¹⁰ представляет собой Н и R⁹ представляет собой -СН₂СН₃. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где R¹⁰ представляет собой Н и R⁹ представляет собой -(С₁-С₆)галогеналкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где R¹⁰ представляет собой Н и R⁹ представляет собой -CH₂F. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где R¹⁰ представляет собой Н и R⁹ представляет собой -CHF₂. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где R¹⁰ представляет собой Н и R⁹ представляет собой -(С₃-С₆)циклоалкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где R¹⁰ представляет собой Н и R⁹ представляет собой циклопропил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где R¹⁰ представляет собой Н и R⁹ представляет собой Н.

Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где R¹² представляет собой Н.

Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где R¹² представляет собой Н и R¹¹ представляет собой -(С₁-С₆)алкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где R¹² представляет собой Н и R¹¹ представляет собой -СН₃. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где R¹² представляет собой Н и R¹¹ представляет собой -(С₁-С₆)алкил-OR²³. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где R¹¹ представляет собой -СН₂ОН. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где R¹² представляет собой Н и R¹¹ представляет собой -СН₂СН₂ОН. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где R¹² представляет собой Н и R¹¹ представляет собой -(С₁-С₆)алкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где R¹² представляет собой Н и R¹¹ представляет собой -(С₁-С₆)алкил-NR²¹R²². Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где R¹² представляет собой Н и R¹¹ представляет собой -(С₁-С₆)алкил-NH₂. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где R¹² представляет собой Н и R¹¹ представляет собой -CH₂NH₂. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где R¹² представляет собой Н и R¹¹ представляет собой -CH₂CH₂NH₂. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где R¹² представляет собой Н и R¹¹ представляет собой -CH₂CH₂CH₂NH₂. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где R¹² представляет собой Н и R¹¹ представляет собой -CH₂CH₂CH₂CH₂NH₂. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где R¹² представляет собой Н и R¹¹ представляет собой -(C₁-С₆)алкил-CN. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где R¹² представляет собой Н и R¹¹ представляет собой -CH₂CN. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где R¹² представляет собой Н и R¹¹ представляет собой -(C₁-C₆)алкил-C(O)NR²⁵R²⁶. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где R¹² представляет собой Н и R¹¹ представляет собой -CH₂C(O)NH₂. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где R¹² представляет собой Н и R¹¹ представляет собой -CH₂CH₂C(O)NH₂. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где R¹² представляет собой Н и R¹¹ представляет собой -(С₁-С₆)алкилгетероарил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где R¹² представляет собой Н и R¹¹ представляет собой Н.

Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где R¹¹ и R¹⁸ объединены с образованием необязательно замещенного гетероциклоалкильного кольца и R¹² представляет собой Н.

Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где R¹⁴ представляет собой Н.

Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где R¹⁴ представляет собой Н и R¹³ представляет собой -(С₁-С₆)алкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где R¹⁴ представляет собой Н и R¹³ представляет собой -СН₃. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где R¹⁴ представляет собой Н и R¹³ представляет собой -(С₁-С₆)алкил-OR²³. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где R¹⁴ представляет собой Н и R¹³ представляет собой -СН₂ОН. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где R¹⁴ представляет собой Н и R¹³ представляет собой -СН₂СН₂ОН. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где R¹⁴ представляет собой Н и R¹³ представляет собой -(С₁-С₆)алкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где R¹⁴ представляет собой Н и R¹³ представляет собой -(C₁-C₆)алкил-NR²¹R²². Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где R¹⁴ представляет собой Н и R¹³ представляет собой -(С₁-С₆)алкил-NH₂. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где R¹⁴ представляет собой Н и R¹³ представляет собой -CH₂NH₂. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где R¹⁴ представляет собой Н и R¹³ представляет собой -CH₂CH₂NH₂. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где R¹⁴ представляет собой Н и R¹³ представляет собой -CH₂CH₂CH₂NH₂. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где R¹⁴ представляет собой Н и R¹³ представляет собой -CH₂CH₂CH₂CH₂NH₂. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где R¹⁴ представляет собой Н и R¹³ представляет собой -(С₁-С₆)алкил-CN. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где R¹⁴ представляет собой Н и R¹³ представляет собой -CH₂CN. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где R¹⁴ представляет собой Н и R¹³ представляет собой -(С₁-С₆)алкил-C(O)NR²⁵R²⁶. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где R¹⁴ представляет собой Н и R¹³ представляет собой -CH₂C(O)NH₂. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где R¹⁴ представляет собой Н и R¹³ представляет собой -CH₂CH₂C(O)NH₂. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где R¹⁴ представляет собой Н и R¹³ представляет собой -(С₁-С₆)алкилгетероарил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где R¹⁴ представляет собой Н и R¹³ представляет собой Н.

Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где R¹³ и R¹⁹ объединены с образованием необязательно замещенного гетероциклоалкильного кольца и R¹⁴ представляет собой Н.

Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где р равно 1 и R²⁷ представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где р равно 1 и R²⁷ представляет собой необязательно замещенный -(С₁-С₆)алкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где q равно 0, р равно 1 и R²⁷ представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где q равно 0, р равно 1 и R²⁷ представляет собой необязательно замещенный -(С₁-С₆)алкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где q равно 1 и R²⁸ представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где q равно 1 и R²⁸ представляет собой необязательно замещенный -(С₁-С₆)алкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где р равно 0, q равно 1 и R²⁸ представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где р равно 0, q равно 1 и R²⁸ представляет собой необязательно замещенный -(С₁-С₆)алкил.

Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где р равно 0 и q равно 0.

Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где R¹ и R² каждый независимо представляет собой Н или -(C₁-C₆)алкил-NR²¹R²². Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где R¹ и R² каждый представляет собой Н. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где R¹ и R² каждый независимо представляет собой -(C₁-C₆)алкил-NR²¹R²². Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где R¹ представляет собой Н и R² представляет собой -(C₁-С₆)алкил-NR²¹R²². Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где R¹ представляет собой -(C₁-C₆)алкил-NR²¹R²² и R² представляет собой Н. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где R¹ представляет собой Н и R² представляет собой -CH₂CH₂NH₂. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где R¹ представляет собой -CH₂CH₂NH₂ и R² представляет собой Н. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где R¹ и R² каждый представляет собой -CH₂CH₂NH₂.

Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II). где X представляет собой необязательно замещенный арил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где X представляет собой необязательно замещенный фенил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где X представляет собой необязательно замещенный гетероарил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где X представляет собой необязательно замещенный пиридин или необязательно замещенный пиримидин. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где X представляет собой необязательно замещенный -(С₁-С₆)алкил-. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где Y представляет собой необязательно замещенный арил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где Y представляет собой необязательно замещенный фенил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где Y представляет собой необязательно замещенный гетероарил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где Y представляет собой необязательно замещенный -(С₁-С₆)алкил-. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где Y представляет собой -O-(С₁-С₆)алкил-. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где Y представляет собой -N(Н)-(С₁-С₆)алкил-. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где Y представляет собой связь. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где Z представляет собой -(C₁-С₆)алкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где Z представляет собой необязательно замещенный арил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где Z представляет собой необязательно замещенный фенил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где Z представляет собой необязательно замещенный гетероарил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где Z представляет собой необязательно замещенный -(С₃-С₇)циклоалкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где Z представляет собой галоген.

Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где -X-Y-Z представляет собой

Согласно другому аспекту в настоящем изобретении описано соединение формулы (II'):

R¹ и R² каждый независимо представляет собой Н, -(С₁-С₆)алкил, -(С₁-С₆)алкил-OR²³, -CH₂CH(OH)CH₂NH₂, -СН₂СН(гетероциклоалкил)CH₂NH₂, -CH₂C(O)NH₂, -CH₂C(O)N(H)CH₂CN, -(С₁-С₆)алкил-С(O)O²³, -(C₁-C₆)алкил-NR²¹R²², -(С₁-С₆)алкил-C(O)NR²⁵R²⁶, -(C₁-C₆)алкил-N(R²³)C(O)(C₁-C₆)aлкилNR²¹R²², -(C₁-C₆)алкил-C(O)N(R²³)(C₁-С₆)алкил, -(С₁-С₆)алкил-С(O)N(R²³)(С₁-С₆)алкилгетероциклоалкил, необязательно замещенный (С₁-С₆)гетероалкил или необязательно замещенный гетероциклоалкил;

R³ представляет собой Н или -(С₁-С₆)алкил;

R⁴ представляет собой Н, -(С₁-С₆)алкил, -(C₁-С₆)алкил-ОН, -(С₃-С₆)циклоалкил или -C(O)NH₂; или R³ и R⁴ объединены с образованием гетероциклоалкильного кольца;

R⁵ представляет собой Н или -(С₁-С₆)алкил; или R⁴ и R⁵ и атом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопропильное кольцо;

R⁶, R⁷ и R⁸ каждый независимо представляет собой Н или -(С₁-С₆)алкил;

R⁹ представляет собой Н, -(С₁-С₆)алкил, -(С₁-С₆)галогеналкил или -(С₃-С₆)циклоалкил;

R¹⁰ представляет собой Н или -(С₁-С₆)алкил;

R¹¹ и R¹² каждый независимо представляет собой Н, -NH₂, -(С₁-С₆)алкил, -(C₁-C₆)алкил-OR²³, -(С₁-С₆)алкил-SR²³, -(C₁-C₆)алкил-C(O)OR²³, -(C₁-C₆)алкил-NR²¹R²², -(C₁-С₆)алкил-CN, -(C₁-C₆)алкил-C(O)NR²⁵R²⁶, -(С₁-С₆)гетероалкил-CO₂H, -(С₁-С₆)алкил-S(O)-(С₁-С₆)алкил, -(C₁-C₆)алкил-N(H)CH=NH, -(С₁-С₆)алкил-С(NH₂)=NH, -(С₁-С₆)алкил-N(H)C(NH)NH₂, -(C₁-C₆)алкил-N(H)SO₂NR²⁵R²⁶, -(C₁-C₆)алкил-N(H)-C(O)NR²⁵R²⁶, -(C₁-С₆)алкилгетероциклоалкил, необязательно замещенный -(С₁-С₆)алкил-N(Н)гетероцикло алкил или -(С₁-С₆)алкилгетероарил; или R¹¹ и R¹⁸ объединены с образованием необязательно замещенного гетероциклоалкильного кольца и R¹² представляет собой Н;

R¹³ и R¹⁴ каждый независимо представляет собой Н, -NH₂, -(С₁-С₆)алкил, -(C₁-С₆)алкил-OR²³, -(C₁-C₆)алкил-SR²³, -(C₁-C₆)алкил-C(O)OR²³, -(C₁-C₆)алкил-NR²¹R²², -(C₁-С₆)алкил-CN, -(C₁-C₆)алкил-C(O)NR²⁵R²⁶, -(C₁-C₆)алкил-N(H)C(NH)NH₂, -(C₁-С₆)алкилгетероциклоалкил или -(С₁-С₆)алкилгетероарил; или R¹³ и R¹⁹ объединены с образованием необязательно замещенного гетероциклоалкильного кольца и R¹⁴ представляет собой Н;

R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸ и R¹⁹ каждый независимо представляет собой Н, -(С₁-С₆)алкил, -(С₃-С₆)циклоалкил, -(C₁-C₆)алкил-OR²³, -(C₁-C₆)алкил-C(O)OR²³ или -(С₁-С₆)алкил-NR²¹R²²;

X представляет собой необязательно замещенный -(С₁-С₆)алкил-, -(С₂-С₆)алкенил-, -(С₂-С₆)алкинил, -(С₃-С₇)циклоалкил-, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, -O-(C₁-С₆)алкил-, -N(R²⁴)(C₁-C₆)алкил-, -N(R²⁴)(C₆-C₁₀)арил- или -SO₂(С₁-С₆)алкил-;

Y представляет собой связь, необязательно замещенный -(С₁-С₆)алкил-, -(С₂-С₆)алкенил-, -(С₂-С₆)алкинил, -(C₁-C₆)алкил-N(R²⁴)(C₁-C₆)алкил-, -O-(С₁-С₆)алкил-, -O(С₆-С₁₀)арил-, -N(R²⁴)(С₁-С₆)алкил-, -N(R²⁴)SO₂(C₁-C₆)алкил-, -N(R²⁴)C(O)(C₁-C₆)алкил-, -С(O)(С₁-С₆)алкил-, -S(С₁-С₆)алкил-, -SO₂(С₁-С₆)алкил-, -С(O)NH(С₁-С₆)алкил-, -(С₃-С₇)циклоалкил-, необязательно замещенный -C(O)N(R²⁴)арил-, необязательно замещенный -N(R²⁴)C(O)арил-, необязательно замещенный -N(R²⁴)SO₂apил-, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;

Z представляет собой Н, галоген, -NH₂, -CN, -CF₃, -(С₁-С₁₂)алкил, -(С₂-С₁₂)алкенил, -(С₂-С₁₂)алкинил, -C(O)NR²⁵R²⁶, -O-(С₁-С₁₂)алкил, -N(R²⁴)(C₁-C₁₂)алкил, -N(R²⁴)C(O)(C₁-С₁₂)алкил, необязательно замещенный -(С₃-С₇)циклоалкил, -(C₁-С₆)алкилгетероциклоалкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;

каждый R²¹ и R²² независимо представляет собой Н, -(С₁-С₆)алкил, -(C₁-С₆)гетероалкил, -(С₁-С₆)алкил-CO₂H, -С(O)(С₁-С₆)алкил, -C(O)N(R³¹)₂ или -SO₂N(R³¹)₂; или R²¹ и R²² и атом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкильное кольцо;

каждый R³¹ независимо представляет собой Н или -(С₁-С₆)алкил; или два R³¹ и атом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкильное кольцо;

каждый R²³ независимо представляет собой Н или -(С₁-С₆)алкил;

каждый R²⁴ независимо представляет собой Н или -(С₁-С₆)алкил;

каждый R²⁵ и R²⁶ независимо представляет собой Н или необязательно замещенный -(С₁-С₆)алкил; или R²⁵ и R²⁶ и атом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкильное кольцо;

каждый R²⁷ независимо представляет собой галоген, -NR²³R²⁴, -NC(O)R²³, -NC(O)NR²³R²⁴), нитро, гидроксил, необязательно замещенный -(C₁-С₆)алкил, необязательно замещенный -(С₁-С₆)гетероалкил, -(С₁-С₆)алкокси, -С(O)(С₁-С₆)алкил или -S(O)₂(С₁-С₆)алкил;

каждый R²⁸ независимо представляет собой галоген, -NR²³R²⁴, -NC(O)R²³, -NC(O)NR²³R²⁴), нитро, гидроксил, необязательно замещенный -(C₁-С₆)алкил, необязательно замещенный -(С₁-С₆)гетероалкил, -(С₁-С₆)алкокси, -С(O)(С₁-С₆)алкил или -S(O)₂(С₁-С₆)алкил;

n равно 0 или 1;

р равно 0, 1 или 2; и

q равно 0, 1 или 2;

или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство.

Согласно одному варианту осуществления представлено соединение формулы (II'), где n равно 0. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II'), где n равно 1.

Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II'), где R⁶, R⁷ и R⁸ представляют собой Н.

Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II'), где R¹⁵ и R¹⁶ представляют собой Н.

Согласно одному варианту осуществления представлено соединение формулы (II'), где R¹⁷ представляет собой -(С₁-С₆)алкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II'), где R¹⁷ представляет собой -СН₃. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II'), где R¹⁷ представляет собой -СН₂СН₃. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II'), где R¹⁷ представляет собой -(С₃-С₆)циклоалкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II'), где R¹⁷ представляет собой циклопропил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II'), где R¹⁷ представляет собой -(С₁-С₆)алкил-C(O)OR²³. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II'), где R¹⁷ представляет собой -СН₂СН₂ОН. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II'), где R¹⁷ представляет собой -(С₁-С₆)алкил-NR²¹R²². Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II'), где R¹⁷ представляет собой -CH₂CH₂NH₂. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II'), где R¹⁷ представляет собой Н.

Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II'), где R¹⁸ представляет собой Н.

Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II'), где R¹⁹ представляет собой Н.

Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II'), где R³ представляет собой Н.

Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II'), где R⁵ представляет собой Н.

Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II'), где R⁴ представляет собой Н. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II'), где R⁴ представляет собой -(С₁-С₆)алкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II'), где R⁴ представляет собой -СН₃. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II'), где R⁴ представляет собой -СН₂СН₃. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II'), где R⁴ представляет собой -(С₁-С₆)алкил-ОН. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II'), где R⁴ представляет собой -СН₂ОН. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II'), где R⁴ представляет собой -(С₃-С₆)циклоалкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II'), где R⁴ представляет собой циклопропил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II'), где R⁴ представляет собой -C(O)NH₂.

Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II'), где R³, R⁴ и R⁵ представляют собой Н.

Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II'), где R⁴ и R⁵ и атом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопропильное кольцо.

Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II'), где R¹⁰ представляет собой Н.

Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II'), где R¹⁰ представляет собой Н и R⁹ представляет собой -(С₁-С₆)алкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II'), где R¹⁰ представляет собой Н и R⁹ представляет собой -СН₃. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II'), где R¹⁰ представляет собой Н и R⁹ представляет собой -СН₂СН₃. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II'), где R¹⁰ представляет собой Н и R⁹ представляет собой -(C₁-С₆)галогеналкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II'), где R¹⁰ представляет собой Н и R⁹ представляет собой -CH₂F. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II'), где R¹⁰ представляет собой Н и R⁹ представляет собой -CHF₂. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II'), где R¹⁰ представляет собой Н и R⁹ представляет собой -(С₃-С₆)циклоалкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II'), где R¹⁰ представляет собой Н и R⁹ представляет собой циклопропил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II'), где R¹⁰ представляет собой Н и R⁹ представляет собой Н.

Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II'), где R¹² представляет собой Н.

Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II'), где R¹² представляет собой Н и R¹¹ представляет собой -(С₁-С₆)алкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II'), где R¹² представляет собой Н и R¹¹ представляет собой -СН3. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II'), где R¹² представляет собой Н и R¹¹ представляет собой -(С₁-С₆)алкил-OR²³. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II'), где R¹¹ представляет собой -СН₂ОН. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II'), где R¹² представляет собой Н и R¹¹ представляет собой -СН₂СН₂ОН. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II'), где R¹² представляет собой Н и R¹¹ представляет собой -(С₁-С₆)алкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II'), где R¹² представляет собой Н и R¹¹ представляет собой -(C₁-C₆)алкил-NR²¹R²². Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II'), где R¹² представляет собой Н и R¹¹ представляет собой -(C₁-С₆)алкил-NH₂. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II'), где R¹² представляет собой Н и R¹¹ представляет собой -CH₂NH₂. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II'), где R¹² представляет собой Н и R¹¹ представляет собой -CH₂CH₂NH₂. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II'), где R¹² представляет собой Н и R¹¹ представляет собой -CH₂CH₂CH₂NH₂. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II'), где R¹² представляет собой Н и R¹¹ представляет собой -CH₂CH₂CH₂CH₂NH₂. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II'), где R¹² представляет собой Н и R¹¹ представляет собой -(C₁-С₆)алкил-CN. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II'), где R¹² представляет собой Н и R¹¹ представляет собой -CH₂CN. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II'), где R¹² представляет собой Н и R¹¹ представляет собой -(C₁-C₆)алкил-C(O)NR²⁵R²⁶. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II'), где R¹² представляет собой Н и R¹¹ представляет собой -CH₂C(O)NH₂. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II'), где R¹² представляет собой Н и R¹¹ представляет собой -CH₂CH₂C(O)NH₂. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II'), где R¹² представляет собой Н и R¹¹ представляет собой -(С₁-С₆)алкилгетероарил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II'), где R¹² представляет собой Н и R¹¹ представляет собой Н.

Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II'), где R¹¹ и R¹⁸ объединены с образованием необязательно замещенного гетероциклоалкильного кольца и R¹² представляет собой Н.

Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II'), где R¹⁴ представляет собой Н.

Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II'), где R¹⁴ представляет собой Н и R¹³ представляет собой -(С₁-С₆)алкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II'), где R¹⁴ представляет собой Н и R¹³ представляет собой -СН₃. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II'), где R¹⁴ представляет собой Н и R¹³ представляет собой -(С₁-С₆)алкил-OR²³. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II'), где R¹⁴ представляет собой Н и R¹³ представляет собой -СН₂ОН. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II'), где R¹⁴ представляет собой Н и R¹³ представляет собой -СН₂СН₂ОН. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II'), где R¹⁴ представляет собой Н и R¹³ представляет собой -(С₁-С₆)алкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II'), где R¹⁴ представляет собой Н и R¹³ представляет собой -(C₁-C₆)алкил-NR²¹R²². Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II'), где R¹⁴ представляет собой Н и R¹³ представляет собой -(С₁-С₆)алкил-NH₂. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II'), где R¹⁴ представляет собой Н и R¹³ представляет собой -CH₂NH₂. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II'), где R¹⁴ представляет собой Н и R¹³ представляет собой -CH₂CH₂NH₂. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II'), где R¹⁴ представляет собой Н и R¹³ представляет собой -CH₂CH₂CH₂NH₂. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II'), где R¹⁴ представляет собой Н и R¹³ представляет собой -CH₂CH₂CH₂CH₂NH₂. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II'), где R¹⁴ представляет собой Н и R¹³ представляет собой -(С₁-С₆)алкил-CN. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II'), где R¹⁴ представляет собой Н и R¹³ представляет собой -CH₂CN. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II'), где R¹⁴ представляет собой Н и R¹³ представляет собой -(С₁-С₆)алкил-C(O)NR²⁵R²⁶. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II'), где R¹⁴ представляет собой Н и R¹³ представляет собой -CH₂C(O)NH₂. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II'), где R¹⁴ представляет собой Н и R¹³ представляет собой -CH₂CH₂C(O)NH₂. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II'), где R¹⁴ представляет собой Н и R¹³ представляет собой -(С₁-С₆)алкилгетероарил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II'), где R¹⁴ представляет собой Н и R¹³ представляет собой Н.

Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II'), где R¹³ и R¹⁹ объединены с образованием необязательно замещенного гетероциклоалкильного кольца и R¹⁴ представляет собой Н.

Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II'), где р равно 1 и R²⁷ представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II'), где р равно 1 и R²⁷ представляет собой необязательно замещенный -(С₁-С₆)алкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II'), где q равно 0, р равно 1 и R²⁷ представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II'), где q равно 0, р равно 1 и R²⁷ представляет собой необязательно замещенный -(С₁-С₆)алкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II'), где q равно 1 и R²⁸ представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II'), где q равно 1 и R²⁸ представляет собой необязательно замещенный -(С₁-С₆)алкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II'), где р равно 0, q равно 1 и R²⁸ представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II'), где р равно 0, q равно 1 и R²⁸ представляет собой необязательно замещенный -(С₁-С₆)алкил.

Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II'), где р равно 0 и q равно 0.

Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II'), где R¹ и R² каждый независимо представляет собой Н или -(C₁-C₆)алкил-NR²¹R²². Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II'), где R¹ и R² каждый представляет собой Н. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II'), где R¹ и R² каждый независимо представляет собой -(C₁-С₆)алкил-NR²¹R²². Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II'), где R¹ представляет собой Н и R² представляет собой -(C₁-C₆)алкил-NR²¹R²². Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II'), где R¹ представляет собой -(C₁-C₆)алкил-NR²¹R²² и R² представляет собой Н. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II'), где R¹ представляет собой Н и R² представляет собой -CH₂CH₂NH₂. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II'), где R¹ представляет собой -CH₂CH₂NH₂ и R² представляет собой Н. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II'), где R¹ представляет собой R² каждый представляет собой -CH₂CH₂NH₂.

Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II'), где X представляет собой необязательно замещенный арил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II'), где X представляет собой необязательно замещенный фенил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II'), где X представляет собой необязательно замещенный гетероарил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II'), где X представляет собой необязательно замещенный пиридин или необязательно замещенный пиримидин. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II'), где X представляет собой необязательно замещенный -(С₁-С₆)алкил-. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II'), где Y представляет собой необязательно замещенный арил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II'), где Y представляет собой необязательно замещенный фенил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II'), где Y представляет собой необязательно замещенный гетероарил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II'), где Y представляет собой необязательно замещенный -(С₁-С₆)алкил-. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II'), где Y представляет собой -O-(О-С₆)алкил-. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II'), где Y представляет собой -Х(Н)-(С₁-С₆)алкил-. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II'), где Y представляет собой связь. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II'), где Z представляет собой -(C₁-С₆)алкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II'), где Z представляет собой необязательно замещенный арил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II'), где Z представляет собой необязательно замещенный фенил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II'), где Z представляет собой необязательно замещенный гетероарил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II'), где Z представляет собой необязательно замещенный -(С₃-С₇)циклоалкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II'), где Z представляет собой галоген.

Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II'), где -X-Y-Z представляет собой

Согласно другому варианту осуществления в настоящем изобретении описано соединение формулы (II), характеризующееся структурой формулы (IIa):

где:

R¹ и R² каждый независимо представляет собой Н, -(С₁-С₆)алкил, -(С₁-С₆)алкил-OR²³, -CH₂CH(OH)CH₂NH₂, -СН₂СН(гетероциклоалкил)CH₂NH₂, -CH₂C(O)NH₂, -CH₂C(O)N(H)CH₂CN, -(C₁-C₆)алкил-C(O)OR²³, -(C₁-C₆)алкил-NR²¹R²², -(С₁-С₆)алкил-C(O)NR²⁵R²⁶, -(C₁-C₆)алкил-N(R²³)C(O)(C₁-С₆)алкил-NR²¹R²² или -(С₁-С₆)алкил-C(O)N(R²³)(C₁-C₆)алкил или необязательно замещенный гетероциклоалкил;

R³ представляет собой Н или -(С₁-С₆)алкил;

R⁴ представляет собой Н, -(С₁-С₆)алкил, -(С₁-С₆)алкил-ОН, -(С₃-С₆)циклоалкил или -C(O)NH₂; или R³ и R⁴ объединены с образованием гетероциклоалкильного кольца;

R⁵ представляет собой Н или -(С₁-С₆)алкил; или R⁴ и R⁵ и атом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопропильное кольцо;

R⁶, R⁷ и R⁸ каждый независимо представляет собой Н или -(С₁-С₆)алкил;

R⁹ представляет собой Н, -(С₁-С₆)алкил, -(С₁-С₆)галогеналкил или -(С₃-С₆)циклоалкил;

R¹⁰ представляет собой Н или -(С₁-С₆)алкил;

R¹¹ и R¹² каждый независимо представляет собой Н, -NH₂, -(С₁-С₆)алкил, -(C₁-С₆)алкил-OR²³, -(C₁-C₆)алкил-SR²³, -(С₁-С₆)алкил-С(O)OR²³, -(C₁-C₆)алкил-NR²¹R²², -(C₁-С₆)алкил-CN, -(C₁-C₆)алкил-C(O)NR²⁵R²⁶, -(С₁-С₆)гетероалкил-СО₂Н, -(C₁-C₆)алкил-S(O)-(С₁-С₆)алкил, -(C₁-C₆)алкил-N(H)CH=NH, -(C₁-C₆)алкил-N(H)C(NH)NH₂, -(C₁-С₆)алкилгетероциклоалкил, необязательно замещенный -(С₁-С₆)алкил-N(Н)гетероциклоалкил или -(С₁-С₆)алкилгетероарил; или R¹¹ и R¹⁸ объединены с образованием необязательно замещенного гетероциклоалкильного кольца и R¹² представляет собой Н;

R¹³ и R¹⁴ каждый независимо представляет собой Н, -NH₂, -(О-С₆)алкил, -(C₁-С₆)алкил-OR²³, -(С₁-С₆)алкил-SR²³, -(С₁-С₆)алкил-С(O)OR²³, -(C₁-C₆)алкил-NR²¹R²², -(C₁-С₆)алкил-CN, -(C₁-C₆)алкил-C(O)NR²⁵R²⁶, -(C₁-C₆)алкил-N(H)C(NH)NH₂, -(C₁-С₆)алкилгетероциклоалкил или -(С₁-С₆)алкилгетероарил; или R¹³ и R¹⁹ объединены с образованием необязательно замещенного гетероциклоалкильного кольца и R¹⁴ представляет собой Н;

R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸ и R¹⁹ каждый независимо представляет собой Н, -(С₁-С₆)алкил, -(С₃-С₆)циклоалкил, -(С₁-С₆)алкил-OR²³, -(C₁-C₆)алкил-C(O)OR²³ или -(C₁-С₆)алкил-NR²¹R²².

X представляет собой необязательно замещенный -(С₁-С₆)алкил-, -(С₂-С₆)алкенил-. -(С₂-С₆)алкинил, -(С₃-С₇)циклоалкил-, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, -O-(C₁-С₆)алкил-, -N(R²⁴)(C₁-C₆)алкил-, -N(R²⁴)(C₆-C₁₀)арил- или -SO₂(C₁-C₆)алкил-;

Y представляет собой связь, необязательно замещенный -(С₁-С₆)алкил-, -(С₂-С₆)алкенил-, -(С₂-С₆)алкинил, -(C₁-C₆)алкил-N(R²⁴)(C₁-C₆)алкил-, -O-(С₁-С₆)алкил-, -О(С₆-С₁₀)арил-, -N(R²⁴)(C₁-C₆)алкил-, -N(R²⁴)SO₂(C₁-C₆)алкил-, -N(R²⁴)C(O)(C₁-C₆)алкил-, -С(O)(С₁-С₆)алкил-, -S(С₁-С₆)алкил-, -SO₂(С₁-С₆)алкил-, -С(O)NH(С₁-С₆)алкил-, -(С₃-С₇)циклоалкил-, необязательно замещенный -C(O)N(R²⁴)арил-, необязательно замещенный -N(R²⁴)C(O)арил-, необязательно замещенный -N(R²⁴)SО₂apил-, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;

Z представляет собой Н, галоген, -NH₂, -CN, -CF₃, -(С₁-С₁₂)алкил,-(С₂-С₁₂)алкенил, -(С₂-С₁₂)алкинил, -C(O)NR²⁵R²⁶, -O-(С₁-С₁₂)алкил, -N(R²⁴)(C₁-С₁₂)алкил, -N(R²⁴)C(O)(C₁-С₁₂)алкил, необязательно замещенный -(С₃-С₇)циклоалкил, -(C₁-С₆)алкилгетероциклоалкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;

каждый R²¹ и R²² независимо представляет собой Н, -(С₁-С₆)алкил, -(C₁-С₆)гетероалкил, -(С₁-С₆)алкил-СО₂Н, -С(O)(С₁-С₆)алкил, -C(O)N(R³¹)₂ или -SO₂N(R³¹)₂; или R²¹ и R²² и атом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкильное кольцо;

каждый R³¹ независимо представляет собой Н или -(С₁-С₆)алкил; или два R³¹ и атом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкильное кольцо;

каждый R²³ независимо представляет собой Н или -(С₁-С₆)алкил;

каждый R²⁴ независимо представляет собой Н или -(С₁-С₆)алкил;

каждый R²⁵ и R²⁶ независимо представляет собой Н или необязательно замещенный -(С₁-С₆)алкил; или R²⁵ и R²⁶ и атом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкильное кольцо;

каждый R²⁷ независимо представляет собой галоген, необязательно замещенный -(С₁-С₆)алкил или необязательно замещенный -(С₁-С₆)гетероалкил;

каждый R²⁸ независимо представляет собой галоген, необязательно замещенный -(С₁-С₆)алкил или необязательно замещенный -(С₁-С₆)гетероалкил;

n равно 0 или 1;

р равно 0, 1 или 2; и

q равно 0, 1 или 2;

или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство.

Согласно одному варианту осуществления представлено соединение формулы (IIa), где n равно 0. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIa), где n равно 1.

Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIa), где R⁶, R⁷ и R⁸ представляют собой Н.

Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIa), где R¹⁵ и R¹⁶ представляют собой Н.

Согласно одному варианту осуществления представлено соединение формулы (IIa), где R¹⁷ представляет собой -(С₁-С₆)алкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIa), где R¹⁷ представляет собой -СН₃. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIa), где R¹⁷ представляет собой -СН₂СН₃. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIa), где R представляет собой -(С₃-С₆)циклоалкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIa), где R¹⁷ представляет собой циклопропил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIa), где R¹⁷ представляет собой -(С₁-С₆)алкил-C(O)OR²³. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIa), где R¹⁷ представляет собой -СН₂СН₂ОН. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIa), где R¹⁷ представляет собой -(С₁-С₆)алкил-NR²¹R²². Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIa), где R¹⁷ представляет собой -CH₂CH₂NH₂. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIa), где R¹⁷ представляет собой Н.

Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIa), где R¹⁸ представляет собой Н.

Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIa), где R¹⁹ представляет собой Н.

Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIa), где R³ представляет собой Н.

Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIa), где R⁵ представляет собой Н.

Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIa), где R⁴ представляет собой Н. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIa), где R⁴ представляет собой -(С₁-С₆)алкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIa), где R⁴ представляет собой -СН₃. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIa), где R⁴ представляет собой -СН₂СН₃. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIa), где R⁴ представляет собой -(С₁-С₆)алкил-ОН. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIa), где R⁴ представляет собой -СН₂ОН. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIa), где R⁴ представляет собой -(С₃-С₆)циклоалкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIa), где R⁴ представляет собой циклопропил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIa), где R⁴ представляет собой -C(O)NH₂.

Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIa), где R³, R⁴ и R⁵ представляют собой Н.

Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIa), где R⁴ и R⁵ и атом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопропильное кольцо.

Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIa), где R¹⁰ представляет собой Н.

Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIa), где R¹⁰ представляет собой Н и R⁹ представляет собой -(С₁-С₆)алкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIa), где R¹⁰ представляет собой Н и R⁹ представляет собой -СН₃. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIa), где R¹⁰ представляет собой Н и R⁹ представляет собой -СН₂СН₃. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIa), где R¹⁰ представляет собой Н и R⁹ представляет собой -(C₁-С₆)галогеналкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIa), где R¹⁰ представляет собой Н и R⁹ представляет собой -CH₂F. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIa), где R¹⁰ представляет собой Н и R⁹ представляет собой -CHF₂. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIa), где R¹⁰ представляет собой Н и R⁹ представляет собой -(С₃-С₆)циклоалкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIa), где R¹⁰ представляет собой Н и R⁹ представляет собой циклопропил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIa), где R¹⁰ представляет собой Н и R⁹ представляет собой Н.

Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIa), где R¹² представляет собой Н.

Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIa), где R¹² представляет собой Н и R¹¹ представляет собой -(С₁-С₆)алкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIa), где R¹² представляет собой Н и R¹¹ представляет собой -СН₃. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIa), где R¹² представляет собой Н и R¹¹ представляет собой -(С₁-С₆)алкил-OR²³. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIa), где R¹¹ представляет собой -СН₂ОН. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIa), где R¹² представляет собой Н и R¹¹ представляет собой -СН₂СН₂ОН. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIa), где R¹² представляет собой Н и R¹¹ представляет собой -(С₁-С₆)алкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIa), где R¹² представляет собой Н и R¹¹ представляет собой -(С₁-С₆)алкил-NR²¹R²². Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIa), где R¹² представляет собой Н и R¹¹ представляет собой -(C₁-С₆)алкил-НН₂. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIa), где R¹² представляет собой Н и R¹¹ представляет собой -CH₂NH₂. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIa), где R¹² представляет собой Н и R¹¹ представляет собой -CH₂CH₂NH₂. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIa), где R¹² представляет собой Н и R¹¹ представляет собой -CH₂CH₂CH₂NH₂. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIa), где R¹² представляет собой Н и R¹¹ представляет собой -CH₂CH₂CH₂CH₂NH₂. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIa), где R¹² представляет собой Н и R¹¹ представляет собой -(C₁-С₆)алкил-CN. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIa), где R¹² представляет собой Н и R¹¹ представляет собой -CH₂CN. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIa), где R¹² представляет собой Н и R¹¹ представляет собой -(C₁-C₆)алкил-C(O)NR²⁵R²⁶. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIa), где R¹² представляет собой Н и R¹¹ представляет собой -CH₂C(O)NH₂. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIa), где R¹² представляет собой Н и R¹¹ представляет собой -CH₂CH₂C(O)NH₂. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIa), где R¹² представляет собой Н и R¹¹ представляет собой -(С₁-С₆)алкилгетероарил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIa), где R¹² представляет собой Н и R¹¹ представляет собой Н.

Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIa), где R¹¹ и R¹⁸ объединены с образованием необязательно замещенного гетероциклоалкильного кольца и R¹² представляет собой Н.

Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIa), где R¹⁴ представляет собой Н.

Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIa), где R¹⁴ представляет собой Н и R¹³ представляет собой -(С₁-С₆)алкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIa), где R¹⁴ представляет собой Н и R¹³ представляет собой -СН₃. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIa), где R¹⁴ представляет собой Н и R¹³ представляет собой -(С₁-С₆)алкил-OR²³. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIa), где R¹⁴ представляет собой Н и R¹³ представляет собой -СН₂ОН. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIa), где R¹⁴ представляет собой Н и R¹³ представляет собой -СН₂СН₂ОН. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIa), где R¹⁴ представляет собой Н и R¹³ представляет собой -(С₁-С₆)алкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIa), где R¹⁴ представляет собой Н и R¹³ представляет собой -(C₁-C₆)алкил-NR²¹R²². Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIa), где R¹⁴ представляет собой Н и R¹³ представляет собой -(С₁-С₆)алкил-НН₂. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIa), где R¹⁴ представляет собой Н и R¹³ представляет собой -CH₂NH₂. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIa), где R¹⁴ представляет собой Н и R¹³ представляет собой -CH₂CH₂NH₂. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIa), где R¹⁴ представляет собой Н и R¹³ представляет собой -CH₂CH₂CH₂NH₂. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIa), где R¹⁴ представляет собой Н и R¹³ представляет собой -CH₂CH₂CH₂CH₂NH₂. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIa), где R¹⁴ представляет собой Н и R¹³ представляет собой -(С₁-С₆)алкил-CN. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIa), где R¹⁴ представляет собой Н и R¹³ представляет собой -CH₂CN. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIa), где R¹⁴ представляет собой Н и R¹³ представляет собой -(С₁-С₆)алкил-C(O)NR²⁵R²⁶. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIa), где R¹⁴ представляет собой Н и R¹³ представляет собой -CH₂C(O)NH₂. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIa), где R¹⁴ представляет собой Н и R¹³ представляет собой -CH₂CH₂C(O)NH₂. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIa), где R¹⁴ представляет собой Н и R¹³ представляет собой -(С₁-С₆)алкилгетероарил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIa), где R¹⁴ представляет собой Н и R¹³ представляет собой Н.

Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIa), где R¹³ и R¹⁹ объединены с образованием необязательно замещенного гетероциклоалкильного кольца и R¹⁴ представляет собой Н.

Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIa), где р равно 1 и R²⁷ представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIa), где р равно 1 и R²⁷ представляет собой необязательно замещенный -(C₁-С₆)алкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIa), где q равно 0, р равно 1 и R²⁷ представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIa), где q равно 0, р равно 1 и R представляет собой необязательно замещенный -(С₁-С₆)алкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIa), где q равно 1 и R²⁸ представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIa), где q равно 1 и R²⁸ представляет собой необязательно замещенный -(C₁-С₆)алкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIa), где р равно 0, q равно 1 и R²⁸ представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIa), где р равно 0, q равно 1 и R²⁸ представляет собой необязательно замещенный -(С₁-С₆)алкил.

Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIa), где р равно 0 и q равно 0.

Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIa), где R¹ и R² каждый независимо представляет собой Н или -(C₁-C₆)алкил-NR²¹R²². Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIa), где R¹ и R² каждый представляет собой Н. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIa), где R¹ и R² каждый независимо представляет собой -(С₁-С₆)алкил-NR²¹R²². Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIa), где R¹ представляет собой Н и R² представляет собой -(C₁-C₆)алкил-NR²¹R²². Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIa), где R¹ представляет собой -(C₁-C₆)алкил-NR²¹R²² и R² представляет собой Н. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIa), где R¹ представляет собой Н и R² представляет собой -CH₂CH₂NH₂. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIa), где R¹ представляет собой -CH₂CH₂NH₂ и R² представляет собой Н. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIa), где R¹ и R² каждый представляет собой -CH₂CH₂NH₂.

Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIa), где X представляет собой необязательно замещенный арил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIa), где X представляет собой необязательно замещенный фенил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIa), где X представляет собой необязательно замещенный гетероарил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIa), где X представляет собой необязательно замещенный пиридин или необязательно замещенный пиримидин. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIa), где X представляет собой необязательно замещенный -(С₁-С₆)алкил-. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIa), где Y представляет собой необязательно замещенный арил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIa), где Y представляет собой необязательно замещенный фенил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIa), где Y представляет собой необязательно замещенный гетероарил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIa), где Y представляет собой необязательно замещенный -(С₁-С₆)алкил-. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIa), где Y представляет собой -O-(С₁-С₆)алкил-. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIa), где Y представляет собой -N(Н)-(С₁-С₆)алкил-. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIa), где Y представляет собой связь. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIa), где Z представляет собой -(C₁-С₆)алкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIa), где Z представляет собой необязательно замещенный арил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIa), где Z представляет собой необязательно замещенный фенил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIa), где Z представляет собой необязательно замещенный гетероарил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIa), где Z представляет собой необязательно замещенный -(С₃-С₇)циклоалкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIa), где Z представляет собой галоген.

Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIa), где -X-Y-Z представляет собой

Согласно другому варианту осуществления в настоящем изобретении описано соединение формулы (II), характеризующееся структурой формулы (IIb):

где:

R¹ и R² каждый независимо представляет собой Н, -(С₁-С₆)алкил, -(С₁-С₆)алкил-OR²³, -CH₂CH(OH)CH₂NH₂, -СН₂СН(гетероциклоалкил)CH₂NH₂, -CH₂C(O)NH₂, -CH₂C(O)N(H)CH₂CN, -(С₁-C₆)алкил-С(O)OR²³, -(C₁-C₆)алкил-NR²¹R²², -(С₁-С₆)алкил-C(O)NR²⁵R²⁶, -(С₁-С₆)алкил-N(R²³)С(O)(С₁-С₆)алкилNR²¹R²² или -(С₁-С₆)алкил-C(O)N(R²³)(C₁-C₆)алкил или необязательно замещенный гетероциклоалкил;

R⁴ представляет собой Н, -(С₁-С₆)алкил, -(С₁-С₆)алкил-ОН, -(С₃-С₆)циклоалкил или -C(O)NH₂;

R⁵ представляет собой Н или -(С₁-С₆)алкил; или R⁴ и R⁵ и атом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопропильное кольцо;

R⁹ представляет собой Н, -(С₁-С₆)алкил, -(С₁-С₆)галогеналкил или -(С₃-С₆)циклоалкил;

R¹¹ представляет собой Н, -NH₂, -(С₁-С₆)алкил, -(С₁-С₆)алкил-OR²³, -(С₁-С₆)алкил-SR²³, -(С₁-С₆)алкил-С(O)OR²³, -(C₁-C₆)алкил-NR²¹R²², -(С₁-С₆)алкил-CN, -(С₁-С₆)алкил-C(O)NR²⁵R²⁶, -(С₁-С₆)гетероалкил-CO₂H, -(С₁-С₆)алкил-S(O)-(С₁-С₆)алкил, -(C₁-С₆)алкил-N(H)CH=NH, -(C₁-C₆)алкил-N(H)C(NH)NH₂, -(C₁-С₆)алкилгетероциклоалкил, необязательно замещенный -(С₁-С₆)алкил-N(Н)гетероциклоалкил или -(C₁-С₆)алкилгетероарил; или R¹¹ и R¹⁸ объединены с образованием необязательно замещенного гетероциклоалкильного кольца;

R¹³ представляет собой Н, -NH₂, -(С₁-С₆)алкил, -(С₁-С₆)алкил-OR²³, -(С₁-С₆)алкил-SR²³, -(С₁-С₆)алкил-С(O)OR²³, -(C₁-C₆)алкил-NR²¹R²², -(С₁-С₆)алкил-CN, -(С₁-С₆)алкил-C(O)NR²⁵R²⁶, -(C₁-C₆)алкил-N(H)C(NH)NH₂, -(С₁-С₆)алкилгетероциклоалкил или -(C₁-С₆)алкилгетероарил; или R¹³ и R¹⁹ объединены с образованием необязательно замещенного гетероциклоалкильного кольца;

R¹⁷, R¹⁸ и R¹⁹ каждый независимо представляет собой Н, -(С₁-С₆)алкил, -(С₃-С₆)циклоалкил, -(C₁-C₆)алкил-OR²³, -(C₁-C₆)алкил-C(O)OR²³ или -(C₁-C₆)алкил-NR²¹R²²;

X представляет собой необязательно замещенный -(С₁-С₆)алкил-, -(С₂-С₆)алкенил-, -(С₂-С₆)алкинил, -(С₃-С₇)циклоалкил-, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, -O-(C₁-С₆)алкил-, -N(R²⁴)(С₁-С₆)алкил-, -N(R²⁴)(C₆-C₁₀)арил- или -SO₂(С₁-С₆)алкил-;

Y представляет собой связь, необязательно замещенный -(С₁-С₆)алкил-, -(С₂-С₆)алкенил-, -(С₂-С₆)алкинил, -(C₁-C₆)алкил-N(R²⁴)(C₁-C₆)алкил-, -O-(С₁-С₆)алкил-, -O(С₆-С₁₀)арил-, -N(R²⁴)(C₁-C₆)алкил-, -N(R²⁴)SO₂(C₁-C₆)алкил-, -N(R²⁴)C(O)(C₁-C₆)алкил-, -С(O)(С₁-С₆)алкил-, -S(С₁-С₆)алкил-, -SO₂(С₁-С₆)алкил-, -С(O)NH(С₁-С₆)алкил-, -(С₃-С₇)циклоалкил-, необязательно замещенный -C(O)N(R²⁴)арил-, необязательно замещенный -N(R²⁴)C(O)арил-, необязательно замещенный -N(R²⁴)SО₂apил-, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;

Z представляет собой Н, галоген, -NH₂, -CN, -CF₃, -(С₁-С₁₂)алкил,-(С₂-С₁₂)алкенил, -(С₂-С₁₂)алкинил, -C(O)NR²⁵R²⁶, -O-(С₁-С₁₂)алкил, -N(R²⁴)(C₁-C₁₂)алкил, -N(R²⁴)C(O)(C₁-С₁₂)алкил, необязательно замещенный -(С₃-С₇)циклоалкил, -(C₁-С₆)алкилгетероциклоалкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;

каждый R²¹ и R²² независимо представляет собой Н, -(С₁-С₆)алкил, -(C₁-С₆)гетероалкил, -(С₁-С₆)алкил-СО₂Н, -С(O)(С₁-С₆)алкил, -C(O)N(R³¹)₂ или -SO₂N(R³¹)₂; или R²¹ и R²² и атом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкильное кольцо;

каждый R³¹ независимо представляет собой Н или -(С₁-С₆)алкил; или два R³¹ и атом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкильное кольцо;

каждый R²³ независимо представляет собой Н или -(С₁-С₆)алкил;

каждый R²⁴ независимо представляет собой Н или -(С₁-С₆)алкил; и

каждый R²⁵ и R²⁶ независимо представляет собой Н или необязательно замещенный -(С₁-С₆)алкил; или R²⁵ и R²⁶ и атом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкильное кольцо;

или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство.

Согласно одному варианту осуществления представлено соединение формулы (IIb), где R¹⁷ представляет собой -(С₁-С₆)алкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIb), где R¹⁷ представляет собой -СН₃. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIb), где R¹⁷ представляет собой -СН₂СН₃. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIb), где R¹⁷ представляет собой -(С₃-С₆)циклоалкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIb), где R¹⁷ представляет собой циклопропил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIb), где R¹⁷ представляет собой -(С₁-С₆)алкил-C(O)OR²³. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIb), где R¹⁷ представляет собой -СН₂СН₂ОН. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIb), где R¹⁷ представляет собой -(С₁-С₆)алкил-NR²¹R²². Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIb), где R¹⁷ представляет собой -CH₂CH₂NH₂. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIb), где R¹⁷ представляет собой Н.

Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIb), где R¹⁸ представляет собой Н.

Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIb), где R¹⁹ представляет собой Н.

Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIb), где R⁵ представляет собой Н.

Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIb), где R⁴ представляет собой Н. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIb), где R⁴ представляет собой -(C₁-С₆)алкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIb), где R⁴ представляет собой -СН₃. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIb), где R⁴ представляет собой -СН₂СН₃. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIb), где R⁴ представляет собой -(С₁-С₆)алкил-ОН. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIb), где R⁴ представляет собой -СН₂ОН. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIb), где R⁴ представляет собой -(С₃-С₆)циклоалкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIb), где R⁴ представляет собой циклопропил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIb), где R⁴ представляет собой -C(O)NH₂.

Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIb), где R⁴ и R⁵ представляют собой Н.

Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIb), где R⁴ и R⁵ и атом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопропильное кольцо.

Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIb), где R⁹ представляет собой -(С₁-С₆)алкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIb), где R⁹ представляет собой -СН₃. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIb), где R⁹ представляет собой -СН₂СН₃. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIb), где R⁹ представляет собой -(С₁-С₆)галогеналкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIb), где R⁹ представляет собой -CH₂F. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIb), где R⁹ представляет собой -CHF₂. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIb), где R⁹ представляет собой -(С₃-С₆)циклоалкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIb), где R⁹ представляет собой циклопропил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIb), где R⁹ представляет собой Н.

Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIb), где R¹¹ представляет собой -(С₁-С₆)алкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIb), где R¹¹ представляет собой -СН₃. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIb), где R¹¹ представляет собой -(С₁-С₆)алкил-OR²³. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIb), где R¹¹ представляет собой -СН₂ОН. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIb), где R¹¹ представляет собой -СН₂СН₂ОН. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIb), где R¹¹ представляет собой -(С₁-С₆)алкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIb), где R¹¹ представляет собой -(C₁-C₆)алкил-NR²¹R²². Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIb), где R¹¹ представляет собой -(С₁-С₆)алкил-НН₂. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIb), где R¹¹ представляет собой -CH₂NH₂. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIb), где R¹¹ представляет собой -CH₂CH₂NH₂. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIb), где R¹¹ представляет собой -CH₂CH₂CH₂NH₂. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIb), где R¹¹ представляет собой -CH₂CH₂CH₂CH₂NH₂. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIb), где R¹¹ представляет собой -(С₁-С₆)алкил-CN. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIb), где R¹¹ представляет собой -CH₂CN. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIb), где R¹¹ представляет собой -(C₁-C₆)алкил-C(O)NR²⁵R²⁶. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIb), где R¹¹ представляет собой -CH₂C(O)NH₂. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIb), где R¹¹ представляет собой -CH₂CH₂C(O)NH₂. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIb), где R¹¹ представляет собой -(C₁-С₆)алкилгетероарил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIb), где R¹¹ представляет собой Н.

Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIb), где R¹¹ и R¹⁸ объединены с образованием необязательно замещенного гетероциклоалкильного кольца и R¹² представляет собой Н.

Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIb), где R¹³ представляет собой -(С₁-С₆)алкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIb), где R¹³ представляет собой -СН₃. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIb), где R¹³ представляет собой -(С₁-С₆)алкил-OR²³. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIb), где R¹³ представляет собой -СН₂ОН. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIb), где R¹³ представляет собой -СН₂СН₂ОН. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIb), где R¹³ представляет собой -(С₁-С₆)алкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIb), где R¹³ представляет собой -(C₁-C₆)алкил-NR²¹R²². Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIb), где R¹³ представляет собой -(С₁-С₆)алкил-NH₂. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIb), где R¹³ представляет собой -CH₂NH₂. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIb), где R¹³ представляет собой -CH₂CH₂NH₂. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIb), где R¹³ представляет собой -CH₂CH₂CH₂NH₂. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIb), где R¹³ представляет собой -CH₂CH₂CH₂CH₂NH₂. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIb), где R¹³ представляет собой -(С₁-С₆)алкил-CN. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIb), где R¹³ представляет собой -CH₂CN. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIb), где R¹³ представляет собой -(C₁-C₆)алкил-C(O)NR²⁵R²⁶. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIb), где R¹³ представляет собой -CH₂C(O)NH₂. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIb), где R¹³ представляет собой -CH₂CH₂C(O)NH₂. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIb), где R¹³ представляет собой -(C₁-С₆)алкилгетероарил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIb), где R¹³ представляет собой Н.

Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIb), где R¹³ и R¹⁹ объединены с образованием необязательно замещенного гетероциклоалкильного кольца и R¹⁴ представляет собой Н.

Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIb), где R¹ и R² каждый независимо представляет собой Н или -(C₁-C₆)алкил-NR²¹R²². Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIb), где R¹ и R² каждый представляет собой Н. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIb), где R¹ и R² каждый независимо представляет собой -(C₁-C₆)алкил-NR²¹R²². Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIb), где R¹ представляет собой Н и R² представляет собой -(C₁-C₆)алкил-NR²¹R²². Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIb), где R¹ представляет собой -(C₁-C₆)алкил-NR²¹R²² и R² представляет собой Н. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIb), где R¹ представляет собой Н и R² представляет собой -CH₂CH₂NH₂. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIb), где R¹ представляет собой -CH₂CH₂NH₂ и R² представляет собой Н. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIb), где R¹ и R² каждый представляет собой -CH₂CH₂NH₂.

Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIb), где X представляет собой необязательно замещенный арил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIb), где X представляет собой необязательно замещенный фенил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIb), где X представляет собой необязательно замещенный гетероарил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIb), где X представляет собой необязательно замещенный пиридин или необязательно замещенный пиримидин. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIb), где X представляет собой необязательно замещенный -(С₁-С₆)алкил-. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIb), где Y представляет собой необязательно замещенный арил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIb), где Y представляет собой необязательно замещенный фенил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIb), где Y представляет собой необязательно замещенный гетероарил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIb), где Y представляет собой необязательно замещенный -(С₁-С₆)алкил-. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIb), где Y представляет собой -O-(О-С₆)алкил-. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIb), где Y представляет собой -Х(Н)-(С₁-С₆)алкил-. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIb), где Y представляет собой связь. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIb), где Z представляет собой -(C₁-С₆)алкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIb), где Z представляет собой необязательно замещенный арил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIb), где Z представляет собой необязательно замещенный фенил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIb), где Z представляет собой необязательно замещенный гетероарил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIb), где Z представляет собой необязательно замещенный -(С₃-С₇)циклоалкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIb), где Z представляет собой галоген.

Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIb), где -X-Y-Z представляет собой

Согласно другому варианту осуществления в настоящем изобретении описано соединение формулы (II), характеризующееся структурой формулы (IIc):

где:

R¹ и R² каждый независимо представляет собой Н или -CH₂CH₂NH₂;

R¹¹ представляет собой Н, -NH₂, -(С₁-С₆)алкил, -(С₁-С₆)алкил-OR²³, -(С₁-С₆)алкил-SR²³, -(C₁-C₆)алкил-C(O)OR²³, -(C₁-C₆)алкил-NR²¹R²², -(С₁-С₆)алкил-CN, -(C₁-С₆)алкил-C(O)NR²⁵R²⁶, -(С₁-С₆)гетероалкил-CO₂H, -(С₁-С₆)алкил-S(O)-(С₁-С₆)алкил, -(C₁-С₆)алкил-N(H)CH=NH, -(C₁-C₆)алкил-N(H)C(NH)NH₂, -(С₁-С₆)алкилгетероциклоалкил, необязательно замещенный -(С₁-С₆)алкил-Н(Н)гетероциклоапкил или -(C₁-С₆)алкилгетероарил;

R¹³ представляет собой Н, -NH₂, -(С₁-С₆)алкил, -(С₁-С₆)алкил-OR²³, -(С₁-С₆)алкил-SR²³, -(С₁-С₆)алкил-С(O)OR²³, -(C₁-C₆)алкил-NR²¹R²², -(С₁-С₆)алкил-CN, -(а-С₆)алкил-C(O)NR²⁵R²⁶, -(C₁-C₆)алкил-N(H)C(NH)NH₂, -(С₁-С₆)алкилгетероциклоалкил или -(C₁-С₆)алкилгетероарил;

X представляет собой необязательно замещенный -(С₁-С₆)алкил-, -(С₂-С₆)алкенил-, -(С₂-С₆)алкинил, -(С₃-С₇)циклоалкил-, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, -O-(C₁-С₆)алкил-, -N(R²⁴)(С₁-С₆)алкил-, -N(R²⁴)(С₆-С₁₀)арил- или -SO₂(С₁-С₆)алкил-;

Y представляет собой связь, необязательно замещенный -(С₁-С₆)алкил-, -(С₂-С₆)алкенил-, -(С₂-С₆)алкинил, -(С₁-С₆)алкил-N(R²⁴)(С₁-С₆)алкил-, -O-(С₁-С₆)алкил-, -O(С₆-С₁₀)арил-, -N(R²⁴)(С₁-С₆)алкил-, -N(R²⁴)SO₂(C₁-C₆)алкил-, -N(R²⁴)С(O)(С₁-С₆)алкил-, -С(O)(С₁-С₆)алкил-, -S(С₁-С₆)алкил-, -SO₂(С₁-С₆)алкил-, -С(O)МН(О-С₆)алкил-, -(С₃-С₇)циклоалкил-, необязательно замещенный -C(O)N(R²⁴)арил-, необязательно замещенный -N(R²⁴)C(O)арил-, необязательно замещенный -N(R²⁴)SО₂apил-, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;

Z представляет собой Н, галоген, -NH₂, -CN, -CF₃, -(С₁-С₁₂)алкил,-(С₂-С₁₂)алкенил, -(С₂-С₁₂)алкинил, -C(O)NR²⁵R²⁶, -O-(С₁-С₁₂)алкил, -N(R²⁴)(C₁-C₁₂)алкил, -N(R²⁴)C(O)(C₁-С₁₂)алкил, необязательно замещенный -(С₃-С₇)циклоалкил, -(C₁-С₆)алкилгетероциклоалкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;

каждый R²¹ и R²² независимо представляет собой Н, -(С₁-С₆)алкил, -(C₁-С₆)гетероалкил, -(С₁-С₆)алкил-СО₂Н, -С(O)(С₁-С₆)алкил, -C(O)N(R³¹)₂ или -SO₂N(R³¹)₂; или R²¹ и R²² и атом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкильное кольцо;

каждый R³¹ независимо представляет собой Н или -(С₁-С₆)алкил; или два R³¹ и атом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкильное кольцо;

каждый R²³ независимо представляет собой Н или -(С₁-С₆)алкил;

каждый R²⁴ независимо представляет собой Н или -(С₁-С₆)алкил; и

каждый R²⁵ и R²⁶ независимо представляет собой Н или необязательно замещенный -(С₁-С₆)алкил; или R²⁵ и R²⁶ и атом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкильное кольцо;

или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство.

Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIc), где R¹¹ представляет собой -(С₁-С₆)алкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIc), где R¹¹ представляет собой -СН₃. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIc), где R¹¹ представляет собой -(С₁-С₆)алкил-OR²³. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIc), где R¹¹ представляет собой -СН₂ОН. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIc), где R представляет собой -СН₂СН₂ОН. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIc), где R¹¹ представляет собой -(С₁-С₆)алкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIc), где R¹¹ представляет собой -(О-С₆)алкил-NR²¹R²². Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIc), где R¹¹ представляет собой -(С₁-С₆)алкил-NH₂. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIc), где R¹¹ представляет собой -CH₂NH₂. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIc), где R¹¹ представляет собой -CH₂CH₂NH₂. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIc), где R¹¹ представляет собой -CH₂CH₂CH₂NH₂. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIc), где R¹¹ представляет собой -CH₂CH₂CH₂CH₂NH₂. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIc), где R¹¹ представляет собой -(С₁-С₆)алкил-CN. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIc), где R¹¹ представляет собой -CH₂CN. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIc), где R¹¹ представляет собой -(C₁-C₆)алкил-C(O)NR²⁵R²⁶. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIc), где R¹¹ представляет собой -CH₂C(O)NH₂. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIc), где R¹¹ представляет собой -CH₂CH₂C(O)NH₂. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIc), где R¹¹ представляет собой -(C₁-С₆)алкилгетероарил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIc), где R¹¹ представляет собой Н.

Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIc), где R¹³ представляет собой -(С₁-С₆)алкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIc), где R¹³ представляет собой -СН₃. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIc), где R¹³ представляет собой -(С₁-С₆)алкил-OR²³. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIc), где R¹³ представляет собой -СН₂ОН. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIc), где R¹³ представляет собой -СН₂СН₂ОН. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIc), где R¹³ представляет собой -(С₁-С₆)алкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIc), где R¹³ представляет собой -(C₁-C₆)алкил-NR²¹R²². Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIc), где R¹³ представляет собой -(С₁-С₆)алкил-NH₂.

Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIc), где R¹³ представляет собой -CH₂NH₂. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIc), где R¹³ представляет собой -CH₂CH₂NH₂. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIc), где R¹³ представляет собой -CH₂CH₂CH₂NH₂. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIc), где R¹³ представляет собой -CH₂CH₂CH₂CH₂NH₂. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIc), где R¹³ представляет собой -(С₁-С₆)алкил-CN. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIc), где R¹³ представляет собой -CH₂CN. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIc), где R¹³ представляет собой -(C₁-C₆)алкил-C(O)NR²⁵R²⁶. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIc), где R¹³ представляет собой -CH₂C(O)NH₂. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIc), где R¹³ представляет собой -CH₂CH₂C(O)NH₂. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIc), где R¹³ представляет собой -(C₁-С₆)алкилгетероарил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIc), где R¹³ представляет собой Н.

Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIc), где R¹ и R² каждый представляет собой Н. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIc), где R¹ представляет собой Н и R² представляет собой -CH₂CH₂NH₂. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIc), где R¹ представляет собой -CH₂CH₂NH₂ и R² представляет собой Н. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIc), где R¹ и R² каждый представляет собой -CH₂CH₂NH₂.

Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIc), где X представляет собой необязательно замещенный арил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIc), где X представляет собой необязательно замещенный фенил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIc), где X представляет собой необязательно замещенный гетероарил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIc), где X представляет собой необязательно замещенный пиридин или необязательно замещенный пиримидин. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIc), где X представляет собой необязательно замещенный -(С₁-С₆)алкил-. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIc), где Y представляет собой необязательно замещенный арил.

Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIc), где Y представляет собой необязательно замещенный фенил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIc), где Y представляет собой необязательно замещенный гетероарил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIc), где Y представляет собой необязательно замещенный -(С₁-С₆)алкил-. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIc), где Y представляет собой -O-(С₁-С₆)алкил-. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIc), где Y представляет собой -N(Н)-(С₁-С₆)алкил-. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIc), где Y представляет собой связь. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIc), где Z представляет собой -(C₁-С₆)алкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIc), где Z представляет собой необязательно замещенный арил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIc), где Z представляет собой необязательно замещенный фенил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIc), где Z представляет собой необязательно замещенный гетероарил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIc), где Z представляет собой необязательно замещенный -(С₃-С₇)циклоалкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIc), где Z представляет собой галоген.

Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIc), где -X-Y-Z представляет собой

Согласно другому варианту осуществления в настоящем изобретении описаны соединения формулы (II), характеризующиеся структурой формулы (IId):

где:

R¹ и R² каждый независимо представляет собой Н, -(С₁-С₆)алкил, -(С₁-С₆)алкил-OR²³, -CH₂CH(OH)CH₂NH₂, -СН₂СН(гетероциклоалкил)CH₂NH₂, -CH₂C(O)NH₂, -CH₂C(O)N(H)CH₂CN, -(C₁-C₆)алкил-C(O)OR²³, -(C₁-C₆)алкил-NR²¹R²², -(С₁-С₆)алкил-C(O)NR²⁵R²⁶, -(С₁-С₆)алкил-N(R²³)С(О)(С₁-С₆)алкилNR²¹R²² или -(С₁-С₆)алкил-C(O)N(R²³)(C₁-C₆)алкил или необязательно замещенный гетероциклоалкил;

R⁴ представляет собой Н, -(С₁-С₆)алкил, -(С₁-С₆)алкил-ОН, -(С₃-С₆)циклоалкил или -C(O)NH₂;

R⁵ представляет собой Н или -(С₁-С₆)алкил; или R⁴ и R⁵ и атом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопропильное кольцо;

R⁹ представляет собой Н, -(С₁-С₆)алкил, -(С₁-С₆)галогеналкил или -(С₃-С₆)циклоалкил;

R¹⁷ представляет собой Н, -(С₁-С₆)алкил, -(С₃-С₆)циклоалкил, -(С₁-С₆)алкил-OR²³, -(C₁-C₆)алкил-C(O)OR²³ или -(C₁-C₆)алкил-NR²¹R²²;

X представляет собой необязательно замещенный -(С₁-С₆)алкил-, -(С₂-С₆)алкенил-, -(С₂-С₆)алкинил, -(С₃-С₇)циклоалкил-, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, -O-(C₁-С₆)алкил-, -N(R²⁴)(C₁-С₆)алкил-, -N(R²⁴)(С₆-С₁₀)арил- или -SO₂(С₁-С₆)алкил-;

Y представляет собой связь, необязательно замещенный -(С₁-С₆)алкил-, -(С₂-С₆)алкенил-, -(С₂-С₆)алкинил, -(С₁-С₆)алкил-N(R²⁴)(С₁-С₆)алкил-, -O-(С₁-С₆)алкил-, -O(С₆-С₁₀)арил-, -N(R²⁴)(С₁-С₆)алкил-, -N(R²⁴)SO₂(C₁-C₆)алкил-, -N(R²⁴)С(O)(С₁-С₆)алкил-, -С(O)(С₁-С₆)алкил-, -S(С₁-С₆)алкил-, -SO₂(С₁-С₆)алкил-, -С(O)NH(О-С₆)алкил-, -(С₃-С₇)циклоалкил-, необязательно замещенный -C(O)N(R²⁴)арил-, необязательно замещенный -N(R²⁴)C(O)арил-, необязательно замещенный -N(R²⁴)SО₂apил-, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;

Z представляет собой Н, галоген, -NH₂, -CN, -CF₃, -(С₁-С₁₂)алкил,-(С₂-С₁₂)алкенил, -(С₂-С₁₂)алкинил, -C(O)NR²⁵R²⁶, -O-(С₁-С₁₂)алкил, -N(R²⁴)(C₁-C₁₂)алкил, -N(R²⁴)C(O)(C₁-С₁₂)алкил, необязательно замещенный -(С₃-С₇)циклоалкил, -(C₁-С₆)алкилгетероциклоалкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;

каждый R²¹ и R²² независимо представляет собой Н, -(С₁-С₆)алкил, -(C₁-С₆)гетероалкил, -(С₁-С₆)алкил-CO₂H, -С(O)(С₁-С₆)алкил, -C(O)N(R³¹)₂ или -SO₂N(R³¹)₂; или R²¹ и R²² и атом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкильное кольцо;

каждый R³¹ независимо представляет собой Н или -(С₁-С₆)алкил; или два R³¹ и атом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкильное кольцо;

каждый R²³ независимо представляет собой Н или -(С₁-С₆)алкил;

каждый R²⁴ независимо представляет собой Н или -(С₁-С₆)алкил; и

каждый R²⁵ и R²⁶ независимо представляет собой Н или необязательно замещенный -(С₁-С₆)алкил; или R²⁵ и R²⁶ и атом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкильное кольцо;

или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство.

Согласно одному варианту осуществления представлено соединение формулы (IId), где R¹⁷ представляет собой -(С₁-С₆)алкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IId), где R¹⁷ представляет собой -СН₃. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IId), где R¹⁷ представляет собой -СН₂СН₃. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IId), где R¹⁷ представляет собой -(С₃-С₆)циклоалкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IId), где R¹⁷ представляет собой циклопропил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IId), где R¹⁷ представляет собой -(С₁-С₆)алкил-C(O)OR²³. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IId), где R представляет собой -СН₂СН₂ОН. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IId), где R¹⁷ представляет собой -(С₁-С₆)алкил-NR²¹R²². Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IId), где R¹⁷ представляет собой -CH₂CH₂NH₂. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IId), где R¹⁷ представляет собой Н.

Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IId), где R⁵ представляет собой Н.

Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IId), где R⁴ представляет собой Н. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IId), где R⁴ представляет собой -(С₁-С₆)алкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IId), где R⁴ представляет собой -СН₃. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IId), где R⁴ представляет собой -СН₂СН₃. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IId), где R⁴ представляет собой -(С₁-С₆)алкил-ОН. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IId), где R⁴ представляет собой -СН₂ОН. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IId), где R⁴ представляет собой -(С₃-С₆)циклоалкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IId), где R⁴ представляет собой циклопропил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IId), где R⁴ представляет собой -C(O)NH₂.

Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IId), где R⁴ и R⁵ представляют собой Н.

Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IId), где R⁴ и R⁵ и атом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопропильное кольцо.

Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IId), где R⁹ представляет собой -(С₁-С₆)алкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IId), где R⁹ представляет собой -СН₃. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IId), где R⁹ представляет собой -СН₂СН₃. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IId), где R⁹ представляет собой -(С₁-С₆)галогеналкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IId), где R⁹ представляет собой -CH₂F. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IId), где R⁹ представляет собой -CHF₂. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IId), где R⁹ представляет собой -(С₃-С₆)циклоалкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IId), где R⁹ представляет собой циклопропил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IId), где R⁹ представляет собой Н.

Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IId), где R¹ и R² каждый независимо представляет собой Н или -(C₁-C₆)алкил-NR²¹R²². Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IId), где R¹ и R² каждый представляет собой Н. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IId), где R¹ и R² каждый независимо представляет собой -(C₁-C₆)алкил-NR²¹R²². Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IId), где R¹ представляет собой Н и R² представляет собой -(C₁-С₆)алкил-NR²¹R²². Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IId), где R¹ представляет собой -(C₁-C₆)алкил-NR²¹R²² и R² представляет собой Н. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IId), где R¹ представляет собой Н и R² представляет собой -CH₂CH₂NH₂. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IId), где R¹ представляет собой -CH₂CH₂NH₂ и R² представляет собой Н. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IId), где R¹ и R² каждый представляет собой -CH₂CH₂NH₂.

Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IId), где X представляет собой необязательно замещенный арил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IId), где X представляет собой необязательно замещенный фенил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IId), где X представляет собой необязательно замещенный гетероарил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IId), где X представляет собой необязательно замещенный пиридин или необязательно замещенный пиримидин. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IId), где X представляет собой необязательно замещенный -(C₁-С₆)алкил-. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IId), где Y представляет собой необязательно замещенный арил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IId), где Y представляет собой необязательно замещенный фенил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IId), где Y представляет собой необязательно замещенный гетероарил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IId), где Y представляет собой необязательно замещенный -(С₁-С₆)алкил-. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IId), где Y представляет собой -O-(С₁-С₆)алкил-. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IId), где Y представляет собой -N(Н)-(С₁-С₆)алкил-. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IId), где Y представляет собой связь. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IId), где Z представляет собой -(C₁-С₆)алкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IId), где Z представляет собой необязательно замещенный арил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IId), где Z представляет собой необязательно замещенный фенил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IId), где Z представляет собой необязательно замещенный гетероарил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IId), где Z представляет собой необязательно замещенный -(С₃-С₇)циклоалкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IId), где Z представляет собой галоген.

Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IId), где -X-Y-Z представляет собой

Согласно другому варианту осуществления в настоящем изобретении описаны соединения формулы (II), характеризующиеся структурой формулы (IIe):

где:

R¹ и R² каждый независимо представляет собой Н или -CH₂CH₂NH₂;

X представляет собой необязательно замещенный -(С₁-С₆)алкил-, -(С₂-С₆)алкенил-, -(С₂-С₆)алкинил, -(С₃-С₇)циклоалкил-, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, -O-(C₁-С₆)алкил-, -N(R²⁴)(C₁-С₆)алкил-, -N(R²⁴)(C₆-C₁₀)арил- или -SO₂(С₁-С₆)алкил-;

Y представляет собой связь, необязательно замещенный -(С₁-С₆)алкил-, -(С₂-С₆)алкенил-, -(С₂-С₆)алкинил, -(С₁-С₆)алкил-N(R²⁴)(С₁-С₆)алкил-, -O-(С₁-С₆)алкил-, -O(С₆-С₁₀)арил-, -N(R²⁴)(C₁-C₆)алкил, -N(R²⁴)SO₂(C₁-C₆)алкил-, -N(R²⁴)C(O)(C₁-C₆)алкил-, -С(O)(С₁-С₆)алкил-, -S(С₁-С₆)алкил-, -SO₂(C₁-C₆)алкил-, -С(O)NH(C₁-С₆)алкпл-, -(С₃-С₇)циклоалкил-, необязательно замещенный -C(O)N(R²⁴)арил-, необязательно замещенный -N(R²⁴)С(O)арил-, необязательно замещенный -N(R²⁴)SO₂арил-, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;

Z представляет собой Н, галоген, -NH₂, -CN, -CF₃, -(С₁-С₁₂)алкил,-(С₂-С₁₂)алкенил, -(С₂-С₁₂)алкинил, -C(O)NR²⁵R²⁶, -O-(C₁-С₆)алкил, -N(R²⁴)(C₁-С₆)алкил, -N(R²⁴)C(O)(C₁-С₁₂)алкил, необязательно замещенный -(С₃-С₇)циклоалкил, -(C₁-С₆)алкилгетероциклоалкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;

каждый R²⁴ независимо представляет собой Н или -(C₁-С₆)алкил; и

R²⁵ и R²⁶ независимо представляет собой Н или необязательно замещенный -(C₁-С₆)алкил; или R²⁵ и R²⁶ и атом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкильное кольцо;

или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство.

Согласно одному варианту осуществления представлено соединение формулы (IIe), где R¹ и R² каждый представляет собой Н. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIe), где R¹ представляет собой Н и R² представляет собой -CH₂CH₂NH₂. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIe), где R¹ представляет собой -CH₂CH₂NH₂ и R² представляет собой Н. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIe), где R¹ и R² каждый представляет собой -CH₂CH₂NH₂.

Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIe), где X представляет собой необязательно замещенный арил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIe), где X представляет собой необязательно замещенный фенил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIe), где X представляет собой необязательно замещенный гетероарил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIe), где X представляет собой необязательно замещенный пиридин или необязательно замещенный пиримидин. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIe), где X представляет собой необязательно замещенный -(С₁-С₆)алкил-. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIe), где Y представляет собой необязательно замещенный арил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIe), где Y представляет собой необязательно замещенный фенил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIe), где Y представляет собой необязательно замещенный гетероарил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIe), где Y представляет собой необязательно замещенный -(С₁-С₆)алкил-. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIe), где Y представляет собой -O-(С₁-С₆)алкил-. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIe), где Y представляет собой -N(Н)-(С₁-С₆)алкил-. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIe), где Y представляет собой связь. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIe), где Z представляет собой -(C₁-С₆)алкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIe), где Z представляет собой необязательно замещенный арил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIe), где Z представляет собой необязательно замещенный фенил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIe), где Z представляет собой необязательно замещенный гетероарил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIe), где Z представляет собой необязательно замещенный -(С₃-С₇)циклоалкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIe), где Z представляет собой галоген.

Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (IIe), где -X-Y-Z представляет собой

Согласно другому аспекту представлены гидраты или метаболиты, содержащие любое из вышеупомянутых соединений.

Согласно другому аспекту представлены фармацевтические композиции, содержащие любое из вышеупомянутых соединений вместе с фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом.

Согласно другому аспекту в настоящем изобретении описано применение соединения, представленного в настоящем документе, при изготовлении лекарственного средства для лечения бактериальной инфекции у пациента.

В соответствии с другим аспектом предусмотрены способы лечения млекопитающего, нуждающегося в таком лечении, предусматривающие введение эффективного в антибактериальном отношении количества любого из вышеуказанных соединений для оказания благоприятного эффекта млекопитающему. В соответствии с одним вариантом осуществления млекопитающее имеет бактериальную инфекцию, которая является устойчивой к лечению ариломицином А2. В соответствии с дополнительным вариантом осуществления возбудителем бактериальной инфекции является вид бактерий, включающий Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas fluorescens, Pseudomonas acidovorans, Pseudomonas alcaligenes, Pseudomonas putida, Stenotrophomonas maltophilia, Burkholderia cepacia, Aeromonas hydrophilia, Escherichia coli, Citrobacter freundii, Salmonella typhimurium, Salmonella typhi, Salmonella paratyphi, Salmonella enteritidis, Shigella dysenteriae, Shigella flexneri, Shigella sonnei, Enterobacter cloacae, Enterobacter aerogenes, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Serratia marcescens, Francisella tularensis, Morganella morganii, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia alcaIIfaciens, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Acinetobacter baumannii, Acinetobacter calcoaceticus, Acinetobacter haemolyticus, Yersinia enterocolitica, Yersinia pestis, Yersinia pseudotuberculosis, Yersinia intermedia, Bordetella pertussis, Bordetella parapertussis, Bordetella bronchiseptica, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Haemophilus haemolyticus, Haemophilus parahaemolyticus, Haemophilus ducreyi, Pasteurella multocida, Pasteurella haemolytica, Branhamella catarrhalis, Helicobacter pylori, Campylobacter fetus, Campylobacter jejuni, Campylobacter coli, Borrelia burgdorferi, Vibrio cholerae, Vibrio parahaemolyticus, Legionella pneumophila, Listeria monocytogenes, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Kingella, Moraxella, Gardnerella vaginaIIs, Bacteroides fragilis, Bacteroides distasonis, Bacteroides гомологичной группы 3452A, Bacteroides vulgatus, Bacteroides ovalus, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides uniformis, Bacteroides eggerthii, Bacteroides splanchnicus, Clostridium difficile, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellulare, Mycobacterium leprae, Corynebacterium diphtheriae, Corynebacterium ulcerans, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pyogenes, Enterococcus faecaIIs, Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus saprophytics, Staphylococcus intermedius, Staphylococcus hyicus subsp.hyicus, Staphylococcus haemolyticus, Staphylococcus hominis или Staphylococcus saccharolyticus. В соответствии с другим вариантом осуществления бактериальная инфекция представляет собой инфекцию при участии грамотрицательных бактерий. В соответствии с дополнительным вариантом осуществления бактериальная инфекция представляет собой инфекцию при участии грамположительных бактерий.

В соответствии с дополнительным вариантом осуществления предусмотрены способы лечения млекопитающего, нуждающегося в таком лечении, предусматривающие введение млекопитающему второго терапевтического средства в соответствии с любым из вышеуказанных способов лечения. В соответствии с другим вариантом осуществления второе терапевтическое средство не представляет собой ингибитор SpsB. В соответствии с другим вариантом осуществления второе терапевтическое средство представляет собой аминогликозидный антибиотик, фторхинолоновый антибиотик, β-лактамный антибиотик, макролидный антибиотик, гликопептидный антибиотик, рифампицин, хлорамфеникол, фторамфеникол, колистин, мупироцин, бацитрацин, даптомицин или линезолид.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления предусмотрен способ лечения бактериальной инфекции у пациента, предпочтительно человека, где лечение предусматривает введение терапевтически или фармакологически эффективного количества комбинации 1) β-лактамного антибиотика; и 2) соединения формулы (I), (I'). (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II), (II'), (IIa), (IIb), (IIc), (IId) или (IIe), или его фармацевтически приемлемой соли; и 3) фармацевтически приемлемого носителя. В соответствии с вариантами осуществления, где β-лактамный антибиотик применяется в комбинации с соединением формулы (I), (I'), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II), (II'), (IIa), (IIb), (IIc), (IId) или (IIe), β-лактамный антибиотик может представлять собой карбапенем, цефалоспорин. цефамицин, монобактам или пенициллин. Иллюстративные карбапенемовые антибиотики, пригодные в способах по настоящему изобретению, включают эртапенем, имипенем, биапенем и меропенем. Иллюстративные цефалоспориновые антибиотики, пригодные в способах по настоящему изобретению, включают цефтобипрол, цефтаролин, цефпиром, цефозопран, цефепим, цефотаксим и цефтриазон. Иллюстративные пенициллиновые антибиотики, пригодные в способах по настоящему изобретению, включают ампициллин, амоксициллин, пиперациллин, оксациллин, клоксациллин, метициллин и нафциллин. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления β-лактам можно вводить с ингибитором β-лактамаз. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления настоящего изобретения карбапенем можно вводить с ингибитором DHP, например, циластатином.

В соответствии с различными вариантами осуществления настоящего изобретения, где соединение формулы (I), (I'), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II), (II'), (IIa), (IIb), (IIc), (IId) или (IIe) и β-лактамный антибиотик применяются в комбинации, β-лактамный антибиотик и соединение формулы (I), (I'), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II), (II'), (IIa), (IIb), (IIc), (IId) или (IIe) можно вводить последовательно или одновременно. Предпочтительно β-лактамный антибиотик и соединение формулы (I), (I'), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II), (II'), (IIa), (IIb), (IIc), (IId) или (IIe) вводят совместно. При одновременном введении β-лактамный антибиотик и соединение формулы (I), (I'), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II), (II'), (IIa), (IIb), (IIc), (IId) или (IIe) можно вводить в одном и том же составе или в отдельных составах. При последовательном введении либо β-лактамный антибиотик либо соединение формулы (I), (I'), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II), (II'), (IIa), (IIb), (IIc), (IId) или (IIe) можно вводить первым. После введения первого соединения другое соединение вводят, например, в пределах от 1 до 60 минут, например, в пределах 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 30 или 60 минут. В соответствии с одним аспектом настоящего изобретения при применении ингибитора β-лактамаз его можно вводить отдельно или в составе с соединением формулы (I), (I'), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II), (II'), (IIa), (IIb), (IIc), (IId) или (IIe) и/или β-лактамным антибиотиком. В соответствии с одним аспектом настоящего изобретения при применении ингибитора DHP в целях повышения стабильности карбапенема его можно вводить отдельно или в составе с соединением формулы (I), (I'), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II), (II'), (IIa), (IIb), (IIc), (IId) или (IIe) и/или карбапенемом.

В настоящем документе дополнительно описаны фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы (I), (I'), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II), (II'), (IIa), (IIb), (IIc), (IId) или (IIe), фармацевтически приемлемый носитель и необязательно β-лактамный антибиотик. В соответствии с вариантами осуществления, где применяется комбинация, β-лактамный антибиотик и соединение формулы (I), (I'), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II), (II'), (IIa), (IIb), (IIc), (IId) или (IIe) присутствуют в таких количествах, что их комбинация составляет терапевтически эффективное количество. В результате усиливающих эффектов соединения формулы (I), (I'), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II), (II'), (IIa), (IIb), (IIc), (IId) или (IIe) количество β-лактамного антибиотика, присутствующего в комбинации, может быть меньшим, чем таковое β-лактамного антибиотика, применяемого в отдельности. В соответствии с определенными вариантами осуществления композиция дополнительно содержит ингибитор β-лактамаз.

В соответствии с дополнительными вариантами осуществления, где β-лактамный антибиотик представляет собой карбапенем, предусмотрена фармацевтическая композиция, содержащая карбапенемовый антибиотик, ингибитор DHP, соединение формулы (I), (I'), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II), (II'), (IIa), (IIb), (IIc), (IId) или (IIe) и фармацевтически приемлемый носитель. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, где β-лактамный антибиотик представляет собой карбапенем, карбапенемовый антибиотик предпочтительно выбирают из группы, состоящей из эртапенема, имипенема и меропенема.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления предусмотрено соединение формулы (I), (I'), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II), (II'), (IIa), (IIb), (IIc), (IId) или (IIe) для применения при лечении бактериальной инфекции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления предусмотрено соединение формулы (I), (I'), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II), (II'), (IIa), (IIb), (IIc), (IId) или (IIe) в комбинации с одним или несколькими дополнительными терапевтическими средствами, в том числе β-лактамным антибиотиком, для применения при лечении бактериальной инфекции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления предусмотрено соединение формулы (I), (I'), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II), (II'), (IIa), (IIb), (IIc), (IId) или (IIe) для применения в качестве лекарственного средства для лечения бактериальной инфекции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления предусмотрено соединение формулы (I), (I'), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II), (II'), (IIa), (IIb), (IIc), (IId) или (Не) в комбинации с одним или несколькими дополнительными терапевтическими средствами, в том числе (3-лактамным антибиотиком, для применения в качестве лекарственного средства для лечения бактериальной инфекции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления предусмотрено соединение формулы (I), (I'), (1а), (Ib), (Ic), (Id), (II), (II'), (IIa), (IIb), (IIc), (IId) или (Не) для применения при получении лекарственного средства для лечения бактериальной инфекции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления предусмотрено соединение формулы (I), (I'), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II), (II'), (IIa), (IIb), (IIc), (IId) или (Не) в комбинации с одним или несколькими дополнительными терапевтическими средствами, в том числе β-лактамным антибиотиком, для применения в получении лекарственного средства для лечения бактериальной инфекции.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, описанными в настоящем документе, соединение формулы (I), (I'), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II), (II'), (IIa), (IIb), (IIc), (IId) или (Не) может усиливать активность β-лактамного антибактериального средства в результате индукции восприимчивости к антибактериальному средству у устойчивого к лекарственному средству штамма, такого как MRSA. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления соединение формулы (I), (I'), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II), (II'), (IIa), (IIb), (IIc), (IId) или (Не) может усиливать активность β-лактамного антибактериального средства в результате снижения дозы антибактериального средства, необходимой для терапевтического эффекта, у устойчивого к лекарственному средству штамма. Например, если соединение формулы (I), (I'), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II), (II'), (IIa), (IIb), (IIc), (IId) или (IIe) снижает минимальную ингибирующую концентрацию (MIC) антибактериального средства (где MIC представляет собой минимальную концентрацию антибактериального средства, которое будет полностью ингибировать рост) у восприимчивого штамма, то такое лечение может быть предпочтительным в целях обеспечения снижения количества вводимого антибактериального средства (может снижать побочные эффекты антибиотика) или снижения частоты введения. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления соединения формулы (I), (I'), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II), (II'), (IIa), (IIb), (IIc), (IId) или (Не) могут усиливать активность антибактериального средства, такого как карбапенем в целях предупреждения появления устойчивой субпопуляциии в гетерогенной популяции бактерий с устойчивой субпопуляцией.

Потенцирующие средства можно применять в целях усиления активности антибактериальных средств, клиническая активность которых была ограничена в результате возрастающей распространенности устойчивых штаммов. В соответствии с некоторыми вариантами, описанным в настоящем документе, соединение формулы (I), (I'), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II), (II'), (IIa), (IIb), (IIc), (IId) или (IIe) применяется в качестве потенцирующего средства, где соединение формулы (I), (I'), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II), (II'), (IIa), (IIb), (IIc), (IId) или (IIe) можно вводить совместно с β-лактамным антибиотиком (либо одновременно либо последовательно) в целях обеспечения эффективного лечения инфекции при участии устойчивой бактерии или в целях снижения количества антибактериального средства, необходимого для лечения инфекции.

В соответствии с одним вариантом осуществления предусмотрено соединение, описанное в настоящем документе, которое проявляет антибиотическую активность, пригодное для лечения бактериальных инфекций, таких как, исключительно для примера, вызываемых различными штаммами S. aureus, S. pneumoniae, Е. faecaIIs, Е. faecium, В. subtiIIs и Е. coII, в том числе видами, которые являются устойчивыми ко многим антибиотикам, такими как устойчивый к метициллину S. aureus (MR.SA), устойчивый к ванкомицину Enterococcus sp. (VRE), Е. faecium со множественной лекарственной устойчивостью, устойчивые к макролидам S. aureus и S. epidermidis и устойчивые к линезолиду S. aureus и Е. faecium.

Устойчивый к метициллину Staphylococcus aureus

Staphylococcus aureus (S. aureus), бактерия сферической формы, является наиболее распространенной причиной стафилококковых инфекций. Известно, что S. aureus вызывает ряд заболеваний, от незначительных кожных инфекций, таких как прыщи, импетиго, нарывы, флегмона, фолликулит, фурункулы, карбункулы, синдром ошпаренной кожи, абсцессы, до опасных для жизни заболеваний, таких как пневмония, менингит, остеомиелит, эндокардит, инфекционно-токсический шок и септицемия. Также S. aureus является одной из наиболее распространенных причин нозокомиальных инфекций, часто вызывающих послеоперационные раневые инфекции.

Метициллин был введен в конце 1950-х гг.для лечения инфекций, вызываемых устойчивым к пенициллину S. aureus. Ранее отмечалось, что изоляты S. aureus приобрели устойчивость к метициллину (устойчивый к метициллину S. aureus, MRSA). Ген устойчивости к метициллину (mecA) кодирует устойчивый к метициллину пенициллинсвязывающий белок, который не присутствует у восприимчивых штаммов. mecA переносится на мобильном генетическом элементе, стафилококковой хромосомной кассете mec (SCCmec), у которой были описаны четыре формы, которые различаются по размеру и набору генов. Устойчивый к метициллину пенициллинсвязывающий белок обеспечивает устойчивость к β-лактамным антибиотикам и исключает их клинический эффект во время инфекций, вызываемых MRSA.

В соответствии с одним аспектом предусмотрен способ лечения субъекта, имеющего устойчивую бактерию, предусматривающий введение субъекту соединения формулы (I), (I'), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II), (II'), (IIa), (IIb), (IIc), (IId) или (IIe) или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, сольвата, алкилированной соли четвертичного аммония, стереоизомера, таутомера или пролекарственного средства. В соответствии с одним вариантом осуществления бактерия представляет собой грамположительную бактерию. В соответствии с другим вариантом осуществления грамположительная бактерия представляет собой S. aureus. В соответствии с дополнительным вариантом осуществления S. aureus является устойчивым или невосприимчивым к бета-лактамному антибиотику. В соответствии с еще одним дополнительным вариантом осуществления бета-лактамный антибиотик принадлежит к классу пенициллинов. В соответствии с дополнительным вариантом осуществления бета-лактамный антибиотик представляет собой метициллин. В соответствии с еще одним вариантом осуществления субъект имеет устойчивую к метициллину бактерию S. aureus. В соответствии с одним вариантом осуществления бета-лактамным антибиотиком является флуклоксациллин. В соответствии с другим вариантом осуществления предусмотрен способ лечения субъекта, имеющего устойчивую к диклоксациллину бактерию, предусматривающий введение субъекту соединения формулы (I), (I'), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II), (II'), (IIa), (IIb), (IIc), (IId) или (IIe) или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, сольвата, алкилированной соли четвертичного аммония, стереоизомера, таутомера или пролекарственного средства, где субъект является невосприимчивым к диклоксациллину. В настоящем документе также раскрыт способ лечения субъекта, имеющего устойчивую к метициллину бактерию, предусматривающий введение соединения формулы (I), (I'), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II), (II'), (IIa), (IIb), (IIc), (IId) или (IIe) или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, сольвата, алкилированной соли четвертичного аммония, стереоизомера, таутомера или пролекарственного средства, где было определено, что субъект имеет невосприимчивую к метициллину бактерию. В соответствии с одним вариантом осуществления субъекта обследуют на наличие устойчивых к метициллину бактерий. В соответствии с другим вариантом осуществления обследование субъекта выполняется при помощи посева из носа. В соответствии с дополнительным вариантом осуществления устойчивые к метициллину бактерии выявляют при помощи взятия мазка из ноздри(ноздрей) субъекта и выделения бактерий. В соответствии с другим вариантом осуществления ПЦР в реальном времени и/или количественная ПЦР используется для определения того, имеет ли субъект устойчивую к метициллину бактерию.

В соответствии с одним вариантом осуществления раскрыт способ лечения субъекта, имеющего устойчивую к цефалоспорину первого поколения бактерию, предусматривающий введение соединения формулы (I), (I'), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II), (II'), (IIa), (IIb), (IIc), (IId) или (IIe) или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, сольвата, алкилированной соли четвертичного аммония, стереоизомера, таутомера или пролекарственного средства, где субъект является невосприимчивым к цефалоспорину первого поколения. В соответствии с одним вариантом осуществления бактерия является устойчивой к цефалоспорину первого поколения. В соответствии с дополнительным вариантом осуществления бактерия является устойчивой к цефацетрилу. В соответствии с другим вариантом осуществления бактерия является устойчивой к цефадроксилу. В соответствии с еще одним вариантом осуществления бактерия является устойчивой к цефалексину. В соответствии с одним вариантом осуществления бактерия является устойчивой к цефалоглицину. В соответствии с другим вариантом осуществления бактерия является устойчивой к цефалонию. В соответствии с другим вариантом осуществления бактерия является устойчивой к цефалоридину. В соответствии с еще одним вариантом осуществления бактерия является устойчивой к цефалотину. В соответствии с дополнительным вариантом осуществления бактерия является устойчивой к цефапирину. В соответствии с еще одним дополнительным вариантом осуществления бактерия является устойчивой к цефатризину. В соответствии с одним вариантом осуществления бактерия является устойчивой к цефазафлуру. В соответствии с другим вариантом осуществления бактерия является устойчивой к цефазедону. В соответствии с еще одним вариантом осуществления бактерия является устойчивой к цефазолину. В соответствии с дополнительным вариантом осуществления бактерия является устойчивой к цефрадину. В соответствии с еще одним дополнительным вариантом осуществления бактерия является устойчивой к цефроксадину. В соответствии с одним вариантом осуществления бактерия является устойчивой к цефтезолу.

В соответствии с одним вариантом осуществления раскрыт способ лечения субъекта, имеющего устойчивую к цефалоспорину второго поколения бактерию, предусматривающий введение соединения формулы (I), (I'), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II), (II'), (IIa), (IIb), (IIc), (IId) или (IIe) или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, сольвата, алкилированной соли четвертичного аммония, стереоизомера, таутомера или пролекарственного средства, где субъект является невосприимчивым к цефалоспорину второго поколения. В соответствии с другим вариантом осуществления бактерия является устойчивой к цефалоспорину второго поколения. В соответствии с дополнительным вариантом осуществления бактерия является устойчивой к цефаклору. В соответствии с другим вариантом осуществления бактерия является устойчивой к цефонициду. В соответствии с еще одним вариантом осуществления бактерия является устойчивой к цефпрозилу. В соответствии с одним вариантом осуществления бактерия является устойчивой к цефуроксиму. В соответствии с другим вариантом осуществления бактерия является устойчивой к цефузонаму. В соответствии с другим вариантом осуществления бактерия является устойчивой к цефметазолу. В соответствии с еще одним вариантом осуществления бактерия является устойчивой к цефотетану. В соответствии с дополнительным вариантом осуществления бактерия является устойчивой к цефокситину.

В соответствии с одним вариантом осуществления раскрыт способ лечения субъекта, имеющего устойчивую к цефалоспорину третьего поколения бактерию, предусматривающий введение соединения формулы (I), (I'), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II), (II'), (IIa), (IIb), (IIc), (IId) или (IIe) или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, сольвата, алкилированной соли четвертичного аммония, стереоизомера, таутомера или пролекарственного средства, где субъект является невосприимчивым к цефалоспорину третьего поколения. В соответствии с другим вариантом осуществления бактерия является устойчивой к цефалоспорину третьего поколения. В соответствии с дополнительным вариантом осуществления бактерия является устойчивой к цефкапену. В соответствии с другим вариантом осуществления бактерия является устойчивой к цефдалоксиму. В соответствии с еще одним вариантом осуществления бактерия является устойчивой к цефдиниру. В соответствии с одним вариантом осуществления бактерия является устойчивой к цефдиторену. В соответствии с другим вариантом осуществления бактерия является устойчивой к цефиксиму. В соответствии с другим вариантом осуществления бактерия является устойчивой к цефменоксиму. В соответствии с еще одним вариантом осуществления бактерия является устойчивой к цефодизиму. В соответствии с дополнительным вариантом осуществления бактерия является устойчивой к цефотаксиму. В соответствии с еще одним дополнительным вариантом осуществления бактерия является устойчивой к цефпимизолу. В соответствии с одним вариантом осуществления бактерия является устойчивой к цефподоксиму. В соответствии с другим вариантом осуществления бактерия является устойчивой к цефтераму. В соответствии с еще одним вариантом осуществления бактерия является устойчивой к цефтибутену. В соответствии с дополнительным вариантом осуществления бактерия является устойчивой к цефтиофуру. В соответствии с еще одним дополнительным вариантом осуществления бактерия является устойчивой к цефтиолену. В соответствии с одним вариантом осуществления бактерия является устойчивой к цефтизоксиму. В соответствии с другим вариантом осуществления бактерия является устойчивой к цефтриаксону. В соответствии с еще одним вариантом осуществления бактерия является устойчивой к цефоперазону. В соответствии с еще одним дополнительным вариантом осуществления бактерия является устойчивой к цефтазидиму.

В соответствии с одним вариантом осуществления раскрыт способ лечения субъекта, имеющего устойчивую к цефалоспорину четвертого поколения бактерию, предусматривающий введение соединения формулы (I), (I'), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II), (II'), (IIa), (IIb), (IIc), (IId) или (IIe) или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, сольвата, алкилированной соли четвертичного аммония, стереоизомера, таутомера или пролекарственного средства, где субъект является невосприимчивым к цефалоспорину четвертого поколения. В соответствии с другим вариантом осуществления бактерия является устойчивой к цефалоспорину четвертого поколения. В соответствии с дополнительным вариантом осуществления бактерия является устойчивой к цефклидину. В соответствии с другим вариантом осуществления бактерия является устойчивой к цефепиму. В соответствии с еще одним вариантом осуществления бактерия является устойчивой к цефлупренаму. В соответствии с одним вариантом осуществления бактерия является устойчивой к цефозелису. В соответствии с другим вариантом осуществления бактерия является устойчивой к цефозопрану. В соответствии с другим вариантом осуществления бактерия является устойчивой к цефпирому. В соответствии с еще одним вариантом осуществления бактерия является невосприимчивой к цефхиному.

В соответствии с одним вариантом осуществления раскрыт способ лечения субъекта, имеющего устойчивую к карбапенему бактерию, предусматривающий введение соединения формулы (I), (I'), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II), (II'), (IIa), (IIb), (IIc), (IId) или (IIe) или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, сольвата, алкилированной соли четвертичного аммония, стереоизомера, таутомера или пролекарственного средства, где субъект является невосприимчивым к карбапенему. В соответствии с другим вариантом осуществления бактерия является устойчивой к карбапенему. В соответствии с дополнительным вариантом осуществления бактерия является устойчивой к имипенему. В соответствии с другим вариантом осуществления бактерия является устойчивой к меропенему. В соответствии с еще одним вариантом осуществления бактерия является устойчивой к эртапенему. В соответствии с одним вариантом осуществления бактерия является устойчивой к фаропенему. В соответствии с другим вариантом осуществления бактерия является устойчивой к дорипенему. В соответствии с другим вариантом осуществления бактерия является устойчивой к панипенему. В соответствии с еще одним вариантом осуществления бактерия является устойчивой к биапенему.

Staphylococcus aureus с умеренной устойчивостью к ванкомицину и устойчивый к ванкомицину Staphylococcus aureus

Staphylococcus aureus с умеренной устойчивостью к ванкомицину и устойчивый к ванкомицину Staphylococcus aureus представляют собой определенные типы устойчивых к антимикробным препаратам стафилококковых бактерий, которые являются невосприимчивыми к лечению ванкомицином. Изоляты S. aureus, для которых MIC ванкомицина составляют 4-8 мкг/мл классифицируют как имеющие умеренную устойчивость к ванкомицину, а изоляты, для которых MIC ванкомицина составляют ≥16 мкг/мл классифицируют как устойчивые к ванкомицину (Clinical and Laboratory Standards Institute/NCCLS. Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing. Sixteenth informational supplement. M100-S16. Wayne, PA: CLSI, 2006).

Используемый в настоящем документе термин «минимальная ингибирующая концентрация» (MIC) относится к наименьшей концентрации антибиотика, необходимой для ингибирования роста бактериального изолята in vitro. Распространенным способом определения MIC антибиотика является приготовление нескольких пробирок, содержащих серийные разведения антибиотика, в которые затем вносят представляющий интерес бактериальный изолят.MIC антибиотика определяется на основе пробирки с наименьшей концентрацией, которая не характеризуется мутностью (отсутствует рост).

В соответствии с одним аспектом предусмотрен способ лечения субъекта, имеющего бактериальную инфекцию, предусматривающий введение субъекту соединения формулы (I), (I'), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II), (II'), (IIa), (IIb), (IIc), (IId) или (IIe) или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, сольвата, алкилированной соли четвертичного аммония, стереоизомера, таутомера или пролекарственного средства, где бактериальная инфекция предусматривает бактерию Staphylococcus aureus с умеренной устойчивостью к ванкомицину. В соответствии с одним вариантом осуществления бактерия Staphylococcus aureus с умеренной устойчивостью к ванкомицину характеризуется MIC, составляющей от приблизительно 4 до приблизительно 8 мкг/мл. В соответствии с другим вариантом осуществления бактерия Staphylococcus aureus с умеренной устойчивостью к ванкомицину характеризуется MIC, составляющей приблизительно 4 мкг/мл. В соответствии с еще одним вариантом осуществления бактерия Staphylococcus aureus с умеренной устойчивостью к ванкомицину характеризуется MIC, составляющей приблизительно 5 мкг/мл. В соответствии с дополнительным вариантом осуществления бактерия Staphylococcus aureus с умеренной устойчивостью к ванкомицину характеризуется MIC, составляющей приблизительно 6 мкг/мл. В соответствии с еще одним дополнительным вариантом осуществления бактерия Staphylococcus aureus с умеренной устойчивостью к ванкомицину характеризуется MIC, составляющей приблизительно 7 мкг/мл. В соответствии с одним вариантом осуществления бактерия Staphylococcus aureus с умеренной устойчивостью к ванкомицину характеризуется MIC, составляющей приблизительно 8 мкг/мл.

В соответствии с другим аспектом предусмотрен способ лечения субъекта, имеющего бактериальную инфекцию, предусматривающий введение субъекту соединения формулы (I), (I'), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II), (II'), (IIa), (IIb), (IIc), (IId) или (IIe) или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, сольвата, алкилированной соли четвертичного аммония, стереоизомера, таутомера или пролекарственного средства, где бактериальная инфекция предусматривает устойчивую к ванкомицину бактерию Staphylococcus aureus. В соответствии с одним вариантом осуществления устойчивая к ванкомицину бактерия Staphylococcus aureus характеризуется MIC, составляющей приблизительно 16 мкг/мл. В соответствии с другим вариантом осуществления устойчивая к ванкомицину бактерия Staphylococcus aureus характеризуется MIC, составляющей приблизительно ≥ 16 мкг/мл. В соответствии с еще одним вариантом осуществления устойчивая к ванкомицину бактерия Staphylococcus aureus характеризуется MIC, составляющей приблизительно 20 мкг/мл. В соответствии с дополнительным вариантом осуществления устойчивая к ванкомицину бактерия Staphylococcus aureus характеризуется MIC, составляющей приблизительно 25 мкг/мл.

В соответствии с одним вариантом осуществления состояния, которые лечат при помощи соединений, описываемых в настоящем документе, включают без ограничения эндокардит, остеомиелит, менингит, инфекции кожи и кожных структур, инфекции мочеполовой системы, абсцессы и некротизирующие инфекции. В соответствии с другим вариантом осуществления соединения, описываемые в настоящем документе, применяют для лечения состояний, таких как без ограничения инфекции на фоне диабетической стопы, пролежни, ожоговые инфекции, инфекции на фоне укушенных ран животных и человека, синергетическая некротизирующая гангрена, некротизирующий фасцилит, внутрибрюшинная инфекция, ассоциированная с нарушением целостности кишечного барьера, тазовая инфекция, ассоциированная с нарушением целостности кишечного барьера, аспирационная пневмония и послеоперационные раневые инфекции. В соответствии с другим вариантом осуществления состояния, приведенные в настоящем документе, вызваны, содержат или возникают в результате присутствия VISA и/или VRSA.

Устойчивые к ванкомицину энтерококки

Энтерококки представляют собой бактерии, которые обычно присутствуют в кишечнике человека и в женской половой системе и часто встречаются в окружающей среде. Эти бактерии иногда вызывают инфекции. В некоторых случаях энтерококки становятся устойчивыми к ванкомицину (также известные как устойчивые к ванкомицину энтерококки или VRE.) Распространенные формы устойчивости к ванкомицину возникают у энтерококковых штаммов, которые включают приобретение совокупности генов, кодирующих белки, которые контролируют включение предшественниками пептид о гликанов D-Ala-D-Lac вместо D-Ala-D-Ala. Шесть различных типов устойчивости к ванкомицину, проявляемых энтерококками, представляют собой Van-A, Van-B, Van-C, Van-D, Van-E и Van-F. В некоторых случаях VRE Van-A является устойчивым как к ванкомицину, так и к тейкопланину, в то время как в других случаях VRE Van-B является устойчивым к ванкомицину, но восприимчивым к тейкопланину; в дополнительных случаях Van-C является частично устойчивым к ванкомицину и восприимчивым к тейкопланину.

В соответствии с одним аспектом предусмотрен способ лечения субъекта, имеющего устойчивого к ванкомицину энтерококка, предусматривающий введение субъекту соединения формулы (I), (I'), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II), (II'), (IIa), (IIb), (IIc), (IId) или (IIe) или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, сольвата, алкилированной соли четвертичного аммония, стереоизомера, таутомера или пролекарственного средства, где энтерококк приобрел устойчивость к ванкомицину. В соответствии с одним вариантом осуществления субъекта ранее лечили ванкомицином в течение длительного периода времени. В соответствии с другим вариантом осуществления субъекта госпитализировали. В соответствии с еще одним вариантом осуществления субъект имеет ослабленную иммунную систему, например, пациенты в отделениях интенсивной терапии или в онкологических отделениях или отделениях трансплантации. В соответствии с дополнительным вариантом осуществления субъект перенес хирургические процедуры, такие как, например, хирургическое вмешательство на брюшной полости или грудной клетке. В соответствии с еще одним дополнительным вариантом осуществления субъект колонизирован VRE. В соответствии с одним вариантом осуществления субъект имеет медицинское изделие, такое, при котором возникла инфекция. В соответствии с другим вариантом осуществления медицинское изделие представляет собой урологический катетер или центральный внутривенный (IV) катетер.

В соответствии с другим вариантом осуществления предусмотрен способ лечения субъекта, имеющего устойчивого к ванкомицину энтерококка, предусматривающий введение субъекту соединения формулы (I), (I'), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II), (II'), (IIa), (IIb), (IIc), (IId) или (IIe) или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, сольвата, алкилированной соли четвертичного аммония, стереоизомера, таутомера или пролекарственного средства, где энтерококк имеет устойчивость Van-А.

В соответствии с другим вариантом осуществления предусмотрен способ лечения субъекта, имеющего устойчивого к ванкомицину энтерококка, предусматривающий введение субъекту соединения формулы (I), (I'), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II), (II'), (IIa), (IIb). (IIc), (IId) или (IIe) или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, сольвата, алкилированной соли четвертичного аммония, стереоизомера, таутомера или пролекарственного средства, где энтерококк имеет устойчивость Van-B.

В соответствии с другим вариантом осуществления предусмотрен способ лечения субъекта, имеющего устойчивого к ванкомицину энтерококка, предусматривающий введение субъекту соединения формулы (I), (I'), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II), (II'), (IIa), (IIb), (IIc), (IId) или (IIe) или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, сольвата, алкилированной соли четвертичного аммония, стереоизомера, таутомера или пролекарственного средства, где энтерококк имеет устойчивость Van-C.

Введение и фармацевтическая композиция

Фармацевтические композиции, описываемые в настоящем документе, содержат терапевтически эффективное количество соединения, описываемого в настоящем документе (т.е., соединения из любой формулы (I), (I'), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II), (II'), (IIa), (IIb), (IIc), (IId) или (IIe)), составленного совместно с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями. Используемый в настоящем документе термин «фармацевтически приемлемый носитель» означает нетоксичный инертный твердый, мягкий или жидкий наполнитель, разбавитель, инкапсулирующий материал или вспомогательное средство любого типа. Некоторыми примерами материалов, которые могут выступать в роли фармацевтически приемлемых носителей, являются сахара, такие как лактоза, глюкоза и сахароза; крахмалы, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал; целлюлоза и ее производные, такие как карбоксиметилцеллюлоза натрия, этилцеллюлоза и ацетатцеллюлоза; порошковый трагакант; солод; желатин; тальк; вспомогательные вещества, такие как масло какао и суппозиторные воска; масла, такие как арахисовое масло, хлопковое масло; сафлоровое масло; кунжутное масло; оливковое масло; кукурузное масло и соевое масло; гликоли, такие как пропиленгликоль; сложные эфиры, такие как этилолеат и этиллаурат; агар; буферные средства, такие как гидроксид магния и гидроксид алюминия; альгиновая кислота; апирогенная вода; изотонический раствор; раствор Рингера; этиловый спирт и фосфатные буферные растворы, а также другие нетоксичные сопоставимые скользящие средства, такие как лаурилсульфат натрия и стеарат магния, а также красители, разделительные средства, покрывающие средства, подсластители, вкусовые добавки и ароматизаторы, консерванты и антиоксиданты также могут присутствовать в композиции по усмотрению разработчика состава. Фармацевтические композиции, описываемые в настоящем документе, можно вводить людям или другим животным перорально, ректально, парентерально, интрацистернально, интравагинально, интраперитонеально, наружно (в виде порошков, мазей или капель), буккально или в виде спрея для полости рта или назального спрея, или жидкой аэрозоли или сухого порошкового состава для ингаляции.

Жидкие лекарственные формы для перорального применения включают в себя фармацевтически приемлемые эмульсии, микроэмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. Помимо активных соединений, жидкие лекарственные формы необязательно содержат инертные разбавители, обычно используемые в данной области, такие как, например, вода или другие растворители, солюбилизирующие средства и эмульгаторы, такие как этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, диметилформамид, масла (в частности, хлопковое, арахисовое, кукурузное масла, масло зародышей пшеницы, оливковое, касторовое и кунжутное масла), глицерин, тетрагидрофурфуриловый спирт, полиэтиленгликоли и сложные эфиры жирных кислот сорбитана и их смеси. Помимо инертных разбавителей, композиции для перорального применения могут также включать вспомогательные средства, такие как смачивающие средства, эмульгирующие средства и суспендирующие средства, подсластители, вкусовые добавки и ароматизаторы.

Инъекционные препараты, например, стерильные инъекционные водные или маслянистые суспензии необязательно составляют в соответствии с известным уровнем техники при помощи подходящих диспергирующих или смачивающих средств и суспендирующих средств. Стерильный инъекционный препарат необязательно представляет собой стерильный инъекционный раствор, суспензию или эмульсию в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например, в виде раствора в 1,3-бутандиоле. Среди приемлемых основ и растворителей, которые необязательно используются, находятся вода, раствор Рингера, изотонический раствор хлорида натрия со степенью чистоты U.S.Р. Кроме того, стерильные нелетучие масла традиционно используются в качестве растворителя или суспендирующей среды. С этой целью можно использовать любое мягкое нелетучее масло, в том числе синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, жирные кислоты, такие как олеиновая кислота, используются при получении инъекционных препаратов.

Инъекционные препараты можно стерилизовать, например, при помощи фильтрации через удерживающий бактерии фильтр, или при помощи включения стерилизующих средств в форме стерильных твердых композиций, которые можно растворять или диспергировать в стерильной воде или другой инъекционной среде перед применением.

В целях продления эффекта лекарственного средства часто желательно замедлить всасывание лекарственного средства после выполнения подкожной или внутримышечной инъекции. Это необязательно сопровождается применением жидкой суспензии кристаллического или аморфного материала со слабой растворимостью в воде. Затем скорость всасывания лекарственного средства зависит от его скорости растворения, которая, в свою очередь, может зависеть от размера кристаллов и формы кристаллов. Альтернативно замедленное всасывание парентерально вводимой лекарственной формы необязательно сопровождается растворением или суспендированием лекарственного средства в масляной основе. Инъекционные депо-формы изготавливают в результате образования микроинкапсулированных матриксов лекарственного средства в биоразрушаемых полимерах, таких как полилактид-полигликолид. В зависимости от соотношения лекарственного средства к полимеру и природы конкретного применяемого полимера, скорость высвобождения лекарственного средства можно контролировать. Примеры других биоразрушаемых полимеров включают сложные поли(орто)эфиры и поли(ангидриды). Депо-инъекционные составы необязательно получают в результате захвата лекарственного средства в липосомы или микроэмульсии, которые совместимы с тканями организма.

Композиции для ректального или вагинального введения предпочтительно представляют собой суппозитории, которые можно получать в результате смешивания соединения, описываемого в настоящем документе (т.е., соединения из любой формулы (I), (I'), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II), (II'), (IIa), (IIb), (IIc), (IId) или (IIe)) с подходящими не вызывающими раздражения вспомогательными веществами или носителями, такими как масло какао, полиэтиленгликоль или суппозиторный воск, которые являются твердыми при температуре окружающей среды, но жидкими при температуре тела, и, таким образом, плавятся в прямой кишке или полости влагалища и высвобождают активное соединение.

Твердые лекарственные формы для перорального применения включают капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В таких твердых лекарственных формах активное соединение смешивается по меньшей мере с одним инертным фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом или носителем, таким как цитрат натрия или дикальция фосфат и/или а) наполнителями или разбавителями, такими как крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и кремниевая кислота, b) связывающими веществами, такими как, например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидон, сахароза и аравийская камедь, с) увлажняющими средствами, такими как глицерин, d) средствами для улучшения распадаемости таблеток, такими как агар-агар, карбонат кальция, картофельный или тапиоковый крахмал, альгиновая кислота, определенные силикаты и карбонат натрия, е) замедлители растворения, такие как парафин, f) ускорители всасывания, такие как соединения четвертичного аммония, g) смачивающие средства, такие как, например, ацетиловый спирт и глицеринмоностеарат, h) абсорбенты, такие как каолин и бентонитовая глина, и i) смазывающие средства, такие как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия и их смеси. В случае капсул, таблеток и пилюль лекарственные формы необязательно содержат буферные средства.

Твердые композиции аналогичного типа необязательно применяются в качестве наполнителей в мягких и твердых желатиновых капсулах при помощи таких вспомогательных веществ, как лактоза или молочный сахар, а также высокомолекулярные полиэтиленгликоли и т.п.

Твердые лекарственные формы таблеток, драже, капсул, пилюль и гранул можно получить с покрытиями и оболочками, такими как кишечнорастворимые покрытия и другие покрытия, известные в области составления фармацевтических средств. Они необязательно содержат замутняющие средства и также могут являться частью композиции, в которой они лишь высвобождают активный компонент(активные компоненты), или предпочтительно в определенной части кишечного тракта, необязательно, замедленным образом. Примеры вспомогательных веществ, которые можно применять, включают полимерные вещества и воска.

Твердые композиции аналогичного типа необязательно применяются в качестве наполнителей в мягких и твердых желатиновых капсулах при помощи таких вспомогательных средств, как лактоза или молочный сахар, а также высокомолекулярные полиэтиленгликоли и т.п.

Активные соединения также могут находиться в инкапсулированной форме с одним или несколькими вспомогательными веществами, как упомянуто выше. Твердые лекарственные формы таблеток, драже, капсул, пилюль и гранул можно получить с покрытиями и оболочками, такими как кишечнорастворимые покрытия, покрытия с контролируемым высвобождением и другие покрытия, известные в области составления фармацевтических средств. В таких твердых лекарственных формах активное соединение необязательно примешивают по меньшей мере к одному инертному разбавителю, такому как сахароза, лактоза или крахмал. Такие лекарственные формы необязательно содержат, что является обычной практикой, дополнительные вещества, отличные от инертных разбавителей, например, смазывающие вещества для производства таблеток и другие вспомогательные вещества для производства таблеток, например, стеарат магния и микрокристаллическая целлюлоза. В случае капсул, таблеток и пилюль лекарственные формы необязательно содержат буферные средства. Они необязательно содержат замутняющие средства и также могут являться частью композиции, в которой они лишь высвобождают активный компонент(активные компоненты), или предпочтительно в определенной части кишечного тракта, необязательно, замедленным образом. Примеры вспомогательных веществ, которые можно применять, включают полимерные вещества и воска.

Лекарственные формы для наружного или трансдермального введения соединения, описанного в настоящем документе, включают мази, пасты, кремы, лосьоны, гели, порошки, спреи, летучие вещества или пластыри. Активный компонент примешивают в стерильных условиях с фармацевтически допустимым носителем и любыми необходимыми консервантами или буферами в качестве необязательно требующихся. Также предусмотрены офтальмологические составы, глазные капли и т.п.

Мази, пасты, кремы и гели могут содержать, помимо активного соединения, описанного в настоящем документе, вспомогательные вещества, такие как растительные и животные жиры, масла, воска, парафины, крахмал, трагакант, производные целлюлозы, полиэтиленгликоли, силиконы, бентониты, кремниевую кислоту, тальк и оксид цинка или их смеси.

Композиции, описываемые в настоящем документе, необязательно составляют для доставки в виде жидкого аэрозоля или сухого порошка для ингаляции. Жидкие аэрозольные составы необязательно распыляют преимущественно до размеров частиц, которые могут быть доставлены к терминальным и респираторным бронхиолам, где находятся бактерии у пациентов с хроническими инфекциями, такими как хронический бронхит и пневмония. Патогенные бактерии обычно присутствуют на всем протяжении дыхательных путей до бронхов, бронхиол и легочной паренхимы, в частности, в терминальных и респираторных бронхиолах. Во время обострения инфекции бактерии могут присутствовать в альвеолах. Жидкие аэрозольные составы и составы на основе сухого порошка для ингаляций предпочтительно доставляют через эндобронхиальное дерево до терминальных бронхиол и в конечном итоге паренхиматозной ткани.

Аэрозольные составы, описываемые в настоящем документе, необязательно доставляют при помощи аэрозолеобразующего устройства, такого как струйный, вибрационный ячеисто-пластинчатый или ультразвуковой небулайзер, предпочтительно выбранного в целях обеспечения образования аэрозольных частиц, имеющих массовый медианный средний диаметр преимущественно от 1 до 5 мкм. Также состав предпочтительно имеет осмолярно уравновешенную ионную силу и концентрацию хлоридов, а также минимальный объем для аэрозолизирования, способный доставлять эффективную дозу соединений, описываемых в настоящем документе (т.е., соединения из любой формулы (I), (I'), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II), (II'), (IIa), (IIb), (IIc), (IId) или (IIe)) к очагу инфекции. Кроме того, аэрозольный состав предпочтительно не влияет отрицательно на функциональность дыхательных путей и не вызывает нежелательных побочных эффектов.

Устройства для аэрозолирования, пригодные для введения аэрозольных составов, описываемых в настоящем документе, включают, например, струйные, вибрационные ячеисто-пластинчатые, ультразвуковые небулайзеры и снабжаемые энергией порошковые ингаляторы, которые способны распылять состав до размера частиц аэрозоля, преимущественно в размерном диапазоне от 1-5 мкм. Преимущественно в настоящей заявке означает, что по меньшей мере 70%, но предпочтительно более 90% всех образованных аэрозольных частиц находятся в диапазоне 1-5 мкм. Струйный небулайзер работает при помощи давления воздуха с разделением жидкого раствора на аэрозольные капли. Вибрационные ячеисто-пластинчатые небулайзеры работают с применением ультразвукового вакуума, образующегося в результате быстро вибрирующей ячеистой пластины, с экструзией капли растворителя через ячеистую пластину. Ультразвуковой небулайзер работает при помощи пьезоэлектрического кристалла, который рассекает жидкость на мелкие аэрозольные капли. Доступен ряд подходящих устройств, в том числе, например, вибрационные пористо-пластинчатые небулайзеры AeroNebTM и AeroDoseTM (AeroGen, Inc., Саннивейл, Калифорния), небулайзеры Sidestream® (Medic-Aid Ltd., Западный Суссекс, Англия), струйные небулайзеры Pari LC® и Pari LC Star® (Pari Respiratory Equipment, Inc., Ричмонд, Виргиния) и ультразвуковые небулайзеры AerosonicTM (DeVilbiss Medizinische Produkte (Deutschland) GmbH, Хайден, Германия) и UltraAire® (Omron Healthcare, Inc., Вернон-Хиллс, Иллинойс).

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления соединения, описываемые в настоящем документе (т.е., соединение из любой формулы (I), (I'), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II), (II'), (IIa), (IIb), (IIc), (IId) или (IIe)), составляют для применения в качестве порошков для наружного применения и спреев, которые содержат, помимо соединений, описываемых в настоящем документе, вспомогательные вещества, такие как лактоза, тальк, кремниевая кислота, гидроксид алюминия, силикаты кальция и полиамидный порошок или смеси этих веществ. Спреи необязательно содержат общепринятые пропелленты, такие как хлорфторуглеводороды.

Трансдермальные пластыри обладают дополнительным преимуществом обеспечения контролируемой доставки соединения в организм. Такие лекарственные формы могут быть изготовлены в результате растворения или диспергирования соединения в соответствующей среде. Усилители всасывания также можно применять в целях повышения поступления соединения через кожу. Скорость можно контролировать либо в результате предусмотрения мембраны, контролирующей скорость высвобождения, либо в результате диспергирования соединения в полимерном матриксе или геле.

В соответствии со способами лечения, описываемыми в настоящем документе, бактериальные инфекции лечат или предупреждают у пациента, такого как человек или низшее млекопитающее, при помощи введения пациенту терапевтически эффективного количества соединения, описываемого в настоящем документе, в таких количествах и в течение такого времени, которое необходимо для достижения желаемого результата. Под «терапевтически эффективным количеством» соединения, описываемого в настоящем документе, подразумевается достаточное количество соединения для лечения бактериальных инфекций, при целесообразном соотношении польза/риск, применимом к любому терапевтическому лечению. Однако будет понятно, что общая суточная доза соединений и композиций в настоящем документе будет выбрана при посещении врача в рамках тщательной медицинской оценки. Конкретный уровень терапевтически эффективной дозы для какого-либо определенного субъекта будет зависеть от нескольких факторов, в том числе: нарушения, подлежащего лечению, и тяжести нарушения; активности конкретного применяемого соединения; конкретной применяемой композиции, возраста, веса тела, общего состояния здоровья, пола и питания пациента; времени введения, способа введения и скорости экскреции конкретного применяемого соединения; длительности лечения; лекарственных средств, применяемых в комбинации или совместно с конкретным применяемым соединением, и подобных факторов, известных в медицине.

Общая суточная доза соединений, описываемых в настоящем документе (т.е., соединения из любой формулы (I), (I'), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II), (II'), (IIa), (IIb), (IIc), (IId) или (IIe)), вводимых человеку или другому млекопитающему в однократной или в разделенных дозах, может находиться в количествах, например, от 0,01 до 50 мг/кг массы тела или более, обычно от 0,1 до 25 мг/кг массы тела. Композиции с однократными дозами могут содержать такие количества или их дольные единицы для получения суточной дозы. Как правило, режимы лечения, описываемые в настоящем документе, предусматривают введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, от приблизительно 10 мг до приблизительно 2000 мг соединения(соединений), описываемого(описываемых) в настоящем документе, в день в однократной или многократных дозах.

Примеры

Раскрытые в настоящем изобретении соединения получали способами, описанными в реакционных схемах, показанных ниже. В настоящем изобретении представлены способы, которые в комбинации со знаниями химика-органика относительно синтеза в настоящей области техники находятся в некоторых вариантах осуществления, которые использовали для получения полного диапазона соединений, как раскрыто и заявлено в настоящем изобретении.

Исходные вещества и реагенты, используемые при получении таких соединений, или доступны от коммерческих поставщиков, таких как Aldrich Chemical Co., (Milwaukee, Wis.), Bachem (Torrance, Calif.) или Sigma (St. Louis, Mo.), или их получали способами, известными специалистам настоящей области техники на основе процедур, изложенных в ссылочных материалах, таких как Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplemental (Elsevier Science Publishers, 1989); Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991), March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley and Sons, 4th Edition) и Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989). Такие схемы только иллюстрируют некоторые способы, при помощи которых раскрытые в настоящем изобретении соединения синтезировали в некоторых вариантах осуществления, и различные модификации таких схем могут быть сделаны и будут рассмотрены специалистом настоящей области техники с упоминанием настоящего раскрытия. Исходные вещества и промежуточные соединения, а также конечные продукты реакции могут быть выделены и очищены при необходимости с применением традиционных технологий, включая без ограничения фильтрацию, дистилляцию, кристаллизацию, хроматографию и т.п.Такие вещества могут быть характеризованы с применением традиционных способов, включая физические константы и спектральные данные. Соединения типично выделяли в виде солей муравьиной кислоты методом HPLC с обращенной фазой с применением AcCN/H₂O с муравьиной кислотой в качестве вспомогательного вещества. В некоторых случаях способы очистки проводили без муравьиной кислоты и соединения выделяли в виде свободного основания.

Способы анализа LCMS являются следующими:

LCMS (способ 5-95 АВ, ESI): ESI, 5% AcCN/H₂O, 0,7 мин; до 95% AcCN/H₂O, 0,4 мин; 1,5 мл/мин, Merck RP-18e, 2 × 25 мм.

LCMS (способ 10-80АВ, 2 мин, ESI): ESI, 10% AcCN/H₂O (0,04% TFA), 0,9 мин до 80% AcCN/H₂O (0,04% TFA), затем выдерживание в течение 0,6 мин; 1,2 мл/мин, Xtimate С18, 3 мкм, 2,1 × 30 мм).

LCMS (способ 10-80АВ, 7 мин, ESI): ESI, 10% AcCN/H₂O (0,04% TFA), 6 мин до 80% AcCN/H₂O (0,04% TFA), затем выдерживание в течение 0,9 мин; 0,8 мл/мин, Xtimate С18, 3 мкм, 2,1 × 30 мм).

Некоторые используемые в настоящем изобретении аббревиатуры являются следующими:

DIPEA: диизопропилэтиламин

DMAP: 4-диметиламинопиридин

DMF: диметилформамид

DCM: дихлорметан

TFA: трифторуксусная кислота

EDC: 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид

HATU: O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат

HCTU: O-(6-хлорбензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат

HOBt: гидроксибензотриазол

руВОР: (бензотриазол-1-илокси)трипирролидинофосфоний гексафторфосфат

DMDO: 3,3-диметилдиоксиран

DMP: перйодат Десса-Мартина

THF: тетрагидрофуран

МеОН: метанол

EtOAc: этил ацетат

смола Trt: 2-хлортритилхлоридная смола

амидная смола Rink: амид(аминометил)полистирол Rink

Boc: t-бутоксикарбонил

CBz: бензилоксикарбонил

Fmoc: [(9H-флюорен-9-ил)метокси]карбонил

Теос: триметилсилилэтоксикарбонил

CDI: 1,1'-карбонилдиимидазол

HFIP: 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол

TLC: тонкослойная хроматография

Пример 1: Синтез (S)-метил-2-амино-3-(4-метокси-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пропаноата

Стадия 1: К раствору (S)-метил-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-(4-гидроксифенил)пропаноата (100 г, 0,323 моль) в ацетоне (2,0 л) добавляли K₂CO₃ (37 г, 0,34 моль). После добавления по каплям добавляли MeI (32 мл, 0,97 моль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 72 ч и наблюдали при помощи метода TLC. Реакция еще не завершилась, поэтому к реакционной смеси добавляли NaOH (0,1 экв.). И через 2 ч реакция была завершена. Твердое вещество фильтровали и растворитель удаляли. Остаток переносили в этил ацетат и промывали Н₂О, экстрагировали этилацетатом (300 мл × 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали с получением (S)-метил-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-(4-метоксифенил)пропаноата (100 г, 95,4%).

Стадия 2: К раствору (S)-метил-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-(4-метоксифенил)пропаноата (80 г, 40 г каждый × 2, вводили двумя отдельными партиями, 259 ммоль всего) в метаноле (1,5 л в каждой из двух колб) добавляли последовательно Ag₂SO₄ (85 г, 272 ммоль, ½-добавляли в каждую колбу) и I₂ (72 г, 283 ммоль, ½-добавляли в каждую колбу). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. За реакцией наблюдали при помощи метода LCMS. Когда весь (S)-метил-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-(4-метоксифенил)пропаноат был израсходован, затем добавляли раствор тиосульфата натрия 10% (масса/масса), пока реакционная смесь не стала бледно-желтой. Твердое вещество фильтровали и большую часть метанола выпаривали вращательным испарением. Воду и этилацетат добавляли к каждой партии. Водный слой экстрагировали этилацетатом (3 × 200 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенное вещество объединяли в две партии и их вместе очищали методом колоночной флеш-хроматографии на силикагеле (25%, затем 35%, затем 40% этилацетата в гексане) с получением (S)-метил-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-(3-йод-4-метоксифенил)пропаноата (97 г, 89%).

Стадия 3: (S)-Метил-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-(3-йод-4-метоксифенил)пропаноат (92 г, 46 г каждого вводили двумя отдельными партиями, 211 ммоль) растворяли в безводном DMSO (1,5 л, ½-добавляли для каждой партии) в аргоне и к раствору добавляли бис(пинаколято)диборон (80,5 г, 317 ммоль, ½-добавляли для каждой партии) и KOAc (103 г, 1,05 моль, ½-добавляли для каждой партии). Эту смесь дегазировали аргоном в течение двадцати минут, затем добавляли Pd(dppf)Cl₂ (4,6 г, 6 ммоль, ½-добавляли для каждой партии). Смесь дегазировали аргоном пять раз, затем удерживали в аргоне и нагревали до 80°С в течение 3 ч. При помощи метода TLC наблюдали завершение реакции и реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Реакционную смесь растворяли в ЕА и промывали H₂O. Водный слой экстрагировали этилацетатом (3×200 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта. Партии затем объединяли и очищали вместе методом колоночной флеш-хроматографии на силикагеле (3% этилацетата в гексане, затем 20%-25% этилацетата в гексане с получением (S)-метил-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-(4-метокси-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пропаноата (70 г, 76%).

Стадия 4: (S)-Метил-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-(4-метокси-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пропаноат (22 г, 50,6 ммоль) растворяли в дихлорметане (150 мл) и обрабатывали трифторуксусной кислотой (50 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре и за реакцией наблюдали при помощи метода HPLC. При израсходовании всего исходного вещества растворители выпаривали, добавляли DCM и добавляли Na₂CO₃ для нейтрализации TFA. Смесь фильтровали и раствор концентрировали. DCM добавляли к концентрированному маслу и смесь охлаждали при 0°С в течение 1 ч, после чего образованные твердые осадки фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением (S)-метил-2-амино-3-(4-метокси-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пропаноата. Вещество использовали без дополнительной очистки.

Пример 2: Синтез (S)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-(4-гидроксифенил)уксусной кислоты

Стадия 1: К перемешиваемой смеси (S)-2-амино-2-(4-гидроксифенил)уксусной кислоты (100 г, 0,6 моль, 1 экв.) в смеси ацетона (400 мл) и воды (400 мл) добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (130,5 г, 0,6 моль, 1 экв.) и NaHCO₃ (75,4 г, 0,9 моль, 1,5 экв.). Смесь оставляли перемешиваться при 25°С всю ночь. После того, как при помощи метода HPLC наблюдали завершение реакции, смесь подкисляли 5% лимонной кислотой (рН ~ 3). Смесь фильтровали и фильтрационный кек промывали водой, затем сушили с получением (S)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-(4-гидроксифенил)уксусной кислоты (140 г, 87,5%). Неочищенный продукт использовали сразу без дополнительной очистки.

Стадия 2: К раствору (S)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-(4-гидроксифенил)уксусной кислоты (45 г, 0,17 моль) в сухом бензоле (500 мл) добавляли параформальдегид (75,6 г, 0,84 моль, 5 экв.) и пара-толуолсульфоновую кислоту (1,6 г, 8,5 ммоль, 0,05 экв.). Прибор Дина-Старка с присоединенным конденсатором затем прикрепляли к верхней части колбы и смесь нагревали при приблизительно 120°С, пока при помощи метода LC-MS не наблюдали завершение реакции. Реакционную смесь затем охлаждали и бензол выпаривали. Остаток переносили в этил ацетат, промывали насыщенным NaHCO₃ (2 × 150 мл), затем сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Растворитель удаляли с получением (S)-трет-бутил-4-(4-гадроксифенил)-5-оксооксазолидин-3-карбоксилата (36 г, 76,5%).

Стадия 3: (S)-трет-бутил-4-(4-гидроксифенил)-5-оксооксазолидин-3-карбоксилат (36 г, 0,13 моль, 1 экв.) растворяли в трифторуксусной кислоте (75 мл) при 0°С, затем обрабатывали триэтилсиланом (80 мл, 4 экв.). Смесь перемешивали при комнатной температуре всю ночь. После того, как при помощи метода LC-MS наблюдали завершение реакции, TFA затем выпаривали с получением (S)-2-(4-гидроксифенил)-2-(метиламино)уксусной кислоты, которую использовали без дополнительной очистки.

Стадия 4: Полученную (S)-2-(4-гидроксифенил)-2-(метиламино)уксусную кислоту растворяли в воде (85 мл) и к этому раствору добавляли твердый NaHCO₃ до достижения значения рН 7. Раствор охлаждали до 0°С, затем добавляли Na₂CO₃ до достижения значения рН 9. Раствор ди-трет-бутилдикарбоната (28,3 г, 1,0 экв.) в THF (75 мл) добавляли к смеси. Смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры, затем перемешивали всю ночь. После того, как при помощи метода HPLC наблюдали завершение реакции, THF затем выпаривали. Водный раствор экстрагировали 2х гексаном, а затем подкисляли лимонной кислотой до значения рН ~3-4. Подкисленный раствор затем экстрагировали этилацетатом (200 мл × 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением (S)-2-((трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)-2-(4-гидроксифенил)уксусной кислоты (35 г, 97% за 2 стадии).

Пример 3: Синтез соединения 101-В

Стадия 1: К раствору (S)-2-((трет-бугоксикарбонил)(метил)амино)-2-(4-гидроксифенил)уксусной кислоты (35 г, 0,12 моль) в DMF (300 мл) добавляли триэтиламин (18,4 мл, 0,14 моль, 1,1 экв.), HOBt (16,2 г, 0,12 моль, 1 экв.), Ala-OMe HCl (19,5 г, 0,14 моль, 1,1 экв.) и EDC (26,7 г, 0,14 моль, 1,1 экв.) и реакционную смесь перемешивали всю ночь. После того, как при помощи метода LC-MS наблюдали завершение реакции, добавляли воду и EtOAc. Водный слой экстрагировали EtOAc (3 × 150 мл) и объединенные органические слои промывали 5% лимонной кислотой (рН-3), насыщенным NaHCO₃ (водн.), водой и солевым раствором. Объединенные органические слои затем сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением (S)-метил-2-((S)-2-((трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)-2-(4-гидроксифенил)ацетамидо)пропаноата (30 г, 65,8%) в виде белой пены. Неочищенный продукт переносили на следующую стадию сразу без дополнительной очистки.

Стадия 2: К раствору (S)-метил-2-((S)-2-((трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)-2-(4-гидроксифенил)ацетамидо)пропаноата (30 г, 82 ммоль) в ацетоне (400 мл) добавляли K₂CO₃ (56,6 г, 0,41 моль, 5 экв.) и йодметан (20,8 мл, 0,41 моль, 5 экв.) и реакционную смесь перемешивали при температуре образования флегмы всю ночь. После того, как при помощи метода LC-MS наблюдали завершение реакции, реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры и смесь фильтровали. Фильтрат концентрировали и остаток переносили в воду и этилацетат. Водную фазу экстрагировали EtOAc (3 × 150 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением (S)-метил-2-((S)-2-((трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)-2-(4-метоксифенил)ацетамидо)пропаноата (28 г, 90%) в виде белой пены.

Стадия 3: К раствору (S)-метил-2-((S)-2-((трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)-2-(4-метоксифенил)ацетамидо)пропаноата (85 г, 0,22 моль, 1 экв.) в метаноле (1000 мл) добавляли последовательно Ag₂SO₄ (72,6 г, 0,23 моль, 1,05 экв.) и I₂ (59,6 г, 1,05 экв.). После того, как при помощи метода LC-MS наблюдали завершение реакции, добавляли раствор 10% (масса/масса) тиосульфат натрия, пока реакционная смесь не стала бледно-желтой. Большую часть метанола выпаривали вращательным испарением, а затем добавляли воду и этилацетат. Водный слой экстрагировали этилацетатом (3 × 300 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением (S)-метил-2-((S)-2-((трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)-2-(3-йод-4-етоксифенил)ацетамидо)пропаноата (100 г. 88,5%).

Стадия 4: К (S)-метил-2-((S)-2-((трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)-2-(3-йод-4-метоксифенил)ацетамидо)пропаноату (25 г, 49,4 ммоль, 1 экв.) в THF (300 мл) добавляли 0,2 М LiOH (500 мл, 98,8 ммоль, 2 экв.). Раствор перемешивали, пока при помощи метода TLC не наблюдали израсходование всего исходного вещества. 5% лимонной кислоты (рН 3) добавляли до значения рН 3, а затем THF выпаривали вращательным испарением.

Водный слой экстрагировали EtOAc (3 × 100 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением (S)-2-((S)-2-((трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)-2-(3-йод-4-метоксифенил)ацетамидо)пропановой кислоты (23 г, 94,6%), которую использовали сразу без дополнительной очистки.

Стадия 5: К раствору (S)-метил-2-амино-3-(4-метокси-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пропаноата (6,5 г, 19,4 ммоль, 1 экв.) и (S)-2-((S)-2-((трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)-2-(3-йод-4-метоксифенил)ацетамидо)пропановой кислоты (10 г, 20,3 ммоль, 1,05 экв.) в ацетонитриле:DMF (2,2:1, 168 мл) добавляли HOBt (6,5 г, 48,5 ммоль, 2,5 экв.) и EDC (8,1 г, 42,7 ммоль, 2,2 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре всю ночь. После того, как при помощи метода LC-MS наблюдали завершение реакции, добавляли разбавленную лимонную кислоту (рН-3) и водный слой экстрагировали EtOAc (3 × 150 мл). Объединенные органические слои затем промывали насыщенным раствором NaHCO₃, солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали с получением неочищенного продукта (68,98,128)-метил-6-(3-йод-4-метоксифенил)-12-(4-метокси-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензил)-2,2,5,9-тетраметил-4,7,10-триоксо-3-окса-5,8,11-триазатридекан-13-оата, который использовали сразу без дополнительной очистки.

Стадия 6: (68,98,128)-Метил-6-(3-йод-4-метоксифенил)-12-(4-метокси-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензил)-2,2,5,9-тетраметил-4,7,10-триоксо-3-окса-5,8,11-триазатридекан-13-оат (16 г, 19,4 ммоль, 1 экв.) и NaHCO₃ (16,3 г, 0,19 моль) закупоривали в колбе с конденсатором и помещали в атмосферу аргона. DMF (600 мл) в круглодонной колбе продували несколько раз при помощи цикла вакуума и Ar. PdCl₂(dppf) (3,3 г, 4,5 ммоль) затем добавляли к DMF. Раствор DMF затем дегазировали при помощи Ar в течение 15 минут. Раствор PdCl₂(dppf), растворенный в DMF, затем переносили при помощи шприца в колбу, содержащую субстрат и NaHCO₃. Полученную смесь подвергали еще нескольким циклам вакуума и Ar, затем нагревали до 120°С всю ночь. После того, как при помощи метода LCMS наблюдали завершение реакции, DMF выпаривали в вакууме. Неочищенное вещество подвергали сокращенному методу колоночной хроматографии (40% ЕА в РЕ) с удалением большинства частиц Pd, а затем очищали методом преп-HPLC с получением соединения 101-А (2,1 г, 19,5% за две стадии).

Стадия 7: К перемешиваемому раствору соединения 101-А (2,1 г, 3,78 ммоль) в DCM (25 мл) добавляли TFA (2 мл). За реакцией наблюдали при помощи метода TLC и при израсходовании исходного вещества растворитель выпаривали в вакууме. Остаток затем растворяли в EtOAc и органический слой промывали насыщенным NaHCO₃ (10 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением соединения 101-В (1,7 г, 98,8%). MS (ESI) m/z 456,2 (М+Н)+.

Пример 4: Синтез соединения 101-G

Стадия 1: Удаление защитных групп для метила было описано и названо как общий способ 1. К раствору соединения 101-В (5,0 г, 11,0 ммоль) в EtSH (116 мл, 1,61 моль) медленно добавляли AlBr₃ (165 мл, 165 ммоль) при 0°С в атмосфере N₂. Смесь перемешивали в течение 18 ч. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении и остаток гасили водой (50 мл), затем дополнительно промывали DCM (20 мл × 3). Водный слой очищали методом преп-HPLC (ацетонитрил 1-20%/0Д% TFA в воде) с получением соединения 101-С (4,5 г, 99,2% выход) в виде белого твердого вещества.

Стадия 2: К раствору соединения 101-С (4,7 г, 8,9 ммоль) в 1,4-диоксане/Н20 (9:1, 165 мл) по каплям добавляли 1 н NaOH до значения рН ~11. Затем добавляли раствор Cbz-OSu (6,66 г, 26,7 ммоль), растворенный в 1,4-диоксане (50 мл). После перемешивания в течение 1 ч к реакционной смеси затем добавляли NaOH (1,07 г, 26,7 ммоль), а затем МеОН (60 мл). Эту полученную смесь оставляли перемешиваться в течение 20 мин. К реакционной смеси затем добавляли разбавленную лимонную кислоту (10% объем/объем, 50 мл), водный слой экстрагировали EtOAc (3 × 150 мл) и объединенные органические слои промывали солевым раствором (3 × 100 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали с получением неочищенного продукта. Остаток разбавляли DCM (50 мл) и суспензию фильтровали с получением требуемого соединения (3,2 г). Фазу DCM концентрировали и остаток очищали на колонке с силикагелем (с элюированием 10-20% метанола в EtOAc) с получением требуемого соединения (1,0 г). Объединенные партии давали соединение 101-D (4,2 г, 86,1% выход) в виде белого твердого вещества.

Стадия 3: К соединению 101-D (4,3 г, 7,85 ммоль) добавляли раствор 1,25 М HCl в МеОН (128 мл) и реакционную смесь перемешивали при 0°С. Летучие вещества удаляли с получением соединения 101Е (4Д5 г, 94,1% выход) в виде белого твердого вещества, которое использовали сразу на следующей стадии.

Стадия 4: Бис-алкилирование фенольных групп было описано и названо как общий способ 2. К раствору соединения 101-Е (3,9 г, 6,94 ммоль) и K₂CO₃ (14,4 г, 104 ммоль) в DMF (50 мл) добавляли трет-бутил-2-бромэтилкарбамат (15,6 г, 69,5 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Смесь фильтровали и фильтрат разбавляли EtOAc (500 мл). Слой EtOAc промывали солевым раствором (2 × 400 мл), сушили над Na₂SO₄, концентрировали и очищали методом хроматографии на силикагеле (градиент растворителя: 0-60% EtOAc в петролейном эфире) с получением соединения 101-F (4,8 г, 81,5% выход) в виде белого твердого вещества.

Стадия 5: Гидрирование Cbz защитных групп было описано и названо как общий способ 3. К раствору соединения 101-F (4,8 г, 5,7 ммоль) в МеОН (100 мл) при комнатной температуре добавляли 10% Pd/C (1,26 г, 1,18 ммоль) на углеродной подложке. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при той же температуре в атмосфере водорода (15 фунт/кв. дюйм). Фильтрат затем концентрировали с получением соединения 101-G (4,0 г, 99% выход) в виде белого твердого вещества.

Пример 5: Синтез соединений 101-I,101-J, 101-K и 101-L

Стадия 1: Реакция соединений Cbz-защищенной аминокислоты с амином была описана и названа как общий способ 4. К раствору соединения 101-G (3,5 г, 4,9 ммоль) и (S)-2-(((бензил окси)карбонил)амино)-6-((трет-бутоксикарбонил)амино)гексановой кислоты (2,4 г, 6,4 ммоль) в DCM (30 мл) при 0°С добавляли HATU (3,7 г, 9,8 ммоль) и DIPEA (1,9 г, 14,7 ммоль). Полученную смесь оставляли постепенно нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли DCM (100 мл), затем промывали солевым раствором (100 мл × 3). Органический слой сушили над Na₂SO₄, концентрировали и остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле с получением соединения 101-Н (5,3 г, 99% выход) в виде белого твердого вещества

Стадия 2: Стадию гидрирования проводили с применением общего способа 3 (пример 4) с применением соединения 101-Н (1,5 г, 1,4 ммоль) с получением соединения 101-1 (1,2 г, 93% выход) в виде белого твердого вещества. LCMS (способ 5-95 АВ, ESI): t_R=0,711, [М+Н]⁺=942,6.

Соединение 101-J получали из соединения 101-G и (S)-2-(((бензилокси)карбонил)амино)-5-((трет-бутоксикарбонил)амино)пентановой кислоты с применением условий примера 5. LCMS (способ 5-95 АВ, ESI): t_R=0,841, [М+Н]⁺=928,4.

Соединение 101-К получали из соединения 101G и (S)-2-(((бензилокси)карбонил)амино)-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)буталовой кислоты с применением условий примера 5. LCMS (способ 5-95 АВ, ESI): t_R-0,838, [М+Н]⁺=914,5.

Соединение 101-L получали из соединения 101G и (S)-2-(((бензилокси)карбонил)амино)-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропановой кислоты с применением условий примера 5. LCMS (способ 5-95 АВ, ESI): t_R=0,833, [М+Н]⁺=900,5.

Пример 6: Синтез 3-((трет-бутоксикарбонил)(децил)амино)пропановой кислоты

К раствору метилакрилата (2,2 г, 26 ммоль) в THF (20 мл) добавляли раствор декан-1-амина (6 г, 38 ммоль) в THF (20 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 30°С в течение 48 ч. Полученный раствор концентрировали с получением метил-3-(дециламино)пропаноата (6,4 г).

Стадия 2: К раствору неочищенного метил-3-(дециламино)пропаноата (6,4 г, 15 ммоль) и Et₃N (4 г, 40 ммоль) в DCM (30 мл) по каплям добавляли раствор Вос₂О (5,7 г, 26 ммоль) в DCM (20 мл) при 0°С. Реакционную смесь затем постепенно оставляли нагреваться до 30°С и перемешивали в течение 18 ч. После завершения реакции добавляли Н₂О (50 мл) и полученный водный слой дополнительно экстрагировали DCM (50 мл × 2). Объединенные органические слои концентрировали и остаток очищали на колонке с силикагелем (РЕ/EtOAc=50/1~20/1) с получением метил-3-((трет-бутоксикарбонил)(децил)амино)пропаноата (6,5 г, 73%) в виде бесцветного масла.

Стадия 3: К раствору метил-3-((трет-бутоксикарбонил)(децил)амино)пропаноата (8,2 г, 23,9 ммоль, неочшценный) в EtOH (40 мл) добавляли раствор LiOH (1,15 г, 48 ммоль) в Н₂О (20 мл) при 0°С. Реакционную смесь затем постепенно оставляли нагреваться до 30°С и перемешивали в течение 18 ч. После завершения реакции EtOH удаляли при пониженном давлении. Оставшийся водный раствор затем доводили до значения рН=2~3 при помощи 6 н HCl, а затем экстрагировали EtOAc (50 мл × 3). Объединенные слои EtOAc сушили над Na₂SO₄ и концентрировали с получением 3-((трет-бутоксикарбонил)(децил)амино)пропановой кислоты (7 г, 88,6%) в виде бесцветного масла. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 3.47-3.43 (t, J=6.8 Гц, 2Н), 3.19-3.15 (t, J=7.2 Гц, 2Н), 2.61 (brs, 2Н), 1.51-1.39 (m, 11Н), 1.24-1.22 (m, 14Н), 0.88-0.84 (t, J=6.8Гц, 3Н).

Пример 7: Синтез соединения 101

Стадия 1: Общий способ 4 (пример 5) использовали по отношению к соединению 101-1 (1,0 г, 1,27 ммоль) и 3-((трет-бутоксикарбонил)(децил)амино)пропановой кислоты (504 мг, 1,53 ммоль) с получением соединения 101-М (1,3 г, 82% выход) в виде белого твердого вещества.

Стадия 2: Гидролиз при помощи гидроксида лития сложного эфира в кислоту был описан и назван как общий способ 5. К раствору соединения 101-М (1,3 г, 1,04 ммоль) в THF/H₂O (40 мл, 1:1) добавляли LiOH моногидрат (87 мг, 2,07 ммоль) при 0°С. Смесь оставляли постепенно нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Большую часть THF удаляли при пониженном давлении и значение рН полученной смеси доводили до 5 насыщенной лимонной кислотой, затем дополнительно экстрагировали EtOAc (30 мл × 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (100 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали с получением соединения 101-N (1,1 г, 86% выход) в виде белого твердого вещества.

Стадии 3 и 4: Реакцию соединения аминонитрила с карбоновой кислотой и последующее снятие защитных групп Вое было описано и названо как общий способ 6. К раствору соединения 101-N (180 мг, 0,15 ммоль), аминоацетонитрила гидрохлорида (31 мг, 0,33 ммоль) и DIPEA (38 мг, 0,29 ммоль) в DCM/DMF (3 мл, 2:1) при 0°С при перемешивании добавляли HATU (56 мг, 0,15 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Большую часть DCM удаляли при пониженном давлении и остаток выливали в воду (10 мл), которую экстрагировали EtOAc (20 мл × 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (50 мл), сушили над Na₂SO₄, концентрировали до остатка, который очищали методом колоночной флеш-хроматографии с получением соединения 101-О (140 мг, 76%) в виде белого твердого вещества.

Соединение 101-О (130 мг, 0,10 ммоль) добавляли к 5% TFA в HFTP (6,5 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении и полученное неочищенное вещество повторно растворяли в DMF (5 мл), а затем нейтрализовали твердым NaHCO₃. Фильтрат затем очищали методом HPLC с получением соединения 101 (54 мг, 60% выход) в виде белого твердого вещества. LCMS (способ 5-95 АВ, ESI): t_R=0,710, М+Н⁺=877,6; ¹НЯМР (400 МГц, МеОН-d₄) δ 8.51 (brs, 2Н, НСООН), 7.28-7.25 (m, 2Н), 7.20 (d, J=8 Гц, 1H), 7.18 (d, J=8 Гц, 1Н), 6.90 (brs, 1Н), 6.84 (brs, 1Н), 6.37 (s, 1H), 4.82-4.79 (m, 3Н), 4.28-4.20 (m, 4Н), 4.21 (s, 2Н), 3.33-3.26 (m, 2Н), 3.26-3.16 (m, 5Н), 3.16-3.12 (m, 1Н), 3.11-2.95 (m, 2Н), 2.95-2.91 (m, 2Н), 2.90 (s, 3Н), 2.73-2.66 (m, 2Н), 1.75-1.65 (m, 6Н), 1.64-1.51 (m, 1Н), 1.50-1.16 (m, 18Н), 0.92 (t, J=6.8 Гц, 3Н).

Пример 8: Синтез соединения 102

Соединение 102 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества с использованием способов примера 7 (соединение 101). LCMS (способ 5-95 АВ, ESI): t_R=0,766 мин, [М+Н]⁺=834,4.

Пример 9: Синтез соединения 103

Соединение 103 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества с использованием способов примера 7 (соединение 101). LCMS (способ 5-95 АВ, ESI): t_R=0,747 мин, [М+Н]⁺=820,4.

Пример 10: Синтез соединения 104

Соединение 104 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества с использованием способов примера 7 (соединение 101). LCMS (способ 5-95 АВ, ESI): t_R = 0,725 мин, [М+Н]⁺- 806,5.

Пример 11: Синтез соединения 105

Соединение 105 (соль муравьиной кислоты) получали с 50% выходом в виде белого твердого вещества с использованием способов примера 7 (соединение 101). LCMS (способ 5-95 АВ, ESI): t_R=0,709 мин, [М+Н]⁺=792,3.

Пример 12: Синтез соединения 106

Соединение 106 (соль муравьиной кислоты) получали с 43% выходом в виде белого твердого вещества с использованием способов примера 7 (соединение 101). LCMS (способ 5-95 АВ, ESI): t_R=0,681 мин, [М+Н]⁺=778,3.

Пример 13: Синтез соединения 107

Соединение 107 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества с использованием способов примера 7 (соединение 101). LCMS (способ 5-95 АВ, ESI): t_R=0,652 мин, [М+Н]+=764,4.

Пример 14: Синтез соединения 108

Соединение 108 (соль муравьиной кислоты) получали с использованием способов примера 7 (соединение 101). LC-MS: m/z=902 [М+Н]⁺; ¹Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ 9.21 (d, J=7.7 Гц, 1H), 9.00 (d, J=5.1 Гц, 1H), 8.80 (dd, J=23.6, 7.8 Гц, 1H), 8.39 (d,J=7.9 Гц, 1H), 8.01 (dd, J=15.0, 8.4 Гц, 2Н), 7.78 (d, J=8.4 Гц, 2Н), 7.68 (d, J=8.3 Гц, 2Н), 7.52 (d, J=8.4 Гц, 2Н), 7.21 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.15 (s, 2Н), 7.04 (dd, J=21.3, 7.0 Гц, 1Н), 6.72 (s, 2Н), 6.35 (s, 1Н), 4.84 (dd,J=13.5, 7.8 Гц, 1H), 4.79-4.74 (m, 1Н), 4.69 (dd,J=15.3, 8.2 Гц, 1H), 4.48 (d,J=6.8 Гц, 1H), 4.17 (d,J=5.6 Гц, 2Н), 4.11-4.02 (m, 4Н), 3.19 (d,J=16.0 Гц, 1H), 3.01 (d, J=17.3 Гц, 1Н), 2.98-2.87 (m, 5H), 2.80 (s, 3Н), 2.74 (dd, J=18.2, 7.5 Гц, 2H), 1.94-1.72 (m, 2H), 1.68-1.55 (m, 2H), 1.53-1.37 (m, 2H), 1.33 (d, J=3.7 Гц, 9H), 1.20 (d,J=6.6 Гц, 3Н).

Пример 15: Синтез соединения 109

Соединение 109 (соль муравьиной кислоты) получали с использованием способов примера 7 (соединение 101). LC-MS: m/z=906 [М+Н]⁺; ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.97 (d, J=8.0 Гц, 1H), 8.76-8.68 (m, 2Н), 8.37 (d, J=9.0 Гц, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.03-7.97 (m, 2Н), 7.82-7.76 (m, 2Н), 7.33-7.27 (m, 2Н), 7.25-7.19 (m, 1Н), 7.16 (s, 1H), 7.07 (d, J=8.7 Гц, 2Н), 6.73 (d, J=2.1 Гц, 2Н), 6.37 (s, 1H), 4.86 (q, J=7.3 Гц, 1H), 4.80 -4.67 (m, 2Н), 4.18 (d, J=5.9 Гц, 2Н), 4.10 (dq, J=12.3, 5.9, 5.1 Гц, 4Н), 3.84 (d, J=23.8 Гц, 6Н), 3.17 (s, 1H), 3.01 (dt, J=10.6, 5.6 Гц, 4Н), 2.80 (s, 3Н), 2.77 (d, J=1.4 Гц, 2Н), 1.78 (d,J=7.8 Гц 2Н), 1.65-1.53 (m, 2Н), 1.51-1.38 (m, 2Н), 1.21 (d, J=6.7 Гц, 3Н).

Пример 16: Синтез соединения 110

Соединение 110 (соль муравьиной кислоты) получали с использованием способов примера 7 (соединение 101). LC-MS: m/z=872 [М+Н]⁺; ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.95 (d, J=8.0 Гц, 1H), 8.70 (t, J=6.5 Гц, 2Н), 8.35 (d, J=9.0 Гц, 1Н), 7.95 (d, J=8.2 Гц, 2Н), 7.75-7.70 (m, 2Н), 7.68-7.62 (m, 2Н), 7.45-7.38 (m, 3Н), 7.36-7.30 (m, 2Н), 7.25-7.21 (m, 1Н), 7.16 (d, J=1.3 Гц, 2Н), 7.08 (d, J=8.5 Гц, 1H), 6.72 (s, 2Н), 6.37 (s, 1H), 4.84 (d, J=7.2 Гц, 1Н),4.72 (dd, J=17.1, 9.2 Гц, 2Н),4.19 (d,J=5.9 Гц, 2Н), 4.17-4.06 (m, 4Н), 3.18 (s, 1Н), 3.05 (dt, J=10.9, 5.9 Гц, 5Н), 2.80 (s, 3Н), 2.77 (s, 2Н), 1.77 (d, J=7.7 Гц, 2Н), 1.59 (d,J=7.3 Гц, 2Н), 1.48 (s, 2Н), 1.21 (^J=6.7 Гц, 3Н).

Пример 17: Синтез соединения 111

Соединение 111 (соль муравьиной кислоты) получали с использованием способов примера 7 (соединение 101). LC-MS: m/z=914 [М+Н]⁺; ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.96 (d, J=8.0 Гц, 1H), 8.83 (d, J=7.8 Гц, 1Н), 8.70 (t, J=5.6 Гц, 1Н), 8.37 (d, J=9.0 Гц, 1Н), 8.07-8.01 (m, 2Н), 7.94-7.88 (m, 2Н), 7.83 (dd, J=5.6, 1.9 Гц, 2Н), 7.68 (t, J=1.8 Гц, 1Н), 7.22 (d, J=8.8 Гц, 1H), 7.15 (d, J=1.3 Гц, 2Н), 7.07 (d, J=8.5 Гц, 1Н), 6.73 (d,J=1.9 Гц, 2Н), 6.37 (s, 1H), 4.86 (d,.7=7.3 Гц, 1Н), 4.72 (dd, J=16.4, 9.0 Гц, 2Н), 4.18 (d, J=5.9 Гц, 2Н), 4.15-4.06 (m, 4Н), 3.17 (s, 1H), 3.01 (q, J=5.3 Гц, 5Н), 2.80 (s, 3Н), 2.79 (A, J=2.2 Гц, 2Н), 1.83- 1.74 (m, 2Н), 1.64-1.55 (m, 2Н), 1.46 (s, 2Н), 1.20 (d, J=6.7 Гц, 3Н).

Пример 18: Синтез соединения 112

Соединение 112 (соль муравьиной кислоты) получали с использованием способов примера 7 (соединение 101). LC-MS: m/z=914 [М+Н]⁺; ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.97 (d, J=8.0 Гц, 1H), 8.82 (d, J=7.8 Гц, 1Н), 8.70 (t,.7=5.5 Гц, 1H), 8.38 (d, J=9.0 Гц, 1H), 8.10-8.05 (m, 2H), 7.98 (d,J=8.2 Гц, 2H), 7.88 (dd, J=8.4, 5.5 Гц, 4H), 7.22 (dd, J=8.5, 2.3 Гц, 1H), 7.15 (d, J=1.4 Гц, 2H), 7.07 (d, J=8.5 Гц, 1H), 6.73 (s, 2H), 6.37 (s, 1H), 4.90-4.82 (m, 1H), 4.80-4.66 (m, 2H), 4.18 (d, J=5.8 Гц, 2H), 4.12-4.05 (m, 4H), 3.17 (s, 1H), 2.99 (dt, J=9.7, 5.3 Гц, 5H), 2.81 (s, 3H), 2.81-2.77 (m, 2H), 1.79 (q, J=7.5 Гц, 2H), 1.65-1.54 (m, 2H), 1.51-1.38 (m, 2H), 1.20 (d, J=6.7 Гц, 3Н).

Пример 19: Синтез соединения 113

Соединение 113 (соль муравьиной кислоты) получали с использованием способов примера 7 (соединение 101). LC-MS: m/z=880 [М+Н]⁺; ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.98 (A, J=1.1 Гц, 1H), 8.92 (d, J=1.9 Гц, 1H), 8.73 (t, J=5.8 Гц, 1H), 8.39 (d, J=9.0 Гц, 1Н), 8.21 (t, J=1.9 Гц, 1H), 7.93-7.80 (m, 4Н), 7.64-7.57 (m, 3Н), 7.19 (ddd, J=15.7, 8.7, 2.5 Гц, 2Н), 7.04 (dd, J=12.0, 8.5 Гц, 2Н), 6.72 (t, J=2.3 Гц, 2Н), 6.36 (s, 1H), 4.93-4.85 (m, 1Н), 4.79-4.68 (m, 2Н), 4.18 (d, J=5.1 Гц, 2Н), 4.02 (dd, J=11.1, 5.5 Гц, 4Н), 3.19 (d, J=18.3 Гц, 1H), 3.01-2.88 (m, 5Н), 2.78 (s, 5Н), 1.77 (d, J=16.9 Гц, 2Н), 1.59 (q, J=7.4 Гц, 2Н), 1.46 (s, 2Н), 1.20 (d, J=6.8 Гц, 3Н).

Пример 20: Синтез соединения 114

Соединение 114 (соль муравьиной кислоты) получали с использованием способов примера 7 (соединение 101). LC-MS: m/z=880 [М+Н]⁺; ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.97 (d, J=8.0 Гц, 1H), 8.79 (d, J=7.5 Гц, 1H), 8.71 (t, J=5.1 Гц, 1H), 8.36 (d, J=9.0 Гц, 1H), 7.56 (ddd, J=7.6, 6.2, 2.7 Гц, 1H), 7.50-7.42 (m, 7Н), 7.23 (dd, J=8.6, 2.3 Гц, 1H), 7.10-7.02 (m, 2Н), 6.99 (dd, J=8.7, 2.4 Гц, 1H), 6.76-6.69 (m, 2Н), 6.47 (s, 1H), 4.81-4.68 (m, 2Н), 4.61-4.54 (m, 1Н), 4.19 (d, J=5.9 Гц, 2Н), 4.17-4.08 (m, 4Н), 3.19 (s, 1H), 3.12-3.00 (m, 5Н), 2.78 (d, J=8.5 Гц, 2Н), 2.74 (s, 3Н), 1.67- 1.49 (m, 4Н), 1.38-1.28 (m, 2Н), 1.21 (d,J=6.7 Гц, 3Н).

Пример 174: Синтез соединения 115

Соединение 115 (соль муравьиной кислоты) получали с использованием способов примера 7 (соединение 101). LC-MS: m/z=880 [М+Н]⁺; ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.96 (d, J=8.0 Гц, 1H), 8.81 (d, J=7.9 Гц, 1H), 8.70 (t, J=5.6 Гц, 1H), 8.35 (d, J=8.9 Гц, 1H), 8.04-7.98 (m, 2H), 7.64-7.59 (m, 1H), 7.59-7.54 (m, 2H), 7.49-7.42 (m, 3H), 7.26-7.20 (m, 1H), 7.16 (d, J=1.3 Гц, 2H), 7.08 (d,J=8.6 Гц, 1H), 6.73 (d,.7=3.3 Гц, 2H), 6.39 (s, 1H), 4.90-4.83 (m, 1H), 4.80-4.67 (m, 2H), 4.19 (d, J=6.0 Гц, 2H), 4.13 (dd, J=10.5, 5.2 Гц, 4H), 3.18 (s, 1H), 3.06 (dq, J=9.7, 5.4 Гц, 5H), 2.82 (s, 3H), 2.80 (s, 2H), 1.78 (d, J=7.6 Гц, 2H), 1.59 (d,.7=7.1 Гц, 2H), 1.50 (s, 2H), 1.21 (d, J=6.8 Гц, 3Н).

Пример 22: Синтез соединения 116

Соединение 116 (соль муравьиной кислоты) получали с использованием способов примера 7 (соединение 101). LC-MS: m/z=896 [М+Н]⁺; ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.99 (d, J=7.9 Гц, 1H), 8.74 (t, J=5.6 Гц, 1H), 8.66 (d, J=1.1 Гц, 1H), 8.36 (d, J=8.9 Гц, 1H), 8.01-7.95 (m, 2H), 7.53-7.46 (m, 2H), 7.25-7.19 (m, 1H), 7.16-7.04 (m, 7H), 6.76-6.69 (m, 2H), 6.35 (s, 1H), 4.83 (t, J=1.2 Гц, 1H), 4.79-4.67 (m, 2H), 4.18 (d, J=5.9 Гц, 2H), 4.09 (dd,J=10.9,5.6 Гц, 4H), 3.19 (d, J=16.6 Гц, 1H), 2.98 (dt, J=11.0,5.4 Гц, 5H), 2.79 (s, 3H), 2.78 (s, 2H), 1.75 (q,.7=7.6 Гц, 2H), 1.58 (dq, J=15.2, 7.4 Гц, 2H), 1.44 (dq, J=15.0, 7.3 Гц, 2H), 1.20 (d, J=6.1 Гц, 3Н).

Пример 23: Синтез соединения 175

Соединение 117 (соль муравьиной кислоты) получали с использованием способов примера 7 (соединение 101). LC-MS: m/z=894 [М+Н]⁺.

Пример 24: Синтез соединения 118

Соединение 118 (соль муравьиной кислоты) получали с использованием способов примера 7 (соединение 101). LC-MS: m/z=922 [М+Н]⁺.

Пример 25: Синтез соединения 119

Соединение 119 (соль муравьиной кислоты) получали с использованием способов примера 7 (соединение 101). LC-MS: m/z=796 [М+Н]⁺.

Пример 26: Синтез соединения 120

Соединение 120 (соль муравьиной кислоты) получали с использованием способов примера 7 (соединение 101). LC-MS: m/z=842 [М+Н]⁺; ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 9.07 (d, J=7.8 Гц, 1Н), 9.01 (d, J=7.3 Гц, 1H), 8.82 (t J=5.6 Гц, 1H), 8.38 (d, J=8.9 Гц, 1H), 7.99 (d,J=8.5 Гц, 2Н), 7.69 (d,.7=8.4 Гц, 2Н), 7.63-7.57 (m, 2Н), 7.49-7.44 (m, 3Н), 7.22-7.08 (m, 3Н), 7.04 (d, J=8.5 Гц, 1H), 6.72 (d, J=2.5 Гц, 2Н), 6.30 (s, 1H), 4.96 (s, 1H 4.74 (dt, J=15.5, 8.9 Гц, 2Н), 4.17 (d, J=5.8 Гц, 2Н), 4.00 (dd, J=11.9, 6.4 Гц, 4Н), 3.18 (d J=16.0 Гц, 1H), 3.05-2.96 (m, 1Н), 2.88 (d,J=8.9 Гц, 6Н), 2.77 (s, 3Н), 2.01 (s, 2Н), 1.19 (d, J=6.7 Гц, 3Н).

Пример 27: Синтез соединения 121

Соединение 121 (соль муравьиной кислоты) получали с использованием способов примера 7 (соединение 101). LC-MS: m/z=846 [М+Н]⁺.

Пример 28: Синтез соединения 122

Соединение 122 (соль муравьиной кислоты) получали с использованием способов примера 7 (соединение 101). LC-MS: m/z=894 [М+Н]⁺; ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.98 (dd, J=7.6, 4.4 Гц, 2Н), 8.70 (t, J=5.6 Гц, 1H), 8.42 (d,J=8.8 Гц, 1Н), 8.05 (d,J=8.5 Гц, 2Н), 7.91-7.79 (m, 5Н), 7.77-7.73 (m, 2Н), 7.54-7.49 (m, 2Н), 7.44-7.38 (m, 2H 7.22 (dt,J=8.6, 2.4 Гц, 1H), 7.16 (d, J=8.6 Гц, 2Н), 7.07 (d,J=8.5 Гц, 1H), 6.73 (t, J=2.3 Гц, 2Н), 6.33 (s, 1H), 5.02 (q, J=7.3 Гц, 1H), 4.79-4.70 (m, 2Н), 4.18 (d, J=5.9 Гц, 2Н), 4.13-4.05 (m, 4Н), 3.20 (d, J=18.2 Гц, 1H), 3.06-2.92 (m, 9Н), 2.77 (s, 3Н), 2.07 (dd, J=20.0, 12.5 Гц, 2Н), 1.21 (d, J=6.7 Гц, 3Н).

Пример 29: Синтез соединения 123

Соединение 123 (соль муравьиной кислоты) получали с использованием способов примера 7 (соединение 101). LC-MS: m/z=804 [М+Н]⁺.

Пример 30: Синтез соединения 124

Соединение 124 (соль муравьиной кислоты) получали с использованием способов примера 7 (соединение 101). LC-MS: m/z=822 [М+Н]⁺; ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 9.28 (d, J=7.5 Гц, 1H), 8.96 (d, J=7.9 Гц, 1H), 8.70 (t, J=5.7 Гц, 1H), 8.39 (d, J=9.0 Гц, 1Н), 7.51 ((1,J=8.2 Гц, 2Н), 7.34 -7.29 (m, 2Н), 7.22 (dd,J=8.7, 2.3 Гц, 1H), 7.18-7.12 (m, 2Н), 7.08 (d, J=8.5 Гц, 1H), 6.72 (d, J=2.4 Гц, 2Н), 6.34 (s, 1H), 4.83 (s, 1Н), 4.73 (td, J=15.9, 14.1, 9.1 Гц, 2Н), 4.18 (d, J=5.8 Гц, 2Н), 4.16-4.06 (m, 4Н), 3.19 (d, J=16.2 Гц, 1H), 3.01 (dt,J=10.3, 5.4 Гц, 5Н), 2.88 (dd,J=10.0, 6.0 Гц, 2Н), 2.77 (s, 3Н), 2.67-2.59 (m, 2Н), 2.05-1.88 (m, 2Н), 1.61-1.53 (m, 2Н), 1.35-1.26 (m, 2Н), 1.20 (d, J=6.7 Гц, 3Н), 0.90 (t, J=7.3 Гц, 3Н).

Пример 31: Синтез соединения 125

Соединение 125 (соль муравьиной кислоты) получали с использованием способов примера 7 (соединение 101). LC-MS: m/z=792 [М+Н]⁺;¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 9.08 (d,J=7.8 Гц, 1Н), 8.98 (d,J=7.8 Гц, 1H), 8.71 (г,J=5.6 Гц, 1Н), 8.42 (d,J=9.0 Гц, 1Н), 8.08-7.95 (m, 4Н), 7.64 (ddt, J=10.3, 5.2, 3.7 Гц, 3Н), 7.23 (t, J=9.0 Гц, 1Н), 7.15 (s, 2Н), 7.06 (d,J=8.8 Гц, 1H), 6.73 (d,J=4.0 Гц, 2Н), 6.33 (d,J=0.9 Гц, 1Н), 5.04 (1,-7=7.1 Гц, 1Н), 4.80-4.70 (m, 2Н), 4.18 (d, J=5.9 Гц, 2Н), 4.08 (s, 4Н), 3.19 (d,J=16.4 Гц, 1Н), 2.98 (d, J=16.3 Гц, 5Н), 2.78 (s, 3Н), 2.68-2.64 (m, 2Н), 2.17-2.01 (m, 2Н), 1.21 (d, J=6.7 Гц, 3Н).

Пример 32: Синтез соединения 126

Соединение 126 (соль муравьиной кислоты) получали с использованием способов примера 7 (соединение 101). LC-MS: m/z=790 [М+Н]⁺.

Пример 33: Синтез соединения 127

Соединение 127 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества с использованием способов примера 7 (соединение 101) из соединения 101-J и 4-бутилбензойной кислоты. LCMS (способ 5-95 АВ, ESI): t_R=0,545, [М+Н]⁺=812,2.

Пример 34: Синтез соединения 128

Соединение 128 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества с использованием способов примера 7 (соединение 101). LCMS (способ 0-60АВ): t_R=0,850 мин/ 2 мин, [М+Н]⁺=770,5.

Пример 35: Синтез соединения 129

Соединение 129 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества с использованием способов примера 7 (соединение 101) из 3-((трет-бутоксикарбонил)(децил)амино)пропановой кислоты. LCMS (способ 5-95 АВ, ESI): t_R=0,557, [М+Н]⁺=849,5; ¹Н ЯМР (400 МГц, МеОН-d₄) δ 8.49 (brs, 2FL НСООН), 7.29-7.24 (m, 2Н), 7.17 (d, 7=8 Гц, 1H), 7.10 (d, 7=8 Гц, 1H), 6.88 (brs, 1Н), 6.81 (brs, 1H), 6.29 (s, 1Н)=4.91-4.76 (m, 3Н), 4.27-4.15 (m, 4Н), 4.19 (s, 2Н), 3.36-3.23 (m, 6Н), 3.17-3.01 (m, 6Н), 2.86 (s, 3Н), 2.76-2.71 (m, 2Н), 2.20-2.10 (m, 1Н), 2.05-1.95 (m, 1Н), 1.71 (brs, 2Н), 1.38-1.31 (m, 17Н), 0.90 (1,7=6.4 Гц, 3Н).

Пример 36: Синтез соединения 130

Соединение 130 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества с использованием способов примера 7 (соединение 101). LCMS (способ 5-95 АВ, ESI): t_R=0,699, [М+Н]⁺=835,6; ¹Н ЯМР (400 МГц, МеОН-d₄) δ 8.45 (brs, 1H), 7.34-7.20 (m, 2Н), 7.16 (d, J=8.5 Гц, 1H), 7.10 (d, J=8.5 Гц, 1H), 6.88 (brs, 1H), 6.80 (brs, 1H), 6.22 (s, 1Н), 5.21-5.13 (m, 1Н), 4.86^.79 (m, 2Н), 4.30-4.17 (m, 4Н), 4.19 (s, 2Н), 3.41-3.32 (m, 3Н), 3.29-3.22 (m, 5Н), 3.22-3.09 (m, 2Н), 3.06-2.99 (m, 2Н), 2.80 (в, 3Н), 1.77-1.65 (m, 2Н), 1.46 -1.23 (m, 19Н), 0.90 (t, J=6.8 Гц, 3Н).

Пример 37: Синтез соединения 131

Соединение 131 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества с использованием способов примера 7 (соединение 101) из 3-((трет-бутоксикарбошш)(децил)амино)пропановой кислоты и соединения 101-G. LCMS (способ 5-95 АВ, ESI): t_R=0,585, [М+Н]⁺=749,3; ¹Н ЯМР (400 МГц, МеОН-d₄) δ 8.47 (brs, 2Н, HCOOH),7.29-7.23(m, 2Н), 7.17 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.09 (d, J=8.0 Гц, 1H), 6.87 (brs, 1H), 6.80 (brs, 1Н), 6.31 (s, 1H), 4.81^1.76 (m, 2Н), 4.26-4.18 (m, 4Н), 4.21 (s, 2Н), 3.34-3.28 (m, 2Н), 3.25-3.15 (m, 4Н), 3.15-3.10 (m, 2Н), 3.07-3.03 (m, 2Н), 2.94-2.90 (m, 2Н), 2.78 (s, 3Н), 1.74-1.70 (m, 2Н), 1.39-1.32 (m, 17Н), 0.90 (t, J=6.4 Гц, 3Н).

Пример 38: Синтез соединения 181

К раствору декан-1-амина (10,5 г, 66,8 ммоль) в безводном дихлорметане (250 мл) добавляли триэтиламин (13,5 г, 133,5 ммоль) при 0°С и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Затем по каплям добавляли метилбромацетат (10,2 г, 66,8 ммоль) при 0°С и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч. Раствор, содержащий метил-2-(дециламино)ацетат, использовали сразу на следующей стадии.

Образование N-Boc и LiOH сложноэфирный гидролиз проводили способом, подобным описанному в примере 6, с получением 1,1 г 2-((трет-бутоксикарбонил)(децил)амино)уксусной кислоты. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 3.96 (s, 1Н), 3.89 (s, 1H), 3.25-3.23 (m, 2H), 1.50-1.41 (m, ПН), 1.25 (m, 14H), 0.88-0.85 (t, m=6.8 Гц, 3Н).

Соединение 132 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества с применением способов примера 37 (соединение 131) из 2-((трет-бутоксикарбонил)(децил)амино)уксусной кислоты и соединения 101-G. LCMS (способ 5-95 АВ, ESI): t_R=0,627, [М+Н]⁺=735,2.

Пример 39: Синтез соединения 133

К раствору нонаналя (600 мг, 4,22 ммоль) в DCM (25 мл) при 0°С добавляли метил-4-аминобутаноат (988 мг, 8,44 ммоль) и НОАс (1 мл), а затем добавляли NaBH₃CN (398 мг, 2 ммоль). Смесь перемешивали при 15°С в течение 12 ч. После завершения реакции добавляли Н₂О (20 мл) и водный слой экстрагировали DCM (30 мл × 2). Объединенные органические слои концентрировали с получением метил-4-(нониламино)бутаноата. LCMS (способ 5-95 АВ, ESI): t_R=0,770, [М+Н]⁺=244,0

Образование N-Boc и LiOH сложноэфирный гидролиз проводили способом, подобным описанному в примере 6, с получением 0,46 г 4-((трет-бутоксикарбонил)(нонил)амино)бутановой кислоты. ELSD-LC/MS 352,3 [M+Na⁺].

Соединение 133 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества с применением способов примера 37 (соединение 131). LCMS (способ 5-95 АВ, ESI): t_R=0.717, [М+Н]⁺=749.5; ¹Н ЯМР (400 МГц, MeOH-d₄) 5 8.48 (brs, 3Н, НСООН), 7.29-7.20 (m, 2Н), 7.16 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.09 (d, J=8.4 Гц, 1H), 6.91(brs, 1H), 6.77 (brs, 1Н), 6.30 (s, 1Н), 4.82-4.74 (m, 2Н), 4.29-4.12 (m, 4Н), 4.19 (s, 2Н), 3.38-3.33 (m, 1Н), 3.24-3.05 (m, 7Н), 3.04-2.95 (m, 3Н), 2.78 (s, 3Н), 2.73-2.57 (m, 3Н), 2.07-1.94 (m, 2Н), 1.74-1.63 (m, 2Н), 1.50-1.23 (m, 15Н), 0.90 (t, J=6.6 Гц, 3Н).

Пример 40: Синтез соединения 134

Соединение 134 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества с применением способов примера 39 (соединение 133). LCMS (способ 5-95 АВ, ESI): t_R=0,562, М+Н⁺=749,3.

Пример 41: Синтез соединения 135

Стадия 1: Раствор 1-бром-4-н-бутилбензола (100 г, 0,472 моль), 4-(метоксикарбонил)бензолбороновой кислоты (82,0 г, 0,456 моль), 2 М Na₂CO₃ (150 г, 1,42 моль) в толуоле/EtOH (900 мп/300 мл) дегазировали трижды N₂, затем добавляли Pd(PPh₃)₄ (27,2 г, 23,6 ммоль). Полученную смесь дегазировали N₂ трижды, а затем нагревали до температуры образования флегмы в течение 5 ч. После того, как при помощи TLC наблюдали завершение реакции, толуол и EtOH удаляли в вакууме. Остаток экстрагировали ЕА (3×). Объединенные органические слои промывали солевым раствором и сушили Na₂SO₄. Растворитель удаляли с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле, элюировали РЕ: ЕА (150:1). Растворитель удаляли с получением метил-4'-бутил-[1,1'-бифенил]-4-карбоксилата(105 г, 86,0%) в виде белого твердого вещества.

Стадия 2: Смесь метил-4'-бутил-[1,1'-бифенил]4-карбоксилата (89,0 г, 0,332 моль), NaOH (26,6 г, 0,664 моль) в THF/H₂O (500 мл/100 мл) нагревали до температуры образования флегмы всю ночь. После того, как при помощи TLC наблюдали завершение реакции, THF удаляли. Значение рН остатка доводили до 3-4 2 н раствором HCl. Полученную смесь фильтровали и фильтрационный осадок промывали водой и сушили с получением 4'-бутил-[1,1'-бифенил]-4-карбоновой кислоты (60,0 г, 71,1%) в виде белого твердого вещества.

Соединение 135 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества с использованием способов примера 7 (соединение 101) из соединения 101-J и 4'-бутил-[1,1'-бифенил]-4-карбоновой кислоты. LCMS (способ 5-95 АВ, ESI): t_R=0,757, [М+Н]⁺=888,4; ¹Н ЯМР (400 МГц, МеОН-d₄) δ 8.47 (brs, 1H, НСООН), 7.91 (d, J=8 Гц, 2Н), 7.71 (d, J=8.0 Гц, 2Н), 7.53 (d, J=8 Гц, 2Н), 7.36-7.20 (m, 4Н), 7.25-7.18 (m, 2Н), 6.90 (brs, 1Н), 6.81 (brs, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.10-5.05 (m, 1Н), 4.854.72 (m, 2Н), 4.324.20 (m, 4Н), 4.21 (s, 2Н), 3.35-3.10 (m, 6Н), 3.08-2.95 (m, 2Н), 2.92 (s, 3Н), 2.70-2.60 (m, 2Н), 2.05-1.75 (m, 4H), 1.70-1.55 (m, 2H), 1.45-1.30 (m, 2H), 1.37 (d, m=7.2 Гц, 3Н), 0.95 (t, J=6.8 Гц, 3Н).

Пример 42: Синтез соединения 136

Стадия 1: К перемешиваемому раствору (R)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропановой кислоты (10,0 г, 52,8 ммоль), NMM (5,88 г, 58,1 ммоль) в THF (50 мл) по каплям добавляли этилхлорформиат (8,86 г, 81,6 ммоль) при -10°С и смесь перемешивали при той же температуре в течение 20 мин, а затем медленно добавляли 10 н аммиак в THF (50 мл, 500 ммоль). Полученную смесь перемешивали при -10°С еще 2 ч. Летучие вещества удаляли и остаток переносили в EtOAc (100 мл), затем промывали 1 н раствором KHSO₄ и солевым раствором (50 мл каждого). Органический слой сушили над Na₂SO₄ и концентрировали с получение�