Способ определения риска развития сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с эссенциальной артериальной гипертензией ii стадии в течение 12 месяцев после covid-19

Изобретение относится к медицине, а именно к иммунологии и кардиологии, и может быть использовано для определения риска развития сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с эссенциальной артериальной гипертензией II стадии в течение 12 месяцев после COVID-19. Осуществляют учет уровней high mobility group box 1 protein (HMGB1) в крови через 10 и 30 дней после лабораторного выздоровления - два отрицательных результата ПЦР на РНК SARS-CoV-2. Рассчитывают коэффициент, отражающий отношение HMGB1 на 30 день к HMGB1 на 10 день. Высокий риск прогнозируют при уровне HMGB1 в сыворотке крови больных эссенциальной артериальной гипертензией на 10 день после COVID-19 5400 пг/мл и более и отношении уровней HMGB1 на 30 день к HMGB1 на 10 день, равном 2 и более. Средний риск прогнозируют при уровне HMGB1 в сыворотке крови больных эссенциальной артериальной гипертензией на 10 день после COVID-19 5400 пг/мл и более и отношении HMGB1 на 30 день к HMGB1 на 10 день от 1,5 до 2. Низкий риск прогнозируют при уровне HMGB1 в сыворотке крови больных эссенциальной артериальной гипертензией на 10 день после COVID-19 менее 5400 пг/мл. Способ обеспечивает возможность повышения точности расчета персонализированного риска развития летальных и не летальных сердечно-сосудистых осложнений (инфаркта миокарда, острого нарушения мозгового кровообращения) у пациентов с эссенциальной артериальной гипертензией II стадии в течение 1 года после перенесенного CОVID-19 за счет динамического изучения HMGB1 в крови (10 и 30 день) после лабораторного выздоровления. 1 табл., 3 пр.

 

Изобретение относится к области медицины, а именно к иммунологии и кардиологии, и может быть использовано для определения риска развития сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с эссенциальной артериальной гипертензией II стадии в течение 12 месяцев после COVID-19.

Значимый процент, определяющий преждевременную смертность населения России в период пандемии, вносит COVID-19. Важно отметить, что определены заболевания, ассоциированные с повышением вероятности тяжелого течения COVID-19 с повреждением легких и увеличением процента летальности. Наиболее распространенными сопутствующими заболеваниями по данным китайских ученых были эссенциальная артериальная гипертензия (ЭАГ) (30 %), диабет (19 %) и ишемическая болезнь сердца (ИБС) (8 %) [1], что обосновало значимость анализа особенностей «постковидного» периода именно в группе пациентов с ЭАГ. В настоящее время значительные ресурсы и усилия направляются на борьбу не только с непосредственным уровнем инфицирования SARS-CoV-2 и снижением острой смертности, но и отдаленными эффектами SARS-CoV-2 инфицирования на сердечно-сосудистую систему. Ранее было описано, что вирусная пневмония разной этиологии вызывает сердечно-сосудистые осложнения в последующий временной период [2]: до 4-кратного увеличения в первые 30 дней и 1,5-кратного увеличения спустя годы, особенно у лиц с артериальной гипертензией [3]. Кроме того, величина риска развития сердечно-сосудистых осложнений, связанных с вирусной пневмонией, была аналогична или выше по сравнению с риском развития сердечно-сосудистых заболеваний, ассоциированных с традиционными факторами риска, такими как уровень холестерина, глюкозы крови и др. [3].

Традиционный анализ вероятности повреждения органов-мишеней (миокарда, головного мозга) при ЭАГ проводится с учетом классических факторов риска, без учета COVID-19 в анамнезе. В мире разработан ряд шкал расчета общего риска развития сердечно-сосудистых осложнений, но без учета перенесенных острых вирусных заболевания, что снижает их актуальность в период COVID-19. Пандемия актуализировала значимость острых вирусных заболеваний в изменении прогрессирования хронических неинфекционных патологий, в частности ЭАГ. Значимая часть из рекомендованных до пандемии схем основывается на данных Фрамингемгского исследования [4], которое наиболее актуально для населения Америки. Начиная 2003 года, в европейской популяции введена система расчета риска SCORE [5], созданная по итогу исследований, проведенных в двенадцати странах Европы, включая Россию. Шкала SCORE учитывает содержание холестерина в крови, уровень систолического артериального давления (АД), возраст пациента, курение. Фрамингемская модель рассчитывает риск сердечно-сосудистых заболеваний и смерти, система SCORE представляет информацию о вероятности фатальных сердечно-сосудистых осложнений в последующие 10 лет у пациентов без диагностированной ИБС. В системе SCORE с целью определения риска не летальных осложнений, возможно увеличение фатального риска в 3 раза. При этом риск рассчитывается на последующие пять лет и менее актуален для работы с больными после COVID-19, характеризующихся повышением вероятности повреждения миокарда и головного мозга в последующий после инфицирования год. Российские рекомендации по диагностике и лечению артериальной гипертензии (пятый пересмотр) также представляют шкалу для расчета риска развития сердечно-сосудистых осложнений с учетом традиционных факторов риска, поражение органов-мишеней, сопутствующих заболеваний: сахарный диабет, метаболический синдром, наличия ассоциированных клинических состояний [6], но не учитывается новый вызов в виде SARS-CoV-2. В ранних публикациях поднималась проблема заниженной реальной вероятности повреждения органов-мишеней у пациентов с ЭАГ при расчете чувствительности классическими способами [7], что стало более актуально в период пандемии COVID-19. Показано, что учитывать только признанные ранее (до пандемии) факторы, определяющие вероятность развития осложнений при ЭАГ, сохраняет до пятидесяти процентов потенциального повышения прогнозируемого риска [8], что доказывает актуальность изучения и апробацию новых маркеров, ассоциированных с прогредиентным течение ЭАГ.

Теоретически представляет интерес схема расчета прогноза развития сердечно-сосудистых осложнений на основе анализа I/D полиморфизма гена АПФ (ангиотензин-превращающего фермента), который объединяет патогенез ЭАГ и COVID-19. Недостатком является: отсутствие данных о применение у пациентов с COVID-19 и необходимость согласования проведения генетического исследования, кроме этого расчет риска развития сердечно-сосудистых осложнений проводится на период от 3 до 8 лет [9].

Патогенетической базой инновационных способов расчета вероятности формирования сердечно-сосудистых осложнений у пациентов ЭАГ после COVID-19 должен быть положены данные о персональных характеристиках провоспалительных цитокинов, которые патогенетически объединяют острый инфекционный процесс (COVID-19) и подострое воспаление, ассоциированное с прогрессированием эндотелиальной дисфункцией. У SARS-CoV-2 инфицированных пациентов зарегистрированы более высокие концентрации иммунных медиаторов периферической крови, уровни IL-1, TNF, IL-6, IL-7, MIP1-α, МСР-1 и G-SCF положительно коррелирует с тяжестью заболевания, подтверждая, что гиперцитокинемия усугубляет как прогрессирование COVID-19 [10], так и ЭАГ, учитывая данные о цитокин-опосредованных схемах прогредиентного течения артериальной гипертензии [11]. Предлагаемый способ соответствует данному требованию, так как учитывает индивидуальную динамику содержания позднего провоспалительного цитокина, который значим в патогенезе COVID-19 [12]. При этом нами представляются собственные данные о количественных корреляциях данного цитокина с частотой развития сердечно-сосудистых осложнений в течение 1 года у больных с ЭАГ II стадии после COVID-19.

В основу заявленного способа оценки вероятности развития осложнений у пациентов с ЭАГ II стадии после COVID-19 положено следующее обоснование. На сегодняшний день имеются данные о роли цитокина HMGB1 при развитии избыточного провоспалительного иммунного ответа в острой фазе COVID-19, что коррелирует с тяжестью повреждения тканей у пациентов с тяжелой пневмонией или ОРДС [13]. HMGB1 инициирует воспаление у пациентов COVID-19 по двум патогенетически значимыми путями. Первый вектор включает дисульфид-HMGB1, запускающий toll-подобный рецептор-4, который вызывает высвобождение провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкин-6 (IL-6). Второй путь включает экзогенный HMGB1, который индуцирует экспрессию рецептора входа SARS-CoV-2 (рецептор ангиотензинпревращающего фермента-2) в клетках альвеолярного эпителия через гликозилирование специфического рецептора [12]. При этом отсутствуют опубликованные ранее данные о времени сохранения избыточной корегуляции HMGB1 у больных в постковидном периоде. Важно отметить, что в заявленном способе представлены собственные результаты о роли данного «позднего» провоспалительного цитокина в отсроченном постковидном периоде. В исследованиях Sivakorn C. с соавторами указано, что HMGB1 может выступать прогностическим маркером для определения пациентов с высоким риском летального исхода при острой фазе COVID-19 и потенциальной мишенью для терапии [14]. Для пациентов с ЭАГ II стадии и COVID-19 в анамнезе роль HMGB1 имеет большее прогностическое значение в первый год после COVID-19, так как патофизиологические эффекты данного цитокина определяют повышение вероятности повреждения органов-мишеней при ЭАГ (сердце, головной мозг), но принципиальное значение имеют количественные индивидуальные характеристики HMGB1 и их динамика в первый месяц после острого периода COVID-19, что и используются в представленном способе.

Наиболее близким к заявленному изобретению является способ расчета вероятности развития сердечно-сосудистых осложнений у пациенток с ЭАГ II стадии на основе изучения уровней провоспалительного цитокина IL-1α, что может обладать потенциальной диагностической ценностью у больных с ЭАГ II стадии после COVID-1 [15].

Недостатком прототипа является отсутствие данных о референсных значениях у пациентов после SARS-CoV-2 инфицирования и их корреляции с осложнениями у данной категории пациентов. Кроме этого способ имеет гендерные ограничения.

Технический результат, при использовании заявленного технического результата, заключается в повышении точности расчета персонализированного риска развития летальных и не летальных сердечно-сосудистых осложнений (инфаркта миокарда, острого нарушения мозгового кровообращения) у пациентов с ЭАГ II стадии в течение 1 года после перенесенного CОVID-19 за счет динамического изучения HMGB1 в крови (10 и 30 день) после лабораторного выздоровления (два отрицательных результата ПЦР на определение РНК SARS-CoV-2).

Сущность изобретения заключается в том, что в способе определения риска развития сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с ЭАГ II стадии в течение 12 месяцев после COVID-19 осуществляют учет уровней high mobility group box 1 protein (HMGB1) в крови, через 10 и 30 дней после лабораторного выздоровления - два отрицательных результата ПЦР на РНК SARS-CoV-2, рассчитывают коэффициент, отражающий отношение HMGB1 на 30 день) к HMGB1 на 10 день. При этом высокий риск прогнозируют при уровне HMGB1 в сыворотке крови больных эссенциальной артериальной гипертензией на 10 день после COVID-19 5400 пг/мл и более и отношении уровней HMGB1 на 30 день к HMGB1 на 10 день равном 2 и более. Средний риск прогнозируют при уровне HMGB1 в сыворотке крови больных эссенциальной артериальной гипертензией на 10 день после COVID-19 5400 пг/мл и более и отношении HMGB1 на 30 день к HMGB1 на 10 день от 1,5 до 2. Низкий риск прогнозируют при уровне HMGB1 в сыворотке крови больных эссенциальной артериальной гипертензией на 10 день после COVID-19 менее 5400 пг/мл.

В основу заявленного способа положены собственные данные об отдаленном влиянии уровней HMGB1 в крови на изменения вероятности (риска) развития сердечно-сосудистых событий у больных с ЭАГ II стадии и COVID-19 в анамнезе.

При разработке способа прогнозирования риска развития сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с ЭАГ II стадии после COVID-19 оценивали степень согласия между наблюдаемыми и прогнозируемыми событиями в течение 1 года в зависимости от динамики изменения соотношения. В рамках проспективного и ретроспективного этапов исследования применяли кривую Каплана-Мейера для оценки частоты сердечно-сосудистых осложнения в наблюдаемой группе больных с ЭАГ II стадии и COVID-19 в анамнезе, с последующим сопоставлением с данными расчета риска сердечно-сосудистых осложнений прогнозируемым представленных способом. Анализировали частоту сердечно-сосудистых осложнений (инфаркт миокарда, острое нарушение мозгового кровообращения), связанные с наибольшим повышением HMGB1 в крови (четвертый квартиль изменения цитокина), и процент пациентов без осложнений в течение первого года после перенесенного COVID-19. Рассчитывали 95 % доверительные интервалы отношения рисков между квартилями, с целью подтверждения достоверности определенных в исследовании отличий (р<0,05). Применяли многофакторный корреляционный анализ для доказательства патогенетической независимости представленного маркера в отношении вероятности развития сердечно-сосудистых осложнений в данной группе больных. Определен уровень HMGB1 и динамика его увеличения в течение 1 месяца после COVID-19 соответствующие разной степени риска развития сердечно-сосудистых осложнений за 1 год наблюдения.

Получен критерий (коэффициент, отражающий динамику изменения содержания HMGB1 в крови), прогнозирующий высокий риск развития сердечно-сосудистых осложнений (инфаркт миокард, острое нарушения мозгового кровообращения) у пациентов с ЭАГ II стадии за 1 год наблюдения после перенесенного инфекционного заболевания СОVID-19.

Отличие способа заключается в том, что анализируется динамика показателя (HMGB1 (30 день)/HMGB1 (10день), дающая возможность персонализированного подхода и повышения точности индивидуального прогноза за счет повторного определения показателя. Способ апробировался в группах пациентов с ЭАГ разного возраста (от 45 до 82 лет) с COVID-19 в анамнезе, данные сопоставлялись с результатами у мужчин и женщин без ЭАГ, а также в группе с ЭАГ II стадии, но без COVID-19 в анамнезе. Доказана эффективность способа у пациентов с ЭАГ II стадии и СОVID-19 вне зависимости от применяемой терапии (табл. 1).

Способ осуществляется следующим образом.

1. Пациентам с установленным диагнозом ЭАГ II стадии (ЭАГ II стадии) двукратно на 10 и 30 дни после СОVID-19 (10 и 30 день после 2-го отрицательной ПЦР на определение РНК SARS-CoV-2) проводят забор крови в пробирку для выделения сыворотки (пробирка с индуктором свертывания). Время для завершения процесса свертывания составляет около 30 мин. Затем центрифугируют пробирку 10 мин (3000 об/мин) с целью выделения сыворотки. Отделяют сыворотку. Дальнейшее хранение сыворотки осуществляют при температуре минус 20°С. Рекомендуется выделение сыворотки и ее замораживание в период до 120 мин с момента забора крови для снижения разрушения HMGB1 и искажения полученных результатов. Далее используя иммуноферментный набор для количественного определения человеческого HMGB1 в сыворотке крови в соответствии с инструкциями производителя определяются уровни HMGB1 (10 и 30 дни после 2-го отрицательной ПЦР на РНК SARS-CoV-2). Рассчитывается коэффициент, отражающий отношение HMGB1 (30 день)/ HMGB1 (10 день).

2. Определяют индивидуальный риск развития сердечно-сосудистых осложнений в течение 1 года у больных с ЭАГ после COVID-19. Высокий риск – 80 % – прогнозируется при уровне HMGB1 в сыворотке крови больных ЭАГ на 10 день после COVID-19 (10 день после 2-го отрицательной ПЦР на РНК SARS-CoV-2) равно 5400 пг/мл и более, и увеличении содержания HMGB1 к 30 дню после COVID-19 (30 день после 2-го отрицательной ПЦР на РНК SARS-CoV-2) в 2 и более раз (отношение HMGB1 (30 день)/ HMGB1 (10 день) более 2); средний риск – прогнозируется при уровне HMGB1 в сыворотке крови больных ЭАГ на 10 день после COVID-19 (10 день после 2-го отрицательной ПЦР на РНК SARS-CoV-2) равно 5400 пг/мл и более, и увеличении содержания HMGB1 к 30 дню после COVID-19 (30 день после 2-го отрицательной ПЦР на РНК SARS-CoV-2) от 1,5 до 2 раз (отношение HMGB1 (30 день)/ HMGB1 (10 день) от 1,5 до 2 раз); низкий риск - прогнозируется при уровне HMGB1 в сыворотке крови больных ЭАГ на 10 день после COVID-19 (10 день после 2-го отрицательной ПЦР на РНК SARS-CoV-2) менее 5400 пг/мл и вне зависимости от динамики.

Заявленный способ разработан на основе результатов научного исследования, в которое было включено 100 пациентов с ЭАГ II стадии (на момент начала наблюдения), перенесших COVID-19, группу контроля составили 50 больных с ЭАГ II стадии без COVID-19 в анамнезе и 50 больных с COVID-19 в анамнезе без ЭАГ. После двукратного определения HMGB1 с интервалом 20 дней (10 и 30 день после 2-й отрицательной ПЦР на РНК SARS-CoV-2) проводилось наблюдение с ежемесячным телефонным опросом и анализом амбулаторных и стационарных карт. Критерии включения в исследование (на момент начала наблюдения): эссенциальная артериальная гипертензия II стадия, подтвержденный диагноз COVID-19 в соответствии с требованиями актуальных временных методических рекомендаций по профилактике, диагностике и терапии новой коронавирусной инфекции (среднетяжелое, тяжелое течение, крайне тяжелое течение), подписание пациентом информированного согласия в соответствие с требования для проведений научных исследований. Критерии не включения пациента в исследование: ассоциированные клинических состояний на момент начала исследования (инфаркт миокарда, острое нарушение мозгового кровообращения и др.), проявление симптоматической АГ, аутоиммунная патология, СД 1 типа, отказ пациента от долгосрочного участия в исследовании.

За время исследования среди 100 больных с ЭАГ после COVID-19 зарегистрировано: 2 летальных сердечно-сосудистых осложнения (1 пациент – ишемический инсульт, 1 пациент – инфаркта миокарда), нелетальные – 8 больных с острым нарушением мозгового кровообращения, 6 пациент –инфаркт миокарда. Суммарно, сердечно-сосудистые осложнения развились у 16 больных с ЭАГ в течение 1 года после COVID-19.

В соответствии с представленным способом, низкий риск развития сердечно-сосудистых осложнений в течение года после COVID-19 был прогнозирован у 76 пациентов (в 98,5 % случаев подтвердился, у 1 больного выставлен диагноз: «Инфаркт миокарда»,), средний – у 14 человек (осложнения развились в 28,6 %: у 3 пациентов – инфаркт миокарда, 1 случай острое нарушение мозгового кровообращения) и высокий – у 10 пациентов (в 90 % случаев прогноз подтвердился в виде 2 фатальных осложнений, 4 пациента – острое нарушение мозгового кровообращения и 3 пациента – инфаркт миокарда). Чувствительность представленного способа при определении высокого риска – 70 %, специфичность при «высоком» риске 90 %, «низком» – 1,69 %. Важно отметить, что унифицированной шкалы прогнозирования риска развития сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с ЭАГ с учетом COVID-19 в анамнезе пока не принято. При определении риска по Российским рекомендациям у всех пациентов был определен умеренный риск развития сердечно-сосудистых осложнений, но в соответствии с заявленным способом у 14 % пациентов риск реализовался как высокий, что подчеркивает персонализированный подход и более высокую специфичность.

Пример 1. Больной М., 54 года. АД – 140 и 90 мм рт.ст. (пациент применяет антигипертензивные препараты с высокой комплаентностью к терапии), гипертрофия левого желудочка, холестерин – 8 ммоль/л, не курит. Диагноз: ЭАГ, II стадия, средний дополнительный риск (по Российским рекомендациям). COVID-19: Пневмония без дыхательной недостаточности, среднетяжелое течение; По шкале SCORЕ – при переводе риска фатальных осложнений в суммарный фатального и нефатального (3⋅3=9 %) соответствовал также среднему. По предложенному способу риск развития сердечно-сосудистых осложнений в течение года после COVID-19 соответствовал высокому (10 день после 2-й отрицательной ПЦР на определение РНК SARS-CoV-2 уровень в крови HMGB1– 5800 пг/мл, 30 день после 2-го отрицательной ПЦР на определение РНК SARS-CoV-2 уровень в крови HMGB1 – 12100 пг/мл. (HMGB1 30 день/HMGB1 (10 день) = 12100/5800=2,08). Через 4 месяца наблюдения, несмотря на высокую приверженность к гипотензивной терапии развилось острое нарушение мозгового кровообращения, что подтвердило эффективность предложенного способа.

Пример 2. Больная А., 57 лет, уровень АД – 147 и 90 мм рт.ст., не курит, гипертрофия левого желудочка, холестерин – 7 ммоль/л. Диагноз: ЭАГ, II стадии, средний дополнительный риск (по Российским рекомендациям). По шкале SCORЕ – при переводе риска фатальных осложнений в суммарный фатальных и нефатальных (3⋅4=9 %) – соответствовал среднему. По предложенному способу риск также соответствовал высокому: (10 день после 2-й отрицательной ПЦР на определение РНК SARS-CoV-2 уровень в крови HMGB1= 5400 пг/мл и более, 30 день после 2-й отрицательной ПЦР на определение РНК SARS-CoV-2 уровень в крови HMGB1 – 11200 пг/мл. По предложенному способу риск соответствовал высокому: (HMGB1 30 день/HMGB1 (10 день)=11200/5400=2,07). Через 7 месяцев наблюдения, несмотря на высокую приверженность к гипотензивной терапии, развился инфаркт миокарда, что подтвердило эффективность предложенного способа.

Пример 3. Больной Д.В., 65 лет, уровень АД – 155 и 100 мм рт.ст., не курит, гипертрофия левого желудочка, холестерин – 5 ммоль/л. Диагноз: ЭАГ, II стадии, высокий дополнительный риск (по Российским рекомендациям). По шкале SCORE – при переводе риска фатальных осложнений в суммарный фатальных и нефатальных (5·3=15 %) – соответствовал высокому. По предложенному способу риск также соответствовал высокому: (10 день после 2-й отрицательной ПЦР на определение РНК SARS-CoV-2 уровень в крови HMGB1– 5450 пг/мл, 30 день после 2-й отрицательной ПЦР на определение РНК SARS-CoV-2 уровень в крови HMGB1 – 11800 пг/мл. (HMGB1 30 день/HMGB1 (10 день)=11800/5450=2,16). Через 2 месяца наблюдения, несмотря на высокую приверженность к гипотензивной терапии развилось острое нарушение мозгового кровообращения, что подтвердило эффективность предложенного способа и совпало с классическими шкалами.

Таким образом, примеры 1, 2 иллюстрируют значимость применения способов подсчета риска сердечно-сосудистых осложнений с учетом COVID-19 и заявленного подхода, что обеспечивает более высокую точность в сравнении с классическими, не учитывающими COVID-19 в анамнезе, индивидуальные референсные значения и динамику показателей за 30 дней. Пример 3 демонстрирует совпадение по качественному определению степени риска – «высокий», который совпал с реальными событиями.

При внедрении предлагаемого способа повысится точность оценки годового прогноза у пациентов с ЭАГ II стадии после COVID-19, что отвечает требованиям персонализированной медицины. Подход на основе анализа уровней и динамики HMGB1 обладает большой клинико-диагностическую ценностью при дифференцировке пациентов с «высоким» и «низким» рисками развития сердечно-сосудистых осложнений в течение года после перенесенного COVID-19 (наиболее высокая чувствительность способа). Прогноз считается сомнительным при определении риска как «средний», что продемонстрировано в работе. Больным с «высоким» риском развития сердечно-сосудистых осложнений показано изменение медикаментозной терапии, дополнительные этапы диспансеризации, с целью снижение частоты повреждения органов-мишеней (инфаркт миокард, острое нарушение мозгового кровообращения). Внедрение способа позволит снизить числа как фатальный осложнений, так и инвалидизации, что имеет медицинское и социально-экономическое значение. Пациентам с низкой вероятностью риска сердечно-сосудистых осложнений после COVID-19 может быть упрощена схема диспансеризации и сохранена схема гипотензивной терапии, что уменьшит затраты на лечение и вероятность побочных эффектов терапии, частоту госпитализаций.

Источники информации

1. Zhou F., Yu T., Du R. et al., Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China // Lancet. – 2020. – V. 395. – P. 497-506.

2. Brack M.C., Lienau J., Kuebler W.M. et al., Cardiovascular sequelae of pneumonia // CurrOpinPulm Med. – 2019. – Vol. 25. – P. 257-262.

3. Corrales-Medina V.F., Alvarez K.N., Weissfeld L.A. et al., Association between hospitalization for pneumonia and subsequent risk of cardiovascular disease // JAMA. – 2015. – V. 313. – P. 264-274.

4. Ralph B. D’Agostino, Ramachandran S. Vasan, Michael J. Pencina et al. General Cardiovascular Risk Profile for Use in Primary Care: The Framingham Heart Study // Circulation. – 2008. – V. 117. – P. 743-753.

5. Conroya R.M., Pyorala K., Fitzgeralda A.P. et al., Estimation of ten-year risk of fatal cardiovascular disease in Europe: the SCORE project, on behalf of the SCORE project group1 // European Heart Journal. – 2003. – V. 24. – P. 987-1003.

6. Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации (пятый пресмотр) // Системные гипертензии. – 2019. – Т. – 16, № 1. – С. 6-30.

7. P. Brindle, A. Beswick, T. Fahey et al., Accuracy and impact of risk assessment in the primary prevention of cardiovascular disease: a systematic review // Heart. – 2006. – V. 92. – Р. 1752-1759.

8. Allan D. Struthers A New Approach to Residual Risk in Treated Hypertension—3P // Screening Hypertension. – 2013. – V. 62. – Р. 236-239.

9. Конради А.О., Яковлева О.И., Ларионова В.И., Богданова М.А. Способ определения риска развития сердечно-сосудистых осложнений у больных гипертонической болезнью // Патент РФ 2334466. Опубл. 27.09.2008.

10. Chen G., Wu D., Guo W. et al., Clinical and immunological features of severe and moderate coronavirus disease // J. Clin. Invest. – 2020. – V. 130. – P. 2620-2629.

11. Радаева О.А., Симбирцев А.С., Селезнева Н.М., Искандярова М.С. Изменение уровня макрофагального колониестимулирующего фактора в сыворотке крови пациентов с эссенциальной гипертензией после SARS-COV-2 инфицирования // Российский иммунологический журнал. – 2020. – Т. 23. – № 4. – С. 429-436.

12. Andersson U., Ottestad W., Tracey KJ. Extracellular HMGB1: a therapeutic target in severe pulmonary inflammation including COVID-19 // Mol Med. – 2020. – V. 26. – P. 1-13.

13. Wang M., Gauthier A., Daley L. et al., The role of HMGB1, a nuclear damage-associated molecular pattern molecule, in the pathogenesis of lung diseases // Antioxid Redox Signal. – 2019. – V. 31. – P. 954-993.

14. Sivakorn C., Dechsanga J., Jamjumrus L. et al., High Mobility Group Box 1 and Interleukin 6 at Intensive Care Unit Admission as Biomarkers in Critically Ill COVID-19 Patients // Am J Trop Med Hyg. – 2021. – V. 105(1). – P. 73-80.

15. Радаева О.А., Новикова Л.В. Способ определения риска развития сердечно-сосудистых осложнений у женщин с гипертонической болезнью // Патент РФ 2530621. Опубл. 10.10.2014.

Таблица 1

Уровни HMGB1 в крови больных ЭАГ после COVID-19 (10 и 30 дни) и риск развития сердечно-сосудистых осложнений

в последующие 12 месяцев

Показатель	Уровни
HMGB1, пг/мл (10 день после 2-й отрицательной ПЦР на определение РНК SARS-CoV-2)	менее 5400	более или равно 5400
Отношение HMGB1 (30 день после 2-й отрицательной ПЦР на определение РНК SARS-CoV-2)/HMGB1 (10 день)	более 1,5 и менее 2,0	более или равно 2,0	более 1,5 и менее 2,0	более или равно 2,0
Абсолютный риск осложнений [95 % ДИ]	0	3,84	28,6	90
1,31 [0-3,86]	28,6* [4,5-51]	90* [71-100]
Примечание: * - при расчете отношений рисков 95 % ДИ не включали 1 (р<0,5)

Способ определения риска развития сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с эссенциальной артериальной гипертензией II стадии в течение 12 месяцев после COVID-19, заключающийся в учете уровней high mobility group box 1 protein (HMGB1) в крови, через 10 и 30 дней после лабораторного выздоровления - два отрицательных результата ПЦР на РНК SARS-CoV-2, рассчитывают коэффициент, отражающий отношение HMGB1 на 30 день к HMGB1 на 10 день, при этом высокий риск прогнозируют при уровне HMGB1 в сыворотке крови больных эссенциальной артериальной гипертензией на 10 день после COVID-19 5400 пг/мл и более и отношении уровней HMGB1 на 30 день к HMGB1 на 10 день, равном 2 и более, средний риск прогнозируют при уровне HMGB1 в сыворотке крови больных эссенциальной артериальной гипертензией на 10 день после COVID-19 5400 пг/мл и более и отношении HMGB1 на 30 день к HMGB1 на 10 день от 1,5 до 2, а низкий риск прогнозируют при уровне HMGB1 в сыворотке крови больных эссенциальной артериальной гипертензией на 10 день после COVID-19 менее 5400 пг/мл.