Применение производного роданина 3-(2 -фенилэтил)-2-тиоксо-1,3 тиазолидин-4-она для коррекции нарушений обмена веществ

Изобретение относится к области медицины и фармакологии и может быть использовано с целью коррекции нарушения обмена веществ, в частности, возникающего при сахарном диабете, ожирении и метаболическом синдроме. Предлагается применение клатратного комплекса 3-(2-фенилэтил)-2-тиоксо-1,3 тиазолидин-4-она с β-циклодекстрином для коррекции нарушения обмена веществ. Технический результат: обеспечение эффективной коррекции нарушений обмена веществ, в том числе гипергликемии и дислипидемии. 4 з.п. ф-лы, 5 табл., 1 пр.

 

Изобретение относится к области медицины и ветеринарии и может быть использовано в фармакологии с целью коррекции нарушения обмена веществ, в частности, возникающего при сахарном диабете, ожирении и метаболическом синдроме.

Сахарный диабет 2 типа (СД 2) - одно из наиболее распространенных заболеваний: по экспертной оценке Международной федерации Диабета в 2014 году число больных СД в мире достигло 387 млн, из них 90% случаев составляет СД 2 [Мкртумян A.M., Подачина С.В., Свиридова М.И. Влияние агониста рецептора глюкагоноподобного пептида-1 на маркеры сердечно-сосудистого риска у больных сахарным диабетом 2 типа. // Фарматека, 2016. - N 16. - С. 56-6]. По прогнозам ВОЗ к 2030 году количество больных СД 2 составит 435 млн. Только за последнее десятилетие количество больных сахарным диабетом в России увеличилось более чем на 1 млн человек, однако истинная распространенность заболевания в 2-3 раза выше, преимущественно за счет СД 2, и соответствует 6-9 млн больных. В настоящее время зарегистрированы различные лекарственные средства, назначаемые при СД 2, являющегося патологией не только углеводного, но и липидного обмена [Дедов И.И. Сахарный диабет. Развитие технологий в диагностике, лечении и профилактике // Сахарный диабет. - 2010. - № 3. - С. 6-13]. Они, однако, имеют свои недостатки в виде побочных явлений и недостаточной эффективности. Самым распространенным побочным эффектом является гипогликемия, которая может приводить к гипогликемической коме. Большинство алгоритмов лечения на первом этапе предусматривает применение метформина в качестве монотерапии и добавление второй линии терапии при невозможности достичь целей гликемического контроля [Поляков Л.М., Лушникова Е.Л., Непомнящих Л.М., Русских Г.С., Биушкина Н.Г., Клинникова М.Г., Мжельская М.М., Непомнящих Р.Д., Пичигин В.И., Южик Е.И. Показатели липидного обмена и белковый состав липопротеинов плазмы крови гипотиреоидных крыс при экспериментальной гиперхолестеринемии // Фундаментальные исследования. - 2014. - № 10-2. - С. 342-345]. Такой подход строится на постоянном ожидании декомпенсации углеводного обмена, что приводит к значительному и прогрессирующему ухудшению состоянии больного, особенно при несвоевременном обращении к врачу с целью коррекции лечения [Шестакова М.В., Чазова И.Е., Шестакова Е.А. Российское многоцентровое скрининговое исследование по выявлению недиагностированного сахарного диабета 2 типа у пациентов с сердечно-сосудистой патологией. // Сахарный диабет, 2016. - N 1. - С. 24-29]. Поиск новых эффективных и безопасных средств, позволяющих корректировать липидный и углеводный обмен на ранних стадиях СД, остается актуальной задачей.

В качестве ведущего фактора, предрасполагающего к развитию СД 2, рассматривают метаболический синдром (МС) - комплекс метаболических, гормональных и клинических нарушений на фоне алиментарного ожирения. Помимо СД 2 метаболический синдром связан с развитием атеросклероза и гипертонической болезни. Наличие МС в 3-6 раз повышает риск развития сахарного диабета 2-го типа и гипертонической болезни. МС ассоциируется с субклиническим и бессимптомным поражением жизненно важных органов: снижается фильтрационная функция почек, иногда появляется микроальбуминурия, снижается эластичность артерий, возникает гипертрофия миокарда левого желудочка, увеличивается размер полости левого желудочка сердца и утолщаются стенки сонной артерии.

В настоящее время, несмотря на общее понимание патогенеза МС и принятие медицинским сообществом совокупности первичных признаков этого состояния (избыточная масса тела, повышенное артериальное давление, дислипидемия с повышением уровня триглицеридов, снижением холестерола липопротеидов высокой плотности, повышением холестерола липопротеидов очень низкой плотности, инсулинорезистентность), точных общепринятых критериев МС не существует. Предложено несколько отличающихся подходов к «оцифровке и шкалированию» первичных критериев диагностики МС: критерии, сформулированные Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ); принципы, положенные в кластеризации признаков МС от Международной Федерации по Диабету, а также отечественные критерии Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК).

В соответствии с рекомендациями экспертов ВНОК по диагностике и лечению МС [Рекомендации экспертов ВНОК по диагностике и лечению МС. Третий пересмотр, г. Москва, 2013 г] основным критерием диагностики МС является центральный (абдоминальный) тип ожирения - окружность талии (ОТ) более 80 см у женщин и более 94 см у мужчин. К дополнительным критериям относятся:

артериальная гипертония (АД ≥140/90 мм рт.ст.);

повышение уровня триглицеридов (≥1,7 ммоль/л);

снижение уровня холестерина - липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП) (<1,0 ммоль/л у мужчин; <1,2 ммоль/л у женщин);

повышение уровня холестерина - липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП) >3,0 ммоль/л;

гипергликемия натощак (глюкоза в крови натощак ≥6,1 ммоль/л);

нарушение толерантности к глюкозе (глюкоза в крови через 2 часа после нагрузки глюкозой в пределах ≥7,8 и <11,1 ммоль/л).

Наличие у пациента центрального ожирения и 2-х из дополнительных критериев является основанием для диагностирования у него метаболического синдрома.

В последние годы активно исследуется класс соединений, содержащий в молекулярной структуре тиазольную группу. Это вызвано, во-первых, исключительной ролью, которую играют в биоэнергетике организма вещества, полученные на их основе, во-вторых, разнообразием видов физиологической активности этих соединений: противовоспалительная, противоопухолевая, противовирусная и др. Среди тиазоловых соединений интересными в плане изучения строения и реакционной способности являются роданины (2-тиоксотиазолидин-4-оны). В соответствии с данными научной литературы, роданинам характерна множественность проявляемого биологического действия, и они являются перспективными молекулами для разработки лекарственных средств медицинского и ветеринарного применения и биологических активных добавок к пище.

Одним из наиболее репрезентативных соединений из класса роданинов является 3-(2-фенилэтил)-2-тиоксо-1,3 тиазолидин-4-он. Согласно литературным источникам 3-(2-фенилэтил)-2-тиоксо-1,3 тиазолидин-4-он является ингибитором киназы гликогенсинтазы 3β (GSK3β) [Ana Martinez SAR and 3D-QSAR Studies on Thiadiazolidinone Derivatives: Exploration of Structural Requirements for Glycogen Synthase Kinase 3 Inhibitors / Ana Martinez et al. // J. Med. Chem. 2005, 48, 7103-7112]. Этот фермент является ключевым в регуляции усвоения глюкозы и ее конверсии в гликоген. Киназа гликогенсинтаза 3β регулирует около 50 белков и имеет различную локализацию (цитозольную и внутриядерную). Имеются работы, свидетельствующие о том, что локализующиеся в ядре клетки белки GSK-3β фосфолирируют различные ядерные рецепторы, приводя к их инактивации. Фосфолирируя эстрогеновые, глюкортикоидные и андрогеновые рецепторы фермент GSK-3β инактивирует их. Ингибирование GSK-3β позволяет увеличить пул рецепторов стероидных гормонов, готовых к активации агонистами. За счет повышения активности действия собственных половых гормонов (андрогенов) возможно получение эффекта при применении 3-(2-фенилэтил)-2-тиоксо-1,3 тиазолидин-4-она.

Несмотря на явную физиологическую и фармакологическую перспективность, в настоящее время указанное соединение остается малоизученным, возможно из-за физико-химических свойств, в частности нерастворимости в водных средах. Следует отметить, что успехи в разработке новых лекарственных средств связаны не только с синтезом новых химических соединений, но и в значительной степени, с улучшением их свойств. Современные тенденции разработки новых препаратов основываются на создание композиций с улучшенными характеристиками. Создание композиций предполагает, например, синтез клатратных комплексов β-циклодекстрина с 3-(2-фенилэтил)-2-тиоксо-1,3 тиазолидин-4-оном. При этом разработка нового клатратного комплекса 3-(2-фенилэтил)-2-тиоксо-1,3 тиазолидин-4-она с β-циклодекстрином позволить увеличить растворимость в воде, улучшить биодоступность и, следовательно, снизить их дозы при пероральном введении [Земляной Р.А., Еримбетов К.Т., Бондаренко Е.В., Гончарова А.Я., Фрог Е.С. / Создание клатратного комплекса β-циклодекстрина с производным роданина // ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ И КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ. 2018 Том 81 Приложение с. 91]. Одним из перспективных в разработке подобных средств направлением является механохимия. Создание новых лекарственных форм методом механохимической активации базируется на создании комплекса путем соединения носителей β-циклодекстрина с 3-(2-фенилэтил)-2-тиоксо-1,3 тиазолидин-4-оном.

В настоящее время из множества проявляемого биологического действия данного соединения неизученным остается вопрос его гипогликемической и гиполипидемической активности при сахарном диабете, ожирений и метаболическом синдроме.

Известно, что у соединения 3-(2-фенилэтил)-2-тиоксо-4-тиазолидинон проявляется антипролиферативное действие на культуре клеток нейробластомы N2A /US 2003/0195238, C07D 207/44, опубл. 16.10.2003/.

Известно также, что 3-(2-фенилэтил)-2-тиоксо-1,3 тиазолидин-4-он обладает антипролиферативным и антиметастатическим действием в отношении опухолевых клеток /Патент на изобретение РФ 2522449, C07D 277/36, опубл. 10.07.2014г./.

Известно также, что 3-(2-фенилэтил)-2-тиоксо-1,3 тиазолидин-4-он производное роданина является средством для профилактики опухолевых заболеваний / Патент на изобретение РФ 2521390, А61К 31/4427, опубл. 27.06.2014г./.

Технической проблемой, которое решает настоящее изобретение, является изыскание нового средства, которое одновременно обладает следующими характеристиками:

- проявляют гипогликемическое и гиполипидемическое действие при сахарном диабете, ожирений и метаболическом синдроме;

- сохраняет стабильность при хранении и, следовательно, обладает улучшенными физико-химическими свойствами.

Поставленная техническая проблема достигается применением клатратного комплекса, состоящего из 3-(2-фенилэтил)-2-тиоксо-1,3 тиазолидин-4-она с β-циклодекстрином, при следующем их содержании:

производное роданина 3-(2-фенилэтил)-2-тиоксо-1,3 тиазолидин-4-он 5 масс. % и β-циклодекстрин остальное, в качестве средства для коррекции нарушений обмена веществ в том числе гипергликемии и дислипидемии при сахарном диабете, ожирений и метаболическом синдроме.

В литературе отсутствует информация по применению клатратного комплекса, состоящего из 3-(2-фенилэтил)-2-тиоксо-1,3 тиазолидин-4-она с β-циклодекстрином, с его содержанием 5 масс. % и β-циклодекстрина остальное, как средства для коррекции нарушений обмена веществ в том числе гипергликемии и дислипидемии при сахарном диабете, ожирений и метаболическом синдроме.

Новым в предлагаемом изобретении является то, что в качестве средства для коррекции нарушений обмена веществ в том числе гипергликемии и дислипидемии при сахарном диабете, ожирений и метаболическом синдроме может применяться клатратный комплекс, состоящий из 3-(2-фенилэтил)-2-тиоксо-1,3 тиазолидин-4-она с β-циклодекстрином с суммарным его содержанием 5 масс. % и β-циклодекстрина - остальное. Для специалиста эти свойства явным образом не вытекают из уровня техники.

Для достижения технического результата в настоящем изобретении предлагается средство, обеспечивающее коррекцию нарушений обмена веществ в том числе гипергликемии и дислипидемии при сахарном диабете, ожирений и метаболическом синдроме, представляющее собой клатратный комплекс производное роданина 3-(2-фенилэтил)-2-тиоксо-1,3 тиазолидин-4-она с β-циклодекстрином.

Статистическая обработка результатов исследований была проведена с применением параметрических и непараметрических методов. Различия между группами считались статистически значимыми при p<0,05.

Предлагаемый Комплекс - 3-(2-фенилэтил)-2-тиоксо-1,3 тиазолидин-4-он в комплексе с β-циклодекстрином.

Сущность изобретения поясняется примерами конкретного выполнения, в которых:

клатратный комплекс, состоящий из 3-(2-фенилэтил)-2-тиоксо-1,3 тиазолидин-4-она с β-циклодекстрином с суммарным его содержанием 5 масс. % и β-циклодекстрина - остальное, полученный стандартным способом / [Земляной Р.А., Еримбетов К.Т., Бондаренко Е.В., Гончарова А.Я., Фрог Е.С. / Создание клатратного комплекса β-циклодекстрина с производным роданина// ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ И КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ. 2018 Том 81 Приложение с. 91].

ПРИМЕР 1. Клатратный комплекс 3-(2-фенилэтил)-2-тиоксо-1,3 тиазолидин-4-она с β-циклодекстрином как средство для коррекции сахарного диабета, ожирения и метаболического синдрома, оценивалось в экспериментах на крысах линии Wistar при стрептозотоциновой модели сахарного диабета.

При разработке методики исследования учитывались рекомендации, изложенные в Руководстве по проведению доклинических исследований лекарственных средств и общепринятого подхода к формированию стрептозотоциновой модели сахарного диабета на крысах линии Wistar [Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая (под общей редакцией А.Н. Миронова). М.: Гриф и К, 2012. - 944 с.]. Стрептозотоциновая модель сахарного диабета на крысах - наиболее распространенная модель для проведения доклинических исследований и изучения механизма развития СД и его осложнений - нефропатии, полинейропатии, ретинопатии и гепатопатии [Wei M., Ong L., Smith M.T., Ross F.B., Schmid K., Hoey A.J., Burstow D., Brown L. The streptozotocin-diabetic rat as a model of the chronic complications of human diabetes // Heart Lung Circ. - 2003. - Vol. 12, №1. - P. 44-50; Zhang M., Lv X.Y., Li J., Xu Z.G. and Chen L. (2008) The characterization of high-fat and multiple low-dose streptozotocin induced type 2 diabetes rat model. Exp Diabetes Res, 2011].

Эксперимент был проведен на 30 крысах-самцах линии Wistar массой 160-180 г. Крысы содержались в соответствии с требованиями к содержанию лабораторных животных (Приказ МЗ РФ №708н) на стандартных сертифицированных кормах в контролируемых условиях при температуре 18-20°C, влажности воздуха 30-70% и естественном освещении. Все экспериментальные работы с лабораторными животными выполнены в соответствии с общепринятыми нормами обращения с животными, на основе стандартных операционных процедур, которые соответствуют правилам Европейской Конвенции по защите позвоночных животных, используемых для научных целей.

До индукции стрептозотоциновой модели сахарного диабета у всех крыс определяли массу тела и исходный уровень глюкозы в крови. Определение уровня глюкозы в венозной крови (из хвостовой вены) проводили глюкометром Accu-Chek Performa Nano (Германия). Материал исследования - венозная кровь.

Модель сахарного диабета у животных вызывали комбинированным введением стрептозотоцина и никотинамида взрослым крысам. Никотинамид вводили крысам (230 мг/кг, внутрибрюшинно) за 15 мин до стрептозотоцина (65 мг/кг, внутривенно). При этом развивалась умеренная и устойчивая неголодная гипергликемия без существенного изменения уровня инсулина в плазме крови. Никотинамид проявлял защитный эффект, снижая цитотоксическое действие стрептозотоцина, что приводило к умеренному повреждению панкреатических β-клеток. В дальнейшем в эксперимент отбирались животные с уровнем глюкозы в крови превышающем 10 ммоль/л, то есть крысы с развившимся сахарным диабетом, из их числа были сформированы 3 группы.

Животные были разделены на 3 группы по 7-8 особей каждой. Крысам каждой группы ежедневно в течение 15 суток вводили соответствующие препараты по схеме:

1 группа - Контроль (суспензия 1% крахмального геля);

2 группа - Метформин в дозе 200 мг/кг;

3 группа - Предлагаемый комплекс в дозе 25 мг/кг.

Введение препаратов проводили через 3 суток после введения стрептозотоцина и никотинамида. Препаратом сравнения являлся Метформин. Предлагаемый комплекс и препарат сравнения, вводили внутрижелудочно в виде суспензии в 1% крахмальном геле в объеме 2 мл. Измерение уровня глюкозы проводили глюкометром Accu-Chek Performa Nano (Германия) в венозной крови, полученной из хвостовой вены крыс на 7 и 15 сутки эксперимента.

Массометрию проводили в начале и в конце эксперимента, оценивали изменения массы тела.

На 15 сутки животных выводили из эксперимента, проводили вскрытие, забор крови, выделяли сыворотку и замораживали ее для дальнейших исследований на содержание общего холестерина, холестерина - липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП), холестерина - липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП), холестерина - липопротеинов очень низкой плотности (ХС ЛПОНП), триглицеридов, мочевины, креатинина, определение активности щелочной фосфатазы (КФ 3.1.3.1), креатинфосфокиназы (КФ 2.7.3.2), лактатдегидрогеназы (КФ 1.1.1.27), аланинаминотрансферазы (КФ 2.6.1.2), аспартатаминотрансферазы (КФ 2.6.1.1). Биохимические показатели сыворотки крови определяли с помощью наборов, производимых компанией «Юнимед» на автоматическом биохимическом анализаторе АРД-300. На основании полученных данных по липидному профилю сыворотки крови рассчитали коэффициент атерогенности (КА) по следующей формуле:

КА = (ХС ЛПНП + ХС ЛПОНП) / ХС ЛПВП

В результате исследования установлено, что по изменению массы тела крыс, сравниваемые группы статистически значимо не отличались. Введение предлагаемого комплекса в дозе 25 мг/кг по сравнению с контролем и препаратом сравнения метформином не влияло на изменение массы тела крыс с моделью сахарного диабета (табл. 1).

Таблица 1 - Изменение массы тела крыс с моделью сахарного диабета при 15-суточном введении клатратного комплекса 3-(2-фенилэтил)-2-тиоксо-1,3 тиазолидин-4-она с β-циклодекстрином и препарата сравнения метформина

№	Группы	Количество животных	Относительное изменение массы тела, %, М±m
1	Контроль	8	12,08±4,78%
2	Метформин	8	10,25±5,61%
3	Предлагаемый Комплекс, 25 мг/кг	7	9,20±2,60

Результаты проведенных исследований свидетельствуют о том, что внутрижелудочное введение предлагаемого комплекса в дозе 25 мг/кг способствует нормализации уровня глюкозы в крови крыс Wistar к 15 суткам эксперимента. Введение препарата сравнения Метформина, не оказывает статистически значимого эффекта: уровень глюкозы статистически значимо не отличается от показателей крыс группы контроля (табл. 2).

Таблица 2 - Изменение уровня глюкозы в крови крыс с моделью сахарного диабета при 15-суточном введении клатратного комплекса 3-(2-фенилэтил)-2-тиоксо-1,3 тиазолидин-4-она с β-циклодекстрином и препарата сравнения метформина

№	Группы	Количество животных	Содержание глюкозы, ммоль/л
исходно	на 3 сутки	на 7 сутки	на 15 сутки
1	Контроль	8	5,45±0,11	12,48±2,45	13,69±2,88	14,36±3,73
2	Метформин	8	5,60±0,20	12,56±2,65	12,36±2,99	10,14±2,37
3	Предлагаемый Комплекс, 25 мг/кг	7	5,80±0,18	10,90±3,33	14,45±15,47	6,45±0,44*#

Примечание: здесь и далее в табл.: ^*Р<0,001 по U-тесту при сравнении c контролем;

^#Р<0,05 по U-тесту при сравнении c метформином.

Полученные данные по изучению активности ферментов в сыворотке крови крыс с моделью сахарного диабета показали, что предлагаемый комплекс в дозе 25 мг/кг способствует стабилизации и нормализации основных ферментных систем организма (табл. 3). В частности, коррегирующий эффект предлагаемого комплекса наиболее значителен по лактатдегидрогеназной и креатинфосфокиназной системам организма крыс на фоне введения им стрептозотоцина (табл. 3).

Контроль	Метформин	Предлагаемый Комплекс, 25 мг/кг
Креатинфосфокиназа (КФК), Ед/л
3818,6±1237,7	7380,3±1259,7	6087,8±981,1*
Аланинаминотрансфераза (АЛТ), Ед/л
98,8±14,2	102,0±12,8	68,8±14,3#
Аспартатаминотрансфераза (АСТ), Ед/л
199,8±18,3	235,5±11,9	178,2±13,5#
Лактатдегидрогеназа, (ЛДГ) Ед/л
2386,2±80,8	2379,7±101,8	1584,4±183,0*#
Щелочная фосфотаза (ЩФ), Ед/л
397,6±26,3	571,2±121,1	366,2±136,1

Таблица 3 - Активность ферментов сыворотки крови крыс с моделью сахарного диабета при 15-суточном введении клатратного комплекса 3-(2-фенилэтил)-2-тиоксо-1,3 тиазолидин-4-она с β-циклодекстрином и препарата сравнения метформина

При оценке уровня мочевины в сыворотке крови крыс было выявлено значительное повышение ее содержания при стрептозотоцин-индуцированном сахарном диабете (до 9,1 моль/л у отдельных животных) по сравнению с нормой, указанной в литературе (5,18 моль/л ± 0,38 моль/л) [Кавешникова С.В., Иванов В.М. Биохимические особенности крови крыс линии Wistar в постнатальном онтогенезе при интоксикации их оксидами азота//Вестник Ставропольского государственного университета 2011, - 74. - с 100-105]. При введении предлагаемого комплекса в дозе 25 мг/кг у крыс происходит снижение содержания мочевины в сыворотке крови до уровня нормы, причем этот эффект более выражен по сравнению с препаратом

сравнения метформином (табл. 4). Что касается уровня креатинина в сыворотке крови, то его концентрация была статистически значимо выше при введении предлагаемого комплекса по сравнению с контролем и метформином, что может свидетельствовать о нормализации креатин-фосфатной реакции (табл. 4).

Таблица 4 - Уровень мочевины и креатинина в сыворотке крови крыс с моделью сахарного диабета при 15-суточном введении клатратного комплекса 3-(2-фенилэтил)-2-тиоксо-1,3 тиазолидин-4-она с β-циклодекстрином и препарата сравнения метформина

Контроль	Метформин	Предлагаемый Комплекс, 25 мг/кг
Креатинин, мкмоль/л
39,90±1,24	40,45±0,97	50,95±2,9*#
Мочевина, ммоль/л
8,05±0,56	6,00±0,54	5,32±0,75*

Результаты сравнительной оценки влияния предлагаемого комплекса на липидный профиль крови крыс при индукции сахарного диабета в стрептозотоциновой модели свидетельствуют о значительных его изменениях, по сравнению с контролем и метформином (табл. 5).

При развитии сахарного диабета у крыс отмечалось статистически значимое повышение значения уровня триглицеридов до 2,67 ммоль/л у отдельных крыс (медиана (верхний-нижний квартиль) - 1,78 (1,13-2,67)). Введение предлагаемого комплекса в дозе 25 мг/кг, нормализовало уровень триглицеридов в сыворотке крови - значения статистически значимо различались от группы контроля (табл. 5).

Уровень общего холестерина в сыворотке крови крыс при развитии экспериментального сахарного диабета повышался. Под действием предлагаемого комплекса в дозе 25 мг/кг происходила нормализация показателей, при этом статистически значимый эффект отмечался по сравнению с контролем (табл. 5).

В результате измерения уровня холестерина, связанного с ЛПВП, ЛПНП и ЛПОНП было выявлено снижение фракции ХС ЛПНП, ЛПОНП на фоне незначительных изменений величин ХС ЛПВП и уменьшении расчетного значения коэффициента атерогенности в сыворотке крыс, получавших предлагаемый комплекс в дозе 25 мг/кг по сравнению с контролем (табл. 5).

Таблица 5 - Показатели липидного обмена в сыворотке крови крыс с моделью сахарного диабета при 15-суточном введении клатратного комплекса 3-(2-фенилэтил)-2-тиоксо-1,3 тиазолидин-4-она с β-циклодекстрином и препарата сравнения метформина

Контроль	Метформин	Предлагаемый Комплекс, 25 мг/кг
Триглицириды, ммоль/л
1,78±0,25	1,28±0,13	0,88±0,09*#
Общий холестерин, ммоль/л
1,80±0,06	1,51±0,15	1,45±0,08*
Холестерин-ЛПВП ммоль/л
1,00±0,02	0,84±0,08	0,92±0,04
Холестерин-ЛПОНП ммоль/л
0,60±0,11	0,57±0,06	0,40±0,04*#
Холестерин-ЛПНП ммоль/л
0,20±0,1	0,10±0,03	0,13±0,05
Коэффициент атерогенности
0,80±0,04	0,79±0,04	0,58±0,05*#

Таким образом, на основании полученных результатов оценки липидного профиля, можно заключить, что введение стрептозотоцина крысам на фоне стандартной диеты приводит наряду с нарушениями углеводного обмена к повышению уровней триглицеридов, общего холестерина, ХС ЛПОНП, ЛПНП и понижению содержания ХС ЛПВП в сыворотке крови. Данную картину можно охарактеризовать как основу дальнейшего развития нарушений метаболизма. Введение предлагаемого комплекса в дозе 25 мг/кг связано со статистически значимым эффектом, характеризующимся снижением уровней триглицеридов, общего холестерина и ХС ЛПОНП в сыворотке крови, на фоне уменьшения расчетного значения коэффициента атерогенности. Применение предлагаемого комплекса приводит к коррекции дислипидемии.

Результаты проведенного исследования сахарного диабета, индуцированного внутрибрюшинным введением стрептозотоцина крысам Wistar показали, что клатратный комплекс 3-(2-фенилэтил)-2-тиоксо-1,3 тиазолидин-4-она с β-циклодекстрином обладает выраженным гипогликемическим и гиполипидемическим действием.

Таким образом, экспериментально было установлено, что на фоне индуцированного при помощи стрептозотоцина сахарного диабета клатратный комплекс 3-(2-фенилэтил)-2-тиоксо-1,3 тиазолидин-4-она с β-циклодекстрином обеспечивает коррекцию нарушений обмена веществ в том числе гипергликемии и дислипидемии, возникающее при сахарном диабете, ожирений и метаболическом синдроме.

1. Применение клатратного комплекса 3-(2 -фенилэтил)-2-тиоксо-1,3 тиазолидин-4-она с β-циклодекстрином для коррекции нарушения обмена веществ.

2. Применение по п.1, отличающееся тем, что применяемый клатратный комплекс содержит 3-(2-фенилэтил)-2-тиоксо-1,3 тиазолидин-4-он 5 масс.% и β-циклодекстрин - остальное.

3. Применение по п.1, отличающееся тем, что нарушение обмена веществ представляет собой сахарный диабет.

4. Применение по п.1, отличающееся тем, что нарушение обмена веществ представляет собой ожирение.

5. Применение по п.1, отличающееся тем, что нарушение обмена веществ представляет собой метаболический синдром.