Фармацевтическая композиция агониста каппа-опиоидного рецептора

Авторы патента:

A61P29/00 - Анальгетики нецентрального действия, жаропонижающие или противовоспалительные средства, например противоревматические средства; нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)

A61K47/26 - углеводы

A61K47/12 - карбоновые кислоты; их соли или ангидриды

A61K38/07 - тетрапептиды

Владельцы патента RU 2768482:

ШАНХАЙ ХЭНЖУЙ ФАРМАСЬЮТИКАЛ КО., ЛТД. (CN)
ЦЗЯНСУ ХЭНЖУЙ МЕДСИН КО., ЛТД. (CN)
САНКЕЙДИА ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ КО., ЛТД (CN)

Группа изобретений относится к области химии и фармацевтики. 1 объект представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую от 0,1 до 1,0 мг/мл активного ингредиента 4-амино-N-[N^2-[N-[N-[N-((R)-2-фенилпропил)глицил]-D-фенилаланил]-D-лейцил]-D-лизил]пиперидин-4-карбоновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, и 1-150 мМ буферный раствор, который представляет собой ацетатный буферный раствор, причем pH фармацевтической композиции составляет от 2,0 до 6,0. 2 объект – фармацевтическую композицию, содержащую от 0,1 до 1,0 мг/мл указанного активного ингредиента и 1-150 мМ буферный раствор уксусной кислоты и ацетата натрия. 3 объект – способ получения указанных фармацевтических композиций. 4 объект – применение указанных фармацевтических композиций для получения лекарственного средства для лечения или профилактики заболевания или состояния, связанного с КОР (каппа-опиоидный рецептор) рецептором, у млекопитающих. Технический результат заключается в стабильности при хранении фармацевтической композиции, содержащей 4-амино-N-[N²-[N-[N-[N-((R)-2-фенилпропил)глицил]-D-фенилаланил]-D-лейцил]-D-лизил]пиперидин-4-карбоновую кислоту или ее соль. 4 н. и 16 з.п. ф-лы, 8 табл., 10 пр.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к области фармацевтических препаратов и относится к фармацевтической композиции агониста КОР (каппа-опиоидный рецептор) рецептора 4-амино-N-[N²-[N-[N-[N-((R)-2-фенилпропил)глицил]-D-фенилаланил]-D-лейцил]-D-лизил]пиперидин-4-карбоновой кислоты, и способу ее получения.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Каппа-опиоидный рецептор присутствует в головном и спинном мозге, центральных и периферических нервных окончаниях, (соматических и висцеральных) первичных сенсорных афферентных нервных клетках и иммунных клетках. Он участвует в важных физиологических действиях, такие как восприятие боли, нейроэндокринные функции, эмоциональное поведение и познание.

Jolivalt et al. (Diabetologia 2006, 49 (11): 2775-85) сообщают об действии агониста КОР асимадолина при диабетической нейропатии грызунов. Bileviciute-Ljungar et al. (Eur. J. Pharm 2004.494: 139-46) сообщают о действии агониста КОР U-50488 в модели хронического компрессионного повреждения (CCI) у крыс с нейропатической болью и влиянии блокады опиоидного антагониста налоксона на его действие. Riviere, Br сообщает о применении агонистов КОР для лечения или профилактики висцеральной боли, включая гинекологические состояния, такие как дисменорея и эндометриоз (J. Pharmacol 2004.141: 1331-4). Эти наблюдения обосновывают применение агонистов КОР при лечении нейропатической боли, вызванной диабетом, вирусами и химиотерапией.

Раскрытые в настоящее время патентные заявки, относящиеся к агонисту КОР рецептора, включают WO2007139826, WO2008060552, WO09932510, WO2013184794, WO2014089019, WO2014184356 и WO2015065867. Кроме того, в WO2017211272 также раскрыт новый агонист КОР рецептора, то есть 4-амино-N-[N²-[N-[N-[N-((R)-2-фенилпропил)глицил]-D-фенилаланил]-D-лейцил]-D-лизил]пиперидин-4-карбоновая кислота.

Поскольку 4-амино-N-[N²-[N-[N-[N-((R)-2-фенилпропил)глицил]-D-фенилаланил]-D-лейцил]-D-лизил]пиперидин-4-карбоновая кислота имеет низкую растворимость, существует необходимость в разработке фармацевтической композиции (препарата) агониста КОР рецептора, которая могла бы облегчить ее введение, сохранить стабильность при хранении и последующем применении и показать лучшие действия.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В настоящем описании предлагается фармацевтическая композиция, содержащая активный ингредиент 4-амино-N-[N²-[N-[N-[N-((R)-2-фенилпропил)глицил]-D-фенилаланил]-D-лейцил]-D-лизил]пиперидин-4-карбоновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль и буферный раствор.

В альтернативных вариантах осуществления буферный раствор согласно настоящему изобретению представляет собой ацетатный буферный раствор и предпочтительно буферный раствор уксусной кислоты и ацетата натрия.

В альтернативных вариантах осуществления pH фармацевтической композиции составляет примерно от 2,0 до 6,0, может составлять примерно 2,0, 2,1, 2,2, 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 2,7, 2,8, 2,9, 3,0, 3,1, 3,2, 3,3, 3,4, 3,5, 3,6, 3,7, 3,8, 3,9, 4,0, 4,1, 4,2, 4,3, 4,4, 4,5, 4,6, 4,7, 4,8, 4,9, 5,0, 5,1, 5,2, 5,3, 5,4, 5,5, 5,6, 5,7, 5,8, 5,9 или 6,0 и предпочтительно примерно от 3,0 до 5,0.

В альтернативных вариантах осуществления концентрация буферного раствора в фармацевтической композиции составляет примерно от 1 до 150 мМ, может составлять примерно 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145 или 150 мМ, предпочтительно примерно от 10 до 80 мМ и наиболее предпочтительно примерно 20 мМ.

Концентрация активного ингредиента или его фармацевтически приемлемой соли в фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению составляет примерно от 0,1 до 1,0 мг/мл и может составлять примерно 0,1, 0,2 , 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9 или 1,0 мг/мл.

Кроме того, осмотическое давление фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению составляет примерно от 280 до 320 мОсмоль/кг, и неограничивающие примеры включают 280, 281, 282, 283, 284, 285, 286, 287, 288, 289, 290, 291, 292, 293, 294, 295, 296, 297, 298, 299, 300, 301, 302, 303, 304, 305, 306, 307, 308, 309, 310, 311, 312, 313, 314, 315, 316, 317, 318, 319 или 320 мОсмоль/кг.

В альтернативных вариантах осуществления фармацевтическая композиция также содержит сахарид. Термин «сахарид» согласно настоящему изобретению включает обычные композиции (CH2O)_n и их производные, включая моносахарид, дисахарид, трисахарид, полисахарид, сахарный спирт, восстанавливающий сахар, невосстанавливающий сахар и тому подобное. Сахарид может быть выбран из глюкозы, сахарозы, трегалозы, лактозы, фруктозы, мальтозы, декстрана, глицерина, эритрита, глицерола, арабита, силита, сорбита, маннита, мелибиозы, мелезитозы, раффинозы, маннотриозы, стахиозы, мальтозы, лактулозы, мальтулозы, сорбита, мальтита, лактитола, изомальтулозы и т. п., и предпочтительно маннита.

В альтернативных вариантах осуществления концентрация сахарида в фармацевтической композиции составляет примерно от 2 до 100 мг/мл, и неограничивающие примеры включают 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 50, 52, 54, 56, 58, 60, 62, 64, 66, 68, 70, 72, 74, 76, 78, 80, 82, 84, 86, 88, 90, 92, 94, 96, 98 или 100 мг/мл, предпочтительно примерно от 10 до 80 мг/мл и наиболее предпочтительно примерно 45 мг/мл.

В альтернативных вариантах осуществления фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению содержит:

(a) от 0,1 до 1,0 мг/мл активного ингредиента 4-амино-N-[N²-[N-[N-[N-((R)-2-фенилпропил)глицил]-D-фенилаланил]-D-лейцил]-D-лизил]пиперидин-4-карбоновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, и

(b) от 1 до 150 мМ ацетатного буферного раствора, и предпочтительно pH фармацевтической композиции составляет примерно от 2,0 до 6,0.

(b) от 1 до 150 мМ буферного раствора уксусной кислоты и ацетата натрия, и предпочтительно pH фармацевтической композиции составляет примерно от 2,0 до 6,0.

(b) от 1 до 150 мМ ацетатного буферного раствора, и

(b) от 1 до 150 мМ буферного раствора уксусной кислоты и ацетата натрия, и

(b) от 1 до 150 мМ ацетатного буферного раствора, и предпочтительно осмотическое давление фармацевтической композиции составляет примерно от 280 до 320 мОсмоль/кг.

(b) от 1 до 150 мМ ацетатного буферного раствора, и

(c) от 2 до 100 мг/мл сахарида, и предпочтительно осмотическое давление фармацевтической композиции составляет примерно от 280 до 320 мОсмоль/кг.

(b) от 1 до 150 мМ ацетатного буферного раствора, и

(c) от 2 до 100 мг/мл маннита, и предпочтительно осмотическое давление фармацевтической композиции составляет примерно от 280 до 320 мОсмоль/кг.

(b) от 1 до 150 мМ буферного раствора уксусной кислоты и ацетата натрия, и

(b) от 1 до 150 мМ буферного раствора уксусной кислоты и ацетата натрия, и предпочтительно pH фармацевтической композиции составляет примерно от 2,0 до 6,0 и

Фармацевтически приемлемая соль активного ингредиента согласно настоящему изобретению представляет собой фармацевтически приемлемую соль, выбранную из группы, состоящей из гидрохлорида, фосфата и цитрата, и предпочтительно гидрохлорида. Его неограничивающие примеры включают дигидрохлорид, тригидрохлорид и т.п.

В альтернативных вариантах осуществления фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению содержит от 0,1 до 1,0 мг/мл активного ингредиента 4-амино-N-[N²-[N-[N-[N-((R)-2-фенилпропил)глицил]]-D-фенилаланил]-D-лейцил]-D-лизил]пиперидин-4-карбоновой кислоты гидрохлорида, и осмотическое давление фармацевтической композиции составляет примерно от 280 до 320 мОсмоль/кг.

В альтернативных вариантах осуществления фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению содержит от 0,1 до 1,0 мг/мл активного ингредиента 4-амино-N-[N²-[N-[N-[N-((R)-2-фенилпропил)глицил]-D-фенилаланил]-D-лейцил]-D-лизил]пиперидин-4-карбоновой кислоты гидрохлорида, и pH фармацевтической композиции составляет примерно от 2,0 до 6,0.

В настоящем описании также предложен способ получения указанной выше фармацевтической композиции, включающий стадию смешивания 4-амино-N-[N²-[N-[N-[N-((R)-2-фенилпропил)глицил]-D-фенилаланил]-D-лейцил]-D-лизил]пиперидин-4-карбоновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли и буферного раствора. Кроме того, способ также включает стадию добавления сахарида.

В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция стабильна при 2-8°C в течение по меньшей мере 3 месяцев, по меньшей мере 6 месяцев, по меньшей мере 9 месяцев, по меньшей мере 12 месяцев, по меньшей мере 18 месяцев или по меньшей мере 24 месяцев. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция стабильна при 25±2°C/60±5% относительной влажности (RH) в течение по меньшей мере 7 дней, по меньшей мере 14 дней, по меньшей мере 1 месяца, по меньшей мере 2 месяцев, по меньшей мере 3 месяцев или по меньшей мере 6 месяцев.

В альтернативных вариантах осуществления после хранения фармацевтической композиции при 2-8°C в течение 3 месяцев скорость роста общего содержания примесей не превышает 20 % и может составлять 20, 18, 16, 14, 12, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1 % или ниже.

В альтернативных вариантах осуществления после хранения фармацевтической композиции при 2-8°C в течение 6 месяцев скорость роста общего содержания примесей не превышает 20% и может составлять 20, 18, 16, 14, 12, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1 % или ниже. В альтернативных вариантах осуществления после хранения фармацевтической композиции при 2-8°C в течение 9 месяцев скорость роста общего содержания примесей не превышает 20 % и может составлять 20, 18, 16, 14, 12, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1 % или ниже. В альтернативных вариантах осуществления после хранения фармацевтической композиции при 25±2°C/60±5 % RH в течение 1 месяца, 2 месяцев, 3 месяцев или 6 месяцев скорость роста общего содержания примесей не превышает 20%, и может составлять 20, 18, 16, 14, 12, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1 % или ниже. В настоящем описании также предложено применение вышеуказанной фармацевтической композиции для получения лекарственного средства для лечения или профилактики заболевания или состояния, связанного с КОР рецептором, у млекопитающих, где состояние, связанное с КОР рецептором, выбрано из группы, состоящей из боли, воспаления, зуда, отека, гипонатриемии, гипокалиемии, кишечной непроходимости, кашля и глаукомы.

В неограничивающих вариантах осуществления боль согласно настоящему изобретению выбирана из, без ограничения, нейропатической боли, боли в туловище, висцеральной боли, кожной боли, боли при артрите, боли при камнях в почках, спазмов матки, дисменореи, эндометриоза, диспепсии, послеоперационной боли, боли после лечения, глазной боли, боли при отите, боли при скоротечном раке и боли, связанной с расстройством желудочно-кишечного тракта.

Термины

«Буферный раствор» относится к буферному раствору, который является устойчивым к изменениям pH за счет действия кислотно-основных сопряженных компонентов. Примеры буферного раствора, который может регулировать pH в соответствующем диапазоне, включают ацетат, сукцинат, глюконат, гистидин, оксалат, лактат, фосфат, цитрат, тартрат, фумарат, глицилглицин и другие буферные растворы органических кислот.

«Цитратный буферный раствор» представляет собой буферный раствор, содержащий цитрат-ионы. Примеры цитратного буферного раствора включают растворы лимонной кислоты и цитрата натрия, лимонной кислоты и цитрата калия, лимонной кислоты и цитрата кальция, лимонной кислоты и цитрата магния и тому подобное. Предпочтительным цитратным буферным раствором является раствор лимонной кислоты и цитрата натрия.

«Сукцинатный буферный раствор» представляет собой буферный раствор, содержащий сукцинат-ионы. Примеры сукцинатного буферного раствора включают раствор янтарной кислоты и сукцината натрия, янтарной кислоты и сукцината калия, янтарной кислоты и сукцината кальция и тому подобное. Предпочтительным сукцинатным буферным раствором является раствор янтарной кислоты и сукцината натрия.

«Фосфатный буферный раствор» представляет собой буферный раствор, содержащий фосфат-ионы. Примеры фосфатного буферного раствора включают растворы гидрофосфата натрия и дигидрофосфата натрия, гидрофосфата натрия и дигидрофосфата калия и т.п. Предпочтительный фосфатный буферный раствор представляет собой раствор гидрофосфата натрия и дигидрофосфата натрия.

«Ацетатный буферный раствор» представляет собой буферный раствор, содержащий ацетат-ионы. Примеры ацетатного буферного раствора включают растворы уксусной кислоты и ацетата натрия, ацетата гистидина, уксусной кислоты и ацетата калия, уксусной кислоты и ацетата кальция, уксусной кислоты и ацетата магния и т.п. Предпочтительным ацетатным буферным раствором является раствор уксусной кислоты и ацетата натрия.

«Фармацевтическая композиция» относится к смеси, содержащей одно или более соединений в соответствии с настоящим изобретением или их физиологически/фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, и другие химические компоненты, такие как физиологически/фармацевтически приемлемые носители и наполнители. Фармацевтическая композиция предназначена для поддержания стабильности активного ингредиента антитела, содействия введению в организм, облегчения абсорбции активного ингредиента и, таким образом, оказания биологического действия. Используемые здесь термины «фармацевтическая композиция» и «препарат» не исключают друг друга.

Термин «примерно», используемый в настоящем описании, относится к диапазону ошибок ±10 %.

Типичный критерий приемлемой стабильности согласно настоящему изобретению является следующим: обычно разлагается не более чем примерно 10 %, предпочтительно не более чем примерно 5% активного ингредиента, как определено с помощью ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография).

Фармацевтические наполнители и реагенты, включенные в настоящее описание, все являются коммерчески доступными. Активный ингредиент соединение A: 4-амино-N-[N²-[N-[N-[N-((R)-2-фенилпропил)глицил]-D-фенилаланил]-D-лейцил]-D-лизил]пиперидин-4-карбоновая кислота может быть получен согласно примерам в WO 2017211272.

Условия испытаний инструментов, использованных в экспериментах согласно настоящему изобретению:

Структуры соединений идентифицировали с помощью ядерного магнитного резонанса (ЯМР) и/или масс-спектрометрии (МС). Сдвиги ЯМР (δ) приведены в 10^-6(млн^-1). ЯМР проводили на приборе Bruker AVANCE-400. Растворители для определения представляли собой дейтерированный диметилсульфоксид (ДМСО-d₆), дейтерированный хлороформ (CDCl₃) и дейтерированный метанол (CD₃OD), а внутренний стандарт представлял собой тетраметилсилан (ТМС).

МС проводили на масс-спектрометре FINNIGAN LCQAd (ESI) (производитель: Thermo, тип: Finnigan LCQ advantage MAX).

Высокоэффективную жидкостную хроматографию (ВЭЖХ) проводили на жидкостном хроматографе высокого давления Agilent 1200DAD (колонка Sunfire C18 150×4,6 мм) и жидкостном хроматографе высокого давления Waters 2695-2996 (колонка Gimini C18 150×4,6 мм).

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение будет дополнительно описано подробно со ссылкой на следующие примеры и экспериментальные примеры. Данные примеры и экспериментальные примеры предназначены только для иллюстративных целей и не должны рассматриваться как ограничивающие объем настоящего изобретения.

Пример 1: Получение ацетата соединения А

Соединение A (300 мг, 0,424 ммоль) добавляли к дихлорметану (3 мл), и смесь перемешивали, чтобы сделать ее прозрачной. Добавляли предварительно приготовленный раствор уксусной кислоты (26,7 мг, 0,445 ммоль) в дихлорметане (0,5 мл), и реакционный раствор нагревали до 50°C и перемешивали в течение 2 часов при слабом кипении. Добавляли простой изопропиловый эфир (3 мл), и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционный раствор фильтровали, осадок на фильтре промывали простым изопропиловым эфиром (5 мл×2) и сушили в вакууме с получением указанного в наименовании продукта (300 мг, выход: 92 %).

Результаты ¹H-ЯМР полученного продукта показаны ниже, и данные ЯМР показывают, что в полученной соли молярное отношение основного ингредиента к уксусной кислоте составляет 1:1.

¹H-ЯМР (400 МГц,CD₃OD) δ7,40-7,12 (m, 10H), 4,88-4,80 (m, 1H), 4,61 (dd, 1H), 4,39 (dd, 1H), 3,97-3,69(m, 4H), 3,23-3,06 (m, 3H), 2,98-2,73 (m, 4 H), 2,61 (dd, 1H), 2,53 (dd, 1H), 2,20 (d, 2H), 1,91 (с, 3H), 1,87-1,74 (m, 2H), 1,74-1,51 (m, 7H), 1,44 (d, 2H), 1,19 (d, 3H), 1,01-0,87 (m, 6H).

Пример 2.

Соединение A (300 мг, 0,42 ммоль) и дихлорметан (3 мл) добавляли в реакционную колбу и перемешивали до полного растворения соединения A. По каплям добавляли предварительно приготовленный раствор уксусной кислоты (76,3 мг, 1,27 ммоль) в дихлорметане (0,5 мл), и реакционный раствор нагревали до 50 °C и перемешивали в течение 2 часов. Добавляли простой изопропиловый эфир (3 мл), и реакционный раствор медленно охлаждали до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 72 часов. Реакционный раствор фильтровали и осадок на фильтре промывали простым изопропиловым эфиром (5 мл×2) и сушили в вакууме с получением указанного в наименовании продукта (300 мг, выход: 92%).

¹H-ЯМР (400 МГц,CD₃OD) δ 7,39-7,13 (m, 10H),4,83 (m, 1H), 4,61 (dd, 1H), 4,39 (dd, 1H),3,94-3,65 (m, 4H), 3,27- 3,12 (m, 3H ), 2,95-2,79 (m,4 H), 2,70-2,52(m, 2H), 2,20 (dd, 2H) , 1,93 (с, 6H) , 1,84-1,55 (m, 9H), 1,51 -1,40 (d, 2H ), 1,20 (d, 3H ), 1,01-0,87 (m, 6H).

Пример 3: Получение гидрохлорида соединения А.

Соединение A (4,08 г, неочищенное) добавляли к соляной кислоте (40 мл, 4M) при 0°C и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали препаративной хроматографией с получением указанного в заголовке продукта (710 мг, выход: 17 %).

Результаты высокоэффективной ионной хроматографии (HPIC) полученного продукта показали содержание хлорид-иона 12,38%, что указывает на то, что в полученной соли молярное отношение основного ингредиента к соляной кислоте составляет 1:3.

Пример 4: Получение цитрата

Соединение A (300 мг, 0,423 ммоль) растворяли в изопропаноле (5 мл). Добавляли моногидрат лимонной кислоты (356,2 мг, 1,69 ммоль), и реакционный раствор нагревали до 60°C и перемешивали в течение 2 часов. Реакционный раствор медленно охлаждали до комнатной температуры и фильтровали, и осадок на фильтре собирали и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке продукта (260 мг, выход: 66 %).

Результаты ¹H-ЯМР полученного продукта показаны ниже и данные ЯМР показывают, что в полученной соли молярное отношение основного ингредиента к лимонной кислоте составляет 1:3.

¹H-ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 7,39-7,32 (m, 2H), 7,32-7,19 (m, 7H), 7,15 (t, 1H), 4,89-4,84 (m, 1H), 4,75-4,57 (m, 1H), 4,40-4,30 (m, 1H), 3,98-3,78 (m, 5H), 3,76-3,58 (m, 2H), 3,25-3,00 (m, 4H), 2,98-2,88 (m, 3H), 2,85(dd, 5H), 2,77 (c, 3H), 2,73 (c, 3H), 2,32-2,06 (m, 2H), 1,87-1,65 (m, 7H), 1,65-1,47 (m, 2H), 1,43 (m, 2H), 1,35-1,26 (m, 3H), 1,01-0,81 (m, 6H).

Пример 5: Получение фосфата

Соединение A (308 мг, 0,436 ммоль) растворяли в изопропаноле (5 мл). Добавляли фосфорную кислоту (200 мг, 1,73 ммоль, чистота: 85%), и реакционный раствор нагревали до 60°C и перемешивали в течение 2 часов. Реакционный раствор медленно охлаждали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 часов. Реакционный раствор фильтровали, и собирали осадок на фильтре и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке продукта (520 мг, выход: 51,9 %).

Результаты высокоэффективной ионной хроматографии (HPIC) полученного продукта показали содержание фосфат-иона 31,43 %, что указывает на то, что в полученной соли молярное отношение основного ингредиента к фосфорной кислоте составляет 1:3.

Пример 6: Исследование стабильности

Образцы ацетата, гидрохлорида, цитрата и фосфата соединения A распределяли на плоской поверхности на воздухе, соответственно, для проверки стабильности в условиях комнатной температуры, нагревания (40°C и 60°C), освещения (4500 люкс) и высокой влажности (RH 75 % и 90 %). Срок исследования составил 20 дней.

	Ацетат (1:1)	Ацетат (1:2)	Гидрохлорид (1:3)	Цитрат (1:3)	Фосфат (1:3)
Состояние	Время/сутки	Чистота %	Чистота %	Чистота %	Чистота %	Чистота %
4500 люкс	0	97,65	97,70	96,50	97,39	96,32
	5	96,99	95,83	95,57	97,29	96,07
	10	96,68	94,91	94,27	97,28	95,62
20	96,72	92,17	94,24	97,28	95,76
40 °C	5	96,23	86,31	96,54	97,10	96,12
40 °C	10	96,30	81,31	96,42	97,00	96,17
20	95,70	66,14	96,41	97,00	96,19
60 °С	5	96,11	79,36	96,42	91,27	95,89
60 °С	10	95,73	71,68	96,43	89.97	95,66
20	94,97	56,02	96,41	83,88	95,82

Результаты показали, что ацетат (1:1 или 1:2) распадается в различной степени в условиях освещения, 40°C и 60°C, что указывает на плохую стабильность. После завершения 20-дневного эксперимента результаты ионной хроматографии образца в условиях высокой температуры показали сильное снижение содержания ацетата. Напротив, фосфат, гидрохлорид и цитрат обладали хорошей стабильностью и подходили для дальнейшей разработки фармацевтической композиции (препарата) соединения A, которая облегчает введение.

Пример 7:

4-Амино-N-[N²-[N-[N-[N-((R)-2-фенилпропил)глицил]-D-фенилаланил]-D-лейцил]-D-лизил]пиперидин-4-карбоновой кислоты гидрохлорид (1:3) был приготовлен в буферном растворе в соответствии с предписанным количеством в Таблице 1. После тщательного перемешивания и корректировки pH раствор был готов к использованию. Исследовали стабильность при 25°C и 40°C, соответственно. Данные представлены в Таблице 2:

Таблица 1

Рецепт/количество	1	2	3
Гидрохлорид соединения А (1:3)	0,5 мг/мл
Буферная система	Раствор лимонной кислоты и цитрата натрия	Раствор уксусной кислоты и ацетата натрия	Раствор гидрофосфата натрия и дигидрофосфата натрия
Концентрация буферной соли
pH	4,5	4,5	7,0

Таблица 2

Исследуемый параметр	Буферная система	0 день	40°C	25°C
7 дней	14 дней	1 месяц
Всего примесей, %	Раствор лимонной кислоты и цитрата натрия	0,0	0,2	0,4	0,0
Всего примесей, %	Раствор уксусной кислоты и ацетата натрия	0,1	0,0	0,0	0,1
Раствор гидрофосфата натрия и дигидрофосфата натрия	0,1	0,6	0,6	0,4

Вывод: в системе раствора содержание родственного вещества соединения А значительно увеличилось. Например, в буферной системе динатрий гидрофосфата и дигидрофосфата натрия содержание родственного вещества увеличилось до 0,4 % после хранения при 25 °C в течение одного месяца, что указывает на то, что фармацевтическая композиция имеет плохую стабильность и не подходит для длительного хранения. Напротив, в буферной системе раствора уксусной кислоты и ацетата натрия соединение A показало хорошую стабильность после хранения при 25°C в течение одного месяца или после хранения при 40°C в течение 7 дней.

Пример 8: Скрининг концентрации ацетата

Рецептурный препарат 4-амино-N-[N²-[N-[N-[N-((R)-2-фенилпропил)глицил]-D-фенилаланил]-D-лейцил]-D-лизил]пиперидин-4-карбоновой кислоты гидрохлорида (1:3) был приготовлен в соответствии с Таблицей 3. Исследовали стабильность при 25°C и 40°C, соответственно. Данные представлены в Таблице 4:

Таблица 3

Рецепт/количество	1	2	3	4
Гидрохлорид соединения А (1:3)	0,5 мг/мл
Концентрация раствора уксусной кислоты и ацетата натрия
pH	4,5

Таблица 4

Исследуемый параметр	Концентрация ацетата, мМ	0 день	40°C	40°C	25°C
7 дней	14 дней	1 месяц
Всего примесей, %	10	0,2	0,0	0,0	0,0
	20	0,0	0,0	0,2	0,0
	40	0,1	0,0	0,0	0,1
80	0,0	0,2	0,3	0,3
Содержание, %	10	100,9	101,8	101,8	101,3
	20	100,1	100,0	99,5	101,8
	40	104,8	104,7	105,2	105,2
80	104,7	103,6	104,0	105,0
pH	10	4,50	4,76	4,78	4,78
	20	4,51	4,76	4,77	4,80
	40	4,50	4,55	4,55	4,56
80	4,51	4,60	4,61	4,64

Из результатов испытаний видно, что соединение A может сохранять хорошую стабильность при различных концентрациях ацетатного буферного раствора.

Пример 9:

Рецептурный препарат 4-амино-N-[N²-[N-[N-[N-((R)-2-фенилпропил)глицил]-D-фенилаланил]-D-лейцил]-D-лизил]пиперидин-4-карбоновой кислоты гидрохлорида (1:3) был приготовлен в соответствии с таблицей 5. Исследовали стабильность при 25°C и 40°C, соответственно.

Таблица 5

Ингредиент/количество	1	2	3
Гидрохлорид соединения А (1:3)	0,5 мг/мл
Концентрация ацетата
pH	4,5
Маннит	45 мг/мл	НД	НД
Натрий хлорид	НД	7 мг/мл	НД

Таблица 6

Исследуемый параметр	Регулятор осмотического давления	0 день	40 °C	25 °C
7 дней	14 дней	1 месяц
Всего примесей, %	Нет	0,1	0,0	0,0	0,1
Всего примесей, %	Маннит	0,0	0,2	0,3	0,2
Натрий хлорид	0,0	0,0	0,0	0,0
Содержание, %	Нет	104,8	104,7	105,2	105,2
Содержание, %	Маннит	100,2	99,6	99,1	100,6
Натрий хлорид	101,9	101,4	101,8	102,7
Осмотическое давление, мОсмоль/кг	Нет	49	НД	НД	НД
Осмотическое давление, мОсмоль/кг	Маннит	297	НД	НД	НД
Натрий хлорид	289	НД	НД	НД

Из результатов испытаний видно, что фармацевтическая композиция обладает хорошей стабильностью с добавлением регулятора осмотического давления или без него, но для того, чтобы избежать или уменьшить раздражение при введении, необходимо добавить регулятор осмотического давления для поддержания изотоничности фармацевтической композиции, между тем, учитывая проблему содержания натрия в крови пациента во время клинического применения, маннит является предпочтительным в качестве регулятора осмотического давления.

Пример 10:

Гидрохлорид соединения А	0,5 мг/мл
Концентрация буферной соли
Маннит	54 мг/мл
pH	4,7

Раствор 4-амино-N-[N²-[N-[N-[N-((R)-2-фенилпропил)глицил]-D-фенилаланил]-D-лейцил]-D-лизил]пиперидин-4-карбоновой кислоты гидрохлорида (1:3) был приготовлен в соответствии с указанным выше количеством, а затем стерилизован и упакован. Раствор хранили в условиях 25±2°C, влажности 65±5 % (условия ускоренных испытаний) или от 2 до 8°C соответственно для исследования стабильности. Конкретные данные представлены в таблице 7.

Таблица 7

Исследуемый параметр	0 день	25±2°C/65±5 % RH	2-8°C
1 месяц	2 месяца	3 месяца	6 месяцев	3 месяца	6 месяцев	9 месяцев
pH	4,7	4,7	4,5	4,7	4,7	4,7	4,7	4,7
Всего примесей, %	0,7	0,7	0,9	0,9	0,8	1,0	0,8	0,9

1. Фармацевтическая композиция, содержащая от 0,1 до 1,0 мг/мл активного ингредиента 4-амино-N-[N²-[N-[N-[N-((R)-2-фенилпропил)глицил]-D-фенилаланил]-D-лейцил]-D-лизил]пиперидин-4-карбоновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли и 1-150 мМ буферный раствор, который представляет собой ацетатный буферный раствор, причем pH фармацевтической композиции составляет от 2,0 до 6,0.

2. Фармацевтическая композиция по п. 1, где буферный раствор представляет собой раствор уксусной кислоты и ацетата натрия.

3. Фармацевтическая композиция по п. 1, где pH фармацевтической композиции составляет от 3,0 до 5,0.

4. Фармацевтическая композиция по п. 1, где концентрация буферного раствора составляет от 10 до 80 мМ.

5. Фармацевтическая композиция по п. 1, где концентрация буферного раствора составляет 20 мМ.

6. Фармацевтическая композиция по п. 1, где осмотическое давление фармацевтической композиции составляет от 280 до 320 мОсмоль/кг.

7. Фармацевтическая композиция по п. 1, дополнительно содержащая сахарид.

8. Фармацевтическая композиция по п. 7, где сахарид представляет собой маннит.

9. Фармацевтическая композиция по п. 7, где концентрация сахарида составляет от 2 до 100 мг/мл.

10. Фармацевтическая композиция по п. 7, где концентрация сахарида составляет от 10 до 80 мг/мл.

11. Фармацевтическая композиция по п. 7, где концентрация сахарида составляет 45 мг/мл.

12. Фармацевтическая композиция по п. 1, содержащая:

(a) от 0,1 до 1,0 мг/мл активного ингредиента 4-амино-N-[N^2-[N-[N-[N-((R)-2-фенилпропил)глицил]-D-фенилаланил]-D-лейцил]-D-лизил]пиперидин-4-карбоновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли,

(b) 1-150 мМ буферный раствор уксусной кислоты и ацетата натрия и

13. Фармацевтическая композиция по п. 12, где pH указанной фармацевтической композиции составляет от 2,0 до 6,0.

14. Фармацевтическая композиция, содержащая:

(b) 1-150 мМ буферный раствор уксусной кислоты и ацетата натрия.

15. Фармацевтическая композиция по п. 1, где фармацевтически приемлемая соль активного ингредиента выбрана из группы, состоящей из гидрохлорида, фосфата и цитрата.

16. Фармацевтическая композиция по п. 1, где фармацевтическая приемлемая соль активного ингредиента представляет собой гидрохлорид.

17. Способ получения фармацевтической композиции по любому из пп. 1-16, включающий стадию смешивания 4-амино-N-[N²-[N-[N-[N-((R)-2-фенилпропил)глицил]-D-фенилаланил]-D-лейцил]-D-лизил]пиперидин-4-карбоновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли и буферного раствора.

18. Применение фармацевтической композиции по любому из пп. 1-16 или фармацевтической композиции, полученной способом по п. 17, для получения лекарственного средства для лечения или профилактики заболевания или состояния, связанного с КОР (каппа-опиоидный рецептор) рецептором, у млекопитающих.

19. Применение по п. 18, где состояние, связанное с КОР рецептором, выбрано из группы, состоящей из боли, воспаления, зуда, отека, гипонатриемии, гипокалиемии, кишечной непроходимости, кашля и глаукомы.

20. Применение по п. 19, где боль выбрана из группы, состоящей из нейропатической боли, боли в туловище, висцеральной боли, кожной боли, боли при артрите, боли при камнях в почках, спазмов матки, дисменореи, эндометриоза, диспепсии, послеоперационной боли, боли после лечения, глазной боли, боли при отите, боли при скоротечном раке и боли, связанной с расстройством желудочно-кишечного тракта.

Изобретение относится к производным амида, которые обладают блокирующей активностью в отношении потенциалзависимых натриевых каналов, таких как Nav1.7 и Nav1.8, и могут применяться в лечении или предотвращении расстройств и заболеваний, в которые вовлечены потенциалзависимые натриевые каналы. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, включающим указанные соединения, и к применению этих соединений и композиций в предотвращении или лечении заболеваний, в которые вовлечены потенциалзависимые натриевые каналы.

Способ получения порошковых композиций // 2768108

Группа изобретений относится к порошковой композиции для профилактики и/или лечения воспаления или боли, способу ее производства. Способ производства порошковой композиции, включающий следующие стадии: a) диспергирование липофильного экстракта Echinacea spp.

Кобитолимод для применения при лечении воспалительного заболевания кишечника // 2766356

Изобретение относится к области биотехнологии. Описана группа изобретений, включающая олигонуклеотид для применения для лечения язвенного колита у субъекта, представляющего собой человека, фармацевтическую композицию, содержащую вышеуказанный олигонуклеотид и способ лечения язвенного колита, включающий введение вышеуказанного олигонуклеотида или фармацевтической композиции.

Низкомолекулярные активаторы амфк // 2766146

Изобретение относится к соединениям, выбранным из группы, состоящей из указанных ниже соединений, или их фармацевтически приемлемым солям, которые предотвращают убиквитинилирование и последующее разрушение АМФ-активируемой протеинкиназы (АМФК). Изобретение относится также к способу лечения заболевания или состояния, выбранного из сепсиса, пневмонии, ожирения и диабета, способу увеличения количества фосфорилированной АМФК в клетке и способу нарушения взаимодействия между белком Fbxo48 и фосфорилированной АМФК в клетке с использованием указанных соединений.

Композиция для профилактики или лечения связанных с il-8 заболеваний // 2766112

Изобретение относится к применение композиции, которая содержит в качестве действующеговещества выделенное антитело к IL-8, которое связывается с человеческим IL-8, для лечения или предупреждения связанного с IL-8 заболевания, выбранного из группы, которая состоит из:эндометриоза; аденомиоза; дисменореи; образования спаек; фиброзных заболеваний; боли при эндометриозе, аденомиозе или дисменореи; бесплодия и боли в результате образования спаек, фиброза или воспаления.

Четырехвалентные антитела к psgl-1 и их применения // 2766000

Изобретение относится к области биотехнологии. Предложены варианты четырехвалентного антитела, которое специфически связывается с человеческим PSGL-1.

Новые применения и способы // 2765804

Группа изобретений относится к области медицины и пищевой промышленности, а именно к экстракту Fraxinus angustifolia для применения в: (а) обращении дисбиоза кишечной микробиоты, связанного с ожирением и/или метаболическим синдромом; (b) лечении или предотвращении стеатоза печени, неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) и/или неалкогольного стеатогепатита (НАСГ); (c) лечении или предотвращении повышенной кишечной проницаемости и/или гиперпроницаемости кишечника; (d) лечении или предотвращении вызванных дисбиозом кишечника сердечно-сосудистых заболеваний и/или кардиометаболических заболеваний; (e) лечении или предотвращении слабого воспаления; (f) лечении или предотвращении атеросклероза; (g) лечении или предотвращении ожирения; и/или (h) лечении или предотвращении инсулинорезистентности, непереносимости глюкозы, предиабета и/или диабета, отличающемуся тем, что экстракт получают из крылаток Fraxinus angustifolia и причем экстракт получают с использованием метанольного, этанольного, водно-метанольного или водно-этанольного растворителя для экстракции, а также относится к фармацевтической композиции, содержащей экстракт Fraxinus angustifolia и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, и относится к применению экстракта Fraxinus angustifolia и фармацевтической композиции в: (a) обращении дисбиоза кишечной микробиоты, связанного с ожирением и/или метаболическим синдромом; (b) лечении или предотвращении стеатоза печени, неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) и/или неалкогольного стеатогепатита (НАСГ); (c) лечении или предотвращении повышенной кишечной проницаемости и/или гиперпроницаемости кишечника; (d) лечении или предотвращении вызванных дисбиозом кишечника сердечно-сосудистых заболеваний и/или кардиометаболических заболеваний; (e) лечении или предотвращении слабого воспаления; (f) лечении или предотвращении атеросклероза; (g) лечении или предотвращении ожирения; и/или лечении или предотвращении инсулинорезистентности, непереносимости глюкозы, предиабета и/или диабета, и также относится к пищевой композиции, содержащей экстракт крылаток Fraxinus angustifolia, и приемлемый для пищи ингредиент, причем экстракт получают с использованием метанольного, этанольного, водно-метанольного или водно-этанольного растворителя для экстракции, и также относится к нетерапевтическому применению экстракта крылаток Fraxinus angustifolia или пищевой композиции в: (i) модуляции или коррекции кишечной микробиоты; (ii) уменьшении содержания жира в организме; и/или (iii) снижении концентрации глюкозы в крови.

Замещенное производное дигидропирролопиразола // 2765718

Изобретение относится к соединению, представленному формулой (Ia), или к его фармакологически приемлемой соли, где два R-фрагмента каждый независимо представляет собой C1-3 алкильную группу или представляют собой группы, которые, будучи связанными друг с другом, образуют C2-5 алкиленовую группу; A представляет собой C6-10 арильную группу, необязательно замещенную 1-3 группами, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, линейной или разветвленной С1-6 алкильной группы, необязательно замещенной атомом галогена, C3-6 циклоалкильной группы, С1-6 алкоксигруппы, необязательно замещенной атомом галогена, и цианогруппы, или гетероарильную группу, выбранную из группы, состоящей из пиридиновой группы, тиофеновой группы, изотиазольной группы, бензофурановой группы и 2,3-дигидробензофуранильной группы, где каждая группа необязательно замещена 1 или 2 группами, выбранными из группы, состоящей из атома галогена и линейной или разветвленной С1-6 алкильной группы; Z представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную группу, или группа, представленная Z-N-A, образует бициклическую конденсированную гетероциклическую группу, содержащую 1-2 кольцевых гетероатома, выбранных из атомов азота и кислорода, в результате образования связи между A и Z, где бициклическая конденсированная гетероциклическая группа не замещена или замещена 1-2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена и метила; и R1, R2 и R3 каждый независимо представляет собой линейную C1-4 алкильную группу.

Гетероциклические соединения в качестве ингибиторов pad // 2764243

Изобретение относится к соединению формулы (I), его стереоизомерам и их фармацевтически приемлемым солям, где X представляет собой O или S; Y выбран из O или N; Z представляет собой N; A представляет собой CR1; B представляет собой CR2; n составляет 0 или 1; R1 и R2 независимо выбраны из водорода; R3 отсутствует, когда Y является O, или, когда Y является N, выбран из группы, состоящей из водорода, C1-6алкила, C3-6циклоалкила, C(O)C1-6алкила, SO2C1-6алкила, SO2C3-6циклоалкила и SO2C6арила, где SO2C6арил и SO2C1-6алкил необязательно замещены C1-6алкокси, галогеном и C6арилом; R10 и R11 взяты вместе с образованием 5-6-членного моноциклического насыщенного гетероциклического кольца, где 5-6-членное моноциклическое насыщенное гетероциклическое кольцо необязательно замещено заместителями, выбранными из группы, состоящей из амино, C1алкиламино и -NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2; R12, R13, R14 и R15 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и C1-6алкила, R16 выбран из 9-членного бициклического гетероарила, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из N или S, где 9-членный бициклический гетероарил необязательно замещен 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-6алкила, C1-6алкокси, C1-6алкил-C6арила, C2-6алкенил-C6арила, C1-6алкил-C3-5гетероциклила, где гетероциклил содержит один гетероатом, выбранный из атома азота или кислорода (оксетан, тетрагидропиран, пиперидин), C3-5гетероарила и C1-6алкил-C3-5гетероарила, где гетероарил содержит от 1 до 2 гетероатомов в кольце, выбранных из атома азота или серы (пиридин, пиримидин, пиридазин и тиазол), и где C1-6алкил, C1-6алкил-C6арил, C3-5гетероарил, C1-6алкил-C3-5гетероарил и C1-6алкил-C3-5гетероциклил необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, C1-6алкила, C1-6алкокси, C3-8циклоалкила, галогена, гидроксила, -CH2OH и -COOH.

Гетероциклические агонисты рецептора апелина (apj) и их применение // 2764039

Изобретение относится к соединению, представленному формулой I, или его фармацевтически приемлемой соли, которые обладают свойством агониста рецептора апелина (APJ). В формуле I кольцо A представляет собой 5-членное гетероарильное кольцо; каждый G1 независимо выбирают из C или N; каждый G2 независимо выбирают из CH или N; связь между каждыми двумя представителями G1 или G2 является либо одинарной, либо двойной связью, за счет чего кольцо A становится ароматическим гетероциклом, при этом по меньшей мере два из G1 и G2 представляют собой N и максимум три G1 и G2 в кольце одновременно представляют собой N; при условии, что если имеется два N в кольце A и G1, связанный с R2 или R1, представляет собой N, смежный G2 не является N; R1 представлен формулой: , где представляет собой моноциклическую арильную или гетероарильную группу, где гетероарильная группа представляет собой 5- или 6-членное ароматическое моноциклическое кольцо, включающее один или два гетероатома, выбранных из N, и остальные атомы кольца представляют собой атомы углерода; каждый заместитель A независимо представляет собой C1-3 алкил, замещенный галогеном, или галоген; R7 и R8 независимо представляют собой C1-8 алкокси, C1-8 алкил, C3-8 циклоалкил, H или 5-14-членный моно- или конденсированный бициклический гетероарил, содержащий один или более гетероатомов, выбранных из N, O и S; или R7 и R8 вместе образуют 3-9-членное кольцо, которое может содержать один или более гетероатомов и которое может быть замещено одним или более атомами галогена; n равен 1, 2 или 3; R2 представляет собой C3-8 алкил, необязательно замещенный галогеном или C0-8 алкил-R10, где R10 представляет собой 3-8-членное кольцо, необязательно содержащее один или более гетероатомов, выбранных из N, и необязательно имеющее одну или более степеней ненасыщенности; R3 представляет собой H; R4 и R5 независимо представляют собой C2-8 алкил(C6 арил), C1-8 алкил-гетероарил, где гетероарил представляет собой 5- или 6-членное ароматическое моноциклическое кольцо, содержащее от одного до четырех гетероатомов, выбранных из N, при этом остальные атомы кольца представляют собой атомы углерода, где арил или гетероарил могут быть замещены по меньшей мере одним атомом галогена, -(CH2)xNR7R8, -(CH2)xCONR7R8 или –(CH2)xxCO2R7; каждый x независимо равен 0-3 и каждый xx независимо равен 1.

Фармацевтическая композиция на основе антитела к pd-l1 и ее применение // 2766590

Изобретение относится к области биотехнологии. Описана группа изобретений, включающая фармацевтическую композицию для лечения PD-L1-опосредованного заболевания или состояния, способ получения фармацевтической композици, применение фармацевтической композиции в изготовлении лекарственного препарата для лечения PD-L1-опосредованного заболевания или состояния и способ лечения PD-L1-опосредованного заболевания или состояния.