Новое соединение, проявляющее ингибирующую активность в отношении энтеропептидазы

Изобретение относится к новым гетероароматическим соединениям. Предложено соединение, имеющее химическую формулу (1a) или (1b), или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый из A1, A2, A3, A4 и A5 независимо представляет собой С; Q представляет собой O или N; каждый из R1 и R6 независимо представляет собой H или незамещенный или замещенный C1-C6 алкил, или R1 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют незамещенное или замещенное 5-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее от 1 до 2 атомов N; каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н или галоген; и R5 представляет собой амидин или гуанидин, или где каждый из A1, A2, A3, A4, A5, A6, A7 и A8 независимо представляет собой C; Q представляет собой O; каждый из R1 и R6 независимо представляет собой H, незамещенный или замещенный C1-C6 алкил, или R1 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют незамещенное или замещенное 5-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее от 1 до 2 атомов N; R2 представляет собой H или незамещенный или замещенный C1-C6 алкил; каждый из R3 и R4 независимо представляет собой H или галоген; и R5 представляет собой амидин или гуанидин; отрывистая линия означает наличие или отсутствие связи, и, когда присутствует связь, или двойная связь образуется между атомами S и N в 5-членном гетероцикле, и экзоциклический атом N в NR1R6 становится аминогруппой в качестве заместителя 5-членного гетероцикла, а R2 отсутствует, или двойная связь образуется между атомом углерода между атомами S и N в 5-членном гетероцикле и экзоциклическим атомом азота, таким образом, что экзоциклический атом азота становится атомом азота иминогруппы, а R6 отсутствует; где заместитель в любой из формул 1a и 1b представляет собой от одного до двух заместителей, выбранных из группы, состоящей из -(CR^a₂)_nR^b, -C(O)OR^a, -(CH₂)_n-C(O)OR^a, -(CH₂)_n-C(O)NR^aR^b, -C(O)NR^aR^b и -NR^aC(O)R^b, где каждый R^a и R^b независимо представляет собой водород, C1-C4 алкил или фенил, n представляет собой целое число от 1 до 3, C1-C4 алкил или фенил является незамещенным или замещен одним или двумя из -C(O)OR^c или C1-C4 алкокси, и R^c представляет собой водород, C1-C4 алкил или бензил. Также предложены фармацевтические композиции, содержащие указанные соединения. Технический результат – получение гетероароматических соединений, пригодных в качестве ингибиторов энтеропептидазы. 3 н. и 8 з.п. ф-лы, 2 табл., 91 пр.

(1а); (1b)

 

[Область техники, к которой относится изобретение]

ПЕРЕКРЕСТНЫЕ ССЫЛКИ НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

По настоящей заявке испрашивается приоритет Заявок на патент Республики Корея № 10-2018-0053315 и № 10-2018-0053316, поданных 9 мая 2018 года в Ведомство по интеллектуальной собственности Республики Корея, раскрытие которых полностью включено в настоящее описание посредством ссылки.

Настоящее изобретение относится к новому соединению, проявляющему ингибирующую активность в отношении энтеропептидазы, его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтической композиции для предотвращения и лечения метаболических заболеваний, таких как ожирение, сахарный диабет, гиперлипидемия и т.д., содержащей указанное соединение или его фармацевтически приемлемую соль.

[Уровень техники]

Энтеропептидаза представляет собой сериновую протеазу, которая превращает трипсиноген, секретируемый поджелудочной железой после еды, в трипсин. Затем трипсин, активированный энтеропептидазой, активирует предшественники протеазы, такие как химотрипсиноген, прокарбоксипептидаза и проэластаза. Эти активные формы протеаз расщепляют пищевые белки на аминокислотные единицы, и образующиеся аминокислоты абсорбируются в тонком кишечнике. Таким образом, сообщается, что ингибиторы энтеропептидазы способны подавлять расщепление и абсорбцию белков и могут применяться в качестве терапевтического лекарственного средства при ожирении.

Среди традиционных пероральных терапевтических лекарственных средств для лечения ожирения ксеникал (Xenical) обладает механизмом действия, при котором он подавляет действие липолитических ферментов в желудочно-кишечном тракте. Благодаря такому действию жир не абсорбируется, а выводится из организма. При этом побочным эффектом является появление у пациента стеатореи, о чем он не подозревает заранее.

С другой стороны, такие лекарственные средства, как белвик (Belviq), контрейв (Contrave) и ксимиа (Qsymia), используются в качестве лекарственных средств против ожирения, которые проявляют действие, подавляя аппетит в головном мозге, но они вызывают серьезные побочные эффекты, такие как депрессия и суицидальные импульсы.

В этой связи, в Патенте США № 9346821 раскрывается производное сложного эфира гетероциклической карбоновой кислоты, обладающее активностью ингибирования сериновой протеазы, для лечения или предотвращения ожирения, и в не прошедшей экспертизу Заявке на Патент Республики Корея № 10-2016-0113299 раскрывается конденсированное гетероциклическое соединение, обладающее активностью ингибирования энтеропептидазы, и его применение в качестве лекарственного средства для лечения или профилактики ожирения, сахарного диабета и т.д.

[Техническая задача]

Таким образом, существует непреходящая потребность в разработке соединения, которое проявляет превосходную активность ингибирования энтеропептидазы и полезно для предотвращения или лечения метаболических заболеваний, таких как ожирение, сахарный диабет или гиперлипидемия и т.д.

С учетом вышесказанного, целью настоящего изобретения является предоставление нового соединения, обладающего активностью ингибирования энтеропептидазы, и полезного для предотвращения и лечения метаболических заболеваний, таких как ожирение, сахарный диабет и гиперлипидемия и т.д., или его фармацевтически приемлемой соли, фармацевтической композиции, содержащей указанное соединение или его соль, и способа предотвращения или лечения метаболического заболевания с использованием нового соединения или его фармацевтически приемлемой соли.

[Решение технической задачи]

Для решения вышеуказанной задачи в настоящем изобретении предоставлено соединение, имеющее следующую химическую формулу 1, его оптический изомер или его фармацевтически приемлемая соль. Соединение химической формулы 1 проявляет превосходную активность ингибирования энтеропептидазы и, таким образом, полезно для лечения различных метаболических заболеваний, таких как ожирение, сахарный диабет, гиперлипидемия и т.д.

[Химическая формула 1]

где

Het представляет собой 4-10-членную моно- или дигетероциклическую группу, содержащую один или два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атомов N, O и S;

отрывистая линия означает наличие или отсутствие связи,

каждый из А1, A2, A3, A4 и A5 независимо представляет собой С или N;

Q представляет собой O или N;

каждый из R1 и R6 независимо представляет собой H, незамещенный или замещенный алкил, или R1 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют незамещенное или замещенное 5-7-членное гетероциклическое кольцо;

R2 представляет собой водород или незамещенный или замещенный алкил;

каждый из R3 и R4 независимо представляет собой H, галоген или незамещенный или замещенный алкил; и

R5 представляет собой амидин, гуанидин, амид или незамещенный или замещенный алкиламин.

Что касается «наличия или отсутствия связи» в химической формуле 1, когда связь присутствует, это означает, что связь между атомом углерода, который находится в Het и связан с экзоциклическим атомом азота (т.е. атомом N группы NR1R6), и экзоциклическим атомом азота представляет собой двойную связь (где экзоциклический атом азота, который соединен с атомом углерода в Het группе и через который присоединяется группа NR1R6, становится атомом иминогруппы, которая является заместителем в Het, а R6 отсутствует).

Также, предпочтительно, Het представляет собой 5-9-членную моно- или дигетероциклическую группу, содержащую один или два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атомов N и S, более предпочтительно может представлять собой тиазол или бензотиазол.

Кроме того, предпочтительно, может присутствовать от одного до трех заместителей, выбранных из группы, состоящей из -(CR^a₂)_nR^b, -C(O)OR^a, -(CH₂)_n-C(O)OR^a, -(CH₂)_n-C(O)NR^aR^b, -C(O)NR^aR^b и -NR^aC(O)R^b, где каждый R^a и R^b независимо представляет собой водород, галоген, -C(O)OR^c, -C(O)NR^cR^d, C1-C4 алкил или фенил, n представляет собой целое число от 1 до 4, C1-C4 алкил или фенил является незамещенным или замещен одним или двумя заместителями, выбранными из -C(O)OR^c и C1-C4 алкокси, и R^c может представлять собой водород, C1-C4 алкил или бензил.

[Полезный эффект изобретения]

Новое соединение по настоящему изобретению снижает способность переваривания белков, жиров и углеродов посредством превосходной активности ингибирования энтеропептидазы и полезно в качестве терапевтического или профилактического лекарственного средства для различных метаболических заболеваний, таких как ожирение или сахарный диабет и гиперлипидемия.

[Подробное описание вариантов осуществления изобретения]

Настоящее изобретение описано далее более подробно.

Ниже представлено определение каждого заместителя, используемого в описании настоящего изобретения. Если не указано иное, каждый заместитель имеет следующее определение.

В настоящем описании примеры групп, которые означает термин «галоген», включают фтор, хлор, бром и йод.

В настоящем описании термин «алкил» означает линейную или разветвленную алифатическую насыщенную углеводородную группу. Предпочтительно, алкил может представлять собой алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, более предпочтительно алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода. Примеры такого алкила включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, 1-этилпропил, гексил, изогексил, 1,1-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 3,3-диметилбутил и 2-этилбутил.

В настоящем описании термин «гетероцикл» означает ароматическое или неароматическое кольцо, содержащее гетероатом, выбранный из атома азота, атома серы и атома кислорода, в качестве атомов, которые помимо атомов углерода образуют кольцо, и предпочтительно включает 4-10 членное, более предпочтительно 5-9-членное, ароматическое или неароматическое кольцо, содержащее от 1 до 4 гетероатомов. Примеры такого ароматического кольца включает тиенил, фурил, пирролил, имидазолил, пиразолил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, триазолил, тетразолил, триазинил и бензотиазолил. Примеры такого неароматического кольца включают тетрагидротиенил, тетрагидрофуранил, пирролинил, пирролидинил, имидазолинил, имидазолидинил, оксазолинил, оксазолидинил, пиразолинил, пиразолидинил, тиазолинил, тиазолидинил, тетрагидроизотиазолил, тетрагидрооксазолил, тетрагидроизоксазолил, пиперидинил, пиперазнил, тетрагидропиридинил, дигидропиридинил, дигидротиопиранил, тетрагидропиримидинил, тетрагидропиридазинил, дигидропиранил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, морфолинил, тиоморфолинил, азепанил, диазепанил и азепинил.

В настоящем описании примеры «заместителя» включают атом галогена, цианогруппу, нитрогруппу, незамещенную или замещенную аминогруппу, включая незамещенную или замещенную аликильную группу и незамещенную или замещенную карбоксильную группу, незамещенную или замещенную углеводородную группу, незамещенную или замещенную гетероциклическую группу, ацильную группу, незамещенную или замещенную аминогруппу, незамещенную или замещенную карбамоильную группу, незамещенную или замещенную тиокарбамоильную группу, незамещенную или замещенную сульфамольную группу, незамещенную или замещенную гидроксильную группу, незамещенную или замещенную сульфанильную (SH) группу и незамещенную или замещенную силильную группу.

В предпочтительном варианте осуществления соединение химической формулы 1 может представлять собой соединение следующей химической формулы 1a:

[Химическая формула 1a]

где

каждый из А1, A2, A3, A4 и A5 независимо представляет собой С или N;

Q представляет собой O или N;

каждый из R1 и R6 независимо представляет собой H, незамещенный или замещенный алкил, или R1 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют незамещенное или замещенное 5-7-членное гетероциклическое кольцо;

каждый из R3 и R4 независимо представляет собой H, галоген или незамещенный или замещенный алкил; и

R5 представляет собой амидин, гуанидин или амид или незамещенный или замещенный алкиламин.

В предпочтительном варианте осуществления в химической формуле 1a каждый из А1, A2, A3, A4 и A5 может независимо представлять собой C.

Каждый из R1 и R6 может независимо представлять собой H или незамещенный или замещенный C1-C6 алкил, более предпочтительно H или C1-C3 алкил.

Кроме того, каждый из R1 и R6 также может вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образовывать незамещенное или замещенное 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, более предпочтительно пирролидинил или пиперидинил.

Далее, каждый из R3 и R4 может независимо представлять собой H, F, Cl, Br, I или незамещенный или замещенный C1-C6 алкил, более предпочтительно может представлять собой H, F или незамещенный или замещенный C1-C3 алкил.

Далее, R5 может представлять собой амидин, гуанидин или амид или незамещенный или замещенный C1-C4 алкиламин.

Кроме того, может присутствовать один заместитель или более, предпочтительно от одного до трех, которые выбраны из группы, состоящей из -(CR^a₂)_nR^b, -C(O)OR^a, -(CH₂)_n-C(O)OR^a, -(CH₂)_n-C(O)NR^aR^b, -C(O)NR^aR^b и -NR^aC(O)R^b, где каждый R^a и R^b может независимо представлять собой водород, галоген, -C(O)OR^c, -C(O)NR^cR^d, C1-C4 алкил или фенил, n представляет собой целое число от 1 до 4, C1-C4 алкил или фенил может быть незамещенным или замещенным одним или двумя заместителями, выбранными из -C(O)OR^c и C1-C4 алкокси, и

R^c может представлять собой водород, C1-C4 алкил или бензил.

В другом предпочтительном варианте осуществления соединение химической формулы 1 может представлять собой соединение следующей химической формулы 1b:

[Химическая формула 1b]

где

отрывистая линия означает наличие или отсутствие связи,

каждый из A1, A2, A3, A4, A5, A6, A7 и A8 независимо представляет собой С или N;

Q представляет собой O или N;

каждый из R1 и R6 независимо представляет собой H, незамещенный или замещенный алкил, или R1 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют незамещенное или замещенное 5-7-членное гетероциклическое кольцо;

R2 представляет собой незамещенный или замещенный алкил;

каждый из R3 и R4 независимо представляет собой H, галоген или незамещенный или замещенный алкил; и

R5 представляет собой амидин, гуанидин, амид, незамещенный или замещенный алкиламин.

Отрывистая линия в соединении химической формулы 1b означает наличие или отсутствие связи, и, когда присутствует связь, двойная связь образуется между атомом углерода между атомами S и N в 5-членном гетероцикле, содержащем атомы S и N, который конденсирован с бензольным кольцом и соединен с атом азота (где экзоциклический атом азота, соединенный с атомом углерода (т.е. атом N в группе NR1R6), становится атомом азота аминогруппы, которая выступает в качестве заместителя 5-членного гетероцикла, а R2 отсутствует), или двойная связь образуется между атомом углерода, находящимся между атомами S и N в 5-членном гетероцикле, и экзоциклическим атомом азота и, таким образом, экзоциклический атом азота становится атомом азота иминогруппы, а R6 отсутствует.

Предпочтительно, соединение химической формулы 1b по настоящему изобретению может представлять собой соединение следующей химической формулы 1b-1:

[Химическая формула 1b-1]

где

каждый из A1, A2, A3, A4, A5, A6, A7 и A8 независимо представляет собой С или N;

Q представляет собой O или N;

каждый из R1 и R6 независимо представляет собой H или незамещенный или замещенный алкил;

каждый из R1 и R2 независимо представляет собой H или незамещенный или замещенный алкил;

каждый из R3 и R4 независимо представляет собой H, галоген или незамещенный или замещенный алкил; и

R5 представляет собой амидин, гуанидин, амид или незамещенный или замещенный алкиламин.

Далее, предпочтительно, соединение химической формулы 1b по настоящему изобретению может представлять собой соединение следующей химической формулы 1b-2:

[Химическая формула 1b-2]

где

каждый из A1, A2, A3, A4, A5, A6, A7 и A8 независимо представляет собой С или N;

Q представляет собой O или N;

каждый из R1 и R6 независимо представляет собой Н или незамещенный или замещенный алкил, или R1 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют незамещенное или замещенное 5-7-членное гетероциклическое кольцо;

каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, галоген или незамещенный или замещенный алкил; и

R5 представляет собой амидин, гуанидин, амид или незамещенный или замещенный алкиламин.

В предпочтительном варианте осуществления в химических формулах 1, 1b-1 и 1b-2 каждый из A1, A2, A3, A4, A5, A6, A7 и A8 может независимо представлять собой C.

Каждый из R1 и R6 может независимо представлять собой H или незамещенный или замещенный C1-C6 алкил, более предпочтительно H или C1-C3 алкил.

Далее, R1 и R6 могут вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образовывать незамещенное или замещенное 6-членное гетероциклическое кольцо, более предпочтительно пиперидинил.

Далее, R2 может представлять собой H или незамещенный или замещенный C1-C6 алкил, более предпочтительно H или незамещенный или замещенный C1-C3 алкил.

Далее, каждый из R3 и R4 может независимо представлять собой H, F, Cl, Br, I или незамещенный или замещенный C1-C6 алкил, более предпочтительно H, F или незамещенный или замещенный C1-C3 алкил.

Далее, R5 может представлять собой амидин, гуанидин, амид или незамещенный или замещенный C1-C4 алкиламин.

Далее, заместитель может представлять собой C1-C4 алкил,-C(O)OR', -C(O)NR'R" или -NR'C(O)R", где каждый R' и R" может независимо представлять собой водород, галоген, C1-C4 алкил или фенил, и может присутствовать один заместитель или более, предпочтительно от одного до трех.

Типичные примеры соединения химической формулы 1 по настоящему изобретению могут включать, но без ограничения, следующие соединения:

1] 3-((5-((4-карбамимидоил-2-фторфенокси)карбонил)тиазол-2-ил)(этил)амино)пропановая кислота;

2] 1-(5-((4-карбамимидоилфенокси)карбонил)тиазол-2-ил)пиперидин-4-карбоновая кислота;

3] 4-карбамимидоилфенил-2-(4-(метоксикарбонил)пиперидин-1-ил)тиазол-5-карбоксилат;

4] 4-карбамимидоил-2-фторфенил-2-(4-(метоксикарбонил)пиперидин-1-ил)тиазол-5-карбоксилат;

5] 4-гуанидинофенил-2-(4-(метоксикарбонил)пиперидин-1-ил)тиазол-5-карбоксилат;

6] 1-(5-((4-гуанидинофенокси)карбонил)тиазол-2-ил)пиперидин-4-карбоновая кислота;

7] 1-(5-((4-карбамимидоил-2-фторфенокси)карбонил)тиазол-2-ил)пиперидин-4-карбоновая кислота;

8] 4-карбамимидоилфенил-2-((3-метокси-3-оксопропил)(метил)амино)тиазол-5-карбоксилат;

9] 3-((5-((4-карбамимидоил)фенокси)карбонил)тиазол-2-ил)(метил)амино)пропановая кислота;

10] 4-карбамимидоилфенил-2-((3-метокси-3-оксопропил)амино)тиазол-5-карбоксилат;

11] 4-карбамимидоилфенил-2-((4-метокси-4-оксобутил)(метил)амино)тиазол-5-карбоксилат;

12] 4-карбамимидоилфенил-2-(этил(3-метокси-3-оксопропил)амино)тиазол-5-карбоксилат;

13] 3-((5-((4-карбамимидоил)фенокси)карбонил)тиазол-2-ил)амино)пропановая кислота;

14] 3-((5-((4-карбамимидоил)фенокси)карбонил)тиазол-2-ил)(этил)амино)пропановая кислота;

15] 4-((5-((4-карбамимидоил)фенокси)карбонил)тиазол-2-ил)(метил)амино)бутановая кислота;

16] 4-карбамимидоилфенил-2-(3-(метоксикарбонил)пирролидин-1-ил)тиазол-5-карбоксилат;

17] 1-(5-((4-карбамимидоилфенокси)карбонил)тиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоновая кислота;

18] 4-карбамимидоилфенил-2-((3-метокси-2,2-диметил-3-оксопропил)(метил)амино)тиазол-5-карбоксилат;

19] 3-((5-((4-карбамимидоил)фенокси)карбонил)тиазол-2-ил)(метил)амино)-2,2-диметилпропановая кислота;

20] 4-карбамимидоил-2-фторфенил-2-(этил(3-метокси-3-оксопропил)амино)тиазол-5-карбоксилат;

21] 4-карбамимидоил-2-фторфенил-2-((4-метокси-4-оксобутил)(метил)амино)тиазол-5-карбоксилат;

22] 4-((5-((4-карбамимидоил-2-фторфенокси)карбонил)тиазол-2-ил)(метил)амино)бутановая кислота;

23] метил-1-(5-((4-гуанидинофенил)карбамоил)тиазол-2-ил)пиперидин-4-карбоксилат;

24] 4-карбамимидоилфенил-2-((3-метокси-2,2-диметил-3-оксопропил)амино)тиазол-5-карбоксилат;

25] (1-(5-((4-карбамимидоил)фенокси)карбонил)тиазол-2-ил)пиперидин-4-карбонил)-L-аспаргиновая кислота;

26] Дибензил(1-(5-((4-карбамимидоил-2-фторфенокси)карбонил)тиазол-2-ил)пиперидин-4-карбонил)-L-аспартат;

27] 4-карбамимидоилфенил-2-(4-(фенилкарбамоил)пиперидин-1-ил)тиазол-5-карбоксилат;

28] 4-карбамимидоилфенил-2-(4-бензамидопиперидин-1-ил)тиазол-5-карбоксилат;

29] 4-карбамимидоилфенил-2-(4-((2-метокси-2-оксоэтил)карбамоил)пиперидин-1-ил)тиазол-5-карбоксилат;

30] 4-карбамимидоилфенил-2-(4-((3-метокси-3-оксопропил)карбамоил)пиперидин-1-ил)тиазол-5-карбоксилат;

31] 4-карбамимидоилфенил-2-(4-((4-метокси-4-оксобутил)(метил)карбамоил)пиперидин-1-ил)тиазол-5-карбоксилат;

32] 4-карбамимидоилфенил-2-(4-((3-метокси-2,2-диметил-3-оксопропил)карбамоил)пиперидин-1-ил)тиазол-5-карбоксилат;

33] (1-(5-((4-карбамимидоил)фенокси)карбонил)тиазол-2-ил)пиперидин-4-карбонил)глицин;

34] 3-(1-(5-((4-карбамимидоил)фенокси)карбонил)тиазол-2-ил)пиперидин-4-карбоксамидо)пропановая кислота;

35] 4-(1-(5-((4-карбамимидоил)фенокси)карбонил)тиазол-2-ил)-N-метилпиперидин-4-карбоксамидо)бутановая кислота;

36] 3-(1-(5-((4-карбамимидоил)фенокси)карбонил)тиазол-2-ил)пиперидин-4-карбоксамидо)-2,2-диметилпропановая кислота;

37] 4-карбамимидоил-2-фторфенил-2-(4-((2-метокси-2-оксоэтил)карбамоил)пиперидин-1-ил)тиазол-5-карбоксилат;

38] 4-карбамимидоил-2-фторфенил-2-(4-((3-метокси-3-оксопропил)карбамоил)пиперидин-1-ил)тиазол-5-карбоксилат;

39] 4-карбамимидоил-2-фторфенил-2-(4-((3-метокси-2,2-диметил-3-оксопропил)карбамоил)пиперидин-1-ил)тиазол-5-карбоксилат;

40] 4-карбамимидоилфенил-2-(4-((4-метоксифенил)карбамоил)пиперидин-1-ил)тиазол-5-карбоксилат;

41] 4-карбамимидоил-2-фторфенил-2-(4-((4-метокси-4-оксобутил)(метил)карбамоил)пиперидин-1-ил)тиазол-5-карбоксилат;

42] (1-(5-((4-карбамимидоил-2-фторфенокси)карбонил)тиазол-2-ил)пиперидин-4-карбонил)глицин;

43] 3-(1-(5-((4-карбамимидоил-2-фторфенокси)карбонил)тиазол-2-ил)пиперидин-4-карбоксамидо)пропановая кислота;

44] 4-(1-(5-((4-карбамимидоил-2-фторфенокси)карбонил)тиазол-2-ил)-N-метилпиперидин-4-карбоксамидо)бутановая кислота;

45] 3-(1-(5-((4-карбамимидоил-2-фторфенокси)карбонил)тиазол-2-ил)пиперидин-4-карбоксамидо)-2,2-диметилпропановая кислота;

46] ди-трет-бутил-(3-((5-((4-карбамимидоил-2-фторфенокси)карбонил)тиазол-2-ил)(этил)амино)пропаноил)-L-аспартат;

47] (3-((5-((4-карбамимидоил-2-фторфенокси)карбонил)тиазол-2-ил)(этил)амино)пропаноил)-L-аспаргиновая кислота;

48] ди-трет-бутил-(3-((5-((4-карбамимидоил)-2-фторфенокси)карбонил)тиазол-2-ил)(этил)амино)пропаноил)-D-глутамат;

49] (3-((5-((4-карбамимидоил-2-фторфенокси)карбонил)тиазол-2-ил)(этил)амино)пропаноил)-D-глутаминовая кислота;

50] 4-карбамимидоил-2-фторфенил-2-(этил(3-((4-(метоксикарбонил)фенил)амино)-3-оксопропил)амино)тиазол-5-карбоксилат;

51] 4-карбамимидоил-2-фторфенил-2-(этил(3-((3-(метоксикарбонил)фенил)амино)-3-оксопропил)амино)тиазол-5-карбоксилат;

52] 4-карбамимидоил-2-фторфенил-2-((3-((4-(трет-бутоксикарбонил)фенил)амино)-3-оксопропил)(этил)амино)тиазол-5-карбоксилат;

53] 4-карбамимидоил-2-фторфенил-2-((трет-бутоксикарбонил)фенил)амино)-3-оксопропил)(этил)амино)тиазол-5-карбоксилат;

54] 3-(3-((5-((4-карбамимидоил-2-фторфенокси)карбонил)тиазол-2-ил)(этил)амино)пропанамидо)бензойная кислота;

55] 4-(3-((5-((4-карбамимидоил-2-фторфенокси)карбонил)тиазол-2-ил)(этил)амино)пропанамидо)бензойная кислота;

56] 3-((6-((4-карбамимидоил-2-фторфенокси)карбонил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)-2,2-диметилпропановая кислота;

57] 4-карбамимидоилфенил-2-(4-(метоксикарбонил)пиперидин-1-ил)бензо[d]тиазол-6-карбоксилат;

58] 1-(6-((4-карбамимидоилфенокси)карбонил)бензо[d]тиазол-2-ил)пиперидин-4-карбоновая кислота;

59] 4-карбамимидоилфенил-2-((3-метокси-3-оксопропил)амино)бензо[d]тиазол-6-карбоксилат;

60] 4-карбамимидоилфенил-2-((3-метокси-3-оксопропил)(метил)амино)бензо[d]тиазол-6-карбоксилат;

61] 4-карбамимидоилфенил-2-(этил(3-метокси-3-оксопропил)амино)бензо[d]тиазол-6-карбоксилат;

62] 3-((6-((4-карбамимидоилфенокси)карбонил)бензо[d]тиазол-2-ил)(метил)амино)пропановая кислота;

63] 4-карбамимидоилфенил-2-((4-метокси-4-оксобутил)(метил)амино)бензо[d]тиазол-6-карбоксилат;

64] 4-((6-((4-карбамимидоилфенокси)карбонил)бензо[d]тиазол-2-ил)(метил)амино)бутановая кислота;

65] 3-((6-((4-карбамимидоилфенокси)карбонил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)пропановая кислота;

66] 3-((6-((4-карбамимидоилфенокси)карбонил)бензо[d]тиазол-2-ил)(этил)амино)пропановая кислота;

67] 4-карбамимидоилфенил-2-((3-метокси-2,2-диметил-3-оксопропил)амино)бензо[d]тиазол-6-карбоксилат;

68] 4-карбамимидоилфенил-2-((3-метокси-2,2-диметил-3-оксопропил)(метил)амино)бензо[d]тиазол-6-карбоксилат;

69] 4-карбамимидоилфенил-2-(этил(3-метокси-2,2-диметил-3-оксопропил)амино)бензо[d]тиазол-6-карбоксилат;

70] 4-карбамимидоил-2-фторфенил-2-(этил(3-метокси-2,2-диметил-3-оксопропил)амино)бензо[d]тиазол-6-карбоксилат;

71] 4-карбамимидоил-2-фторфенил-2-((4-метокси-4-оксобутил)(метил)амино)бензо[d]тиазол-6-карбоксилат;

72] 4-карбамимидоил-2-фторфенил-2-((3-метокси-3-оксопропил)(метил)амино)бензо[d]тиазол-6-карбоксилат;

73] 3-((6-((4-карбамимидоилфенокси)карбонил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)-2,2-диметилпропановая кислота;

74] 3-((6-((4-карбамимидоилфенокси)карбонил)бензо[d]тиазол-2-ил)(этил)амино)-2,2-диметилпропановая кислота;

75] 3-((6-((4-карбамимидоил-2-фторфенокси)карбонил)бензо[d]тиазол-2-ил)(этил)амино)-2,2-диметилпропановая кислота;

76] 4-((6-((4-карбамимидоил-2-фторфенокси)карбонил)бензо[d]тиазол-2-ил)(метил)амино)бутановая кислота;

77] 3-((6-((4-карбамимидоил-2-фторфенокси)карбонил)бензо[d]тиазол-2-ил)(метил)амино)пропановая кислота;

78] 4-карбамимидоил-2-фторфенил-2-(4-(метоксикарбонил пиперидин-1-ил)бензо[d]тиазол-6-карбоксилат;

79] 1-(6-((4-карбамимидоил-2-фторфенокси)карбонил)бензо[d]тиазол-2-ил)пиперидин-4-карбоновая кислота;

80] 4-карбамимидоилфенил-2-(4-(фенилкарбамоил)пиперидин-1-ил)бензо[d]тиазол-6-карбоксилат;

81] 4-карбамимидоил-2-фторфенил-2-(4-(фенилкарбамоил)пиперидин-1-ил)бензо[d]тиазол-6-карбоксилат;

82] 4-карбамимидоил-2-фторфенил-2-(4-бензоамидопиперидин-1-ил)бензо[d]тиазол-6-карбоксилат;

83] 4-карбамимидоилфенил-2-(4-бензоамидопиперидин-1-ил)бензо[d]тиазол-6-карбоксилат;

84] 4-карбамимидоил-2-фторфенил-2-(этил(3-метокси-3-оксопропил)амино)бензо[d]тиазол-6-карбоксилат;

85] 3-((6-((4-карбамимидоил-2-фторфенокси)карбонил)бензо[d]тиазол-2-ил)(этил)амино)пропановая кислота;

86] 3-((6-((4-карбамимидоилфенокси)карбонил)бензо[d]тиазол-2-ил)(метил)амино)-2,2-диметилпропановая кислота;

87] 4-карбамимидоил-2-фторфенил-(Z)-3-этил-2-((3-метокси-2,2-диметил-3-оксопропил)имино)-2,3-дигидробензо[d]тиазол-6-карбоксилат; и

88] (Z)-3-((6-((4-карбамимидоил-2-фторфенокси)карбонил)-3-этилбензо[d]тиазол-2(3H)-илидин)амино)-2,2-диметилпропановая кислота; и

88] 4-карбамимидоил-2-фторфенил-(Z)-3-этил-2-((3-метокси-2,2-диметил-3-оксопропил)имино)-2,3-дигидробензо[d]тиазол-6-карбоксилат.

Вместе с тем, новые соединения по одному варианту осуществления изобретения могут содержать асимметрический атом углерода в качестве асимметрического центра и могут существовать в виде рацематов или отдельных оптических изомеров. Разумеется, что любая форма изомеров, включая эти оптические изомеры, также включена в категорию соединения одного варианта осуществления настоящего изобретения. Термин «изомер», когда используется в настоящем описании, может в совокупности относиться к различным соединениям с одинаковой молекулярной формулой, а термин «оптический изомер» может относиться к любому стереоизомеру, который может относиться к любому соединения одного варианта осуществления, включая одни и те же геометрические изомеры.

Понятно, что в соединении химической формулы 1 согласно одному варианту осуществления каждый заместитель к атомам углерода, которые являются хиральным центром. Любой асимметричный атом углерода на соединении согласно одному варианту осуществления может присутствовать в любой форме - (R)-, (S)- или (R, S)-конфигурации. Соответственно, соединение может быть представлено в (R)- или (S)-конфигураци. Далее, соединение согласно одному варианту осуществления может принимать форму любого возможного изомера или смеси возможных изомеров, например, чистого геометрического изомера, диастереомера, энантиомера, рацемата или их смеси. Кроме того, когда соединение согласно одному варианту осуществления содержит двойную связь, заместители, присоединенные к двойной связи, могут принимать E или Z конфигурации. При этом, когда соединение согласно одному варианту осуществления содержит би-замещенный циклоалкил, каждый заместитель на циклоалкильном фрагменте может принимать цис- или транс-конфигурацию.

Вместе с тем, термин «фармацевтически приемлемая соль», когда используется в настоящем описании, относится к любой соли, которая обладает такой же биологической активностью и такими же биологическими свойствами, что и соединение химической формулы 1 согласно одному варианту осуществления, и которая является предпочтительной с точки зрения фармацевтических, биологических или других характеристик. Примеры соли включают, но без ограничения, неорганические или органические основно-аддитивные соли или кислотно-аддитивные соли соединения химической формулы 1. Примеры органических кислот, применимых для образования кислотно-аддитивных солей, включают уксусную кислоту, пропионовую кислоту, гликолевую кислоту, пировиноградную кислоту, щавелевую кислоту, малеиновую кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, фурмаровую кислоту, винную кислоту, лимонную кислоту, бензойную кислоту, коричную кислоту, миндальную кислоту, метансульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту и салициловую кислоту. Примеры неорганических кислот могут включать соляную кислоту, бромистоводородную кислоту, сульфокислоту, азотную кислоту, фосфорную кислоту и т.п.

Фармацевтически приемлемая соль соединения согласно вышеупомянутому одному варианту осуществления может быть синтезирована типичным химическим способом из соединения в форме свободного основания или из щелочного или кислотного остатка, полученного из него. Кроме того, вторая фармацевтически приемлемая соль может быть синтезирована из первой фармацевтически приемлемой соли. В качестве конкретных примеров, соединение в форме свободного основания может подвергаться взаимодействию со стехиометрическим количеством подходящей кислоты с получением кислотно-аддитивной соли соединения одного варианта осуществления. Для этого реакция может проводиться в воде, органическом растворителе или в их смеси, например, в неводной среде, такой как простой эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил. Кроме того, другие фармацевтически приемлемые соли могут быть получены с использованием типичных реакций, известных специалисту в данной области техники. Соединение химической формулы 1 по настоящему изобретению проявляет ингибирующую активность в отношении энтеропептидазы и, следовательно, обладает активностью эффективно ингибировать ферменты, расщепляющие белки и жир в желудочно-кишечном тракте. Проглатываемая пища не всасывается, а выводится из организма. Однако, поскольку белок выводится вместе с жиром, побочные эффекты, такие как стеаторея, являются незначительными. Более того, поскольку соединение действует только в желудочно-кишечном тракте, оно характеризуется отсутствием таких побочных эффектов, как депрессия.

Вместе с тем, в соответствии с другим вариантом осуществления настоящее изобретение предоставляет фармацевтическую композицию, содержащую соединение химической формулы 1, его изомер или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента и проявляющую активность ингибирования энтеропептидазы. Такая фармацевтическая композиция проявляет превосходную активность ингибирования энтеропептидазы и, следовательно, может подходящим образом применяться для предотвращения или лечения любого заболевания, связанного с активностью фермента энтеропептидазы, например, метаболических заболеваний, таких как ожирение и сахарный диабет. В частности, соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемая соль может применяться в качестве лекарственного средства для профилактики или лечения ожирения, такого как симптоматическое ожирение или простое ожирение, болезненных состояний или заболеваний, связанных с ожирением, расстройства пищевого поведения, сахарного диабета (например, сахарного диабета 1 типа, сахарного диабета 2 типа, гестационного сахарного диабета, сахарного диабета с ожирением), гиперлипидемии (например, гипертриглицеридемии, гиперхолестеринемии, холестеринемии с высоким содержанием ЛПНП, холестеринемии с низким содержанием ЛПВП, постпрандиальной гиперлипемии), гипертензии, сердечной недостаточности, диабетических осложнений [например, невропатии, нефропатии, ретинопатии, диабетической кардиомиопатии, катаракты, макроантиопатии, остеопении, гиперосмолярной диабетической комы, инфекционного заболевания (например, респираторной инфекции, инфекции мочевыводящих путей, желудочно-кишечной инфекции, кожных инфекций мягких тканей, инфекции нижних конечностей), диабетической гангрены, ксеростомии, гипоакузии, нарушения мозгового кровообращения, нарушения периферического кровообращения], метаболического синдрома (болезненных состояний с 3 или более симптомами, выбранными из гипертриглицерид(TG)емии, холестеринемии с низким содержание ЛПВП, гипертензии, абдоминального ожирения и нарушения толерантности к глюкозе), саркопении, рефлюксного эзофагита и т.п.

Такие фармацевтические композиции могут использоваться в форме традиционных фармацевтических препаратов. То есть фармацевтическая композиция может вводиться в различные препараты, включая препарат для перорального введения и препарат для парентерального введения, во время фактического клинического введения, и она может подходящим образом вводиться при пероральном введении. Кроме того, препарат получают дополнительным введением разбавителей или эксципиентов, таких как обычные наполнители, сухие разбавители, связующие вещества, смачивающие агенты, дезинтегрирующие вещества или поверхностно-активные вещества.

Твердый препарат для перорального введения может включать таблетки, пилюли, препараты в форме порошка, гранулы, капсулы и т.п., и такие твердые препараты могут быть получены смешиванием активного ингредиента с крахмалом, карбонатом кальция, сахарозой, лактозой или желатином и т.п. Кроме того, помимо эксципиентов могут применяться смазывающие вещества, такие как стеарат магния или тальк. Жидкие препараты для перорального введения могут включать суспензию, раствор для внутреннего применения, эмульсию, сироп или т.п. Жидкие препараты для перорального введения могут включать различные виды наполнителей, такие как увлажняющий агент, подсластитель, ароматическое вещество или консерванты в дополнение к воде или жидкому парафину в качестве обычно используемого простого разбавителя. Кроме того, препарат для парентерального введения может включать стерилизованный водный раствор, нерастворимое вещество, суспендирующий агент, эмульсию, вещество для сушки вымораживанием, вещество для суппозиториев и т.п. Такой препарат для парентералього введения может включать не растворимый в воде растворитель, а в качестве суспендирующего растворителя может использоваться пропиленгликоль, полиэтиленгликоль или растительное масло, такое как оливковое масло, и сложный эфир для инъекций, такой как этилолеат. В качестве основы для суппозитория может использоваться витепсол, макрогол, Tween 61, масло какао, лауриновое масло, глицерин, желатин или т.п.

Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения предоставлен способ ингибирования энтеропептидазы или способ предотвращения или лечения метаболических заболеваний, причем указанный способ включает стадию введения соединения химической формулы 1, его изомера или фармацевтически приемлемой соли в фармацевтически эффективном количестве в форме упомянутой выше фармацевтической композиции. Термин «фармацевтически эффективное количество», когда используется в настоящем описании, относится к количеству, достаточному для лечения заболеваний при разумном соотношении «польза/риск», подходящем для любого медицинского лечения. Эффективная доза может определяться с учетом различных факторов, включая состояние здоровья пациента, тип заболевания, его тяжесть, активность лекарственного средства, чувствительность к лекарственному средству, способ введения, время введения, путь введения, скорость экскреции, продолжительность лечения, лекарственные средства для комбинированного или совместного введения и другие факторы, хорошо известные в области медицины.

Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению, содержащая соединение химической формулы 1, его изомер или фармацевтически приемлемую соль, может вводиться в качестве индивидуального терапевтического средства или в комбинации с другими терапевтическими средствами и может вводиться последовательно или одновременно с обычными терапевтическими средствами. Композиция может вводиться в одной дозе или в нескольких дозах. Важно вводить композицию в минимально возможном количестве, достаточном для получения наибольшего терапевтического эффекта без побочных эффектов с учетом всех описанных выше факторов, которое может быть легко определено специалистами в данной области. Например, поскольку дозировка может быть увеличена или уменьшена в зависимости от пути введения, тяжести заболеваний, пола, массы тела, возраста и т.п., доза никоим образом не ограничивает объем настоящего изобретения. Предпочтительная доза соединения по настоящему изобретению зависит от состояния пациента и его массы тела, тяжести заболевания, типа лекарственного средства, способа и продолжительности введения, но может быть подходящим образом выбрана специалистами в данной области. Доза может вводиться как один раз в день, так и разделяться на несколько доз для перорального или парентерального введения.

Кроме того, когда соединение химической формулы 1 по настоящему изобретению содержит тиазольное кольцо, оно может быть получено способом, показанным на реакционной схеме 1, представленной ниже.

[Реакционная схема 1]

Как показано на представленной выше реакционной схеме 1, трет-бутил-2-бромбензо[d]тиазол-6-карбоксилат (химическая формула 2) в качестве исходного вещества и аминоалкановую кислоту (химическая формула 3) нагревают в присутствии основания, такого как карбонат калия, и подвергают реакции сочетания с получением соединения химической формулы 4, которое подвергается дополнительной обработке алкилгалогенидом, таким как йодэтил, в присутствии основания, такого как карбонат калия, с получением соединения химической формулы 5.

Далее полученное соединение подвергается обработке в присутствии органической или неорганической кислоты, такой как трифторуксусная кислота (ТФУ), для селективного удаления защитной группы карбоновой кислоты, такой как трет-бутил, с получением таким образом соединения химической формулы 6. Затем полученное соединение подвергается реакции сочетания с соединением химической формулы 7 с использованием реагента связывания, такого как гидрохлорид этилкарбодиимида (EDCI), с получением соединения химической формулы 8. На последней стадии сложный эфир алкилкарбоновой кислоты подвергается селективному гидролизу в присутствии кислоты с получением соединения химической формулы 1' в качестве целевого соединения.

С другой стороны, в случае соединения, имеющего структуру, образующую замещенное или незамещенное 5-7-членное гетероциклическое кольцо вместе с атомом азота, к которому присоединены R1 и R6, в соединении химической формулы 1, указанное соединение синтезируют с использованием вторичный аминоалкановой кислоты, такой как соединение химической формулы 3-1, в соответствии со способом получения соединения химической формулы 4, которое представляет собой промежуточное соединение, для получения соединения химической формулы 4-2. Целевое соединение может быть получено в соответствии со способом, аналогичным способу получения соединения химической формулы 1', которое представляет собой упомянутое выше целевое соединение.

Кроме того, когда соединение по настоящему изобретению содержит бензотиазольное кольцо, оно может быть получено в соответствии с представленной ниже реакционной схемой 2.

[Реакционная схема 2]

Как показано на представленной выше реакционной схеме 2, трет-бутил-2-бромбензо[d]тиазол-6-карбоксилат (химическая формула 9) в качестве исходного вещества и аминоалкановую кислоту (химическая формула 10) нагревают в присутствии основания, такого как карбонат калия, и подвергают реакции сочетания с получением соединения химической формулы 11. Полученное соединение подвергается обработке в присутствии органической или неорганической кислоты, такой как трифторуксусная кислота (ТФУ), для селективного удаления защитной группы карбоновой кислоты, такой как трет-бутил, с получением таким образом соединения химической формулы 12. Затем полученное соединение подвергается реакции сочетания с соединением химической формулы 15 с использованием реагента связывания, такого как гидрохлорид этилкарбодиимида (EDCI), для получения соединения химической формулы 16. На конечной стадии сложный эфир алкилкарбоновой кислоты подвергается селективному гидролизу в присутствии кислоты для получения соединения химической формулы 1” в качестве целевого соединения.

С другой стороны, для получения бензотиазолилидинового соединения, содержащего в качестве заместителя на атоме азота бензотиазольного кольца замещенный или незамещенный алкил, к соединению химической формулы 11, которое представляет собой промежуточное соединение, добавляют замещенный или незамещенный алкилгалогенид, такой как йодэтил реакционной схемы 2, и нагревают смесь в присутствии основания, такого как карбонат цезия, с получением соединения химической формулы 13. Полученное соединение подвергается обработке в присутствии органической или неорганической кислоты, такой как трифторкарбоновая кислота, для селективного удаления защитной группы карбоновой кислоты, такой как трет-бутил, с получением таким образом соединения химической формулы 7. Затем полученное соединение подвергается реакции сочетания с соединением химической формулы 15 с использованием агента связывания, такого как гидрохлорид этилкарбодиимида (EDCI), с получением соединения химической формулы 17. На последней стадии сложный эфир алкилкарбоновой кислоты подвергается селективному гидролизу в присутствии кислоты с получением целевого соединения (химическая формула 1''').

ПРИМЕРЫ

Далее для облегчения понимания настоящего изобретения представлены предпочтительные примеры и экспериментальные примеры. Однако эти примеры и экспериментальные примеры приведены только для лучшего понимания настоящего изобретения, и область настоящего изобретения ими не ограничивается.

[Пример получения 1]. 2-Бромтиазол-5-карбоновая кислота

После растворения 20,0 г (90,0 ммоль) метил-2-бромтиазол-5-карбоксилата в 250 мл тетрагидрофурана и 50 мл воды к полученному раствору при комнатной температуре добавляют 3,78 г (90,0 ммоль) моногидрата гидроксида лития и перемешивают полученную смесь в течение 12 часов. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении для удаления тетрагидрофурана и к оставшемуся водному слою добавляют 1N водный раствор соляной кислоты до достижения pH 2. К водному раствору добавляют этилацетат, реакционную смесь экстрагируют и органические слои объединяют. Объединенные органические слои сушат над сульфатом натрия и затем концентрируют при пониженном давлении с получением 17,0 г (91%) целевого соединения.

MC (ESI) m/z: 209 [M+H]⁺.

[Пример получения 2]. трет-Бутил-2-бромтиазол-5-карбоксилат

После растворения 4,86 г (23,4 ммоль) 2-бромтиазол-5-карбоновой кислоты, полученной в [примере получения 1], в 31 мл трет-бутанола и 16 мл дихлорметана к полученному раствору при комнатной температуре добавляют 6,44 мл (28,0 ммоль) ди-трет-бутилдикарбоната, 0,285 г (2,34 ммоль) DMAP и 0,756 мл (9,34 ммоль) пиридина и перемешивают полученную смесь в течение 24 часов. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, добавляют этилацетат и 0,5 N водный раствор соляной кислоты до достижения pH 6. Реакционную смесь экстрагируют дважды и объединяют органические слои. Объединенные органические слои промывают 0,5 N водным раствором гидроксида натрия и насыщенным раствором соли. Объединенные органические слои сушат над сульфатом натрия и затем концентрируют при пониженном давлении с получением 4,89 г (79%) целевого соединения.

MC (ESI) m/z: 265 [M+H]⁺.

[Пример 1]. 3-((5-((4-Карбамимидоил-2-фторфенокси)карбонил)тиазол-2-ил)(этил)амино)пропановая кислота

Стадия 1. трет-Бутил-2-((3-метокси-3-оксопропил)амино)тиазол-5-карбоксилат

После растворения 2,0 г (7,57 ммоль) трет-бутил-2-бромтиазол-5-карбоксилата, полученного в [примере получения 2], в 30 мл диметилформамида, к полученному раствору при комнатной температуре добавляют 1,16 г (8,33 ммоль) гидрохлорида метил-3-аминопропаноата и 1,57 г (11,36 ммоль) карбоната калия и перемешивают полученную смесь при 60°C в течение 16 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и реакцию гасят добавлением воды. Реакционную смесь экстрагируют три раза этилацетатом и органические слои объединяют. Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия, затем концентрируют при пониженном давлении и очищают с помощью ЖХСД с получением 1,8 г (83%) целевого соединения в виде твердого вещества желтого цвета.

МС (ESI) m/z: 287 [M+H]⁺

Стадия 2. трет-Бутил-2-(этил(3-метокси-3-оксопропил)амино)тиазол-5-карбоксилат

После растворения 1,8 г (6,29 ммоль) трет-бутил-2-((3-метокси-3-оксопропил)амино)тиазол-5-карбоксилата, полученного на стадии 1, в 25 мл диметилформамида к полученному раствору добавляют 1,30 г (9,43 ммоль) карбоната калия и 1,176 г (7,54 ммоль) йодэтана и перемешивают полученную смесь при 50°C в течение 5 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и реакцию гасят добавлением воды. Реакционную смесь экстрагируют три раза этилацетатом и органические слои объединяют. Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия, затем концентрируют при пониженном давлении и очищают с помощью ЖХСД с получением 1,5 г (76%) целевого соединения в виде жидкости бледно-желтого цвета.

MC (ESI) m/z: 315 [M+H]⁺

Стадия 3. 2-(Этил-(3-метокси-3-оксопропил)амино)тиазол-5-карбоновая кислота

После растворения 1,5 г (4,77 ммоль) трет-бутил-2-(этил-(3-метокси-3-оксопропил)амино)тиазол-5-карбоксилата, полученного на стадии 2, в 10 мл дихлорметана к полученному раствору при комнатной температуре добавляют 5,0 мл (65,3 ммоль) трифторуксусной кислоты и затем перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении с получением 1,7 г (количественный выход) целевого соединения в виде жидкости желтого цвета, которое используют далее без дополнительной очистки.

MC (ESI) m/z: 259 [M+H]⁺

Стадия 4. 4-Карбамимидоил-2-фторфенил-2-(этил(3-метокси-3-оксопропил)амино)тиазол-5-карбоксилат

После растворения 1,7 г (6,58 ммоль) 2-(этил-(3-метокси-3-оксопропил)амино)тиазол-5-карбоновой кислоты, полученной на стадии 3, в 7 мл пиридина к полученному раствору добавляют 1,38 г (7,24 ммоль) гидрохлорида 3-фтор-4-гидроксибензимидамида и 2,27 г (11,85 ммоль) EDCI и перемешивают полученную смесь при 50°C в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и очищают с помощью препаративной ВЭЖХ с получением 2,0 г (77%) целевого соединения в виде твердого белого вещества.

MC (ESI) m/z: 395 [M+H]⁺

Стадия 5. 3-((5-((4-Карбамимидоил-2-фторфенокси)карбонил)тиазол-2-ил)(этил)амино)пропановая кислота

К 1,2 г (3,04 ммоль) 4-карбамимидоил-2-фторфенил-2-(этил(3-метокси-3-оксопропил)амино)тиазол-5-карбоксилата, полученного на стадии 4, добавляют 4 мл HCl (4N в H₂O) и 4 мл HCl (4N в диоксане) при комнатной температуре и перемешивают полученную смесь при 40°C в течение 4 часов. После завершения реакции реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и очищают препаративной ВЭЖХ с получением 0,68 г (58%) целевого соединения в виде твердого белого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ТФУ соль, ДМСО-d₆) δ 12,48 (уш. с, 1H), 9,41 (уш. с, 2H), 9,15 (уш. с, 2H), 8,20 (с, 1H) 7,93-7,88 (м, 1H), 7,74-7,67 (м, 2H), 3,75 (т, J=6,7 Гц, 2H), 3,60-3,53 (м, 2H), 2,66 (т, J=7,1 Гц, 2H), 1,20 (т, J=7,1 Гц, 2H); MS(ESI) m/z: 381 [M+H]⁺.

[Пример 2]. 1-(5-((4-Карбамимидоилфенокси)карбонил)тиазол-2-ил)пиперидин-4-карбоновая кислота

Указанное в заголовке соединение получают исходя из трет-бутил-2-бромтиазол-5-карбоксилата, полученного в [примере получения 2], в соответствии с методикой [примера 1] (выход: 48%).

1H ЯМР (400 МГц, ТФУ соль, ДМСО-d₆) δ 12,43 (уш. с, 1H), 9,33 (с, 2H), 9,11-8,98 (м, 2H), 8,14 (с, 1H), 7,87 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,51 (д, J=8,7 Гц, 2H), 3,97 (д, J=13,0 Гц, 2H), 3,31-3,27 (м, 2H), 2,64-2,56 (м, 1H), 1,96 (дд, J=3,2, 13,6 Гц, 2H), 1,66-1,56 (м, 2H); МС (ESI) m/z: 375 [M+H]⁺.

[Пример 3]. 4-Карбамимидоилфенил-2-(4-(метоксикарбонил)пиперидин-1-ил)тиазол-5-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получают исходя из трет-бутил-2-бромтиазол-5-карбоксилата, полученного в [примере получения 2], в соответствии с методикой [примера 1] (выход: 53%).

1H ЯМР (400 МГц, ТФУ соль, ДМСО-d₆) δ 9,33 (уш. с, 2H), 9,05 (уш. с, 2H), 8,13 (с, 1H), 7,86 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,50 (д, J=8,8 Гц, 2H), 3,96 (д, J=13,0 Гц, 2H), 3,62 (с, 3H), 3,34-3,27 (м, 2H), 2,75-2,65 (м, 1H), 1,96 (дд, J=3,2, 13,4 Гц, 2H), 1,67-1,57 (м, 2H); МС (ESI) m/z: 389 [M+H]⁺.

[Пример 4]. 4-Карбамимидоил-2-фторфенил-2-(4-(метоксикарбонил)пиперидин-1-ил)тиазол-5-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получают исходя из трет-бутил-2-бромтиазол-5-карбоксилата, полученного в [примере получения 2], в соответствии с методикой [примера 1] (выход: 6%).

1H ЯМР (400 МГц, ТФУ соль, ДМСО-d₆) δ 9,41 (уш. с, 2H), 9,15 (уш. с, 2H), 8,19 (с, 1H), 7,91-7,88 (м, 1H), 7,73-7,68 (м, 2H), 3,98 (д, J=13,1 Гц, 2H), 3,63 (с, 3H), 3,34-3,30 (м, 2H), 2,77-2,70 (м, 1H), 1,98 (дд, J=3,1, 13,4 Гц, 2H), 1,68-1,58 (м, 2H); МС (ESI) m/z: 407 [M+H]⁺.

[Пример 5]. 4-Гуанидинофенил-2-(4-(метоксикарбонил)пиперидин-1-ил)тиазол-5-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получают исходя из трет-бутил-2-бромтиазол-5-карбоксилата, полученного в [примере получения 2], в соответствии с методикой [примера 1] (выход: 46%).

1H ЯМР (400 МГц, ТФУ соль, ДМСО-d₆) δ 9,68 (уш. с, 1H), 8,10 (с, 1H), 7,43 (уш. с, 4H), 7,30 (уш. с, 4H), 3,97 (д, J=13,2 Гц, 2H), 3,63 (с, 3H), 3,34-3,27 (м, 2H), 2,76-2,69 (м, 1H), 1,97 (дд, J=3,2, 13,4 Гц, 2H), 1,68-1,58 (м, 2H); МС (ESI) m/z: 404 [M+H]⁺.

[Пример 6]. 1-(5-((4-Гуанидинофенокси)карбонил)тиазол-2-ил)пиперидин-4-карбоновая кислота

Указанное в заголовке соединение получают исходя из трет-бутил-2-бромтиазол-5-карбоксилата, полученного в [примере получения 2], в соответствии с методикой [примера 1] (выход: 12%).

1H ЯМР (400 МГц, ТФУ соль, ДМСО-d₆) δ 12,42 (уш. с, 1H), 9,78 (уш. с, 1H), 8,10 (с, 1H), 7,47 (уш. с, 4H), 7,30 (уш. с, 4H), 3,96 (д, J=13,1 Гц, 2H), 3,30-3,26 (м, 2H), 2,62-2,60 (м, 1H), 1,96 (дд, J=3,0, 13,4 Гц, 2H), 1,66-1,56 (м, 2H); МС (ESI) m/z: 390 [M+H]⁺.

[Пример 7]. 1-(5-((4-Карбамимидоил-2-фторфенокси)карбонил)тиазол-2-ил)пиперидин-4-карбоновая кислота

Указанное в заголовке соединение получают исходя из трет-бутил-2-бромтиазол-5-карбоксилата, полученного в [примере получения 2], в соответствии с методикой [примера 1] (выход: 39%).

1H ЯМР (400 МГц, ТФУ соль, ДМСО-d₆) δ 12,43 (уш. с, 1H), 9,40 (уш. с, 2H), 9,16 (уш. с, 2H), 8,19 (с, 1H), 7,90 (д, J=11,0 Гц, 1H), 7,75-7,68 (м, 2H), 3,97 (д, J=12,8 Гц, 2H), 3,16-3,15 (м, 2H), 2,63-2,56 (м, 1H), 1,98-1,95(м, 2H), 1,66-1,56 (м, 2H); МС (ESI) m/z: 393 [M+H]⁺.

[Пример 8]. 4-Карбамимидоилфенил-2-((3-метокси-3-оксопропил)(метил)амино)тиазол-5-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получают исходя из трет-бутил-2-бромтиазол-5-карбоксилата, полученного в [примере получения 2], в соответствии с методикой [примера 1] (выход: 36%).

1H ЯМР (400 МГц, ТФУ соль, ДМСО-d₆) δ 9,34 (уш. с, 2H), 9,07 (уш. с, 2H), 8,16 (с, 1H), 7,88 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,52 (д, J=8,7 Гц, 2H), 3,84 (т, J=6,9 Гц, 2H), 3,60 (с, 3H), 3,14 (с, 3H), 2,73 (т, J=7,0 Гц, 2H); МС (ESI) m/z: 363 [M+H]⁺

[Пример 9]. 3-((5-((4-Карбамимидоил)фенокси)карбонил)тиазол-2-ил)(метил)амино)пропановая кислота

Указанное в заголовке соединение получают исходя из трет-бутил-2-бромтиазол-5-карбоксилата, полученного в [примере получения 2], в соответствии с методикой [примера 1] (выход: 10%).

1H ЯМР (400 МГц, ТФУ соль, ДМСО-d₆) δ 9,36 (уш. с, 2H), 9,17 (уш. с, 2H), 8,16 (с, 1H), 7,88 (д, J=6,84 Гц, 2H), 7,51 (д, J=6,92 Гц, 2H), 3,79 (м, 2H), 3,15 (с, 3H), 2,64 (м, 2H); МС (ESI) m/z: 349 [M+H]⁺.

[Пример 10]. 4-Карбамимидоилфенил-2-((3-метокси-3-оксопропил)амино)тиазол-5-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получают исходя из трет-бутил-2-бромтиазол-5-карбоксилата, полученного в [примере получения 2], в соответствии с методикой [примера 1] (выход: 50%).

1H ЯМР (400 МГц, ТФУ соль, ДМСО-d₆) δ 9,34 (уш. с, 2H), 9,16 (уш. с, 2H), 8,87 (с, 1H), 8,07 (с, 1H), 7,88 (д, J=7,1 Гц, 2H), 7,50 (д, J=6,9 Гц, 2H), 3,62 (с, 3H), 3,62-3,54 (м, 2H), 2,70-2,65 (м, 2H); МС (ESI) m/z: 349 [M+H]⁺

[Пример 11]. 4-Карбамимидоилфенил-2-((4-метокси-4-оксобутил)(метил)амино)тиазол-5-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получают исходя из трет-бутил-2-бромтиазол-5-карбоксилата, полученного в [примере получения 2], в соответствии с методикой [примера 1] (выход: 21%).

1H ЯМР (400 МГц, ТФУ соль, ДМСО-d₆) δ 9,33 (уш. с, 2H), 9,09 (уш. с, 2H), 8,14 (с, 1H), 7,88 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,52 (д, J=8,6 Гц, 2H), 3,64-3,57 (м, 2H), 3,62 (с, 3H), 3,13 (с, 3H), 2,37 (т, J=8,2 Гц, 2H), 1,93-1,85 (м, 2H); МС (ESI) m/z: 377 [M+H]⁺.

[Пример 12]. 4-Карбамимидоилфенил-2-(этил(3-метокси-3-оксопропил)амино)тиазол-5-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получают исходя из трет-бутил-2-бромтиазол-5-карбоксилата, полученного в [примере получения 2], в соответствии с методикой [примера 1] (выход: 21%).

1H ЯМР (400 МГц, ТФУ соль, ДМСО-d₆) δ 9,34 (уш. с, 2H), 9,16 (уш. с, 2H), 8,15 (с, 1H), 7,88 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,51 (д, J=8,3 Гц, 2H), 3,79 (т, J=6,7 Гц, 2H), 3,61 (с, 3H), 3,58-3,52 (м, 2H), 2, 75 (т, J=7,0 Гц, 2H), 1,19 (т, J=7,0 Гц, 3H); МС (ESI) m/z: 377 [M+H]⁺.

[Пример 13]. 3-((5-((4-Карбамимидоил)фенокси)карбонил)тиазол-2-ил)амино)пропановая кислота

Указанное в заголовке соединение получают исходя из трет-бутил-2-бромтиазол-5-карбоксилата, полученного в [примере получения 2], в соответствии с методикой [примера 1] (выход: 29%).

1H ЯМР (400 МГц, ТФУ соль, ДМСО-d₆) δ 12,36 (уш. с, 1H), 9,34 (уш. с, 2H), 9,19 (уш. с, 2H), 8,86 (т, J=5,0 Гц, 1H), 8,07 (с, 1H), 7,86 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,50 (д, J=8,3 Гц, 2H), 3,56-3,49 (м, 2H), 2,58 (т, J=6,5 Гц, 2H); МС (ESI) m/z: 335 [M+H]⁺

[Пример 14]. 3-((5-((4-Карбамимидоил)фенокси)карбонил)тиазол-2-ил)(этил)амино)пропановая кислота

Указанное в заголовке соединение получают исходя из трет-бутил-2-бромтиазол-5-карбоксилата, полученного в [примере получения 2], в соответствии с методикой [примера 1] (выход: 16%).

1H ЯМР (400 МГц, ТФУ соль, ДМСО-d₆) δ 12,5 (уш. с, 1H), 9,34 (уш. с, 2H), 9,18 (уш. с, 2H), 8,15 (с, 1H), 7,88 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,51 (д, J=8,6 Гц, 2H), 3,75 (т, J=6,8 Гц, 2H), 3,60-3,54 (м, 2H), 2, 66 (т, J=7,0 Гц, 2H), 1,23-1,15 (м, 3H); МС (ESI) m/z: 363 [M+H]⁺.

[Пример 15]. 4-((5-((4-Карбамимидоил)фенокси)карбонил)тиазол-2-ил)(метил)амино)бутановая кислота

Указанное в заголовке соединение получают исходя из трет-бутил-2-бромтиазол-5-карбоксилата, полученного в [примере получения 2], в соответствии с методикой [примера 1] (выход: 17%).

1H ЯМР (400 МГц, ТФУ соль, ДМСО-d₆) δ 12,2 (уш. с, 1H), 9,34 (уш. с, 2H), 9,11 (уш. с, 2H), 8,14 (с, 1H), 7,88 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,51 (д, J=8,6 Гц, 2H), 3,60 (т, J=5,8 Гц, 2H), 3,13 (с, 3H), 2,27 (т, J=7,2 Гц, 2H), 1,90-1,82 (м, 2H); МС (ESI) m/z: 363 [M+H]⁺.

[Пример 16]. 4-Карбамимидоилфенил-2-(3-(метоксикарбонил)пирролидин-1-ил)тиазол-5-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получают исходя из трет-бутил-2-бромтиазол-5-карбоксилата, полученного в [примере получения 2], в соответствии с методикой [примера 1] (выход: 5%).

1H ЯМР (400 МГц, ТФУ соль, ДМСО-d₆) δ 9,34 (уш. с, 2H), 9,05 (уш. с, 2H), 8,18 (с, 1H), 8,18 (д, J=8,76 Гц, 2H), 7,52 (д, J=8,76 Гц, 2H), 3,67 (с, 3H), 3,46-3,42 (м, 2H), 2,37-2,21 (м, 2H); МС (ESI) m/z: 375 [M+H]⁺

[Пример 17]. 1-(5-((4-Карбамимидоилфенокси)карбонил)тиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоновая кислота

Указанное в заголовке соединение получают исходя из трет-бутил-2-бромтиазол-5-карбоксилата, полученного в [примере получения 2], в соответствии с методикой [примера 1] (выход: 50%).

1H ЯМР (400 МГц, ТФУ соль, ДМСО-d₆) δ 12,78 (уш. с, 1H), 9,34 (уш. с, 2H), 9,03 (уш. с, 2H), 8,17 (с, 1H), 7,88 (д, J=8,68 Гц, 2H), 7,52 (д, J=8,68 Гц, 2H), 2,72-2,67 (м, 2H), 2,23-2,23 (м, 2H); МС (ESI) m/z: 361 [M+H]⁺.

[Пример 18]. 4-Карбамимидоилфенил-2-((3-метокси-2,2-диметил-3-оксопропил)(метил)амино)тиазол-5-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получают исходя из трет-бутил-2-бромтиазол-5-карбоксилата, полученного в [примере получения 2], в соответствии с методикой [примера 1] (выход: 37%).

1H ЯМР (400 МГц, ТФУ соль, ДМСО-d₆) δ 9,31 (уш. с, 2H), 9,10 (уш. с, 2H), 8,14 (с, 1H), 7,87 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,52 (д, J=8,7 Гц, 2H), 3,85 (с, 2H), 3,61 (с, 3H), 3,09 (с, 3H), 1,19 (с, 6H); МС (ESI) m/z: 391 [M+H]⁺

[Пример 19]. 3-((5-((4-карбамимидоил)фенокси)карбонил)тиазол-2-ил)(метил)амино)-2,2-диметилпропановая кислота

Указанное в заголовке соединение получают исходя из трет-бутил-2-бромтиазол-5-карбоксилата, полученного в [примере получения 2], в соответствии с методикой [примера 1] (выход: 27%).

1H ЯМР (400 МГц, ТФУ соль, ДМСО-d₆) δ 9,34 (уш. с, 2H), 9,14 (уш. с, 2H), 8,14 (с, 1H), 7,86 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,51 (д, J=8,7 Гц, 2H), 3,84 (с, 2H), 3,11 (с, 3H), 1,15 (с, 6H); МС (ESI) m/z: 377 [M+H]⁺.

[Пример 20]. 4-Карбамимидоил-2-фторфенил-2-(этил(3-метокси-3-оксопропил)амино)тиазол-5-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получают исходя из трет-бутил-2-бромтиазол-5-карбоксилата, полученного в [примере получения 2], в соответствии с методикой [примера 1] (выход: 40%).

1H ЯМР (400 МГц, ТФУ соль, ДМСО-d₆) δ 9,40 (уш. с, 2H), 9,30 (уш. с, 2H), 8,20 (с, 1H), 7,92-7,89 (м, 1H), 7,74-7,67 (м, 2H), 3,80 (т, J=6,8 Гц, 2H), 3,61 (с, 3H), 3,58-3,52 (м, 2H), 2, 75 (т, J=7,1 Гц, 2H), 1,19 (т, J=7,1 Гц, 3H); МС (ESI) m/z: 395 [M+H]⁺.

[Пример 21]. 4-Карбамимидоил-2-фторфенил-2-((4-метокси-4-оксобутил)(метил)амино)тиазол-5-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получают исходя из трет-бутил-2-бромтиазол-5-карбоксилата, полученного в [примере получения 2], в соответствии с методикой [примера 1] (выход: 51%).

1H ЯМР (400 МГц, ТФУ соль, ДМСО-d₆) δ 9,35 (уш. с, 4H), 8,19 (с, 1H), 7,90 (д, J=11,5 Гц, 1H), 7,72-7,68 (м, 2H), 3,65-3,59 (м, 2H), 3,58 (с, 3H), 3,13 (с, 3H), 2,35 (т, J=8,8 Гц, 2H), 1,93-1,83 (м, 2H); МС (ESI) m/z: 395 [M+H]⁺.

[Пример 22]. 4-((5-((4-Карбамимидоил-2-фторфенокси)карбонил)тиазол-2-ил)(метил)амино)бутановая кислота

Указанное в заголовке соединение получают исходя из трет-бутил-2-бромтиазол-5-карбоксилата, полученного в [примере получения 2], в соответствии с методикой [примера 1] (выход: 36%).

1H ЯМР (400 МГц, ТФУ соль, ДМСО-d₆) δ 12,19 (уш. с, 1H), 9,40 (уш. с, 4H), 9,12 (уш. с, 1H), 8,19 (с, 1H) 7,91 (д, J=9,9 Гц, 1H), 7,74-7,68 (м, 2H), 3,64-3,58 (м, 2H), 3,14 (с, 3H), 2,28 (т, J=7,2 Гц, 2H), 1,92-1,82 (м, 2H); МС (ESI) m/z: 381 [M+H]⁺.

[Пример 23]. Метил-1-(5-((4-гуанидинофенил)карбамоил)тиазол-2-ил)пиперидин-4-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получают исходя из трет-бутил-2-бромтиазол-5-карбоксилата, полученного в [примере получения 2], в соответствии с методикой [примера 1] (выход: 39%).

1H ЯМР (400 МГц, ТФУ соль, ДМСО-d₆) δ 10,10 (уш. с, 1H), 9,53 (уш. с, 2H), 8,06 (с, 1H), 7,72 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,30 (уш. с, 4H), 7,19 (д, J=8,7 Гц, 2H), 3,65 (д, J=13,0 Гц, 2H), 3,62 (с, 3H), 3,24-3,16 (м, 2H), 2,71-2,66 (м, 1H), 1,95-1,90 (м, 2H), 1,65-1,55 (м, 2H); МС (ESI) m/z: 403 [M+H]⁺.

[Пример 24]. 4-Карбамимидоилфенил-2-((3-метокси-2,2-диметил-3-оксопропил)амино)тиазол-5-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получают исходя из трет-бутил-2-бромтиазол-5-карбоксилата, полученного в [примере получения 2], в соответствии с методикой [примера 1] (выход: 28%).

1H ЯМР (400 МГц, ТФУ соль, ДМСО-d₆) δ 9,33 (уш. с, 2H), 9,09 (уш. с, 2H), 8,73 (т, J=6,1 Гц, 1H), 8,03 (с, 1H), 7,87 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,50 (д, J=8,6 Гц, 2H), 3,61 (с, 3H), 3,57 (д, J=6,2 Гц, 2H), 1,17 (с, 6H); МС (ESI) m/z: 377 [M+H]⁺.

[Пример 25]. (1-(5-((4-Карбамимидоил)фенокси)карбонил)тиазол-2-ил)пиперидин-4-карбонил)-L-аспаргиновая кислота

Указанное в заголовке соединение получают исходя из трет-бутил-2-бромтиазол-5-карбоксилата, полученного в [примере получения 2], в соответствии с методикой [примера 1] (выход: 5%).

МС (ESI) m/z: 490 [M+H]⁺.

[Пример 26]. Дибензил(1-(5-((4-карбамимидоил-2-фторфенокси)карбонил)тиазол-2-ил)пиперидин-4-карбонил)-L-аспартат

Указанное в заголовке соединение получают исходя из трет-бутил-2-бромтиазол-5-карбоксилата, полученного в [примере получения 2], в соответствии с методикой [примера 1] (выход: 22%).

1H ЯМР (400 МГц, ТФУ соль, ДМСО-d₆) δ 9,39 (уш. с, 2H), 9,13 (уш. с, 2H), 8,48 (д, J=7,9 Гц, 1H), 8,19 (с, 1H), 7,91-7,88 (м, 1H), 7,71-7,70 (м, 2H), 7,34-7,30 (м, 10H), 5,11-5,04 (м, 4H) 4,69 (кв, J=7,7 Гц, 1H), 3,97 (д, J=11,6 Гц, 2H), 3,24 (т, J=11,8 Гц, 2H), 2,91 (дд, J=5,8, 16,4 Гц, 1H), 2,78 (дд, J=7,8, 16,4 Гц, 1H), 1,76-1,70 (м, 2H), 1,59-1,49 (м, 2H); МС (ESI) m/z: 688 [M+H]⁺.

[Пример 27]. 4-Карбамимидоилфенил-2-(4-(фенилкарбамоил)пиперидин-1-ил)тиазол-5-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получают исходя из трет-бутил-2-бромтиазол-5-карбоксилата, полученного в [примере получения 2], в соответствии с методикой [примера 1] (выход: 34%).

1H ЯМР (400 МГц, ТФУ соль, ДМСО-d₆) δ 9,98 (уш. с, 1H), 9,31 (уш. с, 2H), 8,98 (уш. с, 2H), 8,14 (с, 1H), 7,87-7,85 (м, 2H), 7,58 (д, J=7,7 Гц, 2H), 7,50 (д, J=8,7, 2H), 7,29 (т, J=7,6 Гц, 2H), 7,50 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,29 (т, J=7,6 Гц, 2H), 7,01 (т, J=7,4 Гц, 1H), 4,08 (д, J=13,0 Гц, 2H), 3,31-3,25 (м, 2H), 2,71-2,47 (м, 1H), 1,94-1,88 (м, 2H), 1,74-1,64 (м, 2H); МС (ESI) m/z: 450 [M+H]⁺.

[Пример 28]. 4-Карбамимидоилфенил-2-(4-бензамидопиперидин-1-ил)тиазол-5-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получают исходя из трет-бутил-2-бромтиазол-5-карбоксилата, полученного в [примере получения 2], в соответствии с методикой [примера 1] (выход: 32%).

1H ЯМР (400 МГц, ТФУ соль, ДМСО-d₆) δ 9,32 (уш. с, 2H), 9,03 (уш. с, 2H), 8,35 (д, J=7,6 Гц, 1H) 8,16 (с, 1H), 7,88-7,82 (м, 4H), 7,54-7,50 (м, 3H), 7,47-7,44 (м, 2H), 4,18-4,10 (м, 1H), 4,06 (д, J=12,9 Гц, 2H), 3,40-3,37 (м, 2H), 1,97-1,94 (м, 2H), 1,69-1,59 (м, 2H); МС (ESI) m/z: 450 [M+H]⁺.

[Пример 29]. 4-Карбамимидоилфенил-2-(4-((2-метокси-2-оксоэтил)карбамоил)пиперидин-1-ил)тиазол-5-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получают исходя из трет-бутил-2-бромтиазол-5-карбоксилата, полученного в [примере получения 2], в соответствии с методикой [примера 1] (выход: 55%).

1H ЯМР (400 МГц, ТФУ соль, ДМСО-d₆) δ 9,26 (уш. с, 2H), 9,12 (уш. с, 2H), 8,38 (т, J=5,8 Гц, 1H), 8,14 (с, 1H), 7,87 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,51 (д, J=8,7 Гц, 2H), 4,02 (д, J=13,0 Гц, 2H), 3,82 (д, J=5,9 Гц, 2H), 3,61 (с, 3H), 3,31-3,24 (м, 2H), 2,59-2,54 (м, 1H), 1,86-1,82 (м, 2H), 1,67-1,56 (м, 2H); МС (ESI) m/z: 446 [M+H]⁺.

[Пример 30]. 4-Карбамимидоилфенил-2-(4-((3-метокси-3-оксопропил)карбамоил)пиперидин-1-ил)тиазол-5-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получают исходя из трет-бутил-2-бромтиазол-5-карбоксилата, полученного в [примере получения 2], в соответствии с методикой [примера 1] (выход: 51%).

1H ЯМР (400 МГц, ТФУ соль, ДМСО-d₆) δ 9,32 (уш. с, 2H), 8,97 (уш. с, 2H), 8,14 (с, 1H), 8,01 (т, J=5,6 Гц, 1H), 7,87 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,51 (д, J=8,7 Гц, 2H), 4,02 (д, J=12,6 Гц, 2H), 3,58 (с, 3H), 3,29-3,15 (м, 4H), 2,49-2,43 (м, 3H), 1,80-1,76 (м, 2H), 1,64-1,53 (м, 2H); МС (ESI) m/z: 460 [M+H]⁺.

[Пример 31]. 4-Карбамимидоилфенил-2-(4-((4-метокси-4-оксобутил)(метил)карбамоил)пиперидин-1-ил)тиазол-5-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получают исходя из трет-бутил-2-бромтиазол-5-карбоксилата, полученного в [примере получения 2], в соответствии с методикой [примера 1] (выход: 33%).

1H ЯМР (400 МГц, ТФУ соль, ДМСО-d₆) δ 9,32 (уш. с, 2H), 9,02 (уш. с, 2H), 8,14 (с, 1H), 7,88-7,86 (м, 2H), 7,52-7,50 (м, 2H), 4,03-3,95 (м, 2H), 3,60 (с, 1H, ротамер, - OCH3), 3,57 (с, 2H, ротамер - OCH3), 3,38-3,31 (м, 2H), 3,30-3,26 (м, 2H), 3,02 (с, 2H, ротамер - CH3), 2,99-2,93 (м, 1H), 2,78 (с, 1H, ротамер - CH3), 2,37 (т, J=7,2 Гц, 1H), 2,24 (т, J=7,4 Гц, 1H), 1,82-1,70 (м, 2H), 1,69-1,62 (м, 2H), 1,59-1,52 (м, 2H); МС (ESI) m/z: 488 [M+H]⁺.

[Пример 32]. 4-Карбамимидоилфенил-2-(4-((3-метокси-2,2-диметил-3-оксопропил)карбамоил)пиперидин-1-ил)тиазол-5-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получают исходя из трет-бутил-2-бромтиазол-5-карбоксилата, полученного в [примере получения 2], в соответствии с методикой [примера 1] (выход: 4%).

1H ЯМР (400 МГц, ТФУ соль, ДМСО-d₆) δ 9,32 (уш. с, 2H), 9,02 (уш. с, 2H), 8,14 (с, 1H), 7,90-7,86 (м, 3H), 7,51 (д, J=8,7 Гц, 2H), 4,03 (д, J=12,5 Гц, 2H), 3,56 (с, 3H), 3,27-3,20 (м, 4H), 2,55-2,53 (м, 1H), 1,80-1,77 (м, 2H), 1,65-1,55 (м, 2H), 1,06 (с, 6H); МС (ESI) m/z: 488 [M+H]⁺.

[Пример 33]. (1-(5-((4-Карбамимидоил)фенокси)карбонил)тиазол-2-ил)пиперидин-4-карбонил)глицин

Указанное в заголовке соединение получают исходя из трет-бутил-2-бромтиазол-5-карбоксилата, полученного в [примере получения 2], в соответствии с методикой [примера 1] (выход: 48%).

1H ЯМР (400 МГц, ТФУ соль, ДМСО-d₆) δ 12,55 (уш. с, 1H), 9,33 (уш. с, 2H), 9,01 (уш. с, 2H), 8,26 (т, J=5,8 Гц, 1H), 8,15 (с, 1H), 7,88 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,52 (д, J=8,7 Гц, 2H), 4,04 (д, J=12,8 Гц, 2H), 3,74 (д, J=5,9 Гц, 2H), 3,30-3,24 (м, 2H), 1,86-1,83 (м, 2H), 1,67-1,57 (м, 2H); МС (ESI) m/z: 432 [M+H]⁺.

[Пример 34]. 3-(1-(5-((4-Карбамимидоил)фенокси)карбонил)тиазол-2-ил)пиперидин-4-карбоксамидо)пропановая кислота

Указанное в заголовке соединение получают исходя из трет-бутил-2-бромтиазол-5-карбоксилата, полученного в [примере получения 2], в соответствии с методикой [примера 1] (выход: 53%).

1H ЯМР (400 МГц, ТФУ соль, ДМСО-d₆) δ 9,33 (уш. с, 2H), 9,04 (уш. с, 2H), 8,15 (с, 1H), 7,99 (т, J=5,5 Гц, 1H), 7,89-7,86 (м, 2H), 7,53-7,50 (м, 2H), 4,03 (д, J=12,8 Гц, 2H), 3,26-3,20 (м, 4H), 2,46-2,41 (м, 1H), 2,37 (т, J=6,8 Гц, 2H), 1,81-1,77 (м, 2H), 1,65-1,55 (м, 2H); МС (ESI) m/z: 446 [M+H]⁺

[Пример 35]. 4-(1-(5-((4-Карбамимидоил)фенокси)карбонил)тиазол-2-ил)-N-метилпиперидин-4-карбоксамидо)бутановая кислота

Указанное в заголовке соединение получают исходя из трет-бутил-2-бромтиазол-5-карбоксилата, полученного в [примере получения 2], в соответствии с методикой [примера 1] (выход: 56%).

1H ЯМР (400 МГц, ТФУ соль, ДМСО-d₆) δ 9,33 (уш. с, 2H), 9,03 (уш. с, 2H), 8,15 (с, 1H), 7,89-7,87 (м, 2H), 7,53-7,51 (м, 2H), 4,04-3,96 (м, 2H), 3,39-3,35 (м, 2H), 3,34-3,26 (м, 2H), 3,04 (с, 2H, ротамер - CH3), 3,00-2,94 (м, 1H), 2,80 (с, 1H, ротамер - CH3), 2,29 (т, J=7,1 Гц, 1H), 2,15 (т, J=7,4 Гц, 1H), 1,80-1,74 (м, 2H), 1,70-1,65 (м, 2H), 1,64-1,54 (м, 2H); МС (ESI) m/z: 474 [M+H]⁺.

[Пример 36]. 3-(1-(5-((4-Карбамимидоил)фенокси)карбонил)тиазол-2-ил)пиперидин-4-карбоксамидо)-2,2-диметилпропановая кислота

Указанное в заголовке соединение получают исходя из трет-бутил-2-бромтиазол-5-карбоксилата, полученного в [примере получения 2], в соответствии с методикой [примера 1] (выход: 41%).

1H ЯМР (400 МГц, ТФУ соль, ДМСО-d₆) δ 12,24 (уш. с, 1H), 9,32 (уш. с, 2H), 9,01 (уш. с, 2H), 8,14 (с, 1H), 7,87 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,79 (т, J=6,1 Гц, 1H), 7,51 (д, J=8,7 Гц, 2H), 4,03 (д, J=12,5 Гц, 2H), 3,26-3,19 (м, 4H), 2,58-2,53 (м, 1H), 1,80-1,77 (м, 2H), 1,65-1,55 (м, 2H), 1,03 (с, 6H); МС (ESI) m/z: 474 [M+H]⁺.

[Пример 37]. 4-Карбамимидоил-2-фторфенил-2-(4-((2-метокси-2-оксоэтил)карбамоил)пиперидин-1-ил)тиазол-5-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получают исходя из трет-бутил-2-бромтиазол-5-карбоксилата, полученного в [примере получения 2], в соответствии с методикой [примера 1] (выход: 23%).

1H ЯМР (400 МГц, ТФУ соль, ДМСО-d₆) δ 9,30 (уш. с, 4H), 8,39 (т, J=5,9 Гц, 1H), 8,21 (с, 1H) 7,93-7,90 (м, 1H), 7,74-7,69 (м, 2H), 4,04 (д, J=12,6 Гц, 2H), 3,84 (д, J=5,9 Гц, 2H), 3,63 (с, 3H), 3,30-3,26 (м, 2H), 2,61-2,52 (м, 1H), 1,90-1,84 (м, 2H) 1,68-1,58 (м, 2H); МС (ESI) m/z: 464 [M+H]⁺.

[Пример 38]. 4-Карбамимидоил-2-фторфенил-2-(4-((3-метокси-3-оксопропил)карбамоил)пиперидин-1-ил)тиазол-5-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получают исходя из трет-бутил-2-бромтиазол-5-карбоксилата, полученного в [примере получения 2], в соответствии с методикой [примера 1] (выход: 50%).

1H ЯМР (400 МГц, ТФУ соль, ДМСО-d₆) δ 9,37 (уш. с, 2H), 9,24 (уш. с, 2H), 8,19 (с, 1H), 8,01 (т, J=5,6 Гц, 1H), 7,91-7,88 (м, 1H), 7,73-7,68 (м, 2H), 4,03 (д, J=12,3 Гц, 2H), 3,58 (с, 3H), 3,29-3,21 (м, 4H), 2,46-2,43 (м, 3H), 1,81-1,77 (м, 2H), 1,64-1,54 (м, 2H); МС (ESI) m/z: 478 [M+H]⁺.

[Пример 39]. 4-Карбамимидоил-2-фторфенил-2-(4-((3-метокси-2,2-диметил-3-оксопропил)карбамоил)пиперидин-1-ил)тиазол-5-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получают исходя из трет-бутил-2-бромтиазол-5-карбоксилата, полученного в [примере получения 2], в соответствии с методикой [примера 1] (выход: 50%).

1H ЯМР (400 МГц, ТФУ соль, ДМСО-d₆) δ 9,40 (уш. с, 2H), 9,20 (уш. с, 2H), 8,19 (с, 1H), 7,91-7,87 (м, 2H), 7,73-7,68 (м, 2H), 4,04 (д, J=12,4 Гц, 2H), 3,57 (с, 3H), 3,28-3,20 (м, 4H), 2,49-2,48 (м, 1H), 1,81-1,77 (м, 2H), 1,65-1,55 (м, 2H), 1,06 (с, 6H); МС (ESI) m/z: 506 [M+H]⁺.

[Пример 40]. 4-Карбамимидоилфенил-2-(4-((4-метоксифенил)карбамоил)пиперидин-1-ил)тиазол-5-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получают исходя из трет-бутил-2-бромтиазол-5-карбоксилата, полученного в [примере получения 2], в соответствии с методикой [примера 1] (выход: 9%).

1H ЯМР (400 МГц, ТФУ соль, ДМСО-d₆) δ 9,86 (уш. с, 2H), 9,34 (уш. с, 2H), 9,10-8,96 (м, 2H), 8,16 (с, 1H), 7,88 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,55-7,48 (м, 4H), 6,87 (д, J=9,0 Гц, 2H), 4,14-4,06 (м, 2H), 3,71 (с, 3H), 3,35-3,25 (м, 2H), 2,70-2,64 (м, 1H), 1,96-1,90 (м, 2H), 1,77-1,64 (м, 2H); МС (ESI) m/z: 480 [M+H]⁺.

[Пример 41]. 4-Карбамимидоил-2-фторфенил-2-(4-((4-метокси-4-оксобутил)(метил)карбамоил)пиперидин-1-ил)тиазол-5-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получают исходя из трет-бутил-2-бромтиазол-5-карбоксилата, полученного в [примере получения 2], в соответствии с методикой [примера 1] (выход: 16%).

1H ЯМР (400 МГц, ТФУ соль, ДМСО-d₆) δ 9,41 (уш. с, 2H), 9,19 (уш. с, 2H), 8,21 (с, 1H), 7,93-7,90 (м, 1H), 7,77-7,70 (м, 2H), 4,05-3,96 (м, 2H), 3,62 (с, 1H, ротамер, - OCH3), 3,58 (с, 2H, ротамер - OCH3), 3,39-3,32 (м, 2H), 3,31-3,28 (м, 2H), 3,04 (с, 2H, ротамер - CH3), 3,02-2,95 (м, 1H), 2,79 (с, 1H, ротамер - CH3), 2,39 (т, J=7,2 Гц, 1H), 2,25 (т, J=7,5 Гц, 1H), 1,86-1,77 (м, 2H), 1,74-1,67 (м, 2H), 1,64-1,54 (м, 2H); МС (ESI) m/z: 506 [M+H]⁺.

[Пример 42]. (1-(5-((4-Карбамимидоил-2-фторфенокси)карбонил)тиазол-2-ил)пиперидин-4-карбонил)глицин

Указанное в заголовке соединение получают исходя из трет-бутил-2-бромтиазол-5-карбоксилата, полученного в [примере получения 2], в соответствии с методикой [примера 1] (выход: 15%).

1H ЯМР (400 МГц, ТФУ соль, ДМСО-d₆) δ 12,54 (уш. с, 1H), 9,42 (уш. с, 2H), 9,15 (уш. с, 2H), 8,27 (т, J=5,8 Гц, 1H), 8,21 (с, 1H), 7,93-7,90 (м, 1H), 7,75-7,70 (м, 2H), 4,05 (д, J=12,4 Гц, 2H), 3,75 (д, J=5,9 Гц, 2H), 3,30-3,27 (м, 2H), 2,59-2,50 (м, 1H), 1,87-1,84 (м, 2H), 1,68-1,58 (м, 2H); МС (ESI) m/z: 450 [M+H]⁺.

[Пример 43]. 3-(1-(5-((4-Карбамимидоил-2-фторфенокси)карбонил)тиазол-2-ил)пиперидин-4-карбоксамидо)пропановая кислота

Указанное в заголовке соединение получают исходя из трет-бутил-2-бромтиазол-5-карбоксилата, полученного в [примере получения 2], в соответствии с методикой [примера 1] (выход: 17%).

1H ЯМР (400 МГц, ТФУ соль, ДМСО-d₆) δ 12,21 (уш. с, 1H), 9,40 (уш. с, 2H), 9,17 (уш. с, 2H), 8,19 (с, 1H), 7,98 (т, J=5,4 Гц, 1H), 7,92-7,89 (м, 1H), 7,71-7,70 (м, 2H), 4,03 (д, J=12,3 Гц, 2H), 3,28-3,21 (м, 4H), 2,49-2,41 (м, 1H), 2,36 (т, J=6,8 Гц, 2H), 1,81-1,78 (м, 2H), 1,65-1,55 (м, 2H); МС (ESI) m/z: 464 [M+H]⁺.

[Пример 44]. 4-(1-(5-((4-карбамимидоил-2-фторфенокси)карбонил)тиазол-2-ил)-N-метилпиперидин-4-карбоксамидо)бутановая кислота

Указанное в заголовке соединение получают исходя из трет-бутил-2-бромтиазол-5-карбоксилата, полученного в [примере получения 2], в соответствии с методикой [примера 1] (выход: 56%).

1H ЯМР (400 МГц, ТФУ соль, ДМСО-d₆) δ 9,40 (уш. с, 2H), 9,13 (уш. с, 2H), 8,19 (с, 1H), 7,92-7,89 (м, 1H), 7,73-7,68 (м, 2H), 4,03-3,94 (м, 2H), 3,38-3,34 (м, 2H), 3,32-3,27 (м, 2H), 3,03 (с, 2H, ротамер - CH3), 2,99-2,94 (м, 1H), 2,79 (с, 1H, ротамер - CH3), 2,28 (т, J=7,1 Гц, 1H), 2,14 (т, J=7,4 Гц, 1H), 1,79-1,73 (м, 2H), 1,69-1,64 (м, 2H), 1,62-1,51 (м, 2H); МС (ESI) m/z: 492 [M+H]⁺.

[Пример 45]. 3-(1-(5-((4-Карбамимидоил-2-фторфенокси)карбонил)тиазол-2-ил)пиперидин-4-карбоксамидо)-2,2-диметилпропановая кислота

Указанное в заголовке соединение получают исходя из трет-бутил-2-бромтиазол-5-карбоксилата, полученного в [примере получения 2], в соответствии с методикой [примера 1] (выход: 36%).

1H ЯМР (400 МГц, ТФУ соль, ДМСО-d₆) δ 9,39 (уш. с, 2H), 9,15 (уш. с, 2H), 8,19 (с, 1H), 7,91-7,89 (м, 1H), 7,80 (т, J=6,2 Гц, 1H), 7,78-7,68 (м, 2H), 4,04 (д, J=12,6 Гц, 2H), 3,27-3,20 (м, 4H), 2,59-2,53 (м, 1H), 1,81-1,78 (м, 2H), 1,66-1,56 (м, 2H), 1,04 (с, 6H); МС (ESI) m/z: 492 [M+H]⁺.

[Пример 46]. Ди-трет-бутил-(3-((5-((4-карбамимидоил-2-фторфенокси)карбонил)тиазол-2-ил)(этил)амино)пропаноил)-L-аспартат

Указанное в заголовке соединение получают исходя из трет-бутил-2-бромтиазол-5-карбоксилата, полученного в [примере получения 2], в соответствии с методикой [примера 1] (выход: 48%).

1H ЯМР (400 МГц, ТФУ соль, ДМСО-d₆) δ 9,40 (уш. с, 2H), 9,14 (уш. с, 2H), 8,42 (д, J=8,0 Гц, 1H), 8,19 (с, 1H), 7,92-7,89 (м, 1H), 7,74-7,67 (м, 2H), 4,51-4,45 (м, 1H), 3,73-3,72 (м, 2H), 3,56-3,50 (м, 2H), 2,67-2,58 (м, 1H), 2,56-2,51 (м, 3H), 1,38 (с, 9H), 1,38 (с, 9H), 1,18 (т, J=7,0 Гц, 3H); МС (ESI) m/z: 608 [M+H]⁺.

[Пример 47]. (3-((5-((4-Карбамимидоил-2-фторфенокси)карбонил)тиазол-2-ил)(этил)амино)пропаноил)-L-аспаргиновая кислота

Указанное в заголовке соединение получают исходя из трет-бутил-2-бромтиазол-5-карбоксилата, полученного в [примере получения 2], в соответствии с методикой [примера 1] (выход: 37%).

1H ЯМР (400 МГц, ТФУ соль, ДМСО-d₆) δ 9,41 (уш. с, 2H), 9,16 (уш. с, 2H), 8,41 (д, J=7,9 Гц, 1H), 8,20 (с, 1H), 7,92-7,89 (м, 1H), 7,75-7,68 (м, 2H), 4,56-4,51 (м, 1H), 3,74-3,72 (м, 2H), 3,53-3,51 (м, 2H), 2,71-2,65 (м, 1H), 2,60-2,54 (м, 3H), 1,18 (т, J=7,0 Гц, 3H); МС (ESI) m/z: 496 [M+H]⁺.

[Пример 48]. Ди-трет-бутил-(3-((5-((4-карбамимидоил)-2-фторфенокси)карбонил)тиазол-2-ил)(этил)амино)пропаноил)-D-глутамат

Указанное в заголовке соединение получают исходя из трет-бутил-2-бромтиазол-5-карбоксилата, полученного в [примере получения 2], в соответствии с методикой [примера 1] (выход: 44%).

1H ЯМР (400 МГц, ТФУ соль, метанол-d₄) δ 8,10 (с, 1H), 7,77 (дд, J=2,0, 10,3 Гц, 1H), 7,71-7,69 (м, 1H), 7,58 (т, J=7,7 Гц, 1H), 4,31-4,28 (м, 1H), 3,87-3,86 (м, 2H), 3,61 (кв, J=14,1 Гц, 2H), 2,68 (т, J=6,8 Гц, 2H), 2,29 (т, J=7,5 Гц, 2H), 2,10-2,01 (м, 1H), 1,88-1,78 (м, 1H), 1,46 (с, 9H), 1,44 (с, 9H), 1,27 (т, J=7,0 Гц, 3H); МС (ESI) m/z: 622 [M+H]⁺.

[Пример 49]. (3-((5-((4-Карбамимидоил-2-фторфенокси)карбонил)тиазол-2-ил)(этил)амино)пропаноил)-D-глутаминовая кислота

Указанное в заголовке соединение получают исходя из трет-бутил-2-бромтиазол-5-карбоксилата, полученного в [примере получения 2], в соответствии с методикой [примера 1] (выход: 30%).

1H ЯМР (400 МГц, ТФУ соль, метанол-d₄) δ 8,10 (с, 1H), 7,77 (дд, J=2,0, 10,3 Гц, 1H), 7,71-7,69 (м, 1H), 7,58 (т, J=7,7 Гц, 1H), 4,31-4,28 (м, 1H), 3,87-3,86 (м, 2H), 3,61 (кв, J=14,1 Гц, 2H), 2,68 (т, J=6,8 Гц, 2H), 2,29 (т, J=7,5 Гц, 2H), 2,10-2,01 (м, 1H), 1,88-1,78 (м, 1H), 1,46 (с, 9H), 1,44 (с, 9H), 1,27 (т, J=7,0 Гц, 3H); МС (ESI) m/z: 510 [M+H]⁺.

[Пример 50]. 4-Карбамимидоил-2-фторфенил-2-(этил(3-((4-(метоксикарбонил)фенил)амино)-3-оксопропил)амино)тиазол-5-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получают исходя из трет-бутил-2-бромтиазол-5-карбоксилата, полученного в [примере получения 2], в соответствии с методикой [примера 1] (выход: 20%).

1H ЯМР (400 МГц, ТФУ соль, метанол-d₄) δ 8,12 (с, 1H), 7,98 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,80 (д, J=10,4 Гц, 1H), 7,73-7,69 (м, 2H), 7,62-7,58 (м, 1H), 3,99 (т, J=6,8 Гц, 2H), 3,90 (с, 3H), 3,70-3,65 (м, 2H), 2,87 (т, J=6,8 Гц, 2H), 1,33 (т, J=7,1 Гц, 3H); МС (ESI) m/z: 514 [M+H]⁺.

[Пример 51]. 4-Карбамимидоил-2-фторфенил-2-(этил(3-((3-(метоксикарбонил)фенил)амино)-3-оксопропил)амино)тиазол-5-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получают исходя из трет-бутил-2-бромтиазол-5-карбоксилата, полученного в [примере получения 2], в соответствии с методикой [примера 1] (выход: 25%).

1H ЯМР (400 МГц, ТФУ соль, метанол-d₄) δ 8,26 (с, 1H), 8,24 (с, 1H), 8,12-7,71 (м, 4H), 7,62-7,58 (м, 1H), 7,44 (т, J=8,0 Гц, 1H), 3,99 (т, J=6,8 Гц, 2H), 3,92 (с, 3H), 3,70-3,65 (м, 2H), 2,85 (т, J=6,8 Гц, 2H), 1,33 (т, J=7,1 Гц, 3H); МС (ESI) m/z: 514 [M+H]⁺.

[Пример 52]. 4-Карбамимидоил-2-фторфенил-2-((3-((4-(трет-бутоксикарбонил)фенил)амино)-3-оксопропил)(этил)амино)тиазол-5-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получают исходя из трет-бутил-2-бромтиазол-5-карбоксилата, полученного в [примере получения 2], в соответствии с методикой [примера 1] (выход: 59%).

1H ЯМР (400 МГц, ТФУ соль, ДМСО-d6) δ 11,21 (с, 1H), 10,23 (уш. с, 2H), 10,00 (уш. с, 2H), 9,03 (с, 1H), 8,72 (д, J=10,1 Гц, 1H), 8,66 (д, J=8,7 Гц, 1H), 8,53-8,50 (м, 4H), 4,69-4,65 (м, 2H), 4,50-4,30 (м, 2H), 3,63 (т, J=6,8 Гц, 2H), 2,34 (с, 9H), 2,03 (т, J=7,1 Гц, 3H); МС (ESI) m/z: 556 [M+H]⁺.

[Пример 53]. 4-Карбамимидоил-2-фторфенил-2-((трет-бутоксикарбонил)фенил)амино)-3-оксопропил)(этил)амино)тиазол-5-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получают исходя из трет-бутил-2-бромтиазол-5-карбоксилата, полученного в [примере получения 2], в соответствии с методикой [примера 1] (выход: 62%).

1H ЯМР (400 МГц, ТФУ соль, метанол-d₄) δ 8,03 (с, 1H), 8,02 (с, 1H), 7,71-7,67 (м, 2H), 7,62-7,58 (м, 2H), 7,48 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,29 (т, J=7,9 Гц, 1H), 3,88 (т, J=6,8 Гц, 2H), 3,58-3,53 (м, 2H), 2,73 (т, J=6,8 Гц, 2H), 1,49 (с, 9H), 1,21 (т, J=7,1 Гц, 3H); МС (ESI) m/z: 556 [M+H]⁺.

[Пример 54]. 3-(3-((5-((4-Карбамимидоил-2-фторфенокси)карбонил)тиазол-2-ил)(этил)амино)пропанамидо)бензойная кислота

Указанное в заголовке соединение получают исходя из трет-бутил-2-бромтиазол-5-карбоксилата, полученного в [примере получения 2], в соответствии с методикой [примера 1] (выход: 23%).

1H ЯМР (400 МГц, ТФУ соль, метанол-d₄) δ 8,23 (с, 1H), 8,13 (с, 1H), 7,84-7,71 (м, 4H), 7,60 (т, J=8,2 Гц, 1H), 7,43 (т, J=8,0 Гц, 1H), 3,99 (т, J=6,7 Гц, 2H), 3,71-3,65 (м, 2H), 2,86 (т, J=6,8 Гц, 2H), 1,33 (т, J=7,1 Гц, 3H); МС (ESI) m/z: 500 [M+H]⁺.

[Пример 55]. 4-(3-((5-((4-Карбамимидоил-2-фторфенокси)карбонил)тиазол-2-ил)(этил)амино)пропанамидо)бензойная кислота

Указанное в заголовке соединение получают исходя из трет-бутил-2-бромтиазол-5-карбоксилата, полученного в [примере получения 2], в соответствии с методикой [примера 1] (выход: 20%).

1H ЯМР (400 МГц, ТФУ соль, метанол-d₄) δ 8,12 (с, 1H), 7,99 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,82-7,78 (м, 1H), 7,73-7,69 (м, 3H), 7,60-7,58 (м, 1H), 3,99 (т, J=6,8 Гц, 2H), 3,69-3,65 (м, 2H), 2,87 (т, J=6,6 Гц, 2H), 1,33 (т, J=7,1 Гц, 3H); МС (ESI) m/z: 500 [M+H]⁺.

[Пример получения 3]. трет-Бутил-2-бромбензо[d]тиазол-6-карбоксилат

После растворения 7,0 г (27,1 ммоль) 2-бромбензо[d]тиазол-6-карбоновой кислоты в 60 мл трет-бутанола и 30 мл тетрагидрофурана к полученному раствору при комнатной температуре добавляют 7,48 мл (32,5 ммоль) ди-трет-бутилдикарбоната, 0,663 г (5,42 ммоль) DMAP и 6,58мл (81,0 ммоль) пиридина и перемешивают полученную смесь при 70°С в течение 5 часов. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, к остатку добавляют этилацетат, воду и 1 N водный раствор соляной кислоты для достижения pH 6, затем перемешивают смесь в течение 1 часа и собирают твердый осадок фильтрацией. Этилацетатный фильтрат и водный слой экстрагируют и органические слои объединяют. Объединенные органические слои сушат над сульфатом натрия, концентрируют при пониженном давлении и очищают с помощью ЖХСД с получением 3,4 г (40%) целевого соединения в виде твердого вещества желтого цвета.

MC (ESI) m/z: 315 [M+H]⁺.

[Пример 56]. 3-((6-((4-Карбамимидоил-2-фторфенокси)карбонил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)-2,2-диметилпропановая кислота

Стадия 1. трет-Бутил-2-((3-метокси-2,2-диметил-3-оксопропил)амино)бензо[d]тиазол-6-карбоксилат

После растворения 2,5 г (7,96 ммоль) трет-бутил-2-бромбензо[d]тиазол-6-карбоксилата, полученного в [примере получения 3], в 30 мл диметилформамида к полученному раствору при комнатной температуре добавляют 1,39 г (8,35 ммоль) гидрохлорида метил-3-амино-2,2-диметилпропаноата и 1,65 г (11,94 ммоль) карбоната калия и затем перемешивают полученную смесь при 60°C в течение 16 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, затем экстрагируют этилацетатом насыщенным раствором соли и объединяют органические слои. Объединенные органические слои сушат над сульфатом натрия, концентрируют при пониженном давлении и очищают с помощью ЖХСД с получением 3,0 г (72%) целевого соединения в виде твердого вещества желтого цвета.

MC (ESI) m/z: 365 [M+H]⁺.

Стадия 2. 2-((3-Метокси-2,2-диметил-3-оксопропил)амино)бензо[d]тиазол-6-карбоновая кислота

После растворения 2,3 г (6,31 ммоль) трет-бутил-2-((3-метокси-2,2-диметил-3-оксопропил)амино)бензо[d]тиазол-6-карбоксилата, полученного на стадии 1, в 10 мл дихлорметана к полученной смеси добавляют 5 мл (65,3 ммоль) трифторуксусной кислоты и затем перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении с получением 2,6 г (количественный выход) целевого соединения в виде жидкости бледно-желтого цвета, которое используют далее без дополнительной очистки.

MC (ESI) m/z: 309 [M+H]⁺.

Стадия 3. 4-Карбамидоил-2-фторфенил-2-((3-метокси-2,2-диметил-3-оксопропил)амино)бензо[d]тиазол-6-карбоксилат

После растворения 1,3 г (3,08 ммоль) 2-((3-метокси-2,2-диметил-3-оксопропил)амино)бензо[d]тиазол-6-карбоновой кислоты, полученной на стадии 2, в 7 мл пиридина к полученной смеси добавляют 0,65 г (3,39 ммоль) гидрохлорида 3-фтор-4-гидроксибензимидамида и 1,06 г (5,54 ммоль) EDCI и затем перемешивают при 50°C в течение 4 часов. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и очищают с помощью препаративной ВЭЖХ с получением 0,8 г (59%) целевого соединения в виде твердого вещества цвета слоновой кости.

МС (ESI) m/z: 445 [M+H]⁺.

Стадия 4. 3-((6-((4-Карбамимидоил-2-фторфенокси)карбонил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)-2,2-диметилпропановая кислота

К 0,8 г (1,43 ммоль) 4-карбамидоил-2-фторфенил-2-((3-метокси-2,2-диметил-3-оксопропил)амино)бензо[d]тиазол-6-карбоксилата, полученного на стадии 3, добавляют 3 мл HCl (4N в H₂O) и 3 мл HCl (4N в диоксане) и затем перемешивают полученную смесь при 40°C в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и очищают с помощью препаративной ВЭЖХ с получением 0,6 г (77%) целевого соединения в виде твердого белого вещества.

1H ЯМР (400 МГц, ТФУ соль, ДМСО-d₆) δ 12,48 (уш. с, 1H), 9,43 (уш. с, 2H), 9,22 (уш. с, 2H), 8,57-8,52 (м, 2H), 7,99 (дд, J=1,8, 8,5 Гц, 1H), 7,96-7,91 (м, 1H), 7,79-7,73 (м, 2H), 7,51 (д, J=8,5 Гц, 1H), 3,63 (д, J=5,4 Гц, 2H), 1,18 (с, 6H); МС (ESI) m/z: 431 [M+H]⁺.

[Пример 57]. 4-Карбамимидоилфенил-2-(4-(метоксикарбонил)пиперидин-1-ил)бензо[d]тиазол-6-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получают исходя из трет-бутил-2-бромбензо[d]тиазол-6-карбоксилата, полученного в [примере получения 3], в соответствии с методикой [примера 56] (выход: 5%).

1H ЯМР (400 МГц, ТФУ соль, ДМСО-d₆) δ 9,34 (уш. с, 2H), 9,04 (уш. с, 2H), 8,61 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,03 (дд, J=1,8, 8,5 Гц, 1H), 7,90 (д, J=8,7 Гц, 2H) 7,58-7,54 (м, 3H), 4,04 (д, J=12,8 Гц, 2H), 3,63 (с, 3H), 3,39-3,38 (м, 2H), 2,78-2,70 (м, 1H), 2,00 (дд, J=3,2, 13,4 Гц, 2H), 1,70-1,61 (м, 2H); МС (ESI) m/z: 439 [M+H]⁺.

[Пример 58]. 1-(6-((4-Карбамимидоилфенокси)карбонил)бензо[d]тиазол-2-ил)пиперидин-4-карбоновая кислота

Указанное в заголовке соединение получают исходя из трет-бутил-2-бромбензо[d]тиазол-6-карбоксилата, полученного в [примере получения 3], в соответствии с методикой [примера 56] (выход: 10%).

МС (ESI) m/z: 425 [M+H]⁺.

[Пример 59]. 4-Карбамимидоилфенил-2-((3-метокси-3-оксопропил)амино)бензо[d]тиазол-6-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получают исходя из трет-бутил-2-бромбензо[d]тиазол-6-карбоксилата, полученного в [примере получения 3], в соответствии с методикой [примера 56] (выход: 40%).

1H ЯМР (400 МГц, ТФУ соль, ДМСО-d₆) δ 9,35 (уш. с, 2H), 9,04 (уш. с, 2H), 8,68 (т, J=5,0 Гц, 1H), 8,53 (с, 1H), 8,01 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,91 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,58 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,53 (д, J=8,4 Гц, 1H), 3,69-3,63 (м, 2H), 3,63 (с, 3H), 2,71 (т, J=6,5 Гц, 1H); МС (ESI) m/z: 399 [M+H]⁺.

[Пример 60]. 4-Карбамимидоилфенил-2-((3-метокси-3-оксопропил)(метил)амино)бензо[d]тиазол-6-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получают исходя из трет-бутил-2-бромбензо[d]тиазол-6-карбоксилата, полученного в [примере получения 3], в соответствии с методикой [примера 56] (выход: 27%).

1H ЯМР (400 МГц, ТФУ соль, ДМСО-d₆) δ 9,34 (уш. с, 2H), 9,03 (уш. с, 2H), 8,63 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,04 (дд, J=1,8, 8,5 Гц, 1H), 7,91 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,58 (д, J=8,6 Гц, 3H), 3,87 (т, J=8,0 Гц, 2H), 3,61 (с, 3H), 3,19 (с, 3H), 2,78 (т, J=7,0 Гц, 2H); МС (ESI) m/z: 413 [M+H]⁺.

[Пример 61]. 4-Карбамимидоилфенил-2-(этил(3-метокси-3-оксопропил)амино)бензо[d]тиазол-6-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получают исходя из трет-бутил-2-бромбензо[d]тиазол-6-карбоксилата, полученного в [примере получения 3], в соответствии с методикой [примера 56] (выход: 33%).

1H ЯМР (400 МГц, ТФУ соль, ДМСО-d₆) δ 9,35 (уш. с, 2H), 9,11 (уш. с, 2H), 8,61 (с, 1H), 8,04 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,91 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,58 (д, J=7,4 Гц, 3H), 3,84 (т, J=6,6 Гц, 2H), 3,62 (с, 3H), 3,61-3,55 (м, 2H), 2,79 (т, J=7,0 Гц, 2H), 1,23 (т, J=7,0 Гц, 3H); МС (ESI) m/z: 427 [M+H]⁺.

[Пример 62]. 3-((6-((4-Карбамимидоилфенокси)карбонил)бензо[d]тиазол-2-ил)(метил)амино)пропановая кислота

Указанное в заголовке соединение получают исходя из трет-бутил-2-бромбензо[d]тиазол-6-карбоксилата, полученного в [примере получения 3], в соответствии с методикой [примера 56] (выход: 34%).

1H ЯМР (400 МГц, ТФУ соль, ДМСО-d₆) δ 9,35 (уш. с, 2H), 9,01 (уш. с, 2H), 8,62 (с, 1H), 8,04 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,91 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,58 (д, J=8,6 Гц, 3H), 3,86-3,79 (м, 2H), 3,20 (с, 3H), 2,69 (т, J=7,2 Гц, 2H); МС (ESI) m/z: 399 [M+H]⁺.

[Пример 63]. 4-Карбамимидоилфенил-2-((4-метокси-4-оксобутил)(метил)амино)бензо[d]тиазол-6-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получают исходя из трет-бутил-2-бромбензо[d]тиазол-6-карбоксилата, полученного в [примере получения 3], в соответствии с методикой [примера 56] (выход: 16%).

1H ЯМР (400 МГц, ТФУ соль, ДМСО-d₆) δ 9,35 (уш. с, 2H), 9,03 (уш. с, 2H), 8,61 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,03 (дд, J=1,9, 8,5 Гц, 1H), 7,91 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,58 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,55 (д, J=8,6 Гц, 1H), 3,66-3,60 (м, 2H), 3,58 (с, 3H), 3,18 (с, 3H), 2,40 (т, J=7,2 Гц, 2H), 1,97-1,89 (м, 2H); МС (ESI) m/z: 427 [M+H]⁺.

[Пример 64]. 4-((6-((4-Карбамимидоилфенокси)карбонил)бензо[d]тиазол-2-ил)(метил)амино)бутановая кислота

Указанное в заголовке соединение получают исходя из трет-бутил-2-бромбензо[d]тиазол-6-карбоксилата, полученного в [примере получения 3], в соответствии с методикой [примера 56] (выход: 58%).

1H ЯМР (400 МГц, ТФУ соль, ДМСО-d₆) δ 12,16 (уш. с, 1H), 9,35 (уш. с, 2H), 9,11 (уш. с, 2H), 8,60 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,03 (дд, J=1,8, 8,5 Гц, 1H), 7,91 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,60-7,54 (м, 3H), 3,66-3,58 (м, 2H), 3,19 (с, 3H), 2,31 (т, J=7,2 Гц, 2H), 1,94-1,86 (м, 2H); МС (ESI) m/z: 413 [M+H]⁺.

[Пример 65]. 3-((6-((4-Карбамимидоилфенокси)карбонил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)пропановая кислота

Указанное в заголовке соединение получают исходя из трет-бутил-2-бромбензо[d]тиазол-6-карбоксилата, полученного в [примере получения 3], в соответствии с методикой [примера 56] (выход: 40%).

1H ЯМР (400 МГц, ТФУ соль, ДМСО-d₆) δ 12,38 (уш. с, 1H), 9,35 (уш. с, 2H), 9,09 (уш. с, 2H), 8,65 (уш. с, 1H), 8,52 (с, 1H), 8,00 (дд, J=1,7, 8,5 Гц, 1H), 7,91 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,57 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,53 (д, J=8,5 Гц, 1H), 3,66-3,59 (м, 2H), 2,63 (т, J=6,4 Гц, 2H); МС (ESI) m/z: 385 [M+H]⁺.

[Пример 66]. 3-((6-((4-Карбамимидоилфенокси)карбонил)бензо[d]тиазол-2-ил)(этил)амино)пропановая кислота

Указанное в заголовке соединение получают исходя из трет-бутил-2-бромбензо[d]тиазол-6-карбоксилата, полученного в [примере получения 3], в соответствии с методикой [примера 56] (выход: 48%).

1H ЯМР (400 МГц, ТФУ соль, ДМСО-d₆) δ 12,48 (уш. с, 1H), 9,34 (уш. с, 2H), 8,93 (уш. с, 2H), 8,61 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,03 (дд, J=1,8, 8,5 Гц, 1H), 7,91 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,58 (дд, J=2,1, 8,7 Гц, 1H), 3,82-3,76 (м, 2H), 3,65-3,57 (м, 2H), 2,71 (т, J=7,1 Гц, 2H), 1,24 (т, J=7,0 Гц, 3H); МС (ESI) m/z: 413 [M+H]⁺.

[Пример 67]. 4-Карбамимидоилфенил-2-((3-метокси-2,2-диметил-3-оксопропил)амино)бензо[d]тиазол-6-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получают исходя из трет-бутил-2-бромбензо[d]тиазол-6-карбоксилата, полученного в [примере получения 3], в соответствии с методикой [примера 56] (выход: 49%).

1H ЯМР (400 МГц, ТФУ соль, ДМСО-d₆) δ 9,35 (уш. с, 2H), 9,05 (уш. с, 2H), 8,57-8,50 (м, 2H), 7,99 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,91 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,57 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,50 (д, J=8,4 Гц, 1H), 3,66-3,63 (м, 2H), 3,60 (с, 3H), 1,20 (с, 6H); МС (ESI) m/z: 427 [M+H]⁺.

[Пример 68]. 4-Карбамимидоилфенил-2-((3-метокси-2,2-диметил-3-оксопропил)(метил)амино)бензо[d]тиазол-6-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получают исходя из трет-бутил-2-бромбензо[d]тиазол-6-карбоксилата, полученного в [примере получения 3], в соответствии с методикой [примера 56] (выход: 15%).

1H ЯМР (400 МГц, ТФУ соль, ДМСО-d₆) δ 9,35 (уш. с, 2H), 9,01 (уш. с, 2H), 8,63 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,04 (дд, J=1,8, 8,6 Гц, 1H), 7,91 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,59-7,55 (м, 3H), 3,86 (с, 2H), 3,60 (с, 3H), 3,16 (с, 3H), 1,22 (с, 6H); МС (ESI) m/z: 441 [M+H]⁺.

[Пример 69]. 4-Карбамимидоилфенил-2-(этил(3-метокси-2,2-диметил-3-оксопропил)амино)бензо[d]тиазол-6-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получают исходя из трет-бутил-2-бромбензо[d]тиазол-6-карбоксилата, полученного в [примере получения 3], в соответствии с методикой [примера 56] (выход: 19%).

1H ЯМР (400 МГц, ТФУ соль, ДМСО-d₆) δ 9,35 (уш. с, 2H), 9,04 (уш. с, 2H), 8,61 (с, 1H), 8,03 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,91 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,59-7,54 (м, 3H), 3,82 (с, 2H), 3,61 (с, 3H), 3,54-3,47 (м, 2H), 1,23 (с, 6H), 1,22-1,17 (м, 3H); МС (ESI) m/z: 455 [M+H]⁺.

[Пример 70]. 4-Карбамимидоил-2-фторфенил-2-(этил(3-метокси-2,2-диметил-3-оксопропил)амино)бензо[d]тиазол-6-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получают исходя из трет-бутил-2-бромбензо[d]тиазол-6-карбоксилата, полученного в [примере получения 3], в соответствии с методикой [примера 56] (выход: 21%).

1H ЯМР (400 МГц, ТФУ соль, ДМСО-d₆) δ 9,43 (уш. с, 2H), 9,16 (уш. с, 2H), 8,63 (с, J=1,4 Гц, 1H), 8,05-8,02 (м, 1H), 7,94 (д, J=10,4 Гц, 1H), 7,80-7,75 (м, 2H), 7,56 (д, J=8,5 Гц, 1H), 3,82 (с, 2H), 3,61 (с, 3H), 3,54-3,48 (м, 2H), 1,22 (с, 6H), 1,22-1,17 (м, 3H); МС (ESI) m/z: 473 [M+H]⁺.

[Пример 71]. 4-Карбамимидоил-2-фторфенил-2-((4-метокси-4-оксобутил)(метил)амино)бензо[d]тиазол-6-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получают исходя из трет-бутил-2-бромбензо[d]тиазол-6-карбоксилата, полученного в [примере получения 3], в соответствии с методикой [примера 56] (выход: 18%).

1H ЯМР (400 МГц, ТФУ соль, ДМСО-d₆) δ 9,42 (уш. с, 2H), 9,11 (уш. с, 2H), 8,63 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,03 (дд, J=1,9, 8,5 Гц, 1H), 7,96-7,91 (м, 1H), 7,80-7,73 (м, 2H), 7,56 (д, J=8,6 Гц, 1H), 3,67-3,61 (м, 2H), 3,58 (с, 3H), 3,18 (с, 3H), 2,40 (т, J=7,2 Гц, 2H), 1,97-1,89 (м, 2H); МС (ESI) m/z: 445 [M+H]⁺.

[Пример 72]. 4-Карбамимидоил-2-фторфенил-2-((3-метокси-3-оксопропил)(метил)амино)бензо[d]тиазол-6-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получают исходя из трет-бутил-2-бромбензо[d]тиазол-6-карбоксилата, полученного в [примере получения 3], в соответствии с методикой [примера 56] (выход: 16%).

1H ЯМР (400 МГц, ТФУ соль, ДМСО-d₆) δ 9,43 (уш. с, 2H), 9,24 (уш. с, 2H), 8,65 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,04 (дд, J=1,8, 8,5 Гц, 1H), 7,96-7,92 (м, 1H), 7,80-7,73 (м, 2H), 7,59 (д, J=8,6 Гц, 1H), 3,90-3,84 (м, 2H), 3,61 (с, 3H), 3,19 (с, 3H), 2,77 (т, J=7,0 Гц, 2H); МС (ESI) m/z: 431 [M+H]⁺

[Пример 73]. 3-((6-((4-Карбамимидоилфенокси)карбонил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)-2,2-диметилпропановая кислота

Указанное в заголовке соединение получают исходя из трет-бутил-2-бромбензо[d]тиазол-6-карбоксилата, полученного в [примере получения 3], в соответствии с методикой [примера 56] (выход: 42%).

1H ЯМР (400 МГц, ТФУ соль, ДМСО-d₆) δ 12,46 (уш. с, 1H), 9,35 (уш. с, 2H), 9,05 (уш. с, 2H), 8,53-8,48 (м, 2H), 7,99 (дд, J=1,8, 8,5 Гц, 1H), 7,91 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,57 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,50 (д, J=8,5 Гц, 1H), 3,63 (д, J=5,6 Гц, 2H), 1,18 (с, 6H); МС (ESI) m/z: 413 [M+H]⁺.

[Пример 74]. 3-((6-((4-Карбамимидоилфенокси)карбонил)бензо[d]тиазол-2-ил)(этил)амино)-2,2-диметилпропановая кислота

Указанное в заголовке соединение получают исходя из трет-бутил-2-бромбензо[d]тиазол-6-карбоксилата, полученного в [примере получения 3], в соответствии с методикой [примера 56] (выход: 38%).

1H ЯМР (400 МГц, ТФУ соль, ДМСО-d₆) δ 12,70 (уш. с, 1H), 9,36 (уш. с, 2H), 9,21 (уш. с, 2H), 8,60 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,03 (дд, J=1,8, 8,5 Гц, 1H), 7,92 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,60-7,55 (м, 3H), 3,82 (с, 2H), 3,60-3,53 (м, 2H), 1,24-1,18 (м, 9H); МС (ESI) m/z: 441 [M+H]⁺.

[Пример 75]. 3-((6-((4-Карбамимидоил-2-фторфенокси)карбонил)бензо[d]тиазол-2-ил)(этил)амино)-2,2-диметилпропановая кислота

Указанное в заголовке соединение получают исходя из трет-бутил-2-бромбензо[d]тиазол-6-карбоксилата, полученного в [примере получения 3], в соответствии с методикой [примера 56] (выход: 41%).

1H ЯМР (400 МГц, ТФУ соль, ДМСО-d₆) δ 12,71 (уш. с, 1H), 9,43 (уш. с, 2H), 9,22 (уш. с, 2H), 8,63 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,04 (дд, J=1,8, 8,6 Гц, 1H), 7,97-7,92 (м, 1H), 7,80-7,73 (м, 2H), 7,58 (д, J=8,5 Гц, 1H), 3,83 (с, 2H), 3,60-3,52 (м, 2H), 1,24-1,18 (м, 9H); МС (ESI) m/z: 459 [M+H]⁺.

[Пример 76]. 4-((6-((4-Карбамимидоил-2-фторфенокси)карбонил)бензо[d]тиазол-2-ил)(метил)амино)бутановая кислота

Указанное в заголовке соединение получают исходя из трет-бутил-2-бромбензо[d]тиазол-6-карбоксилата, полученного в [примере получения 3], в соответствии с методикой [примера 56] (выход: 30%).

1H ЯМР (400 МГц, ТФУ соль, ДМСО-d₆) δ 12,19 (уш. с, 1H), 9,43 (уш. с, 2H), 9,22 (уш. с, 2H), 8,63 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,03 (дд, J=1,9, 8,5 Гц, 1H), 7,96-7,92 (м, 1H), 7,80-7,73 (м, 2H), 7,56 (д, J=8,5 Гц, 1H), 3,66-3,58 (м, 2H), 3,19 (с, 3H), 2,31 (т, J=7,3 Гц, 2H), 1,90 (пентет, J=7,2, 14,4 Гц, 2H); МС (ESI) m/z: 431 [M+H]⁺.

[Пример 77]. 3-((6-((4-Карбамимидоил-2-фторфенокси)карбонил)бензо[d]тиазол-2-ил)(метил)амино)пропановая кислота

Указанное в заголовке соединение получают исходя из трет-бутил-2-бромбензо[d]тиазол-6-карбоксилата, полученного в [примере получения 3], в соответствии с методикой [примера 56] (выход: 34%).

1H ЯМР (400 МГц, ТФУ соль, ДМСО-d₆) δ 12,47 (уш. с, 1H), 9,43 (уш. с, 2H), 9,23 (уш. с, 2H), 8,65 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,04 (дд, J=1,9, 8,5 Гц, 1H), 7,96-7,92 (м, 1H), 7,80-7,73 (м, 2H), 7,59 (д, J=8,5 Гц, 1H), 3,86-3,79 (м, 2H), 3,20 (с, 3H), 2,69 (т, J=7,2 Гц, 2H); МС (ESI) m/z: 417 [M+H]⁺

[Пример 78]. 4-Карбамимидоил-2-фторфенил-2-(4-(метоксикарбонил пиперидин-1-ил)бензо[d]тиазол-6-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получают исходя из трет-бутил-2-бромбензо[d]тиазол-6-карбоксилата, полученного в [примере получения 3], в соответствии с методикой [примера 56] (выход: 53%).

1H ЯМР (400 МГц, ТФУ соль, ДМСО-d₆) δ 11,30 (уш. с, 1H), 10,93 (уш. с, 2H), 8,61 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,04 (дд, J=1,4, 8,5 Гц, 1H), 7,96 (дд, J=2,0, 11,9 Гц, 1H), 7,76 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,54 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,16 (т, J=8,6 Гц, 1H), 4,04 (д, J=12,8 Гц, 2H), 3,63 (с, 3H), 3,36-3,33 (м, 2H), 2,78-2,71 (м, 1H), 2,02-1,98 (м, 2H), 1,70-1,60 (м, 2H); МС (ESI) m/z: 457 [M+H]⁺.

[Пример 79]. 1-(6-((4-Карбамимидоил-2-фторфенокси)карбонил)бензо[d]тиазол-2-ил)пиперидин-4-карбоновая кислота

Указанное в заголовке соединение получают исходя из трет-бутил-2-бромбензо[d]тиазол-6-карбоксилата, полученного в [примере получения 3], в соответствии с методикой [примера 56] (выход: 33%).

1H ЯМР (400 МГц, ТФУ соль, ДМСО-d₆) δ 11,29 (уш. с, 1H), 10,97 (уш. с, 2H), 8,61 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,04 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,83 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,81-7,76 (м, 1H), 7,54 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,14 (т, J=8,6 Гц, 1H), 4,04 (д, J=12,1 Гц, 2H), 3,38-3,32 (м, 2H), 2,64-2,58 (м, 1H), 2,00-1,96 (м, 2H), 1,68-1,58 (м, 2H); МС (ESI) m/z: 443 [M+H]⁺.

[Пример 80]. 4-Карбамимидоилфенил-2-(4-(фенилкарбамоил)пиперидин-1-ил)бензо[d]тиазол-6-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получают исходя из трет-бутил-2-бромбензо[d]тиазол-6-карбоксилата, полученного в [примере получения 3], в соответствии с методикой [примера 56] (выход: 70%).

1H ЯМР (400 МГц, ТФУ соль, метанол-d₄) δ 8,43 (с, 1H), 8,04 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,82 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,47-7,42 (м, 5H), 7,22 (т, , J=7,9 Гц, 2H), 7,00 (т, J=7,4 Гц, 1H), 4,24-4,14 (м, 2H), 3,33-3,23 (м, 2H), 2,70-2,60 (м, 1H), 1,99-1,88 (м, 2H), 1,89-1,75 (м, 2H); МС (ESI) m/z: 500 [M+H]⁺

[Пример 81]. 4-Карбамимидоил-2-фторфенил-2-(4-(фенилкарбамоил)пиперидин-1-ил)бензо[d]тиазол-6-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получают исходя из трет-бутил-2-бромбензо[d]тиазол-6-карбоксилата, полученного в [примере получения 3], в соответствии с методикой [примера 56] (выход: 8%).

1H ЯМР (400 МГц, ТФУ соль, метанол-d₄) δ 8,36 (с, 1H), 7,94 (д, J =8,6 Гц, 1H), 7,73 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,61 (д, J =8,6 Гц, 1H), 7,42-7,47 (м, 3H), 7,20 (т, J =7,6 Гц, 2H), 7,10 (т, J =6,4 Гц, 1H), 6,99 (т, J =7,4 Гц, 1H), 4,20 (м, 2H), 3,30 (м, 2H), 2,67 (м, 1H), 1,94 (м, 2H), 1,84 (м, 2H); МС (ESI) m/z: 518 [M+H]⁺.

[Пример 82]. 4-Карбамимидоил-2-фторфенил-2-(4-бензоамидопиперидин-1-ил)бензо[d]тиазол-6-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получают исходя из трет-бутил-2-бромбензо[d]тиазол-6-карбоксилата, полученного в [примере получения 3], в соответствии с методикой [примера 56] (выход: 29%).

1H ЯМР (400 МГц, ТФУ соль, ДМСО-d₆) δ 9,40 (br, 2H), 9,14 (br, 2H), 8,65 (д, 1,8 Гц, 1H), 8,36 (д, J=7,7 Гц, 1H), 8,07-8,04 (м, 1 H), 7,96-7,93 (м, 1 H), 7,86-7,84 (м, 2 H), 7,80-7,74 (м, 2H), 7,59 (д, 8,56 Гц, 1 H), 7,55-7,51 (м, 1 H), 7,48-7,44 (м, 2H), 4,18-4,14 (м, 3 H), 3,46-3,40 (м, 2H), 2,01-1,98 (м, 2H), 1,73-1,63 (м, 2H); МС (ESI) m/z: 518 [M+H]⁺.

[Пример 83]. 4-Карбамимидоилфенил-2-(4-бензоамидопиперидин-1-ил)бензо[d]тиазол-6-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получают исходя из трет-бутил-2-бромбензо[d]тиазол-6-карбоксилата, полученного в [примере получения 3], в соответствии с методикой [примера 56] (выход: 4%).

1H ЯМР (400 МГц, ТФУ соль, ДМСО-d₆) δ 9,35 (с, 2H), 9,06 (с, 2H), 8,63-8,63 (д, 1H), 8,36-8,34 (с, J=7,7 Гц, 1H), 8,06-8,04 (д, J=8 Гц, 1H), 7,93-7,91 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,86-7,84 (д, J=7,2 Гц, 2H), 7,59-7,57 (д, J=8,6 Гц, 3H), 7,53-7,51 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,48-7,44 (т, 2H), 4,15-4,13 (д, 3H), 3,45-3,39 (т, 2H), 2,00-1,97 (д, J=12 Гц, 2H), 1,73-1,63 (м, 2H); МС (ESI) m/z: 500 [M+H]⁺.

[Пример 84]. 4-Карбамимидоил-2-фторфенил-2-(этил(3-метокси-3-оксопропил)амино)бензо[d]тиазол-6-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получают исходя из трет-бутил-2-бромбензо[d]тиазол-6-карбоксилата, полученного в [примере получения 3], в соответствии с методикой [примера 56] (выход: 50%).

1H ЯМР (400 МГц, ТФУ соль, ДМСО-d₆) δ 9,42 (уш. с, 2H), 9,20 (уш. с, 2H), 8,64 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,04 (дд, J=1,8, 8,5 Гц, 1H), 7,96-7,91 (м, 1H), 7,80-7,73 (м, 2H), 7,58 (д, J=8,6 Гц, 1H), 3,84 (т, J=6,9 Гц, 2H), 3,62 (с, 3H), 3,62-3,54 (м, 2H), 2,79 (т, J=7,1 Гц, 2H), 2,23 (т, J=7,1 Гц, 3H); МС (ESI) m/z: 445 [M+H]⁺.

[Пример 85]. 3-((6-((4-Карбамимидоил-2-фторфенокси)карбонил)бензо[d]тиазол-2-ил)(этил)амино)пропановая кислота

Указанное в заголовке соединение получают исходя из трет-бутил-2-бромбензо[d]тиазол-6-карбоксилата, полученного в [примере получения 3], в соответствии с методикой [примера 56] (выход: 64%).

1H ЯМР (400 МГц, ТФУ соль, ДМСО-d₆) δ 9,43 (уш. с, 2H), 9,33 (уш. с, 2H), 8,63 (с, 1H), 8,07-8,01 (м, 1H), 7,97-7,91 (м, 1H), 7,80-7,73 (м, 2H), 7,58 (д, J=8,5 Гц, 1H), 3,81-3,77 (м, 2H), 3,63-3,58 (м, 2H), 2,71 (т, J=7,1 Гц, 2H), 1,24 (т, J=7,0 Гц, 3H); МС (ESI) m/z: 431 [M+H]⁺.

[Пример 86]. 3-((6-((4-Карбамимидоилфенокси)карбонил)бензо[d]тиазол-2-ил)(метил)амино)-2,2-диметилпропановая кислота

Указанное в заголовке соединение получают исходя из трет-бутил-2-бромбензо[d]тиазол-6-карбоксилата, полученного в [примере получения 3], в соответствии с методикой [примера 56] (выход: 37%).

1H ЯМР (400 МГц, ТФУ соль, ДМСО-d₆) δ 12,68 (уш. с, 1H), 9,36 (уш. с, 2H), 9,24 (уш. с, 2H), 8,62 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,04 (дд, J=1,8, 8,5 Гц, 1H), 7,92 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,60-7,55 (м, 3H), 3,85 (с, 2H), 3,18 (с, 3H), 1,19 (с, 6H); МС (ESI) m/z: 427 [M+H]⁺.

[Пример 87]. 4-Карбамимидоил-2-фторфенил-(Z)-3-этил-2-((3-метокси-2,2-диметил-3-оксопропил)имино)-2,3-дигидробензо[d]тиазол-6-карбоксилат

Стадия 1. трет-Бутил-(Z)-3-этил-2-((3-метокси-2,2-диметил-3-оксопропил)имино)-2,3-дигидробензо[d]тиазол-6-карбоксилат

После растворения 4,67 г (12,82 ммоль) трет-бутил-2-((3-метокси-2,2-диметил-3-оксопропил)амино)бензо[d]тиазол-6-карбоксилата, полученного на стадии 2 [примера 56], в 26 мл диметилформамида к полученному раствору добавляют 8,35 г (25,60 ммоль) карбоната цезия и 1,55 мл (19,23 ммоль) йодэтана и затем перемешивают полученную смесь при 90°C в течение 16 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, затем экстрагируют этилацетатом и насыщенным раствором соли и органические слои объединяют. Объединенные органические слои сушат над сульфатом натрия, концентрируют при пониженном давлении и очищают с помощью ЖХСД с получением 2,10 г (41%) целевого соединения в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.

MC (ESI) m/z: 393 [M+H]⁺.

Стадия 2. (Z)-3-этил-2-((3-метокси-2,2-диметил-3-оксопропил)имино)-2,3-дигидробензо[d]тиазол-6-карбоновая кислота

После растворения 2,10 г (5,36 ммоль) трет-бутил-(Z)-3-этил-2-((3-метокси-2,2-диметил-3-оксопропил)имино)-2,3-дигидробензо[d]тиазол-6-карбоксилата, полученного на стадии 1, в 25 мл дихлорметана к полученной смеси добавляют 6 мл (78 ммоль) трифторуксусной кислоты и затем перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении с получением 1,80 г (количественный выход) целевого соединения в виде жидкости желтого цвета, которое используют далее без дополнительной очистки.

MC (ESI) m/z: 337 [M+H]⁺.

Стадия 3. 4-Карбамимидоил-2-фторфенил-(Z)-3-этил-2-((3-метокси-2,2-диметил-3-оксопропил)имино)-2,3-дигидробензо[d]тиазол-6-карбоксилат

После растворения 1,80 г (5,36 ммоль) (Z)-3-этил-2-((3-метокси-2,2-диметил-3-оксопропил)имино)-2,3-дигидробензо[d]тиазол-6-карбоновой кислоты, полученной на стадии 2, в 18 мл пиридина к полученному раствору добавляют 1,12 г (5,89 ммоль) гидрохлорида 3-фтор-4-гидроксибензимидамида и 1,85 г (9,64 ммоль) EDCI и перемешивают полученную смесь при 50°C в течение 16 часов. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и очищают с помощью препаративной ВЭЖХ с получением целевого соединения в виде твердого белого вещества. Оставшиеся после реакции исходные веществ выделяют, описанную выше методику реакции повторяют с получением целевого соединения с общим выходом 1,28 г (51%).

1H ЯМР (400 МГц, ТФУ соль, ДМСО-d6) δ 9,42 (уш. с, 2H), 9,18 (уш. с, 2H), 8,39 (с, 1H), 8,07 (д, 2H J=8,56 Гц), 7,94 (д, 2H J=10,16 Гц), 7,76 (с, 2H), 7,36 (д, 1H J=8,64 Гц), 4,06-4,01 (м, 2H), 3,58 (с, 3H), 3,21 (с, 2H), 1,21 (с, 6H) 1,12-1,17 (м,3H); МС (ESI) m/z: 473 [M+H]⁺.

[Пример 88]. (Z)-3-((6-((4-Карбамимидоил-2-фторфенокси)карбонил)-3-этилбензо[d]тиазол-2(3H)-илидин)амино)-2,2-диметилпропановая кислота

К 1,284 г (2,72 ммоль) 4-карбамимидоил-2-фторфенил-(Z)-3-этил-2-((3-метокси-2,2-диметил-3-оксопропил)имино)-2,3-дигидробензо[d]тиазол-6-карбоксилата, полученного на стадии 3 [примера 87], добавляют 4 мл HCl (4N в H₂O) и 4 мл HCl (4N в диоксане) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 4 часов, а затем при 70°C в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и очищают с помощью препаративной ВЭЖХ с получением 0,66 г (53%) целевого соединения в виде твердого белого вещества.

1H ЯМР (400 МГц, ТФУ соль, ДМСО-d₆) δ 12,19 (уш. с, 1H), 9,43 (уш. с, 2H), 9,30 (уш. с, 2H), 8,41 (с, 1H), 8,0 (д, 2H J=6,8 Гц), 7,93 (д, 2H J=10,12 Гц), 7,76 (с, 2H), 7,39 (д, 1H J=8,68 Гц), 4,08-4,06 (м, 2H), 3,22 (с, 2H), 1,19(с, 6H) 1,18-1,15 (м, 3H); МС (ESI) m/z: 459 [M+H]⁺.

[Экспериментальный пример] Подтверждение ингибирующей активности соединений по настоящему изобретению в отношении энтеропептидазы

Для количественного определения ингибирующей активности соединений по настоящему изобретению в отношении энтеропептидазы выполняют следующие тесты.

Тест ингибирования энтеропептидазы

Ингибиторную активность синтезированного ингибитора энтеропептидазы количественно определяют с использованием очищенной рекомбинантной энтеропептидазы человека и субстрата Acetyl-Asp-Asp-Asp-Asp-Lys-AFC (BioVision). 7,2 нг/мл энтеропептидазы, разведенной буфером (20 мМ Tris, 50 мМ NaCl, pH 7,5) в 96 луночном планшете (Costar), 30 мкМ Acetyl-Asp-Asp-Asp-Asp-Lys-AFC, ингибиторы энтеропептидазы в нескольких концентрациях (концентрация ДМСО 1%) распределяют так, что конечный объем составляет примерно 100 мкл, и затем в течение часа при 30°С проводят ферментативную реакцию. В это же время 1% ДМСО, субстрат и энтеропептидазу вместо соединения распределяют на лунки положительного контроля, а 1% ДМСО и субстрат распределяют на лунки отрицательного контроля. Ферментативную реакцию начинают, используя длину волны возбуждения 380 нм и длину волны излучения 500 нм во флуоресцентном спектрометре, и затем измеряют скорость увеличения флуоресценции (миллиединицы в мин.) в интервале между 20 и 60 минутами.

Полученные значения флуоресценции, уменьшенные ингибитором в каждой концентрации, преобразуют в % относительно группы положительного контроля (100% реакционная способность) и группы отрицательного контроля (0% реакционная способность) и используют для расчета значений IC₅₀. IC₅₀ представляет собой концентрацию, при которой ингибитор ингибирует активность фермента на 50%, и рассчитывается с использованием PRISM (GraphPad). Значения Ki вычисляют исходя из значений IC₅₀ с использованием уравнения Ченга-Прусоффа (Cheng-Prusoff).

[Таблица 1] Активность ингибирования энтеропептидазы

Пример	Энтеропептидаза (Ki, нМ)	Пример	Энтеропептидаза (Ki, нМ)
1	0,68	31	17
2	4,9	32	18
3	17,0	33	8,2
4	0,92	34	8,9
5	510,0	35	9,7
6	220,0	36	9,7
7	0,6	37	1,8
8	28,0	38	2,6
9	28,0	39	2,5
10	11,0	40	9,7
11	21,0	41	1,8
12	9,7	42	1,0
13	4,8	43	1,7
14	5,1	44	1,6
15	5,7	45	1,5
16	19,0	46	40
17	5,4	47	0,52
18	8,9	48	37
19	4,8	49	0,57
20	2,5	50	14
21	3,0	51	9,7
22	0,57	52	82
23		53	12
24	8,9	54	2,5
25	4,7	55	8,2
26	8,2
27	12,0
28	6,5
29	18,0
30	18,0

(ND: измерение проведено, но значение не установлено; пусто: измерение не проводилось)

[Таблица 2] Активность ингибирования энтеропептидазы

Пример	Энтеропептидаза (Ki, нМ)	Пример	Энтеропептидаза (Ki, нМ)
56	0,59	76	0,57
57	13,0	77	0,57
58	7,4	78
59	14,0	79
60	10,0	80	23,0
61	10,0	81
62	4,3	82	1,9
63	13,0	83	9,7
64	6,4	84	2,2
65	5,7	85	0,55
66	4,8	86	10,0
67	19,0	87	4,0
68	06,0	88	0,16
69	21,0
70	3,5
71	1,1
72	1,3
73	0,89
74	8,9
75	0,7

(ND: измерение проведено, но значение не установлено; пусто: измерение не проводилось)

Результаты, представленные в таблицах 1 и 2, подтверждают, что соединения по настоящему изобретению проявляют TMPRSS15-ингибирующую активность.

Таким образом, результаты подтверждают, что соединение по настоящему изобретению проявляет превосходную активность ингибирования энтеропептидазы. Следовательно, соединение по настоящему изобретению, обладающее активность ингибирования энтеропептидазы, снижает способность переваривания белков, жиров и углеводов при меньших побочных эффектах, таких как стеаторея, и эффективно в качестве терапевтического или профилактического лекарственного средства для лечения различных метаболических заболеваний, таких как ожирение, сахарный диабет или гиперлипидемия.

1. Соединение, имеющее следующую химическую формулу 1a или 1b, или его фармацевтически приемлемая соль:

[Химическая формула 1a]

где

каждый из A1, A2, A3, A4 и A5 независимо представляет собой С;

Q представляет собой O или N;

каждый из R1 и R6 независимо представляет собой H или незамещенный или замещенный C1-C6 алкил, или R1 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют незамещенное или замещенное 5-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее от 1 до 2 атомов N;

каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н или галоген; и

R5 представляет собой амидин или гуанидин;

[Химическая формула 1b]

где

каждый из A1, A2, A3, A4, A5, A6, A7 и A8 независимо представляет собой C;

Q представляет собой O;

каждый из R1 и R6 независимо представляет собой H, незамещенный или замещенный C1-C6 алкил, или R1 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют незамещенное или замещенное 5-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее от 1 до 2 атомов N;

R2 представляет собой H или незамещенный или замещенный C1-C6 алкил;

каждый из R3 и R4 независимо представляет собой H или галоген; и

R5 представляет собой амидин или гуанидин;

отрывистая линия означает наличие или отсутствие связи, и, когда присутствует связь, или двойная связь образуется между атомами S и N в 5-членном гетероцикле, и экзоциклический атом N в NR1R6 становится аминогруппой в качестве заместителя 5-членного гетероцикла, а R2 отсутствует, или двойная связь образуется между атомом углерода между атомами S и N в 5-членном гетероцикле и экзоциклическим атомом азота, таким образом, что экзоциклический атом азота становится атомом азота иминогруппы, а R6 отсутствует;

где заместитель в любой из формул 1a и 1b представляет собой от одного до двух заместителей, выбранных из группы, состоящей из -(CR^a₂)_nR^b, -C(O)OR^a, -(CH₂)_n-C(O)OR^a, -(CH₂)_n-C(O)NR^aR^b, -C(O)NR^aR^b и -NR^aC(O)R^b, где каждый R^a и R^b независимо представляет собой водород, C1-C4 алкил или фенил, n представляет собой целое число от 1 до 3, C1-C4 алкил или фенил является незамещенным или замещен одним или двумя из -C(O)OR^c или C1-C4 алкокси, и R^c представляет собой водород, C1-C4 алкил или бензил.

2. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль согласно формуле 1a по п.1,

где каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, F, Cl, Br или I.

3. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1,

где R1 и R6 представляют собой H или C1-C3 алкил, или R1 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидинил или пиперидинил; и R3 и R4 представляют собой H или F.

4. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль согласно формуле 1b по п.1,

где каждый из R1 и R6 независимо представляет собой Н или незамещенный или замещенный C1-C3 алкил, или R1 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперидинил;

R2 представляет собой H или незамещенный или замещенный C1-C3 алкил;

каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н или F; и

заместитель представляет собой от одного до двух заместителей, выбранных из группы, состоящей из C1-C4 алкила, -C(O)OR', -C(O)NR'R" или -NR'C(O)R" (где каждый R' и R" независимо представляет собой водород, галоген, C1-C4 алкил или фенил).

5. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль согласно формуле 1b по п.1,

где соединение химической формулы 1b представляет собой соединение, представленное следующей химической формулой 1b-1:

[Химическая формула 1b-1]

где каждый из A1, A2, A3, A4, A5, A6, A7 и A8 независимо представляет собой С;

Q представляет собой O;

каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н или незамещенный или замещенный C1-C6 алкил; и

каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н или галоген.

6. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль согласно формуле 1b по п.1,

где соединение химической формулы 1b представляет собой соединение, представленное следующей химической формулой 1b-2:

[Химическая формула 1b-2]

где

каждый из A1, A2, A3, A4, A5, A6, A7 и A8 независимо представляет собой С;

Q представляет собой O;

каждый из R1 и R6 независимо представляет собой Н или незамещенный или замещенный C1-C6 алкил, или R1 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют незамещенное или замещенное 5-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее от 1 до 2 гетероатомов N; и

каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н или галоген.

7. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, которое выбрано из группы, состоящей из следующих соединений 1] - 88]:

1] 3-((5-((4-карбамимидоил-2-фторфенокси)карбонил)тиазол-2-ил)(этил)амино)пропановая кислота;

2] 1-(5-((4-карбамимидоилфенокси)карбонил)тиазол-2-ил)пиперидин-4-карбоновая кислота;

3] 4-карбамимидоилфенил-2-(4-(метоксикарбонил)пиперидин-1-ил)тиазол-5-карбоксилат;

4] 4-карбамимидоил-2-фторфенил-2-(4-(метоксикарбонил)пиперидин-1-ил)тиазол-5-карбоксилат;

5] 4-гуанидинофенил-2-(4-(метоксикарбонил)пиперидин-1-ил)тиазол-5-карбоксилат;

6] 1-(5-((4-гуанидинофенокси)карбонил)тиазол-2-ил)пиперидин-4-карбоновая кислота;

7] 1-(5-((4-карбамимидоил-2-фторфенокси)карбонил)тиазол-2-ил)пиперидин-4-карбоновая кислота;

8] 4-карбамимидоилфенил-2-((3-метокси-3-оксопропил)(метил)амино)тиазол-5-карбоксилат;

9] 3-((5-((4-карбамимидоил)фенокси)карбонил)тиазол-2-ил)(метил)амино)пропановая кислота;

10] 4-карбамимидоилфенил-2-((3-метокси-3-оксопропил)амино)тиазол-5-карбоксилат;

11] 4-карбамимидоилфенил-2-((4-метокси-4-оксобутил)(метил)амино)тиазол-5-карбоксилат;

12] 4-карбамимидоилфенил-2-(этил(3-метокси-3-оксопропил)амино)тиазол-5-карбоксилат;

13] 3-((5-((4-карбамимидоил)фенокси)карбонил)тиазол-2-ил)амино)пропановая кислота;

14] 3-((5-((4-карбамимидоил)фенокси)карбонил)тиазол-2-ил)(этил)амино)пропановая кислота;

15] 4-((5-((4-карбамимидоил)фенокси)карбонил)тиазол-2-ил)(метил)амино)бутановая кислота;

16] 4-карбамимидоилфенил-2-(3-(метоксикарбонил)пирролидин-1-ил)тиазол-5-карбоксилат;

17] 1-(5-((4-карбамимидоилфенокси)карбонил)тиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоновая кислота;

18] 4-карбамимидоилфенил-2-((3-метокси-2,2-диметил-3-оксопропил)(метил)амино)тиазол-5-карбоксилат;

19] 3-((5-((4-карбамимидоил)фенокси)карбонил)тиазол-2-ил)(метил)амино)-2,2-диметилпропановая кислота;

20] 4-карбамимидоил-2-фторфенил-2-(этил(3-метокси-3-оксопропил)амино)тиазол-5-карбоксилат;

21] 4-карбамимидоил-2-фторфенил-2-((4-метокси-4-оксобутил)(метил)амино)тиазол-5-карбоксилат;

22] 4-((5-((4-карбамимидоил-2-фторфенокси)карбонил)тиазол-2-ил)(метил)амино)бутановая кислота;

23] метил-1-(5-((4-гуанидинофенил)карбамоил)тиазол-2-ил)пиперидин-4-карбоксилат;

24] 4-карбамимидоилфенил-2-((3-метокси-2,2-диметил-3-оксопропил)амино)тиазол-5-карбоксилат;

25] (1-(5-((4-карбамимидоил)фенокси)карбонил)тиазол-2-ил)пиперидин-4-карбонил)-L-аспаргиновая кислота;

26] дибензил(1-(5-((4-карбамимидоил-2-фторфенокси)карбонил)тиазол-2-ил)пиперидин-4-карбонил)-L-аспартат;

27] 4-карбамимидоилфенил-2-(4-(фенилкарбамоил)пиперидин-1-ил)тиазол-5-карбоксилат;

28] 4-карбамимидоилфенил-2-(4-бензамидопиперидин-1-ил)тиазол-5-карбоксилат;

29] 4-карбамимидоилфенил-2-(4-((2-метокси-2-оксоэтил)карбамоил)пиперидин-1-ил)тиазол-5-карбоксилат;

30] 4-карбамимидоилфенил-2-(4-((3-метокси-3-оксопропил)карбамоил)пиперидин-1-ил)тиазол-5-карбоксилат;

31] 4-карбамимидоилфенил-2-(4-((4-метокси-4-оксобутил)(метил)карбамоил)пиперидин-1-ил)тиазол-5-карбоксилат;

32] 4-карбамимидоилфенил-2-(4-((3-метокси-2,2-диметил-3-оксопропил)карбамоил)пиперидин-1-ил)тиазол-5-карбоксилат;

33] (1-(5-((4-карбамимидоил)фенокси)карбонил)тиазол-2-ил)пиперидин-4-карбонил)глицин;

34] 3-(1-(5-((4-карбамимидоил)фенокси)карбонил)тиазол-2-ил)пиперидин-4-карбоксамидо)пропановая кислота;

35] 4-(1-(5-((4-карбамимидоил)фенокси)карбонил)тиазол-2-ил)-N-метилпиперидин-4-карбоксамидо)бутановая кислота;

36] 3-(1-(5-((4-карбамимидоил)фенокси)карбонил)тиазол-2-ил)пиперидин-4-карбоксамидо)-2,2-диметилпропановая кислота;

37] 4-карбамимидоил-2-фторфенил-2-(4-((2-метокси-2-оксоэтил)карбамоил)пиперидин-1-ил)тиазол-5-карбоксилат;

38] 4-карбамимидоил-2-фторфенил-2-(4-((3-метокси-3-оксопропил)карбамоил)пиперидин-1-ил)тиазол-5-карбоксилат;

39] 4-карбамимидоил-2-фторфенил-2-(4-((3-метокси-2,2-диметил-3-оксопропил)карбамоил)пиперидин-1-ил)тиазол-5-карбоксилат;

40] 4-карбамимидоилфенил-2-(4-((4-метоксифенил)карбамоил)пиперидин-1-ил)тиазол-5-карбоксилат;

41] 4-карбамимидоил-2-фторфенил-2-(4-((4-метокси-4-оксобутил)(метил)карбамоил)пиперидин-1-ил)тиазол-5-карбоксилат;

42] (1-(5-((4-карбамимидоил-2-фторфенокси)карбонил)тиазол-2-ил)пиперидин-4-карбонил)глицин;

43] 3-(1-(5-((4-карбамимидоил-2-фторфенокси)карбонил)тиазол-2-ил)пиперидин-4-карбоксамидо)пропановая кислота;

44] 4-(1-(5-((4-карбамимидоил-2-фторфенокси)карбонил)тиазол-2-ил)-N-метилпиперидин-4-карбоксамидо)бутановая кислота;

45] 3-(1-(5-((4-карбамимидоил-2-фторфенокси)карбонил)тиазол-2-ил)пиперидин-4-карбоксамидо)-2,2-диметилпропановая кислота;

46] ди-трет-бутил(3-((5-((4-карбамимидоил-2-фторфенокси)карбонил)тиазол-2-ил)(этил)амино)пропаноил)-L-аспартат;

47] (3-((5-((4-карбамимидоил-2-фторфенокси)карбонил)тиазол-2-ил)(этил)амино)пропаноил)-L-аспаргиновая кислота;

48] ди-трет-бутил-(3-((5-((4-карбамимидоил)-2-фторфенокси)карбонил)тиазол-2-ил)(этил)амино)пропаноил)-D-глутамат;

49] (3-((5-((4-карбамимидоил-2-фторфенокси)карбонил)тиазол-2-ил)(этил)амино)пропаноил)-D-глутаминовая кислота;

50] 4-карбамимидоил-2-фторфенил-2-(этил(3-((4-(метоксикарбонил)фенил)амино)-3-оксопропил)амино)тиазол-5-карбоксилат;

51] 4-карбамимидоил-2-фторфенил-2-(этил(3-((3-(метоксикарбонил)фенил)амино)-3-оксопропил)амино)тиазол-5-карбоксилат;

52] 4-карбамимидоил-2-фторфенил-2-((3-((4-(трет-бутоксикарбонил)фенил)амино)-3-оксопропил)(этил)амино)тиазол-5-карбоксилат;

53] 4-карбамимидоил-2-фторфенил-2-((трет-бутоксикарбонил)фенил)амино)-3-оксопропил)(этил)амино)тиазол-5-карбоксилат;

54] 3-(3-((5-((4-карбамимидоил-2-фторфенокси)карбонил)тиазол-2-ил)(этил)амино)пропанамидо)бензойная кислота;

55] 4-(3-((5-((4-карбамимидоил-2-фторфенокси)карбонил)тиазол-2-ил)(этил)амино)пропанамидо)бензойная кислота;

56] 3-((6-((4-карбамимидоил-2-фторфенокси)карбонил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)-2,2-диметилпропановая кислота;

57] 4-карбамимидоилфенил-2-(4-(метоксикарбонил)пиперидин-1-ил)бензо[d]тиазол-6-карбоксилат;

58] 1-(6-((4-карбамимидоилфенокси)карбонил)бензо[d]тиазол-2-ил)пиперидин-4-карбоновая кислота;

59] 4-карбамимидоилфенил-2-((3-метокси-3-оксопропил)амино)бензо[d]тиазол-6-карбоксилат;

60] 4-карбамимидоилфенил-2-((3-метокси-3-оксопропил)(метил)амино)бензо[d]тиазол-6-карбоксилат;

61] 4-карбамимидоилфенил-2-(этил(3-метокси-3-оксопропил)амино)бензо[d]тиазол-6-карбоксилат;

62] 3-((6-((4-карбамимидоилфенокси)карбонил)бензо[d]тиазол-2-ил)(метил)амино)пропановая кислота;

63] 4-карбамимидоилфенил-2-((4-метокси-4-оксобутил)(метил)амино)бензо[d]тиазол-6-карбоксилат;

64] 4-((6-((4-карбамимидоилфенокси)карбонил)бензо[d]тиазол-2-ил)(метил)амино)бутановая кислота;

65] 3-((6-((4-карбамимидоилфенокси)карбонил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)пропановая кислота;

66] 3-((6-((4-карбамимидоилфенокси)карбонил)бензо[d]тиазол-2-ил)(этил)амино)пропановая кислота;

67] 4-карбамимидоилфенил-2-((3-метокси-2,2-диметил-3-оксопропил)амино)бензо[d]тиазол-6-карбоксилат;

68] 4-карбамимидоилфенил-2-((3-метокси-2,2-диметил-3-оксопропил)(метил)амино)бензо[d]тиазол-6-карбоксилат;

69] 4-карбамимидоилфенил-2-(этил(3-метокси-2,2-диметил-3-оксопропил)амино)бензо[d]тиазол-6-карбоксилат;

70] 4-карбамимидоил-2-фторфенил-2-(этил(3-метокси-2,2-диметил-3-оксопропил)амино)бензо[d]тиазол-6-карбоксилат;

71] 4-карбамимидоил-2-фторфенил-2-((4-метокси-4-оксобутил)(метил)амино)бензо[d]тиазол-6-карбоксилат;

72] 4-карбамимидоил-2-фторфенил-2-((3-метокси-3-оксопропил)(метил)амино)бензо[d]тиазол-6-карбоксилат;

73] 3-((6-((4-карбамимидоилфенокси)карбонил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)-2,2-диметилпропановая кислота;

74] 3-((6-((4-карбамимидоилфенокси)карбонил)бензо[d]тиазол-2-ил)(этил)амино)-2,2-диметилпропановая кислота;

75] 3-((6-((4-карбамимидоил-2-фторфенокси)карбонил)бензо[d]тиазол-2-ил)(этил)амино)-2,2-диметилпропановая кислота;

76] 4-((6-((4-карбамимидоил-2-фторфенокси)карбонил)бензо[d]тиазол-2-ил)(метил)амино)бутановая кислота;

77] 3-((6-((4-карбамимидоил-2-фторфенокси)карбонил)бензо[d]тиазол-2-ил)(метил)амино)пропановая кислота;

78] 4-карбамимидоил-2-фторфенил-2-(4-(метоксикарбонил пиперидин-1-ил)бензо[d]тиазол-6-карбоксилат;

79] 1-(6-((4-карбамимидоил-2-фторфенокси)карбонил)бензо[d]тиазол-2-ил)пиперидин-4-карбоновая кислота;

80] 4-карбамимидоилфенил-2-(4-(фенилкарбамоил)пиперидин-1-ил)бензо[d]тиазол-6-карбоксилат;

81] 4-карбамимидоил-2-фторфенил-2-(4-(фенилкарбамоил)пиперидин-1-ил)бензо[d]тиазол-6-карбоксилат;

82] 4-карбамимидоил-2-фторфенил-2-(4-бензоамидопиперидин-1-ил)бензо[d]тиазол-6-карбоксилат;

83] 4-карбамимидоилфенил-2-(4-бензоамидопиперидин-1-ил)бензо[d]тиазол-6-карбоксилат;

84] 4-карбамимидоил-2-фторфенил-2-(этил(3-метокси-3-оксопропил)амино)бензо[d]тиазол-6-карбоксилат;

85] 3-((6-((4-карбамимидоил-2-фторфенокси)карбонил)бензо[d]тиазол-2-ил)(этил)амино)пропановая кислота;

86] 3-((6-((4-карбамимидоилфенокси)карбонил)бензо[d]тиазол-2-ил)(метил)амино)-2,2-диметилпропановая кислота;

87] 4-карбамимидоил-2-фторфенил-(Z)-3-этил-2-((3-метокси-2,2-диметил-3-оксопропил)имино)-2,3-дигидробензо[d]тиазол-6-карбоксилат; и

88] (Z)-3-((6-((4-карбамимидоил-2-фторфенокси)карбонил)-3-этилбензо[d]тиазол-2(3H)-илидин)амино)-2,2-диметилпропановая кислота.

8. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1,

где каждый из R1 и R6 независимо представляет собой Н или незамещенный или замещенный C1-C6 алкил, или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют незамещенное или замещенное 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее от 1 до 2 атомов N;

R2 представляет собой H или незамещенный или замещенный C1-C6 алкил;

каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, F, Cl, Br, I или незамещенный или замещенный C1-C6 алкил.

9. Фармацевтическая композиция для ингибирования энтеропептидазы, содержащая соединение по любому из пп.1-8 или его фармацевтически приемлемую соль в фармацевтически эффективном количестве.

10. Фармацевтическая композиция для предотвращения или лечения метаболических заболеваний, содержащая соединение по любому из пп.1-8 или его фармацевтически приемлемую соль в фармацевтически эффективном количестве.

11. Фармацевтическая композиция для предотвращения или лечения метаболических заболеваний по п.10, где метаболическое заболевание представляет собой ожирение, сахарный диабет или гиперлипидемию.