2-(фенил(фенилимино)метил)изоиндолин-1,3-дион и способ его получения

Авторы патента:

Яковлев Игорь Павлович (RU)

Федорова Елена Владимировна (RU)

Куваева Елена Владимировна (RU)

Семакова Тамара Леонидовна (RU)

Ксенофонтова Галина Владимировна (RU)

Юсковец Валерий Николаевич (RU)

Чернов Никита Максимович (RU)

Потапова Анастасия Эдуардовна (RU)

Щеголев Александр Евгеньевич (RU)

Колесник Денис Андреевич (RU)

Труханова Юлия Александровна (RU)

Левшукова Полина Олеговна (RU)

Сопова Марина Ксенофонтовна (RU)

C07D209/48 - с атомами кислорода в положениях 1 и 3, например фталимид

A61P29/00 - Анальгетики нецентрального действия, жаропонижающие или противовоспалительные средства, например противоревматические средства; нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)

A61K31/4035 - изоиндолы, например фталимид

Владельцы патента RU 2768824:

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России) (RU)

Изобретение относится к 2-(фенил(фенилимино)метил)изоиндолин-1,3-диону формулы I. Изобретение также относится к способу его получения, который осуществляют путем взаимодействия N-фенилбензолкарбоксимидамида с ангидридом фталевой кислоты при кипячении в о-ксилоле в течение 4 часов. Чистый целевой продукт выделяют из маточного раствора после фильтрации образовавшегося в реакционной массе осадка. Технический результат - получено новое соединение, которое может быть использовано в медицине в качестве потенциального анальгезирующего средства. 2 н.п. ф-лы, 3 табл., 2 пр.

Группа изобретений относится к области органической и медицинской химии, а именно: к новому индивидуальному соединению класса гетероциклических систем - 2-(фенил(фенилимино)метил)изоиндолин-1,3-диону формулы I и способу его получения. Вещество может быть использовано для синтеза новых гетероциклических соединений и в медицине в качестве потенциального анальгезирующего средства.

Описан метод получения 2-(2-(4-бензилпиперазин-1-ил)этил)изоиндолин-1,3-диона (IV), осуществляемый в среде толуола и триэтиламина при кипячении с обратным холодильником в течение 24 часов [J. Selvakumar, R. Rao, V. Srinivasapriyan, S. Marutheeswaran, С. Ramanathan / Synthesis, docking and acetylcholinesterase inhibitory assessment of 2-(2-(4-Benzylpiperazin-1-yl)ethyl)isoindoline-1,3-dione derivatives with potential anti-Alzheimer effects // DARU Journal of Pharmaceutical Sciences, 2013, vol. 21, # 1, p. 47] по схеме:

Из патентной и научно-технической литературы не выявлены ни способ получения нового, заявляемого авторами соединения, ни сама структура.

Задачей предполагаемой группы изобретений является создание нового неописанного в литературе соединения - 2-(фенил(фенилимино)метил)изоиндолин-1,3-диона (I), что позволит расширить ассортимент потенциальных анальгезирующих средств.

Техническими результатами, на решение которых направлена группа изобретений, являются получение нового гетероциклического соединения формулы I, которое потенциально может быть использовано в медицине в качестве анальгезирующего средства; разработка простого способа его синтеза.

Поставленная задача осуществляется путем взаимодействия N-фенилбензолкарбоксимидамида с фталевым ангидридом по схеме:

Способ получения 2-(фенил(фенилимино)метил)изоиндолин-1,3-диона (I) изучен и проведен в лабораторных условиях на стандартном товарном сырье.

Предлагаемая группа изобретений проиллюстрирована примерами практического осуществления.

Пример 1. Получение 2-(фенил(фенилимино)метил)изоиндолин-1,3-диона (I).

В плоскодонную колбу объемом 100 мл помещают 0,5 г (2,6 ммоль) N-фенилбензолкарбоксимидамида, 50 мл о-ксилола и добавляют 1,0 г (6,8 ммоль) ангидрида фталевой кислоты. Реакционную смесь кипятят в течение 4 часов с насадкой Дина-Старка, дефлегматором и хлоркальциевой трубкой, затем отфильтровывают образовавшийся осадок, оставляя маточный раствор. Маточный раствор упаривают досуха на роторно-пленочном испарителе. Полученный остаток перекристаллизовывают из этилового спирта. Продукт светло-бежевого цвета, выход составляет 0,71 г, 84,0% от теоретического из расчета на N-фенилбензолкарбоксимидамид.

Температура плавления 144-146°С. Хроматографическая однородность целевого продукта подтверждалась хроматографированием раствора его в этаноле с использованием в качестве элюента смесь этилацетат-гексан (2:1). R_f=0,7. Состав синтезированного соединения подтвержден элементным анализом. Брутто-Формула: C₂₁H₁₄N₂O₂.

Найдено %: С - 77.29; Н - 4.32; N - 8.58; О - 9.81.

Вычислено %: С - 76.899; Н - 4.611; N - 8.586; О - 9.904.

Строение синтезированного вещества было доказано физико-химическими методами идентификации органических соединений: ЯМР ¹Н и, ¹³С, масс-спектрометрией.

В спектре ЯМР ¹H полученного соединения в ДМСО-d₆ 400 МГц присутствуют сигналы протонов бензольных колец от N-фенилбензолкарбоксимидамида (δ 8.03 (d, 2Н, J=7.1 Гц); 7.64 (t, 1Н, J=7.4 Гц); 7.54 (t, 2Н, J=7.6 Гц); 7.26 (t, 2Н, J=7.9 Гц); 7.03 (t, 1Н, J=7.5 Гц); 6.82 (d, 2Н, J=7.1 Гц), а также сигналы протонов бензольного кольца от фталевого ангидрида 7.89 (m, 4Н) (табл. 1).

Спектр ЯМР ¹³С этого соединения характеризуется сигналами ядер углерода бензольных колец (135.78, 133.76, 133.04, 131.21, 129.47, 128.85, 128.79, 125.38, 124.57, 119.31, 146.96 м.д.), карбонильных атомов углерода фталимидного цикла (166.33 м.д.) и атомом углерода имино группы (148.16 м.д.) (табл. 2).

Масс-спектрометрия высокого разрешения HRMS-ESI: m/z [М+Н]⁺ вычислено для С₁₇Н₁₄N₂О₂: 327.11; найдено: 327.32.

Пример 2. Соединение I обладает анальгезирующей активностью.

Все эксперименты на животных были проведены в соответствии с Приказом Минздрава РФ от 01.04.16 г. №199н «Об утверждении правил надлежащей лабораторной практики» и Национальным стандартом Российской Федерации ГОСТ Р-53434-2009 «Принципы надлежащей лабораторной практики». Все опытные и контрольные животные были взяты из одного привоза и прошли карантин в течение 14 суток. Лабораторных животных содержали в стандартных условиях центра экспериментальной фармакологии. Все проводимые манипуляции с лабораторными животными были рассмотрены и одобрены на заседании биоэтической комиссии ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России.

Для моделирования уксуснокислых «корчей» использовали белых аутбредных мышей-самцов массой 18-22 грамм, из которых были сформированы 3 группы по 5 особей в каждой. Судороги у животных вызывали при помощи внутрибрюшинного введения 0.5% раствора уксусной кислоты. Соединение I растворяли в воде для инъекций и вводили внутрибрюшинно в дозе 100 мг/кг. Препарат сравнения - метамизол натрия, вводили тем же путем в дозе 168.57 мг/кг. Животные первой опытной группы внутрибрюшинно получали соединение I за 40 минут до начала эксперимента. Животные второй опытной группы внутрибрюшинно получали препарат сравнения за 40 минут до начала эксперимента. Особям контрольной группы внутрибрюшинно вводили только раствор 0.5% уксусной кислоты. Регистрировали время начала судорог и их количество в течение 20 минут. Анальгезирующую активность исследуемого соединения оценивали по достоверному уменьшению числа корчей в получавшей препарат группе относительно контрольной группы. Показателем эффективности являлся коэффициент угнетения болевой реакции (УБР), который рассчитывался по формуле:

Исследование показало, что соединение I обладает выраженной анальгезирующей активностью, действуя при боли, вызванной химическими раздражителями-альгогенами (модель перитовисцеральной боли). Исследуемое соединение находится на одном уровне с препаратом сравнения. Результаты оценки анальгезирующей активности представлены в табл. 3.

1. 2-(фенил(фенилимино)метил)изоиндолин-1,3-дион формулы I

2. Способ получения 2-(фенил(фенилимино)метил)изоиндолин-1,3-диона формулы I

путем взаимодействия N-фенилбензолкарбоксимидамида с ангидридом фталевой кислоты в мольном соотношении 1:2,6 соответственно при кипячении в о-ксилоле в течение 4 часов, образовавшийся осадок отфильтровывают, а целевое соединение выделяют из маточного раствора.

Изобретение относится к соединению формулы I или его фармацевтической приемлемой соли, стереоизомеру или изотопному соединению, где атом углерода, помеченный звездочкой *, представляет собой центр асимметрии; R1 и R2 независимо представляют собой H, R6-S(O)2- или R6-C(O)-; R6 представляет собой незамещенный (C3)циклоалкил; или (C1-C6)алкил, который необязательно замещен одной или более группами, выбранными из D, галогена, гидроксила, амино, (C1-C6)алкиламино, (C1-C6)алкокси и бензилокси; X1, X2, X3, X4, X5 и X6 независимо представляют собой CH, CR7 или N; R7 представляет собой галоген или циано; R3 и R4 независимо представляют собой H, замещенный или незамещенный (C1-C6)алкил; R5 представляет собой незамещенный (C1-C6)алкил; R10, R11 и R12 независимо представляют собой H или D; заместитель в замещенном (C1-C6)алкиле представляет собой один или более, выбранных из группы, состоящей из: D, галогена, гидроксила, амино, (C1-C6)алкиламино, (C1-C6)алкокси и бензилокси; когда присутствуют несколько заместителей, эти заместители являются одинаковыми или отличными друг от друга; при условии, что: один из X1, X2, X3, X4, X5 и X6 представляет собой N, которе может регулировать генерацию и/или активность PDE4 и/или TNF–α.

Композиции для лечения фиброза и связанных с фиброзом состояний // 2712140

Настоящее изобретение относится к новому соединению формулы: или к его фармакологически приемлемой соли, применяемым для профилактического или терапевтического лечения фиброза. В указанных структурных формулах А выбирают из: частично насыщенного или ненасыщенного 5- или 6-членного гетероциклила, выбранного из пирролила, пиразолила, имидазолила, триазолила, имидазолидинила, пирролидинила, пирролидинилидена, дигидропирролила, изоксазолил-дигидрооксазолила, изоксазолидинила, оксазолидинила и оксазолила, где указанный частично насыщенный или ненасыщенный 5- или 6-членный гетероциклил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, представляющими собой оксо, C1-6алкил, амино, гидроксил или галоген; C1-6алкоксиламина; C1-6алкиламина, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, представляющими собой C1-6алкил, C1-6галогеналкил, гидроксил или галоген; С0-6алкил-карбоновой кислоты; C1-6алкилгидроксила; насыщенного или ненасыщенного C0-6алкил-бициклического-гетероциклила, выбранного из индолила, изоиндолила, индолинила и изоиндолинила, где указанный насыщенный или ненасыщенный C0-6алкил-бициклический-гетероциклил необязательно замещен одним или несколькими оксо; и насыщенного или ненасыщенного C1-6алкоксил-бициклического-гетероциклила, выбранного из индолила, изоиндолила, индолинила и изоиндолинила, где указанный C1-6алкоксил-бициклический-гетероциклил необязательно замещен одним или несколькими оксо.

Стабильная кристаллическая форма ii апремиласта, не содержащая сольваты, и способ ее получения // 2673889

Изобретение относится к стабильной кристаллической форме II апремиласта, не содержащей сольваты, способу ее приготовления, фармацевтической композиции и фармацевтическому применению. При угле отражения 2θ±0,2 кривая порошковой рентгеновской дифракции кристаллической формы II апремиласта имеет сдедующие характерные пики поглощения: 11,2, 13,2, 13,5, 13,8, 14,7, 16,2, 17,9, 18,7, 20,2, 20,7, 27,0; термограмма дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) показывает один пик поглощения при температуре 150±3ºC.

Молекулы, связывающие кислород, изделия, содержащие эти молекулы, и способы их применения // 2640545

Изобретение относится к в основном прозрачным композициям, которые содержат соединения, применяемые для связывания кислорода, а также к применению этих композиций для изготовления изделий, упаковочных чувствительных к кислороду материалов, к стенке упаковки, контейнеру, способу получения их и к самим этим соединениям, применимым для связывания кислорода.

Производные циклоалканкарбоновой кислоты в качестве антагонистов рецептора cxcr3 // 2615993

Изобретение относится к соединению формулы 1, где R означает водород или C1-4-алкильную группу; R1 означает группу, выбираемую из группы, состоящей из структур, представленных формулами (Iа), где R2 означает водород или C1-4-алкильную группу; R3 означает водород, галоген, CF3, CN или C1-4-алкил и R4 означает водород, галоген или C1-4-алкил; а=0, 1 или 2; b=0, 1, 2 или 3; с=1, 2 или 3 и Ra, Rb, Rc и Rd означают, независимо друг от друга, Н или C1-4-алкил; X означает С2-алифатический углеводородный мостик, необязательно содержащий двойную связь или тройную связь или гетероатом, выбираемый из О и S, или -СН(СН2)СН-; Y означает водород, галоген, C1-4-алкил, C1-4-алкокси или C1-4-гидроксиалкил; Z означает C1-4-алифатический углеводородный мостик, необязательно содержащий одну двойную связь и/или один гетероатом, выбираемый из О, S, N и N(СН3), или означает C2-4-алифатический углеводородный мостик, конденсированный с С3-6-циклоалкилом, необязательно содержащий одну или более двойных связей, или с фенильным кольцом, или означает C1-4-алифатический углеводородный мостик, замещенный спиро-С3-6-циклоалкилом, необязательно содержащий одну или более двойных связей; или его фармацевтически приемлемой соли, или стереоизомеру, или фармацевтически приемлемой соли стереоизомера.

Пестицидные композиции и связанные с ними способы // 2614976

Изобретение относится к молекуле формулы один, в которой R1 представляет собой Н, F, Cl, Br или I; R2 представляет собой Н, F, Cl, Br или I; R3 представляет собой Н, F, Cl, Br или I; R4 представляет собой Н, F, Cl, Br или I; R5 представляет собой Н, F, Cl, Br или I; R6 представляет собой (C1-C8)галогеналкил; R7 представляет собой Н; R8 представляет собой Н; R9 представляет собой Н; R10 представляет собой F, Cl, Br, I, (C1-C8)алкил или галоген(C1-C8)алкил; R11 представляет собой C(=O)N(R14)((C1-C8)алкилC(=O)R15); R12 представляет собой Н; R13 представляет собой Н; R14 представляет собой Н; R15 представляет собой N(R16)(R17) или (C1-C8)алкил-C(=O)N(R16)(R17); R16 представляет собой Н; R17 представляет собой галоген(C1-C8)алкил; X1 представляет собой CR12; X2 представляет собой CR13; Х3 представляет собой CR9. Технический результат: получены новые соединения, которые могут быть полезны в борьбе с насекомыми-вредителями.

Способ получения 5-нитро-6-(2-оксо-2r-этил)-1н-изоиндол-1,3(2н)-дионов // 2613560

Изобретение относится к способу получения 5-нитро-6-(2-оксо-2R-этил)-1H-изоиндол-1,3(2H)-дионов общей формулы, где R=С6Н5, или 4-СН3С6Н4, или 4-ОСН3С6Н4, или 2-тиенил, которые могут быть использованы в качестве прекурсоров для синтеза биологически активных веществ, для синтеза гексазоцикланов. Способ заключается в обработке замещенных 4-нитро-5-(2-оксоэтил)фталонитрилов полифосфорной кислотой.

Полимеры, функционализированные имидными соединениями, содержащими защищенную аминогруппу // 2516519

Изобретение относится к способу получения функционализированного полимера. Способ включает стадии получения реакционно-способного полимера и проведения реакции между реакционно-способным полимером и имидным соединением, содержащим защищенную аминогруппу.

Энантиоселективный синтез производных гамма-амино-альфа, бета-ненасыщенных карбоновых кислот // 2512499

Изобретение относится к способу энантиоселективного аллильного аминирования производных α,β-ненасыщенных карбоновых кислот с получением энантиомерно обогащенных производных, описываемых формулами II, III, VII и VIII. Способ осуществляют путем взаимодействия рацемической смеси производного карбоновой кислоты с хиральным лигандом на катализаторе [Pd(аллил)Cl]2 в присутствии нуклеофильного реагента, выбранного из фталимида калия или амина формулы R1R2NH, где R1 представляет собой бензильную, н-бутильную или циклогексильную группу, R2 представляет собой водород или бензильную группу.

Соединения, имеющие арилсульфонамидную структуру, применимые в качестве ингибиторов металлопротеаз // 2488580

Изобретение относится к арилсульфонамидным соединениям, имеющим приведенную ниже формулу (I), где R представляет собой группу формулы -Ar-Х-Ar' (II), где Ar представляет собой фениленовую группу и Ar' является фенильной группой; причем указанные фениленовая и фенильная группы необязательно замещены одной группой, выбранной из неразветвленных или разветвленных С1-4алкоксигрупп; Х представляет собой одинарную связь или -O-; R1 представляет собой группу -ORa, где Ra выбран из неразветвленных или разветвленных С1-С 4алкильных групп; или Ra представляет собой группу формулы , где в формуле (III) p равно целому числу 1 или 2; Z представляет собой одинарную связь или двухвалентный линкер, выбранный из -O-; r равно 0, 1 или 2, и W представляет собой фенил или пиперазин, каждый из которых необязательно замещен одной или более группами, выбранными из -COR', где R' представляет собой неразветвленный или разветвленный С1-4 алкил; R2 и R3 являются одинаковыми или разными и каждый независимо представляет собой Н или связывающую цинк группу, выбранную из группы, состоящей из -СООН, и -CONHOH; R4 представляет собой группу, выбранную из -CORc, -COORc и -S(O)2Rc, где Rc представляет собой группу, выбранную из неразветвленного или разветвленного алкила, фенила, фенилалкила, имеющего от 1 до 4 атомов углерода в алкильной цепи; R5 представляет собой Н или R4 и R 5 вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют N-фталоимидо группу (а), n равно 2; m равно целому числу от 1 до 6; или их фармацевтически приемлемым солям.

3-(4-хлорфенил)спиро[фуро[3',4':2,3]пирроло[1,2-a]хиноксалин-5,3'-индолин]-1,2,2',6(7h)-тетраон, обладающий противовоспалительной активностью и способ его получения // 2768708

Изобретение относится к соединению 3-(4-хлорбензол)спиро[фуро[3',4':2,3]пирроло[1,2-a]хиноксалин-5,3'-индолин]-1,2,2',6(7H)-тетраону и способу его получения, осуществляемому путем взаимодействия 3-(4-хлоробензоил)пирроло[1,2-а]хиноксалин-1,2,4(5H)-триона с 3-диазоиндолин-2-оном в среде растворителя с последующим выделением целевых продуктов.