3-(4-хлорфенил)спиро[фуро[3',4':2,3]пирроло[1,2-a]хиноксалин-5,3'-индолин]-1,2,2',6(7h)-тетраон, обладающий противовоспалительной активностью и способ его получения



3-(4-хлорфенил)спиро[фуро[3,4:2,3]пирроло[1,2-a]хиноксалин-5,3-индолин]-1,2,2,6(7h)-тетраон, обладающий противовоспалительной активностью и способ его получения
3-(4-хлорфенил)спиро[фуро[3,4:2,3]пирроло[1,2-a]хиноксалин-5,3-индолин]-1,2,2,6(7h)-тетраон, обладающий противовоспалительной активностью и способ его получения
3-(4-хлорфенил)спиро[фуро[3,4:2,3]пирроло[1,2-a]хиноксалин-5,3-индолин]-1,2,2,6(7h)-тетраон, обладающий противовоспалительной активностью и способ его получения
3-(4-хлорфенил)спиро[фуро[3,4:2,3]пирроло[1,2-a]хиноксалин-5,3-индолин]-1,2,2,6(7h)-тетраон, обладающий противовоспалительной активностью и способ его получения
3-(4-хлорфенил)спиро[фуро[3,4:2,3]пирроло[1,2-a]хиноксалин-5,3-индолин]-1,2,2,6(7h)-тетраон, обладающий противовоспалительной активностью и способ его получения
3-(4-хлорфенил)спиро[фуро[3,4:2,3]пирроло[1,2-a]хиноксалин-5,3-индолин]-1,2,2,6(7h)-тетраон, обладающий противовоспалительной активностью и способ его получения
3-(4-хлорфенил)спиро[фуро[3,4:2,3]пирроло[1,2-a]хиноксалин-5,3-индолин]-1,2,2,6(7h)-тетраон, обладающий противовоспалительной активностью и способ его получения

Владельцы патента RU 2768708:

Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" (ПГНИУ) (RU)

Изобретение относится к соединению 3-(4-хлорбензол)спиро[фуро[3',4':2,3]пирроло[1,2-a]хиноксалин-5,3'-индолин]-1,2,2',6(7H)-тетраону и способу его получения, осуществляемому путем взаимодействия 3-(4-хлоробензоил)пирроло[1,2-а]хиноксалин-1,2,4(5H)-триона с 3-диазоиндолин-2-оном в среде растворителя с последующим выделением целевых продуктов. Технический результат: получено новое соединение, которое может быть использовано в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем и в фармакологии как обладающее противовоспалительной активностью. 2 н. и 2 з.п. ф-лы, 1 табл., 2 пр.

 

Группа изобретений относится к области органической химии, а именно к структуре, противовоспалительной активности и способу синтеза новых индивидуальных соединений класса 3-арилспиро[фуро[3',4':2,3]пирроло[1,2-а]хиноксалин-5,3'-индолин]-1,2,2',6(7H)-тетраонов, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем и в фармакологии.

Известен способ получения структурных аналогов заявляемых соединений: метил (1R,31S,4aR,4aS,10aS,11aR)-1,31,11а-тригидрокси-4,4,9-триметил-2,10-диоксо-1,2,31,4а,5,9,10,11а-октагидро-4H,4a1H-пирролизино[7',1',2':2,3,4]бензофуро[7а,7,6-cd]индол-4a1-карбоксилата [М.С. Nakhla, J.L. Wood, JACS, 2017, 139, p.18504-18507], синтезируемого по следующей схеме:

К недостаткам данного способа относится невозможность получения 3-(4-хлорбензол)спиро[фуро[3',4':2,3]пирроло[1,2-а]хиноксалин-5,3'-индолин]-1,2,2',6(7H)-тетраона, обладающего противовоспалительной активностью, а также использование бис(трифтороацетокси)иодбензола в качестве дополнительного окислителя.

Задачей создания изобретения является разработка простого способа синтеза 3-(4-хлорфенил)спиро[фуро[3',4':2,3]пирроло[1,2-а]хиноксалин-5,3'-индолин]-1,2,2',6(7H)-тетраона и расширение арсенала средств воздействия на живой организм.

Поставленная задача осуществляется путем взаимодействия 3-(4-хлорбензоил)пирроло[1,2-а]хиноксалин-1,2,4(5H)-триона с 3-диазоиндолин-2-оном в среде растворителя с последующим выделением целевых продуктов, по следующей схеме:

Процесс ведут при температуре 83°С, а в качестве растворителя используют безводный ацетонитрил.

Из патентной и технической литературы не были выявлены способы получения 3-(4-хлорбензол)спиро[фуро[3',4':2,3]пирроло[1,2-а]хиноксалин-5,3'-индолин]-1,2,2',6(7H)-тетраона, имеющие сходные признаки с заявляемым способом, а именно, не использовались исходные продукты, растворители, в которых проходит реакция, и интервал температур.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1

3-(4-хлорбензол)спиро[фуро[3',4':2,3]пирроло[1,2-а]хиноксалин-5,3'-индолин]-1,2,2',6(7H)-тетраон (4а).

К раствору 1.00 ммоль 3-(4-хлоробензоил)пирроло[1,2-а]хиноксалин-1,2,4(5H)-триона (3а) в 5 мл ацетонитрила приливали раствор 1.00 ммоль тиогликолевой кислоты в 5 мл ацетонитрила, кипятили в течение 10 часов при температуре 83°С, охлаждали, дожидались выпадения осадка, отфильтровывали, промывали 2 мл безводного ацетонитрила. Выход 76%, т.пл. 220-222°С с разложением. Соединение (4а) C26H14ClN3O5. Найдено, %: С 64.63; Н 2.95; N 8.69. Вычислено, %: С 64.54; Н 2.92; N 8.68.

Соединение (4а) - желтое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, растворимое при нагревании в 1,4-диоксане, трудно растворимое в менее полярных органических растворителях, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

В ИК спектре соединения (4а), записанном в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний амидных группы NH в виде широких пиков при 3247 и 3194 см-1, трех лактамных и одной карбонильной группы при 1751, 1703, 1695, 1619 см-1.

В спектре ЯМР 1Н соединения (4а), записанном в растворе в ДМСО-d6, кроме сигналов протонов ароматических колец, присутствуют, смещенные в сторону слабого поля, дублеты протонов п-хлорбензильного заместителя при 7.80 м.д. (д, 2Н, C6H4Cl, J 8.7 Гц) и 8.24 м.д. (д, 2Н, C6H4Cl, J 8.7 Гц), синглеты лактамных протонов в пирролоновом цикле при 10.65 м.д. и при 11.06 м.д.

Пример 2

Фармакологическое исследование соединения (4а) на наличие противовоспалительной активности.

Исследование проводилось на крысах-самцах массой 180-220 г (каждая группа включала по 6 животных) на модели острого воспалительного отека, вызванного субплантарным введением в заднюю лапу крысы 0,1 мл 1%-ного водного раствора каррагенина. Объем стопы оценивали онкометрически до введения и через 1, 3 и 5 часов после введения каррагенина. Определяли увеличение объема стопы в процентах к исходному уровню (Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств / под ред. Миронова А.Н. - М.: Гриф и К, 2012). Исследуемые вещества вводили внутрибрюшинно в виде взвеси в 1% растворе крахмала в дозе 50 мг/кг за 30 мин до индукции воспаления. Контролем служили животные, которым аналогичным образом вводили 1% раствор крахмала. В качестве препаратов сравнения использовались нимесулид (Нимесил, Лабораторное Менарини С.А., Испания) в дозе 50 мг/кг и диклофенак (Велфарм, Россия) в дозе 10 мг/кг, вводимые аналогичным образом. Статистическую обработку проводили с вычислением критерия Стъюдента. Противовоспалительный эффект оценивали по показателю торможения отека, который выражали в процентах к показателям контрольной группы.

Проведенные исследования показали (Таблица), что у исследованного соединения в дозе 50 мг/кг обнаружена противовоспалительная активность, сопоставимая с действием препаратов сравнения нимесулида в дозе 50 мг/кг и диклофенака в дозе 10 мг/кг.

Предлагаемый способ прост в осуществлении, одностадиен и позволяет получить 3-(4-хлорбензол)спиро[фуро[3',4':2,3]пирроло[1,2-а]хиноксалин-5,3'-индолин]-1,2,2',6(7R)-тетраон (4а) с хорошими выходами, который может найти применение в качестве исходных продуктов для синтеза гетероциклических систем и в фармакологии в качестве потенциальных лекарственных средств.

1. 3-(4-хлорбензол)спиро[фуро[3',4':2,3]пирроло[1,2-a]хиноксалин-5,3'-индолин]-1,2,2',6(7H)-тетраон

,

обладающий противовоспалительной активностью.

2. Способ получения 3-(4-хлорбензол)спиро[фуро[3',4':2,3]пирроло[1,2-а]хиноксалин-5,3'-индолин]-1,2,2',6(7H)-тетраона по п. 1, отличающийся тем, что 3-(4-хлоробензоил)пирроло[1,2-а]хиноксалин-1,2,4(5H)-трион подвергают взаимодействию с 3-диазоиндолин-2-оном в среде растворителя, по следующей схеме:

с последующим выделением целевых продуктов.

3. Способ по п. 2, отличающийся тем, что процесс ведут при температуре 83°С.

4. Способ по п. 2, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют безводный ацетонитрил.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к способу получения 3-арил-7-дифенилспиро[фуро[3',4':2,3]пирроло[1,2-а]хиноксалин-5,3'-индолин]-1,2,2',6(7H)-тетраонов, общей формулы , где R1=NO2 (Ia); R1=Cl (Ib); R1=CH3 (Ic), который заключается в том, что 3-ароил-5-фенилпирроло[1,2-а]хиноксалин-1,2,4(5H)-трионы подвергают взаимодействию с 3-диазоиндолин-2-оном в среде ацетонитрила с последующим выделением целевых продуктов.

Изобретение относится к конденсированному гетероциклическому соединению общей формулы (I) или его энантиомеру, диастереомеру, рацемату и их смеси, где R1 и R2 каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного C1-C4 алкила, замещенного или незамещенного C6-C10 арила; и при этом R1 и R2 не являются одновременно водородом или R1 и R2 и соседний -(CH2)n-O и связанные атомы углерода вместе образуют незамещенное 5-членное гетероциклическое кольцо, причем указанное гетероциклическое кольцо представляет собой тиофен; каждый R3, R4 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного C1-C6 алкила, замещенного или незамещенного C6-C10 арила, замещенного или незамещенного 5-членного гетероциклического кольца, которое выбрано из тиофена, фурана и пиррола, незамещенного бензила, -SO2R9; R5 выбран из группы, состоящей из водорода или галогена; R6 и R7 каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, незамещенного C1-C2 алкила, незамещенного C1-C2 алкокси, -ОSO2R9; R8 представляет собой водород; R9 и R10 независимо представляют собой водород, незамещенный C1-C6 алкил или незамещенный C6 циклоалкил, C6-C10 арил, незамещенный или замещенный 1 галогеном, бензил; причем если оба из R3 и R4 представляют собой водород, то по меньшей мере один из R1, R2, R6, R7 представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из замещенного C6-C10 арила; где “замещенный” означает, что один, два или три атома водорода в группе замещены заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, C1-C2 алкила, незамещенного или замещенного тремя галогенами, C1 алкокси, гидрокси, циано, незамещенного 5-членного гетероциклического кольца, выбранного из пиразола, -NR9R10, -SO2R9, -OSO2R9, -COOR9 и -OCOR9; n представляет собой 1.

Изобретение относится к соединению или его фармацевтически приемлемой соли, имеющему формулу (I), в которой А представляет собой -CH(R2)-; X представляет собой 5-членный моноциклический гетероарил, включающий 2 кольцевых гетероатома, представляющих собой N, или -N(R5)C(O)-; Y выбран из -О-, -N(R5)- или -CH(R3)- или -A-Y- представляет собой -C(R2)=CH-; Z представляет собой -С(=О), -CH(R4)- или связь таким образом, что: (i) когда Y представляет собой -О- или -N(R5)-, тогда Z представляет собой -С(=O), (ii) когда Y представляет собой -CH(R3)-, тогда Z представляет собой связь или -CH(R4), и (iii) когда -А-Y- представляет собой -C(R2)=CH-, тогда Z представляет собой связь; R1 представляет собой фенильную группу, которая замещена 1-3 группами, каждая из которых независимо выбрана из галогена; R2 выбран из Н, -O-(C1-C6алкил); R3 выбран из Н; в каждом случае R4 независимо выбран из Н; в каждом случае R5 независимо представляет собой Н или C1-C6алкил; R7A представляет собой Н; R7B представляет собой Н или R7A и R7B вместе с общим для них атомом углерода, к которому они присоединены, объединяются с образованием спироциклической 4-7-членной моноциклической гетероциклоалкильной группы, содержащей 1 гетероатом, представляющий собой О; и R8 выбран из C1-C6алкила, -(C1-С6алкилен)-О-(С1-С6алкил) и -(C1-С6алкилен)-С3-С7циклоалкила.

Изобретение относится к способу получения конъюгата антитело-лекарственное средство, включающему взаимодействие соединения, представленного следующей формулой: (малеимид-N-ил)-CH2CH2CH2CH2CH2-C(=O)-GGFG-NH-CH2-O-CH2-C(=O)-(NH-DX), с анти-TROP2 антителом или его реакционноспособным производным и конъюгирование фрагмента лекарственное средство-линкер с антителом с помощью способа образования тиоэфирной связи на участке дисульфидной связи, присутствующей в шарнирной части антитела, где (малеимид-N-ил)- представляет собой группу, представленную следующей формулой: , где атом азота представляет собой положение связывания, и -(NH-DX) представляет собой группу, представленную следующей формулой: , где атом азота аминогруппы в положении 1 представляет собой положение связывания, и -GGFG- представляет собой тетрапептидный остаток -Gly-Gly-Phe-Gly-.

Изобретение относится к применению соединения для лечения и/или предупреждения инфекционного заболевания вируса гриппа, где указанное соединение имеет следующую формулу: где P представляет собой водород или группу, выбранную из следующих формул:a) -C(=O)-PR0, g) -C(=O)-O-PR2, i) -C(=O)-O-L-O-PR2, l) -C(PR3)2-O-C(=O)-PR4, m) -C(PR3)2-O-C(=O)-O-PR4 и o) -C(PR3)2-O-C(=O)-O-L-O-PR4, где L представляет собой неразветвленный или разветвленный алкилен; PR0 представляет собой алкил; PR2 представляет собой алкил; PR3 представляет собой водород; и PR4 представляет собой алкил.

Изобретение относится к соединению, представленному формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли. В формуле (I) P представляет собой водород или группу PR, выбранную из следующих формул: a) -C(=O)-PR0, b) -C(=O)-PR1, g) -C(=O)-O-PR2, h) -C(=O)-N(-K)(PR2), i) -C(=O)-O-L-O-PR2, l) -C(PR3)2-O-C(=O)-PR4, m) -C(PR3)2-O-C(=O)-O-PR4, v) -C(PR3)2-PR6, y) -C(PR3)2-N(-K)-C(=O)-O-PR2, z) -P(=O)(-PR8)(-PR9) и ab) -PR11, A1 представляет собой CR1AR1B; A2 представляет собой CR2AR2B; A3 представляет собой CR3AR3B, S или O; каждый из A4 независимо представляет собой CR4AR4B; количество гетероатомов среди атомов, образующих кольцо, которое состоит из A1, A2, A3, A4, атома азота, смежного с A1, и атома углерода, смежного с A4, составляет 1 или 2; группа, представленная формулой: , представляет собой группу, представленную формулой: , значения остальных радикалов указаны в формуле изобретения.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы (I), где каждый из A1, А2, А3, А4, А5 и А6 представляет собой метилен; В1 представляет собой этилен, бутилен или гексилен; В2 представляет собой связь, этилен, фенилен, , , , , , , или ; L1 представляет собой связь, NH, NHCH2, NHC(O), NHSO2, NHC(O)NH, или ; L2 представляет собой СО; каждый из W1, W2, W3, W4, W5, W6, W7 и W8 представляет собой CН; или каждый из W1, W2, W3, и W4 представляет собой N, и каждый из W5, W6, W7 и W8 представляет собой CH; Х представляет собой связь, О или NН; Y представляет собой или ; и Z представляет собой или .

Изобретение относится к новому соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, обладающим селективным действием в отношении PDE1. Соединения могут найти применение при лечении заболевания или нарушения, выбранного из группы, включающей множество заболеваний и нарушений, включая когнитивный дефицит, связанный с заболеваниями и нарушениями ЦНС, неврологические нарушения, сердечно-сосудистые нарушения, почечные нарушения, гематологические нарушения, нарушения желудочно-кишечного тракта и печени, раковые нарушения и нейродегенеративные нарушения.

Изобретение относится к производным 9-аллилкамптотецина, включая соединение формулы 14 в качестве важнейшего промежуточного продукта для получения соединения формулы 1 и его гидрохлорида формулы 1Н, который обладает противоопухолевым действием. Изобретение также относится к способу получения соединения формулы 14 и способу получения соединений 1 и 1Н.

Изобретение относится к способу получения 7-этил-10-[4-(1-пиперидин)-1-пиперидин]карбонилоксикамптотецина (т.е. иринотекана) формулы I, включающему: (а) получение 10-[4-(1-пиперидин)-1-пиперидин]карбонилоксикамптотецина; и (б) селективное этилирование соединения, полученного на стадии (а), в положении 7, с получением в результате 7-этил-10-[4-(1-пиперидин)-1-пиперидин]карбонилоксикамптотецина, а также относится к применению 10-[4-(1-пиперидин)-1-пиперидин]карбонилоксикамптотецина (т.е.

Настоящее изобретение относится к области медицины, а именно к онкологии, и раскрывает применение ингибитора mTOR в ингибировании активации белков в сигнальном пути PI3K/Akt/mTOR, отличающееся тем, что mTOR ингибитор включает карримицин или изовалерил-спирамицин I. Техническим результатом настоящего изобретения является способность карримицина ингибировать белки PI3K/Akt/mTOR сигнальных путей.
© Патентный поиск, поиск патентов на изобретения - FindPatent.RU 2012-2024
Политика конфиденциальности 2021-07-05 2022-09-02T16:43:21
Наверх