Способ прогнозирования риска летального исхода у пациентов с тяжелым и среднетяжёлым течением covid-19 при проведении упреждающей противовоспалительной терапии

Авторы патента:

G01N33/50 - химический анализ биологических материалов, например крови, мочи; испытания, основанные на способах связывания биоспецифических лигандов; иммунологические испытания (способы измерения или испытания с использованием ферментов или микроорганизмов иные, чем иммунологические, составы или индикаторная бумага для них, способы образования подобных составов, управление режимами микробиологических и ферментативных процессов C12Q)

A61B5/00 - Измерение для диагностических целей (радиодиагностика A61B 6/00; диагностика с помощью ультразвуковых, инфразвуковых и звуковых волн A61B 8/00); опознание личности

Владельцы патента RU 2770357:

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Министерства здравоохранения Российской Федерации (RU)

Изобретение относится к области медицины, а именно к терапии и пульмонологии. У пациента определяют наличие кислородной поддержки, концентрацию D-димеров в крови, концентрацию С-реактивного белка в крови и срок терапии. После чего вычисляют значение прогноза риска летального исхода у пациентов с тяжелым и среднетяжёлым течением COVID-19 при проведении упреждающей противовоспалительной терапии P по оригинальной формуле, при P≤19,3% вероятность смерти пациента определяют как низкую, при P≥19,4% вероятность смерти пациента определяют как высокую. Способ позволяет повысить точность прогнозирования риска летального исхода у пациентов с тяжелым и среднетяжёлым течением COVID-19 при проведении упреждающей противовоспалительной терапии. 1 ил., 1 табл.

Изобретение относится к области медицины и может быть использовано для прогнозирования риска летального исхода у пациентов с тяжелым и среднетяжёлым течением COVID-19 при проведении упреждающей противовоспалительной терапии.

Высококонтагиозная инфекция COVID-19 может вызвать заболевание различной степени тяжести – от легкого, и даже бессимптомного течения, до тяжелой пневмонии с развитием быстропрогрессирующей дыхательной недостаточности, ОРДС и летальным исходом. Клинические наблюдения в разных странах мира показали, что у пациентов со среднетяжелой и тяжелой формами COVID-19 развитие заболевания сопровождается повышенным уровнем секреции провоспалительных цитокинов (IFN-α, IFN-γ, IL-1β, IL-6, IL-12, IL-18, IL-33, TNF-α, GM-CSF и др.) и хемокинов (CCL2, CCL3, CCL5, CXCL8, CXCL9, CXCL10 и др.), в связи с чем и происходит развитие так называемого цитокинового шторма, обуславливающего тяжелое и крайне тяжелое течение заболевания.

На сегодняшний день синдром «повышенного высвобождения цитокинов» позволяет рассматривать блокирование конкретных провоспалительных пептидных молекул как основную мишень при лечении больных с COVID-19 [1, 2, 3, 4].

Продолжаются ряд клинических исследований в разных странах мира по оценке эффективности и безопасности дексаметазона, барицитиниба, тоцилизумаба и олокизумаба именно при лечении COVID-19. Однако в доступной литературе данные об их сравнительной эффективности и прогнозе эффективности в зависимости тяжести течения COVID-19 отсутствуют. До настоящего времени не существует методов прогнозирования эффективности применения ни одного из препаратов, предложенного в качестве упреждающей противовоспалительной терапии.

Известна методика применения лабораторной индексной модели в стратификации риска пациента с COVID-19 [5], включающая следующие этапы: S1 – сбор данных, S2 –классификация пациентов, S3 – лабораторные исследования, S4 – прогнозирование с помощью многофакторного логистического регрессионного метода. Изобретение направлено на сведениях о количестве эритроцитов, С-реактивного белка и объема тромбоцитов.

Также известны метод и устройство для скрининга лекарственных препаратов-кандидатов на COVID-19 [6]. Данное изобретение относится к биоинформатике. Скрининг осуществляется на основе получения информации о сходстве последовательностей между вирусами и информации о структурном сходстве между лекарствами. В рамках настоящего изобретения предусмотрено создание гетерогенной сети, основанной на сходстве последовательностей вирусов и лекарств.

Также известен способ диагностики нарушения обмена железа при тяжелых формах COVID-19 [7], в ходе которого в организме больного определяют не связанное с трансферрином железо (NTBI). После внутримышечного введения больным дефероксамина методом масс-спектрометрии с индуктивно-связанной плазмой определяют суточную экскрецию железа с мочой. При ее концентрации в моче 1000 мг/л и выше диагностируют тяжелые нарушения обмена железа.

Также известен способ оценки риска развития тяжелой формы COVID-19, в ходе которого осуществляют забор биологического материала, выделение геномной ДНК с последующим генотипированием аллелей гена HLA-A и прогнозирование по результатам генотипирования риска развития тяжелой формы COVID-19 [8]. По результатам генотипирования определяют наличие аллелей HLA-A*01:01, HLA-A*02:01 и HLAA*03:01. Прогнозируют высокий риск развития тяжелой формы COVID-19 при выявлении гомозиготности по аллели HLA-A*01:01, низкий риск – при выявлении гомозиготности по аллелям HLA-A*02:01 или HLA-A*03:01 или гетерозиготности с парой аллелей HLAA* 02:01, HLA-A*03:01.

Также известен способ прогнозирования течения пневмонии при COVID-19 на основании сопоставления результатов УЗИ И МСКТ легких [9]. В рамках данного способа выполняют УЗИ и МСКТ легких с интервалом не более 24 часов с определением степени тяжести поражения легочной ткани (S_УЗИ) и (S_МСКТ). При этом ультразвуковое сканирование легких проводят по 20-ти или 16-ти зонам, представленным на фигуре.

Выявляют зоны с выраженными интерстициальными изменениями и/или консолидациями. При этом выраженные интерстициальные изменения определяют при наличии двух и более сливающихся между собой В-линий и/или одной или более не сливающихся между собой В-линий, эхогенность которых соответствует или выше эхогенности плевральной линии и имеет толщину 3 мм и более у места отхождения от плевральной линии. На основании полученных данных определяют площадь поражения по формуле: S= n/N*100, где S – площадь поражения легочной ткани (в %), n – число зон с выявленными изменениями, N – общее число зон, на которое были разделены легкие при УЗИ. Оценивают степень тяжести поражения легочной ткани по данным УЗИ (S_УЗИ) и МСКТ (S_МСКТ): при поражении до 25% площади легких определяют «1» степень; от 25 до 50% определяют «2» степень; от 50 до 75% определяют «3» степень; от 75 до 100% определяют «4» степень. Сравнивают полученные значения S_УЗИ и S_МСКТ. Если S_УЗИ >S_МСКТ, прогнозируют отрицательную динамику течения заболевания в течение 2-5 суток после выполнения УЗИ и МСКТ. Если S_УЗИ < S_МСКТ, прогнозируют положительную динамику течения заболевания в течение 2-5 суток после выполнения УЗИ и МСКТ. Если S_УЗИ = S_МСКТ, прогнозируют отсутствие динамики в течение 2-5 суток после проведенных исследований. Способ обеспечивает объективное прогнозирование течения пневмонии COVID-19 по итогам сопоставления результатов УЗИ и МСКТ легких за счет сравнения площади поражения легочной ткани по данным УЗИ и МСКТ.

Ни один из известных способов не подходит для прогнозирования риска летального исхода у пациентов с тяжелым и среднетяжёлым течением COVID-19 при проведении упреждающей противовоспалительной терапии.

Технический результат состоит в разработке точного способа прогнозирования риска летального исхода у пациентов с тяжелым и среднетяжёлым течением COVID-19 при проведении упреждающей противовоспалительной терапии.

Технический результат достигается тем, что в ходе осуществления способа прогнозирования риска летального исхода у пациентов с тяжелым и среднетяжёлым течением COVID-19 при проведении упреждающей противовоспалительной терапии определяют наличие кислородной поддержки, концентрацию D-димеров в крови, концентрацию С-реактивного белка (СРБ) в крови и срок терапии, после чего вычисляют значение P по формуле:

Р = 1/1+e–(–7,015+1,676 х а + 0,155 х b + 0,10 х c + 0,129 х d) * 100,

где Р – значение прогноза эффективности противовоспалительной терапии,

e – константа, основание натурального логарифма,

a – наличие кислородной поддержки, причем a = 0 – поддержки не требовалось, 1 – инсуфляция О₂ со скоростью потока до 30 л/мин через носовые канюли, 2 – высокопоточная оксигенация, 3 - неинвазивная искусственная вентиляция легких, 4 – искусственная вентиляция легких;

b – концентрация D-димеров в крови в нг/мл;

c – концентрация CРБ в крови в мг/л;

d – срок терапии в днях,

причем при P≤19,3% вероятность смерти пациента определяют, как низкую, а при

P≥19,4% вероятность смерти пациента определяют, как высокую.

Данный способ обеспечивает возможность простого и точного прогнозирования риска летального исхода у пациентов с тяжелым и среднетяжёлым течением COVID-19 при проведении упреждающей противовоспалительной терапии.

Выбор значимых диагностических критериев и построение формулы расчета было осуществлено следующим образом.

На основе анализа 229 случаев тяжелого и среднетяжелого течения заболевания COVID-19, требующих проведения различных вариантов противовоспалительной терапии на базе СПб ГБУЗ «Госпиталь ветеранов войн» нами был выведен способ прогнозирования эффективности терапии с помощью метода бинарной логистической регрессии, условно определяя исход, как: 0 - выписка (улучшение) и 1 - смерть. Получена математическая модель для оценки вероятности наступления смерти у пациента, а, следовательно, и тяжести его состояния на основании данных, которые возможно получить при поступлении пациента в стационар. Данная модель при стандартном пороге классификации р=0,5 имеет точность – 93,0%, чувствительность – 52,2%, специфичность – 97,6%.

Для исследования прогностической ценности полученной модели был проведен ROC-анализ (receiver operating characteristic). Итоговые данные ROC-анализа представлены в таблице:

Таблица – итоговые данные ROC-анализа

Чувствительность, %	Специфичность, %	Площадь под кривой, у.е.	Асимптотический 95% доверительный интервал	Оптимальный порог классификации, р
78,3	93,2%	0,917	(0,863;0,971)	0,193

ROC-кривая модели представлена на фигуре. Качество распознавания модели оценивалось по площади под характеристической кривой, при значениях от 0,9 до 1,0 качество модели определяется как «отличное» [10]. Площадь под характеристической кривой была больше 0,9, что говорит о «отличном» качестве математической модели, таблица. Также по данным ROC-кривой был определен оптимальный порог классификации р=0,193. При этом пороге классификации (р=0,193) полученная модель будет иметь более высокую чувствительность р=78,3% и специфичность р=93,2%.

На основании всех этих данных возможен вывод о достаточной адекватности полученной модели [10] и возможности ее применения для прогнозирования наступления смерти.

Заявляемый способ осуществляют следующим образом.

В начале у пациента, поступившего с диагнозом новая коронавирусная инфекция и которому назначена терапия, определяют наличие в назначении кислородной поддержки следующим образом: 0 – поддержки не требовалось, 1 – инсуфляция О₂ со скоростью потока до 30 л/мин через носовые канюли, 2 – высокопоточная оксигенация, 3 – неинвазивная искусственная вентиляция легких (ИВЛ), 4 – ИВЛ. Затем определяют по общему анализу крови концентрацию D-димера и СРБ. Также определяют срок терапии, назначенной пациенту. Далее вычисляют прогноз эффективности противовоспалительной

терапии по формуле:

Р = 1/1+e–(–7,015+1,676 х а + 0,155 х b + 0,10 х c + 0,129 х d) * 100,

где Р – значение прогноза риска летального исхода у пациентов с тяжелым и среднетяжёлым течением COVID-19 при проведении упреждающей противовоспалительной терапии,

e – константа, основание натурального логарифма,

b – концентрация D-димеров в крови в нг/мл;

c – концентрация СРБ в крови в мг/л;

d – срок терапии в днях,

причем при P≤19,3% вероятность смерти пациента определяют как низкую, а при P≥19,4% вероятность смерти пациента определяют как высокую. Заявляемое изобретение поясняется примерами.

Пример 1.

Пациент 1, мужчина, 34 года. Поступил с диагнозом новая коронавирусная инфекция. Показатели противовоспалительной терапии были следующие: сатурация - 94%, без О₂ поддержки к моменту назначения противовоспалительной терапии (не требовалась), Д-димер 0,19, СРБ - 43, срок терапии на момент расчета вероятности составлял 4 дня. Вероятность смерти была рассчитана по формуле:

Р = 1/1+e–(–7,015+1,676 х 0 + 0,155 х 0,19 + 0,10 х 43+ 0,129 х 4)* 100 %

b – концентрация D-димеров в крови в нг/мл;

c – концентрация СРБ в крови в мг/л;

d – срок терапии в днях,

P=2 %, это меньше 0,193, что соответствует низкой вероятности смерти.

На фоне проводимой терапии отмечена положительная динамика, пациент выписан из стационара с выздоровлением. При наблюдении через месяц после выписки было отмечено, что реабилитация проходила благополучно.

Пример 2.

Пациентка 2, женщина, 86 лет, КТ-4 двусторонняя полисегментарная пневмония, сатурация - 86% на О₂ - поддержке (высокопоточная оксигенация), СРБ - 19, Д- димер - 0,59, срок терапии 13 суток.

Р = 1/1+e–(–7,015+1,676 х2 + 0,155 х 0,59 + 0,10 х 19+ 0,129 х 13) * 100 % = 15,4 %

Вероятность благоприятного исхода по нашему расчету составила 15,4 % – менее 0,193 (19,3%). На фоне проводимой терапии отмечена положительная динамика, пациентка выписана из стационара с выздоровлением. Расчетный прогноз соответствует реальному исходу заболевания.

Пример 3.

Пациентка 58 лет, КТ-2 двусторонняя полисегментарная пневмония, СРБ - 155, Д-димер - 0,61, срок терапии 6 суток, на высокопоточной оксигенации к моменту назначения терапии (поступление в стационар).

Р =1/1+e–(– 7,015+1,676 х2 + 0,155 х 0,61 + 0,10 х 155+ 0,129 х 6) * 100 % = 22 %

Вероятность неблагоприятного исхода, по нашим раcчетам, Р=22 % >0,193 (19,3%),

При анализе истории болезни в течение последующих суток пациентка была переведена в ОРИТ в связи с прогрессивным нарастанием дыхательной недостаточности, далее через 2 суток переведена на ИВЛ, впоследствии скончалась, несмотря на всю проводимую терапию. Расчетный прогноз соответствует реальному исходу заболевания.

Список литературы:

1. Shimabukuro-Vornhagen A, Gödel P, Subklewe M, Stemmler HJ, Schlößer HA,

Schlaak M et al. Cytokine release syndrome. Journal for ImmunoTherapy of Cancer.

2018;6(1):56. DOI: 10.1186/s40425- 018-0343-9.

2. Драпкина О.М., Маев И.В., Бакулин И.Г. и др. Временные методические

рекомендации: «Болезни органов пищеварения в условиях пандемии новой

коронавирусной инфекции (COVID-19)». Версия 2. Профилактическая медицина. -

2021;25(5-2):4-41. https://doi.org/10.17116/profmed2021240524.

3. Бакулин И.Г., Скалинская М.И., Сказываева Е.В., Журавлева М.С.

Воспалительные заболевания кишечника в период пандемии коронавируса: возможные

риски и пути их снижения // Вестник Северо-Западного государственного медицинского

университета им. И.И. Мечникова. - 2020. - Т. 12. - №1. - C. 5-10.

doi: 10.17816/mechnikov20201215-10.

4. Zhang C, Wu Z, Li J-W, Zhao H, Wang G-Q. Cytokine release syndrome in severe

COVID-19: interleukin-6 receptor antagonist tocilizumab may be the key to reduce mortality.

International Journal of Antimicrobial Agents. 2020;55(5):105954. DOI:

10.1016/j.ijantimicag.2020.105954.

5. Методика применения лабораторной индексной модели в стратификации риска

пациента с COVID-19: патент CN112201318, Китай, заявка CN202011040958, заявл.

28.09.2020, опубл. 08.01.2021.

6. Метод и устройство для скрининга лекарственных препаратов-кандидатов на

COVID-19: патент CN111081316, Китай, заявка CN202010216192, заявл.·25.03.2020,

опубл. 28.04.2020.

7. Способ диагностики нарушения обмена железа при тяжелых формах

COVID-19: патент RU2747653, Российская Федерация, заявка RU2021100211, заявл.

11.01.2021, опубл. 11.05.2021.

8. Способ оценки риска развития тяжелой формы COVID-19: патент RU2751410,

Российская Федерация, заявка RU2021104170, заявл. 18.02.2021, опубл. 13.07.2021.

9. Способ прогнозирования течения пневмонии при covid-19 на основании

сопоставления результатов УЗИ И МСКТ легких: патент RU2736341, Российская

Федерация, заявка RU2020127952, заявл. 21.08.2020, опубл. 16.11.2020.

10. Медицинская статистика: учеб. Пособие / Н.В. Трухачева – Ростовн/Д:

Феникс, 2017 – 324с.: ил. (Высшее медицинское образование). ISBN 978-5-222- 27580-1.

Способ прогнозирования риска летального исхода у пациентов с тяжелым и среднетяжёлым течением COVID-19 при проведении упреждающей противовоспалительной терапии, в ходе которого определяют наличие кислородной поддержки, концентрацию D-димеров в крови, концентрацию С-реактивного белка в крови и срок терапии, после чего вычисляют значение P по формуле:

Р = (1/1+e^{–(– 7,015+1,676 х а + 0,155 х b + 0,10 х c + 0,129 х d)} )⋅ 100,

e – константа, основание натурального логарифма,

a – наличие кислородной поддержки, причем a = 0 – поддержки не требовалось, 1 – инссуфляция О₂ со скоростью потока до 30 л/мин через носовые канюли, 2 – высокопоточная оксигенация, 3 – неинвазивная искусственная вентиляция легких, 4 – искусственная вентиляция легких;

b – концентрация D-димеров в крови в нг/мл;

c – концентрация C-реактивного белка в крови в мг/л;

d – срок терапии в днях,

причем при P≤19,3% вероятность смерти пациента определяют как низкую, а при P≥19,4% вероятность смерти пациента определяют как высокую.

Изобретение относится к медицине и касается способа выбора тактики ведения пациентов после перенесенной коронавирусной инфекции COVID-19 с целью профилактики отдаленных тромботических осложнений, включающего исследование фактора фон Виллебранда (vFW), где пациенту, получающему риваксобан после выписки из стационара, проводят исследование vFW за 1-3 дня до окончания приема риваксобана, в случае если vFW в 1,3 раза и более превышает верхнюю границу нормы, продляют риваксобан еще на 30 дней, а если менее – отменяют.

Способ дифференциальной диагностики лейкоплакии и плоскоклеточного рака слизистой полости рта на дооперационном этапе // 2770354

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для дифференциальной диагностики лейкоплакии и плоскоклеточного рака слизистой полости рта на дооперационном этапе. Сущность способа: проводят флюориметрическое определение химотрипсинподобной активности протеасом (ХТП) в сыворотке крови, для чего осуществляют забор крови из вены в две пробирки по 6 мл, через час после взятия крови ее центрифугируют в течение 15 минут при 3000 об/мин, полученную сыворотку предварительно активируют 10% SDS, далее ХТП определяют по гидролизу флуорогенного олигопептида Suc-LLVY-AMC (Sigma), утилизирующегося химотрипсинподобными центрами протеасом, для оценки активности примесных протеаз применяют специфический ингибитор протеасом - MG132 (Sigma), реакционная смесь для определения активности протеасом содержит 20 мМ Tris-HCl с рН 7,5, 1 мМ дитиотрейтола, 30 мкМ флуорогенного субстрата, 5 мМ MgCl2 и 1 мМ АТФ, реакцию проводят при 37°С в течение 20 мин, образовавшийся продукт регистрируется на многорежимном микропланшетном ридере-имиджере «Cytationl» (BioTek, CIIIA) при Exi = 360 нм, Emi = 460 нм, удельную активность протеасом выражают в единицах активности на 1 мл сыворотки крови, ХТП оценивают по интенсивности флуоресценции гидролизованного субстрата в единицах показаний флуориметра Eg/мл.

Способ прогнозирования развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у больных с острой декомпенсацией ишемической хронической сердечной недостаточности с систолической дисфункцией левого желудочка сердца после полной реваскуляризации миокарда // 2770271

Изобретение относится к медицине и может быть использовано в терапии, кардиологии, ангиологии, кардиохирургии. В сыворотке крови больных с острой декомпенсацией ишемической ХСН с систолической дисфункцией ЛЖ определяют содержание сывороточного биомаркера LIGHT с помощью мультиплексного анализа.

Антитела к фактору ix padua // 2770006

Изобретение относится к области биотехнологии. Описана группа изобретений, включающая антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которое связывает фактор IX Padua, полипептид, который связывает фактор IX Padua, конъюгат, который связывает фактор IX Padua, содержащий вышеуказанное антитело или антигенсвязывающий фрагмент или полипептид, нуклеиновая кислота, вектор экспрессии, клетку-хозяин, набор для детекции фактора IX Padua, композиция для детекции фактора IX Padua (варианты), применение антител, или антигенсвязывающего фрагмента, полипептида, конъюгата, нуклеиновой кислоты, вектора, клетки-хозяина и набора для детекции фактора IX Padua в образце и способ детекции фактора IX Padua в полученном от субъекта образце.

Способ прогнозирования предрасположенности к посттравматическому гонартрозу // 2770004

Изобретение относится к биотехнологии, в частности к диагностике генетической предрасположенности к развитию остеоартроза коленного сустава (гонартроза) после травматического повреждения, и может быть использовано в спортивной, предиктивной и персонализированной медицине, а также в целях коррекции образа жизни пациентов в валеологической практике.

Rep белок в качестве белкового антигена для диагностических анализов // 2769568

Изобретение относится к области биотехнологии. Предложены варианты способа для диагностики рассеянного склероза (РС) у субъекта.

Способ прогноза неблагоприятного исхода у пациентов с ишемическим инсультом // 2769488

Изобретение относится к медицине, а именно к неврологии, и касается способа прогнозирования в остром периоде ишемического инсульта неблагоприятного исхода. Способ прогноза неблагоприятного исхода у пациентов с ишемическим инсультом включает оценку тяжести инсульта у пациента по шкале NIHSS, взятие периферической крови у пациента в острый период инсульта, выделение из периферической крови мононуклеарных клеток, мечение мононуклеарных клеток моноклональными антителами к поверхностным антигенам, присутствующим на моноцитарных миелоидных супрессорных клетках, причем взятие периферической крови у пациента проводят в первые 24-48 часов после инсульта, определяют процентное содержание моноцитарных миелоидных супрессорных клеток среди мононуклеарных клеток, рассчитывают показатель прогностической модели неблагоприятного исхода ишемического инсульта по формуле:Y=е(-3.42+0.23×Х1-0.16×Х2)/(1+е-3.42+0.23×Х1-0.16×Х2)где Y - показатель прогностической модели неблагоприятного исхода ишемического инсульта, Х1 - тяжесть инсульта у пациента по шкале NIHSS в первые 24-48 часов, Х2 - процентное содержание моноцитарных миелоидных супрессорных клеток в периферической крови в первые 24-48 часов у пациента, и при значении Y≥0,24 прогнозируют неблагоприятный исход ишемического инсульта.

Тест-система для преимплантационного генетического тестирования спиноцеребеллярной атаксии 1 типа // 2769300

Изобретение относится к области медицины. Предложена тест-система для диагностики патогенного варианта NC_000006.11:g.

Набор синтетических олигонуклеотидных праймеров и зондов для выявления вируса респираторно-синцитиальной инфекции крупного рогатого скота и гена gapdh крупного рогатого скота и способ выявления рнк вируса респираторно-синцитиальной инфекции крупного рогатого скота // 2768753

Группа изобретений относится к биотехнологии. Раскрыт набор синтетических олигонуклеотидных праймеров и зондов для выявления вируса респираторно-синцитиальной инфекции крупного рогатого скота (BRSV) и гена GAPDH крупного рогатого скота, отличающийся тем, что синтетические олигонуклеотидные праймеры и зонды имеют нуклеотидные последовательности: SEQ ID NO: 1-6.