Применение 2-[(5-метилфуран-2-ил)фенилметил]фенола в качестве антибактериального средства в отношении грамположительных микроорганизмов

Авторы патента:

Учускин Максим Григорьевич (RU)

Макаров Антон Сергеевич (RU)

Зелина Елена Юрьевна (RU)

Насибуллина Екатерина Рамилевна (RU)

C07D307/38 - с замещенными углеводородными радикалами, связанными с атомами углерода кольца

A61P31/04 - антибактериальные средства

A61K31/34 - содержащие пятичленные кольца только с одним атомом кислорода в качестве гетероатома, например изосорбид

Владельцы патента RU 2771021:

Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" (ПГНИУ) (RU)

Изобретение относится к применению 2-[(5-метилфуран-2-ил)фенилметил]фенола I в качестве антибактериального средства в отношении грамположительных микроорганизмов. Технический результат: обеспечение высокой противомикробной активности в отношении грамположительных микроорганизмов путем применения соединения формулы I. 1 табл., 3 пр.

Изобретение относится к области органической химии, к новым биологически активным веществам класса замещенных 2-бензилфуранов, а именно к 2-[(5-метилфуран-2-ил)фенилметил]фенолу I формулы:

Соединение I обладает противомикробной активностью, что позволяет предположить его использование в медицине в качестве потенциального лекарственного средства с противомикробным действием.

Аналогом по структуре заявляемому соединению является природный 2-изопропил-5-метилфенол (тимол) II, обладающий противомикробной и противогрибковой активностями [Marchese, A.; Orhan, I.Е.; Daglia, М; Barbieri, R.; Di Lorenzo, A.; Nabavi, S.F.; Gortzi, O.; Izadi, M.; Nabavi, S.M., Food Chem. 2016, 210, 402; DOI: 10.1016/j.foodchem.2016.04.111] и используемый в современной лечебной практике формулы:

Эталоном сравнения был выбран фенилсалицилат формулы:

который широко применяется в лечебной практике, и является аналогом по действию [Машковский М.Д. Лекарственные средства. - 16-е изд., перераб., испр. и доп. - М: Новая волна, 2012. - с. 950].

Задачей изобретения является поиск в ряду замещенных 2-бензилфуранов веществ с выраженным противомикробным действием и низкой токсичностью.

Поставленная задача достигается получением 2-[(5-метилфуран-2-ил)фенилметил]фенола, который обладает противомикробной активностью.

Заявляемое соединение I синтезируют взаимодействием 2-[гидрокси(фенил)метил]фенола с 2-метилфураном в безводном толуоле в присутствии пара-толуолсульфокислоты при температуре 80°С в течение 5 минут с последующим выделением целевого продукта методом флэш колоночной хроматографии:

Пример 1. Получение соединения I. Раствор 2-[гидрокси(фенил)метил]фенола (2 ммоль, 0.4 г), 2-метилфурана (2.2 ммоль, 0.2 мл) и гидрата пара-толуолсульфокислоты (5 мг) в 2 мл толуола перемешивали при температуре 80°С в течение 5 минут (контроль ТСХ). Охлажденную реакционную смесь пропустили через слой Al₂O₃ и упарили досуха. Выход 75%. Найдено, %: С 81.77, Н 6.16. C₁₈H₁₆O₂. Вычислено, %: С 81.79, Н 6.10. ИК спектр, ν, см^-1: 3560 (ОН). Спектр ЯМР ¹Н, (400 МГц, CDCl₃), δ, м.д.: 2.17 (с, 3Н, СН₃), 5.02 (уш с, 1H, ОН), 5.56 (с, 1Н, СН), 5.73 (д, J=3.2 Гц, 1H, H_Fur), 5.81 (д, J=3.2 Гц, 1H, H_Fur), 6.60-6.92 (m, 4Н, H_Ar), 7.15-7.53 (m, 5Н, H_Ar). Спектр ЯМР ¹³С (100 МГц, CDCl₃), δ, м.д.: 14.6, 45.6, 105.2, 109.1, 114.1, 119.0, 126.2, 127.2 (2С), 128.0, 128.3, 128.5 (2С), 128.9, 145.1, 155.4, 156.7, 165.4. Полученное соединение I представляет собой бесцветное прозрачное масло, растворимое в хлороформе, толуоле, ацетоне, не растворимое в воде и петролейном эфире.

Пример 2. Для характеристики антибактериальной активности соединения I использовали стандартные параметры: минимальная подавляющая концентрация (МПК), которую определяли модифицированным методом двукратных серийных разведений (МУК 4.2.1890-04 Определение чувствительности микроорганизмов к антибактериальным препаратам) и минимальная бактерицидная концентрация (МБК) (Медицинские лабораторные технологии: Руководство по клинической лабораторной диагностике, п/р Каприщенко, 2013, Т. 2, стр. 407). Тесты проводили с использованием культур модельных микроорганизмов Escherichia coli МС4100 и Staphylococcus epidermidis АТСС29887 на питательной среде Луриа-Бертани в 96-луночных полистироловых планшетах. Конечная концентрация микроорганизмов в лунках составляла 5×10⁵ КОЕ/мл. Культивирование проводили при 37°С без перемешивания. Определение МПК и высевы для определения МБК производили через 24 ч. На первом этапе исследуемые соединения растворяли в диметилсульфоксиде (ДМСО), дальнейшие разведения производили в метаноле. В качестве начальных в тестах использовали концентрации, которые при внесении в питательную среду Луриа-Бертани не образовывали осадка (от 0.2 до 4 мг/мл).

Пример 3. Острую токсичность (ЛД₅₀, мг/мл) соединения I определяли по методу Г.Н. Першина [Першин Г.Н. Методы экспериментальной химиотерапии // М., С. 100, 109-117 (1971)]. Соединение I вводили внутрибрюшинно белым мышам массой 16-18 г в виде взвеси в 2% крахмальной слизи и наблюдали за поведением и гибелью животных в течение 10 суток. Для исследуемого соединения I ЛД₅₀ составляет > 1500 мг/кг.

Согласно классификации токсичности препаратов, соединение I относится к V классу практически нетоксичных препаратов [Измеров Н.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К. Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном воздействии: Справочник. М., 1977. - с. 196]. Результаты испытаний представлены в таблице:

Противомикробная активность и острая токсичность соединения I.

Как видно из таблицы, заявляемое соединение I превышает по противомикробной активности препарат сравнения (Фенилсалицилат) в 6 раз по отношению к St. epidermidis. Таким образом, 2-[(5-метилфуран-2-ил)фенилметил]фенол I проявляет более высокую активность по сравнению с эталоном сравнения в отношении грамположительных микроорганизмов, что делает возможным его использование для создания новых лекарственных средств, целенаправленного действия.

Применение 2-[(5-метилфуран-2-ил)фенилметил]фенола:

в качестве антибактериального средства в отношении грамположительных микроорганизмов.

Изобретение относится к области органической химии - синтезу производных 2-(бензил)фурана формулы I a-k, представляющих интерес в синтезе препаратов фармацевтического назначения, который заключается в реакции алкилирования 2-алкил(арил)фуранов доступными бензиловыми спиртами в присутствии бромида меди (II) в 1,2-дихлорэтане.

Амиды ламбертиановой кислоты, обладающие анальгетической активностью и стимулирующим действием // 2534987

Изобретение относится к амидам ламбертиановой кислоты формулы (Iа, б), обладающим выраженной анальгетической активностью и стимулирующим действием, проявляющимся в увеличении двигательной и исследовательской активности животных, отсутствии тревожности и пр. В формуле I ; .

Способ получения производных бис(5-алкил-2-фурил)(2-азидофенил)метанов // 2502735

Изобретение относится к области органической химии, конкретно к способу получения производных бис(5-алкил-2-фурил)(2-азидофенил)-метанов общей формулы I, которые могут найти применение в качестве исходных соединений в синтезе индолов, перспективных биологически активных веществ. Способ заключается в том, что смесь доступных 2-азидобензальдегидов и 2-алкилфуранов обрабатывают кислотами в различных растворителях: Индекс R1 R2 R3 R4 R5 Ia Н Н Н Н Me Iб Н Н Н Н Et Iв Н Н Н Н t-Bu Iг Н Н Br Н Me Iд Н OMe OMe Н Me Iе OMe Н NO2 Н Me Iж Br Н ОМе ОМе Me Iз NO2 Н Me Н Me Способ позволяет получать соединения формулы I с высоким выходом.

Соединения для лечения пролиферативных расстройств // 2475478

Бифенильные производные и их применение при лечении гепатита с // 2452729

Изобретение относится к соединению, которое представляет собой бифенильное производное формулы Описывается также фармацевтическая композиция для лечения или облегчения HCV, на основе указанного соединения. .

Способ получения ламбертиановой кислоты из экстрактивных веществ древесной зелени кедра сибирского // 2436781

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, конкретно к способу получения ламбертиановой кислоты. .

Замещенные производные с-циклогексилметиламина, лекарственное средство и применение // 2295515

Изобретение относится к новым замещенным производным С-циклогексилметиламина общей формулы I, в свободном виде или в виде их физиологически совместимых солей, обладающих анальгетическим действием. .

Новые соединения, обладающие противовоспалительной активностью, и содержащие их фармацевтические композиции // 2288225

Изобретение относится к новым соединениям формулы I: где R1 представляет собой алкил; R2 представляет собой галоген, формил, замещенный или незамещенный алкил, гидроксил, (C1-C6 ) алкокси, галогеналкил, или R1 и R2 вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют незамещенную 5-7 членную структуру формулы - CH2-(CH2 )nS-, где n=1 или 2; R3 представляет собой водород, атом галогена или алкил; R4 представляет собой алкокси или арил, незамещенный или замещенный галогеном, (С1-C6)алкилом, галогенированным (С 1-С6)алкилом, (С1-C6)алкокси, (C1-C6)алкилсульфонилом; R5 представляет собой водород, гидроксил, алкилалкенил или алкокси; R6 представляет собой водород или алкил; или R 5 и R6 вместе представляют собой =O; Х представляет собой кислород или NR8, где R8 представляет собой арил, замещенный галогеном; m является целым числом в интервале от 0 до 2; его фармацевтически приемлемым солям.

Новые ретиноиды для лечения эмфиземы // 2282616

Изобретение относится к новым ретиноидным соединениям структурной формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям, и к фармацевтическим композициям, обладающим агонистической активностью в отношении ретиноидных рецепторов и включающим указанные соединения где n обозначает 1; d обозначает 0 или 1; В обозначает -CR7 =CR8-, -CH2O-; R7 и R8 каждый независимо обозначает водородный атом; Х обозначает фенил, необязательно замещенный галогеном, или 5-ти членный гетероарил, содержащий S в качестве гетероатома; R 1 обозначает -C(=O)-R9; R9 обозначает алкил, гидроксил, амино-, гетероалкилоксигруппу, содержащую О, или 6-ти членный гетероциклил, содержащий N в качестве гетероатома; а R2 обозначает: (a) -(CR10R11 )m-Yp-R12; m обозначает целое число от 1 до 10; р обозначает 0 или 1; R10 и R 11 обозначают водородный атом; Y обозначает -О-, -S- или -NR13-; и R13 обозначает водородный атом; R12 обозначает водородный атом, алкил, циклоалкил, фенил, 5-ти или 6-ти членный гетероарил, содержащий N, S, О в качестве гетероатома, 5-ти или 6-ти членный гетероарилалкил, содержащий N, S, О в качестве гетероатома, гетероалкил, содержащий N, S, О в качестве гетероатома, 5-ти или 6-ти членный гетероциклил, содержащий N, S, О в качестве гетероатома, или 5-ти или 6-ти членный гетероциклилалкил, содержащий N, S, О в качестве гетероатома; при условии, что когда р обозначает 0, тогда R12 не обозначает водородный атом или алкил; (б) 5-ти или 6-ти членный гетероарил, содержащий N, S, О в качестве гетероатома; (в) -Z-L; Z обозначает -CR14=CR15-, -С=С-, -С(=O) или -S-; R14, R15 обозначают водородный атом; а L обозначает 5-ти или 6-ти членный гетероарил, содержащий N, S, О в качестве гетероатома, (г) -CR14=CR15 -L1, где L1 обозначает S(O)2 R17 или SO2NR18R19 , где R17 обозначает алкил, а R18 и R 19 обозначают водородный атом; каждый R3 независимо обозначает водородный атом, гидроксил или оксогруппу; a t обозначает 1 или 2.

Производные ацилфенилмочевины, фармацевтическая композиция и способ ее получения // 2271350

Изобретение относится к новым производным ацилфенилмочевины формулы (I), а также их физиологически приемлемым солям, обладающим свойствами ингибиторов гликогенфосфорилазы. .

Применение 10-метил-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5н-бензо[b]пирроло[1,2-d][1,4]диазепина в качестве антибактериального средства в отношении грамположительных микроорганизмов // 2771019

Изобретение относится к применению 10-метил-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-бензо[b]пирроло[1,2-d][1,4]диазепина 1 в качестве антибактериального средства в отношении грамположительных микроорганизмов. Технический результат: обеспечение высокой противомикробной активности в отношении грамположительных микроорганизмов путем применения соединения формулы 1.