Новые производные имидазо[4,5-с]хинолина в качестве ингибиторов lrrk2

Авторы патента:


Новые производные имидазо[4,5-с]хинолина в качестве ингибиторов lrrk2
Новые производные имидазо[4,5-с]хинолина в качестве ингибиторов lrrk2
Новые производные имидазо[4,5-с]хинолина в качестве ингибиторов lrrk2
Новые производные имидазо[4,5-с]хинолина в качестве ингибиторов lrrk2
Новые производные имидазо[4,5-с]хинолина в качестве ингибиторов lrrk2
Новые производные имидазо[4,5-с]хинолина в качестве ингибиторов lrrk2
Новые производные имидазо[4,5-с]хинолина в качестве ингибиторов lrrk2
Новые производные имидазо[4,5-с]хинолина в качестве ингибиторов lrrk2
Новые производные имидазо[4,5-с]хинолина в качестве ингибиторов lrrk2
Новые производные имидазо[4,5-с]хинолина в качестве ингибиторов lrrk2
Новые производные имидазо[4,5-с]хинолина в качестве ингибиторов lrrk2
Новые производные имидазо[4,5-с]хинолина в качестве ингибиторов lrrk2
Новые производные имидазо[4,5-с]хинолина в качестве ингибиторов lrrk2
Новые производные имидазо[4,5-с]хинолина в качестве ингибиторов lrrk2
Новые производные имидазо[4,5-с]хинолина в качестве ингибиторов lrrk2
Новые производные имидазо[4,5-с]хинолина в качестве ингибиторов lrrk2
Новые производные имидазо[4,5-с]хинолина в качестве ингибиторов lrrk2
Новые производные имидазо[4,5-с]хинолина в качестве ингибиторов lrrk2
Новые производные имидазо[4,5-с]хинолина в качестве ингибиторов lrrk2
Новые производные имидазо[4,5-с]хинолина в качестве ингибиторов lrrk2
Новые производные имидазо[4,5-с]хинолина в качестве ингибиторов lrrk2
Новые производные имидазо[4,5-с]хинолина в качестве ингибиторов lrrk2
Новые производные имидазо[4,5-с]хинолина в качестве ингибиторов lrrk2
Новые производные имидазо[4,5-с]хинолина в качестве ингибиторов lrrk2
Новые производные имидазо[4,5-с]хинолина в качестве ингибиторов lrrk2
Новые производные имидазо[4,5-с]хинолина в качестве ингибиторов lrrk2
Новые производные имидазо[4,5-с]хинолина в качестве ингибиторов lrrk2
Новые производные имидазо[4,5-с]хинолина в качестве ингибиторов lrrk2
Новые производные имидазо[4,5-с]хинолина в качестве ингибиторов lrrk2
Новые производные имидазо[4,5-с]хинолина в качестве ингибиторов lrrk2
Новые производные имидазо[4,5-с]хинолина в качестве ингибиторов lrrk2
Новые производные имидазо[4,5-с]хинолина в качестве ингибиторов lrrk2
Новые производные имидазо[4,5-с]хинолина в качестве ингибиторов lrrk2
Новые производные имидазо[4,5-с]хинолина в качестве ингибиторов lrrk2
Новые производные имидазо[4,5-с]хинолина в качестве ингибиторов lrrk2
Новые производные имидазо[4,5-с]хинолина в качестве ингибиторов lrrk2
Новые производные имидазо[4,5-с]хинолина в качестве ингибиторов lrrk2
Новые производные имидазо[4,5-с]хинолина в качестве ингибиторов lrrk2
Новые производные имидазо[4,5-с]хинолина в качестве ингибиторов lrrk2
Новые производные имидазо[4,5-с]хинолина в качестве ингибиторов lrrk2
Новые производные имидазо[4,5-с]хинолина в качестве ингибиторов lrrk2
Новые производные имидазо[4,5-с]хинолина в качестве ингибиторов lrrk2
Новые производные имидазо[4,5-с]хинолина в качестве ингибиторов lrrk2
Новые производные имидазо[4,5-с]хинолина в качестве ингибиторов lrrk2
Новые производные имидазо[4,5-с]хинолина в качестве ингибиторов lrrk2
Новые производные имидазо[4,5-с]хинолина в качестве ингибиторов lrrk2
Новые производные имидазо[4,5-с]хинолина в качестве ингибиторов lrrk2
Новые производные имидазо[4,5-с]хинолина в качестве ингибиторов lrrk2
Новые производные имидазо[4,5-с]хинолина в качестве ингибиторов lrrk2
Новые производные имидазо[4,5-с]хинолина в качестве ингибиторов lrrk2
Новые производные имидазо[4,5-с]хинолина в качестве ингибиторов lrrk2
Новые производные имидазо[4,5-с]хинолина в качестве ингибиторов lrrk2
Новые производные имидазо[4,5-с]хинолина в качестве ингибиторов lrrk2
Новые производные имидазо[4,5-с]хинолина в качестве ингибиторов lrrk2
Новые производные имидазо[4,5-с]хинолина в качестве ингибиторов lrrk2
Новые производные имидазо[4,5-с]хинолина в качестве ингибиторов lrrk2
Новые производные имидазо[4,5-с]хинолина в качестве ингибиторов lrrk2
Новые производные имидазо[4,5-с]хинолина в качестве ингибиторов lrrk2
Новые производные имидазо[4,5-с]хинолина в качестве ингибиторов lrrk2
Новые производные имидазо[4,5-с]хинолина в качестве ингибиторов lrrk2
Новые производные имидазо[4,5-с]хинолина в качестве ингибиторов lrrk2
Новые производные имидазо[4,5-с]хинолина в качестве ингибиторов lrrk2
Новые производные имидазо[4,5-с]хинолина в качестве ингибиторов lrrk2
Новые производные имидазо[4,5-с]хинолина в качестве ингибиторов lrrk2
Новые производные имидазо[4,5-с]хинолина в качестве ингибиторов lrrk2
Новые производные имидазо[4,5-с]хинолина в качестве ингибиторов lrrk2
Новые производные имидазо[4,5-с]хинолина в качестве ингибиторов lrrk2
Новые производные имидазо[4,5-с]хинолина в качестве ингибиторов lrrk2
Новые производные имидазо[4,5-с]хинолина в качестве ингибиторов lrrk2
Новые производные имидазо[4,5-с]хинолина в качестве ингибиторов lrrk2
Новые производные имидазо[4,5-с]хинолина в качестве ингибиторов lrrk2
Новые производные имидазо[4,5-с]хинолина в качестве ингибиторов lrrk2
Новые производные имидазо[4,5-с]хинолина в качестве ингибиторов lrrk2
Новые производные имидазо[4,5-с]хинолина в качестве ингибиторов lrrk2
Новые производные имидазо[4,5-с]хинолина в качестве ингибиторов lrrk2
Новые производные имидазо[4,5-с]хинолина в качестве ингибиторов lrrk2
Новые производные имидазо[4,5-с]хинолина в качестве ингибиторов lrrk2
Новые производные имидазо[4,5-с]хинолина в качестве ингибиторов lrrk2
Новые производные имидазо[4,5-с]хинолина в качестве ингибиторов lrrk2
Новые производные имидазо[4,5-с]хинолина в качестве ингибиторов lrrk2
Новые производные имидазо[4,5-с]хинолина в качестве ингибиторов lrrk2
Новые производные имидазо[4,5-с]хинолина в качестве ингибиторов lrrk2
Новые производные имидазо[4,5-с]хинолина в качестве ингибиторов lrrk2
Новые производные имидазо[4,5-с]хинолина в качестве ингибиторов lrrk2
Новые производные имидазо[4,5-с]хинолина в качестве ингибиторов lrrk2
Новые производные имидазо[4,5-с]хинолина в качестве ингибиторов lrrk2
Новые производные имидазо[4,5-с]хинолина в качестве ингибиторов lrrk2
Новые производные имидазо[4,5-с]хинолина в качестве ингибиторов lrrk2
Новые производные имидазо[4,5-с]хинолина в качестве ингибиторов lrrk2
Новые производные имидазо[4,5-с]хинолина в качестве ингибиторов lrrk2
Новые производные имидазо[4,5-с]хинолина в качестве ингибиторов lrrk2
Новые производные имидазо[4,5-с]хинолина в качестве ингибиторов lrrk2
Новые производные имидазо[4,5-с]хинолина в качестве ингибиторов lrrk2
Новые производные имидазо[4,5-с]хинолина в качестве ингибиторов lrrk2
Новые производные имидазо[4,5-с]хинолина в качестве ингибиторов lrrk2
Новые производные имидазо[4,5-с]хинолина в качестве ингибиторов lrrk2
Новые производные имидазо[4,5-с]хинолина в качестве ингибиторов lrrk2
Новые производные имидазо[4,5-с]хинолина в качестве ингибиторов lrrk2
Новые производные имидазо[4,5-с]хинолина в качестве ингибиторов lrrk2
Новые производные имидазо[4,5-с]хинолина в качестве ингибиторов lrrk2
Новые производные имидазо[4,5-с]хинолина в качестве ингибиторов lrrk2
Новые производные имидазо[4,5-с]хинолина в качестве ингибиторов lrrk2
Новые производные имидазо[4,5-с]хинолина в качестве ингибиторов lrrk2
Новые производные имидазо[4,5-с]хинолина в качестве ингибиторов lrrk2
Новые производные имидазо[4,5-с]хинолина в качестве ингибиторов lrrk2
Новые производные имидазо[4,5-с]хинолина в качестве ингибиторов lrrk2
Новые производные имидазо[4,5-с]хинолина в качестве ингибиторов lrrk2
Новые производные имидазо[4,5-с]хинолина в качестве ингибиторов lrrk2
Новые производные имидазо[4,5-с]хинолина в качестве ингибиторов lrrk2
Новые производные имидазо[4,5-с]хинолина в качестве ингибиторов lrrk2
Новые производные имидазо[4,5-с]хинолина в качестве ингибиторов lrrk2
Новые производные имидазо[4,5-с]хинолина в качестве ингибиторов lrrk2
Новые производные имидазо[4,5-с]хинолина в качестве ингибиторов lrrk2
Новые производные имидазо[4,5-с]хинолина в качестве ингибиторов lrrk2
Новые производные имидазо[4,5-с]хинолина в качестве ингибиторов lrrk2
Новые производные имидазо[4,5-с]хинолина в качестве ингибиторов lrrk2
Новые производные имидазо[4,5-с]хинолина в качестве ингибиторов lrrk2
Новые производные имидазо[4,5-с]хинолина в качестве ингибиторов lrrk2
Новые производные имидазо[4,5-с]хинолина в качестве ингибиторов lrrk2
Новые производные имидазо[4,5-с]хинолина в качестве ингибиторов lrrk2

Владельцы патента RU 2773516:

ПФАЙЗЕР ИНК. (US)

Изобретение относится к соединениям формулы I и их фармацевтически приемлемым солям, обладающим ингибиторной активностью в отношении обогащенной лейциновыми повторами киназы 2 (LRRK2). В формуле I R1 выбран из группы, состоящей из метила, этила, циклобутила, циклопентила и т.д., R2 выбран из группы, состоящей из 2,2-дифторпропила и т.д., R3 выбран из группы, состоящей из фтора, хлора, циано, дифторметила и трифторметила, причем соединения имеют один или более чем один атом водорода, который заменен атомом дейтерия, при условии, что один или более атомов водорода не заменены только атомом дейтерия в одном или более чем одном из положений 2, 5, 7 или 8 хинолинового кольца. Изобретение относится также к конкретным соединениям, в частности к [5-({8-хлор-1-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолин-2-ил}метил)пиразин-2-ил]метанолу и 8-хлор-2-{[5-(2H3)метилпиразин-2-ил]метил}-1-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-1Н-имидазо[4,5-с]хинолину, фармацевтической композиции, содержащей указанные соединения, и способу лечения болезни или расстройства, выбранного из группы, состоящей из болезни Крона, болезни Паркинсона, деменции с тельцами Леви, лепры, болезни Альцгеймера и таупатии, с их использованием. 6 н. и 13 з.п. ф-лы, 6 табл., 96 пр.

 

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к низкомолекулярным ингибиторам обогащенной лейциновыми повторами киназы 2 (LRRK2). Это изобретение также относится к способам ингибирования LRRK2 у млекопитающих, включая людей, посредством введения низкомолекулярных ингибиторов LRRK2. Настоящее изобретение также относится к лечению болезни Паркинсона (PD) и других нейродегенеративных и/или неврологических расстройств у млекопитающих, включая людей, ингибиторами LRRK2. Более конкретно, это изобретение относится к новым имидазо[4,5-с]хинолиновым соединениям, полезным для лечения нейродегенеративных и/или неврологических расстройств, таких как PD, болезнь Альцгеймера (AD) и другие LRRK2-ассоциированные расстройства.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

LRRK2 представляет собой белок с молекулярной массой 286 кДа в семействе белков ROCO со структурой мультидоменных комплексов. Белковые мотивы, которые были установлены для белка LRRK2, включают армадилподобный (ARM) домен, анкиринподобный (ANK) домен, обогащенный лейциновыми повторами (LRR) домен, домен Ras (система ренин-ангиотензин) комплекса (ROC), С-концевой ROC (COR) домен, киназный домен и С-концевой домен WD40. ROC домен связывает гуанозинтрифосфат (ГТФ), и COR домен может быть регулятором ГТФазной активности ROC домена. Киназный домен обладает структурной гомологией с киназами киназы МАРкиназы (MAPKKK) и, как было показано, фосфорилирует ряд клеточных белков in vitro, однако эндогенный субстрат еще предстоит определить. LRRK2 была обнаружена в разных областях мозга, а также в ряде периферических тканей, включая сердце, легкое, селезенку и почку.

Вследствие своей мультидоменной конструкции LRRK2 обладает способностью, по-видимому, играть сложную роль во множестве клеточных процессов, причем каждый связан с предполагаемыми белок-белковыми взаимодействиями, гуанозинтрифосфатазной (ГТФазной) активностью и киназной активностью. Например, LRRK2 ассоциирована с ингибированием ядерного фактора активированных Т-лимфоцитов (NFAT) в иммунной системе и связана с миграцией везикул, пресинаптическим гомеостазом, передачей сигнала мишени рапамицина у млекопитающих (mTOR), передачей сигнала через рецепторную тирозинкиназу МЕТ в папиллярных карциномах почек и карциномах щитовидной железы, динамическими характеристиками цитоскелета, сигнальным путем митоген-активируемой протеинкиназы (МАРК), путем фактора некроза опухоли-α (TNF-α), Wnt-путем и аутофагией. Согласно последним полногеномным генетическим исследованиям ассоциаций (GWA), LRRK2 вовлечена в патогенез различных заболеваний человека, таких как PD, воспалительное заболевание кишечника (болезнь Крона), рак и лепра (Lewis, P.A. and Manzoni, С. Science Signaling 2012, 5(207), ре2).

Болезнь Паркинсона (PD) является относительно распространенным возрастным нейродегенеративным расстройством, возникающим в результате прогрессирующей потери продуцирующих дофамин нейронов, которому подвержено вплоть до 4% населения старше 80 лет. ПД характеризуется как двигательными симптомами, такими как тремор в состоянии покоя, ригидность, акинезия и постуральная неустойчивость, а также недвигательными симптомами, такими как нарушение познавательной способности, сна и обоняния. Исследования GWA показали связь LRRK2 с PD, и множество пациентов с точечными мутациями в LRRK2 проявляют симптомы, которые невозможно отличить от симптомов пациентов с идиопатической PD. Более 20 мутаций LRRK2 ассоциировано с аутосомно-доминантным паркинсонизмом, и считают, что R1441C, R1441G, R1441H, Y1699C, G2019S, I2020T и N1437H миссенс-мутации являются патогенными. Было показано, что мутация LRRK2 R1441G увеличивает высвобождение провоспалительных цитокинов (более высокие уровни TNF-α, IL-1β, IL-12 и более низкие уровни IL-10) в микроглиальных клетках из трансгенных мышей, и таким образом может приводить к непосредственной токсичности в нейронах (Gillardon, F. et al. Neuroscience 2012, 208, 41-48). В мышиной модели нейровоспаления была выявлена индукция LRRK2 в микроглии, и ингибирование LRRK2 киназной активности низкомолекулярными ингибиторами LRRK2 (LRRK2-IN-1 или сунитиниб) или нокаут гена LRRK2 приводил в результате к ослаблению секреции TNF-α и индукции синтазы оксида азота (iNOS) (Moehle, М. et al. J. Neurosci. 2012, 32(5), 1602-1611). Наиболее распространенная из LRRK2 мутаций, G2019S, присутствует более чем у 85% пациентов с PD, имеющих мутации LRRK2. Эта мутация, которая присутствует в LRRK2 киназном домене, приводит к усилению LRRK2 киназной активности. В человеческом мозге экспрессия LRRK2 наиболее высока в тех же областях мозга, которые затронуты у пациентов с PD, и LRRK2 обнаружена в тельцах Леви, являющихся отличительной особенностью PD. Последние исследования показывают, что сильнодействующий селективный проникающий в мозг киназный ингибитор LRRK2 может представлять собой терапевтическое средство для лечения PD.

Деменция является результатом широкого разнообразия различных патологических процессов. Наиболее распространенными патологическими процессами, вызывающими деменцию, являются AD, церебральная амилоидная ангиопатия (СМ) и опосредованные прионами заболевания (см., например Haan et al., Clin. Neurol. Neurosurg. 1990, 92(4): 305-310; Glenner et al., J. Neurol. Sci. 1989, 94: 1-28). AD является прогрессирующим нейродегенеративным расстройством, характеризующимся нарушением памяти и когнитивной дисфункцией. AD поражает примерно половину всех людей в возрасте старше 85 лет, наиболее быстро растущей части популяции в США. Ввиду этого, число пациентов с AD в США, как ожидают, возрастет от примерно 4 миллионов до примерно 14 миллионов к 2050 году. Мутации LRRK2 ассоциированы с патологией, подобной AD, что подтверждает, что возможно частичное перекрывание между нейродегенеративными путями как при AD, так и при PD (Zimprach, A. et al. Neuron 2004, 44, 601-607). Кроме того, вариант LRRK2 R1628P (COR домен) связан с повышенным числом случаев AD в определенной популяции, вероятно в результате повышенного апоптоза и клеточной смерти (Zhao, Y. et al.; Neurobiology of Aging 2011, 32, 1990-1993).

Сообщалось об увеличении числа случаев некоторых некожных видов рака, таких как рак почки, молочной железы, легкого и предстательной железы, а также острого миелоидного лейкоза (AML) у пациентов с болезнью Паркинсона с мутацией LRRK2 G2019S (Saunders-Pullman, R. et al.; Movement Disorders, 2010, 25(15), 2536-2541). Поскольку G2019S мутация связана с повышенной LRRK2 киназной активностью, ингибирование этой активности может быть полезным в лечении рака, такого как рак почки, молочной железы, легкого, предстательной железы и рака крови.

Воспалительное заболевание кишечника (IBD) или болезнь Крона (CD) представляет собой сложное заболевание и, как полагают, является результатом неадекватного иммунного ответа к микробиоте в кишечном тракте. Исследования GWA в последнее время идентифицировали LRRK2 в качестве основного гена чувствительности для болезни Крона, в частности М2397Т полиморфизм в домене WD40 (Liu, Z. et al. Nat. Immunol. 2011, 12, 1063-1070). В недавнем исследовании LRRK2-дефицитные мыши, как обнаружено, были более чувствительны к колиту, индуцированному декстрансульфатом натрия, по сравнению с мышами дикого типа, указывая на то, что LRRK2 может играть роль в патогенезе IBD (Liu, Z. and Lenardo, М.; Cell Research 2012, 1-3).

Были описаны как неселективные, так и селективные низкомолекулярные соединения с ингибиторной активностью в отношении LRRK2, такие как стауроспорин, сунитиниб, LRRK2-IN-1, CZC-25146, ТАЕ684 и описанные в WO 2011/141756, WO 2012/028629 и WO 2012/058193. Желательно, предложить соединения, которые являются эффективными и селективными ингибиторами LRRK2 с благоприятным фармакокинетическим профилем и способностью проходить через гематоэнцефалический барьер. Соответственно, настоящее изобретение относится к новым имидазо[4,5-с]хинолиновым соединениям с ингибиторной активностью в отношении LRRK2 и применению этих соединений в лечении заболеваний, ассоциированных с LRRK2, таких как нейродегенеративные заболевания, включая PD.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I

где

R1 выбран из группы, состоящей из метила, этила, циклобутила, циклопентила,

R2 выбран из группы, состоящей из 2,2-дифторпропила,

и R3 выбран из группы, состоящей из фтора, хлора, циано, дифторметила и трифторметила; или их фармацевтической приемлемой соли.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим фармацевтически приемлемый носитель и соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль, которые присутствуют в терапевтически эффективном количестве.

Настоящее изобретение также относится к способам лечения расстройства или состояния, выбранного из болезни Паркинсона (но также включая другие неврологические заболевания, которые могут включать мигрень; эпилепсию; болезнь Альцгеймера; травму мозга; инсульт; цереброваскулярные заболевания (включая церебральный артериосклероз, церебральную амилоидную ангиопатию, наследственную церебральную геморрагию и гипоксию-ишемию мозга); когнитивные расстройства (включая амнезию, старческую деменцию, вич-ассоциированную деменцию, болезнь Альцгеймера, болезнь Хантигтона, деменцию с тельцами Леви, сосудистую деменцию, связанную с приемом лекарств деменцию, позднюю дискинезию, миоклонус, дистонию, делирий, болезнь Пика, болезнь Крейтцфельда-Якоба, вызванное ВИЧ заболевание, синдром Жиля де ла Туретта, эпилепсию, мышечные спазмы и расстройства, связанные с мышечной спастичностью или слабостью, включая треморы, а также легкое нарушение познавательной способности); слабоумие (включая спастичность, синдром Дауна и синдром ломкой Х-хромосомы); расстройства сна (включая гиперсомнию, расстройство циркадного ритма сна, бессонницу, парасомнию и депривацию сна) и психиатрические расстройства, такие как тревога (включая острое стрессовое расстройство, генерализованное тревожное расстройство, социальное тревожное расстройство, паническое расстройство, посттравматическое стрессовое расстройство, агорафобию и обсессивно-компульсивное расстройство); симулятивное расстройство (включая истерическое сумеречное помрачение сознания); расстройства побуждений (включая компульсивное влечение к азартным играм и интермиттирующее эксплозивное расстройство); расстройства настроения (включая биполярное расстройство I типа, биполярное расстройство II типа, манию, смешанное аффективное расстройство, большой депрессивный эпизод, хроническую депрессию, сезонную депрессию, психотическую депрессию, временную депрессию, предменструальный синдром (ПМС), предменструальное дисфорическое расстройство (ПМДР) и послеродовую депрессию); психомоторное расстройство; психотические расстройства (включая шизофрению, шизоаффективное расстройство, шизофреноформное и бредовое расстройство); лекарственную зависимость (включая наркотическую зависимость, алкоголизм, амфетаминовую зависимость, пристрастие к кокаину, никотиновую зависимость и абстинентный наркотический синдром); расстройства пищевого поведения (включая анорексию, булимию, компульсивное переедание, гиперфагию, ожирение, компульсивные расстройства пищевого поведения и пагофагию); нарушения половой функции; недержание мочи; нейрональное повреждение (включая повреждение глаза, ретинопатию или дегенерацию желтого пятна, шум в ушах, нарушение слуха и его потерю и отек мозга) и психические расстройства у детей (включая синдром дефицита внимания, синдром дефицита внимания с гиперактивностью, расстройство поведения и аутизм) у млекопитающего, предпочтительно человека, включающим введение субъекту терапевтически эффективного количества композиции, содержащей соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль.

Следует понимать, что как вышеприведенное обобщенное описание, так и последующее подробное описание даны только с целью иллюстрации и пояснения и не ограничивают заявленное изобретение.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение может быть более легко понято со ссылкой на следующее подробное описание приведенных для примера воплощений изобретения и включенных сюда примеров.

Следует понимать, что данное изобретение не ограничено конкретными способами синтеза, которые, безусловно, можно изменять. Также следует понимать, что используемая здесь терминология приведена только с целью описания конкретных воплощений и не предназначена для ограничения. В данном описании и в прилагаемой формуле изобретения будет сделана ссылка на ряд терминов, которые, как будет определено далее, имеют следующие значения:

Использованная в данном описании форма единственного числа "один" может означать один или более чем один. Использованное в прилагаемой формуле изобретения в сочетании со словом "содержащий" слово "один" может означать один или более чем один. Использованный здесь термин "другой" может означать по меньшей мере второй или последующий.

Термин "приблизительно" относится к относительной величине, обозначающей приближение на плюс или минус 10% от номинального значения, к которому она относится, в одном воплощении к плюс или минус 5%, в другом воплощении к плюс или минус 2%. Этот уровень приближения применим для области раскрытия настоящего изобретения, если только не оговорено особо, что значение требует более узкого диапазона

Использованный здесь термин "лечение", если не оговорено особо, означает реверсирование, облегчение симптомов, подавление прогрессирования или предупреждение расстройства или состояния, к которому такой термин применим, или одного или более чем одного симптома такого расстройства или состояния. Использованный здесь термин "лечение", если не оговорено особо, относится к процессу лечения, определение которого дано непосредственно выше. Термин "лечение" также включает адъювантное и неоадъювантное лечение субъекта.

Термин "терапевтически эффективное количество" означает количество соединения по настоящему изобретению, которое (I) лечит или предупреждает конкретное заболевание, состояние или расстройство, (II) ослабляет, уменьшает интенсивность или устраняет один или более чем один симптом конкретного заболевания, состояния или расстройства, или (III) предотвращает или задерживает начало одного или более чем одного симптома конкретного заболевания, состояния или расстройства, описанного здесь. Под термином "фармацевтически приемлемый" подразумевают, что вещество или композиция должны быть совместимы химически и/или токсикологически с другими ингредиентами, составляющими композицию, и/или млекопитающим, которое ими лечат.

Использованные здесь выражения "реакционно-инертный растворитель" и "инертный растворитель" относятся к растворителю или его смеси, которые не взаимодействуют с исходными соединениями, реагентами, промежуточными соединениями или продуктами, не оказывая тем самым неблагоприятного влияния на выход целевого продукта.

Термин "неврологический" относится к центральной нервной системе. Лечение неврологических состояний относится к лечению состояния, заболевания, недомогания и так далее, влияющего на центральную нервную систему ("ЦНС"). Такие заболевания могут оказывать влияние на ткани в периферической, а также в центральной нервной системе.

Если заместители описаны как "независимо выбранные" из группы, то каждый заместитель выбран независимо от другого. Поэтому каждый заместитель может быть идентичным другому заместителю(заместителям) или отличаться от него(них).

Использованные здесь термины "формула I", "Формула I", "формула (I)" или "Формула (I)" могут именоваться "соединением(соединениями) по изобретению". Такие термины также включают все формы соединения формулы I, включая его гидраты, сольваты, изомеры, кристаллические и некристаллические формы, изоморфы, полиморфы и метаболиты. Например, соединения по изобретению или их фармацевтически приемлемые соли могут существовать в несольватированных и сольватированных формах. Когда растворитель или вода прочно связаны, комплекс будет иметь точно определенную стехиометрию независимо от влажности. Однако когда растворитель или вода слабо связаны, как в канальных сольватах и гигроскопичных соединениях, содержание воды/растворителя будет зависеть от влажности и условий сушки. В таких случаях отсутствие стехиометрии будет нормой.

Соединения по изобретению могут существовать в виде клатратов или других комплексов. В объем изобретения включены комплексы, такие как клатраты, комплексы включения "лекарство-хозяин", где лекарство и хозяин присутствуют в стехиометрических или нестехиометрических количествах. Также включены комплексы соединений по изобретению, содержащие два или более органических и/или неорганических компонента, которые могут присутствовать в стехиометрических или нестехиометрических количествах. Полученные комплексы могут быть ионизированными, частично ионизированными или неионизированными. Для обзора таких комплексов смотри J. Pharm. Sci., 64 (8), 1269-1288, Haleblian (август 1975).

Соединения по изобретению могут иметь асимметрические атомы углерода. Углерод-углеродные связи соединений по изобретению могут быть обозначены здесь с использованием сплошной линии (), сплошной клиновидной линии () или пунктирной клиновидной линии (). Использование сплошной линии для изображения связей с асимметрическими атомомами углерода предназначено для обозначения того, что включены все возможные стереоизомеры (например, соответствующие энантиомеры, рацемические смеси и так далее) по данному атому углерода. Использование либо сплошной, либо пунктирной клиновидной линии для изображения связей с асимметрическими атомами углерода предназначено для обозначения того, что должен быть включен только показанный стереоизомер. Возможно, что соединения формулы (I) могут содержать более одного асимметрического атома углерода. В таких соединениях использование сплошной линии для изображения связей с асимметрическими атомами углерода предназначено для обозначения того, что должны быть включены все возможные стереоизомеры. Например, если не оговорено особо, предполагается, что соединения формулы (I) могут существовать в виде энантиомеров и диастереомеров или в виде их рацематов и смесей. Использование сплошной линии для изображения связей с одним или более чем одним асимметрическим атомом углерода в соединении формулы (I) и использование сплошной или пунктирной клиновидной линии для изображения связей с другими асимметрическими атомами углерода в одном и том же соединении предназначено для обозначения того, что присутствует смесь диастереомеров.

Стереоизомеры формулы I включают цис- и транс-изомеры, оптические изомеры, такие как R- и S-энантиомеры, диастереомеры, геометрические изомеры, поворотные изомеры, конформационные изомеры и таутомеры соединений по изобретению, включая соединения, проявляющие более одного типа изомерии; и их смеси (такие как рацематы и диастереомерные пары). Также включены соли присоединения кислот или оснований, где противоион является оптически активным, например D-лактат или L-лизин, или рацемическим, например DL-тартрат или DL-аргинин.

Когда какой-либо рацемат кристаллизуется, возможны кристаллы двух разных типов. Первый тип представляет собой рацемическое соединение (истинный рацемат), упомянутый выше, где образуется одна гомогенная форма кристалла, содержащая оба энантиомера в эквимолярных количествах. Второй тип представляет собой рацемическую смесь или конгломерат, где образуются две формы кристаллов в эквимолярных количествах, причем каждая содержит отдельный энантиомер.

Хиральные соединения по изобретению (и их хиральные предшественники) могут быть получены в энантиомерно обогащенной форме при использовании хроматографии, обычно жидкостной хроматографии высокого давления (HPLC) или сверхкритической флюидной хроматографии (SFC), на смоле с асимметрической стационарной фазой и с подвижной фазой, состоящей из углеводорода, обычно гептана или гексана, содержащего от 0 до 50% изопропанола, обычно от 2 до 20%, и от 0 до 5% алкиламина, обычно 0,1% диэтиламина (DEA) или изопропиламина. Концентрирование элюента приводит к получению обогащенной смеси.

Диастереоизомерные смеси могут быть разделены на отдельные диастереоизомеры на основании их физико-химических различий методами, хорошо известными специалистам в данной области техники, такими как хроматография и/или фракционная кристаллизация. Энантиомеры могут быть разделены посредством превращения энантиомерной смеси в диастереомерную смесь путем взаимодействия с соответствующим оптически активным соединением (например, хиральным вспомогательным веществом, таким как хиральный спирт или хлорангидрид кислоты Мошера), разделения диастереоизомеров и превращения (например, гидролиза) отдельных диастереоизомеров в соответствующие чистые энантиомеры. Энантиомеры также могут быть разделены при использовании колонки для хиральной HPLC. Альтернативно, конкретные стереоизомеры могут быть синтезированы при использовании оптически активного исходного вещества посредством асимметрического синтеза при использовании оптически активных реагентов, субстратов, катализаторов или растворителей, или посредством превращения одного стереоизомера в другой посредством асимметрической трансформации. Настоящее изобретение включает таутомерные формы соединений по изобретению. Когда структурные изомеры способны к внутреннему взаимопревращению через низкий энергетический барьер, может существовать таутомерная изомерия («таутомерия»). Она может существовать в форме протонной таутомерии в соединениях по изобретению, содержащих, например имино-, кето- или оксимную группу, либо так называемой валентной таутомерии в соединениях, которые содержат ароматическую группировку. Из этого следует, что отдельное соединение может проявлять более одного типа изомерии. Разные соотношения таутомеров в твердой и жидкой форме зависят от разных заместителей в молекуле, а также конкретной методики кристаллизации, используемой для выделения соединения.

Соединения по данному изобретению могут быть использованы в форме солей, полученных из неорганических или органических кислот. В зависимости от конкретного соединения соль соединения может иметь преимущества благодаря одному или более чем одному физическому свойству, такому как повышенная фармацевтическая стабильность при разных значениях температуры и влажности или желаемая растворимость в воде или масле. В некоторых случаях соль соединения также может быть использована для помощи в выделении, очистке и/или повторном растворении соединения.

Когда соль предназначена для введения пациенту (в противоположность, например, использованию в условиях in vitro), соль предпочтительно является фармацевтически приемлемой. Термин "фармацевтически приемлемая соль" относится к соли, полученной посредством объединения соединения формулы I с кислотой, анион которой, или основанием, катион которого, как правило, считается подходящим для потребления человеком. Фармацевтически приемлемые соли являются особенно полезными в качестве продуктов способов по настоящему изобретению благодаря их более высокой растворимости в воде по сравнению с исходным соединением. Для применения в медицине соли соединений по данному изобретению являются нетоксичными "фармацевтически приемлемыми солями." Соли, которые охватываются термином "фармацевтически приемлемые соли", относятся к нетоксичным солям соединений по данному изобретению, которые, как правило, получают посредством взаимодействия свободного основания с подходящей органической или неорганической кислотой.

Подходящие фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты соединений по настоящему изобретению, когда возможно, включают полученные из неорганических кислот, таких как соляная, бромистоводородная, фтористоводородная, борная, фтороборная, фосфорная, метафосфорная, азотная, угольная, сульфоновая и серная кислоты, и органических кислот, таких как уксусная, бензолсульфоновая, бензойная, лимонная, этансульфоновая, фумаровая, глюконовая, гликолевая, изотионовая, молочная, лакто бионовая, малеиновая, яблочная, метансульфоновая, трифторметансульфоновая, янтарная, толуолсульфоновая, винная и трифторуксусная кислоты. Подходящие органические кислоты в основном включают, например, классы органических кислот: алифатических, циклоалифатических, ароматических, аралифатических, гетероциклических, карбоновых и сульфоновых кислот.

Конкретные примеры подходящих органических кислот включают ацетат, трифторацетат, формиатная соль, пропионат, сукцинат, гликолят, глюконат, диглюконат, лактат, малат, винную кислоту, цитрат, аскорбат, глюкуронат, малеат, фумарат, пируват, аспартат, глутамат, бензоат, антраниловую кислоту, стеарат, салицилат, пара-гидроксибензоат, фенилацетат, манделат, эмбонат (памоат), метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, пантотенат, толуолсульфонат, 2-гидроксиэтансульфонат, сульфанилат, циклогексиламиносульфонат, β-гидроксибутират, галактарат, галактуронат, адипат, альгинат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, циклопентанпропионат, додецилсульфат, глюкогептаноат, глицерофосфат, гептаноат, гексаноат, никотинат, 2-нафталинсульфонат, оксалат, пальмоат, пектинат, 3-фенилпропионат, пикрат, пивалат, тиоцианат и ундеканоат.

Кроме того, когда соединения по изобретению имеют кислотную группировку, их подходящие фармацевтически приемлемые соли могут включать соли щелочных металлов, то есть соли натрия или калия; соли щелочноземельных металлов, например, соли кальция или магния; и соли, образованные с подходящими органическими лигандами, например четвертичные соли аммония. В другом воплощении основные соли образованы из оснований, которые образуют нетоксичные соли, включая соли алюминия, аргинина, бензатина, холина, диэтиламина, диоламина, глицина, лизина, меглумина, оламина, трометамина и цинка.

Органические соли могут быть получены из солей вторичных, третичных или четвертичных аминов, таких как трометамин, диэтиламин, N,N'-дибензилэтилендиамин, хлорпрокаин, холин, диэтаноламин, этилендиамин, меглумин (N-метилглюкамин) и прокаин. Основные азотсодержащие группы могут быть кватернизированы агентами, такими как низшие алкил(С16)галогениды (например, метил-, этил-, пропил- и бутилхлориды, бромиды и йодиды), диалкилсульфаты (то есть диметил-, диэтил-, дибутил- и диамилсульфаты), длинноцепочечные галогениды (например, децил-, лаурил-, миристил- и стеарилхлориды, бромиды и йодиды), арилалкилгалогениды (например, бензил- и фенетилбромиды) и другие.

В одном воплощении также могут быть образованы полусоли кислот и оснований, например гемисульфат и соли полукальция.

Также в объем настоящего изобретения входят так называемые "пролекарства" соединения по изобретению. Так, некоторые производные соединения по изобретению, которые сами по себе могут обладать небольшой или вовсе не обладать фармакологической активностью, при введении в организм или нанесении на тело могут превращаться в соединение по изобретению, обладающее требуемой активностью, например посредством гидролитического расщепления. Такие производные называют "пролекарствами". Дополнительную информацию по применению пролекарств можно найти в "Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi и V. Stella) и "Bioreversible Carriers in Drug Design," Pergamon Press, 1987 (ed. E. B. Roche, American Pharmaceutical Association). Пролекарства в соответствии с изобретением могут, например, быть получены путем замены соответствующих функциональных групп, присутствующих в соединениях любой формулы (I), некоторыми группировками, известными специалистам в данной области техники как "прогруппировки", как описано, например в "Design of Prodrugs" by H. Bundgaard (Elsevier, 1985).

Настоящее изобретение также включает меченые изотопами соединения, которые идентичны соединениям, представленным формулой I, с той лишь разницей, что один или более чем один атом заменен атомом, имеющим атомную массу или массовое число, отличные от атомной массы или массового числа, обычно обнаруживаемых в природе. Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения по настоящему изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, серы, фтора и хлора, такие как 2Н, 3Н, 13С, 11С, 14С, 15N, 18O, 17O, 32Р, 35S, 18F и 36Cl, соответственно. Соединения по настоящему изобретению, их пролекарства и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений или указанных пролекарств, которые содержат вышеупомянутые изотопы и/или другие изотопы других атомов, входят в объем данного изобретения. Некоторые меченые изотопами соединения по настоящему изобретению, например соединения, в которые введены радиоактивные изотопы, такие как 3Н и 14С, полезны в анализах распределения лекарственных средств и/или субстратов в тканях. Тритиированный, то есть 3Н, и углерод-14, то есть 14С, являются особенно предпочтительными изотопами ввиду легкости их получения и обнаружения. Кроме того, замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, то есть 2Н, может обеспечить некоторые терапевтические преимущества, являющиеся результатом более высокой метаболической стабильности, например увеличенный период полувыведения in vivo или уменьшенная потребность в дозах, и, следовательно, в некоторых случаях может быть предпочтительным. Меченные изотопами соединения формулы I по данному изобретению и их пролекарства, как правило, могут быть получены посредством осуществления методик, раскрытых на приведенных ниже схемах и/или в примерах получения соединений и промежуточных соединений, путем замещения немеченного изотопами реагента легко доступным меченным изотопами реагентом.

Обычно соединение по изобретению вводят в количестве, эффективном для лечения описанного здесь состояния. Соединения по изобретению вводят посредством любого подходящего пути в форме фармацевтической композиции, адаптированной для такого пути, и в дозе, эффективной для показанного лечения. Терапевтически эффективные дозы соединений, требуемые для лечения прогрессирующего медицинского состояния, легко определяются специалистом в данной области при использовании доклинических и клинических подходов, известных в области медицины.

Фармацевтические композиции для применения в соответствии с настоящим изобретением могут быть приготовлены в виде препарата обычным способом при использовании одного или более чем одного фармацевтически приемлемого носителя, включая эксципиенты и вспомогательные вещества, которые облегчают преобразование активного соединения в препараты, которые могут иметь фармацевтическое применение. Надлежащий препарат зависит от выбранного пути введения. Фармацевтически приемлемые эксципиенты и носители, как правило, известны специалистам в данной области техники и, таким образом, включены в настоящее изобретение. Такие эксципиенты и носители описаны, например в "Remington's Pharmaceutical Sciences" Mack Pub. Co., New Jersey (1991). Препараты по изобретению могут быть разработаны так, чтобы представлять собой препараты короткого действия, быстрого высвобождения, длительного действия и продолжительного высвобождения. Таким образом, фармацевтические препараты также могут быть приготовлены в виде препаратов для контролируемого высвобождения или медленного высвобождения.

Фармацевтическая композиция содержит соединение по изобретению или комбинацию в количестве, как правило, в пределах от приблизительно 1% до приблизительно 75%, 80%, 85%, 90% или даже 95% (по массе) композиции, обычно в пределах от приблизительно 1%, 2% или 3% до приблизительно 50%, 60% или 70%, более часто в пределах от приблизительно 1%, 2% или 3% до менее чем 50%, например до приблизительно 25%, 30% или 35%.

Соединения по изобретению могут быть введены перорально. Пероральное введение может включать проглатывание, так что соединение поступает в желудочно-кишечный тракт, либо может быть использовано трансбуккальное или сублингвальное введение, при котором соединение поступает в кровоток непосредственно из полости рта.

В другом воплощении соединения по изобретению также могут быть введены непосредственно в кровоток, в мышцу или во внутренний орган. Подходящие пути парентерального введения включают внутривенный, внутриаретриальный, внутрибрюшинный, внутриоболочечный, внутрижелудочковый, внутриуретральный, внутригрудинный, внутричерепной, внутримышечный и подкожный. Подходящие устройства для парентерального введения включают игольные (включая микроигольные) инъекторы, безыгольные инъекторы и инфузионные техники.

В другом воплощении соединения по изобретению также могут быть введены местно на кожу или слизистые, а именно дермально или трансдермально. В другом воплощении соединения по изобретению также могут быть введены интраназально или посредством ингаляции. В другом воплощении соединения по изобретению могут быть введены ректально или вагинально. В другом воплощении соединения по изобретению также могут быть введены непосредственно в глаз или ухо.

Режим дозирования для соединений и/или композиций, содержащих соединения, основан на множестве факторов, включая тип, возраст, массу тела, пол и медицинское состояние пациента; тяжесть состояния; путь введения; и активность конкретного используемого соединения. Таким образом, режим дозирования может изменяться в щироких пределах. Уровни дозировки порядка от приблизительно 0,01 мг до приблизительно 100 мг на килограмм массы тела в сутки являются полезными в лечении вышеуказанных состояний. В одном воплощении общая суточная доза соединения по изобретению (введенная в однократной или разделенных дозах) составляет обычно от приблизительно 0,01 до приблизительно 100 мг/кг. В другом воплощении общая суточная доза соединения по изобретению составляет от приблизительно 0,1 до приблизительно 50 мг/кг, и в другом воплощении от приблизительно 0,5 до приблизительно 30 мг/кг (то есть мг соединения по изобретению на кг массы тела). В одном воплощении дозировка составляет от 0,01 до 10 мг/кг/сутки. В другом воплощении дозировка составляет от 0,1 до 1,0 мг/кг/сутки. Композиции в виде единиц дозировки могут содержать такие количества или их доли, чтобы составить суточную дозу. Во многих случаях введение соединения повторяют множество раз в сутки (обычно не более 4 раз). Многократные дозы в сутки обычно могут быть использованы для увеличения общей суточной дозы, если требуется.

Для перорального введения композиции могут быть предложены в форме таблеток, содержащих от приблизительно 0,01 мг до приблизительно 500 мг активного ингредиента, или в другом воплощении от приблизительно 1 мг до приблизительно 100 мг активного ингредиента. Дозы для внутривенного введения могут варьировать от приблизительно 0,1 до приблизительно 10 мг/кг/минута при постоянной скорости инфузии.

Подходящие субъекты по настоящему изобретению включают субъектов-млекопитающих. Млекопитающие по настоящему изобретению включают собак, кошек, крупный рогатый скот, коз, лошадей, овец, свиней, грызунов, зайцеобразных, приматов и им подобных и охватывают млекопитающих во время внутриутробного развития, но не ограничиваются ими. В одном воплощении люди являются подходящими субъектами. Субъекты-люди могут быть как гендерно-дифференцированными, так и на любом этапе развития.

В другом воплощении изобретение включает применение одного или более чем одного соединения по изобретению для изготовления лекарственного средства для лечения описанных здесь состояний.

Для лечения указанных выше состояний соединение по изобретению может быть введено в виде соединения как такового. Альтернативно, фармацевтически приемлемые соли являются подходящими для медицинского применения благодаря их более высокой растворимости в воде по сравнению с исходным соединением.

В другом воплощении настоящее изобретение включает фармацевтические композиции. Такие фармацевтические композиции содержат соединение по изобретению, представленное вместе с фармацевтически приемлемым носителем. Носитель может быть твердым, жидким или и тем, и другим, и может быть приготовлен вместе с соединением в виде композиции для введения в однократной дозе, например таблетки, которая может содержать от 0,05% до 95% по массе активных соединений. Соединение по изобретению можно сочетать с подходящими полимерами в качестве носителей для направленной доставки лекарств. Также могут присутствовать другие фармакологически активные вещества.

Соединения по настоящему изобретению могут быть введены посредством любого подходящего пути, предпочтительно в форме фармацевтической композиции, адаптированной для такого пути, и в дозе, эффективной для предназначенного лечения. Активные соединения и композиции, например, могут быть введены перорально, ректально, парентерально или местно.

Пероральное введение твердой дозированной лекарственной формы может быть представлено, например, в дискретных единицах, таких как твердые или мягкие капсулы, пилюли, облатки, лепешки или таблетки, причем каждая содержит заранее определенное количество по меньшей мере одного соединения по настоящему изобретению. В таких твердых лекарственных формах соединение по настоящему изобретению или комбинация смешана с по меньшей мере одним инертным эксципиентом, разбавителем или носителем. Подходящие эксципиенты, разбавители или носители включают вещества, такие как цитрат натрия или фосфат дикальция и/или (а) один или более чем один наполнитель или модифицирующий агент (например, микрокристаллическая целлюлоза (доступная как Avicel™ от компании FMC Corp.), крахмалы, лактоза, сахароза, маннит, кремниевая кислота, ксилит, сорбит, декстроза, гидроортофосфат кальция, декстрин, альфа-циклодекстрин, бета-циклодекстрин, полиэтиленгликоль, среднецепочечные жирные кислоты, оксид титана, оксид магния, оксид алюминия и тому подобное); (б) одно или более чем одно связующее вещество (например, карбоксиметилцеллюлоза, метил целлюлоз а, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, желатин, аравийская камедь, этилцеллюлоза, поливиниловый спирт, пуллулан, прежелатинизированный крахмал, агар, трагакант, альгинаты, желатин, поливинилпирролидон, сахароза, гуммиарабик и тому подобное); (в) одно или более чем одно увлажняющее вещество (например, глицерин и тому подобное); (г) один или более чем один разрыхлитель (например, агар-агар, карбонат кальция, картофельный или маниоковый крахмал, альгиновая кислота, некоторые комплексные силикаты, карбонат натрия, лаурилсульфат натрия, крахмалгликолят натрия (доступный как Explotab™ от Edward Mendell Co.), поперечно-сшитый поливинилпирролидон, кроскармеллоза натрия типа А (доступная как Ac-Di-Sol™), полиакрилин-калий (ионообменная смола) и тому подобное); (д) один или более чем один замедлитель растворения (например, парафин и тому подобное); (е) один или более чем один ускоритель абсорбции (например, четвертичные аммониевые соединения и тому подобное); (ж) один или более чем один увлажняющий агент (например, цетиловый спирт, моностеарат глицерина и тому подобное); (з) один или более чем один абсорбент (например, каолин, бентонит и тому подобное); и/или (и) одно или более чем одно смазывающее вещество (например, тальк, стеарат кальция, стеарат магния, стеариновая кислота, полиоксилстеарат, цетанол, тальк, гидрогенизированное касторовое масло, эфиры сахарозы и жирных кислот, диметилполисилоксан, микрокристаллический воск, желтый пчелиный воск, белый пчелиный воск, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия и тому подобное). В случае капсул и таблеток лекарственные формы могут также содержать буферные агенты.

Твердые композиции аналогичного типа также могут быть использованы в качестве наполнителей в мягких или твердых заполняемых желатиновых капсулах при использовании таких эксципиентов как лактоза или молочный сахар, а также высокомолекулярных полиэтиленгликолей и тому подобного.

Твердые лекарственные формы, такие как таблетки, драже, капсулы и гранулы могут быть приготовлены с покрытиями и оболочками, такими как кишечнорастворимые покрытия и другие покрытия, хорошо известные в данной области техники. Они могут также содержать агенты, придающие непрозрачность, и могут также иметь такой состав, при котором из них высвобождается соединение по настоящему изобретению и/или дополнительный фармацевтический агент замедленным способом. Примеры капсулирующих композиций, которые можно использовать, представляют собой полимерные вещества и воски. Лекарство также может находиться в микроинкапсулированной форме, при необходимости, с одним или более чем одним вышеупомянутым эксципиентом.

Для таблеток активный агент обычно составляет менее 50% (по массе) препарата, например менее чем приблизительно 10%, например 5% или 2,5% по массе. Большую часть препарата составляют наполнители, разбавители, разрыхлители, смазывающие вещества и возможно корригенты. Композиция этих эксципиентов хорошо известна в данной области техники. Часто наполнители/разбавители состоят из смеси двух или более из следующих компонентов: микрокристаллическая целлюлоза, маннит, лактоза (все типы) крахмал и фосфат дикальция. Смеси наполнитель/разбавитель обычно составляют менее 98% препарата и предпочтительно менее 95%, например 93,5%. Предпочтительные разрыхлители включают Ac-Di-Sol™, Explotab™, крахмал и лаурилсульфат натрия. Если разрыхлитель присутствует, он обычно составляет менее 10% препарата или менее 5%, например приблизительно 3%. Предпочтительное смазывающее вещество представляет собой стеарат магния. Если смазывающее вещество присутствует, оно обычно составляет менее 5% препарата или менее 3%, например приблизительно 1%.

Таблетки можно получать посредством стандартных способов таблетирования, например путем прямого прессования, либо влажного или сухого гранулирования, либо гранулирования из расплава, отверждения расплава и экструзии. Ядра таблеток могут быть одно- или многослойными и могут быть покрыты соответствующими покрытиями, известными в данной области техники.

В другом воплощении пероральное введение может быть осуществлено в жидкой дозированной лекарственной форме. Жидкие лекарственные формы для перорального введения включают фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. Помимо соединения по настоящему изобретению или комбинации жидкие лекарственные формы могут содержать инертные разбавители, обычно используемые в данной области техники, такие как вода или другие растворители, солюбилизаторы и эмульгаторы, например этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, диметилформамид, масла (например, хлопковое масло, арахисовое масло, масло из зародышей кукурузы, оливковое масло, касторовое масло, кунжутное масло и тому подобное), Miglyole.RTM (поставляемый CONDEA Vista Co., Cranford, N.J.), глицерин, тетрагидрофурфуриловый спирт, полиэтиленгликоли и сложные эфиры сорбитана с жирными кислотами или смеси этих веществ и тому подобное.

Помимо таких инертных разбавителей композиция также может включать эксципиенты, такие как увлажняющие агенты, эмульгаторы и суспендирующие агенты, подслащивающие вещества, корригенты и ароматизирующие добавки.

Жидкие формы соединений по изобретению или комбинации для перорального введения включают растворы, в которых активное соединение полностью растворено. Примеры растворителей включают все фармацевтически признанные растворители, подходящие для перорального введения, в частности растворители, в которых соединения по изобретению демонстрируют хорошую растворимость, например полиэтиленгликоль, полипропиленгликоль, пищевые масла и глицерильные и глицеридные системы. Глицерильные и глицеридные системы могут включать, например следующие марочные товары (и соответствующие немарочные товары): Captex™ 355 ЕР (глицерилтрикаприлат/капрат от Abitec, Columbus Ohio), Crodamol™ GTC/C (среднецепочечный триглицерид от Croda, Cowick Hall, UK) или Labrafac™ CC (среднецепочечные триглицериды от Gattefosse), Captex™ 500P (глицерилтриацетат, то есть триацетин от Abitec), Capmul™ МСМ (среднецепочечные моно- и диглицериды от Abitec), Migyol™ 812 (каприловый/каприновый триглицерид от Condea, Cranford N.J.), Migyol™ 829 (каприловый/каприновый/янтарный триглицерид от Condea), Migyol™ 840 (пропиленгликольдикаприлат/дикапрат от Condea), Labrafil™ M1944CS (олеоилмакрогол-6-глицериды от Gattefosse), Peceol™ (глицерилмоноолеат от Gattefosse) и Maisine™ 35-1 (глицерилмоноолеат от Gattefosse). Особенный интерес представляют среднецепочечные (приблизительно C810) триглицеридные масла. Эти растворители часто составляют преобладающую часть композиции, то есть более чем приблизительно 50%, обычно более чем приблизительно 80%, например приблизительно 95% или 99%. Адъюванты и вспомогательные вещества также могут быть включены с растворителями, в основном в качестве агентов, маскирующих вкус, вкусовых агентов и корригентов, антиоксидантов, стабилизаторов, модификаторов плотности и вязкости, и солюбилизаторов.

Кроме соединения по настоящему изобретению или комбинации суспензии могут дополнительно содержать носители, такие как суспендирующие агенты, например этоксилированные изостеариловые спирты, сложные эфиры полиоксиэтиленсорбита и сорбитана, микрокристаллическую целлюлозу, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант или смеси этих веществ и тому подобное.

В другом воплощении настоящее изобретение включает парентеральную дозированную лекарственную форму. "Парентеральное введение" включает, например, подкожные инъекции, внутривенные инъекции, внутрибрюшинные инъекции, внутримышечные инъекции, внутригрудинные инъекции и инфузии. Инъецируемые препараты (например, стерильные инъецируемые водные или масляные суспензии) могут быть приготовлены согласно известной области техники при использовании подходящих диспергирующих, увлажняющих и/или суспендирующих агентов. Композиции, подходящие для парентеральной инъекции, обычно включают фармацевтически приемлемые стерильные водные или неводные растворы, дисперсии, суспензии или эмульсии, а также стерильные порошки для приготовления стерильных инъекционных растворов или дисперсий непосредственно перед применением. Примеры подходящих водных и неводных носителей или разбавителей (включая растворители или наполнители) включают воду, этанол, полиолы (пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, глицерин и тому подобное), их подходящие смеси, триглицериды, включая растительные масла, такие как оливковое масло, и инъекционные органические сложные эфиры, такие как этилолеат. Предпочтительный носитель представляет собой эфир каприловой/каприновой кислоты с глицерином или пропиленгликолем с торговым названием Miglyol.RTM (например, Miglyol.RTM 812, Miglyol.RTM 829, Miglyol.RTM 840), поставляемый Condea Vista Co., Cranford, N.J. Надлежащую текучесть можно поддерживать, например, с помощью применения покрывающих веществ, таких как лецитин, посредством поддержания необходимого размера частиц в случае дисперсий или посредством применения поверхностно-активных веществ.

Эти композиции для парентеральной инъекции также могут содержать эксципиенты, такие как консерванты, увлажняющие агенты, эмульгаторы и диспергирующие агенты. Предотвращение контаминации композиций микроорганизмами может быть обеспечено посредством включения различных антибактериальных и антифунгальных агентов, например парабенов, хлорбутанола, фенола, сорбиновой кислоты и тому подобного. Также может быть желательно включать изотонические агенты, например сахара, хлорид натрия и тому подобное. Пролонгированную абсорбцию инъекционных фармацевтических композиций можно осуществить посредством использования агентов, замедляющих абсорбцию, например моностеарата алюминия и желатина. В другом воплощении настоящее изобретение включает местную лекарственную дозированную форму. "Местное введение" включает, например трансдермальное введение, такое как посредством трансдермальных пластырей или устройств для ионофореза, внутриглазное введение или интраназальное или ингаляционное введение. Композиции для местного введения также включают, например местные гели, спреи, мази и кремы. Местное введение может включать соединение, которое усиливает абсорбцию или проникновение активного ингредиента через кожу или другие пораженные области. Когда соединения по данному изобретению вводят посредством трансдермального устройства, введение осуществляют с использованием пластыря либо с резервуаром и пористой мембраной, либо с разнообразными твердыми матрицами. Типичные препараты для этой цели включают гели, гидрогели, лосьоны, растворы, кремы, мази, присыпки, повязки, пены, пленки, кожные пластыри, облатки, имплантаты, губки, волокна, бандажи и микроэмульсии. Также могут быть использованы липосомы. Типичные носители включают спирт, воду, минеральное масло, жидкий вазелин, белый вазелин, глицерин, полиэтиленгликоль и пропиленгликоль. Могут быть включены усилители проникновения; смотри, например J. Pharm. Sci., 88 (10), 955-958, Finnin and Morgan (октябрь 1999).

Препараты, подходящие для местного введения в глаз, включают, например, глазные капли, где соединение по данному изобретению растворено или суспендировано в подходящем носителе. Местный препарат, подходящий для глазного или ушного введения, может находиться в форме капель микронизированной суспензии или раствора в изотоническом стерильном физиологическом растворе с регулируемым значением рН. Другие препараты, подходящие для глазного и ушного введения, включают мази, биоразлагаемые (например, рассасывающиеся гелевые губки, коллаген) и бионеразлагаемые (например, силикон) имплантаты, облатки, линзы и корпускулярные или везикулярные системы, такие как ниосомы или липосомы. Полимер, такой как поперечно-сшитая полиакриловая кислота, поливиниловый спирт, гиалуроновая кислота, целлюлозный полимер, например (гидроксипропил)метилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза или метилцеллюлоза, или гетерополисахаридный полимер, например геллановая камедь, может быть включен вместе с консервантом, таким как хлорид бензалкония. Такие препараты могут также быть доставлены посредством ионофореза.

Для интраназального введения или введения посредством ингаляции активные соединения по изобретению подходящим образом доставляют в форме раствора или суспензии из пульверизатора, который сжимается или накачивается пациентом, или в форме аэрозольного спрея из контейнера под давлением или небулайзера, с использованием подходящего пропеллента. Препараты, подходящие для интраназального введения, обычно вводят в форме сухого порошка (либо в отдельности, в виде смеси, например в сухой смеси с лактозой, или в виде частицы смешанного компонента, например смешанного с фосфолипидами, такими как фосфатидилхолин) из ингалятора сухого порошка или в виде аэрозольного спрея из контейнера под давлением, помпы, спрея, распылителя (предпочтительно распылителя, использующего электрогидродинамику для получения мелкодисперсного тумана) или небулайзера, с использованием или без использования подходящего пропеллента, такого как 1,1,1,2-тетрафторэтан или 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан. Для интраназального применения порошок может содержать биоадгезивный агент, например хитозан или циклодекстрин.

В другом воплощении настоящее изобретение включает ректальную или вагинальную дозированную лекарственную форму. Такая ректальная дозированная форма может быть представлена в виде, например, суппозитория. Масло какао, полиэтиленгликоль и воск для суппозиториев являются традиционной основой суппозиториев, но при необходимости могут быть использованы и различные альтернативы. Эти основы являются твердыми при нормальной комнатной температуре, но жидкими при температуре тела и поэтому плавятся в прямой кишке или вагинальной полости, высвобождая активный компонент(ы).

Многие из соединений по настоящему изобретению являются слаборастворимыми в воде, например, имеют растворимость менее чем приблизительно 1 мкг/мл. Поэтому жидкие композиции в солюбилизирующих неводных растворителях, таких как среднецепочечные триглицеридные масла, рассмотренные выше, представляют собой предпочтительные дозированные лекарственные формы для этих соединений.

Твердые аморфные дисперсии, включая дисперсии, образуемые с помощью сушки распылением, также представляют собой предпочтительную лекарственную форму слаборастворимых соединений по изобретению. Под "твердой аморфной дисперсией" подразумевают твердый материал, в котором по меньшей мере часть слаборастворимого соединения находится в аморфной форме и диспергирована в водорастворимом полимере. Под термином "аморфный" подразумевают, что слаборастворимое соединение не является кристаллическим. Под термином "кристаллический" подразумевают, что соединение демонстрирует дальний порядок в трех измерениях из по меньшей мере 100 повторяющихся единиц в каждом измерении. Таким образом, предполагается, что термин "аморфный" включает не только вещество, которое, по существу, не имеет порядка, но также и вещество, которое может иметь некоторую небольшую степень порядка, но порядка меньше чем в трех измерениях и/или только на ближние расстояния. Аморфное вещество может быть охарактеризовано при помощи методик, известных в данной области техники, таких как дифракция рентгеновских лучей на порошке (PXRD), кристаллография, NMR (ядерный магнитный резонанс) твердого тела, или посредством термических методов, таких как дифференциальная сканирующая калориметрия (DSC).

Предпочтительно, по меньшей мере основная часть (то есть по меньшей мере приблизительно 60% (мас.)) слаборастворимого соединения в твердой аморфной дисперсии является аморфной. Соединение может находиться в твердой аморфной дисперсии в относительно чистых аморфных доменах или областях, в виде твердого раствора соединения, гомогенно распределенного в полимере, или любой комбинации этих состояний или тех состояний, которые являются промежуточными между ними. Предпочтительно, твердая аморфная дисперсия является по существу гомогенной, так что аморфное соединение по возможности гомогенно диспергировано в полимере. Используемый здесь термин "по существу гомогенный" означает, что часть соединения, которая присутствует в относительно чистых аморфных доменах или областях в твердой аморфной дисперсии, является относительно небольшой, порядка меньше чем приблизительно 20% (мас.), и предпочтительно меньше чем приблизительно 10% (мас.) от общего количества лекарства.

Водорастворимые полимеры, подходящие для применения в твердых аморфных дисперсиях, должны быть инертными с той точки зрения, что они не вступают в химическое взаимодействие со слаборастворимым соединением нежелательным образом, являются фармацевтически приемлемыми и обладают по меньшей мере некоторой растворимостью в водном растворе при физиологических значениях рН (например, 1-8). Полимер может быть нейтральным или ионизируемым и должен обладать растворимостью в воде по меньшей мере 0,1 мг/мл в по меньшей мере части диапазона рН 1-8.

Водорастворимые полимеры, подходящие для применения по настоящему изобретению, могут быть целлюлозными или нецеллюлозными. Полимеры могут быть нейтральными или ионизируемыми в водном растворе. Из них предпочтительными являются ионизируемые и целлюлозные полимеры, причем ионизируемые целлюлозные полимеры являются более предпочтительными.

Типичные водорастворимые полимеры включают сукцинат ацетата гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMCAS), гидроксипропилметилцеллюлозу (НРМС), фталат гидроксипропилметилцеллюлозы (НРМСР), карбоксиметилэтилцеллюлозу (СМЕС), фталат ацетата целлюлозы (САР), тримеллитат ацетата целлюлозы (CAT), поливинилпирролидон (PVP), гидроксипропилцеллюлозу (НРС), метилцеллюлозу (MS), блок-сополимеры этиленоксида и пропиленоксида (РЕО/РРО, также известные как полоксамеры), и их смеси. Особенно предпочтительные полимеры включают HPMCAS, НРМС, НРМСР, СМЕС, CAP, CAT, PVP, полоксамеры и их смеси. Наиболее предпочтителен HPMCAS. Смотри публикацию европейской заявки на патент №0901786 А2, описание которой включено здесь посредством ссылки.

Твердые аморфные дисперсии могут быть получены посредством любого способа образования твердых аморфных дисперсий, который приводит к тому, что по меньшей мере основная часть (по меньшей мере 60%) слаборастворимого соединения находится в аморфном состоянии. Такие способы включают механические, термические способы и способы растворения. Типичные механические способы включают измельчение и экструзию; способы плавления включают высокотемпературное плавление, модифицированное растворителем плавление и способы затвердевания расплава; а способы растворения включают осаждение при помощи осадителя, покрытие распылением и сушку распылением. Смотри, например, следующие патенты США, соответствующие описания которых включены здесь посредством ссылки: №5456923 и 5939099, которые описывают образование дисперсий посредством способов экструзии; № 5340591 и 4673564, которые описывают образование дисперсий посредством способов измельчения; и №5707646 и 4894235, которые описывают образование дисперсий посредством способов затвердевания расплава. В предпочтительном способе твердая аморфная дисперсия образуется посредством сушки распылением, как раскрыто в публикации европейской заявки на патент №0901786 А2. В этом способе соединение и полимер растворяют в растворителе, таком как ацетон или метанол, и затем растворитель быстро удаляют из раствора посредством сушки распылением с образованием твердой аморфной дисперсии. Могут быть получены твердые аморфные дисперсии, содержащие до приблизительно 99% (мас.) соединения, например 1% (мас.), 5% (мас.), 10% (мас.), 25% (мас.), 50% (мас.), 75% (мас.), 95% (мас.) или 98% (мас.), когда требуется.

Твердая дисперсия может быть использована в виде самостоятельной лекарственной формы или может служить в качестве продукта, используемого для производства (manufacturing-use-product) (ПИП) других лекарственных форм, таких как капсулы, таблетки, растворы или суспензии. Пример водной суспензии представляет собой водную суспензию высушенной распылением дисперсии соединение/HPMCAS-HF (1:1, мас./мас.), содержащую 2,5 мг/мл соединения в 2% полисорбате-80. Твердые дисперсии для применения в таблетке или капсуле обычно смешаны с другими эксципиентами или адъювантами, обычно обнаруживаемыми в таких лекарственных формах. Например, типичный наполнитель для капсул содержит высушенную распылением дисперсию соединение/HPMCAS-HF (2:1, мас./мас.) (60%), лактозу (быстротекучую) (15%), микрокристаллическую целлюлозу (например, Avicel.sup. Ph-102) (15,8%), натриевый крахмал (7%), лаурилсульфат натрия (2%) и стеарат магния (1%).

Полимеры HPMCAS доступны низкого, среднего и высокого сортов, таких как Aqoa.sup.(R)-LF, Aqoat.sup.(R)-MF и Aqoat.sup.(R)-HF соответственно, от Shin-Etsu Chemical Co., LTD, Tokyo, Japan. Обычно предпочтительными являются полимеры более высоких сортов MF и HF.

Также могут быть использованы другие вещества-носители и пути введения, известные в области фармацевтики. Фармацевтические композиции по изобретению могут быть приготовлены посредством любых хорошо известных методов фармации, таких как методы эффективного приготовления и введения. Вышеприведенные обсуждения относительно эффективных препаратов и методик введения хорошо известны в данной области техники и описаны в стандартных руководствах. Препараты лекарственных средств обсуждаются, например в Hoover, John Е., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania, 1975; Liberman et al., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; и Kibbe et al., Eds., Handbook of Pharmaceutical Excipients (3rd Ed.), American Pharmaceutical Association, Washington, 1999.

Соединения по настоящему изобретения могут быть использованы отдельно или в комбинации с другими терапевтическими агентами в лечении разных состояний и заболеваний. Соединение(соединения) по настоящему изобретению и другой(ие) терапевтический(е) агент(ы) могут быть введены одновременно (либо в одной лекарственной форме, либо в отдельных лекарственных формах) или последовательно.

Два или более соединений могут быть введены одновременно, параллельно или последовательно. Дополнительно, одновременное введение может быть осуществлено посредством смешивания соединений перед введением или посредством введения соединений в один и тот же момент времени, но в разные анатомические места или с использованием разных путей введения.

Фразы "параллельное введение", "совместное введение", "одновременное введение" и "вводимые одновременно" означают, что соединения вводят в комбинации. Настоящее изобретение включает применение комбинации соединения-ингибитора LRRK2, как предложено в формуле I, и одного или более чем одного дополнительного фармацевтически активного агента(агентов). Если вводят комбинацию активных агентов, тогда они могут быть введены последовательно или одновременно в раздельных лекарственных формах или объединенные в одну лекарственную форму. Соответственно, настоящее изобретение также включает фармацевтические композиции, содержащие количество: (а) первого агента, содержащего соединение формулы I или фармацевтически приемлемую соль этого соединения; (б) второго фармацевтически активного агента; и (в) фармацевтически приемлемого носителя, наполнителя или разбавителя.

Различные фармацевтически активные агенты могут быть выбраны для применения в комбинации с соединениями формулы (I) в зависимости от заболевания, расстройства или состояния, требующего лечения. Например, фармацевтическая композиция для применения в лечении болезни Паркинсона может содержать соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль вместе с другим агентом, таким как дофамин (леводопа, либо отдельно, либо с ингибитором ДОФА-декарбоксилазы), ингибитор моноаминоксидазы (МАО), ингибитор катехол-О-метилтрансферазы (СОМТ) или антихолинергический агент или их любая комбинация. Особенно предпочтительные агенты для объединения с соединениями формулы (I) для применения в лечении болезни Паркинсона включают леводопу, карбидопу, толкапон, энтакапон, селегилин, бензтропин и тригексифенидил или любую их комбинацию. Фармацевтически активные агенты, которые могут быть использованы в комбинации с соединениями формулы (I) и их композициями, включают без ограничения:

(I) леводопу (или ее метиловый или этиловый слодный эфир) отдельно или в комбинации с ингибитором ДОФА-декарбоксилазы (например, карбидопой (SINEMET, CARBILEV, PARCOPA), бензеразидом (MADOPAR), α-метилдопой, монофторметилдопой, дифторметилдопой, брокрезином или мета-гидроксибензилгидразином);

(II) антихолинергические агенты, такие как амитриптилин (ELAVIL, ENDEP), бутриптилин, бензтропина мезилат (COGENTIN), тригексифенидил (ARTANE), дифенгидрамин (BENADRYL), орфенадрин (NORFLEX), гиосциамин, атропин (ATROPEN), скополамин (TRANSDERM-SCOP), скополамина метилбромид (PARMINE), дицикловерин (BENTYL, BYCLOMINE, DIBENT, DILOMINE), толтеродин (DETROL), оксибутинин (DITROPAN, LYRINEL XL, OXYTROL), пентиенат бромид, пропантелин (PRO-BANTHINE), циклизин, имипрамина гидрохлорид (TOFRANIL), имипрамина малеат (SURMONTIL), лофепрамин, дезипрамин (NORPRAMIN), доксепин (SINEQUAN, ZONALON), тримипрамин (SURMONTIL) и гликопирролат (ROBINUL);

(III) ингибиторы катехол-О-метилтрансферазы (СОМТ), такие как нитекапон, толкапон (TASMAR), энтакапон (COMTAN) и трополон;

(IV) ингибиторы моноаминоксидазы (МАО), такие как селегилин (EMSAM), селегилина гидрохлорид (1-депренил, ELDEPRYL, ZELAPAR), диметилселегилин, брофаромин, фенелзин (NARDIL), транилципромин (PARNATE), моклобемид (AURORIX, MANERIX), бефлоксатон, сафинамид, изокарбоксазид (MARPLAN), ниаламид (NIAMID), разагилин (AZILECT), ипрониазид (MARSILID, IPROZID, IPRONID), ипроклозид, толоксатон (HUMORYL, PERENUM), бифемелан, дезоксипеганин, хармин (также известный как телепатин или банастерин), хармалин, линезолид (ZYVOX, ZYVOXID) и паргилин (EUDATIN, SUPIRDYL);

(V) ингибиторы ацетилхолинэстеразы, такие как донепезила гидрохлорид (ARICEPT®, МЕМАС), физостигмина салицилат (ANTILIRIUM®), физостигмина сульфат (ESERINE), ганстигмин, ривастигмин (EXELON®), ладостигил, NP-0361, галантамина гидробромид (RAZADYNE®, REMINYL®, NIVALIN®), такрин (COGNEX®), толсерин, мемоквин, гуперзин A (HUP-A; Neuro-Hitech), фенсерин, биснорцимсерин (также известный как BNC) и INM-176;

(VI) амилоид-β (или его фрагменты), например Аβ1-15-конъюгированный с универсальным HLA DR-связывающим эпитопом (PADRE®), АСС-001 (Elan/Wyeth) и Affitope;

(VII) антитела к амилоиду-β (или его фрагментам), такие как понезумаб, соланезумаб, бапинеузумаб (также известный как ААВ-001), ААВ-002 (Wyeth/Elan), гантенерумаб, внутривенный Ig (иммуноглобулин)(GAMMAGARD®), LY2062430 (гуманизированное m266; Lilly) и описанные в публикациях международных заявок №№ WO 04/032868, WO 05/025616, WO 06/036291, WO06/069081, WO 06/118959, в публикациях заявок на патент США №№ US 2003/0073655, US 2004/0192898, US 2005/0048049, US 2005/0019328, в Европейских патентных публикациях №№ ЕР 0994728 и 1257584 и в патенте США №5750349;

(VIII) амилоид-понижающие или -ингибирующие агенты (включая те, которые снижают продуцирование, накопление и фибриллизацию амилоида), такие как эпродизат, целекоксиб, ловастатин, анапсос, колостринин, пиоглитазон, клиохинол (также известный как РВТ1), РВТ2 (Prana Biotechnology), флурбипрофен (ANSAID®, FROBEN®) и его R-энантиомер таренфлурбил (FLURIZAN®), нитрофлурбипрофен, фенопрофен (FENOPRON, NALFON®), ибупрофен (ADVIL®, MOTRIN®, NUROFEN®), ибупрофена лизинат, меклофенаминовая кислота, меклофенамат натрия (MECLOMEN®), индометацин (INDOCIN®), диклофенак натрия (VOLTAREN®), диклофенак калия, сулиндак (CLINORIL®), сулиндак сульфид, дифлунизал (DOLOBID®), напроксен (NAPROSYN®), напроксен натрия (ANAPROX®, ALEVE®), инсулин-разрушающий фермент (также известный как инсулизин), экстракт гингко билоба EGb-761 (ROKAN®, TEBONIN®), трамипрозат (CEREBRIL®, ALZHEMED®), KIACTA®), неприлизин (также известный как нейтральная эндопептидаза (NEP)), сцилло-инозитол (также известный как сциллитол), аторвастатин (LIPITOR®), симвастатин (ZOCOR®), ибутаморена мезилат, ингибиторы ВАСЕ (бета-секретаза 1), такие как LY450139 (Lilly), BMS-782450, GSK-188909; модуляторы и ингибиторы гамма-секретазы, такие как ELND-007, BMS-708163 (Avagacestat) и DSP8658 (Dainippon); и ингибиторы RAGE (рецептор для конечных продуктов усиленного гликозилирования), такие как ТТР488 (Transtech) и ТТР4000 (Transtech), а также описанные в патенте США №7285293, включая PTI-777;

(IX) агонисты альфа-адренергического рецептора и агенты, блокирующие бета-адренергический рецептор (бета-блокаторы); антихолинергические агенты; противосудорожные агенты; антипсихотические агенты; блокаторы кальциевых каналов; ингибиторы катехол-О-метилтрансферазы (СОМТ); стимуляторы центральной нервной системы; кортикостероиды; агонисты и антагонисты дофаминовых рецепторов; ингибиторы обратного захвата дофамина; агонисты рецептора гамма-аминомасляной кислоты (GABA); иммуносупрессоры; интерфероны; агонисты мускариновых рецепторов; нейропротекторные лекарственные средства; агонисты никотиновых рецепторов; ингибиторы обратного захвата норэпинефрина (норадреналина); хинолины и трофические факторы;

(X) антагонисты гистамина 3 (НЗ), такие как PF-3654746 и описанные в публикациях заявок на патент США №№ US 2005-0043354, US 2005-0267095, US 2005-0256135, US 2008-0096955, US 2007-1079175 и US 2008-0176925; публикациях международных заявок на патент №№ WO 2006/136924, WO 2007/063385, WO 2007/069053, WO 2007/088450, WO 2007/099423, WO 2007/105053, WO 2007/138431 и WO 2007/088462; и патенте США No 7115600;

(XI) антагонисты рецептора N-метил-D-аспартата (NMDA), такие как мемантин (NAMENDA, AXURA, EBIXA), амантадин (SYMMETREL), акампросат (CAMPRAL), бесонпродил, кетамин (KETALAR), делюцемин, дексанабинол, дексефароксан, декстрометорфан, декстрофан, траксопродил, СР-283097, гимантан, идантадол, ипеноксазон, L-701252 (Merck), ланцицемин, леворфанол (DROMORAN), метадон, (DOLOPHINE), нерамексан, перзинфотел, фенциклидин, тианептин (STABLON), дизоцилпин (также известный как МК-801), ибогаин, воакангин, тилетамин, рилузол (RILUTEK), аптиганел (CERESTAT), гавестинел и ремацимид;

(XII) ингибиторы фосфодиэстеразы (PDE), включая (а) ингибиторы PDE1; (б) ингибиторы PDE2; (в) ингибиторы PDE3; (г) ингибиторы PDE4; (д) ингибиторы PDE5; (е) ингибиторы PDE9 (например, PF-04447943, BAY 73-6691 (Bayer AG) и описанные в публикациях заявок на патент США №№ US 2003/0195205, US 2004/0220186, US 2006/0111372, US 2006/0106035 и USSN 12/118062 (поданной 9 мая 2008 года)); и (ж) ингибиторы PDE10, такие как 2-({4-[1-метил-4-(пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-3-ил]фенокси}метил)хинолин (PF-2545920);

(XIII) антагонисты рецептора серотонина (5-гидрокситриптамина) 1А (5-HT1A), такие как спиперон, лево-пиндолол, лекозотан;

(XIV) агонисты рецептора серотонина (5-гидрокситриптамина) 2С (5-HT2c), такие как вабикасерин и цикронапин; агонисты/антагонисты рецептора серотонина (5-гидрокситриптамина) 4 (5-НТ4), такие как PRX-03140 (Epix) и PF-04995274;

(XV) антагонисты рецептора серотонина (5-гидрокситриптамина) ЗС (5-НТ), такие как ондансетрон (Zofran);

(XVI) антагонисты рецептора серотонина (5-гидрокситриптамина) 6 (5-НТ6), такие как миансерин (TOLVON, BOLVIDON, NORVAL), метиотепин (также известный как метитепин), ритансерин, SB-271046, SB-742457 (GlaxoSmithKline), Lu АЕ58054 (Lundbeck A/S), SAM-760 и PRX-07034 (Epix);

(XVII) ингибиторы обратного захвата серотонина (5-НТ), такие как алапроклат, циталопрам (CELEXA, CIPRAMIL), эсциталопрам (LEXAPRO, CIPRALEX), кломипрамин (ANAFRANIL), дулоксетин (CYMBALTA), фемоксетин (MALEXIL), фенфлурамин (PONDIMIN), норфенфлурамин, флуоксетин (PROZAC), флувоксамин (LUVOX), индалпин, милнаципран (IXEL), пароксетин (PAXIL, SEROXAT), сертралин (ZOLOFT, LUSTRAL), тразодон (DESYREL, MOLIPAXIN), венлафаксин (EFFEXOR), зимелидин (NORMUD, ZELMID), бицифадин, дезвенлафаксин (PRISTIQ), бразофензин, вилазодон, карипразин и тезофензин;

(XVIII) ингибиторы транспортера-1 глицина, такие как палифлутин, ORG-25935 и ORG-26041; и модуляторы mGluR, такие как AFQ-059 и амантидин;

(XIX) модуляторы глутаматного рецептора АМРА-типа, такие как перампанел, мибампатор, селурампанел, GSK-729327 и N-{(3S,4S)-4-[4-(5-цианотиофен-2-ил)-фенокси]тетрагидрофуран-3-ил}пропан-2-сульфонамид;

(XX) ингибиторы Р450, такие как ритонавир;

(XXI) мишени тау-направленной терапии, такие как давунетид;

и тому подобное.

Настоящее изобретение дополнительно включает наборы, которые подходят для применения в осуществляемых способах лечения, описанных выше. В одном воплощении набор содержит первую лекарственную форму, содержащую одно или более чем одно соединение по настоящему изобретению и контейнер для лекарственной формы, в количествах, достаточных для осуществления способов по настоящему изобретению.

В другом воплощении набор по настоящему изобретению содержит одно или более чем одно соединение по изобретению.

В одном воплощении соединение по настоящему изобретению представляет собой:

[(2S,4R)-4-(8-хлор-2-этил-1H-имидазо[4,5-c]хинолин-1-ил)тетрагидро-2H-пиран-2-ил]ацетонитрил;

[(2R,4S)-4-(8-хлор-2-этил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил]ацетонитрил;

1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-2-[(4-метил-2Н-1,2,3-триазол-2-ил)метил]-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-8-карбонитрил, ENT 1 (энантиомер 1);

1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-2-[(4-метил-2Н-1,2,3-триазол-2-ил)метил]-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-8-карбонитрил, ENT 2 (энантиомер 2);

8-хлор-1-[(4S)-3,3-дифтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-2-[(5-метил-1,2-оксазол-3-ил)метил]-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин;

2-[(6-метилпиримидин-4-ил)метил]-1-[(3R)-1-метилпирролидин-3-ил]-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-8-карбонитрил;

8-хлор-1-(3,3-дифтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-2-[(5-метилпиразин-2-ил)метил]-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин, ENT 1 (энантиомер 1);

8-хлор-1-(3,3-дифтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-2-[(5-метилпиразин-2-ил)метил]-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин, ENT 2 (энантиомер 2);

1-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-2-[(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)метил]-8-(трифторметил)-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин;

[цис-4-(8-хлор-2-циклобутил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил]ацетонитрил, ENT 1 (энантиомер 1);

[цис-4-(8-хлор-2-циклобутил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил]ацетонитрил, ENT 2 (энантиомер 2);

8-(дифторметил)-2-[(4-метокси-1H-пиразол-1-ил)метил]-1-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин;

8-(дифторметил)-2-[(5-метилпиразин-2-ил)метил]-1-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин;

{8-хлор-1-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил]-1H-имидазо[4,5-c]хинолин-2-ил}(5-метилпиразин-2-ил)метанол, DIAST 1 (диастереомер 1);

{8-хлор-1-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил]-1H-имидазо[4,5-c]хинолин-2-ил}(5-метилпиразин-2-ил)метанол, DIAST 2 (диастереомер 2);

1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-8-фтор-2-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин, ENT 1 (энантиомер 1);

1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-8-фтор-2-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин, ENT 2 (энантиомер 2);

1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-8-фтор-2-[(4-метил-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)метил]-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин, ENT 1 (энантиомер 1);

1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-8-фтор-2-[(4-метил-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)метил]-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин, ENT 2 (энантиомер 2);

1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-8-фтор-2-[(5-метилпиразин-2-ил)метил]-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин, ENT 1 (энантиомер 1);

1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-8-фтор-2-[(5-метилпиразин-2-ил)метил]-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин, ENT 2 (энантиомер 2);

8-хлор-1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-2-{[4-(метоксиметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]метил}-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин, ENT 1 (энантиомер 1);

8-хлор-1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-2-{[4-(метоксиметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]метил}-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин, ENT 2 (энантиомер 2);

8-хлор-1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-2-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин, ENT 1 (энантиомер 1);

8-хлор-1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-2-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин, ENT 2 (энантиомер 2);

8-хлор-1-(3,3-дифтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-2-[(4-метокси-1Н-пиразол-1-ил)метил]-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин, ENT 1 (энантиомер 1);

8-хлор-1-(3,3-дифтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-2-[(4-метокси-1Н-пиразол-1-ил)метил]-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин, ENT 2 (энантиомер 2);

8-фтор-2-[(2-метилимидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-6-ил)метил]-1-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин;

2-[(5-метилпиразин-2-ил)метил]-1-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил]-8-(трифторметил)-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин;

2-циклопентил-1-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-8-карбонитрил;

[цис-4-(8-хлор-2-метил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил]ацетонитрил, ENT 1 (энантиомер 1);

1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-2-[(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил]-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-8-карбонитрил, ENT 1 (энантиомер 1);

2-[(5-метилпиразин-2-ил)метил]-1-[(3R)-1-метилпирролидин-3-ил]-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин- 8-карбонитрил;

1-[(3R)-1-метилпирролидин-3-ил]-2-[(5-метил-2Н-тетразол-2-ил)метил]-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-8-карбонитрил;

2-[(3-метил-1,2-оксазол-5-ил)метил]-1-[(3R)-1-метилпирролидин-3-ил]-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-8-карбонитрил;

2-[(4-метокси-1Н-пиразол-1-ил)метил]-1-[(3R)-1-метилпирролидин-3-ил]-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-8-карбонитрил;

1-[(3R)-1-метилпирролидин-3-ил]-2-[(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)метил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолин-8-карбонитрил;

2-[(5-метил-1,3-оксазол-2-ил)метил]-1-[(3R)-1-метилпирролидин-3-ил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолин-8-карбонитрил;

1-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил]-2-{[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]метил}-1Н-имидазо [4,5-с]хинолин-8-карбонитрил;

8-хлор-2-[(6-метилпиримидин-4-ил)метил]-1-[(3R)-1-метилпирролидин-3-ил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолин;

2-[(4-метокси-1H-пиразол-1-ил)метил]-1-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил]-8-(трифторметил)-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин;

8-хлор-2-[(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил]-1-[(3R)-1-метилпирролидин-3-ил]-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин;

8-хлор-1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-2-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин;

8-хлор-1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-2-{[4-(метоксиметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]метил}-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин;

8-хлор-1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-2-[(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил]-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин;

8-хлор-1-(3,3-дифтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-2-[(4-метил-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)метил]-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин, ENT 1 (энантиомер 1);

8-хлор-2-[(4-циклопропил-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)метил]-1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин, ENT 2 (энантиомер 2);

8-хлор-1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-2-[(4-метил-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил]-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин, ENT 2 (энантиомер 2);

8-хлор-1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-2-[(5-метил-2Н-тетразол-2-ил)метил]-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин, ENT 1 (энантиомер 1);

8-хлор-1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-2-[(5-метилпиразин-2-ил)метил]-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин, ENT 1 (энантиомер 1);

8-хлор-1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-2-[(5-метил-1,2-оксазол-3-ил)метил]-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин, ENT 1 (энантиомер 1);

8-хлор-1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-2-[(5-метил-1,2-оксазол-3-ил)метил]-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин, ENT 2 (энантиомер 2);

1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-8-фтор-2-{[4-(метоксиметил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]метил}-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин, ENT 2 (энантиомер 2);

8-хлор-1-(3,3-дифтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-2-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин, ENT 2 (энантиомер 2);

8-хлор-1-(3,3-дифтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-2-{[4-(метоксиметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]метил}-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин, ENT 1 (энантиомер 1);

2-[(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил]-1-[(3R)-1-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-ил]-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-8-карбонитрил;

2-[(4-метокси-1Н-пиразол-1-ил)метил]-1-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-8-карбонитрил;

8-хлор-1-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-2-(1,3-тиазол-2-илметил)-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин;

8-хлор-1-[цис-2-(дифторметил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-2-[(5-метил-1,2-оксазол-3-ил)метил]-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин, ENT 1 (энантиомер 1);

8-хлор-1-(3,3-дифтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-2-[(5-метил-1,2-оксазол-3-ил)метил]-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин, ENT 1 (энантиомер 1);

1-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-2-(1,3-тиазол-2-илметил)-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-8-карбонитрил;

8-хлор-1-[(3R)-1-метилпирролидин-3-ил]-2-[(4-метил-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)метил]-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин;

1-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-2-(1,2,3-тиадиазол-4-илметил)-8-(трифторметил)-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин;

8-фтор-1-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-2-(1,3-тиазол-2-илметил)-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин;

2-(1,3-бензоксазол-2-илметил)-1-[цис-3-фторциклопентил]-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-8-карбонитрил;

1-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-2-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)-8-(трифторметил)-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин;

8-хлор-2-[(5-метилпиразин-2-ил)метил]-1-[(3R)-1-метилпирролидин-3-ил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолин;

1-[цис-3-фторциклопентил]-2-[(5-метил-1,2-оксазол-3-ил)метил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолин-8-карбонитрил;

1-[(2R,4R-2-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-2-(1,3-тиазол-4-илметил)-8-(трифторметил)-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин;

2-[(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил]-1-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-8-(трифторметил)-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин;

8-хлор-1-(2,2-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-2-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин;

8-хлор-1-(2,2-дифторпропил)-2-[(4-метокси-1H-пиразол-1-ил)метил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолин;

8-фтор-1-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-2-{[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]метил}-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин;

1-[(2R,4R-2-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-2-[(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)метил]-8-(трифторметил)-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин;

8-хлор-1-(3,3-дифтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-2-[(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил]-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин, ENT 1 (энантиомер 1);

2-[(6-метилпиримидин-4-ил)метил]-1-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил]-8-(трифторметил)-1H-имидазо[4,5-с]хинолин;

8-хлор-1-[цис-3-фторциклопентил]-2-[(5-метилпиразин-2-ил)метил]-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин;

3-{8-хлор-1-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-2-ил}-2-метилпропаннитрил, DIAST 2 (диастереомер 2);

8-фтор-1-[цис-3-фторциклопентил]-2-(1,2,3-тиадиазол-4-илметил)-1H-имидазо[4,5-с]хинолин, ENT 2 (энантиомер 2);

3-{8-хлор-1-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-2-ил}пропаннитрил;

1-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-2-[(5-метил-2Н-тетразол-2-ил)метил]-8-(трифторметил)-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин;

8-хлор-1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-2-[(4-метил-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил]-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин;

8-хлор-1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-2-(1Н-тетразол-1-илметил)-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин;

8-хлор-1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-2-[(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)метил]-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин;

1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-8-фтор-2-[(2-метилимидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-6-ил)метил]-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин, ENT 1 (энантиомер 1);

8-хлор-1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-2-(1H-тетразол-1-илметил)-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин, ENT 2 (энантиомер 2);

8-хлор-1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-2-[(4-метил-2Н-1,2,3-триазол-2-ил)метил]-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин, ENT 1 (энантиомер 1);

8-хлор-1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-2-[(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил]-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин, ENT 1 (энантиомер 1);

8-хлор-1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-2-[(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)метил]-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин, ENT 2 (энантиомер 2);

8-(дифторметил)-1-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-2-[(4-метил-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил]-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин;

8-(дифторметил)-2-[(5-метил-1,2-оксазол-3-ил)метил]-1-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин;

8-хлор-1-(3,3-дифтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-2-[(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)метил]-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин, ENT 1 (энантиомер 1);

8-хлор-1-(3,3-дифтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-2-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин, ENT 1 (энантиомер 1);

8-хлор-2-[(4-циклопропил-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил]-1-(3,3-дифтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-имидазо[4,5-с]хинолон, ENT 1 (энантиомер 1); или

[5-({8-хлор-1-[(2R,4R-2-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолин-2-ил}метил)пиразин-2-ил]метанол

или его фармацевтически приемлемую соль.

В другом воплощении соединение по настоящему изобретению представляет собой:

8-хлор-2-{[5-(2Н3)метилпиразин-2-ил]метил}-1-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолин;

8-хлор-2-{[5-(2Н3)метилпиразин-2-ил](2Н2)метил}-1-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолин;

8-хлор-2-{[5-(2Н2)метилпиразин-2-ил]метил}-1-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолин;

8-хлор-2-{[5-(2Н1)метилпиразин-2-ил]метил}-1-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолин;

[5-({8-хлор-1-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолин-2-ил}метил)пиразин-2-ил](2Н2)метанол; или

[5-({8-хлор-1-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолин-2-ил}метил)пиразин-2-ил](2Н1)метанол,

или его фармацевтически приемлемую соль.

В другом воплощении настоящего изобретения соединение формулы I содержит R1, который представляет собой этил или

R2 представляет собой

R3 представляет собой хлор, циано, дифторметил или трифторметил, или его фармацевтически приемлемая соль.

В другом воплощении соединение формулы I содержит R1, который представляет собой

R2 представляет собой

R3 представляет собой хлор или циано,

или его фармацевтически приемлемая соль.

В другом воплощении соединение по настоящему изобретению формулы I содержит R1, который представляет собой

R2 представляет собой

R3 представляет собой хлор,

или его фармацевтически приемлемая соль.

В еще одном воплощении соединение по настоящему изобретению формулы I содержит R1, который представляет собой

R2 представляет собой и

R3 представляет собой хлор,

или его фармацевтически приемлемая соль.

В другом воплощении настоящее изобретение относится к способу лечения заболевания или расстройства, выбранного из группы, состоящей из болезни Крона, болезни Паркинсона, деменции с тельцами Леви, лобно-височной деменции, кортикобазальной деменции, прогрессирующего надъядерного паралича, лепры, болезни Альцгеймера, таупатии и альфа-синуклеинопатии, у пациента, включающему введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.

В еще воплощении настоящего изобретения лечение заболевания или расстройства выбрано из группы, состоящей из болезни Крона, болезни Паркинсона, деменции с тельцами Леви, лобно-височной деменции, кортикобазальной деменции, прогрессирующего надъядерного паралича, лепры, болезни Альцгеймера, таупатии и альфа-синуклеинопатии.

В другом воплощении лечение заболевания или расстройства выбрано из группы, состоящей из деменции с тельцами Леви, лобно-височной деменции, кортикобазальной деменции, прогрессирующего надъядерного паралича, лепры, воспалительного заболевания кишечника, синдрома раздраженного кишечника, болезни Альцгеймера, таупатии и альфа-синуклеинопатии, болезни Паркинсона, болезни Паркинсона с деменцией, синдрома с риском развития болезни Паркинсона, варианта болезни Альцгеймера с тельцами Леви, сочетания болезни Паркинсона и болезни Альцгеймера, множественной системной атрофии, стриатонигральной дегенерации, оливопонтоцеребеллярной атрофии, синдрома Шая-Дрейджера, язвенного колита, юношеского паркинсонизма, болезни Стила-Ричардсона-Ольшевского, болезни Lytico-Bodig или комплекса Гуам (БАС (боковой амиотрофический склероз)-паркинсонизм-деменция), кортикобазальной ганглиозной дегенерации, прогрессирующей паллидарной атрофии, комплекса паркинсонизм-деменция, стриопаллидарного синдрома, наследственной ювенильной дистонии-паркинсонизма, аутосомно-доминантной болезни телец Леви, болезни Хантигтона, болезни Вильсона, наследственной недостаточности церулоплазмина, болезни Галлервордена-Шпатца, оливопонтоцеребеллярной и спиноцеребеллярной атакций с дегенерацией сетчатки, болезни Мачадо-Джозефа, семейной амиотрофии-деменции-паркинсонизма, комплекса расторможенность-деменция-паркинсонизм-амиотрофия, синдрома Герстманна-Штройсслера-Шейнкера, семейного прогрессивного субкортикального глиоза, синдрома Любага (Х-сцепленная дистония-паркинсонизм), семейной кальцификации базальных ганглиев, митохондриальных цитопатий с некрозом стриатума, восковидного липофусциноза, семейного паркинсонизма с периферической нейропатией, паркинсонизма-пирамидального синдрома, нейроакантоцитоза и наследственного гемохроматоза.

В еще одном воплощении настоящего изобретения предложен способ лечения заболевания или расстройства, выбранного из неврологического заболевания, наиболее предпочтительно болезни Паркинсона, (но также других неврологических заболеваний, таких как мигрень; эпилепсия; болезнь Альцгеймера; болезнь Ниманна-Пика тип С; травма мозга; инсульт; цереброваскулярное заболевание; когнитивное расстройство; расстройство сна) или психиатрического расстройства (такого как тревога; симулятивное расстройство; расстройство побуждений; расстройство настроения; психомоторное расстройство; психотическое расстройство; лекарственная зависимость; расстройство пищевого поведения и психическое расстройство у детей), у млекопитающего, предпочтительно человека, включающий введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли. Кроме того, соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли также могут быть использованы в способах лечения других LRRK2-ассоциированных расстройств, таких как болезнь Крона, лепра и некоторые виды рака, такие как рак почки, молочной железы, легкого, предстательной железы и рак крови.

В диагностическом и статистическом руководстве по психическим расстройствам, четвертая редакция, (DSM-IV-TR) (2000, Американской Психиатрической Ассоциацией, Вашингтон) предложен диагностический инструмент для идентификации многих расстройств, описанных здесь. Специалист в данной области техники понимает, что существуют альтернативные номенклатуры, нозологические классификаторы и классификационные системы расстройств, описанных здесь, включающие расстройства, которые описаны в DMS-IV-TR, и что терминология и классификационные системы развиваются в ходе научного прогресса в медицине.

Общие схемы синтеза

Соединения формулы I могут быть получены посредством способов, описанных ниже, вместе со способами синтеза, известными в области органической химии, или посредством модификаций и трансформаций, очевидных специалистам в данной области техники. Используемые здесь исходные вещества имеются в продаже или могут быть получены посредством стандартных способов, известных в данной области техники [таких как способы, раскрытые в стандартных руководствах, таких как Compendium of Organic Synthetic Methods, Vol. I-XII (опубликованное Wiley-Interscience)]. Предпочтительные способы включают описанные ниже способы, но не ограничиваются ими.

Во время проведения следующих последовательностей синтеза может быть необходимо и/или желательно защитить чувствительные или реакционноспособные группы любых интересующих молекул. Это может быть достигнуто с помощью традиционных защитных групп, таких, которые описаны в Т.W. Greene, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1981; T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1991; и Т.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1999, которые включены здесь посредством ссылки.

Соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли могут быть получены в соответствии со схемами реакций, которые обсуждаются ниже. Если не оговорено особо, заместители в схемах являются такими, как определено выше. Выделение и очистку продуктов осуществляют посредством стандартных методик, которые известны специалисту-химику.

Специалисту в данной области техники будет понятно, что во многих случаях соединения в схемах реакций 1-9 могут быть получены в виде смеси диастереомеров и/или энантиомеров; они могут быть разделены на разных стадиях схем синтеза при использовании стандартных методик и комбинации таких методик как, например, кристаллизация, нормально-фазовая хроматография, обращенно-фазовая хроматография и хиральная хроматография, но не ограничиваются ими, с получением индивидуальных энантиомеров по изобретению.

Специалисту в данной области техники будет понятно, что разные символы, верхние индексы и нижние индексы, используемые в схемах, способах и примерах, используют для удобства представления и/или для отображения порядка, в котором они представлены в схемах, и они не предназначены для того, чтобы обязательно соответствовать символам, верхним индексам и нижним индексам в прилагаемой формуле изобретения. Схемы являются иллюстративным представлением способов, пригодных в синтезе соединений по настоящему изобретению. Они никоим образом не ограничивают объем данного изобретения.

Взаимодействия для получения соединений по изобретению могут быть проведены в подходящих растворителях, которые могут быть легко выбраны специалистом в области органического синтеза. Подходящие растворители могут по существу не взаимодействовать с исходными веществами (реагентами), промежуточными соединениями или продуктами при температурах, при которых проводят взаимодействия, например, при температурах, которые могут находиться в интервале от температуры замерзания растворителя до температуры кипения растворителя. Заданное взаимодействие может быть проведено в одном растворителе или смеси более чем одного растворителя. В зависимости от конкретной стадии взаимодействия, подходящие растворители могут быть выбраны специалистом в данной области техники для конкретной стадии взаимодействия.

Взаимодействия можно контролировать в соответствии с любым подходящим методом, известным в данной области техники. Например, образование продукта можно контролировать средствами спектроскопии, такими как ядерная магнитно-резонансная спектроскопия (например, 1H или 13C), инфракрасная спектроскопия, спектрофотометрия (например, в УФ-видимой областях), масс-спектрометрия, или посредством хроматографических методов, таких как высокоэффективная жидкостная хроматография (HPLC) или тонкослойная хроматография (TLC).

Соединения формулы I и их промежуточные соединения могут быть получены согласно следующим реакционным схемам и сопровождающему их обсуждению. Если не оговорено особо, R1, R2 и R3 в реакционных схемах и последующих обсуждениях являются такими, как определено выше. В общем случае соединения по настоящему изобретению могут быть получены посредством способов, включающих способы, аналогичные известным в области химии, в частности в свете содержащегося здесь описания. Некоторые способы получения соединений по данному изобретению и их промежуточных соединений предложены в виде дополнительных аспектов изобретения и проиллюстрированы с помощью следующих реакционных схем. Другие способы могут быть описаны в экспериментальном разделе. Схемы и примеры, предложенные здесь (включая соответствующее описание), даны только для иллюстрации и не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения.

Реакционная схема 1

На реакционной схеме 1 показано получение соединений формулы (I). Ссылаясь на схему 1, соединения формулы 1.1 и 1.2 либо имеются в продаже, либо могут быть получены посредством способов, описанных здесь, или других способов, хорошо известных специалистам в данной области техники. В соединении формулы 1.1 группа, обозначенная LG, представляет собой подходящую уходящую группу, такую как галогенид (например, хлор или бром) или трифлат, которая подходит для того, чтобы быть подвергнутой нуклеофильному замещению при взаимодействии с амином формулы 1.2. В амине формулы 1.2 группа, обозначенная PG, представляет собой подходящую защитную группу амина, такую как кислотолабильная защитная группа, выбранная из 2,4-диметоксибензила (DMB), 4-метоксибензила (РМВ) и трет-бутоксикарбонила (Boc). Соединения формул 1.1 и 1.2 могут быть подвергнуты взаимодействию, например, в присутствии подходящего основания, такого как N,N-диизопропилэтиламин (основание Хунига) или триэтиламин, в подходящем растворителе, таком как ацетонитрил или N,N-диметилформамид (DMF) с получением соединения формулы 1.3. Взаимодействие обычно проводят при повышенной температуре, такой как от 50 до 100°С в течение периода от 1 до 48 часов. Удаление защитной группы, такой как кислотолабильная защитная группа (PG), из соединения формулы 1.3 обычно может быть осуществлено посредством обработки соединения формулы 1.3 соответствующей кислотой, такой как уксусная кислота, трифторуксусная кислота или соляная кислота, с получением соединения формулы 1.4. Также следует понимать, что в некоторых случаях соединение формулы 1.1 может быть подвергнуто взаимодействию с незащищенным амином формулы R2-NH2 с получением непосредственно соединения формулы 1.4. Восстановление нитрогруппы в соединении формулы 1.4 при использовании условий, подходящих для присутствующей функциональной группы, дает соединение формулы 1.5. Например, нитрогруппа в соединении формулы 1.4 может быть восстановлено до соответствующего амина формулы 1.5 посредством обработки соединения формулы 1.4 цинковой пылью и гидроксидом аммония в метаноле или альтернативно посредством гидрирования соединения формулы 1.4 при использовании подходящего катализатора, такого как оксид платины(IV), в подходящем растворителе, таком как метанол, ацетонитрил или их смесь. Сочетание диамина формулы 1.5 с карбоновой кислотой формулы 1.6 затем дает требуемое соединение формулы I, также обозначенное как 1.7. Реакция сочетания с диамином формулы 1.5 и карбоновой кислотой формулы 1.6 может быть проведена в соответствующем растворителе, таком как N,N-диметилформамид или N-пропилацетат, в присутствии подходящего основания, такого как N,N-диизопропилэтиламин, и агента сочетания, такого как 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфинан 2,4,6-триоксид или 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид (EDCI). Реакцию сочетания часто проводят при нагревании от 60°С до 110°С.

Реакционная схема 2

На реакционной схеме 2 показано получение соединения формулы 1.7', которое представляет собой соединение формулы I, в котором R2, как показано, является хиральной 2-метилтетрагидропиран-4-ильной группировкой. При использовании опубликованной методики в реакции Принса соединения 2.1 с соединением формулы 2.2 образуется пиран формулы 2.3. Хиральное разделение с получением раздельных энантиомеров при использовании ферментативного способа дает соединение формулы 2.5 после гидролиза разделенного эфира формулы 2.4. Окисление соединения формулы 2.5 дает кетон формулы 2.6, который подвергается взаимодействию с соединением формулы 2.7 при использовании восстановительного аминирования с получением защищенного амина формулы 2.8. Защищеннй амин формулы 2.8 может быть подвергнут взаимодействию с соединением формулы 1.1 посредством способа, аналогичного способу, описанному ранее в схеме 1, с получением соединения формулы 1.3'. Соединения формул 1.4', 1.5' и 1.7' затем могут быть получены посредством способа, аналогичного способам, описанным в схеме 1 для соединений формул 1.4, 1.5 и 1.7, соответственно.

Реакционная схема 3

На реакционной схеме 3 показано получение соединения формулы 3.13, которое представляет собой соединение формулы I, в котором R2, как показано, является хиральной 2-цианометилтетрагидропиран-4-ильной группировкой. При использовании опубликованной методики в реакции Принса соединения 3.1 с бут-3-ен-1-олом образовывался пиран формулы 3.2. Окисление соединения формулы 3.2 давало кетон формулы 3.3, который подвергался взаимодействию с диметоксибензиламином при использовании восстановительного аминирования с получением защищенного амина формулы 3.4. Защищеннй амин формулы 3.4 может быть подвергнут взаимодействию с соединением формулы 1.1 посредством способа, аналогичного способу, описанному ранее в схеме 1, с получением соединения формулы 3.5. Удаление защитной группы в кислотных условиях давало соединение формулы 3.6. Нитрогруппу соединения формулы 3.6 восстанавливают посредством каталитического гидрирования или посредством обработки металлом, таким как цинк или железо, с получением диамина формулы 3.7. Ацилирование соединения формулы 3.7 кислотой формулы 3.8 в разных условиях сочетания, известных специалистам в данной области техники, дает соединение формулы 3.9. Амид формулы 3.9 может быть подвергнут дегидратации в термических условиях с получением соединения формулы 3.10. Снятие защиты с соединения формулы 3.10 с помощью кислоты Льюиса, такой как BCl3, TMSI, AlCl3, или посредством катализируемого палладием гидрирования дает спирт формулы 3.11. Спирт формулы 3.11 может быть превращен в активированную уходящую группу, такую как сульфонат, например мезилат формулы 3.12, но не ограничивается им. Соединения формул 3.13 затем могут быть получены посредством нуклеофильного замещения мезилата цианидным анионом.

Реакционная схема 4

На реакционной схеме 4 показано получение соединения формулы 4.8, которое представляет собой соединение формулы I, в котором R2, как показано, является хиральной 2-метилтетрагидропиран-4-ильной группировкой, и R3 представляет собой циано. Взаимодействие начинается с известной кислоты формулы 4.1, которую подвергают взаимодействию с N-гидрокси-2-нитроэтанамином, полученным in situ с получением соединения формулы 4.2. Нитроамин 4.2 обрабатывали агентом, активирующим карбоновую кислоту, с последующей конденсацией с получением хинолона формулы 4.3. Фенол формулы 4.3 может быть превращен в активированный хлорид формулы 4.4 с помощью оксихлорида фосфора или тионилхлорида. Хлорид формулы 4.4 может быть подвержен нуклеофильному замещению с помощью соответствующего амина, такого как соединение формулы 2.8, с получением соединения формулы 4.5. С соединения формулы 4.5 может быть снята защита с получением соединения формулы 4.6, которое, в свою очередь, восстанавливают с получением диамина формулы 4.7. Соединения формулы 4.8 могут быть получены из соединения формулы 4.7 посредством конденсации с подходящей кислотой R1CO2H при использовании способа, сходного с описанным ранее.

Реакционная схема 5

На реакционной схеме 5 показано получение соединения формулы 5.6, которое представляет собой соединение формулы I, в котором R2, как показано, является хиральной 2-метилтетрагидропиран-4-ильной группировкой, и R3 представляет собой дифторметильную группу. Соединение формулы 5.1 обрабатывают 2,2-дифтор-1-фенилэтан-1-оном и подходящим комплексом палладия, таким как cataCXium A Pd G2, и основанием, таким как н-гидрат трикалий фосфата, в инертном растворителе, таком как толуол, с получением соединения формулы 5.2. Бензоильная группа соединения формулы 5.2 может быть удалена с помощью основания, такого как гидроксид натрия или гидроксид калия, в воде или в других сходных условиях. Альтернативно, бензоил удаляют в спиртовом растворителе с метоксидом натрия. Защитная группа соединения формулы 5.3 (такая как DMB группа) может быть удалена, как описано ранее, а нитрогруппа соединения формулы 5.4 может быть восстановлена с получением диамина формулы 5.5. Соединения формулы 5.6 могут быть получены из соединения формулы 5.5 при использовании способа, сходного с описанным ранее, посредством конденсации соединения формулы 5.5 с соответствующей кислотой R1CO2H.

Реакционная схема 6

На реакционной схеме 6 показано получение соединения формулы 6.9, которое представляет собой соединение формулы I, в котором R2, как показано, является хиральной 4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ильной группировкой, и R3 представляет собой циано. Этот амин получают посредством способа, описанного в опубликованной заявке на патент США 20150141402. Этот вид соединений может быть получен, как указано в примерах выше, посредством образования хлорида формулы 6.3 посредством взаимодействия соединения формулы 6.2 с оксихлоридом фосфора или тионилхлоридом в подходящем инертном растворителе. Хлорид обрабатывают амином формулы 6.4 в присутствии подходящего основания, такого как основание Хунига (N,N-диизопропилэтиламин) или триэтиламин, с получением соединения формулы 6.5. Защитную группу удаляют посредством обработки соединения формулы 6.5 кислотой, такой как трифторуксусная кислота или соляная кислота. Вторичный амин формулы 6.6 может быть метилирован посредством стандартного восстановительного аминирования при использовании формальдегида и восстановителя, такого как триацетоксиборгидрид натрия или цианборгидрид натрия. Нитрогруппа соединения формулы 6.7 может быть восстановлена посредством гидрирования над платиновым катализатором или, альтернативно, нитрогруппа может быть восстановлена подходящим металлом, таким как железо или цинк. Заявленные соединения формулы 6.9 могут быть получены из соединения формулы 6.8 посредством конденсации с подходящей кислотой R1CO2H в условиях, описанных ранее.

Реакционная схема 7

На реакционной схеме 7 показано получение соединения формулы 7.5, которое представляет собой соединение формулы I, в котором R2, как показано, является хиральной 3,3-дифтортетрагидро-2H-пиран-4-аминной группировкой. Хлорид формулы 7.1 обрабатывают амином формулы 7.2 в присутствии подходящего основания, такого как основание Хунига или триэтиламин, с получением соединения формулы 7.3. Нитрогруппа соединения формулы 7.3 может быть восстановлена посредством гидрирования над платиновым катализатором или, альтернативно, нитрогруппа может быть восстановлена подходящим металлом, таким как железо или цинк. Соединения формулы 7.5 затем могут быть получены из соединения формулы 7.4 посредством конденсации с подходящей кислотой R1CO2H в условиях, описанных ранее.

Реакционная схема 8

На реакционной схеме 8 показано получение соединения формулы 8.5, которое представляет собой соединение формулы I, в котором R2, как показано, является хиральной (R)-1-метилпирролидин-3-аминной группировкой, и R3 представляет собой циано. Хлорид обрабатывают хиральным амином формулы 8.2 в присутствии подходящего основания, такого как основание Хунига или триэтиламин, с получением соединения формулы 8.3. Нитрогруппа соединения формулы 8.3 может быть восстановлена посредством гидрирования над платиновым катализатором или, альтернативно, нитрогруппа может быть восстановлена подходящим металлом, таким как железо или цинк. Соединения формулы 8.5 могут быть получены из соединения формулы 8.4 посредством конденсации с подходящей кислотой R1CO2H в условиях, описанных ранее.

Реакционная схема 9

На реакционной схеме 9 показано получение соединения формулы 9.8, которое представляет собой соединение формулы I, в котором R2, как показано, является хиральной 2-метилтетрагидропиран-4-ильной группировкой, и R3 представляет собой трифторметил. Хлорид формулы 9.3 обрабатывают амином формулы 2.8 в присутствии подходящего основания, такого как основание Хунига или триэтиламин, с получением соединения формулы 9.5. Удаление защитной группы в кислотных условиях дает соединение формулы 9.6. Нитрогруппа соединения формулы 9.6 может быть восстановлена посредством гидрирования над платиновым катализатором или, альтернативно, нитрогруппа может быть восстановлена подходящим металлом, таким как железо или цинк. Заявленные соединения формулы 9.8 могут быть получены из соединения формулы 9.7 посредством конденсации с подходящей кислотой R1CO2H в условиях, описанных ранее.

Общие способы, описанные в схемах с 1 по 9, не следует истолковывать, как ограничивающие. Специалисту в данной области техники следует понимать, что для получения соединений фомулы I могут быть внесены изменения в порядок следования некоторых стадий и условия реакций. Выбор того, какой подход лучше использовать, может быть сделан специалистом в области органического синтеза. Более конкретные примеры применяемых способов получения соединений формулы I предложены ниже в разделе «Примеры» и, кроме того, эти способы также не должны быть истолкованы специалистом в данной области техники, как ограничивающие.

Методики экспериментов

Ниже проиллюстрирован синтез различных соединений по настоящему изобретению. Дополнительные соединения в пределах объема данного изобретения могут быть получены при использовании способов, проиллюстрированных в этих примерах, либо в отдельности, либо в сочетании с методиками, обычно известными в данной области техники.

Эксперименты в основном проводили в атмосфере инертного газа (азота или аргона), особенно в случаях использования чувствительных к кислороду или влажности реагентов или промежуточных соединений. Имеющиеся в продаже растворители и реагенты в основном использовали без дополнительной очистки. Там, где это целесообразно, использовали безводные растворители, в основном продукты AcroSeal® от Acros Organics, Aldrich Sure/Seal™ от Sigma-Aldrich или продукты DriSolv® от EMD Chemicals. В других случаях имеющиеся в продаже растворители пропускали через колонки, упакованные 4 молекулярными ситами, до достижения следующих стандартов контроля качества (QC) для воды: а) <100 м.д. для дихлорметана, толуола, N,N-диметилформамида и тетрагидрофурана; б) <180 м.д. для метанола, этанола, 1,4-диоксана и диизопропиламина. Для очень чувствительных реакций растворители дополнительно обрабатывали металлическим натрием, гидридом кальция или молекулярными ситами и дистиллировали непосредственно перед применением. Продукты в основном сушили под вакуумом перед проведением дальнейших взаимодействий или биологического тестирования. Данные масс-спектрометрии регистрировали на оборудовании для жидкостной хроматографии/масс-спектрометрии (LCMS), химической ионизации при атмосферном давлении (APCI) или газовой хроматографии/масс-спектрометрии (GCMS). Данные химических сдвигов для ядерного магнитного резонанса (NMR) выражены в миллионных долях (м.д., δ) относительно остаточных пиков использованных дейтерированных растворителей. В некоторых примерах хиральные разделения проводили, чтобы разделить энантиомеры или диастереомеры некоторых соединений по изобретению (в некоторых примерах раздельные энантиомеры обозначены как ENT 1 и ENT 2 в соответствии с порядком их элюирования, и раздельные диастереомеры обозначены как DIAST 1 и DIAST 2 в соответствии с порядком их элюирования). В некоторых примерах оптическое вращение энантиомера измеряли при использовании поляриметра. В соответствии с данными его наблюдаемого вращения (или данными его удельного вращения) энантиомер с вращением по часовой стрелке обозначали как (+)-энантиомер, а энантиомер с вращением против часовой стрелки обзначали как (-)-энантиомер. На рацемические соединения указывает наличие символов «(+/-)» перед структурой; в этих случаях указанная стереохимия представляет относительную (нежели абсолютную) конфигурацию заместителей в соединении.

Реакции, осуществляемые с помощью детектируемых промежуточных соединений, обычно контролировали с помощью LCMS и оставляли для протекания до полного превращения перед добавлением последующих реагентов. Для стандартных методик синтеза в других примерах или способах условия реакций (температура и время реакции) можно изменять. В основном, после взаимодействий проводят тонкослойную хроматографию или масс-спектрометрию и при необходимости подвергают обработке. Методы очистки могут быть изменены в зависимости от экспериментов: в основном растворители и соотношения растворителей, используемые для элюентов/градиентов, выбирали так, чтобы получить соответствующие значения Rf или времени удерживания. Все исходные вещества в этих получениях и примерах либо имеются в продаже, либо могут быть получены посредством способов, известных в данной области техники или так, как описано здесь.

Взаимодействия проводили на воздухе или в атмосфере инертного газа (азота или аргона) при использовании чувствительных к кислороду или влажности реагентов или промежуточных соединений. При необходимости оборудование сушили в условиях динамического вакуума при использовании термофена и использовали безводные растворители (продукты Sure-SealTM от Aldrich Chemical Company, Mil-waukee, Wisconsin или продукты DriSolvTM от EMD Chemicals, Gibbstown, NJ). Имеющиеся в продаже растворители и реагенты использовали без дополнительной очистки. Когда указано, взаимодействия проводили при нагревании посредством микроволнового излучения при использовании микроволновых реакторов Biotage Initiator или Personal Chemistry Emrys Optimizer или тому подобных. Ход реакции контролировали при использовании анализов тонкослойной хроматографии (TLC), жидкостной хроматографии-масс-спектрометрии (LCMS) и высокоэффективной жидкостной хроматографии (HPLC). TLC проводили на предварительно покрытых слоем силикагеля пластинах с флюоресцентным индикатором (длина волны возбуждения 254 нм) и визуализировали в УФ свете и/или с помощью красителей, таких как I2, KMnO4, CoCl2, фосфорномолибденовая кислота и/или цериевый аммоний молибдат. Данные LCMS регистрировали на детекторе Agilent 1100 Series с автосамплером Leap Technologies, колонках Gemini С18, с градиентами MeCN/вода, и модификаторами либо TFA, муравьиная кислота, либо гидроксид аммония, или на аналогичном оборудовании. Элюат анализировали при использовании спектрометра Waters ZQ, сканирующего в режиме детекции как положительно, так и отрицательно заряженных ионов от 100 до 1200 Да. Также использовали другие аналогичные приборы. Данные HPLC регистрировали на детекторе Agilent 1100 Series при использовании колонок Gemini или XBridge С18, с градиентами MeCN/вода и модификаторами TFA либо гидроксид аммония, и на аналогичном оборудовании. Очистку проводили посредством жидкостной хроматографии среднего давления (MPLC) при использовании приборов Isco CombiFlash Companion, AnaLogix IntelliFlash 280, Biotage SP1 или Biotage Isolera One и предварительно упакованных картриджей с диоксидом кремния Isco RediSep или Biotage Snap и тому подобных. Хиральную очистку проводили посредством хиральной сверхкритической флюидной хроматографии (SFC) при использовании приборов Berger или Thar и аналогичных приборов; колонок Chi-ralPAK-AD, -AS, -IC, Chiralcel-OD или -OJ; и смесей CO2 с МеОН, EtOH, iPrOH или MeCN, отдельно или модифицированных при использовании TFA или iPrNH2. УФ-детектирование использовали для триггерного сбора фракций.

Данные масс-спектрометрии получали из анализов LCMS. Масс-спектрометрию (MS) проводили с помощью источников химической ионизации при атмосферном давлении (APCI), ионизации в электроспрее (ESI), ионизации электронным ударом (EI) или ионизация электронным рассеянием (ES). Химические сдвиги спектроскопии протонного ядерного магнитного резонанса (1H NMR) даны в миллионных долях в направлении более низкого магнитного поля от тетраметилсилана, и их регистрировали на спектрометрах Varian при 300, 400, 500 или 600 МГц. Химические сдвиги выражены в миллионных долях (м.д., δ) относительно остаточных пиков использованных дейтерированных растворителей. Формы пиков описаны следующим образом: s, синглет; d, дублет; t, триплет; q, квартет; quin, квинтет; m, мультиплет; br s, уширенный синглет; app, кажущийся. Данные аналитической SFC получали на аналитическом приборе Berger, как описано выше. Данные величин оптического вращения получали на поляриметре PerkinElmer модели 343 при использовании ячейки размером 1 дм. Хроматографию на силикагеле преимущественно проводили при использовании систем среднего давления Biotage или ISCO с использованием предварительно упакованных колонок различных торговых поставщиков, включая Biotage и ISCO.

Если не оговорено особо, химические взаимодействия проводили при комнатной температуре (приблизительно 23 градуса Цельсия).

Соединения и промежуточные соединения, описанные ниже, называли при использовании правил присвоения наименований, обеспечиваемых пакетом программ ACD/ChemSketch 2012, File Version С10Н41, Build 69045 (Advanced Chemistry Development, Inc., Toronto, Ontario, Canada). Правила присвоения наименований, обеспечиваемые пакетом программ ACD/ChemSketch 2012, хорошо известны специалистам в данной области техники и предполагается, что правила присвоения наименований, обеспечиваемые пакетом программ ACD/ChemSketch 2012, в основном соответствуют рекомендациям ИЮПАК (Международный союз теоретической и прикладной химии) по номенклатуре органических соединений и правилам идентификатора CAS (Химическая реферативная служба).

В экспериментальных разделах, следующих далее, могут быть использованы следующие аббревиатуры. ACN означает ацетонитрил; Ac2O означает ангидрид уксусной кислоты; ушир. означает уширенный; °С означает градусы Цельсия; CDCl3 означает дейтерохлороформ; CD3OD означает дейтерометанол; CH3NO2 означает нитрометан; d означает дублет; DCM означает дихлорметан; DEA означает диэтиламин; DIAST означает диастереомер; DIEA означает N,N-диизопропилэтиламин; DMB означает диметоксибензил; DMSO означает диметилсульфоксид, EDCI означает гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида; ENT означает энантиомер; EtOAc означает этилацетат; EtOH означает этанол; ES означает электроспрей; FA означает муравьиную кислоту; г означает грамм; ч означает час; HCl означает соляную кислоту; Н2 означает водород; H2O означает воду; HPLC означает высокоэффективную жидкостную хроматографию; Гц означает Герц; K2CO3 означает карбонат калия; л означает литр; LC означает жидкостную хроматографию; LCMS означает жидкостную хроматографию-масс-спектрометрию; m означает мультиплет; М означает молярный; МеОН означает метанол; MgSO4 означает сульфат магния; МГц означает мегагерц; мин означает минуту; мл означает миллилитр, мМ означает миллимоль; мкл означает микролитр; мкМ означает микромоль; MS означает масс-спектрометрию; MsCl означает метансульфонилхлорид; МТВЕ означает метил-трет-бутиловый эфир; NADPH означает никотинамидадениндинуклеотидфосфат; N2 означает азот; NEt3 означает триэтиламин; NaHCO3 означает бикарбонат натрия; Na2SO4 означает сульфат натрия; NH4Cl означает хлорид аммония; NH4HCO3 означает гидрокарбонат аммония; NH4OH означает гидроксид аммония; NMR означает ядерный магнитный резонанс; РЕ означает петролейный эфир; ф/кв дюйм означает фунты на квадратный дюйм; Pt/C означает платину на углероде; RT означает время удерживания или комнатную температуру в зависимости от контекста; s означает синглет; SFC означает сверхкритическую флюидную хроматографию; t означает триплет; TFA означает трифторуксусную кислоту; THF означает тетрагидрофуран; TLC означает тонкослойную хроматографию; и Т3Р означает ангидрид пропилфосфиновой кислоты.

Получение соединения Р1

(2R,4R)-N-(2,4-Диметоксибензил)-2-метилтетрагидро-2H-пиран-4-амин (Р1)

Стадия 1. Синтез цис-2-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ола (С1).

Бут-3-ен-1-ол (39,0 мл; 453 ммоль) и ацетальдегид (25,5 мл; 454 ммоль) объединяли в водном растворе серной кислоты (20% (мас./мас.); 565 г) и перемешивали при 80°С в течение 5 суток. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и экстрагировали диэтиловым эфиром и затем дихлорметаном; объединенные органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Хроматография на силикагеле (градиент: от 0% до 25% этилацетата в гептане) обеспечивала продукт в виде бесцветного масла. Выход: 11,2 г; 96,4 ммоль; 21%. 1H NMR (400 МГц, CDCl3) δ 3.99 (ddd, J=11,8, 4,9, 1,7 Гц, 1H), 3.71-3.80 (m, 1H), 3.35-3.46 (m, 2Н), 1.82-1.98 (m, 3H), 1.48 (dddd, J=12,5, 12,4, 11,1, 4,9 Гц, 1H), 1.21 (d, J=6,2 Гц, 3H), 1.14-1.24 (m, 1Н).

Стадия 2. Синтез (2R,4R)-2-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-илбутаноата (С2).

Этенилбутаноат (78,6 мл; 620 ммоль) и Novozyme 435 (имммобилизованная липаза В дрожжей Candida antarctica; 25 г) добавляли в раствор соединения С1 (150 г; 1,29 моль) в тетрагидрофуране (1,3 л). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, после чего ее фильтровали через набивку из диатомитовой земли, которую затем дважды промывали дихлорметаном. Объединенные фильтраты концентрировали под вакуумом и очищали посредством хроматографии на силикагеле (градиент: от 0% до 10% этилацетата в гептане) с получением продукта в виде масла. Выход: 51,5 г; 276 ммоль; 45%. Абсолютную конфигурацию соединения С2 и следующих промежуточных соединений подтверждали с помощью рентгеноструктурного анализа, проводимого на соединении С32 (смотри получение соединения Р10). 1H NMR (400 МГц, CDCl3) δ 4.82-4.92 (m, 1H), 3.99 (ddd, J=11,9, 4,9, 1,7 Гц, 1Н), 3.42-3.52 (m, 2Н), 2.25 (t, J=7,4 Гц, 2Н), 1.92-2.00 (m, 1H), 1.84-1.91 (m, 1H), 1.52-1.69 (m, 3H), 1.28 (ddd, J=12, 11, 11 Гц, 1H), 1.20 (d, J=6,2 Гц, 3H), 0.94 (t, J=7,4 Гц, 3H).

Стадия 3. Синтез (2R,4R)-2-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ола (C3).

Раствор соединения С2 (51,5 г; 276 ммоль) в метаноле и тетрагидрофуране (смесь 1:1; 700 мл) обрабатывали раствором гидроксида лития (19,9 г; 831 ммоль) в воде (120 мл), и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. После удаления органических растворителей посредством концентрирования при пониженном давлении, водный остаток 4 раза экстрагировали дихлорметаном; объединенные органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением продукта в виде бесцветного масла. Выход: 27,3 г; 235 ммоль; 85%. 1H NMR (400 МГц, CDCl3) δ 3.99 (ddd, J=11,8, 4,8, 1,7 Гц, 1Н), 3.71-3.80 (m, 1Н), 3.35-3.47 (m, 2Н), 1.82-1.98 (m, 3H), 1.48 (dddd, J=12,5, 12,4, 11,1, 4.8 Гц, 1Н), 1.21 (d, J=6,2 Гц, 3H), 1.14-1.24 (m, 1H).

Стадия 4. Синтез (2R)-2-метилтетрагидро-4Н-пиран-4-она (С4).

Раствор соединения С3 (27,3 г; 235 ммоль) в ацетоне (980 мл) охлаждали на ледяной бане и по каплям обрабатывали реактивом Джонса (2,5 М; 103 мл; 258 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 минут при 0°С, затем нагревали до комнатной температуры, перемешивали в течение еще 30 минут, и охлаждали до 0°С. Добавляли 2-пропанол (18 мл; 240 ммоль), и перемешивание продолжали в течение 30 минут. После того как смесь концентрировали под вакуумом, остаток распределяли между водой и дихлорметаном; водный слой 3 раза экстрагировали дихлорметаном, и объединенные органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали, и концентрировали при пониженном давлении с получением продукта в виде светло-желтого масла. Выход: 23 г; 200 ммоль; 85%. 1H NMR (400 МГц, CDCl3) δ 4.25 (ddd, J=11,5, 7,4, 1,3 Гц, 1Н), 3.70 (dqd, J=12,2, 6,1, 2,7 Гц, 1Н), 3.64 (ddd, J=12,2, 11,6, 2,8 Гц, 1H), 2.55 (dddd, J=14,6, 12,4, 7,4, 1,0 Гц, 1H), 2.37 (ddd, J=14,4, 2,3, 2,3 Гц, 1H), 2.21-2.31 (m, 2Н), 1.29 (d, J=6,2 Гц, 3H).

Стадия 5. Синтез (2R,4R)-N-(2,4-диметоксибензил)-2-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-амина (Р1).

1-(2,4-Диметоксифенил)метанамин (20,3 мл; 135 ммоль) добавляли в раствор соединения С4 (10,3 г; 90,2 ммоль) в метаноле (200 мл), и реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Затем ее охлаждали до -78°С; по каплям добавляли раствор боргидрида лития (2 M в тетрагидрофуране; 45,1 мл; 90,2 ммоль), и перемешивание продолжали при -78°С в течение 2 часов. После медленного нагревания до комнатной температуры в течение ночи реакционную смесь гасили посредством осторожного добавления насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Добавляли этилацетат (250 мл) и достаточное количество воды для растворения осадка, и водный слой экстрагировали этилацетатом; объединенные органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Хроматография на силикагеле (градиент: от 0% до 5% метанола в дихлорметане) давала продукт в виде бесцветного масла (10,4 г). Аналогичная очистка смешанных фракций давала дополнительный продукт (3,7 г). Общий выход: 14,1 г; 53,1 ммоль; 59%. 1H NMR (400 МГц, CDCl3) δ 7.13 (d, J=8,0 Гц, 1H), 6.42-6.47 (m, 2Н), 3.99 (ddd, J=11,6, 4,6, 1,5 Гц, 1Н), 3.82 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.76 (s, 2Н), 3.36-3.45 (m, 2Н), 2.63-2.73 (m, 1Н), 1.85-1.92 (m, 1Н), 1.78-1.85 (m, 1Н), 1.38 (dddd, J=13, 12, 11, 4,7 Гц, 1Н), 1.20 (d, J=6,2 Гц, 3H), 1.10 (ddd, J=11, 11, 11 Гц, 1H).

Получение соединения Р2

цис-2-[(Бензилокси)метил]-N-(2,4-диметоксибензил)тетрагидро-2Н-пиран-4-амин (Р2)

Стадия 1. Синтез 2-[(бензилокси)метил]тетрагидро-2Н-пиран-4-ола (С5).

Раствор (бензилокси)ацетальдегида (25,0 г; 166 ммоль) и бут-3-ен-1-ола (12,0 г; 166 ммоль) в дихлорметане (550 мл) по каплям добавляли в раствор трифторуксусной кислоты (57 г; 500 ммоль) в дихлорметане (500 мл) с температурой 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре (20°С) в течение 18 часов, после чего ее концентрировали под вакуумом. После того как остаток растворяли в метаноле (450 мл), его обрабатывали карбонатом калия (80 г; 580 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 5 часов при 20°С. Добавляли реакционную смесь после аналогичного взаимодействия с использованием (бензилокси)ацетальдегида (20,0 г; 133 ммоль), и объединенные смеси фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и распределяли между водой (500 мл) и этилацетатом (200 мл). Водный слой затем экстрагировали этилацетатом (2×150 мл), и объединенные органические слои концентрировали под вакуумом. Хроматография на силикагеле (градиент: от 20% до 25% этилацетата в петролейном эфире) давала продукт в виде желтого масла. На основании исследования спектра 1H NMR это вещество, как предполагали, оказалось смесью цис- и транс-изомеров. Общий выход: 42,9 г; 193 ммоль; 64%. 1H NMR (400 МГц, CDCl3) δ 7.39-7.26 (m, 5Н), 4.64-4.53 (m, 2Н), [4.29-4.25 (m), 4.11-3.76 (m), и 3.59-3.40 (m), общий 6Н], [1.96-1.83 (m), 1.71-1.48 (m), и 1.36-1.24 (m), общий 4Н, предполагаемый; частично перекрытый пиком воды].

Стадия 2. Синтез 2-[(бензилокси)метил]тетрагидро-4Н-пиран-4-она (С6).

Хлорхромат пиридиния (48 г; 220 ммоль) добавляли в раствор соединения С5 (22,9 г; 103 ммоль) в дихлорметане (350 мл), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре (20°С) в течение 18 часов. Ее затем объединяли с аналогичной реакционной смесью, полученной при использовании соединения C5 (20 г; 90 ммоль), и смесь фильтровали, затем концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле (элюент: 20% этилацетат в петролейном эфире) с получением продукта в виде бесцветного масла. Общий выход: 36,2 г; 164 ммоль; 85%. 1H NMR (400 МГц, CDCl3) δ 7.40-7.27 (m, 5Н), 4.65-4.58 (m, 2Н), 4.36 (ddd, J=11,5, 7,5, 1,5 Гц, 1Н), 3.85 (dddd, J=11, 5, 4, 3 Гц, 1Н), 3.72 (ddd, J=12,3, 11,5, 2,8 Гц, 1Н), 3.58 (dd, половина ABX паттерна, J=10,5, 4,0 Гц, 1Н), 3.55 (dd, половина ABX паттерна, J=10,3, 5,3 Гц, 1Н), 2.63 (dddd, J=15, 12, 7,5, 1 Гц, 1H), 2.56-2.47 (m, 1Н), 2.40-2.32 (m, 2Н).

Стадия 3. Синтез цис-2-[(бензилокси)метил]-N-(2,4-диметоксибензил)тетрагидро-2Н-пиран-4-амина (Р2).

1-(2,4-Диметоксифенил)метанамин (23 г; 140 ммоль) добавляли в раствор соединения С6 (20 г; 91 ммоль) в метаноле (275 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре (20°С) в течение 24 часов, после чего ее охлаждали до -78°С и по каплям обрабатывали боргидридом лития (2 М раствор в тетрагидрофуране; 46,0 мл; 92,0 ммоль). Реакционную смесь оставляли для медленного нагревания до комнатной температуры и затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Ее объединяли с аналогичной реакционной смесью, полученной при использовании соединения С6 (16,18 г; 73,5 ммоль) и концентрировали под вакуумом. Остаток смешивали с насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (300 мл) и водой (200 мл), и экстрагировали этилацетатом (4×200 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении и очищали посредством хроматографии на силикагеле (градиент: от 0% до 9% метанола в дихлорметане) с получением продукта в виде светло-желтого масла. Общий выход: 52,0 г; 140 ммоль; 85%. LCMS m/z 371,9 [М+Н]+. 1H NMR (400 МГц, CDCl3) δ 7.38-7.25 (m, 5Н), 7.12 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 6.46 (d, половина AB квартета, J=2,5 Гц, 1Н), 6.43 (dd, половина ABX паттерна, J=8,0, 2,5 Гц, 1Н), 4.58 (AB квартет, JAB=12,0 Гц, ΔvAB=23,2 Гц, 2Н), 4.07 (ddd, J=11,5, 4,5, 1,5 Гц, 1Н), 3.81 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.75 (s, 2Н), 3.59-3.39 (m, 4Н), 2.75-2.65 (m, 1H), 1.91-1.80 (m, 2Н), 1.48-1.35 (m, 1H), 1.23-1.12 (m, 1Н).

Получение Р3

N4-{цис-2-[(Бензилокси)метил]тетрагидро-2Н-пиран-4-ил}-6-хлорхинолин-3,4-диамин (Р3)

Стадия 1. Синтез 4,6-дихлор-3-нитрохинолина (С7).

N,N-диметилформамид (3,1 мл; 40 ммоль) и тионилхлорид (97%; 6,9 мл; 93 ммоль) добавляли в суспензию 6-хлор-3-нитрохинолин-4-ола (15,38 г; 68,48 ммоль) в дихлорметане (140 мл), и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником. Через 5 часов ее охлаждали до комнатной температуры, разбавляли дополнительным количеством дихлорметана (25 мл) и выливали в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (250 мл). Водный слой экстрагировали дихлорметаном (100 мл), затем пропускали через набивку из диатомитовой земли, которую затем промывали дихлорметаном (50 мл). Объединенные органические слои и органический фильтрат сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением продукта в виде желтовато-коричневого твердого вещества. Выход: 16,8 г; количественный. 1H NMR (400 МГц, CDCl3) δ 9.25 (s, 1H), 8.42 (d, J=2,2 Гц, 1H), 8.17 (d, J=8,9 Гц, 1H), 7.89 (dd, J=9,0, 2,2 Гц, 1H).

Стадия 2. Синтез N-{цис-2-[(бензилокси)метил]тетрагидро-2Н-пиран-4-ил}-6-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-3-нитрохинолин-4-амина (С8).

Соединение С7 (17,2 г; 70,8 ммоль) медленно добавляли в раствор соединения Р2 (20,8 г; 56,0 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (21,7 г; 168 ммоль) в ацетонитриле (300 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 часов при комнатной температуре (25°С), по истечении этого времени анализ LCMS показал превращение в продукт: LCMS m/z 578,0 (наблюдаемый паттерн изотопа хлора) [М+Н]+. Реакционную смесь концентрировали до половины ее первоначального объема, разбавляли водой (400 мл) и экстрагировали этилацетатом (2×300 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали под вакуумом и очищали посредством хроматографии на силикагеле (градиент: от 0% до 25% этилацетата в петролейном эфире) с получением продукта в виде желтого твердого вещества. Выход: 26,1 г; 45,2 ммоль; выход 81%. 1H NMR (400 МГц, CDCl3) δ 9.02 (s, 1H), 8.22 (d, J=2,5 Гц, 1Н), 7.98 (d, J=9,0 Гц, 1H), 7.69 (dd, J=9,0, 2,5 Гц, 1H), 7.36-7.25 (m, 5Н), 6.82 (ушир. d, J=8,5 Гц, 1H), 6.22-6.18 (m, 2Н), 4.57 (АВ квартет, JAB=12,3 Гц, ΔvAB=9,1 Гц, 2Н), 4.40-4.27 (m, 2Н), 4.15-4.07 (m, 1H), 3.83-3.73 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.59-3.40 (m, 4Н), 3.54 (s, 3H), 2.00-1.91 (m, 3H), 1.78-1.66 (m, 1H).

Стадия 3. Синтез N-{цис-2-[(бензилокси)метил]тетрагидро-2Н-пиран-4-ил}-6-хлор-3-нитрохинолин-4-амина (С9).

Трифторуксусную кислоту (11,8 г; 103 ммоль) медленно по каплям добавляли в раствор соединения С8 (6,00 г; 10,4 ммоль) в дихлорметане (50 мл) с температурой 20°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа, после чего анализ LCMS показал превращение в продукт: LCMS m/z 427,9 (наблюдаемый паттерн изотопа хлора) [М+Н]+. Смесь затем объединяли с реакционной смесью после аналогичного превращения соединения С8 (1,95 г; 3,37 ммоль) и концентрировали под вакуумом. Остаток разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (200 мл) и экстрагировали этилацетатом (4×100 мл); объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением продукта в виде желтого твердого вещества (6,40 г), который содержал некоторое количество этилацетата, что установлено с помощью анализа 1H NMR. Объединенный выход с поправкой на растворитель: 5,69 г; 13,3 ммоль; 96%. 1H NMR (400 МГц, CDCl3) δ 9.36 (s, 1H), 9.07 (ушир. d, J=9,0 Гц, 1H), 8.10 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7.97 (d, J=9,0 Гц, 1H), 7.73 (dd, J=9,0, 2,0 Гц, 1H), 7.38-7.26 (m, 5Н), 4.59 (АВ квартет, JAB=12,0 Гц, ΔvAB=7,2 Гц, 2Н), 4.34-4.22 (m, 1H), 4.18 (ddd, J=12,0, 4,5, 1,5 Гц, 1H), 3.69-3.62 (m, 1H), 3.62-3.52 (m, 2Н), 3.49 (dd, компонент ABC паттерна, J=10,3, 4,3 Гц, 1H), 2.21-2.12 (m, 2Н), 1.88-1.76 (m, 1Н), 1.66-1.55 (m, 1Н).

Стадия 4. Синтез N4-{цис-2-[(бензилокси)метил]тетрагидро-2Н-пиран-4-ил}-6-хлорхинолин-3,4-диамина (Р3).

Платину на углероде (5%; 1,37 г) добавляли одной порцией в раствор соединения С9 (6,0 г; 14 ммоль) в тетрагидрофуране (200 мл) с температурой 20°С. Реакционную смесь продували аргоном, затем насыщали водородом и перемешивали под давлением водорода 50 ф/кв.дюйм (344,7 кПа) в течение 3 часов при 20°С. Фильтрация и концентрирование фильтрата под вакуумом давали продукт в виде коричневого твердого вещества. Выход: 5,75 г; 14,4 ммоль; количественный. LCMS m/z 397,8 (наблюдаемый паттерн изотопа хлора) [М+Н]+. 1H NMR (400 МГц, CDCl3) δ 8.47 (s, 1Н), 7.90 (d, J=9,0 Гц, 1H), 7.73 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7.39 (dd, J=9,0, 2,0 Гц, 1H), 7.36-7.24 (m, 5H), 4.56 (AB квартет, JAB=12,3 Гц, ΔvAB=9,9 Гц, 2H), 4.09 (ddd, J=12, 4,5, 1 Гц, 1H), 3.90 (ушир. s, 2Н), 3.57-3.40 (m, 5Н), 3.39-3.31 (ушир. m, 1H), 1.91-1.82 (m, 2Н), 1.66-1.53 (m, 1H), 1.43-1.33 (m, 1H).

Получение Р4

3-Амино-4-[(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)амино]хинолин-6-карбонитрил (Р4)

Стадия 1. Синтез 4-гидрокси-3-нитрохинолин-6-карбонитрила (C10).

Эту реакцию проводили с получением двух идентичных партий. Смесь 6-бром-3-нитрохинолин-4-ола (25,0 г; 92,9 ммоль), тригидрата гексацианоферрата(II) калия (13,7 г; 32,4 ммоль), 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцена (5,15 г; 9,29 ммоль), карбоната натрия (11,8 г; 111 ммоль) и ацетата палладия(II) (1,04 г; 4,63 ммоль) в N,N-диметилформамиде (350 мл) нагревали при 140°С в течение 16 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и две партии объединяли и фильтровали через диатомитовую землю. Осадок на фильтре медленно промывали N,N-диметилформамидом (200 мл) и трет-бутилметиловым эфиром (3,0 л), фильтрат при этом перемешивали. Темное твердое вещество выпадало в осадок из фильтрата во время перемешивания, и полученную смесь перемешивали при 20°С в течение 15 минут и затем фильтровали. Этот второй фильтрат концентрировали под вакуумом до объема приблизительно 40 мл; остаток разбавляли трет-бутилметиловым эфиром (приблизительно 200 мл), и полученный желтый осадок собирали посредством фильтрации и затем растирали с этилацетатом (приблизительно 200 мл). Продукт получали в виде темно-желтого твердого вещества. Общий выход: 20 г; 93 ммоль; 50%. LCMS m/z 216,0 [М+Н]+. 1H NMR (400 МГц, DMSO-d6) δ 9.00 (s, 1H), 8.51 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7.83 (dd, J=8,5, 1,5 Гц, 1H), 7.69 (d, J=8,5 Гц, 1H).

Стадия 2. Синтез 4-хлор-3-нитрохинолин-6-карбонитрила (C11).

В раствор соединения C10 (5.00 г; 23.2 ммоль) в N,N-диметилформамиде с температурой 15°С (30 мл) добавляли оксихлорид фосфора (9,85 г; 64,2 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 15°С в течение 1,5 часа. Затем ее выливали в ледяную воду (100 мл), и полученную суспензию фильтровали. Собранные твердые вещества растворяли в тетрагидрофуране (100 мл) и фильтровали через набивку из силикагеля. Концентрирование фильтрата под вакуумом давало продукт в виде белого твердого вещества. Выход: 3,10 г; 13,3 ммоль; выход 57%. 1H NMR (400 МГц, CDCl3) δ 9.39 (s, 1H), 8.83 (d, J=1,8 Гц, 1H), 8.35 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 8.10 (dd, J=8,8, 1,8 Гц, 1Н).

Стадия 3. Синтез трет-бутил-4-[(6-циано-3-нитрохинолин-4-ил)амино]-3,3-дифторпирролидин-1-карбоксилата (С12).

трет-Бутил-4-амино-3,3-дифторпирролидин-1-карбоксилат (полученный при использовании способа, описанного D.С. Behenna et al., в заявке на патент США 2015 0141402 А1, 21 мая, 2015; 2,30 г; 10,3 ммоль) растворяли в ацетонитриле (20 мл). К этому раствору добавляли N,N-диизопропилэтиламин (2,01 г; 15,5 ммоль) и соединение C11 (3,04 г; 13,0 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 14 часов при 20°С. После удаления летучих веществ под вакуумом очистка посредством хроматографии на силикагеле (градиент: от 9% до 17% тетрагидрофурана в петролейном эфире) давала продукт в виде бледно-желтого твердого вещества. Выход: 3,20 г; 7,63 ммоль; 74%. 1Н NMR (400 МГц, CDCl3) δ 9.52 (s, 1Н), 9.21-9.04 (ушир. m, 1Н), 8.48 (ушир. s, 1Н), 8.20 (d, J=8,8 Гц, 1H), 8.00 (dd, J=8,6, 1,5 Гц, 1H), 4.88-4.74 (m, 1H), 4.23 (ушир. dd, J=9,7, 8,8 Гц, 1H), 4.05-3.89 (ушир. m, 1H), 3.89-3.75 (m, 1H), 3.60 (ddd, J=11,4, 8,4, 1,3 Гц, 1H), 1.51 (s, 9Н).

Стадия 4. Синтез 4-[(4,4-дифторпирролидин-3-ил)амино]-3-нитрохинолин-6-карбонитрила (С13).

Трифторуксусную кислоту (1 мл) добавляли в раствор соединения С12 (1,10 г; 2,62 ммоль) в дихлорметане (2 мл) с температурой 15°С. После этого реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при 15°С, по истечении этого времени анализ LCMS показал превращение в продукт: LCMS m/z 320,1 [М+Н]+, смесь концентрировали под вакуумом и нейтрализовали посредством добавления водного раствора бикарбоната натрия (60 мл). Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (3×50 мл), и объединенные органические слои концентрировали при пониженном давлении с получением продукта в виде бледно-желтого твердого вещества. Выход: 810 мг; 2,54 ммоль; 97%. 1H NMR (400 МГц, DMSO-d6) δ 9.19 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.68-8.57 (ушир. m, 1H), 8.13 (br АВ квартет, JAB=8,5 Гц, ΔvAB =48,4 Гц, 2Н), 4.61-4.43 (m, 1Н), 3.58 (dd, J=12,0, 7,5 Гц, 1Н), 3.41-3.28 (m, 1Н), 3.26-3.12 (m, 1H), 3.12 (dd, J=11,8, 7,3 Гц, 1Н).

Стадия 5. Синтез 4-[(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)амино]-3-нитрохинолин-6-карбонитрила (С14).

Триацетоксиборгидрид натрия (2,15 г; 10,1 ммоль) добавляли в смесь соединения С13 (810 мг; 2,54 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) с температурой 0°С. Водный раствор формальдегида (37%; 824 мг; 10,2 ммоль) добавляли в реакционную смесь с температурой 0°С в течение 20 минут, и перемешивание затем продолжали при комнатной температуре в течение 1 часа, по истечении этого времени анализ LCMS показал превращение в продукт: LCMS m/z 334,1 [М+Н]+. После удаления растворителей посредством концентрирования под вакуумом остаток подщелачивали до рН 8 посредством добавления водного раствора бикарбоната натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением продукта в виде красного твердого вещества. Выход: 780 мг; 2,34 ммоль; 92%. 1H NMR (400 МГц, CDCl3), характеристические пики: δ 9.59 (ушир. d, J=8,8 Гц, 1H), 9.48 (s, 1Н), 8.55 (ушир. s, 1H), 8.14 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 7.96 (dd, J=8,8, 1,3 Гц, 1H), 3.29-3.03 (m, 3H), 2.86 (ddd, J=9,9, 5,1, 2,0 Гц, 1H), 2.47 (s, 3H).

Стадия 6. Синтез 3-амино-4-[(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)амино]хинолин-6-карбонитрила (Р4).

Палладий на углероде (10%; 1 г) добавляли в раствор соединения С14 (3,00 г; 9,00 ммоль) в метаноле (30 мл), и реакционную смесь гидрировали водородом из баллона в течение 2 часов при 25°С. Затем ее фильтровали через диатомитовую землю, концентрировали под вакуумом и очищали посредством хроматографии на силикагеле (градиент: от 17% до 33% тетрагидрофурана в петролейном эфире) с получением продукта в виде бледно-желтого твердого вещества. Выход: 1,30 г; 4,29 ммоль; 48%. 1H NMR (400 МГц, CDCl3) δ 8.59 (s, 1Н), 8.24 (d, J=1,8 Гц, 1Н), 8.03 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7.60 (dd, J=8,8, 1,8 Гц, 1H), 4.32-4.19 (m, 1H), 4.09-3.96 (m, 3H), 3.18-2.97 (m, 3H), 2.64 (ddd, J=9,7, 6,6, 1,8 Гц, 1Н), 2.41 (s, 3H).

Получение Р5

6-Хлор-N4-(3,3-дифтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)хинолин-3,4-диамин (Р5)

Стадия 1. Синтез трет-бутил-(транс-3-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил)карбамата (С15).

Раствор транс-4-азидотетрагидро-2H-пиран-3-ола (смотри М. Chini et al., Tetrahedron 1994, 50, 1261-1274) (14,8 г; 103 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбоната (23,0 г; 105 ммоль) в этилацетате (345 мл) добавляли к палладию на углероде (10%, 1,5 г), и реакционную смесь перемешивали под давлением водорода 50 ф/кв.дюйм (344,7 кПа) при температуре от 20°С до 25°С в течение 22 часов. Затем ее фильтровали через диатомитовую землю, и набивку фильтра промывали этилацетатом и метанолом. Объединенные фильтраты концентрировали под вакуумом, и остаток растирали один раз со смесью дихлорметана (10 мл) и [9:1, петролейный эфир/тетрагидрофуран] (60 мл) с получением продукта в виде белого твердого вещества. Выход: 15,8 г; 72,7 ммоль; 71%. 1H NMR (400 МГц, CDCl3) δ 4.71-4.62 (ушир. s, 1H), 4.01 (dd, J=11, 4 Гц, 1H), 3.98-3.87 (m, 2Н), 3.57-3.42 (m, 2Н), 3.40 (ddd, J=12, 12, 2 Гц, 1H), 3.13 (dd, J=11,0, 9,5 Гц, 1H), 1.96-1.88 (m, 1H), 1.59-1.47 (m, 1H, предполагаемый; частично перекрытый пиком воды), 1.47 (s, 9Н).

Стадия 2. Синтез трет-бутил-(3-оксотетрагидро-2Н-пиран-4-ил)карбамата (С16).

Раствор соединения С15 (35,1 г; 162 ммоль) в дихлорметане (540 мл) обрабатывали соединением [1,1,1-трис(ацетилокси)-1,1-дигидро-1,2-бензиодоксол-3-(1H)-он] (периодинан Десса-Мартина; 81,6 г; 192 ммоль) и перемешивали при 25°С в течение 18 часов. Реакционную смесь обрабатывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором тиосульфата натрия (250 мл); после перемешивания в течение 30 минут слои разделяли, и водный слой дважды экстрагировали дихлорметаном (200 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Хроматография на силикагеле (градиент: от 10% до 30% этилацетата в петролейном эфире) давала продукт в виде желтого масла (27,95 г), которое содержало некоторое количество ароматического вещества, образовавшегося из окислителя. Это вещество передовали непосредственно на следующую стадию. 1H NMR (400 МГц, CDCl3), только пики продукта: δ 5.49-5.38 (ушир. s, 1Н), 4.55-4.42 (m, 1Н), 4.08 (АВ квартет, JAB=14,8 Гц, ΔvAB=40,3 Гц, 2Н), 4.07-3.99 (m, 1Н), 3.89 (ddd, J=12,0, 11,5, 3,0 Гц, 1H), 2.75-2.63 (m, 1H), 1.96-1.81 (m, 1Н), 1.44 (s, 9Н).

Стадия 3. Синтез трет-бутил-(3,3-дифтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)карбамата (С17).

Раствор соединения С16 (с предыдущей стадии; 27,95 г) в дихлорметане (124 мл) медленно добавляли в суспензию тетрафторбората дифтор-4-морфолинилсульфония (XtalFluor-M®; 39,5 г; 163 ммоль) и тригидрофторида триэтиламина (28,6 г; 177 ммоль) в дихлорметане (384 мл) с температурой 0°С, и реакционную смесь оставляли для медленного нагревания до 25°С. Через трое суток реакционную смесь обрабатывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (500 мл) и экстрагировали дихлорметаном (500 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Хроматография на силикагеле (элюент: 10% этилацетата в петролейном эфире) давала продукт в виде желтого твердого вещества. Выход: 8,93 г; 37,6 ммоль; 23% за две стадии. 1H NMR (400 МГц, CDCl3) δ 4.91-4.75 (ушир. m, 1H), 4.18-3.94 (m, 3H), 3.55-3.43 (m, 1H), 3.46 (dd, J=30,4, 12,8 Гц, 1H), 2.07-1.97 (m, 1H), 1.86-1.71 (m, 1Н), 1.47 (s, 9Н).

Стадия 4. Синтез гидрохлоридной соли 3,3-дифтортетрагидро-2Н-пиран-4-амина (С18).

Раствор хлористого водорода в метаноле (4 М; 16,8 мл; 67,2 ммоль) добавляли в раствор соединения С17 (3,18 г; 13,4 ммоль) в метаноле (35 мл) с температурой 10°С. После перемешивания реакционной смеси при 10°С в течение 1 часа ее концентрировали под вакуумом с получением продукта в виде белого твердого вещества. Выход: 2,32 г; 13,4 ммоль; количественный. 1H NMR (400 МГц, DMSO-d6) δ 9.03-8.89 (ушир. s, 3H), 4.06-3.57 (m, 4Н, предполагаемый; частично перекрытый пиком воды), 3.57-3.47 (m, 1H), 2.20-2.08 (m, 1H), 1.88-1.72 (m, 1H).

Стадия 5. Синтез 6-хлор-N-(3,3-дифтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-3-нитрохинолин-4-амина (С19).

N,N-Диизопропилэтиламин (9,2 мл; 52,8 ммоль) добавляли в раствор соединения С7 (3,2 г; 13,2 ммоль) и соединения С18 (2,32 г; 13,4 ммоль) в ацетонитриле (40 мл) с температурой 10°С, и реакционную смесь перемешивали при 10°С в течение 16 часов. Ее затем объединяли с двумя дополнительными реакционными смесями, полученными при использовании соединения C7 (1,2 г; 4,9 ммоль и 90 мг; 0,37 ммоль), и концентрировали под вакуумом. Хроматография на силикагеле (градиент: от 0% до 20% этилацетата в петролейном эфире) давала продукт в виде желтого твердого вещества. Общий выход: 4,5 г; 13 ммоль; 70%. LCMS m/z 344,0 (наблюдаемый паттерн изотопа хлора) [М+Н]+. 1H NMR (400 МГц, CDCl3) δ 9.40 (s, 1H), 8.60 (ушир. d, J=10,1 Гц, 1H), 8.05 (d, J=1,8 Гц, 1H), 8.05 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7.77 (dd, J=9,2, 2,2 Гц, 1Н), 4.40-4.26 (m, 1H), 4.17-4.02 (m, 2Н), 3.59 (ушир. ddd, J=12, 12, 1 Гц, 1H), 3.48 (dd, J=29,0, 12,8 Гц, 1H), 2.40-2.32 (m, 1H), 2.28-2.16 (m, 1H).

Стадия 6. Синтез 6-хлор-N4-(3,3-дифтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)хинолин-3,4-диамина (Р5).

Смесь соединения С19 (4,40 г; 12,8 ммоль) и платины на углеродероде (5%; 250 мг) в тетрагидрофуране (50 мл) дегазировали азотом при 20°С и затем подвергали гидрированию при 50 ф/кв.дюйм (344,7 кПа) и 20°С в течение 2 часов. Реакционную смесь фильтровали, и осадок на фильтре промывали тетрагидрофураном (3×10 мл). Объединенные фильтраты концентрировали под вакуумом, объединяли с неочищенным продуктом после аналогичного взаимодействия, проведенного с использованием соединения С19 (100 мг; 0,29 ммоль), и очищали посредством хроматографии на силикагеле (градиент: от 0% до 20% метанола в дихлорметане) с получением продукта в виде желтого твердого вещества. Общий выход: 3,9 г; 12,4 ммоль; 95%. LCMS m/z 314,1 [М+Н]+. 1H NMR (400 МГц, CDCl3) δ 8.48 (s, 1H), 7.90 (d, J=9,3 Гц, 1Н), 7.78 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7.41 (dd, J=9,0, 2,2 Гц, 1H), 4.10-4.01 (m, 2Н), 3.99-3.93 (ушир. s, 2Н), 3.85-3.69 (m, 2Н), 3.51-3.42 (m, 1H), 3.44 (dd, J=31,3, 12,7 Гц, 1H), 2.10-1.95 (m, 2Н).

Получение Р6

6-Хлор-N4-[(4S)-3,3-дифтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил]хинолин-3,4-диамин (Р6)

Стадия 1: Синтез трет-бутил-[(3R,4S)-3-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил]карбамата (С20).

Раствор (3R,4S)-4-аминотетрагидро-2H-пиран-3-ола (смотри М.A. Brodney et al., в Международной заявке на патент РСТ № WO 2016009297 А1, опубликованной 21 января 2016 года) (383 мг; 3,27 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбоната (714 г; 3,27 ммоль) в дихлорметане (33 мл) обрабатывали триэтиламином (0,46 мл; 3,3 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Концентрирование под вакуумом давало продукт в виде желтоватого-твердого вещества. Выход: 707 мг; 3,25 ммоль; 99%. 1H NMR (400 МГц, CDCl3) δ 4.69-4.56 (ушир. s, 1H), 4.02 (ушир. dd, J=11,3, 4,7 Гц, 1H), 3.96-3.86 (m, 2Н), 3.58-3.44 (m, 2Н), 3.40 (ddd, J=12,1, 11,7, 2,3 Гц, 1H), 3.13 (dd, J=11,3, 9,4 Гц, 1Н), 1.96-1.87 (m, 1H), 1.58-1.48 (m, 1Н, предполагаемый; частично перекрытый пиком воды), 1.47 (s, 9Н).

Стадия 2. Синтез трет-бутил-[(4S)-3-оксотетрагидро-2Н-пиран-4-ил]карбамата (С21).

Раствор соединения С20 (707 мг; 3,25 ммоль) в дихлорметане (40 мл) обрабатывали соединением [1,1,1-трис(ацетилокси)-1,1-дигидро-1,2-бензиодоксол-3-(1H)-он] (95%; 1,74 г; 3,90 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (50 мл) и насыщенным водным раствором тиосульфата натрия (50 мл) и перемешивали в течение 30 минут. Водный слой дважды экстрагировали дихлорметаном, и объединенные органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Хроматография на силикагеле (градиент: от 20% до 80% этилацетата в гептане) давала продукт в виде белого твердого вещества. Выход: 546 мг; 2,54 ммоль; 78%. GCMS m/z 215,1 [М+]. 1H NMR (400 МГц, CDCl3) δ 5.49-5.36 (ушир. s, 1H), 4.49-4.36 (m, 1H), 4.05 (АВ квартет, JAB=14,6 Гц, ΔvAB=38,1 Гц, 2Н), 4.04-3.96 (m, 1H), 3.85 (ddd, J=12,1, 11,3, 3,1 Гц, 1H), 2.70-2.59 (m, 1H), 1.92-1.78 (m, 1H), 1.41 (s, 9Н).

Стадия 3: Синтез трет-бутил-[(4S)-3,3-дифтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил]карбамата (С22).

Раствор соединения С21 (540 мг; 2,51 ммоль) в дихлорметане (5 мл) медленно добавляли в суспензию тетрафторбората дифтор-4-морфолинилсульфония (1,22 г; 5,02 ммоль) и тригидрофторида триэтиламина (0,9 мл; 5,5 ммоль) в дихлорметане (10 мл) с температурой 0°С. Ледяную баню убирали, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем при 40°С в течение 90 минут. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь осторожно обрабатывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия {Осторожно: выделение газа}. Водный слой дважды экстрагировали дихлорметаном, и объединенные органические слои промывали водой, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Хроматография на силикагеле (градиент: от 15% до 45% этилацетата в гептане) давала продукт в виде желтого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии. Анализом 1H NMR было установлено, что это вещество содержало некоторое количество примесей. GCMS m/z 138,1 {[М-(2-метилпроп-1-ен и диоксид углерода)]+Н}+. 1H NMR (400 МГц, CDCl3), только пики продукта: δ 4.93-4.81 (m, 1H), 4.16-3.93 (m, 3H), 3.51-3.43 (m, 1Н), 3.45 (dd, J=30,4, 12,9 Гц, 1Н), 2.05-1.96 (m, 1H), 1.83-1.71 (m, 1Н), 1.45 (s, 9Н).

Стадия 4: Синтез гидрохлоридной соли (4S)-3,3-дифтортетрагидро-2Н-пиран-4-амина (С23).

Концентрированную соляную кислоту (2 мл) добавляли в раствор соединения С22 (с предыдущей стадии; не более 2,51 ммоль) в этаноле (10 мл), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Удаление растворителей под вакуумом давало продукт в виде коричневого твердого вещества. Выход: 155 мг; 0,893 ммоль; 36% за две стадии. GCMS m/z 137,1 [М+]. 1H NMR (400 МГц, CD3OD) δ 4.09-3.86 (m, 3H), 3.65 (dd, J=31,2, 12,9 Гц, 1H), 3.65-3.56 (m, 1H), 2.23-2.14 (m, 1Н), 2.03-1.90 (m, 1Н).

Стадия 5: Синтез 6-хлор-N-[(4S)-3,3-дифтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-3-нитрохинолин-4-амина (С24).

N,N-Диизопропилэтиламин (0,41 мл; 2,4 ммоль) добавляли в смесь соединеия С7 (190 мг; 0,782 ммоль) и соединения С23 (136 мг; 0,783 ммоль) в ацетонитриле (3 мл), и реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали под вакуумом и распределяли между водой и этилацетат. Добавляли небольшое количество насыщенного водного раствора бикарбоната натрия для доведения водного слоя до рН 9, и водный слой дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали, концентрировали под вакуумом и очищали посредством хроматографии на силикагеле (градиент: от 5% до 35% этилацетата в гептане) с получением продукта в виде ярко-желтого твердого вещества. Выход: 164 мг; 0,477 ммоль; 61%. LCMS m/z 344,4 [М+Н]+. 1H NMR (400 МГц, CDCl3) δ 9.39 (s, 1H), 8.61 (ушир. d, J=10,2 Гц, 1Н), 8.04 (d, J=8,6 Гц, 1H), 8.04 (d, J=2,3 Гц, 1H), 7.77 (dd, J=9,0, 2,3 Гц, 1Н), 4.40-4.26 (m, 1Н), 4.17-4.02 (m, 2Н), 3.59 (ушир. ddd, J=12, 12, 1,5 Гц, 1H), 3.48 (dd, J=29,1, 12,7 Гц, 1H), 2.40-2.32 (m, 1H), 2.29-2.16 (m, 1H).

Стадия 6: Синтез 6-хлор-N4-[(4S)-3,3-дифтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил]хинолин-3,4-диамина (Р6).

Цинковую пыль (97,5%; 312 мг; 4,65 ммоль) добавляли в суспензию соединения С24 (160 мг; 0,466 ммоль) в метаноле (3 мл) и концентрированного раствора гидроксида аммония (3 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, после чего ее фильтровали через диатомитовую землю. Набивку фильтра промывали дихлорметаном и метанолом, и объединенные фильтраты концентрировали под вакуумом. Остаток разбавляли полунасыщенным водным раствором хлорида натрия и три раза экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении и очищали посредством хроматографии на силикагеле (градиент: от 0% до 100% этилацетата в гептане) с получением продукта в виде бледного желтовато-коричневого масла. Выход: 78 мг; 0,249 ммоль; 54%. LCMS m/z 314,4 [М+Н]+. 1H NMR (400 МГц, CDCl3) δ 8.47 (s, 1H), 7.89 (d, J=9,0 Гц, 1H), 7.77 (d, J=2,3 Гц, 1H), 7.39 (dd, J=8,8, 2,1 Гц, 1Н), 4.08-3.89 (m, 3H), 3.84-3.68 (m, 2Н), 3.49-3.40 (m, 1H), 3.42 (dd, J=31,4, 12,7 Гц, 1H), 2.07-1.94 (m, 2Н).

Получение Р7

N4-[(2R,4R)-2-Метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил]-6-(трифторметил)хинолин-3,4-диамин (Р7)

Стадия 1. Синтез 3-нитро-6-(трифторметил)хинолин-4-ола (С25).

Раствор 6-(трифторметил)хинолин-4-ола (2,00 г; 9,38 ммоль) в концентрированной азотной кислоте (10 мл) перемешивали в течение 14 часов при 50°С, после чего его выливали в воду (50 мл). Полученное твердое вещество выделяли посредством фильтрации с получением продукта в виде бледно-желтого твердого вещества. Выход: 1,80 г; 6,97 ммоль; 74%. 1H NMR (400 МГц, DMSO-d6) δ 9.29 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.11 (d, J=9,0 Гц, 1H), 7.92 (d, J=8,5 Гц, 1H).

Стадия 2. Синтез 4-хлор-3-нитро-6-(трифторметил)хинолина (C26).

Оксихлорид фосфора (3,25 мл; 34,9 ммоль) добавляли в раствор соединения С25 (3,00 г; 11,6 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) с температурой 15°С, и реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при 15°С. Затем ее выливали в воду (80 мл). Сбор осадка посредством фильтрации давал продукт в виде твердого вещества (2,40 г). Это вещество содержало примеси, что было установлено путем анализа 1H NMR, и было передано непосредственно на следующую стадию. 1H NMR (400 МГц, DMSO-d6), только пики продукта: δ 9.22 (s, 1H), 8.40 (ушир. s, 1Н), 8.03 (ушир. d, J=8,5 Гц, 1H), 7.92-7.97 (m, 1Н).

Стадия 3. Синтез N-(2,4-диметоксибензил)-N-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил]-3-нитро-6-(трифторметил)хинолин-4-амина (С27).

N,N-Диизопропилэтиламин (3,36 г; 26,0 ммоль) и соединение Р1 (2,43 г; 9,16 ммоль) медленно добавляли в раствор соединения С26 (с предыдущей стадии; 2,40 г; не более 8,68 ммоль) в ацетонитриле (30 мл) с температурой 15°С, и реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут при 80°С. Добавляли воду (100 мл), и полученную смесь экстрагировали этилацетатом (3×100 мл). Объединенные органические слои концентрировали под вакуумом, и остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле (градиент: от 9% до 25% этилацетата в петролейном эфире) с получением продукта в виде желтого твердого вещества. Выход: 3,40 г; 6,73 ммоль; 58% за 2 стадии. 1H NMR (400 МГц, CDCl3) δ 9.11 (s, 1H), 8.60 (ушир. s, 1H), 8.15 (d, J=9,0 Гц, 1H), 7.92 (dd, J=8,8, 1,8 Гц, 1H), 6.84 (d, J=8,0 Гц, 1H), 6.22 (dd, J=8,3, 2,3 Гц, 1H), 6.16 (d, J=2,0 Гц, 1H), 4.33-4.44 (m, 2H), 4.02-4.10 (m, 1H), 3.77-3.87 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 3.36-3.46 (m, 2H), 1.95-2.10 (m, 3H), 1.67-1.78 (m, 1H), 1.23 (d, J=6,0 Гц, 3H).

Стадия 4. Синтез N-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил]-3-нитро-6-(трифторметил)хинолин-4-амина (С28).

Трифторуксусную кислоту (7,67 г; 67,3 ммоль) добавляли в раствор соединения С27 (3,40 г; 6,73 ммоль) в дихлорметане (30 мл) с температурой 15°С, и реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут при 15°С. Растворители удаляли под вакуумом, и остаток разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×100 мл). Объединенные органические слои концентрировали под вакуумом с получением продукта (2,0 г) в виде бледно-желтого твердого вещества, часть которого использовали непосредственно на следующей стадии. LCMS m/z 355, [М+Н]+.

Стадия 5. Синтез N4-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-6-(трифторметил) хинолин-3,4-диамина (Р7).

Железный порошок (314 мг; 5,2 ммоль) и хлорид аммония (301 мг; 5,3 ммоль) добавляли в раствор соединения С28 (с предыдущей стадии; 200 мг; 0,54 ммоль) в этаноле (5 мл) и воде (1 мл), и реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при 80°С. Затем ее фильтровали через диатомитовую землю, и фильтрат концентрировали под вакуумом. Хроматография на силикагеле (градиент: от 9% до 33% этилацетата в петролейном эфире) давала продукт в виде бледно-серого твердого вещества. Выход: 140 мг; 0,430 ммоль; 80% за 2 стадии. LCMS m/z 325,9 [М+Н]+.

Получение Р8

3-Амино-4-{[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил]амино}хинолин-6-карбонитрил (Р8)

Стадия 1. Синтез 4-{(2,4-диметоксибензил)[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил]амино}-3-нитрохинолин-6-карбонитрил (С29).

В раствор соединения C11 (8,81 г; 37,7 ммоль) в ацетонитриле (80 мл) добавляли соединение Р1 (11,0 г; 41,5 ммоль) с последующим добавлением N,N-диизопропилэтиламина (5,85 г; 45,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре, после чего ее концентрировали под вакуумом и очищали посредством хроматографии на силикагеле (элюент: 4:1, петролейный эфир/этилацетат) с получением продукта в виде вязкого оранжевого масла, которое медленно затвердевало. Выход: 15,0 г; 32,4 ммоль; 86%. LCMS m/z 313,0 [М-(2,4-диметоксибензил)+Н]+. 1H NMR (400 МГц, DMSO-d6) δ 9.18 (s, 1Н), 8.55 (ушир. dd, J=1,3, 1 Гц, 1H), 8.15 (d, J=1,0 Гц, 2H), 6.88 (d, J=8,0 Гц, 1H), 6.24-6.30 (m, 2H), 4.33 (ушир. АВ квартет, JAB=14,5 Гц, ΔvAB=12 Гц, 2Н), 3.76-3.92 (m, 2Н), 3.62 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.3-3.4 (m, 2Н, предполагаемый; значительно перекрыт пиком воды), 1.83-2.00 (m, 2Н), 1.70-1.83 (m, 1H), 1.42-1.54 (m, 1H), 1.09 (d, J=6,0 Гц, 3H).

Стадия 2. Синтез 4-{[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил]амино}-3-нитрохинолин-6-карбонитрила (C30).

Смесь соединения С29 (15,0 г; 32,4 ммоль) и трифторуксусной кислоты (18,5 г; 162 ммоль) в дихлорметане (150 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, после чего ее концентрировали до объема 20 мл и обрабатывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (200 мл). Водный слой экстрагировали дихлорметаном (3×150 мл), и объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением продукта в виде желтого твердого вещества. Выход: 5,68 г; 18,2 ммоль; 56%. LCMS m/z 313,0 [М+Н]+. 1Н NMR (400 МГц, DMSO-d6) δ 9.06-9.09 (m, 2Н), 8.30 (ушир.d, J=9,0 Гц, 1H), 8.14 (dd, половина АВХ паттерна, J=8,7, 1,6 Гц, 1H), 8.01 (d, половина АВ квартета, J=8,8 Гц, 1H), 3.87-3.93 (m, 1H), 3.69-3.82 (m, 1H), 3.3-3.5 (m, 2Н, предполагаемый; значительно перекрыт пиком воды), 1.87-2.03 (m, 2Н), 1.60-1.72 (m, 1H), 1.36-1.47 (m, 1H), 1.11 (d, J=6,0 Гц, 3Н).

Стадия 3. Синтез 3-амино-4-{[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил]амино}хинолин-6-карбонитрила (Р8).

Этанол (60 мл) и воду (15 мл) добавляли в смесь соединения С30 (5,68 г; 18,2 ммоль), железа (10,2 г; 183 ммоль) и хлорида аммония (9,73 г; 182 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 80°С в течение 1 часа, после чего ее разбавляли этанолом (100 мл) и фильтровали. Фильтрат концентрировали под вакуумом, и полученное твердое вещество распределяли между насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (100 мл) и дихлорметаном (300 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением продукта в виде коричневого твердого вещества. Выход: 4,73 г; 16,8 ммоль; 92%. LCMS m/z 282,9 [М+Н]+. 1H NMR (400 МГц, CD3OD) δ 8.55 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 8.51 (s, 1H), 7.90 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7.60 (dd, J=8,5, 1,8 Гц, 1H), 3.92-4.00 (m, 1H), 3.58-3.69 (m, 1H), 3.39-3.50 (m, 2H), 1.78-1.94 (m, 2H), 1.56-1.69 (m, 1H), 1.29-1.40 (m, 1H), 1.17 (d, J=6,0 Гц, 3Н).

Получение P9

Стадия 1. Синтез 4-{[(3R)-1-метилпирролидин-3-ил]амино}-3-нитрохинолин-6-карбонитрила (С31).

N,N-Диизопропилэтиламин (251 мг; 1,94 ммоль) добавляли в раствор соединения С11 (210 мг; 0,899 ммоль) и (3R)-1-метилпирролидин-3-амина (77,9 мг; 0,778 ммоль) в ацетонитриле (3 мл) с температурой 20°С. Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 2 часов, после чего ее концентрировали под вакуумом. Очистка остатка посредством хроматографии на силикагеле (градиент: от 0% до 1% метанола в дихлорметане) давала продукт в виде желтого твердого вещества. Выход: 210 мг; 0,706 ммоль; 91%. LCMS m/z 297,9 [М+Н]+. 1Н NMR (400 МГц, CDCl3) δ 10.04-10.15 (ушир.m, 1H), 9.45 (s, 1H), 8.55 (d, J=1,5 Гц, 1H), 8.07 (d, половина АВ квартета, J=8,5 Гц, 1H), 7.92 (dd, половина АВХ паттерна, J=8,5, 1,8 Гц, 1H), 4.65-4.74 (m, 1Н), 3.02-3.10 (m, 1H), 2.84-2.90 (m, 1Н), 2.80 (dd, половина АВХ паттерна, J=9,9, 5,6 Гц, 1Н), 2.61-2.71 (m, 1H) 2.46 (s, 3Н), 2.41-2.50 (m, 1Н), 2.06-2.16 (m, 1H).

Стадия 2. Синтез 3-амино-4-{[(3R)-1-метилпирролидин-3-ил]амино}хинолин-6-карбонитрила (Р9).

В раствор соединения С31 (100 мг; 0,336 ммоль) в смеси этанола (1 мл) и воды (0,25 мл) добавляли хлорид аммония (36 мг; 0,673 ммоль) и железный порошок (75,1 мг; 1,34 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 1 часа. Ее затем фильтровали, и осадок на фильтре промывали метанолом (30 мл). Органический слой из объединенных фильтратов концентрировали под вакуумом и очищали посредством хроматографии на силикагеле (градиент: от 0% до 15% метанола в дихлорметане) с получением продукта в виде желтого твердого вещества. Выход: 112 мг; принятый как количественный. 1H NMR (400 МГц, DMSO-d6), характеристические пики: δ 8.65-8.71 (ушир.s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.89 (d, J=8,5 Гц, 1H), 7.62 (dd, J=8,5, 2,0 Гц, 1Н), 5.56-5.70 (ушир.s, 1Н), 5.43 (d, J=10,5 Гц, 1H), 4.32-4.46 (ушир.m, 1Н), 2.81 (s, 3Н), 1.84-1.95 (m, 1H).

Получение P10

Стадия 1. Синтез 6-хлор-N-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-3-нитрохинолин-4-амина (С32).

Соединение С7 (12,2 г; 50,2 ммоль) добавляли в раствор соединения Р1 (13,3 г; 50,1 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (13,1 мл; 75,2 ммоль) в ацетонитриле (250 мл), и реакционную смесь нагревали до 55°С в течение ночи. После концентрирования под вакуумом остаток распределяли между водным раствором бикарбоната натрия (100 мл) и дихлорметаном (150 мл). Водный слой экстрагировали дихлорметаном (2×50 мл), и объединенные органические слои обрабатывали трифторуксусной кислотой (25 мл). {Осторожно: экзотермический эффект!}. Через 20 минут порциями добавляли насыщенный водный раствор карбоната натрия (150 мл), и смесь оставляли для перемешивания в течение 10 минут. Водный слой дважды экстрагировали дихлорметаном, и объединенные органические слои концентрировали под вакуумом с получением красноватого твердого вещества (17,3 г); его растирали с диэтиловым эфиром (230 мл) с получением желтого твердого вещества (14,0 г). Часть этого твердого вещества (10 г) подвергали очистке с помощью сверхкритической флюидной хроматографии (колонка: Lux Amylose-2, 5 мкм; подвижная фаза: 65:35, диоксид углерода/метанол) с получением продукта в виде кристаллического твердого вещества. Указанную абсолютную конфигурацию определяли посредством монокристального рентгеноструктурного анализа этого вещества: смотри ниже. Выход: 7,1 г; 22 ммоль; 62% (выход скорректирован с учетом вещества, неподвергнутого очистке). 1Н NMR (400 МГц, CDCl3) δ 9.36 (s, 1H), 9.11 (ушир.d, J=9 Гц, 1H), 8.12 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7.98 (d, J=8,9 Гц, 1Н), 7.73 (dd, J=8,9, 2,2 Гц, 1H), 4.21-4.33 (m, 1H), 4.08-4.15 (m, 1H), 3.50-3.60 (m, 2Н), 2.11-2.22 (m, 2Н), 1.77 (dddd, J=12, 12, 12, 5 Гц, 1H), 1.49 (ddd, J=12, 12, 11 Гц, 1H), 1.28 (d, J=6,2 Гц, 3Н).

Монокристальный рентгеноструктурный анализ соединения С32

Рентгеновский анализ монокристаллов

Сбор данных проводили на дифрактометре Bruker APEX при комнатной температуре. Сбор данных состоял в омега- и фи-сканировании.

Структуру определяли посредством прямых методов при использовании комплекса программ SHELX в пространственной группе P212121. Структуру затем уточняли с помощью метода наименьших квадратов в полноматричном приближении. Все неводородные атомы выявляли и уточняли при использовании анизотропных параметров смещения.

Водородный атом, расположенный на азоте, выявляли по разностной карте Фурье и уточняли с помощью ограниченных расстояний. Остальные водородные атомы помещали в вычисленные положения и вращали относительно их несущих атомов. Конечное уточнение включало изотропные параметры смещения для всех атомов водорода.

Анализ абсолютной структуры при использовании методов правдоподобия (Hooft, 2008) проводили с использованием программы PLATON (Spek, 2003). Результаты показывают, что абсолютная структура определена корректно. По методу подсчитывают, что вероятность того, что структура корректна, составляет 100,0. Параметр Хуфта приводится как 0,017 с предельным стьюдентизированным отклонением (ESD) 0,09.

Конечный R-фактор составлял 4,8%. Конечная разностная карта Фурье не выявила пропусков или смещения электронной плотности.

Соответствующие суммарные сведения о кристаллах, сборе данных и параметрах уточнения указаны в таблице А. Координаты атомов, длины связей, углы связей и параметры смещения перечислены в таблицах В-Е.

Программное обеспечение и библиография

SHELXTL, Версия 5.1, Bruker AXS, 1997.

PLATON, A.L. Spek, J. Appl. Cryst. 2003, 36, 7-13.

MERCURY, C.F. Macrae, P.R. Edington, P. McCabe, E. Pidcock, G.P. Shields, R. Taylor, M. Towler, и J. van de Streek, J. Appl. Cryst. 2006, 39, 453-457.

OLEX2, О.V. Dolomanov, L.J. Bourhis, R.J. Gildea, J.A.K. Howard, и H. Puschmann, J. Appl. Cryst. 2009, 42, 339-341.

R. W. W. Hooft, L.H. Straver, и A.L. Spek, J. Appl. Cryst. 2008, 41, 96-103.

H.D. Flack, Acta Cryst. 1983, А39, 867-881.

Стадия 2. Синтез 6-хлор-N4-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил]хинолин-3,4-диамина (Р10).

Цинковую пыль (97,5%; 12,3 г; 183 ммоль) добавляли одной порцией в суспензию соединения С32 (7,40 г; 23,0 ммоль) в метаноле (100 мл) и концентрированном гидроксиде аммония (100 мл). Через 1 час реакционную смесь фильтровали через диатомитовую землю, набивку фильтра промывали дихлорметаном (70 мл). Объединенные фильтраты разбавляли водой, и водный слой экстрагировали дихлорметаном (2×60 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали под вакуумом и очищали посредством хроматографии на силикагеле (градиент: от 40% до 100% этилацетата в гептане) с получением продукта. Выход: 3,68 г; 12,6 ммоль; 55%. 1Н NMR (400 МГц, CDCl3) δ 8.48 (s, 1H), 7.91 (d, J=8,9 Гц, 1H), 7.74 (d, J=2,2 Гц, 1H), 7.40 (dd, J=8,9, 2,2 Гц, 1H), 4.02 (ушир.dd, J=12, 5 Гц, 1H), 3.88 (ушир.s, 2H), 3.29-3.56 (m, 4H), 1.82-1.96 (m, 2H), 1.56 (dddd, J=12, 12, 12, 5 Гц, 1H), 1.21-1.31 (m, 1H), 1.21 (d, J=6,2 Гц, 3Н).

Получение P11

Стадия 1. Синтез 6-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-N-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-3-нитрохинолин-4-амина (С33).

В раствор соединения Р1 (3,90 г; 14,7 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (8,53 мл; 49,0 ммоль) в ацетонитриле (74 мл) добавляли соединение С7 (4,00 г; 16,5 ммоль), и реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 16 часов. Затем ее концентрировали под вакуумом, и остаток распределяли между этилацетатом (100 мл) и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (100 мл), после чего водный слой экстрагировали этилацетатом (2×150 мл), и объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (150 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Хроматография на силикагеле (градиент: от 0% до 80% этил ацетата в гептане) давала продукт в виде оранжевого твердого вещества. Выход: 6,00 г; 12,7 ммоль; 86%. LCMS m/z 472,5 [М+Н]+. 1Н NMR (400 МГц, CDCl3) δ 9.02 (s, 1H), 8.24 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7.98 (d, J=9,0 Гц, 1H), 7.69 (dd, J=9,0, 2,4 Гц, 1H), 6.83 (d, J=8,2 Гц, 1H), 6.24-6.18 (m, 2Н), 4.34 (ушир.s, 2Н), 4.08-4.00 (m, 1H), 3.82-3.70 (m, 1H), 3.69 (s, 3Н), 3.55 (s, 3Н), 3.49-3.38 (m, 2Н), 2.02-1.85 (m, 3Н), 1.66-1.52 (m, 1Н, предполагаемый; частично перекрытый пиком воды), 1.21 (d, J=6,3 Гц, 3Н).

Стадия 2. Синтез 2-(4-{(2,4-диметоксибензил)[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил]амино}-3-нитрохинолин-6-ил)-2,2-дифтор-1-фенилэтанона (С34).

В пробирку для проведения реакций под давлением (250 мл) загружали хлор[(ди(1-адамантил)-N-бутилфосфин)-2-(2-аминобифенил)]палладий(II) (cataCXium® A Pd G2; 85,0 мг; 0,127 ммоль), соединение С33 (3,00 г; 6,36 ммоль) и моногидрат ортофосфата калия (5,86 г; 25,4 ммоль). Из пробирки затем откачивали воздух и заполняли азотом. Этот цикл откачки повторяли дважды, после чего добавляли раствор 2,2-дифтор-1-фенилэтанона (1,68 мл; 12,7 ммоль) в толуоле (37 мл), и реакционную смесь нагревали при 110°С в течение 24 часов. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь распределяли между насыщенным водным раствором хлорида аммония (250 мл) и этилацетатом (250 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали под вакуумом и очищали посредством хроматографии на силикагеле (градиент: от 0% до 100% этилацетата в гептане) с получением продукта в виде оранжевого твердого вещества. Выход: 2,07 г; 3,50 ммоль; 55%. LCMS m/z 592,3 [М+Н]+. 1Н NMR (400 МГц, CDCl3) δ 9.07 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.17 (d, половина АВ квартета, J=8,6 Гц, 1H), 8.08-7.99 (m, 3Н), 7.65 (dd, J=8, 7 Гц, 1H), 7.50 (dd, J=8, 7 Гц, 2Н), 6.83 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 6.20 (ушир.d, J=8,6 Гц, 1Н), 6.15 (s, 1Н), 4.35 (ушир.s, 2Н), 4.04-3.96 (m, 1Н), 3.81-3.70 (m, 1H), 3.69 (s, 3Н), 3.47 (s, 3Н), 3.30-3.18 (m, 2Н), 2.07-1.87 (m, 3Н), 1.76-1.64 (m, 1H), 1.21 (d, J=6,3 Гц, 3Н).

Стадия 3. Синтез 6-(дифторметил)-N-(2,4-диметоксибензил)-N-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-3-нитрохинолин-4-амина (С35).

Гидроксид калия (1,97 г; 35,1 ммоль) и воду (1,22 мл; 67,7 ммоль) добавляли в раствор соединения С34 (2,0 г; 3,38 ммоль) в толуоле (20 мл), и полученную двухфазную реакционную смесь интенсивно перемешивали при 100°С в течение 11 часов. Аликвоту реакционной смеси распределяли между насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и этилацетатом; анализ LCMS органического слоя показал присутствие и исходного вещества, и продукта. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и распределяли между насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (125 мл) и этилацетатом (150 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали под вакуумом и подвергали хроматографии на силикагеле (градиент: от 0% до 100% этилацетата в гептане), с помощью которой не удалось отделить соединение С35 от соединения С34. Выделенную смесь повторно помещали в условия реакции в течение 24 часов, затем обрабатывали аналогичным способом; неочищенный остаток (опять смесь соединений С35 и С34) снова помещали в исходные условия реакции на этот раз в течение 48 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и распределяли между насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (125 мл) и этилацетатом (150 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением маслянистого оранжевого остатка (1,85 г), который содержал и соединение С35, и соединение С34, что было показано с помощью анализа LCMS. Это вещество использовали непосредственно на стадии 4. LCMS m/z 488,5 [М+Н]+.

Усовершенствованное превращение соединения С34 в 6-(дифторметил)-N-(2,4-диметоксибензил)-N-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-3-нитрохинолин-4-амин (С35).

Гидроксид калия (267 мг; 4,76 ммоль) добавляли в раствор соединения С34 (470 мг; 0,794 ммоль) в толуоле (4,7 мл) и воде (0,28 мл; 16 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 100°С в течение 24 часов, после чего ее охлаждали до комнатной температуры и распределяли между водой (150 мл) и дихлорметаном (150 мл). Водный слой экстрагировали дихлорметаном (2×100 мл), и объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Хроматография на силикагеле (градиент: от 0% до 80% этилацетата в гептане) давала продукте виде оранжевого твердого вещества. Выход: 337 мг; 0,691 ммоль; 87%. 1Н NMR (400 МГц, CDCl3) δ 9.10 (s, 1H), 8.45 (ушир.s, 1H), 8.14 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7.83 (ушир.dd, J=8,6, 1 Гц, 1H), 6.86 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 6.81 (t, JHF=56,3 Гц, 1H), 6.23 (dd, половина АВХ паттерна, J=8,2, 2,4 Гц, 1H), 6.17 (d, половина AB квартета, J=2,4 Гц, 1H), 4.38 (ушир. AB квартет, JAB=14 Гц, ΔvAB=8 Гц, 2H), 4.08-4.02 (m, 1H), 3.88-3.78 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.49 (s, 3H), 3.46-3.36 (m, 2H), 2.07-1.94 (m, 3H), 1.73-1.62 (m, 1H), 1.22 (d, J=6,3 Гц, 3H).

Стадия 4. Синтез 6-(дифторметил)-N-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-3-нитрохинолин-4-амина (С36).

Раствор соединений С35 и С34 (со стадии 3; 1,85 г; не более 3,38 ммоль) в дихлорметане (25 мл) охлаждали до 0°С и обрабатывали трифторуксусной кислотой (1,16 мл; 15,1 ммоль). Реакционную смесь оставляли для нагревания до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут, после чего ее охлаждали до 0°С, разбавляли дихлорметаном (20 мл) и подщелачивали до рН 8 посредством добавления насыщенного водного раствора бикарбоната натрия (100 мл). Водный слой экстрагировали дихлорметаном (2×50 мл), и объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (150 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле (градиент: от 0% до 100% этилацетата в гептане) с последующим растиранием с диэтиловым эфиром (50 мл) с получением продукта в виде желтого твердого вещества. Выход за две стадии: 0,70 г; 2,1 ммоль; 62%. LCMS m/z 338,3 [M+H]+. 1H NMR (400 МГц, CDCl3) δ 9.44 (s, 1H), 9.34 (ушир.d, J=7,8 Гц, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.11 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7.86 (d, J=8,6 Гц, 1H), 6.84 (t, JHF=56,5 Гц, 1H), 4.39-4.26 (m, 1H), 4.18-4.08 (m, 1H), 3.61-3.48 (m, 2H), 2.27-2.12 (m, 2H), 1.89-1.74 (m, 1H). 1.58-1.46 (m, 1H), 1.28 (d, J=6,3 Гц, 3H).

Стадия 5. Синтез 6-(дифторметил)-N4-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил]хинолин-3,4-диамина (Р11).

В реактор Парра загружали раствор соединения С36 (0,70 г; 2,1 ммоль) в тетрагидрофуране (150 мл) с последующей загрузкой платины на углеродероде (5%; 600 мг). Смесь трижды продували азотом, заполняя обратно водородом, после чего ее гидрировали в течение 2 часов при 30 ф/кв.дюйм (206,8 кПа). Реакционную смесь затем разбавляли тетрагидрофураном (50 мл), и фильтровали через набивку из диатомитовой земли. Набивку фильтра промывали тетрагидрофураном (3×50 мл), и объединенные фильтраты концентрировали под вакуумом, растворяли в дихлорметане (15 мл) и фильтровали через фильтр Acrodisc®. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением продукта в виде темно-коричневого твердого вещества. Продукт содержал некоторое количество примесей исходя из данных анализа 1Н NMR. Выход: 547 мг; 1,78 ммоль; 85%. LCMS m/z 308,4 [М+Н]+. 1Н NMR (400 МГц, CDCl3), характеристические пики: δ 8.56 (s, 1Н), 8.06 (d, J=8,6 Гц, 1Н), 7.93 (ушир.s, 1Н), 7.57 (ушир.d, J=8,6 Гц, 1Н), 6.83 (t, JHF=56,3 Гц, 1Н), 4.03 (ddd, J=11,7, 4,7, 1,6 Гц, 1Н), 3.87 (ушир.s, 2Н), 3.61-3.49 (m, 1Н), 3.49-3.39 (m, 2Н), 1.98-1.90 (m, 1Н), 1.90-1.82 (m, 1Н), 1.63-1.51 (m, 1Н), 1.21 (d, J=6,3 Гц, 3Н).

Получение P12

Стадия 1. Синтез трет-бутил-3,3-дифтор-4-[(6-фтор-3-нитрохинолин-4-ил)амино]пирролидин-1-карбоксилата (С37).

В раствор 4-хлор-6-фтор-3-нитрохинолина (10,0 г; 44,1 ммоль) в ацетонитриле (50 мл) с температурой 15°С добавляли N,N-диизопропилэтиламин (6,84 г; 52,9 ммоль) с последующим добавлением трет-бутил-4-амино-3,3-дифторпирролидин-1-карбоксилата (полученный при использовании способа, описанного D.С. Behenna et al., в заявке на патент США 20150141402 А1 21 мая 2015 года; 9,81 г; 44,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 48 часов, после чего ее концентрировали под вакуумом и очищали посредством хроматографии на силикагеле (градиент: от 9% до 17% тетрагидрофурана в петролейном эфире) с получением продукта в виде бледно-желтого твердого вещества. Выход: 16,8 г; 40,7 ммоль; 92%. 1H NMR (400 МГц, CDCl3) δ 9.39 (s, 1Н), 8.87-8.69 (ушир.m, 1Н), 8.13 (dd, J=9,5, 5,5 Гц, 1Н), 7.79-7.70 (ушир.d, J=8 Гц, 1Н), 7.63 (ddd, J=9,0, 7,5, 2,5 Гц, 1Н), 4.87-4.71 (ушир.m, 1Н), 4.31-4.09 (ушир.m, 1Н), 4.04-3.84 (ушир.m, 1Н), 3.84-3.69 (m, 1Н), 3.63-3.51 (ушир.m, 1H), 1.50 (s, 9Н).

Стадия 2. Синтез N-(4,4-дифторпирролидин-3-ил)-6-фтор-3-нитрохинолин-4-амина (С38).

Трифторуксусную кислоту (50 мл) добавляли в раствор соединения С37 (16,8 г; 40,7 ммоль) в дихлорметане (100 мл) с температурой 15°С, и реакционную смесь перемешивали в течение 3 часов при 15°С. На этот момент анализ LCMS показал образование продукта (LCMS m/z 313,1 [М+Н]+), и реакционную смесь концентрировали под вакуумом. Остаток поместили в водный раствор бикарбоната натрия (200 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×150 мл). Концентрирование объединенных органических слоев при пониженном давлении давало продукт в виде бледно-желтого твердого вещества. Выход: 12,5 г; 40,0 ммоль; 98%. 1Н NMR (400 МГц, DMSO-d6) δ 9.07 (s, 1Н), 8.30 (ушир.d, J=9,2 Гц, 1Н), 8.26 (dd, J=10,6, 2,6 Гц, 1Н), 8.04 (dd, J=9,0, 5,9 Гц, 1Н), 7.85-7.78 (m, 1H), 4.53-4.39 (m, 1H), 3.58 (dd, J=11,9, 7,5 Гц, 1H), 3.39-3.25 (m, 1H), 3.24-3.09 (m, 1H), 3.08 (dd, J=11,9, 7,5 Гц, 1H).

Стадия 3. Синтез N-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-6-фтор-3-нитро хинолин-4-амина (C39).

Триацетоксиборгидрид натрия (33,9 г; 160 ммоль) добавляли в смесь соединения С38 (12,5 г; 40,0 ммоль) в ацетонитриле (150 мл) с температурой 0°С. Водный раствор формальдегида (37%; 13,0 г; 160 ммоль) медленно добавляли в течение 20 минут, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, на этот момент анализ LCMS показал, что взаимодействие завершено (LCMS m/z 327,1 [М+Н+]). После того как реакционную смесь концентрировали досуха, остаток подщелачивали до рН 8 посредством добавления водного раствора бикарбоната натрия. Полученное твердое вещество собирали посредством фильтрации с получением продукта в виде красного твердого вещества. Выход: 11,8 г; 36,2 ммоль; 90%. 1H NMR (400 МГц, CDCl3), характеристические пики: δ 9.35 (s, 1Н), 9.22 (ушир.d, J=9,2 Гц, 1Н), 8.07 (dd, J=9,0, 5,5 Гц, 1Н), 7.83 (dd, J=10,1, 2,6 Гц, 1Н), 7.58 (ddd, J=9,2, 7,5, 2,6 Гц, 1Н), 3.27 (dd, J=9,7, 6,2 Гц, 1Н), 3.15-3.05 (m, 2Н), 2.79 (ddd, J=9,9, 5,9, 2,0 Гц, 1Н), 2.45 (s, 3Н).

Стадия 4. Синтез N4-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-6-фторхинолин-3,4-диамина (Р12).

Палладий на углероде (10%; 3,85 г) добавляли в раствор соединения С39 (11,8 г; 36,2 ммоль) в метаноле (100 мл), и полученную смесь гидрировали (30 ф/кв.дюйм (206,8 кПа)) при 25°С в течение 1 часа. Эту реакционную смесь объединяли с аналогичной реакционной смесью, полученной при использовании соединения С39 (3,60 г; 11,0 ммоль), и фильтровали через диатомитовую землю. Фильтрат концентрировали под вакуумом и очищали при использовании хроматографии на силикагеле (градиент: от 9% до 17% тетрагидрофурана в петролейном эфире). Продукт получали в виде бледно-желтого твердого вещества. Общий выход: 8,40 г; 28,3 ммоль; 60%. LCMS m/z 291,1 [М+Н]+. 1Н NMR (400 МГц, CDCl3) δ 8.45 (s, 1H), 7.95 (dd, J=9,0, 5,5 Гц, 1H), 7.43 (dd, J=10,6, 2,6 Гц, 1H), 7.23 (ddd, J=9,0, 8,1, 2,6 Гц, 1H), 4.26-4.12 (m, 1H), 4.05-3.89 (ушир.s, 2H), 3.79 (ушир.d, J=11,0 Гц, 1H), 3.23-2.93 (m, 3H), 2.63-2.55 (m, 1H), 2.38 (s, 3H).

Получение P13

Стадия 1. Синтез трет-бутил-4-[(6-хлор-3-нитрохинолин-4-ил)амино]-3,3-дифторпирролидин-1-карбоксилата (С40).

В раствор соединения С7 (13,1 г; 53,9 ммоль) в ацетонитриле (60 мл) добавляли N,N-диизопропилэтиламин (11,3 мл; 64,9 ммоль) с последующим добавлением раствора трет-бутил-4-амино-3,3-дифторпирролидин-1-карбоксилата (полученный при использовании способа, описанного D.С. Behenna et al., в заявке на патент США 2015 0141402 А1 21 мая 2015 года; 12,0 г; 54,0 ммоль) в ацетонитриле (5 мл). После того как реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 32 часов, ее разбавляли водой (100 мл). Полученное твердое вещество собирали посредством фильтрации и очищали посредством хроматографии на силикагеле (градиент: от 0% до 25% тетрагидрофурана в петролейном эфире) с получением продукта в виде желтого твердого вещества. Выход: 12,0 г; 28,0 ммоль; 52%. LCMS m/z 428,7 (наблюдаемый паттерн изотопа хлора) [М+Н]+. 1H NMR (400 МГц, CDCl3) δ 9.41 (s, 1H), 8.91-8.78 (ушир.m, 1H), 8.08 (ynmp.s, 1H), 8.06 (d, J=9,0 Гц, 1H), 7.79 (dd, J=9,0, 2,0 Гц, 1H), 4.86-4.72 (ушир.m, 1H), 4.30-4.12 (ушир.m, 1H), 4.03-3.86 (ушир.m, 1H), 3.86-3.71 (m, 1H), 3.64-3.52 (ушир.m, 1H), 1.51 (s, 9H).

Стадия 2. Синтез 6-хлор-N-(4,4-дифторпирролидин-3-ил)-3-нитрохинолин-4-амина (C41).

Трифторуксусную кислоту (60 мл) добавляли в раствор соединения С40 (11,9 г; 27,8 ммоль) в дихлорметане (100 мл), и реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 12 часов. Растворители затем удаляли посредством концентрирования под вакуумом, и остаток осторожно подщелачивали посредством добавления водного раствора бикарбоната натрия (500 мл). Полученную смесь экстрагировали 2-метилтетрагидрофураном (2×200 мл), и объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением продукта в виде желтого твердого вещества (10,9 г), которое использовали на следующей стадии. LCMS m/z 328,5 (наблюдаемый паттерн изотопа хлора) [М+Н]+. 1Н NMR (400 МГц, DMSO-d6) δ 9.08 (s, 1H), 8.57 (s, 1Н), 8.42-8.29 (ушир.s, 1H), 7.94 (ушир. AB квартет, JAB=8 Гц, ΔvAB=26 Гц, 2H), 4.45-4.30 (ушир.m, 1H), 3.57-3.46 (ушир.m, 1H), 3.33-3.22 (m, 1H, предполагаемый; частично перекрытый пиком воды), 3.21-2.98 (m, 3Н).

Стадия 3. Синтез 6-хлор-N-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-3-нитрохинолин-4-амина (С42).

Триацетоксиборгидрид натрия (26,8 г; 126 ммоль) добавляли в раствор соединения С41 (с предыдущей стадии; 10,4 г; не более 26,5 ммоль) в ацетонитриле (110 мл) с температурой 0°С. Добавляли водный раствор формальдегида (37%; 10,3 г; 127 ммоль) в течение 20 минут, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем ее объединяли с аналогичной реакционной смесью, полученной при использовании соединения С41 (с предыдущей стадии; 500 мг; не более 1,27 ммоль), и концентрировали под вакуумом. Остаток подщелачивали до рН 8 посредством добавления водного раствора бикарбоната натрия, и полученное твердое вещество собирали посредством фильтрации с получением продукта в виде красного твердого вещества. Общий выход: 8,60 г; 25,1 ммоль; 90% за две стадии. LCMS m/z 342,6 (наблюдаемый паттерн изотопа хлора) [М+Н]+. 1Н NMR (400 МГц, CDCl3) δ 9.38 (s, 1Н), 9.30 (ушир.d, J=9,2 Гц, 1H), 8.18 (d, J=2,2 Гц, 1H), 8.01 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7.75 (dd, J=9,2, 2,2 Гц, 1H), 4.83-4.71 (m, 1H), 3.27 (ddd, J=10,1, 6,2, 0,9 Гц, 1H), 3.16-3.07 (m, 2Н), 2.81 (ddd, J=9,9, 5,7, 2,0 Гц, 1H), 2.46 (s, 3Н).

Стадия 4. Синтез 6-хлор-N4-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)хинолин-3,4-диамина (Р13).

Оксид платины(IV) (5,0 г; 22 ммоль) добавляли в раствор соединения С42 (8,50 г; 24,8 ммоль) в метаноле (100 мл), и полученную смесь гидрировали при 25°С в течение 4 часов при использовании водорода из баллона. Реакционную смесь объединяли с аналогичной реакционной смесью, полученной при использовании соединения С42 (100 мг; 0,292 ммоль), фильтровали через диатомитовую землю и концентрировали под вакуумом. Хроматография на силикагеле (градиент: от 17% до 100% тетрагидрофурана в петролейном эфире) давала продукт в виде коричневого масла, которое затвердевало при выстаивании в течение ночи. Общий выход: 5,02 г; 16,1 ммоль; 64%. LCMS m/z 312,9 (наблюдаемый паттерн изотопа хлора) [М+Н]+. 1H NMR (400 МГц, CDCl3) δ 8.48 (s, 1H), 7.90 (d, J=9,0 Гц, 1H), 7.81 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7.41 (dd, J=8,8, 2,3 Гц, 1H), 4.29-4.16 (m, 1H), 3.95 (ушир.s, 2H), 3.86 (ушир.d, J=11,0 Гц, 1H), 3.19-2.96 (m, 3H), 2.61 (ddd, J=9, 7, 2 Гц, 1H), 2.41 (s, 3H).

Пример 1 и 2

[(2S,4R)-4-(8-Хлор-2-этил-1H-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)тетрагидро-2H-пиран-2-ил]ацетонитрил (1) и [(2R,4S)-4-(8-хлор-2-этил-1H-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)тетрагидро-2H-пиран-2-ил]ацетонитрил (2)

Стадия 1. Синтез 1-{цис-2-[(бензилокси)метил]тетрагидро-2Н-пиран-4-ил}-8-хлор-2-этил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолина (С43).

Раствор соединения Р3 (800 мг; 2,01 ммоль) в пропионовой кислоте (10 мл) и 1,1,1-триэтоксипропане (10 мл) перемешивали при 110°С в течение 2,5 часа, после чего его объединяли с аналогичной реакционной смесью, полученной при использовании соединения Р3 (100 мг; 0,251 ммоль), и выливали в воду. Полученную смесь нейтрализовали твердым карбонатом калия и экстрагировали этилацетатом (2×100 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Очистка посредством хроматографии на силикагеле (градиент: от 0% до 2% метанола в дихлорметане) давала продукт в виде желтого твердого вещества. Выход: 875 мг; 2,01 ммоль; 89%. LCMS m/z 436,1 [М+Н]+.

Стадия 2. Синтез [цис-4-(8-хлор-2-этил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил]метанола (С44).

Раствор соединения С43 (875 мг; 2,01 ммоль) в дихлорметане (17 мл) с температурой 0°С обрабатывали трихлоридом бора (1 М раствор; 6,02 мл; 6,02 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 2 часов, после чего ее выливали в водный раствор бикарбоната натрия (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (2×50 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении и очищали посредством хроматографии на силикагеле (градиент: от 0% до 2,8% метанола в дихлорметане) с получением продукта в виде желтоватого пенистого твердого вещества. Выход: 490 мг; 1,42 ммоль; 71%. LCMS m/z 346,0 [М+Н]+.

Стадия 3. Синтез [цис-4-(8-хлор-2-этил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил]метилметансульфоната (С45).

В раствор соединения С44 (490 мг; 1,42 ммоль) в дихлорметане (10 мл) с температурой 0°С добавляли триэтиламин (430 мг; 4,25 ммоль) и метансульфонилхлорид (195 мг; 1,70 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 1 часа, после чего ее выливали в воду (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (2×50 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением продукта в виде желтого пенистого твердого вещества (640 мг), которое передавали непосредственно на следующую стадию. LCMS m/z 423,8 (наблюдаемый паттерн изотопа хлора) [М+Н]+.

Стадия 4. Синтез [(2S,4R)-4-(8-хлор-2-этил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил]ацетонитрила (1) и [(2R,4S)-4-(8-хлор-2-этил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил]ацетонитрила (2).

В раствор соединения С45 (с предыдущей стадии; не более 1,42 ммоль) в диметилсульфоксиде (15 мл) добавляли цианид тетраэтиламмония (708 мг; 4,53 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 16 часов, после чего ее охлаждали, выливали в воду и экстрагировали этилацетатом (2×100 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Хроматография на силикагеле (градиент: от 0% до 2,8% метанола в дихлорметане) давала рацемическую смесь соединений 1 и 2 в виде желтоватого пенистого твердого вещества. Выход рацемического продукта: 349 мг; 0,984 ммоль; 69% за две стадии.

Это вещество разделяли на составляющие его энантиомеры посредством сверхкритической флюидной хроматографии [колонка: Chiral Technologies Chiralpak AD, 5 мкм; подвижная фаза: 7:3, диоксид углерода/(метанол, содержащий 0,1% гидроксид аммония)]. Элюируемый первым энантиомер обозначали как соединение 1, а элюируемый вторым энантиомер как соединение 2; оба были получены в виде твердых веществ. Указанные абсолютные конфигурации для соединений 1 и 2 определяли на основании рентгеноструктурного анализа, проводимого на соединении 2 (смотри ниже).

Для соединения 1, выход: 118 мг; 0,333 ммоль; 34% в результате разделения. LCMS m/z 354,7 [М+Н]+. 1Н NMR (400 МГц, CD3OD) δ 9.12 (s, 1H), 8.83-8.63 (v ушир.m, 1H), 8.18 (d, J=9,0 Гц, 1H), 7.72 (dd, J=9,0, 2,0 Гц, 1H), 5.37-5.13 (v ушир.m, 1Н), 4.45-4.31 (m, 1H), 4.06-3.97 (m, 1H), 3.88 (ddd, J=12,0, 12,0, 2,5 Гц, 1H), 3.21 (q, J=7,5 Гц, 2Н), 2.94-2.44 (ушир.m, 2Н), 2.88 (dd, половина АВХ паттерна, J=17,1, 4,5 Гц, 1H), 2.78 (ушир.dd, половина АВХ паттерна, J=17,1, 6,5 Гц, 1H), 2.31-2.14 (ушир.m, 1Н), 2.14-1.97 (ушир.m, 1Н), 1.52 (t, J=7,3 Гц, 3Н).

Для соединения 2, выход: 88,8 мг; 0,250 ммоль; выход 25% в результате разделения. LCMS m/z 354,7 [М+Н]+. 1Н NMR (400 МГц, CD3OD) δ 9.11 (s, 1H), 8.82-8.59 (v ушир.m, 1H), 8.17 (d, J=9,0 Гц, 1H), 7.71 (dd, J=9,0, 2,0 Гц, 1H), 5.39-5.12 (v ушир.m, 1H), 4.44-4.31 (m, 1H), 4.06-3.96 (m, 1H), 3.88 (ddd, J=12, 12, 3 Гц, 1Н), 3.20 (q, J=7,5 Гц, 2Н), 2.88-2.69 (ушир.m, 1Н), 2.88 (dd, половина АВХ паттерна, J=17,1, 4,0 Гц, 1Н), 2.78 (ушир.dd, половина АВХ паттерна, J=17,1, 6,5 Гц, 1H), 2.67-2.46 (ушир.m, 1H), 2.29-2.14 (ушир.m, 1Н), 2.14-1.97 (ушир.m, 1H), 1.52 (t, J=7,3 Гц, 3Н).

Образец соединения 2 кристаллизовали из смеси 2-метилтетрагидрофуран/гексаны посредством диффузии паров и использовали для определения абсолютной конфигурации посредством рентгеновской кристаллографии:

Монокристальный рентгеноструктурный анализ соединения 2

Рентгеновский анализ монокристаллов

Сбор данных проводили на дифрактометре Bruker APEX при комнатной температуре. Сбор данных состоял в омега- и фи-сканировании. Разрешение было ограничено с помощью дифракции в кристалле приблизительно до 0,9 ангстрем.

Структуру определяли посредством прямых методов при использовании комплекса программ SHELX в моноклинной пространственной группе Р21. Структуру затем уточняли с помощью метода наименьших квадратов в полно матричном приближении. Все неводородные атомы выявляли и уточняли при использовании анизотропных параметров смещения.

Водородные атомы помещали в вычисленные положения и вращали относительно их несущих атомов. Конечное уточнение включало изотропные параметры смещения для всех атомов водорода.

Анализ абсолютной структуры при использовании методов правдоподобия (Hooft, 2008) проводили с использованием программы PLATON (Spek). Результаты показывают, что абсолютная структура определена корректно. По методу подсчитывают, что вероятность того, что структура корректна составляет 100,0. Параметр Хуфта приводится как 0,045 с предельным стьюдентизированным отклонением (ESD) 0,002.

Конечный R-фактор составлял 5,1%. Конечная разностная карта Фурье не выявила пропусков или смещения электронной плотности.

Соответствующие суммарные сведения о кристаллах, сборе данных и параметрах уточнения указаны в таблице F. Координаты атомов, длины связей, углы связей и параметры смещения перечислены в таблицах G, Н и J.

Программное обеспечение и библиография

SHELXTL, Версия 5.1, Bruker AXS, 1997.

PLATON, A.L. Spek, J. Appl. Cryst. 2003, 36, 7-13.

MERCURY, C.F. Macrae, P.R. Edington, P. McCabe, E. Pidcock, G.P. Shields, R. Taylor, M. Towler, и J. van de Streek, J. Appl. Cryst. 2006, 39, 453-457.

OLEX2, О.V. Dolomanov, L.J. Bourhis, R.J. Gildea, J. A. K. Howard, и H. Puschmann, J. Appl. Cryst. 2009, 42, 339-341.

R. W. W. Hooft, L.H. Straver, и A.L. Spek, J. Appl. Cryst. 2008, 41, 96-103.

H.D. Flack, Acta Cryst. 1983, A39, 867-881.

Примеры 3 и 4

1-(4,4-Дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-2-[(4-метил-2Н-1,2,3-триазол-2-ил)метил]-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-8-карбонитрил, ENT 1 (3), и 1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-2-[(4-метил-2Н-1,2,3-триазол-2-ил)метил]-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-8-карбонитрил, ENT 2 (4)

Стадия 1. Синтез 4-бром-5-метил-1Н-1,2,3-триазола (С46).

N-Бромсукцинимид (5,89 г; 33,1 ммоль) добавляли в раствор 4-метил-1H-1,2,3-триазола (2,50 г; 30,1 ммоль) в хлороформе (30 мл), и реакционную смесь перемешивали в течение 16 часов при комнатной температуре (15°С). Смесь затем разбавляли дихлорметаном (100 мл), промывали водой (2×100 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением продукта в виде белого твердого вещества (4,9 г), которое использовали непосредственно на следующей стадии.

Стадия 2. Синтез трет-бутил-(4-бром-5-метил-2Н-1,2,3-триазол-2-ил)ацетата (С47).

трет-Бутилбромацетат (8,8 г; 45 ммоль) одной порцией добавляли в смесь соединения С46 (с предыдущей стадии; 4,9 г; не более 30,1 ммоль) и карбоната цезия (17,6 г; 54,0 ммоль) в N,N-диметилформамиде (80 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре (20°С) в течение 16 часов, после чего ее разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (2×80 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (2×100 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Хроматография на силикагеле (градиент: от 0% до 15% этилацетата в петролейном эфире) давала продукт в виде бесцветного масла. Выход: 4,00 г; 14,5 ммоль; 48% за 2 стадии.

Стадия 3. Синтез трет-бутил-(4-метил-2Н-1,2,3-триазол-2-ил)ацетата (С48), метил-(4-метил-2Н-1,2,3-триазол-2-ил)ацетата (С49) и (4-метил-2Н-1,2,3-триазол-2-ил)уксусной кислоты (С50).

Смесь соединения С47 (3,50 г; 12,7 ммоль) и палладия на углероде (10%; 500 мг) в метаноле (35 мл) перемешивали в атмосфере водорода (40 ф/кв.дюйм (275,8 кПа)) в течение 4 часов при комнатной температуре (17°С). Реакционную смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали под вакуумом с получением желтого масла (3,00 г). На основании анализа 1Н NMR продукт определяли как смесь соединения С48 (трет-бутиловый эфир), соединения С49 (метиловый эфир) и соединения С50 (карбоновая кислота); это вещество передавали непосредственно на следующую стадию для гидролиза сложноэфирных связей. Пики 1H NMR (400 МГц, CD3OD) δ [7.50 (s) и 7.49 (s), общий 1H], [5.23 (s), 5.17 (s) и 5.10 (s), общий 2Н], 3.75 (s, от метилового эфира), 2.30 (s, 3Н), 1.46 (s, от трет-бутилового эфира).

Стадия 4. Синтез (4-метил-2Н-1,2,3-триазол-2-ил)уксусной кислоты (С50).

Смесь соединений С48, С49 и С50 (с предыдущей стадии; 3,00 г; не более 12,7 ммоль) в трифторуксусной кислоте (3 мл) перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре (17°С). После удаления растворителя под вакуумом остаток растворяли в тетрагидрофуране (10 мл) и обрабатывали водным раствором гидроксида натрия (2 М; 10 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре (17°С), концентрировали под вакуумом и распределяли между водой (50 мл) и дихлорметаном (20 мл). Водный слой экстрагировали дихлорметаном (2×20 мл) и затем подкисляли 1 М водной соляной кислотой до рН 1. Этот кислый водный слой экстрагировали этилацетатом (3×40 мл), и объединенные этилацетатные слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением продукта в виде желтого твердого вещества. Выход: 1,9 г; 13 ммоль; 100% за 2 стадии. 1Н NMR (400 МГц, CDCl3) δ 7.46 (s, 1H), 5.25 (s, 2Н), 2.34 (s, 3Н).

Стадия 5. Синтез N-{6-циано-4-[(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)амино]хинолин-3-ил}-2-(4-метил-2Н-1,2,3-триазол-2-ил)ацетамида (С51).

Этот эксперимент проводили с получением двух идентичных партий. Гидрохлорид 1-[3-(диметиламино)пропил]-3-этилкарбодиимида (139 мг; 0,725 ммоль) добавляли в раствор соединения Р4 (100 мг; 0,330 ммоль) и соединения С50 (55,8 мг; 0,395 ммоль) в пиридине (1,0 мл). После этого реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 1 часа, по истечении этого времени анализ LCMS показал превращение в продукт: LCMS m/z 427,2 [М+Н]+, две партии объединяли, разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×50 мл). Объединенные органические слои концентрировали под вакуумом и очищали посредством хроматографии на силикагеле (градиент: от 17% до 50% этилацетата в петролейном эфире) с получением продукта в виде белого твердого вещества. Выход: 210 мг; 0,492 ммоль; 75%. 1Н NMR (400 МГц, CDCl3) δ 8.84 (s, 1H), 8.29 (d, J=1,5 Гц, 1H), 8.11 (d, J=8,8 Гц, 1H), 8.08 (ушир.s, 1H), 7.80 (dd, J=8,8, 1,5 Гц, 1H), 7.56 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.77 (ушир.d, J=10,8 Гц, 1H), 4.30-4.17 (m, 1H), 3.10 (dd, J=9,8, 6,4 Гц, 1H), 3.07-2.95 (m, 2H), 2.68 (ddd, J=9,8, 5,9, 2,0 Гц, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.40 (s, 3H).

Стадия 6. Синтез 1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-2-[(4-метил-2Н-1,2,3-триазол-2-ил)метил]-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-8-карбонитрила, ENT 1 (3), и 1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-2-[(4-метил-2Н-1,2,3-триазол-2-ил)метил]-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-8-карбонитрила, ENT 2 (4).

2,4,6-Триоксид 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфинана (50% раствор в этилацетате; 0,92 мл; 1,5 ммоль) добавляли в раствор соединения С51 (210 мг; 0,492 ммоль) в N,N-диметилформамиде (1 мл) и пропилацетате (4 мл) с температурой 15°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 14 часов при 110°С, после чего ее охлаждали и обрабатывали водным раствором бикарбоната натрия (60 мл). Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (3×60 мл), и объединенные органические слои концентрировали под вакуумом с получением рацемической смеси соединений 3 и 4 в виде белого твердого вещества. Выход рацемического продукта: 180 мг; 0,441 ммоль; 90%.

Это вещество разделяли на составляющие его энантиомеры посредством сверхкритической флюидной хроматографии [колонка: Regis Technologies, (S,S)-Whelk-0® 1,10 мкм; подвижная фаза: 55:45, смесь диоксид углерода/(2-пропанол, содержащий 0,1% гидроксида аммония)]. Элюируемый первым продукт обозначали как соединение 3 и получали в виде твердого вещества. Выход: 76,0 мг; 0,186 ммоль; 42% в результате разделения. LCMS m/z 409,0 [М+Н]+. 1Н NMR (400 МГц, CDCl3) δ 10.2-9.4 (v ушир.s, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.33 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7.86 (dd, J=8,6, 1,7 Гц, 1H), 7.43 (s, 1Н), 6.41-6.09 (m, 2H), 5.96 (d, J=15,6 Гц, 1H), 3.75-3.57 (ушир.m, 1H), 3.70 (dd, J=11,7, 11,7 Гц, 1H), 3.17-3.03 (m, 1H), 3.15 (dd, J=11,2, 11,2 Гц, 1H), 2.65 (ушир.s, 3Н), 2.32 (s, 3Н).

Элюируемый вторым продукт, также выделенный в виде твердого вещества, обозначали как соединение 4. Выход: 68,6 мг; 0,168 ммоль; 38% в результате разделения. LCMS m/z 409,1 [М+Н]+. 1Н NMR (400 МГц, CDCl3) δ 10.1-9.5 (v ушир.s, 1Н), 9.44 (s, 1H), 8.33 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7.86 (dd, J=8,8, 1,5 Гц, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.36-6.10 (m, 2H), 5.96 (d, J=15,6 Гц, 1H), 3.75-3.57 (ушир.m, 1H), 3.70 (dd, J=11,7, 11,2 Гц, 1H), 3.17-3.03 (m, 1H), 3.15 (dd, J=11,7, 11,2 Гц, 1H), 2.65 (ушир.s, 3H), 2.32 (s, 3H).

Пример 5

Раствор соединения P6 (75 мг; 0,24 ммоль), (5-метил-1,2-оксазол-3-ил)уксусной кислоты (57,4 мг; 0,407 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (0,11 мл; 0,63 ммоль) в тетрагидрофуране (4 мл) с температурой 0°С по каплям обрабатывали 2,4,6-триоксидом 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфинана (50% раствор в этилацетате; 0,28 мл; 0,47 ммоль), и реакционную смесь оставляли для нагревания до комнатной температуры в течение ночи. Полученный раствор концентрировали под вакуумом, и остаток растворяли в толуоле (5 мл) и перемешивали при 110°С в течение 72 часов, после чего охлаждали до комнатной температуры и распределяли между насыщенным водным раствором хлорида натрия и этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Хроматография на силикагеле (градиент: от 30% до 100% этилацетата в гептане) давала продукт в виде бледной желтовато-коричневой пены. На основании анализа 1H NMR предполагали, что это вещество существовало в виде смеси ротамеров. Выход: 79 мг; 0,189 ммоль; 79%. LCMS m/z 419,5 (наблюдаемый паттерн изотопа хлора) [М+Н]+. 1Н NMR (400 МГц, CDCl3) δ [9.27 (s) и 9.27 (s), общий 1H], [8.52 (ушир.s) и 8.11 (ушир.s), общий 1H], [8.22 (d, J=9,0 Гц) и 8.19 (d, J=9,0 Гц), общий 1Н], 7.66-7.57 (m, 1H), [6.11 (s) и 6.05 (s), общий 1H], 5.69-5.43 (m, 1H), [4.59 (АВ квартет, JAB=16,8 Гц, ΔνАв=19,5 Гц) и 4.50 (АВ квартет, JAB=15,8 Гц, ΔνАв=11,8 Гц), общий 2Н], 4.43-4.27 (m, 2Н), 3.92-3.63 (m, 2Н), [3.30-3.17 (m) и 3.17-3.04 (m), общий 1H], [2.40 (s) и 2.38 (s), общий 3Н], [2.23-2.14 (m) и 1.95-1.85 (m), общий 1H].

Пример 6

Стадия 1. Синтез (6-метилпиримидин-4-ил)ацетата лития (С52).

n-Бутиллитий (2,5 М в гексанах; 5,00 мл; 12,5 ммоль) медленно по каплям добавляли в раствор 4,6-диметилпиримидина (1,08 г; 9,99 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) с температурой -78°С. После того как реакционную смесь перемешивали в течение 20 минут при -78°С, добавляли твердый диоксид углерода (сухой лед; 5,0 г), и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры (15°С) и перемешивали в течение 1 часа. Затем добавляли воду (3,0 мл), и полученную смесь концентрировали под вакуумом с получением продукта в виде белого твердого вещества. Выход: 1,53 г; 9,68 ммоль; 97%. 1H NMR (400 МГц, D2O) δ 8.78 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), [3.60 (s) и 3.59 (ушир.s), общий 2Н], 2.43 (s, 3Н).

Стадия 2. Синтез формиатной соли 2-[(6-метилпиримидин-4-ил)метил]-1-[(3R)-1-метилпирролидин-3-ил]-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-8-карбонитрила (6).

Этот синтез проводили в формате библиотеки. Смесь соединения Р9 (100 мкмоль), соединения С52 (130 мкмоль) и 2,4,6-триоксида 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфинана (50% раствор в этилацетате; 100 мкл; 170 мкмоль) обрабатывали N,N-диизопропилэтиламином (300 мкмоль) и 1,4-диоксаном (1 мл), и реакционный сосуд закупоривали и встряхивали при 110°С в течение 16 часов. После того как растворители удаляли при использовании концентратора Speedvac®, остаток очищали посредством обращенно-фазовой HPLC (колонка: Agela Durashell С18, 5 мкм; подвижная фаза А: 0,225% муравьиной кислоты в воде; подвижная фаза В: ацетонитрил; градиент: от 0% до 31% В) с получением продукта. Выход: 1,5 мг; 3,5 мкмоль, 4%. LCMS m/z 384 [М+Н]+. Время удерживания: 2,38 минуты (условия аналитической HPLC - колонка: Waters XBridge С18, 2,1×50 мм, 5 мкм; подвижная фаза А: 0,05% гидроксида аммония в воде; подвижная фаза В: ацетонитрил; градиент: 5% В за 0,5 минуты; от 5% до 100% В за 2,9 минуты; 100% В за 0,8 минуты; скорость потока: 0,8 мл/минута).

Примеры 7 и 8

8-Хлор-1-(3,3-дифтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-2-[(5-метилпиразин-2-ил)метил]-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин, ENT 1 (7), и 8-хлор-1-(3,3-дифтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-2-[(5-метилпиразин-2-ил)метил]-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин, ENT 2 (8)

Стадия 1. Синтез N-{6-хлор-4-[(3,3-дифтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино]хинолин-3-ил}-2-(5-метилпиразин-2-ил)ацетамида (С53).

Гидрохлорид 1-[3-(диметиламино)пропил]-3-этилкарбодиимида (183 мг; 0,955 ммоль) добавляли в раствор соединения Р5 (150 мг; 0,478 ммоль) и (5-метилпиразин-2-ил)уксусной кислоты (94,6 мг; 0,622 ммоль) в пиридине (0,80 мл). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 4 часов, после чего ее объединяли с аналогичной реакционной смесью, полученной при использовании соединения Р5 (10,0 мг; 31,9 мкмоль), разбавляли водой (2 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×3 мл). Объединенные органические слои концентрировали под вакуумом с получением продукта в виде коричневого масла, которое использовали непосредственно на следующей стадии. Общий выход: 214 мг; 0,478 ммоль; 94%. LCMS m/z 448,2 [М+Н]+.

Стадия 2. Синтез 8-хлор-1-(3,3-дифтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-2-[(5-метилпиразин-2-ил)метил]-1Н-имидазо[4,5-с]хинолина, ENT 1 (7), и 8-хлор-1-(3,3-дифтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-2-[(5-метилпиразин-2-ил)метил]-1Н-имидазо[4,5-с]хинолина, ENT 2 (8).

2,4,6-Триоксид 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфинана (50% раствор в этилацетате; 608 мг; 0,955 ммоль) добавляли в раствор соединения С53 (214 мг; 0,478 ммоль) в пропилацетате (1 мл) с температурой 110°С, и реакционную смесь перемешивали при 110°С в течение 48 часов. Затем ее концентрировали под вакуумом и очищали посредством хроматографии на силикагеле (градиент: от 0% до 3% метанола в дихлорметане) с получением рацемической смеси соединений 7 и 8 в виде желтого масла. Выход рацемического продукта: 150 мг; 0,349 ммоль; 73%.

Энантиомеры разделяли при использовании сверхкритической флюидной хроматографии ([колонка: Chiral Technologies ChiralCel OD, 5 мкм; подвижная фаза: 7:3, смесь диоксид углерода/(этанол, содержащий 0,1% гидроксида аммония)]; затем каждый энантиомер отдельно подвергали очистке посредством обращенно-фазовой HPLC (колонка: Agela Durashell, 5 мкм; подвижная фаза А: 0,05% гидроксида аммония в воде; подвижная фаза В: ацетонитрил; градиент: от 32% до 52% В). Элюируемый первым энантиомер обозначали как соединение 7, а элюируемый вторым энантиомер как соединение 8. Как соединение 7, так и соединение 8 получали в виде твердых веществ, и на основании анализа спектров 1H NMR было предположено, что оба соединения существуют в виде смеси ротамеров.

Для соединения 7, выход: 21,3 мг; 49,6 мкмоль, 14% в результате разделения. LCMS m/z 429,8 (наблюдаемый паттерн изотопа хлора) [М+Н]+. 1H NMR (400 МГц, CD3OD) δ [9.10 (s) и 9.06 (s), общий 1H], 8.72-8.42 (m, 3Н), [8.17 (d, J=8,8 Гц) и 8.15 (d, J=8,8 Гц), общий 1H], 7.76-7.68 (m, 1H), [6.11-5.96 (m) и 5.96-5.80 (m), общий 1H], 4.9-4.66 (m, 2Н, предполагаемый; частично перекрытый пиком воды), 4.39-4.17 (m, 2Н), 4.08-3.77 (m, 2Н), [3.35-3.21 (m) и 3.17-3.04 (m), общий 1Н; предполагаемый; частично перекрыт пиком растворителя], [2.57 (s) и 2.54 (s), общий 3Н], [2.42-2.33 (m) и 2.32-2.21 (m), общий 1Н].

Для соединения 8, выход: 32,6 мг; 75,8 мкмоль, 22% в результате разделения. LCMS m/z 429,7 (наблюдаемый паттерн изотопа хлора) [М+Н]+. 1Н NMR (400 МГц, CD3OD) δ [9.10 (s) и 9.06 (s), общий 1Н], 8.71-8.43 (m, 3Н), [8.17 (d, J=8,8 Гц) и 8.15 (d, J=9 Гц), общий 1H], 7.76-7.69 (m, 1H), [6.10-5.96 (m) и 5.96-5.81 (m), общий 1H], 4.9-4.67 (m, 2Н, предполагаемый; частично перекрытый пиком воды), 4.39-4.17 (m, 2Н), 4.08-3.77 (m, 2Н), [3.35-3.21 (m) и 3.17-3.04 (m), общий 1Н; предполагаемый; частично перекрыт пиком растворителя], [2.57 (s) и 2.54 (s), общий 3Н], [2.42-2.33 (m) и 2.32-2.22 (m), общий 1Н].

Пример 9

1-[(2R,4R)-2-Meтилтeтpaгидpo-2H-пиpaн-4-ил]-2-[(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)метил]-8-(трифторметил)-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин (9)

Стадия 1. Синтез (1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)метанола (С54).

Алюмогидрид лития (685 мг; 18,0 ммоль) добавляли в суспензию этил-1-метил-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксилата (1,40 г; 9,02 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) с температурой 0°С, и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 часа. Затем по каплям добавляли воду при 0°С до тех пор пока наблюдали выделение газа, после чего добавляли сульфат натрия, и смесь перемешивали в течение 10 минут. Смесь затем фильтровали, и фильтрат концентрировали под вакуумом с получением продукта в виде желтого масла. Выход: 700 мг; 6,19 ммоль; 69%. 1H NMR (400 МГц, DMSO-d6) δ 7.90 (s, 1H), 5.15 (t, J=5,5 Гц, 1H), 4.49 (d, J=5,5 Гц, 2Н), 4.01 (s, 3Н).

Стадия 2. Синтез (1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)метилметансульфоната (С55).

Метансульфонилхлорид (851 мг; 7,43 ммоль) добавляли в раствор соединения С54 (700 мг; 6,19 ммоль) и триэтиламина (1,00 г; 9,88 ммоль) в дихлорметане (20 мл) с температурой 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 часов, после чего добавляли воду (100 мл), и смесь экстрагировали дихлорметаном (2×100 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением продукта в виде желтого масла, которое использовали непосредственно на следующей стадии. Выход: 800 мг; 4,18 ммоль; 68%.

Стадия 3. Синтез (1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)ацетонитрила (С56).

В раствор соединения С55 (800 мг; 4,18 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) добавляли цианид калия (1,50 г; 23,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение ночи, после чего ее обрабатывали водой (150 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3×100 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (80 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением продукта в виде коричневого твердого вещества. Выход: 200 мг; 1,64 ммоль; 39%. 1Н NMR (400 МГц, CDCl3) δ 7.61 (s, 1H), 4.13 (s, 3Н), 3.89 (ушир.s, 2Н).

Стадия 4. Синтез (1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)уксусной кислоты (С57).

Раствор соединения С56 (200 мг; 1,64 ммоль) в концентрированной соляной кислоте (4 мл) перемешивали при 60°С в течение 2 часов. После того как реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, ее разбавляли водой (10 мл) и промывали трет-бутилметиловым эфиром (2×20 мл). Водный слой затем концентрировали досуха с получением продукта в виде коричневого твердого вещества. Выход: 200 мг; 1,42 ммоль; 87%. LCMS m/z 142,0 [М+Н]+. 1Н NMR (400 МГц, DMSO-d6) δ 7.94 (s, 1H), 4.01 (s, 3Н), 3.66 (s, 2Н).

Стадия 5. Синтез N-[4-{[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил]амино}-6-(трифторметил)хинолин-3-ил]-2-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)ацетамида (С58).

Гидрохлорид 1-[3-(диметиламино)пропил]-3-этилкарбодиимида (118 мг; 0,615 ммоль) одной порцией добавляли в раствор соединения Р7 (100 мг; 0,307 ммоль) и соединения С57 (52,1 мг; 0,369 ммоль) в пиридине (0,8 мл), и реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 16 часов. Затем ее выливали в воду (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×30 мл); объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением продукта в виде красного масла (160 мг), которое использовали непосредственно на следующей стадии. LCMS m/z 449,2 [М+Н]+.

Стадия 6. Синтез 1-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил]-2-[(1-метил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил]-8-(трифторметил)-1Н-имидазо[4,5-с]хинолина (9).

2,4,6-Триоксид 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфинана (1,6 М раствор в этилацетате; 0,669 мл; 1,07 ммоль) добавляли в раствор соединения С58 (с предыдущей стадии; не более 0,307 ммоль) в N,N-диметилформамиде (1 мл) и пропилацетате (4 мл). Реакционную смесь перемешивали при 110°С в течение 16 часов, после чего ее выливали в воду (40 мл) и экстрагировали этилацетатом (2×30 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Хроматография на силикагеле (градиент: от 0% до 1,5% метанола в дихлорметане) с последующей обращенно-фазовой HPLC (колонка: Agela Durashell C18, 5 мкм; подвижная фаза А: 0,05% гидроксида аммония в воде; подвижная фаза В: ацетонитрил; градиент: от 5% до 95% В) давала продукт в виде твердого вещества. Выход: 29,5 мг; 68,5 мкмоль, 22% за две стадии. LCMS m/z 431,1 [М+Н]+. 1Н NMR (400 МГц, CDCl3) δ 9.35 (s, 1Н), 9.13-8.89 (ушир.s, 1H), 8.38 (d, J=9,0 Гц, 1H), 7.86 (ушир.d, J=8,5 Гц, 1H), 7.64-7.54 (ушир.s, 1H), 5.53-5.38 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.29 (dd, J=12,0, 5,0 Гц, 1H), 4.07 (s, 3Н), 3.83-3.68 (m, 2Н), 2.77-2.57 (m, 1H), 2.50-2.31 (m, 1Н), 2.0-1.59 (m, 2H, предполагаемый; частично перекрытый пиком воды), 1.32 (d, J=6,5 Гц, 3Н).

Примеры 10 и 11

[цис-4-(8-Хлор-2-циклобутил-1H-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил]ацетонитрил, ENT 1 (10), и [цис-4-(8-хлор-2-циклобутил-1H-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил]ацетонитрил, ENT 2 (11)

Стадия 1. Синтез N-[4-({цис-2-[(бензилокси)метил]тетрагидро-2Н-пиран-4-ил}амино)-6-хлорхинолин-3-ил]циклобутанкарбоксамида (С59).

Гидрохлорид 1-[3-(диметиламино)пропил]-3-этилкарбодиимида (771 мг; 4,02 ммоль) добавляли в раствор соединения Р3 (800 мг; 2,01 ммоль) и циклобутанкарбоновой кислоты (221 мг; 2,21 ммоль) в пиридине (20 мл). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 40 часов, после чего ее концентрировали под вакуумом и распределяли между водой (80 мл) и этилацетатом (80 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (80 мл), и объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением продукта в виде пенистого оранжевого твердого вещества (1,01 г), которое использовали непосредственно на следующей стадии. LCMS m/z 479,9 (наблюдаемый паттерн изотопа хлора) [М+Н]+.

Стадия 2. Синтез 1-{цис-2-[(бензилокси)метил]тетрагидро-2Н-пиран-4-ил}-8-хлор-2-циклобутил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолина (С60).

Раствор соединения С59 (с предыдущей стадии; не более 2,01 ммоль) в уксусной кислоте (20 мл) перемешивали при 110°С в течение 16 часов. Его объединяли с аналогичной реакционной смесью, полученной при использовании соединения С59 (154 мг; 0,321 ммоль) и концентрировали под вакуумом. Остаток смешивали с полунасыщенным водным раствором бикарбоната натрия (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (100 мл); органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением продукта в виде желтого твердого вещества. Общий выход: 1,07 г; 2,32 ммоль; количественный за две стадии. LCMS m/z 462,0 (наблюдаемый паттерн изотопа хлора) [М+Н]+.

Стадия 3. Синтез [цис-4-(8-хлор-2-циклобутил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил]метанола (С61).

Трихлорид бора (1 М раствор; 6,95 мл; 6,95 ммоль) порциями добавляли в раствор соединения С60 (1,07 г; 2,32 ммоль) в дихлорметане (30 мл) с температурой 10°С. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 1 часа, после чего ее выливали в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (80 мл) и экстрагировали дихлорметаном (2×50 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали под вакуумом и очищали при использовании хроматографии на силикагеле (градиент: от 0% до 2% метанола в дихлорметане) с получением продукта в виде желтоватого-твердого вещества. Выход: 643 мг; 1,73 ммоль; 75%. LCMS m/z 371,9 (наблюдаемый паттерн изотопа хлора) [М+Н]+.

Стадия 4. Синтез [цис-4-(8-хлор-2-циклобутил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил]метилметансульфоната (С62).

Триэтиламин (525 мг; 5,19 ммоль) и метансульфонилхлорид (0,160 мл; 2,07 ммоль) добавляли в раствор соединения С61 (643 мг; 1,73 ммоль) в дихлорметане (20 мл). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 1 часа, после чего ее выливали в воду (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (2×50 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением продукта в виде пенистого светло-желтого твердого вещества. Выход: 750 мг; 1,67 ммоль; 96%. LCMS m/z 449,8 (наблюдаемый паттерн изотопа хлора) [М+Н]+.

Стадия 5. Синтез [цис-4-(8-хлор-2-циклобутил-1H-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил]ацетонитрила, ENT 1 (10), и [цис-4-(8-хлор-2-циклобутил-1H-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил]ацетонитрила, ENT 2 (11).

Цианид тетраэтиламмония (781 мг; 5,00 ммоль) добавляли в раствор соединения С62 (750 мг; 1,67 ммоль) в диметилсульфоксиде (15 мл), и реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 16 часов. Затем ее разбавляли трет-бутилметиловым эфиром (100 мл) и последовательно промывали водой (2×50 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (50 мл). Объединенные водные слои экстрагировали трет-бутилметиловым эфиром (50 мл), после чего объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Хроматография на силикагеле (градиент: от 0% до 2% метанола в дихлорметане) давала рацемическую смесь соединений 10 и 11 в виде светло-желтого пенистого твердого вещества. Выход рацемического продукта: 613 мг; 1,61 ммоль; 96%.

Часть этого вещества (300 мг; 0,788 ммоль) разделяли на составляющие его энантиомеры посредством сверхкритической флюидной хроматографии [колонка: Chiral Technologies Chiralpak AS, 5 мкм; подвижная фаза: 3:2, смесь диоксид углерода/(этанол, содержащий 0,1% гидроксида аммония)]. Элюируемый первым энантиомер обозначали как соединение 10 и получали в виде твердого вещества. Выход: 91,1 мг; 0,239 ммоль; 30% в результате разделения. LCMS m/z 381,0 (наблюдаемый паттерн изотопа хлора) [М+Н]+. 1Н NMR (400 МГц, CD3OD) δ 9.14 (s, 1Н), 8.72-8.55 (ушир.s, 1H), 8.17 (d, J=8,5 Гц, 1H), 7.71 (dd, J=9,0, 2,0 Гц, 1H), 5.23-4.97 (v ушир.m, 1H), 4.36 (dd, J=11,8, 5,3 Гц, 1H), 4.18-4.08 (m, 1H), 4.03-3.95 (m, 1H), 3.86 (ddd, J=12,0, 12,0, 2,5 Гц, 1H), 2.88 (dd, половина АВХ паттерна, J=17,1, 4,0 Гц, 1H), 2.77 (dd, половина АВХ паттерна, J=17,1, 6,5 Гц, 1H), 2.73-2.42 (m, 6Н), 2.33-1.93 (m, 4Н).

Элюируемый вторым энантиомер, также выделяемый в виде твердого вещества, обозначали как соединение 11. Выход: 93,9 мг; 0,247 ммоль; 31% в результате разделения. LCMS m/z 381,0 (наблюдаемый паттерн изотопа хлора) [М+Н]+. 1H NMR (400 МГц, CD3OD) δ 9.14 (s, 1H), 8.72-8.54 (ушир.s, 1H), 8.17 (d, J=9 Гц, 1H), 7.71 (d, J=9 Гц, 1H), 5.25-4.96 (v ушир.m, 1Н), 4.36 (dd, J=12, 5 Гц, 1Н), 4.19-4.07 (m, 1Н), 4.03-3.95 (m, 1H), 3.86 (ушир.dd, J=12, 12 Гц, 1Н), 2.88 (dd, половина АВХ паттерна, J=17,1, 4,0 Гц, 1Н), 2.77 (dd, половина АВХ паттерна, J=17,1, 6,0 Гц, 1H), 2.73-2.42 (m, 6Н), 2.33-1.92 (m, 4Н).

Пример 12

8-(Дифторметил)-2-[(4-метокси-1Н-пиразол-1-ил)метил]-1-[(2R,4R-2-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин (12)

Стадия 1. Синтез этил-(4-метокси-1Н-пиразол-1-ил)ацетата (С63).

Этилбромацетат (5,46 г; 32,7 ммоль) одной порцией добавляли в смесь гидрохлорида 4-метокси-1H-пиразола (4,00 г; 29,7 ммоль) и карбоната калия (8,62 г; 62,4 ммоль) в N,N-диметилформамиде (40 мл) при комнатной температуре (30°С). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре (30°С) в течение 16 часов, после чего ее разбавляли водой (200 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×100 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (2×150 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Хроматография на силикагеле (градиент: от 0% до 30% этилацетата в петролейном эфире) давала продукт в виде бесцветного масла. Выход: 4,45 г; 24,2 ммоль; 81%. 1H NMR (400 МГц, CDCl3) δ 7.30 (d, J=0,8 Гц, 1H), 7.15 (d, J=0,8 Гц, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.24 (q, J=7,2 Гц, 2H), 3.76 (s, 3H), 1.29 (t, J=7,2 Гц, 3H).

Стадия 2. Синтез (4-метокси-1Н-пиразол-1-ил)уксусной кислоты (С64).

Водный раствор гидроксида натрия (2 М; 24,2 мл; 48,4 ммоль) одной порцией добавляли в раствор соединения С63 (4,45 г; 24,2 ммоль) в тетрагидрофуране (30 мл) при комнатной температуре (29°С), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре (29°С) в течение 3 часов. Затем ее концентрировали при пониженном давлении, разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали дихлорметаном (2×30 мл). Органические слои отбрасывали, и водный слой подкисляли до рН 1 с помощью 1 М соляной кислоты и экстрагировали этилацетатом (4×50 мл). После того как объединенные этилацетатные слои сушили над сульфатом натрия, их фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением продукта в виде белого твердого вещества. Выход: 2,80 г; 17,9 ммоль; 74%. 1Н NMR (400 МГц, DMSO-d6) δ 7.44 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 4.80 (s, 2H), 3.65 (s, 3H).

Стадия 3. Синтез 8-(дифторметил)-2-[(4-метокси-1Н-пиразол-1-ил)метил]-1-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил]-1H-имидазо[4,5-c]хинолина (12).

В раствор соединения Р11 (50 мг; 0,16 ммоль) в толуоле (1,5 мл) добавляли соединение С64 (26,7 мг; 0,171 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (31,2 мкл; 0,179 ммоль) с последующим добавлением 2,4,6-триоксида 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфинана (50% раствор в этилацетате; 0,107 мл; 0,180 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 90 минут и затем при 100°С в течение 4 часов, после чего ее распределяли между этилацетатом (10 мл) и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (10 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали под вакуумом и очищали посредством хроматографии на силикагеле (градиент: от 0% до 15% метанола в дихлорметане) с получением продукта в виде беловатого твердого вещества. Выход: 51 мг; 0,12 ммоль; 75%. LCMS m/z 428,5 [М+Н]+. 1Н NMR (400 МГц, CD3OD) δ 9.28 (s, 1H), 8.98-8.81 (ушир.s, 1H), 8.34 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7.92 (d, J=9,0 Гц, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.08 (t, JHF=56,0 Гц, 1Н), 5.82 (s, 2H), 5.44-5.29 (ушир.m, 1H), 4.23 (dd, J=11,7, 5,1 Гц, 1H), 3.81-3.66 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.76-2.55 (ушир.m, 1H), 2.47-2.24 (ушир.m, 1H), 1.90-1.56 (ушир.m, 2H), 1.28 (d, J=6,3 Гц, 3Н).

Пример 13

8-(Дифторметил)-2-[(5-метилпиразин-2-ил)метил]-1-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил]-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин(13)

Взаимодействие соединения Р11 (50 мг; 0,16 ммоль) с (5-метилпиразин-2-ил)уксусной кислотой проводили при использовании способа, описанного для синтеза соединения 12 из соединения Р11 в примере 12. В этом случае хроматографию на силикагеле проводили дважды (градиент: от 0% до 15% метанола в дихлорметане) с получением продукта в виде светло-оранжевого твердого вещества. Выход: 39 мг; 92 мкмоль, 58%. LCMS m/z 424,5 [М+Н]+. 1Н NMR (400 МГц, CD3OD) δ 9.19 (s, 1H), 9.03-8.87 (ушир.s, 1Н), 8.64 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.33 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7.90 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7.08 (t, JHF=56,0 Гц, 1H), 5.51-5.31 (ушир.m, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.26 (dd, J=12,1, 5,1 Гц, 1H), 3.84-3.66 (m, 2H), 2.84-2.65 (ушир.m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.52-2.35 (ушир.m, 1H), 2.13-1.84 (ушир.m, 2H), 1.31 (d, J=5,9 Гц, 3H).

Примеры 14 и 15

{8-Хлор-l-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил]-1H-имидазо[4,5-c]хинолин-2-ил}(5-метилпиразин-2-ил)метанол, DIAST 1 (14), и {8-хлор-1-[(2R,4R)-2-метил тетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-2-ил}(5-метилпиразин-2-ил)метанол, DIAST2 (15)

Стадия 1. Синтез 8-хлор-1-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолина (С65).

Муравьиную кислоту (310 мл) добавляли в смесь железного порошка (34,7 г; 621 ммоль), хлорида аммония (33,2 г; 621 ммоль) и соединения С32 (20 г; 62,2 ммоль) в 2-пропаноле (310 мл) при комнатной температуре (14°С). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 16 часов, после чего ее разбавляли этанолом (300 мл) и фильтровали. Собранные твердые вещества промывали 2-пропанолом (200 мл) и дихлорметаном (100 мл), и объединенные фильтраты концентрировали под вакуумом, затем выпаривали совместно с этанолом (200 мл). Остаток разбавляли дихлорметаном (300 мл), подщелачивали посредством добавления насыщенного водного раствора бикарбоната натрия (500 мл) и затем фильтровали через диатомитовую землю; набивку фильтра промывали дихлорметаном (300 мл). Водный слой объединенных фильтратов экстрагировали дихлорметаном (4×100 мл), и объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (100 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Хроматография на силикагеле (градиент: от 0% до 5% метанола в дихлорметане) давала твердое вещество, которое промывали смесью петролейного эфира и этилацетата (3:1; 100 мл) и петролейным эфиром (50 мл) с получением продукта в виде бежевого твердого вещества. Выход: 10,05 г; 33,3 ммоль; 54%. LCMS m/z 301,8 (наблюдаемый паттерн изотопа хлора) [М+Н]+. 1H NMR (400 МГц, CDCl3) δ 9.35 (s, 1H), 8.25 (d, J=9,0 Гц, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.09 (d, J=2,3 Гц, 1H), 7.66 (dd, J=8,8, 2,3 Гц, 1H), 5.02 (tt, J=12,0, 3,8 Гц, 1H), 4.30 (ddd, J=11,9, 4,6, 1,6 Гц, 1H), 3.77-3.89 (m, 2Н), 2.33-2.46 (m, 2Н), 2.09-2.22 (m, 1H), 1.83-1.95 (m, 1H), 1.38 (d, J=6,3 Гц, 3Н).

Стадия 2. Синтез {8-хлор-1-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-2-ил}(5-метилпиразин-2-ил)метанола, DIAST 1 (14), и {8-хлор-1-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-2-ил}(5-метилпиразин-2-ил)метанола, DIAST 2(15).

В пробирку загружали соединение С65 (100 мг; 0,33 ммоль), и из пробирки затем откачивали воздух и заполняли азотом; эту процедуру повторяли дважды, добавляли тетрагидрофуран (1,6 мл), и раствор охлаждали до -78°С. Добавляли комплекс хлорида 2,2,6,6-тетраметилпиперидинилмагния и хлорида лития (1 М раствор в тетрагидрофуране и толуоле; 0,497 мл; 0,497 ммоль), и реакционную смесь оставляли для перемешивания в течение 1 часа при -78°С. В отдельной пробирке 5-метилпиразин-2-карбальдегид (80,9 мг; 0,662 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (1,6 мл), и полученный раствор охлаждали на бане со смесью сухого льда и ацетона в течение 10 минут. Этот раствор затем добавляли в реакционную смесь, которую затем оставляли для перемешивания при медленном нагревании до 15°С. Через 1 час ее объединяли с двумя аналогичными реакционными смесями, полученными при использовании соединения С65 (50 мг; 0,17 ммоль; 100 мг; 0,33 ммоль), и полученную смесь разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×15 мл). Объединенные органические слои концентрировали под вакуумом и подвергали обращенно-фазовой HPLC (колонка: Phenomenex Synergi Max-RP, 10 мкм; подвижная фаза A: 0,1% трифторуксусной кислоты в воде; подвижная фаза В: ацетонитрил; градиент: от 15% до 45% В) с получением диастереомерной смеси соединений 14 и 15 в виде вязкого кирпично-красного масла. Объединенный выход диастереомерной смеси: 180 мг; 0,425 ммоль; 51%.

Это вещество разделяли на составляющие его диастереомеры посредством сверхкритической флюидной хроматографии [колонка: Regis Technologies, (S,S)-Whelk-0® 1, 10 мкм; подвижная фаза: 3:2, смесь диоксид углерода/(этанол, содержащий 0,1% гидроксида аммония)]. Элюируемый первым диастереомер, полученный в виде светло-желтого твердого вещества, обозначали как соединение 14. Выход: 58,6 мг; 0,138 ммоль; 32% в результате разделения. LCMS m/z 423,9 (наблюдаемый паттерн изотопа хлора) [М+Н]+. 1Н NMR (400 МГц, CD3OD) δ 9.12 (ушир.s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.83-8.74 (ушир.s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.18 (d, J=9,0 Гц, 1H), 7.74 (dd, J=9,0, 2,0 Гц, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.58-5.46 (m, 1H), 4.29 (dd, J=11,8, 5,3 Гц, 1H), 3.80-3.66 (ушир.m, 1H), 3.66-3.52 (ушир.m, 1H), 2.79-2.66 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.42-2.27 (ушир.m, 1H), 2.13-2.00 (ушир.m, 1H), 1.77-1.63 (ушир.m, 1H), 1.28 (ушир.d, J=5,5 Гц, 3Н).

Элюируемый вторым диастереомер, также выделяемый в виде светло-желтого твердого вещества, обозначали как соединение 15. Выход: 56,8 мг; 0,134 ммоль; 32% в результате разделения. LCMS m/z 423,9 (наблюдаемый паттерн изотопа хлора) [М+Н]+. 1Н NMR (400 МГц, CD3OD) δ 9.12 (ушир.s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.82-8.74 (ушир.s, 1H), 8.47 (ушир.s, 1H), 8.18 (d, J=8,5 Гц, 1H), 7.74 (dd, J=9,0, 2,0 Гц, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.57-5.46 (m, 1H), 4.21 (dd, J=11,8, 4,8 Гц, 1H), 3.82-3.70 (ушир.m, 1H), 3.62-3.47 (ушир.m, 1H), 2.71-2.57 (ушир.m, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.48-2.35 (m, 1H), 2.24-2.13 (ушир.m, 1H), 1.63-1.50 (ушир.m, 1H), 1.34 (d, J=6,0 Гц, 3Н).

Примеры 16 и 17

1-(4,4-Дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-8-фтор-2-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин, ENT 1 (16), и 1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-8-фтор-2-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин, ENT2 (17)

Это взаимодействие проводили в формате библиотеки. N,N-Диизопропилэтиламин (52 мкл; 30 мкмоль) добавляли в смесь 1H-1,2,4-триазол-1-илуксусной кислоты (100 мкмоль) и соединения Р12 (29,6 мг; 100 мкмоль) в смеси этилацетата и толуола (0,5 мл), 3:2. Добавляли 2,4,6-триоксид 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфинана (50% раствор в этилацетате; 0,19 мл; 0,32 ммоль), и реакционную пробирку встряхивали и нагревали при 70°С в течение 10 часов, затем при 110°С в течение 3 часов. Смесь затем распределяли между полунасыщенным водным раствором бикарбоната натрия (1,5 мл) и этилацетатом (2,4 мл) и подвергали перемешиванию вихревым способом. Органический слой пропускали через картридж для твердофазной экстракции (6 мл), наполненный сульфатом натрия (порядка 1 г); эту процедуру экстракции повторяли дважды, и объединенные элюаты концентрировали под вакуумом. Очистка посредством обращенно-фазовой HPLC (колонка: Waters Sunfire C18, 5 мкм; подвижная фаза А: 0,05% трифторуксусной кислоты в воде; подвижная фаза В: 0,05% трифторуксусной кислоты в ацетонитриле; градиент: 5% В за 1,0 минуту, затем от 5,0% до 75% В за 7,5 минуты, затем от 75% до 100% В) давала рацемическую смесь двух продуктов. Разделение на составляющие энантиомеры проводили при использовании сверхкритической флюидной хроматографии [колонка: Chiral Technologies Chiralpak AD-H, 5 мкм; подвижная фаза: 85:15, смесь диоксид углерода/(метанол, содержащий 0,2% гидроксида аммония)]. Элюируемый первым энантиомер обозначали как соединение 16. Выход: 4,9 мг; 13 мкмоль, 13%. LCMS m/z 388,5 [М+Н]+. Время удерживания: 2,91 минуты [аналитические условия, колонка: Chiral Technologies Chiralpak AD-H, 4,6×100 мм, 5 мкм; подвижная фаза: 80:20, диоксид углерода/(метанол, содержащий 0,2% гидроксида аммония); противодавление: 150 бар (15 МПа); скорость потока: 1,5 мл/минута].

Элюируемый вторым энантиомер обозначали как соединение 17. Выход: 2,0 мг; 5,2 мкмоль, 5%. LCMS m/z 388,3 [М+Н]+. Время удерживания: 3,31 минуты при использовании таких же аналитических условий.

Примеры 18 и 19

1-(4,4-Дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-8-фтор-2-[(4-метил-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)метил]-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин, ENT 1 (18), и 1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-8-фтор-2-[(4-метил-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил]-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин, ENT 2

(19)

(4-Метил-1H-1,2,3-триазол-1-ил)уксусную кислоту и соединение Р12 использовали для образования рацемической смеси соединений 18 и 19 при использовании способа, описанного в примерах 16 и 17. Разделение на составляющие энантиомеры проводили при использовании сверхкритической флюидной хроматографии [колонка: Chiral Technologies Chiralpak AD-H, 5 мкм; подвижная фаза: 3:2, смесь диоксид углерода/(метанол, содержащий 0,2% гидроксида аммония)]. 10 мкмоль, 10%. LCMS m/z 402,8 [М+Н]+. Время удерживания: 1,68 минуты [аналитические условия, колонка: Chiral Technologies Chiralpak AD-H, 4,6×100 мм, 5 мкм; подвижная фаза: 3:2, смесь диоксид углерода/(метанол, содержащий 0,2% гидроксида аммония); противодавление: 150 бар (15 МПа); скорость потока: 1,5 мл/минута].

Элюируемый вторым энантиомер обозначали как соединение 19. Выход: 3,7 мг; 9,2 мкмоль, 9%. LCMS m/z 402,6 [М+Н]+. Время удерживания: 4,1 минуты при использовании таких же аналитических условий.

Примеры 20 и 21

1-(4,4-Дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-8-фтор-2-[(5-метилпиразин-2-ил)метил]-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин, ENT 1 (20), и 1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-8-фтор-2-[(5-метилпиразин-2-ил)метил]-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин, ENT 2 (21)

(5-Метилпиразин-2-ил)уксусную кислоту и соединение Р12 использовали для образования рацемической смеси соединений 20 и 21 при использовании способа, описанного в примерах 16 и 17. Разделение на составляющие энантиомеры проводили при использовании сверхкритической флюидной хроматографии [колонка: Chiral Technologies Chiralpak AD-H, 5 мкм; подвижная фаза: 85:15, смесь диоксид углерода/(метанол, содержащий 0,2% гидроксида аммония)]. Элюируемый первым энантиомер обозначали как соединение 20. Выход: 2,0 мг; 4,8 мкмоль, 5%. LCMS m/z 413,9 [М+Н]+. Время удерживания: 2,66 минуты [аналитические условия, колонка: Chiral Technologies Chiralpak AD-H, 4,6×100 мм, 5 мкм; подвижная фаза: 80:20, смесь диоксид углерода/(метанол, содержащий 0,2% гидроксида аммония); противодавление: 200 бар (20 МПа); скорость потока: 1,5 мл/минута].

Элюируемый вторым энантиомер обозначали как соединение 21. Выход: 1,8 мг; 4,4 мкмоль, 4%. LCMS m/z 413,9 [М+Н]+. Время удерживания: 3,3 минуты при использовании таких же аналитических условий.

Примеры 22 и 23

8-Хлор-1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-2-{[4-(метоксиметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]метил}-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин, ENT 1 (22), и 8-хлор-1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-2-{[4-(метоксиметил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]метил}-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин, ENT 2 (23)

Это взаимодействие проводили в формате библиотеки. N,N-Диизопропилэтиламин (52 мкл; 300 мкмоль) добавляли в смесь [4-(метоксиметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]уксусной кислоты (которая может быть синтезирована согласно способу, описанному М.D. Andrews et al., Международная заявка на патент РСТ WO 2014053967 А1, 10 апреля 2014 года; 100 мкмоль) и соединения Р13 (31,2 мг; 100 мкмоль) в смеси этилацетата и толуола (0,5 мл), 3:2. Затем добавляли 2,4,6-триоксид 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфинана (50% раствор в этилацетате; 0,19 мл; 0,32 ммоль), и реакционную пробирку встряхивали и нагревали при 70°С в течение 10 часов, затем при 110°С в течение 3 часов. Реакционную смесь затем распределяли между полунасыщенным водным раствором бикарбоната натрия (1,5 мл) и этилацетатом (2,4 мл) и подвергали перемешиванию вихревым способом. Органический слой пропускали через картридж для твердофазной экстракции (6 мл), наполненный сульфатом натрия (порядка 1 г); эту процедуру экстракции повторяли дважды, и объединенные элюаты концентрировали под вакуумом. Очистка посредством обращенно-фазовой HPLC (колонка: Waters Sunfire С18, 5 мкм; подвижная фаза А: 0,05% трифторуксусной кислоты в воде; подвижная фаза В: 0,05% трифторуксусной кислоты в ацетонитриле; градиент: 5% В за 1,0 минуту, затем от 5,0% до 75% В за 7,5 минуты, затем от 75% до 100% В) давала рацемическую смесь двух продуктов. Разделение на составляющие энантиомеры проводили при использовании сверхкритической флюидной хроматографии [колонка: Chiral Technologies Chiralpak AD-H, 5 мкм; подвижная фаза: 3:1, смесь диоксид углерода/(метанол, содержащий 0,2% гидроксида аммония)]. Элюируемый первым энантиомер обозначали как соединение 22. Выход: 4,9 мг; 11 мкмоль, 11%. LCMS m/z 441,9 [М+Н]+. Время удерживания: 2,4 минуты [аналитические условия, колонка: Chiral Technologies Chiralpak AD-H, 4,6×100 мм, 5 мкм; подвижная фаза: 3:2, смесь диоксид углерода/(метанол, содержащий 0,2% гидроксида аммония); противодавление: 150 бар (15 МПа); скорость потока: 1,5 мл/минута].

Элюируемый вторым энантиомер обозначали как соединение 23. Выход: 4,8 мг; 11 мкмоль, 11%. LCMS m/z 448,2 (наблюдаемый паттерн изотопа хлора) [М+Н]+. Время удерживания: 2,95 минуты при использовании таких же аналитических условий.

Примеры 24 и 25

8-Хлор-1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-2-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин, ENT 1 (24), и 8-хлор-1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-2-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин, ENT2 (25)

1H-1,2,4-Триазол-1-илуксусную кислоту и соединение Р13 использовали для образования рацемической смеси соединений 24 и 25 при использовании способа, описанного в примерах 22 и 23. Разделение на составляющие энантиомеры проводили при использовании сверхкритической флюидной хроматографии [колонка: Chiral Technologies Chiralpak AD-H, 5 мкм; подвижная фаза: 85:15, смесь диоксид углерода/(метанол, содержащий 0,2% гидроксида аммония)]. В этом случае энантиомеры не были полностью разделены, но описанные образцы обогащены указанным энантиомером. Элюируемый первым энантиомер обозначали как соединение 24. Выход: 2,3 мг; 5,7 мкмоль, 6%. LCMS m/z 404,5 (наблюдаемый паттерн изотопа хлора) [М+Н]+. Время удерживания: 3,7 минуты [аналитические условия, колонка: Chiral Technologies Chiralpak AD-H, 4,6×100 мм, 5 мкм; подвижная фаза: 75:25, смесь диоксид углерода/(метанол, содержащий 0,2% гидроксида аммония); противодавление: 150 бар (15 МПа); скорость потока: 1,5 мл/минута].

Элюируемый вторым энантиомер обозначали как соединение 25. Выход: 1,0 мг; 2,5 мкмоль, 2%. LCMS m/z 403,9 [М+Н]+. Время удерживания: 3,9 минуты при использовании таких же аналитических условий.

Примеры 26 и 27

8-Хлор-1-(3,3-дифтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-2-[(4-метокси-1Н-пиразол-1-ил) метил]-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин, ENT 1 (26), и 8-хлор-1-(3,3-дифтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-2-[(4-метокси-1Н-пиразол-1-ил)метил]-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин, ENT 2 (27)

Это взаимодействие проводили в формате библиотеки.

N,N-Диизопропилэтиламин (52 мкл; 300 мкмоль) добавляли в смесь соединения С64 (100 мкмоль) и соединения Р5 (31,2 мг; 99 мкмоль) в смеси этилацетата и толуола (0,5 мл) 3:2. Затем добавляли 2,4,6-триоксид 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфинана (50% раствор в этилацетате; 0,19 мл; 0,32 ммоль), и реакционную пробирку встряхивали и нагревали при 70°С в течение 2 часов, затем при 110°С в течение 6 часов. Реакционную смесь затем распределяли между полунасыщенным водным раствором бикарбоната натрия (1,5 мл) и этилацетатом (2,4 мл) и подвергали перемешиванию вихревым способом. Органический слой пропускали через картридж для твердофазной экстракции (6 мл), наполненный сульфатом натрия (порядка 1 г); эту процедуру экстракции повторяли дважды, и объединенные элюаты концентрировали под вакуумом. Очистка посредством обращенно-фазовой HPLC (колонка: Waters XBridge С18, 5 мкм; подвижная фаза А: 0,03% гидроксида аммония в воде; подвижная фаза В: 0,03% гидроксида аммония в ацетонитриле; градиент: от 5% до 100% В) давала рацемическую смесь двух продуктов. Разделение на составляющие энантиомеры проводили при использовании сверхкритической флюидной хроматографии [колонка: Chiral Technologies Chiralcel OJ-H, 5 мкм; подвижная фаза: 92:8, смесь диоксид углерода/(метанол, содержащий 0,2% гидроксида аммония)]. Элюируемый первым энантиомер обозначали как соединение 26. Выход: 1,8 мг; 4,1 мкмоль, 4%. LCMS m/z 434,5 (наблюдаемый паттерн изотопа хлора) [М+Н]+. Время удерживания: 1,98 минуты [аналитические условия, Chiral Technologies Chiralcel OJ-H, 4,6×100 мм, 5 мкм; подвижная фаза: 90:10, смесь диоксид углерода/(метанол, содержащий 0,2% гидроксида аммония); противодавление: 150 бар (15 МПа); скорость потока: 1,5 мл/минута].

Элюируемый вторым энантиомер обозначали как соединение 27. Выход: 1,8 мг; 4,1 мкмоль, 4%. LCMS m/z 435,5 [М+Н]+. Время удерживания: 2,25 минуты при использовании таких же аналитических условий.

1. Требуемый 6-фтор-N4-[(2R,4R)-2 -метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил]хинолин-3,4-диамин синтезировали из 6-фтор-3-нитрохинолин-4-ола при использовании общего способа, описанного в получении Р7 для синтеза соединения Р7 из соединения С25, за исключением того, что конечное восстановление проводили посредством гидрирования над платиной на углероде, а не с помощью обработки железным порошком и хлоридом аммония.

2. Условия аналитической HPLC. Колонка: Waters XBridge С18, 2,1×50 мм, 5 мкм; подвижная фаза А: 0,0375% трифторуксусной кислоты в воде; подвижная фаза В: 0,01875% трифторуксусной кислоты в ацетонитриле; градиент: от 1% до 5% В за 0,6 минуты; от 5% до 100% В за 3,4 минуты; скорость потока: 0,8 мл/минута.

3. В этом случае образование амида и замыкание цикла проводили на отдельных стадиях: конденсацию соответствующего амина и карбоновой кислоты осуществляли с помощью 2,4,6-триоксида 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфинана и триэтиламина либо N,N-диизопропилэтиламина. Промежуточный амид циклизировали посредством нагревания с 2,4,6-триоксидом 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфинана и N,N-диизопропилэтиламином в N,N-диметилформамиде.

4. Образование амидной связи между соединением Р8 и циклопентанкарбоновой кислотой осуществляли с использованием диметилкарбоната и N,N-диизопропилэтиламина с получением N-(6-циано-4-{[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил]амино}хинолин-3-ил)ацетамида. Это вещество превращали в соединение по примеру 30 при использовании способа, описанного для синтеза соединения С60 из соединения С59 в примерах 10 и 11.

5. Рацемат по примеру 31 разделяли на составляющие его энантиомеры посредством сверхкритической флюидной хроматографии [(колонка: Chiral Technologies Chiralpak AD, 5 мкм; подвижная фаза: 3:1, смесь диоксид углерода/(этанол, содержащий 0,1% гидроксида аммония)]. Элюируемое первым соединение представляло собой соединение по примеру 31. Энантиомер по примеру 31, [цис-4-(8-хлор-2-метил-1H-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)тетрагидро-2H-пиран-2-ил]ацетонитрил, ENT 2, представлял собой элюируемый вторым энантиомер, LCMS m/z 341,0 (наблюдаемый паттерн изотопа хлора) [М+Н]+, и демонстрировал следующие биологические параметры: LRRK2, WT IC50, 1660 нМ.

6. Рацемат по примеру 32 разделяли на составляющие его энантиомеры посредством сверхкритической флюидной хроматографии [колонка: Chiral Technologies Chiralpak AD, 5 мкм; подвижная фаза: 7:3, смесь диоксид углерода/(метанол, содержащий 0,1% гидроксида аммония)]. Элюируемое первым соединение представляло собой соединение по примеру 32. Энантиомер по примеру 32, 1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-2-[(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолин-8-карбонитрил, ENT 2, представлял собой элюируемый вторым энантиомер, LCMS m/z 409,8 [М+Н]+, и демонстрировал следующие биологические параметры: LRRK2, WT IC50, 473 нМ.

7. Взаимодействие 5-метил-1H-тетразола с метилбромацетатом в присутствии триэтиламина давало метил-(5-метил-2H-тетразол-2-ил)ацетат, который гидролизовали гидроксидом лития с получением требуемой (5-метил-2H-тетразол-2-ил)уксусной кислоты.

8. Условия аналитической HPLC. Колонка: Waters XBridge С18, 2,1×50 мм, 5 мкм; подвижная фаза А: 0,05% гидроксида аммония в воде; подвижная фаза В: ацетонитрил; градиент: 5% В за 0,5 минуты; от 5% до 100% В за 2,9 минуты; 100% В за 0,8 минуты; скорость потока: 0,8 мл/минута.

9. Метил-(5-метил-1,3-оксазол-2-ил)ацетат синтезировали при использовании метода, описанного A. S. K. Hashmi et al., Organic Letters 2004, 6, 4391-4394. Гидролиз сложного эфира проводили при использовании соляной кислоты с получением требуемой (5-метил-1,3-оксазол-2-ил)уксусной кислоты.

10. Требуемый 6-хлор-N4-[(3R)-1-метилпирролидин-3-ил]хинолин-3,4-диамин синтезировали из соединения С7 при использовании способа, описанного в получении Р9. Восстановление нитрогруппы в этом случае проводили посредством гидрирования над оксидом платины(IV).

11. Условия аналитической HPLC. Колонка: Waters Atlantis dC18, 4,6×50 мм, 5 мкм; подвижная фаза А: 0,05% трифторуксусной кислоты в воде (об./об.); подвижная фаза В: 0,05% трифторуксусной кислоты в ацетонитриле (об./об.); градиент: 5,0% В за 1 минуту, затем линейный от 5,0% до 95% В за 3,0 минуты, затем 95% В за 1 минуту; скорость потока: 2 мл/минута.

12. Требуемая [4-(метоксиметил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]уксусная кислота может быть синтезирована согласно способу, описанному М. D. Andrews et al., Международная заявка на патент РСТ WO 2014053967 А1, 10 апреля 2014 года.

13. Рацемат по примеру 46 разделяли на составляющие его энантиомеры посредством сверхкритической флюидной хроматографии [колонка: Chiral Technologies ChiralCel OD, 5 мкм; подвижная фаза: 7:3, смесь диоксид углерода/(этанол, содержащий 0,1% гидроксида аммония)]. Элюируемое первым соединение представляло собой соединение по примеру 46. Энантиомер по примеру 46, 8-хлор-1-(3,3-дифтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)-2-[(4-метил-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)метил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолин, ENT 2, представлял собой элюируемый вторым энантиомер, LCMS m/z 419,1 (наблюдаемый паттерн изотопа хлора) [М+Н]+, и демонстрировал следующие биологические параметры: LRRK2, WT IC50, 21,4 нМ; LRRK2, G2019S мутант IC50, 16,1 нМ.

14. Рацемат по примеру 47 разделяли на составляющие его энантиомеры посредством сверхкритической флюидной хроматографии [колонка: Chiral Technologies Chiralpak AD-H, 5 мкм; подвижная фаза: 65:35, смесь диоксид углерода/(метанол, содержащий 0,2% гидроксида аммония)]. Элюируемое вторым соединение представаляло собой соединение по примеру 47. Энантиомер по примеру 47, 8-хлор-2-[(4-циклопропил-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)метил]-1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-1H-имидазо[4,5-с]хинолин, ENT 1, представлял собой элюируемый первым энантиомер, LCMS m/z 444,3 [М+Н]+, и демонстрировал следующие биологические параметры: LRRK2, WT IC50, 97,3 нМ.

15. Условия аналитической HPLC. колонка: Chiral Technologies Chiralpak AD-H, 4,6×100 мм, 5 мкм; подвижная фаза: 7:3, смесь диоксид углерода/(метанол, содержащий 0,2% гидроксида аммония); противодавление: 200 бар (20 МПа); скорость потока: 1,5 мл/минута.

16. Рацемат по примеру 48 (Пример 82) разделяли на составляющие его энантиомеры посредством сверхкритической флюидной хроматографии [колонка: Chiral Technologies Chiralpak AD-H, 5 мкм; подвижная фаза: 4:1, смесь диоксид углерода/(метанол, содержащий 0,2% гидроксида аммония)]. Элюируемое вторым соединение представляло собой соединение по примеру 48. Энантиомер по примеру 48, 8-хлор-1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-2-[(4-метил-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)метил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолин, ENT 1, представлял собой элюируемый первым энантиомер, LCMS m/z 420,1 [М+Н]+, и демонстрировал следующие биологические параметры: LRRK2, WT IC50, 145 нМ.

17. Условия аналитической HPLC. Колонка: Chiral Technologies Chiralpak AD-H, 4,6×100 мм, 5 мкм; подвижная фаза: 3:2 диоксид углерода / (метанол, содержащий 0,2% гидроксида аммония); противодавление: 120 бар (12 МПа); скорость потока: 1,5 мл/минута.

18. Рацемат по примеру 49 разделяли на составляющие его энантиомеры посредством сверхкритической флюидной хроматографии [колонка: Chiral Technologies Chiralpak AD-H, 5 мкм; подвижная фаза: 3:1, смесь диоксид углерода/(метанол, содержащий 0,2% гидроксида аммония)]. Элюируемое первым соединение представляло собой соединение по примеру 49. Энантиомер по примеру 49, 8-хлор-1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-2-[(5-метил-2/7-тетразол-2-ил)метил]-1H-имидазо[4,5-c]хинолин, ENT 2, представлял собой элюируемый вторым энантиомер, LCMS m/z 421,1 [М+Н]+, и демонстрировал следующие биологические параметры: LRRK2, WT IC50, 46,2 нМ; LRRK2.

19. Условия аналитической HPLC. Колонка: Chiral Technologies Chiralpak AD-H, 4,6×100 мм, 5 мкм; подвижная фаза: 1:1, смесь диоксид углерода/(метанол, содержащий 0,2% гидроксида аммония); противодавление: 120 бар (12 МПа); скорость потока: 1,5 мл/минута.

20. Рацемат по примеру 50 разделяли на составляющие его энантиомеры посредством сверхкритической флюидной хроматографии [колонка: Chiral Technologies Chiralpak AD-H, 5 мкм; подвижная фаза: 3:1, смесь диоксид углерода/(метанол, содержащий 0,2% гидроксида аммония)]. Элюируемое первым соединение представляло собой соединение по примеру 50. Энантиомер по примеру 50, 8-хлор-1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-2-[(5-метилпиразин-2-ил)метил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолин, ENT 2, представлял собой элюируемый вторым энантиомер, LCMS m/z 429,2 (наблюдаемый паттерн изотопа хлора) [М+Н]+, и демонстрировал следующие биологические параметры: LRRK2, WT IC50, 181 нМ.

21. Рацемат по примерам 51 и 52 разделяли на составляющие его энантиомеры посредством сверхкритической флюидной хроматографии [колонка: Chiral Technologies Chiralpak AD-H, 5 мкм; подвижная фаза: 3:1, смесь диоксид углерода/(метанол, содержащий 0,2% гидроксида аммония)]. Элюируемое первым соединение представляло собой соединение по примеру 51, и элюируемый вторым энантиомер представлял собой соединение по примеру 52.

22. Рацемат по примеру 53 разделяли на составляющие его энантиомеры посредством сверхкритической флюидной хроматографии [колонка: Chiral Technologies Chiralpak AD-H, 5 мкм; подвижная фаза: 55:45, смесь диоксид углерода/(метанол, содержащий 0,2% гидроксида аммония)]. Элюируемое вторым соединение представляло собой соединение по примеру 53. Энантиомер по примеру 53, 1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-8-фтор-2-{[4-(метоксиметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]метил}-1H-имидазо[4,5-с]хинолин, ENT 1, представлял собой элюируемый первым энантиомер, LCMS m/z 432,7 [М+Н]+, и демонстрировал следующие биологические параметры: LRRK2, WT IC50, 229 нМ.

23. Рацемат по примеру 54 разделяли на составляющие его энантиомеры посредством сверхкритической флюидной хроматографии [Chiral Technologies Chiralpak AD-H, 5 мкм; подвижная фаза: 4:1, смесь диоксид углерода/(метанол, содержащий 0,2% гидроксида аммония)]. Элюируемое вторым соединение представляло собой соединение по примеру 54. Энантиомер по примеру 54, 8-хлор-1-(3,3-дифтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)-2-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)-1H-имидазо[4,5-с]хинолин, ENT 1 (Пример 93), представлял собой элюируемый первым энантиомер, LCMS m/z 405,3 [М+Н]+, и демонстрировал следующие биологические параметры: LRRK2, WT IC50, 11,0 нМ; LRRK2.

24. Условия аналитической HPLC. Колонка: Phenomenex Lux Amylose-1, 4,6×100 мм, 5 мкм; подвижная фаза: 7:3, смесь диоксид углерода/(метанол, содержащий 0,2% гидроксида аммония); противодавление: 150 бар (15 МПа); скорость потока: 1,5 мл/минута.

25. Рацемат по примеру 55 разделяли на составляющие его энантиомеры посредством сверхкритической флюидной хроматографии [колонка: Chiral Technologies ChiralCel OD-H, 5 мкм; подвижная фаза: 7:3, смесь диоксид углерода/(метанол, содержащий 0,2% гидроксида аммония)]. Элюируемое первым соединение представляло собой соединение по примеру 55. Энантиомер по примеру 55, 8-хлор-1-(3,3-дифтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)-2-{[4-(метоксиметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]метил}-1H-имидазо[4,5-с]хинолин, ENT 2, представлял собой элюируемый вторым энантиомер, LCMS m/z 449,3 (наблюдаемый паттерн изотопа хлора) [М+Н]+, и демонстрировал следующие биологические параметры: LRRK2, WT IC50, 15,3 нМ.

26. Условия аналитической HPLC. Колонка: Chiral Technologies ChiralCel OD-H, 4,6×100 мм, 5 мкм; подвижная фаза: 3:2, смесь диоксид углерода/(метанол, содержащий 0,2% гидроксида аммония); противодавление: 120 бар (12 МПа); скорость потока: 1,5 мл/минута.

1. трет-Бутил-(3R)-3-аминопирролидин-1-карбоксилат и соединение С11 использовали для синтеза трет-бутил-(3R)-3-[(3-амино-6-цианохинолин-4-ил)амино]пирролидин-1-карбоксилата согласно способу, описанному для синтеза соединения Р9 в получении Р9. Это вещество превращали в трет-бутил-(3R)-3-{8-циано-2-[(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил}пирролидин-1-карбоксилат при использовании способа, описанного для синтеза соединений 3 и 4 в примерах 3 и 4. После удаления защитной группы с помощью трифторуксусной кислоты следовало алкилирование с помощью 2,2,2-трифторэтилтрифторметансульфоната и N,N-диизопропилэтиламина с получением соединения по примеру 56.

2. Условия аналитической HPLC. Колонка: Waters XBridge С18, 2,1×50 мм, 5 мкм; подвижная фаза А: 0,0375% трифторуксусной кислоты в воде; подвижная фаза В: 0,01875% трифторуксусной кислоты в ацетонитриле; градиент: от 1% до 5% В за 0,6 минуты; от 5% до 100% В за 3,4 минуты; скорость потока: 0,8 мл/минута.

3. Взаимодействие соединения Р3 с (5-метил-1,2-оксазол-3-ил)уксусной кислотой, 2,4,6-триоксидом 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфинана и N,N-диизопропилэтиламином давало 1-{цис-2-[(бензилокси)метил]тетрагидро-2H-пиран-4-ил}-8-хлор-2-[(5-метил-1,2-оксазол-3-ил)метил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолин, который дебензилировали трихлоридом бора и окисляли при использовании периодинана Десса-Мартина [1,1,1-трис(ацетилокси)-1,1-дигидро-1,2-бензиодоксол-3-(1H)-она]. Полученный цис-4-{8-хлор-2-[(5-метил-1,2-оксазол-3-ил)метил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил}тетрагидро-2H-пиран-2-карбальдегид превращали в рацемический 8-хлор-1-[цис-2-(дифторметил)тетрагидро-2H-пиран-4-ил]-2-[(5-метил-1,2-оксазол-3-ил)метил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолин посредством обработки трифторидом (диэтиламино)серы.

4. Соединение по примеру 59 выделяли из соответствующей рацемической смеси посредством сверхкритической флюидной хроматографии (колонка: Chiral Technologies Chiralpak AD, 5 мкм; подвижная фаза: 7:3, смесь диоксид углерода/метанол). Соединение по примеру 59 представляло собой элюируемый первым энантиомер. Энантиомер по примеру 59, 8-хлор-1-[цис-2-(дифторметил)тетрагидро-2H-пиран-4-ил]-2-[(5-метил-1,2-оксазол-3-ил)метил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолин, ENT 2, представлял собой элюируемый вторым энантиомер, LCMS m/z 433,0 [М+Н]+, и демонстрировал следующие биологические параметры: LRRK2, WT IC50, 631 нМ.

5. Соединение по примеру 60 выделяли из соответствующей рацемической смеси посредством сверхкритической флюидной хроматографии [колонка: Chiral Technologies Chiralcel OJ-H, 5 мкм; подвижная фаза: 85:15, смесь диоксид углерода/(этанол, содержащий 0,2% гидроксида аммония)]. Соединение по примеру 60 представляло собой элюируемый первым энантиомер. Энантиомер по примеру 60, 8-хлор-1-(3,3-дифтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)-2-[(5-метил-1,2-оксазол-3-ил)метил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолин, ENT 2, представлял собой элюируемый вторым энантиомер, LCMS m/z 419,3 [М+Н]+, и демонстрировал следующие биологические параметры: LRRK2, WT IC50, 42,2 нМ.

6. Взаимодействие 1,2,3-тиадиазол-4-илметанола с метансульфонилхлоридом и триэтиламином с последующим замещением при использовании цианида калия и гидролизом в концентрированной соляной кислоте давало требуемую 1,2,3-тиадиазол-4-илуксусную кислоту.

7. Условия аналитической HPLC. Колонка: Waters XBridge С18, 2,1×50 мм, 5 мкм; подвижная фаза А: 0,0375% трифторуксусной кислоты в воде; подвижная фаза В: 0,01875% трифторуксусной кислоты в ацетонитриле; градиент: от 10% до 100% В за 4,0 минуты; скорость потока: 0,8 мл/минута.

8. Соединение по примеру 75 выделяли из соответствующей рацемической смеси посредством сверхкритической флюидной хроматографии [колонка: Chiral Technologies Chiralpak IC, 10 мкм; подвижная фаза: 55:45, смесь диоксид углерода/(2-пропанол, содержащий 0,1% гидроксида аммония)]. Соединение по примеру 75 представляло собой элюируемый первым энантиомер. Энантиомер по примеру 75, 8-хлор-1-(3,3-дифтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)-2-[(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолин, ENT 2, представлял собой элюируемый вторым энантиомер, LCMS m/z 420,0 (наблюдаемый паттерн изотопа хлора) [М+Н]+, и демонстрировал следующие биологические параметры: LRRK2, WT IC50, не определен.

9. Обработка этил-3-оксобутаноата трифторметансульфонатом лития, ангидридом трифторметансульфоновой кислоты, и N,N-диизопропилэтиламином давала этил-3-{[(трифторметил)сульфонил]окси}бут-2-еноат. Его подвергали взаимодействию с цианидом цинка в присутствии тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) с получением этил-3-цианобут-2-еноата, который подвергали гидрированию над палладием на углероде с последующим гидролизом гидроксидом натрия с получением требуемой 3-цианобутановой кислоты.

10. Соединение по примеру 78 выделяли из соответствующей диастереомерной смеси посредством сверхкритической флюидной хроматографии [колонка: Phenomenex Lux Cellulose-2, 10 мкм; подвижная фаза: 3:2, смесь диоксид углерода/(2-пропанол, содержащий 0,1% гидроксида аммония)]. Соединение по примеру 78 представляло собой элюируемый вторым диастереомер. Диастереомер по примеру 78, 3-{8-хлор-1-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолин-2-ил}-2-метилпропаннитрил, DIAST 1, представлял собой элюируемый первым диастереомер, LCMS m/z 369,0 (наблюдаемый паттерн изотопа хлора) [М+Н]+, и демонстрировал следующие биологические параметры: LRRK2, WT IC50, 37,2 нМ.

11. Соединение по примеру 79 выделяли из соответствующей рацемической смеси посредством сверхкритической флюидной хроматографии [колонка: Chiral Technologies Chiralpak AY, 10 мкм; подвижная фаза: 3:2, смесь диоксид углерода/(этанол, содержащий 0,1% гидроксида аммония)]. Соединение по примеру 79 представляло собой элюируемый вторым энантиомер. Энантиомер по примеру 79, 8-фтор-1-[цис-3-фторциклопентил]-2-(1,2,3-тиадиазол-4-илметил)-1H-имидазо[4,5-с]хинолин, ENT 1, представлял собой элюируемый первым энантиомер, LCMS m/z 372,0 [М+Н]+, и демонстрировал следующие биологические параметры: LRRK2, WT IC50, 7,54 нМ.

12. Взаимодействие 5-метил-1H-тетразола с метилбромацетатом в присутствии триэтиламина давало метил-(5-метил-2H-тетразол-2-ил)ацетат, который гидролизовали гидроксидом лития с получением требуемой (5-метил-2H-тетразол-2-ил)уксусной кислоты.

13. Условия аналитической HPLC. Колонка: Waters Atlantis dC18, 4,6×50 мм, 5 мкм; подвижная фаза А: 0,05% трифторуксусной кислоты в воде (об./об.); подвижная фаза В: 0,05% трифторуксусной кислоты в ацетонитриле (об./об.); градиент: 5,0% В за 1 минуту, затем линейный от 5,0% до 95% В за 3,0 минуты, затем 95% В за 1 минуту. Скорость потока: 2 мл/минута.

14. Условия аналитической HPLC. Колонка: Chiral Technologies Chiralpak AD-H, 4,6×100 мм, 5 мкм; подвижная фаза: 75:25, смесь диоксид углерода/(метанол, содержащий 0,2% гидроксида аммония); противодавление: 200 бар (20 МПа); скорость потока: 1,5 мл/минута.

15. Соединение по примеру 85 выделяли из соответствующей рацемической смеси посредством сверхкритической флюидной хроматографии [колонка: Chiral Technologies Chiralpak AD-H, 5 мкм; подвижная фаза: 4:1, смесь диоксид углерода/(метанол, содержащий 0,2% гидроксида аммония)]. Соединение по примеру 85 представляло собой элюируемый первым энантиомер. Энантиомер по примеру 85, 1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-8-фтор-2-[(2-метилимидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-6-ил)метил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолин, ENT 2, представлял собой элюируемый вторым энантиомер, LCMS m/z 458,3 [М+Н]+, и демонстрировал следующие биологические параметры: LRRK2, WT IC50, 55,9 нМ.

16. Условия аналитической HPLC. Колонка: Chiral Technologies Chiralpak AD-H, 4,6×100 мм, 5 мкм; подвижная фаза: 70:30, смесь диоксид углерода/(метанол, содержащий 0,2% гидроксида аммония); противодавление: 150 бар (15 МПа); скорость потока: 1,5 мл/минута.

17. Соединение по примеру 83 разделяли на составляющие его энантиомеры посредством сверхкритической флюидной хроматографии [колонка: Chiral Technologies Chiralpak AD-H, 5 мкм; подвижная фаза: 4:1, смесь диоксид углерода/(метанол, содержащий 0,2% гидроксида аммония)]. Соединение по примеру 86 представляло собой элюируемый вторым энантиомер. Энантиомер по примеру 86, 8-хлор-1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-2-(1H-тетразол-1-илметил)-1H-имидазо[4,5-с]хинолин, ENT 1, представлял собой элюируемый первым энантиомер, LCMS m/z 407,1 [М+Н]+, и демонстрировал следующие биологические параметры: LRRK2, WT IC50, 271 нМ.

18. Условия аналитической HPLC. Колонка: Chiral Technologies Chiralcel OD-H, 4,6×100 мм, 5 мкм; подвижная фаза: 7:3, смесь диоксид углерода/(метанол, содержащий 0,2% гидроксида аммония); противодавление: 150 бар (15 МПа); скорость потока: 1,5 мл/минута.

19. Соединение по примеру 87 выделяли из соответствующей рацемической смеси посредством сверхкритической флюидной хроматографии [колонка: Chiral Technologies ChiralCel OD-H, 5 мкм; подвижная фаза: 4:1, смесь диоксид углерода/(метанол, содержащий 0,2% гидроксида аммония)]. Соединение по примеру 87 представляло собой элюируемый первым энантиомер. Энантиомер по примеру 87, 8-хлор-1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-2-[(4-метил-2H-1,2,3-триазол-2-ил)метил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолин, ENT 2, представлял собой элюируемый вторым энантиомер, LCMS m/z 420,2 [М+Н]+, и демонстрировал следующие биологические параметры: LRRK2, WT IС50, 37,8 нМ.

20. Условия аналитической HPLC. Колонка: Chiral Technologies Chiralpak AD-H, 4,6×100 мм, 5 мкм; подвижная фаза: 60:40, смесь диоксид углерода/(метанол, содержащий 0,2% гидроксида аммония); противодавление: 120 бар (12 МПа); скорость потока: 1,5 мл/минута.

21. Соединение по примеру 88 выделяли из соответствующей рацемической смеси посредством сверхкритической флюидной хроматографии [колонка: Chiral Technologies Chiralpak AD-H, 5 мкм; подвижная фаза: 3:2, смесь диоксид углерода/(метанол, содержащий 0,2% гидроксида аммония)]. Соединение по примеру 88 представляло собой элюируемый первым энантиомер. Энантиомер по примеру 88, 8-хлор-1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-2-[(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолин, ENT 2, представлял собой элюируемый вторым энантиомер, LCMS m/z 420,5 [М+Н]+, и демонстрировал следующие биологические параметры: LRRK2, WT IC50, 261 нМ.

22. Условия аналитической HPLC. Колонка: Chiral Technologies Chiralpak AD-H, 4,6×100 мм, 5 мкм; подвижная фаза: 7:3, смесь диоксид углерода/(метанол, содержащий 0,2% гидроксида аммония); противодавление: 200 бар (20 МПа); скорость потока: 1,5 мл/минута.

23. Соединение по примеру 89 выделяли из соответствующей рацемической смеси посредством сверхкритической флюидной хроматографии [колонка: Chiral Technologies Chiralpak AD-H, 5 мкм; подвижная фаза: 85:15, смесь диоксид углерода/(метанол, содержащий 0,2% гидроксида аммония)]. Соединение по примеру 89 представляло собой элюируемый вторым энантиомер. Энантиомер по примеру 89, 8-хлор-1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-2-[(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)метил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолин, ENT 1, представлял собой элюируемый первым энантиомер, LCMS m/z 434,8 [М+Н]+, и демонстрировал следующие биологические параметры: LRRK2, WT IC50, не определен.

24. Условия аналитической HPLC. Колонка: Chiral Technologies Chiralcel OJ-H, 4,6×100 мм, 5 мкм; подвижная фаза: 9:1, смесь диоксид углерода/(метанол, содержащий 0,2% гидроксида аммония); противодавление: 150 бар (15 МПа); скорость потока: 1,5 мл/минута.

25. Соединение по примеру 92 выделяли из соответствующей рацемической смеси посредством сверхкритической флюидной хроматографии [колонка: Chiral Technologies Chiralcel OJ-H, 5 мкм; подвижная фаза: 95:5, смесь диоксид углерода/(метанол, содержащий 0,2% гидроксида аммония)]. Соединение по примеру 92 представляло собой элюируемый первым энантиомер. Энантиомер по примеру 92, 8-хлор- 1-(3,3-дифтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)-2-[(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)метил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолин, ENT 2, представлял собой элюируемый вторым энантиомер, LCMS m/z 436,5 (наблюдаемый паттерн изотопа хлора) [М+Н]+, и демонстрировал следующие биологические параметры: LRRK2, WT IC50, 33,7 нМ.

26. Условия аналитической HPLC. Колонка: Phenomenex Lux Amylose-1, 4,6×100 мм, 5 мкм; подвижная фаза: 7:3, смесь диоксид углерода/(метанол, содержащий 0,2% гидроксида аммония); противодавление: 150 бар (15 МПа); скорость потока: 1,5 мл/минута.

27. Соединение по примеру 93 выделяли из соответствующей рацемической смеси посредством сверхкритической флюидной хроматографии [колонка: Chiral Technologies Chiralpak AD-H, 5 мкм; подвижная фаза: 4:1, смесь диоксид углерода/(метанол, содержащий 0,2% гидроксида аммония)]. Соединение по примеру 93 представляло собой элюируемый первым энантиомер. Энантиомер по примеру 93, 8-хлор-1-(3,3-дифтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)-2-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин, ENT 2, представлял собой элюируемый вторым энантиомер, LCMS m/z 405,6 [М+Н]+, и демонстрировал следующие биологические параметры: LRRK2, WT IC50, 10,3 нМ.

28. Соединение по примеру 94 выделяли из соответствующей рацемической смеси посредством сверхкритической флюидной хроматографии [колонка: Chiral Technologies Chiralpak AD-H, 5 мкм; подвижная фаза: 3:1, смесь диоксид углерода/(метанол, содержащий 0,2% гидроксида аммония)]. Соединение по примеру 94 представляло собой элюируемый первым энантиомер. Энантиомер по примеру 94, 8-хлор-2-[(4-циклопропил-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)метил]-1-(3,3-дифтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-имидазо[4,5-с]хинолин, ENT 2, представлял собой элюируемый вторым энантиомер, LCMS m/z 445,3 (наблюдаемый паттерн изотопа хлора) [М+Н]+, и демонстрировал следующие биологические параметры: LRRK2, WT IC50, 9,35 нМ.

Пример 95

[5-({8-Хлор-1-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-2-ил}метил)пиразин-2-ил]метанол (95)

Стадия 1. Синтез бензил-2-(5-метилпиразин-2-ил)ацетата

Суспензию, содержащую 2-(5-метилпиразин-2-ил)уксусную кислоту (1,00 г; 6,57 ммоль) и бензиловый спирт (853 мг; 7,89 ммоль; 0,820 мл) в тетрагидрофуране (26,3 мл) обрабатывали N,N-диизопропилэтиламином (1,72 мл; 9,86 ммоль) и 2,4,6-триоксидом 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфинана (50% раствор в N,N-диметилформамиде; 4,69 мл; 7,89 ммоль). Твердые вещества медленно растворялись, когла реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и затем экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Хроматография на силикагеле (градиент: от 0% до 80% этилацетата в гептане) давала продукт в виде желтого масла. Выход: 1,2 г; 76%. LCMS m/z 243,4 [М+Н]+. 1H NMR (400 МГц, CDCl3) δ 8.48 (d, J=1,5 Гц, 1H), 8.43 (d, J=1,5 Гц, 1H), 7.43-7.30 (m, 5Н), 5.20 (s, 2Н), 3.91 (s, 2Н), 2.58 (s, 3Н).

Стадия 2. Синтез бензил-(5-метил-4-оксидопиразин-2-ил)ацетата

Раствор бензил-2-(5-метилпиразин-2-ил)ацетата (1,22 г; 5,03 ммоль) в дихлорметане (50 мл) помещали под вакуум локальной вакуумной линии, и реакционную колбу перезаполняли азотом; эту процедуру повторяли трижды. Раствор охлаждали до 0°С и добавляли мета-хлорнадбензойную кислоту (mCPBA; 886 мг; 5,13 ммоль) одной порцией, поддерживая температуру раствора на уровне 0°С. Реакционную смесь оставляли для медленного нагревания до комнатной температуры и перемешивали в течение 20 часов, после чего ее гасили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Водный слой экстрагировали дихлорметаном, и объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле (градиент: от 0% до 80% этилацетата в гептане) с получением продукта в виде бесцветного масла, которое превращалось в белое твердое вещество при выстаивании. Изучение двумерной спектроскопии NMR NOE (ядерного эффекта Оверхаузера) показало, что это вещество представляло собой требуемый региоизомер. Выход: 616 мг; 47%. LCMS m/z 259,2 [М+Н]+. 1Н NMR (400 МГц, CDCl3) δ 8.41 (s, 1Н), 8.20 (s, 1H), 7.44-7.31 (m, 5Н), 5.20 (s, 2Н), 3.84 (s, 2Н), 2.47 (s, 3Н).

Также был выделен региоизомерный N-оксид (200 мг; 15%), а также некоторое количество исходного вещества (205 мг; 17%).

Стадия 3. Синтез бензил-{5-[(ацетилокси)метил]пиразин-2-ил}ацетата

Раствор бензил-(5-метил-4-оксидопиразин-2-ил)ацетата (591 мг; 2,29 ммоль) в ангидриде уксусной кислоты (9,15 мл) нагревали до 70°С в течение 1 часа, и затем при 100°С в течение 24 часов. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры, и ангидрид уксусной кислоты и уксусную кислоту удаляли под вакуумом на ротационном испарителе. Остаток растворяли в этилацетате и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Хроматография на силикагеле (градиент: от 0% до 70% этилацетата в гептане) давала продукт в виде желтого масла. Выход: 392 мг; 57%. LCMS m/z 301,2 [М+Н]+. 1Н NMR (400 МГц, CDCl3) δ 8.62 (d, J=1,5 Гц, 1H), 8.59 (d, J=1,5 Гц, 1H), 7.44-7.31 (m, 5Н), 5.27 (s, 2Н), 5.20 (s, 2Н), 3.96 (s, 2Н), 2.19 (s, 3Н).

Стадия 4. Синтез {5-[(ацетилокси)метил]пиразин-2-ил}уксусной кислоты

Смесь бензил-{5-[(ацетилокси)метил]пиразин-2-ил}ацетата (390 мг; 1,30 ммоль) и палладия на углероде (150 мг; 10% Pd в пересчете на сухое вещество) в этилацетате (13,0 мл) помещали в реактор Хастеллой и трижды продували азотом, и затем трижды продували водородом. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре под давлением водорода 30 ф/кв.дюйм (206,8 кПа) в течение 2 часов, после чего ее фильтровали. Осадок на фильтре промывали этилацетатом, и объединенные фильтраты концентрировали под вакуумом с получением продукта в виде желтого масла. Выход: 186 мг; выход продукта 68%. Анализ спектральных данных и тонкослойной хроматографии показал, что продукт был загрязнен продуктом гидрогенизирования ацетоксигруппы (приблизительно 3:4 метила относительно ацетоксиметила, как установлено с помощью NMR). Это вещество передавали на следующую стадию без дополнительной очистки.

Стадия 5. Синтез [5-({8-хлор-1-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолин-2-ил}метил)пиразин-2-ил]метил ацетата

Смесь соединения Р10 (246 мг; 0,843 ммоль) и {5-[(ацетилокси)метил]пиразин-2-ил}уксусной кислоты (186 мг; 0,885 ммоль; в виде смеси с предыдущей стадии) в толуоле (17,7 мл) обрабатывали N,N-диизопропилэтиламином (176 мкл; 1,01 ммоль) и 2,4,6-триоксидом 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфинана (50% раствор в этилацетате; 1,51 мл; 2,53 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 70°С в течение 1 часа и затем при 110°С в течение 4 часов. Реакционную смесь оставляли для охлаждения до температуры окружающей среды и затем гасили посредством добавления насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Хроматография на силикагеле (градиент: от 0% до 10% метанола в дихлорметане) давала два продукта. Требуемый продукт получали в виде светло-коричневого масла. Выход: 206 мг; 50%. LCMS m/z 466,2 [М+Н]+. 1H NMR (400 МГц, CDCl3) δ 9.28 (s, 1H), 8.73 (s, 1Н), 8.67 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.24 (d, J=9,0 Гц, 1H), 7.66 (dd, J=8,9, 2,1 Гц, 1H), 5.30 (ушир.s, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.73 (s, 2H), 4.34 (dd, J=12,0, 5,1 Гц, 1H), 3.73 (ушир.s, 2H), 2.75 (ушир.s, 1H), 2.48 (ушир.s, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.85 (ушир.s, 1H), 1.74 (ушир.s, 1H), 1.38 (d, J=6,1 Гц, 3Н). Также получали светло-желтое твердое вещество, идентифицированное как дезацетокси продукт 8-хлор-2-[(5-метилпиразин-2-ил)метил]-1-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил]-1H-имидазо[4,5-c]хинолин (95А). Выход: 131 мг; 36%.

Стадия 6. Синтез [5-({8-хлор-1-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолин-2-ил}метил)пиразин-2-ил]метанола (95)

В раствор [5-({8-хлор-1-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолин-2-ил}метил)пиразин-2-ил]метилацетата (206 мг; 0,442 ммоль) в метаноле (10 мл) добавляли карбонат калия (61,1 мг; 0,442 ммоль). Полученную белую суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, после чего ее разбавляли водой и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Хроматография на силикагеле (градиент: от 0% до 20% метанола в дихлорметане) давала светло-желтую пену (151 мг). Это вещество перекристаллизовывали из диэтилового эфира и гептана с получением продукта в виде светло-желтого твердого вещества. Выход: 130 мг; 69%. LCMS m/z 424,2 [М+Н]+. 1H NMR (400 МГц, CDCl3) δ 9.29 (s, 1H), 8.72-8.67 (m, 2Н), 8.59 (s, 1H), 8.24 (d, J=8,9 Гц, 1H), 7.66 (dd, J=8,9, 2,1 Гц, 1H), 5.31 (ушир.s, 1H), 4.87 (d, J=5,4 Гц, 2Н), 4.73 (s, 2Н), 4.34 (dd, J=12,1, 5,2 Гц, 1H), 3.74 (ушир.s, 2Н), 2.91 (ушир.s, 1H), 2.76 (ушир.s, 1H), 2.48 (ушир.s, 1H), 1.88 (ушир.s, 1H), 1.75 (ушир.s, 1Н), 1.38 (d, J=6,1 Гц, 3Н).

Пример 96

8-Хлор-2-{[5-(2H3)метилпиразин-2-ил]метил}-1-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил]-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин (96); [5-({8-хлор-1-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил]-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-2-ил}метил)пиразин-2-ил](2Н2)метанол (96В)

К 1,2 г 8-хлор-2-[(5-метилпиразин-2-ил)метил]-1-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил]-1Н-имидазо[4,5-с]хинолина (95А) (желтое твердое вещество) добавляли 5,7 г дейтерированной уксусной кислоты (CD3CO2D) в первой емкости. Смесь перемешивали при 120°С в течение 20 часов и затем концентрировали. Анализ протонного NMR показал более 90% D/H обмен в пиразинметильной группе.

Во второй емкости к 3,0 г 8-хлор-2-[(5-метилпиразин-2-ил)метил]-1-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-1Н-имидазо[4,5-с]хинолона добавляли 50 мл дейтерированной уксусной кислоты. Смесь перемешивали при 120°С в течение 24 часов и затем концентрировали.

Концентрированные остатки из первой и второй емкости объединяли и растворяли в 75 мл дейтерированной уксусной кислоты. Этот раствор перемешивали при 120°С в течение 24 часов и затем концентрировали. Остаток растворяли в 50 мл дейтерированной уксусной кислоты и перемешивали при 120°С в течение 24 часов и затем концентрировали. Остаток растворяли в 120 мл этилацетата и промывали 60 мл насыщенного водного раствора карбоната натрия. Органический слой сушили над сульфатом магния и концентрировали с получением 4,4 г темного твердого вещества.

Часть этого образца, 2,4 г, растворяли в 100 мл уксусной кислоты и перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов и затем концентрировали. Остаток растворяли в 100 мл уксусной кислоты и перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов и концентрировали. Остаток растворяли в 150 мл этилацетата, промывали 80 мл смеси рассол/гидроксид аммония, 3:1. Органический слой сушили над сульфатом магния, концентрировали с получением 2.4 г вещества темного цвета, которое очищали при использовании метода ступенчатого градиента (удерживание 20% В от 0 до 1,5 минуты, от 20% до 70% В от 1,5 до 10 минут и в конце от 70 до 100% В от 10 до 12 минут; с подвижной фазой А: 0,05% муравьиной кислоты в воде и подвижной фазой В: 0,05% муравьиной кислоты в ацетонитриле) на колонке Phenomenex Gemini NX C18 150 мм × 21,2 мм 5, мкм со скоростью потока 27 мл/мин. Собранные фракции лиофилизировали с получением образцов желтоватого волокнистого твердого вещества с общей массой 2,12 г.

Аналитические данные: [М+Н]+ определенная 411,178 (расчетная 411,178); время удерживания при HPLC 4,12 мин на колонке С18 100 мм × 3,0 мм, 2,6 мкм, с 5% В от 0 до 1.5 мин, от 5 до 100% В от 1,5 до 4,0 мин и удержанием при 100% от 4,0 до 5,4 мин (А: 0,1% муравьиной кислоты в воде, В: 0,1% муравьиной кислоты в ацетонитриле); 1H NMR (600 МГц, DMSO-d6) δ 9.17 (s, 1H), 8.66 (s, 2Н), 8.46 (d, J=1,5 Гц, 1H), 8.19 (d, J=8,9 Гц, 1Н), 7.74 (dd, J=8,9, 2,2 Гц, 1H), 5.27 (m, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.16 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 2.47 (m, 1H), 2.21 (m, 1H), 2.09-1.92 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.22 (d, J=6,1 Гц, 3H).

Биологические анализы

Анализ LRRK2

Активность киназы LRRK2 измеряли при использовании технологии Lantha Screen от Invitrogen. GST-меченную усеченную LRRK2 от Invitrogen (кат. № PV4874) инкубировали с меченным флуоресцеином пептидным субстратом на основе комплекса эзрин/радиксин/моэзин (ERM), также известного как LRRKtide (Invitrogen кат. № PR8976A), в присутствии дозы соединения. По завершении анализ останавливали и проводили детектирование меченным тербием антифосфо-ERM антителом (Invitrogen, кат. № PR8975A). Анализ проводили согласно следующему протоколу. Эффективную дозу соединения готовили посредством разведения соединения до верхней концентрации 0,3 мМ в 100% DMSO и делали серийные полулогарифмические разведения в DMSO с получением 11-точечной кривой, 100-кратной конечной анализируемой концентрации. Используя акустическую систему дозирования Echo 60 нл соединения переносили в 384-луночный планшет для анализов малого объема Corning. 3 мкл рабочего раствора субстрата (200 нМ LRRKtide, 2 мМ АТР (аденозинтрифосфат)), приготовленного в буфере для анализа (50 мМ HEPES (4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинэтансульфоновая кислота), рН 7,5, 3 мМ MgCl2 с 2 мМ DTT (дитиотреитол) и 0,01% Brij35, добавляемого свежим) добавляли в планшет для анализа 60 нл соединения. Киназную реакцию инициировали 3 мкл рабочего раствора фермента LRRK2 в концентрации 4 мкг/мл. Конечные реакционные концентрации составляли 100 нМ LRRKtide, 1 мМ АТР, 2 мкг/мл фермента LRRK2 и дозу соединения с верхней дозой 3 мкМ. Реакцию оставляли для протекания при комнатной температуре в течение 30 минут и затем останавливали посредством добавления 6 мкл буфера для детекции (20 мМ Трис (трис(гидроксиметил)аминометан) рН 7,6, 0,01% NP-40, 6 мМ EDTA (этилендиаминтетрауксусная кислота) с 2 нМ меченного тербием антифосфо-ERM). После инкубирования в течение 1 часа при комнатной температуре планшет считывали на анализаторе Envision с длиной волны возбуждения 340 нм и регистрированием излучения как при 520 нм, так и при 495 нм. Для анализа данных использовали соотношение излучения при 520 нм и 495 нм. Ингибирование мутантной G2019S LRRK2 (Invitrogen кат. № PV4881) измеряли точно таким же способом. Все конечные концентрации субстратного АТР и фермента были одинаковыми.

a. Не определено

b. В этом случае биологические данные получали при использовании формиатной соли соединения по примеру.

Собственный клиренс (CLint) в микросомах печени человека

Инкубационные смеси (в двух повторах) содержали либо соединение 95А, либо соединение 96, либо соединение 95А и соединение 96 в конечных концентрациях 1 мкМ, микросомы печени человека (BD Biosciences Bedford, MA, 0,25 мкМ белка CYP (цитохром Р450), что эквивалентно концентрации белка 0,801 мг/мл), NADPH (1,3 мМ), MgCl2 (3,3 мМ) и калий-фосфатный буфер (100 мМ; рН 7,4). Конечный объем реакционной смеси (500 мкл) содержал 0,003% DMSO, 0,5% ацетонитрила. Инкубирования проводили при 37°С, аликвоты отбирали (50 мкл) в моменты времени 0, 5, 10, 15, 20, 30, 45 и 60 минут и гасили путем добавления в холодный ацетонитрил, содержащий внутренний стандарт (200 мкл) масс-спектрометрии (МС). Погашенные инкубационные смеси перемешивали на вихревой мешалке в течение 1 минуты с последующим центрифугированием при 3000 об/мин в течение 5 минут при комнатной температуре (Allegra X-12R, Beckman Coulter, Fullerton, CA). Затем супернатант (150 мкл) отбирали и добавляли в 96-луночный планшет с глубокими лунками для ввода образцов, содержащий 150 мкл воды с 0,1% муравьиной кислоты (об./об.), планшеты закрывали крышками и перемешивали на вихревой мешалке в течение 1 минуты и затем анализировали при использовании LC-MS/MS, как описано ниже. Контрольные инкубационные смеси готовили аналогично без добавления кофактора NADPH для контроля любого метаболизма без участия CYP/FMO (флавин-содержащая монооксигеназа). Отдельные калибровочные кривые (0,5-2000 нМ) получали, обрабатывали и анализировали, как описано выше.

Измеряли количество субстрата (соединения 95А или 96) и метаболита (соединения 95 или 96В), и результаты представлены в таблице 4а и таблице 4b. Соединение по примеру 96 обладает пониженным внутренним клиренсом (увеличенным периодом полужизни - Т1/2) по сравнению с его соответствующей недейтерированной формой (соединение 95А), что может быть полезным (например, уменьшенная дозировка) при обеспечении полезных свойств. Кроме того, соединение по примеру 96 имеет более низкую скорость образования метаболита (соединение 96В) по сравнению с недейтерированным метаболитом (соединение 95), образованным из соединения по примеру 95А. В эксперименте с объединенными субстратами (конкуренция) соединение по примеру 96 демонстрирует пониженный собственный клиренс (увеличенный Т1/2) по сравнению с его соответствующей недейтерированной формой (соединение 95А) и имеет более низкую скорость образования метаболита по сравнению с недейтерированной формой (соединение 95А).

Собственный клиренс (CLint) в микросомах печени яванского макака

Инкубационные смеси (в двух повторах) содержали либо соединение 95А, либо соединение 96, либо соединение 95А и соединение 96 в конечных концентрациях 1 мкМ, объединенные микросомы печени яванского макака (Xenotech, LLC, Lenexa, KS, 0,25 мкМ белка CYP, эквивалентно концентрации белка 0,21 мг/мл), NADPH (1,3 мМ), хлорид магния (3,3 мМ) и калий-фосфатный буфер (100 мМ; рН 7,4). Конечный объем реакционной смеси (500 мкл) содержал 0,003% DMSO, 0,5% ацетонитрила. Инкубирования проводили при 37°С, и аликвоты отбирали (50 мкл) в моменты времени 0, 5, 10, 15, 20, 30, 45 и 60 минут и гасили путем добавления в холодный ацетонитрил, содержащий внутренний стандарт (200 мкл) масс-спектрометрии (МС). Погашенные инкубационные смеси перемешивали на вихревой мешалке в течение 1 минуты с последующим центрифугированием при 3000 об/мин в течение 5 минут при комнатной температуре (Allegra X-12R, Beckman Coulter, Fullerton, CA). Затем супернатант (150 мкл) отбирали и добавляли в 96-луночный планшет с глубокими лунками для ввода образцов, содержащий 150 мкл воды с 0,1% муравьиной кислоты (об./об.). Планшеты закрывали крышками и перемешивали на вихревой мешалке в течение 1 минуты и затем анализировали при использовании LC-MS/MS, как описано ниже. Контрольные инкубационные смеси готовили аналогично без добавления кофактора NADPH для контроля любого метаболизма без участия CYP/FMO (флавин-содержащая монооксигеназа). Отдельные калибровочные кривые (0,5-2000 нМ) получали, обрабатывали и анализировали, как описано выше.

Измеряли количество субстрата (соединения 95А или 96) и метаболита (соединения 95 или 96В), и результаты представлены в таблице 5а и таблице 5b. Соединение по примеру 96 обладает пониженным собственным клиренсом (увеличенным периодом полужизни - Т1/2) по сравнению с его соответствующей недейтерированной формой (соединение 95А), что может быть полезным (например, уменьшенная дозировка) при обеспечении полезных свойств. Кроме того, соединение по примеру 96 имеет более низкую скорость образования метаболита (соединение 96В) по сравнению с недейтерированной формой (соединение 95А). В эксперименте с объединенными субстратами (конкуренция) соединение по примеру 96 демонстрировало аналогичную тенденцию при сравнении с инкубированием с отдельными субстратами. Соединение по примеру 96 демонстрировало пониженный собственный клиренс (увеличенный период полужизни - Т1/2) по сравнению с его соответствующей недейтерированной формой (соединение 95А) и имеет более низкую скорость образования метаболита по сравнению с недейтерированной формой (соединение 95А).

Ферментативная кинетика в микросомах печени человека

Инкубационные смеси (в трех повторах) содержали соединение 95А или соединение 96 (1-1000 мкМ, конечные концентрации), объединенные микросомы печени человека (BD Biosciences, Bedford,MA, 0,25 концентрация белка), NADPH (1,3 мМ), хлорид магния (5 мМ) и калий-фосфатный буфер (100 мМ; рН 7,4). Конечный объем реакционной смеси (100 мкл) содержал 1% ацетонитрила. Инкубирования проводили при 37°С. В моменты времени 15 минут для соединения 95А или 30 минут для соединения 96 50 мкл инкубационной жидкости гасили посредством добавления 200 мкл холодного ацетонитрила, содержащего 0,1% муравьиной кислоты (об./об.) и внутренний стандарт масс-спектрометрии (МС). Погашенные образцы перемешивали на вихревой мешалке в течение 1 минуты с последующим центрифугированием при 3000 об/мин в течение 5 минут при комнатной температуре (Allegra X-12R, Beckman Coulter, Fullerton, CA). Супернатант (150 мкл) помещали в чистый блок для инъецирования образцов и полностью высушивали в атмосфере азота, затем повторно растворяли в 150 мкл воды, содержащий 0,1% муравьиной кислоты (об./об.). Планшеты закрывали крышками и перемешивали на вихревой мешалке в течение 1 минуты и затем анализировали при использовании LC-MS/MS, как описано ниже. Образование метаболитов 95 (из субстрата 95А) и 96В (из субстрата 96) количественно определяли при использовании калибровочной кривой (0,5-2000 нМ), полученной при использовании синтетического стандарта субстрата 95. Образцы стандартной кривой получали, обрабатывали и анализировали, как описано выше.

Кинетика образования метаболита 95 или 96В, определяемая в микросомах печени человека, показана в таблице 6. Аналогично вышеуказанному в этом примере, соединение по примеру 96 обладает пониженным собственным клиренсом по сравнению с его соответствующей недейтерированной формой (соединение 95А), что может быть полезным (например, уменьшенная дозировка) при обеспечении полезных свойств.

Анализы LC-MS/MS данных, представленных в таблицах 4а, 4b, 5а, 5b и 6

Исчезновение субстратов 95А и 96 и образование метаболитов 95 или 96 В определяли при использовании системы LC-MS/MS, которая состоит из тройного квадрупольного масс-спектрометра АВ Sciex 6500, оборудованного источником электрораспыления ионов (АВ Sciex, Framingham, MA) и жидкостного хроматографа Agilent Technologies Infinity 1290 (Santa Clara, CA). Использовали бинарный градиент со скоростью потока 0,500 мл/мин с применением 0,1% муравьиной кислоты в воде в качестве водной подвижной фазы (растворитель А) и 0,1% муравьиной кислоты в ацетонитриле (растворитель В) в качестве органической фазы. Профиль LC градиента начинается с 5% растворителя В, который доводили до 98% В за 2 минуты и затем выдерживали в течение 0,20 минуты и возвращали в исходные условия (5% В) за 0,5 минуты, с общим временем регистрации хроматограммы 3,00 минуты. Использованная аналитическая колонка представляла собой Phenomenex Kinetex 2,6 мкм, 2,1×50 мм (Phenomenex, Torrance, СА) с объемом вводимой пробы 10 мкл. Масс-спектрометр запускали в режиме съемки положительных ионов с установленным значением температуры источника 500°С и значением напряжения ионизации 4,5 кВ. Использовали следующие MS/MS переходы: для субстрата 95А (408→310), субстрата 96 (411→313), метаболита 95 (424→326) и метаболита 96В (426→328). Аналиты количественно определяли при использовании программного обеспечения Analyst версии 1.6.2 или более ранней (АВ Sciex, Framingham, MA).

В настоящей заявке даны ссылки на различные публикации. Раскрытия этих публикаций во всей их полноте включены посредством ссылки в настоящей заявке для любых целей.

Специалистам в данной области техники будет понятно, что различные модификации и варианты могут быть осуществлены в настоящем изобретении, без отступления от объема или сущности изобретения. Другие воплощения изобретения будут понятны специалистам в данной области техники из рассмотрения описания и практического осуществления раскрытого в настоящем описании изобретения. Предполагается, что описание изобретения и примеры будут рассмотрены только в качестве примеров, при этом истинный объем и сущность изобретения указаны в прилагаемой формуле изобретения.

1. Соединение формулы I

где

R1 выбран из группы, состоящей из метила, этила, циклобутила, циклопентила,

R2 выбран из группы, состоящей из 2,2-дифторпропила,

и

R3 выбран из группы, состоящей из фтора, хлора, циано, дифторметила и трифторметила;

или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение или фармацевтически приемлемая соль имеют один или более чем один атом водорода, который заменен атомом дейтерия, при условии, что один или более атомов водорода не заменены только атомом дейтерия в одном или более чем одном из положений 2, 5, 7 или 8 хинолинового кольца.

2. Соединение, выбранное из группы, состоящей из:

[(2S,4R)-4-(8-хлор-2-этил-1H-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)тетрагидро-2H-пиран-2-ил]ацетонитрила;

[(2R,4S)-4-(8-хлор-2-этил-1H-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)тетрагидро-2H-пиран-2-ил]ацетонитрила;

1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-2-[(4-метил-2H-1,2,3-триазол-2-ил)метил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолин-8-карбонитрила, ENT 1 (энантиомер 1);

1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-2-[(4-метил-2H-1,2,3-триазол-2-ил)метил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолин-8-карбонитрила, ENT 2 (энантиомер 2);

8-хлор-1-[(4S)-3,3-дифтортетрагидро-2H-пиран-4-ил]-2-[(5-метил-1,2-оксазол-3-ил)метил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолина;

2-[(6-метилпиримидин-4-ил)метил]-1-[(3R)-1-метилпирролидин-3-ил]-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-8-карбонитрила;

8-хлор-1-(3,3-дифтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)-2-[(5-метилпиразин-2-ил)метил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолина, ENT 1 (энантиомер 1);

8-хлор-1-(3,3-дифтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)-2-[(5-метилпиразин-2-ил)метил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолина, ENT 2 (энантиомер 2);

1-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил]-2-[(1-метил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил]-8-(трифторметил)-1Н-имидазо[4,5-с]хинолина;

[цис-4-(8-хлор-2-циклобутил-1H-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)тетрагидро-2H-пиран-2-ил]ацетонитрила, ENT 1 (энантиомер 1);

[цис-4-(8-хлор-2-циклобутил-1H-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)тетрагидро-2H-пиран-2-ил]ацетонитрила, ENT 2 (энантиомер 2);

8-(дифторметил)-2-[(4-метокси-1H-пиразол-1-ил)метил]-1-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолина;

8-(дифторметил)-2-[(5-метилпиразин-2-ил)метил]-1-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолина;

{8-хлор-1-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолин-2-ил}(5-метилпиразин-2-ил)метанола, DIAST 1 (диастереомер 1);

{8-хлор-1-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолин-2-ил}(5-метилпиразин-2-ил)метанола, DIAST 2 (диастереомер 2);

1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-8-фтор-2-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)-1H-имидазо[4,5-с]хинолина, ENT 1 (энантиомер 1);

1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-8-фтор-2-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)-1H-имидазо[4,5-с]хинолина, ENT 2 (энантиомер 2);

1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-8-фтор-2-[(4-метил-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолина, ENT 1 (энантиомер 1);

1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-8-фтор-2-[(4-метил-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолина, ENT 2 (энантиомер 2);

1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-8-фтор-2-[(5-метилпиразин-2-ил)метил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолина, ENT 1 (энантиомер 1);

1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-8-фтор-2-[(5-метилпиразин-2-ил)метил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолина, ENT 2 (энантиомер 2);

8-хлор-1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-2-{[4-(метоксиметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]метил}-1H-имидазо[4,5-с]хинолина, ENT 1 (энантиомер 1);

8-хлор-1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-2-{[4-(метоксиметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]метил}-1H-имидазо[4,5-с]хинолина, ENT 2 (энантиомер 2);

8-хлор-1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-2-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)-1H-имидазо[4,5-с]хинолина, ENT 1 (энантиомер 1);

8-хлор-1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-2-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)-1H-имидазо[4,5-с]хинолина, ENT 2 (энантиомер 2);

8-хлор-1-(3,3-дифтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)-2-[(4-метокси-1H-пиразол-1-ил)метил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолина, ENT 1 (энантиомер 1);

8-хлор-1-(3,3-дифтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)-2-[(4-метокси-1H-пиразол-1-ил)метил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолина, ENT 2 (энантиомер 2);

8-фтор-2-[(2-метилимидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-6-ил)метил]-1-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолина;

2-[(5-метилпиразин-2-ил)метил]-1-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил]-8-(трифторметил)-1H-имидазо[4,5-с]хинолина;

2-циклопентил-1-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолин-8-карбонитрила;

[цис-4-(8-хлор-2-метил-1H-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)тетрагидро-2H-пиран-2-ил]ацетонитрила, ENT 1 (энантиомер 1);

1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-2-[(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолин-8-карбонитрила, ENT 1 (энантиомер 1);

2-[(5-метилпиразин-2-ил)метил]-1-[(3R)-1-метилпирролидин-3-ил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолин-8-карбонитрила;

1-[(3R)-1-метилпирролидин-3-ил]-2-[(5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолин-8-карбонитрила;

2-[(3-метил-1,2-оксазол-5-ил)метил]-1-[(3R)-1-метилпирролидин-3-ил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолин-8-карбонитрила;

2-[(4-метокси-1H-пиразол-1-ил)метил]-1-[(3R)-1-метилпирролидин-3-ил]-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-8-карбонитрила;

1-[(3R)-1-метилпирролидин-3-ил]-2-[(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)метил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолин-8-карбонитрила;

2-[(5-метил-1,3-оксазол-2-ил)метил]-1-[(3R)-1-метилпирролидин-3-ил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолин-8-карбонитрила;

1-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил]-2-{[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]метил}-1H-имидазо[4,5-с]хинолин-8-карбонитрила;

8-хлор-2-[(6-метилпиримидин-4-ил)метил]-1-[(3R)-1-метилпирролидин-3-ил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолина;

2-[(4-метокси-1H-пиразол-1-ил)метил]-1-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил]-8-(трифторметил)-1H-имидазо[4,5-с]хинолина;

8-хлор-2-[(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил]-1-[(3R)-1-метилпирролидин-3-ил]-1Н-имидазо[4,5-с]хинолина;

8-хлор-1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-2-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)-1H-имидазо[4,5-с]хинолина;

8-хлор-1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-2-{[4-(метоксиметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]метил}-1H-имидазо[4,5-с]хинолина;

8-хлор-1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-2-[(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолина;

8-хлор-1-(3,3-дифтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)-2-[(4-метил-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)метил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолина, ENT 1 (энантиомер 1);

8-хлор-2-[(4-циклопропил-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)метил]-1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-1H-имидазо[4,5-с]хинолина, ENT 2 (энантиомер 2);

8-хлор-1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-2-[(4-метил-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)метил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолина, ENT 2 (энантиомер 2);

8-хлор-1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-2-[(5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолина, ENT 1 (энантиомер 1);

8-хлор-1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-2-[(5-метилпиразин-2-ил)метил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолина, ENT 1 (энантиомер 1);

8-хлор-1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-2-[(5-метил-1,2-оксазол-3-ил)метил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолина, ENT 1 (энантиомер 1);

8-хлор-1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-2-[(5-метил-1,2-оксазол-3-ил)метил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолина, ENT 2 (энантиомер 2);

1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-8-фтор-2-{[4-(метоксиметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]метил}-1H-имидазо[4,5-с]хинолина, ENT 2 (энантиомер 2);

8-хлор-1-(3,3-дифтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)-2-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)-1H-имидазо[4,5-с]хинолина, ENT 2 (энантиомер 2);

8-хлор-1-(3,3-дифтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)-2-{[4-(метоксиметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]метил}-1H-имидазо[4,5-с]хинолина, ENT 1 (энантиомер 1);

2-[(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил]-1-[(3R)-1-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-ил]-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-8-карбонитрила;

2-[(4-метокси-1H-пиразол-1-ил)метил]-1-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолин-8-карбонитрила;

8-хлор-1-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил]-2-(1,3-тиазол-2-илметил)-1H-имидазо[4,5-с]хинолина;

8-хлор-1-[цис-2-(дифторметил)тетрагидро-2H-пиран-4-ил]-2-[(5-метил-1,2-оксазол-3-ил)метил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолина, ENT 1 (энантиомер 1);

8-хлор-1-(3,3-дифтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)-2-[(5-метил-1,2-оксазол-3-ил)метил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолина, ENT 1 (энантиомер 1);

1-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил]-2-(1,3-тиазол-2-илметил)-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-8-карбонитрила;

8-хлор-1-[(3R)-1-метилпирролидин-3-ил]-2-[(4-метил-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолина;

1-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил]-2-(1,2,3-тиадиазол-4-илметил)-8-(трифторметил)-1H-имидазо[4,5-с]хинолина;

8-фтор-1-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил]-2-(1,3-тиазол-2-илметил)-1H-имидазо[4,5-с]хинолина;

2-(1,3-бензоксазол-2-илметил)-1-[цис-3-фторциклопентил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолин-8-карбонитрила;

1-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил]-2-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)-8-(трифторметил)-1H-имидазо[4,5-с]хинолина;

8-хлор-2-[(5-метилпиразин-2-ил)метил]-1-[(3R)-1-метилпирролидин-3-ил]-1Н-имидазо[4,5-с]хинолина;

1-[цис-3-фторциклопентил]-2-[(5-метил-1,2-оксазол-3-ил)метил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолин-8-карбонитрила;

1-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил]-2-(1,3-тиазол-4-илметил)-8-(трифторметил)-1H-имидазо[4,5-с]хинолина;

2-[(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил]-1-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил]-8-(трифторметил)-1H-имидазо[4,5-с]хинолина;

8-хлор-1-(2,2-диметилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)-2-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)-1H-имидазо[4,5-с]хинолина;

8-хлор-1-(2,2-дифторпропил)-2-[(4-метокси-1H-пиразол-1-ил)метил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолина;

8-фтор-1-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил]-2-{[5-(трифторметил)пиразин-2-ил]метил}-1Н-имидазо[4,5-с]хинолина;

1-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил]-2-[(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)метил]-8-(трифторметил)-1Н-имидазо[4,5-с]хинолина;

8-хлор-1-(3,3-дифтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)-2-[(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолина, ENT 1 (энантиомер 1);

2-[(6-метилпиримидин-4-ил)метил]-1-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил]-8-(трифторметил)-1Н-имидазо[4,5-с]хинолина;

8-хлор-1-[цис-3-фторциклопентил]-2-[(5-метилпиразин-2-ил)метил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолина;

3-{8-хлор-1-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолин-2-ил}-2-метилпропаннитрила, DIAST 2 (диастереомер 2);

8-фтор-1-[цис-3-фторциклопентил]-2-(1,2,3-тиадиазол-4-илметил)-1H-имидазо[4,5-с]хинолина, ENT 2 (энантиомер 2);

3-{8-хлор-1-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолин-2-ил}пропаннитрила;

1-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил]-2-[(5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил]-8-(трифторметил)-1Н-имидазо[4,5-с]хинолина;

8-хлор-1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-2-[(4-метил-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)метил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолина;

8-хлор-1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-2-(1H-тетразол-1-илметил)-1Н-имидазо[4,5-с]хинолина;

8-хлор-1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-2-[(1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолина;

1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-8-фтор-2-[(2-метилимидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-6-ил)метил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолина, ENT 1 (энантиомер 1);

8-хлор-1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-2-(1H-тетразол-1-илметил)-1Н-имидазо[4,5-с]хинолина, ENT 2 (энантиомер 2);

8-хлор-1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-2-[(4-метил-2H-1,2,3-триазол-2-ил)метил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолина, ENT 1 (энантиомер 1);

8-хлор-1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-2-[(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолина, ENT 1 (энантиомер 1);

8-хлор-1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-2-[(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)метил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолина, ENT 2 (энантиомер 2);

8-(дифторметил)-1-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил]-2-[(4-метил-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)метил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолина;

8-(дифторметил)-2-[(5-метил-1,2-оксазол-3-ил)метил]-1-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолина;

8-хлор-1-(3,3-дифтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)-2-[(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)метил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолина, ENT 1 (энантиомер 1);

8-хлор-1-(3,3-дифтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)-2-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)-1H-имидазо[4,5-с]хинолина, ENT 1 (энантиомер 1);

8-хлор-2-[(4-циклопропил-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)метил]-1-(3,3-дифтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-имидазо[4,5-с]хинолина и

[5-({8-хлор-1-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-2-ил}метил)пиразин-2-ил]метанола,

или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение или фармацевтически приемлемая соль, возможно, имеют один или более чем один атом водорода, который заменен атомом дейтерия.

3. Соединение по п. 2, которое выбрано из группы, состоящей из:

8-хлор-1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-2-{[4-(метоксиметил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]метил}-1H-имидазо[4,5-с]хинолина, ENT 2 (энантиомер 2);

8-хлор-1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-2-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)-1H-имидазо[4,5-с]хинолина, ENT 1 (энантиомер 1);

2-[(6-метилпиримидин-4-ил)метил]-1-[(3R)-1-метилпирролидин-3-ил]-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-8-карбонитрила;

8-хлор-1-(3,3-дифтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)-2-[(5-метилпиразин-2-ил)метил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолина, ENT 2 (энантиомер 2);

1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-2-[(4-метил-2Н-1,2,3-триазол-2-ил)метил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолин-8-карбонитрила, ENT 2 (энантиомер 2);

1-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил]-2-[(1-метил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил]-8-(трифторметил)-1Н-имидазо[4,5-с]хинолина;

[(2S,4R)-4-(8-хлор-2-этил-1H-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)тетрагидро-2H-пиран-2-ил]ацетонитрила;

8-(дифторметил)-2-[(5-метилпиразин-2-ил)метил]-1-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолина;

8-хлор-1-[(4S)-3,3-дифтортетрагидро-2H-пиран-4-ил]-2-[(5-метил-1,2-оксазол-3-ил)метил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолина;

1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-2-[(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолин-8-карбонитрила, ENT 1 (энантиомер 1);

8-фтор-2-[(2-метилимидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-6-ил)метил]-1-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолина;

2-[(5-метилпиразин-2-ил)метил]-1-[(3R)-1-метилпирролидин-3-ил]-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-8-карбонитрила;

1-[(3R)-1-метилпирролидин-3-ил]-2-[(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)метил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолин-8-карбонитрила;

1-[(3R)-1-метилпирролидин-3-ил]-2-[(5-метил-2H-тетразол-2-ил)метил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолин-8-карбонитрила;

2-[(5-метилпиразин-2-ил)метил]-1-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил]-8-(трифторметил)-1H-имидазо[4,5-с]хинолина;

[цис-4-(8-хлор-2-циклобутил-1H-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)тетрагидро-2H-пиран-2-ил]ацетонитрила, ENT 2 (энантиомер 2);

1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-8-фтор-2-[(5-метилпиразин-2-ил)метил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолина, ENT 1 (энантиомер 1);

1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-8-фтор-2-[(4-метил-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолина, ENT 2 (энантиомер 2) и

1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-8-фтор-2-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)-1H-имидазо[4,5-с]хинолина, ENT 2 (энантиомер 2);

или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение или фармацевтически приемлемая соль, возможно, имеют один или более чем один атом водорода, который заменен атомом дейтерия.

4. Соединение по п. 3, которое выбрано из группы, состоящей из:

8-хлор-1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-2-{[4-(метоксиметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]метил}-1H-имидазо[4,5-с]хинолина, ENT 2 (энантиомер 2);

8-хлор-1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-2-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)-1H-имидазо[4,5-с]хинолина, ENT 1 (энантиомер 1);

2-[(6-метилпиримидин-4-ил)метил]-1-[(3R)-1-метилпирролидин-3-ил]-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-8-карбонитрила;

8-хлор-1-(3,3-дифтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)-2-[(5-метилпиразин-2-ил)метил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолина, ENT 2 (энантиомер 2);

1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-2-[(4-метил-2Н-1,2,3-триазол-2-ил)метил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолин-8-карбонитрила, ENT 2 (энантиомер 2);

1-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил]-2-[(1-метил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил]-8-(трифторметил)-1Н-имидазо[4,5-с]хинолина;

[(2S,4R)-4-(8-хлор-2-этил-1H-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)тетрагидро-2H-пиран-2-ил]ацетонитрила;

8-(дифторметил)-2-[(5-метилпиразин-2-ил)метил]-1-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолина;

8-хлор-1-[(4S)-3,3-дифтортетрагидро-2H-пиран-4-ил]-2-[(5-метил-1,2-оксазол-3-ил)метил]-1Н-имидазо[4,5-с]хинолина и

1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-2-[(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолин-8-карбонитрила, ENT 1 (энантиомер 1);

или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение или фармацевтически приемлемая соль, возможно, имеют один или более чем один атом водорода, который заменен атомом дейтерия.

5. Соединение по п. 4, которое выбрано из группы, состоящей из:

8-хлор-1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-2-{[4-(метоксиметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]метил}-1H-имидазо[4,5-с]хинолина, ENT 2 (энантиомер 2);

8-хлор-1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-2-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)-1H-имидазо[4,5-с]хинолина, ENT 1 (энантиомер 1);

2-[(6-метилпиримидин-4-ил)метил]-1-[(3R)-1-метилпирролидин-3-ил]-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-8-карбонитрила;

8-хлор-1-(3,3-дифтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)-2-[(5-метилпиразин-2-ил)метил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолина, ENT 2 (энантиомер 2) и

1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-2-[(4-метил-2H-1,2,3-триазол-2-ил)метил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолин-8-карбонитрила, ENT 2 (энантиомер 2);

или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение или фармацевтически приемлемая соль, возможно, имеют один или более чем один атом водорода, который заменен атомом дейтерия.

6. Соединение по п. 5, представляющее собой 8-хлор-1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-2-{[4-(метоксиметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]метил}-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин, ENT 2 (энантиомер 2); или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение или фармацевтически приемлемая соль, возможно, имеют один или более чем один атом водорода, который заменен атомом дейтерия.

7. Соединение по п. 5, представляющее собой 8-хлор-1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-2-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)-1H-имидазо[4,5-с]хинолин, ENT 1 (энантиомер 1); или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение или фармацевтически приемлемая соль, возможно, имеют один или более чем один атом водорода, который заменен атомом дейтерия.

8. Соединение по п. 5, представляющее собой 2-[(6-метилпиримидин-4-ил)метил]-1-[(3R)-1-метилпирролидин-3-ил]-1H-имидазо[4,5-c]хинолин-8-карбонитрил; или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение или фармацевтически приемлемая соль, возможно, имеют один или более чем один атом водорода, который заменен атомом дейтерия.

9. Соединение по п. 5, представляющее собой 8-хлор-1-(3,3-дифтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)-2-[(5-метилпиразин-2-ил)метил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолин, ENT 2 (энантиомер 2); или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение или фармацевтически приемлемая соль, возможно, имеют один или более чем один атом водорода, который заменен атомом дейтерия.

10. Соединение по п. 5, представляющее собой 1-(4,4-дифтор-1-метилпирролидин-3-ил)-2-[(4-метил-2H-1,2,3-триазол-2-ил)метил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолин-8-карбонитрил, ENT 2 (энантиомер 2); или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение или фармацевтически приемлемая соль, возможно, имеют один или более чем один атом водорода, который заменен атомом дейтерия.

11. Соединение по п. 1, где R1 представляет собой этил,

R2 представляет собой

R3 представляет собой хлор, циано, дифторметил или трифторметил,

или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение или фармацевтически приемлемая соль имеют один или более чем один атом водорода, который заменен атомом дейтерия, при условии, что один или более атомов водорода не заменены только атомом дейтерия в одном или более чем одном из положений 2, 5, 7 или 8 хинолинового кольца.

12. Соединение по п. 1, где

R1 представляет собой

R2 представляет собой

R3 представляет собой хлор или циано,

или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение или фармацевтически приемлемая соль имеют один или более чем один атом водорода, который заменен атомом дейтерия, при условии, что один или более атомов водорода не заменены только атомом дейтерия в одном или более чем одном из положений 2, 5, 7 или 8 хинолинового кольца.

13. Соединение по п. 1, где R1 представляет собой

и

R2 представляет собой и

R3 представляет собой хлор, или его фармацевтически приемлемая соль.

14. Соединение [5-({8-хлор-1-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолин-2-ил}метил)пиразин-2-ил]метанол или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение или фармацевтически приемлемая соль, возможно, имеют один или более чем один атом водорода, который заменен атомом дейтерия.

15. Соединение 8-хлор-2-{[5-(2H3)метилпиразин-2-ил]метил}-1-[(2R,4R)-2-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин или его фармацевтически приемлемая соль.

16. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибиторной активностью в отношении обогащенной лейциновыми повторами киназы 2 (LRRK2), содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп. 1-15 или его фармацевтически приемлемой соли вместе с фармацевтически приемлемым носителем.

17. Фармацевтическая композиция по п. 16 для использования в лечении заболевания или расстройства, выбранного из группы, состоящей из болезни Крона, болезни Паркинсона, деменции с тельцами Леви, лепры, болезни Альцгеймера и таупатии.

18. Способ лечения болезни или расстройства, выбранного из группы, состоящей из болезни Крона, болезни Паркинсона, деменции с тельцами Леви, лепры, болезни Альцгеймера и таупатии, у пациента, причем указанный способ включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1-15 или фармацевтической композиции по п. 16.

19. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-15 для использования в лечении заболевания или расстройства, выбранного из группы, состоящей из болезни Крона, болезни Паркинсона, деменции с тельцами Леви, лепры, болезни Альцгеймера и таупатии.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к карбапенемовым соединениям, их стереоизомерам, фармацевтически приемлемым солям, которые являются пригодными для лечения бактериальных инфекций, в частности лекарственно устойчивых бактериальных инфекций, а также к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения и их применению в лечении бактериальной инфекции.

Изобретение относится к области органических соединений. Предложено соединение формулы (IV), его фармацевтически приемлемая соль или его стереоизомер, где R1 представляет собой H; R2 представляет собой Me; в качестве альтернативы R1, R2 и атом N в морфолиновом кольце образуют 5-6-членный гетероциклоалкил; R3 выбран из NH2, 5-6-членного гетероарила и n выбран из 1 и 2; кольцо A выбрано из фенила, 9- и 10-членного гетероарила; R4 и R5 представляют собой H; в качестве альтернативы R4 и R5 соединены вместе с образованием 5-6-членного гетероциклоалкила; D1, D2, D3 и D4 соответственно выбраны из одинарной связи, -CH2-, -CH2CH2- и -O-, и по меньшей мере один из D1, D2, D3 и D4 не представляет собой одинарную связь, где -CH2- или -CH2CH2- необязательно замещен R и при этом число R равняется 1; D5, D6, D7 и D8 соответственно выбраны из одинарной связи, -CH2-, -O- и -NH-, и по меньшей мере один из D5, D6, D7 и D8 не представляет собой одинарную связь, где -CH2- необязательно замещен R и при этом число R равняется 1 или 2, -NH- необязательно замещен R; T1 выбран из CH и N; T2 выбран из -CH2-, -NH-, -O-, -S- и -C(=O)NH-, где -CH2- необязательно замещен R, и при этом число R равняется 1 или 2, -NH- необязательно замещен R; где R соответственно выбран из CF3, F, OH, C1-3алкила и C1-3алкокси; 5-6-членный гетероарил, 9-членный гетероарил и 10-членный гетероарил соответственно содержат 1, 2 или 3 гетероатома или гетероатомные группы, независимо выбранные из -O-, -NH- и N.

Изобретение относится к соединениям, модулирующим функцию белков с целью восстановления гомеостаза белков, включая активность цитокинов, CK1α, GSPT1, aiolos и/или ikaros, а также межклеточную адгезию. В настоящем изобретении предложены способы модулирования заболеваний, опосредованных белками, таких как опосредованные цитокинами заболевания, расстройства, состояния или ответы.

Настоящее изобретение относится к соединению, соответствующему общей формуле I , где R1 представляет собой метил или этил, n равно 1 или 2, R2 выбран из группы, состоящей из водорода, циано, –SO2Ra, –SO2NRbRc, –C(O)Rb, фенила и 5– и 6–членного гетероарила, где указанный фенил, 5– и 6–членный гетероарил содержит 1-3 гетероатома, выбранных из S и N, и где указанный 5– и 6–членный гетероарил необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из R3, R3 представляет собой группу, состоящую из циано, галогена, (C1–C4)алкила, гидрокси(C1–C4)алкила, (C1–C4)алкокси, –SO2Ra и –SO2NRbRc, Ra выбран из (C1–C4)алкила и галоген(C1–C4)алкила, Rb и Rc, каждый независимо, выбраны из водорода, (C1–C4)алкила, циано(C1–C4)алкила и циано(C3–С6)циклоалкила, или его фармацевтически приемлемой соли.

Настоящее изобретение относится к гидрохлоридной соли, цитратной соли, фосфатной соли или сульфатной соли соединения 1, а также к кристаллическим формам вышеуказанных солей и способу их получения. Соединение по изобретению предназначено для получения лекарственного препарата, предназначенного для лечения церебрального инсульта или эпилепсии.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, где R1 представляет собой -CH3, -CF3, -CH2CH3, -CH2F, CF2CH2OH, -CHF2, -CH=CH2, -CH2OH или фенил; R2 представляет собой -H, -CH2OН или -CH3; R3 представляет собой -H или R2 и R3, взятые вместе, образуют циклопропил с углеродом, к которому они прикреплены; R4 представляет собой -H, -F или -CH3; R5 представляет собой -C(O)OH, -C(O)OCH3, -CH2C(O)OH, циклопропил, -C(O)NHCN, или ; где R6 представляет собой фенил, -CH3, циклопропил, или ; n равен 0-1; m равен 1-2; R7 представляет собой -H, -CH3 или отсутствует, когда n равно 0; R8 представляет собой -CF3, -H, -Cl, -F, -CH2CH3, -OCH3, -CH3, -SCH3, -CH2OH, -CH2F, -CH2Cl, -I, -Br, -NH2, -CH2OCH2CH2F, -OCH2CH2F, -CH2CH2CH2F, -OCF3, -OH, -N(CH3)2, -CF2CH2OН или , или связь, соединяющая R8 и кольцо A, представляет собой двойную связь и R8 представляет собой CH2; R9 представляет собой -H, -Cl или -CF3; R10 представляет собой -H, -CH3, -CH2F, -CH2OН или -CH2OCH2-фенил; X1 и X2 представляют собой или оба C, или один представляет собой C, а другой представляет собой N; представляет собой одинарную связь или двойную связь и кольцо А представляет собой фенил или циклогексил.

Изобретение относится к соединению, имеющему структуру формулы (A), или его фармацевтически приемлемой соли, которые могут найти применение для ингибирования эндосомального Toll–подобного рецептора. В формуле (A) RA представляет собой L представляет собой –CH2– или –CH2CH2–; Y1 представляет собой –CH2– или –CH2CH2–; Y2 представляет собой –CH2– или –CH2CH2–; Y3 представляет собой –CH2–, –XCH2– или –CH2X–; X представляет собой –CH2– или O; R1 представляет собой –NHC(=O)R6, –NHC(=O)(CH2)nR6, –NH(CH2)nC(=O)R6, –NHC(=O)(CH2)mNHR5, –NHC(=O)(CH2)mN(R5)2, –NHC(=O)(CHR9)mNHR5, –NHC(=O)(CH2)mNH2, –NHC(=O)(CH2)nOR9, –NHC(=O)OR9, –NH(CH2)mC(=O)N(R5)2, –NH(CHR9)nC(=O)R6, NHC(=O)(CHR9)nR6, –NH(CHR9)mC(=O)R6, –NHR6, –NR5R6, –NH2, –N(R5)2, –NHR5, –NHR8, –NH(C(R9)2)nR10, –NR9C(=O)OR11, –NH(CH2)nR6, –NH(CHR9)nR6, –N(R6)2, –NHC(=O)(CH2)nN(CD3)2, –NH(CHR9)nCH2OR9, –NHCH2(CHR9)nOR9, –NH(CHR9)nOR9, –NR9(CH2)nOR9, –NHCH2(C(R9)2)nOR9, –OR9, –NR9C(=O)R5, –NR9C(=O)(CH2)nR5, –NR9C(=O)OR5, –NHS(=O)2R5, –NHC(=O)(CH2)nNR9C(=O)R5, –NHC(=O)(CH2)nNR9S(=O)2R5, , , 8–окса–3–азабицикло[3.2.1]октанил или 4–6–членный гетероциклоалкил, имеющий 1–2 члена кольца, независимо выбранных из N, NH, NR16 и O, который является незамещенным или замещенным 1–2 группами R7; R2 представляет собой H, C1–C6алкил или C1–C6галогеналкил; R3 представляет собой H, C1–C6алкил, –CD3 или бензил, замещенный 1–2 группами R10; R4 представляет собой H, NH2, C1–C6алкил, галоген или фенил, замещенный 0–2 группами R18; каждый R5 независимо выбран из C1–C6алкила, –CD3 и –(CH2)nOR9; R6 представляет собой C3–C6циклоалкил или 4–6–членный гетероциклоалкил, имеющий 1–2 члена кольца, независимо выбранных из N, NH, NR16 и O, который является незамещенным или замещенным 1–2 группами R12; каждый R7 независимо выбран из C1–C6алкила, гидроксила и оксо; каждый R8 независимо выбран из C1–C6галогеналкила, –(C(R9)2)nOR9 и C1–C6алкила, замещенного 1–3 –OH; каждый R9 независимо выбран из H и C1–C6алкила; R10 представляет собой C1–C6алкокси или C3–C6циклоалкил; R11 представляет собой C3–C6циклоалкил, который является незамещенным или замещенным 1–3 C1–C6алкильными группами; каждый R12 независимо выбран из C1–C6алкила, гидроксила, галогена и C1–C6алкила, замещенного 1–3 –OH; R13 представляет собой H или C1–C6алкил; R14 представляет собой H; каждый R16 представляет собой C1–C6алкил; каждый R17 независимо выбран из H и C1–C6алкила; каждый R18 независимо выбран из галогена, –CN, C1–C6алкокси и C1–C6алкила; m равняется 1, 2, 3, 4, 5 или 6 и n равняется 1, 2, 3, 4, 5 или 6.

Изобретение относится к применению лигандного соединения α7-никотинового ацетилхолинового рецептора в качестве средства визуализации ПЭТ, где структурная формула указанного лигандного соединения представлена формулой I. 8 ил., 13 табл., 19 пр. I.

Настоящее изобретение относится к соединению 4Н-пирролопиридина или его сельскохозяйственно приемлемой соли, представленному общей формулой (1) ,где R1 представляет собой (а1) атом водорода, (а2) атом галогена, (а3) цианогруппу или (а4) (C1-C6)-алкильную группу, R2 представляет собой (b1) (C1-C6)-алкильную группу, (b2) циано-(C1-C6)-алкильную группу, (b3) (C2-C6)-алкенильную группу, (b4) (C2-C6)-алкинильную группу, (b5) (C1-C6)-алкокси-(C1-C6)-алкильную группу, (b6) (C1-C6)-алкилтио-(C1-C6)-алкильную группу или (b7) галоген-(C1-C6)-алкильную группу, R3 представляет собой (с2) галоген-(C1-C6)-алкильную группу, Q представляет собой кольцо, представленное любой из структурных формул Q-A, Q-B и Q-C, приведенных ниже: ,где значения радикалов X, R4-R7 такие, как определены в формуле изобретения.

Представленная группа изобретений относится к новому соединению, а именно к дигидрату динатриевой соли соединения [10], представленного формулой [9], или его кристаллической форме, демонстрирующей порошковую рентгеновскую дифрактограмму, имеющую пики с дифракционным углом (2θ): 4.9°±0.2°, 12.3°±0.2°, 14.2°±0.2°, 14.5°±0.2°, 15.0°±0.2°, 15.5°±0.2°, 16.5°±0.2°, 18.1°±0.2°, 18.4°±0.2°, 18.6°±0.2°, 19.2°±0.2°, 20.0°±0.2°, 21.3°±0.2° или 22.7°±0.2°, 23.3°±0.2° и 24.8°±0.2°, при применении CuKα-излучения.

Настоящее изобретение охватывает азахинолиновые соединения общей формулы (I): где А представляет собой: игде Т, R1, R2, R3, R4, R5, R6 и Q имеют значения, как определено в настоящей заявке, применяемые для контроля, лечения и/или профилактики заболевания, где заболеванием является эндо- и/или эктопаразитарная инфекция.
Наверх