Способ получения и очистки мизопростола
Владельцы патента RU 2774634:
ХИНОИН ФАРМАСЬЮТИКАЛ ЭНД КЕМИКАЛ ВОРКС ПРАЙВИТ КО. ЛТД. (HU)
Настоящее изобретение относится к способу получения соединения общей формулы I,
I,
где R представляет собой C1-4алкильную группу с прямой или с разветвленной цепью. Способ заключается в сочетании винилкупрата общей формулы II, который получают посредством реакции винилстаннана общей формулы III с галогенидом меди общей формулы CuX и алкиллитием R1Li,
где
R2 обозначает H или защитную группу для спиртовой группы, необязательно содержащую атом кремния, или циклическую или ациклическую алкильную группу, содержащую атом кислорода;
X представляет собой атом йода или атом брома,
R1 представляет собой C1-6алкильную группу,
n >2, если R2 является отличным от атома водорода, n>3, если R2 представляет собой атом водорода,
с защищенным еноном общей формулы IV,
IV,
где R3 представляет собой THP- или триалкилсилильную группу, а имеет значение R определенное выше. При этом избыток алкиллития, который применяют относительно галогенида меди CuX,
в случае если R2 ≠ H, при молярном соотношении 2-2,4,
в случае если R2 = H, при молярном соотношении 3-3,4,
разлагают перед реакцией сочетания соединений общей формулы II и IV, удаляют защитные группы полученного соединения общей формулы V,
V,
где значения R, R2 и R3 определены выше, а полученное соединение общей формулы I очищают с помощью хроматографии. Технический результат – уменьшение в значительной степени количества примесей на выходе реакции сочетания. 15 з.п. ф-лы, 5 пр.
Объектом настоящего изобретения является способ получения соединений общей формулы I,
I,
где R представляет собой C1-4алкильную группу с прямой или с разветвленной цепью.
Мизопростол (Ia) (R=метил), синтетическое модифицированное производное PGE1, соответствующее общей формуле I, представляет собой рацемическое соединение, смесь 4 стереоизомеров.
Следующая структурная формула рацемического соединения отображает относительную стереохимию.
Ia
Рацемический мизопростол представляет собой смесь 4 изомеров в соотношении 1:1:1:1.
Терапевтическое применение мизопростола предусматривает уменьшение риска развития язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, которые индуцированы нестероидными противоспалительными средствами (NSAID). (http://www.drugs.com/pro/misoprostol.html, загружено 18 февраля 2016 г.). Благодаря данному защитному эффекту он также применяется вместе с нестероидными противоспалительными средствами в комбинации препаратов (http://www.drugs.com/cdi/diclofenac-misoprostol.html, загружено 18 февраля 2016 г.). Мизопростол сам по себе также способен вызывать схватки (https://www.ferring.com/en/media/press-releases/2013/misodel-17oct13/, загружено 18 февраля 2016 г.).
Известно несколько способов получения мизопростола.
В способе, описанном в описании патента CA 1040197 A, мизопростол синтезировали с помощью двухкомпонентной реакции сочетания с использованием купратного реагента.
Не содержащий защитной группы или защищенный с помощью THP-группы (THP=тетрагидропиранил-) сложный эфир циклопентанона вводили в реакцию с так называемым купратным реагентом „низшего порядка" (схема 1).
Схема 1
Купратный реагент получали из TBDMS-октинола (TBDMS=трет-бутилдиметилсилил-) (схема 2).
Тройную связь восстанавливали катехолбораном или гидридом диизобутилалюминия, затем заместитель, включающий атом бора или алюминия, заменяли на йод.
Схема 2
Виниллитиевый компонент, полученный из йодсодержащего соединения, вводили в реакцию с раствором пентинил-меди в гексаметилфосфорамиде (HMPA) при -60°C с получением соединения меди, подходящего для осуществления реакции сочетания с использованием купратного реагента.
Преимущество способа состоит в том, что реакция сочетания с использованием купратного реагента была успешно применена для получения мизопростола, однако синтез также имеет несколько недостатков:
восстановление октинола катехолбораном или гидридом диизобутилалюминия протекало с очень низким выходом;
во время реакции, помимо ожидаемого транс-олефина, также образовывался продукт с цис-конфигурацией;
получение купратного реагента требует охлаждения до -60°C и применения канцерогенного HMPA.
Способ, описанный в описании патента US 4904820, представляет собой разработанную версию реакции сочетания с использованием купратного реагента. Защищенное с помощью TES-группы (TES=триэтилсилил-) производное циклопентанона вводили в реакцию с купратным реагентом „высшего порядка" (X= CN, SCN, OSO2CF3, S-фенил). Синтез купратного реагента в значительной степени был упрощен (схема 3).
Схема 3
Для получения купратного реагента цианид меди(I) обрабатывали с помощью Me- или Bu-лития. Посредством проведения реакции полученного таким образом соединения меди с другим алкиллитием обеспечивали получение диалкилкупрата, реакция которого с винилстаннаном приводила к получению винилкупрата необходимого для реакции сочетания (схема 4).
Схема 4
Преимущества способа:
получение винилстаннана является более простым, чем производного винилйода;
реакция купратного реагента „высшего порядка" с винилстаннаном не требует глубокого замораживания.
Недостатки способа:
используется ядовитый реагент CuCN;
винилстаннан получают путем восстановления TMS-октинола (TMS=триметилсилил-) гидридом трибутилолова. Во время восстановления образуется 15% примеси в виде цис-изомеров (схема 5).
Схема 5
В описании патента US 5055604 описана дополнительная разработка, а именно, восстановление TMS-октинола проводили с использованием гидрохлорида цирконоцена (схема 6).
Схема 6
Из полученного производного винилциркония получали купратный реагент «высшего порядка» и вводили в реакцию с TES-циклопентаноном. После кислотного гидролиза TES-группы получали мизопростол.
Преимущество способа:
производное винилциркония не загрязнено цис-изомером.
Недостаток способа:
гидрохлорид цирконоцена является дорогостоящим реагентом.
В способе, описанном в описании патента US 5684177, винилкупратный реагент для реакции сопряженного присоединения получали посредством сначала осуществления реакции алкиллития с галогенидом меди, затем путем обработки полученного диалкилкупрата «низшего порядка» винилстаннаном (схема 7).
Схема 7
При исследовании способа было установлено, что посредством применения более 2 эквивалентов алкиллития для получения диалкилкупрата реакцию купрата «низшего порядка» с винилстаннаном можно провести при 0-(-)-30°C, и охлаждение до -(78)°C для получения винилкупрата не является необходимым.
Если количество алкиллития составляет 2 эквивалента или меньше, винилкупрат не образуется.
Если количество алкиллития слишком велико, образуются нежелательные побочные продукты.
Как описано в формуле изобретения патента, отношение алкиллития составляет 2,05-4 молей к 1 молю галогенида меди.
Подходящие молярные соотношения составляют: алкиллитий: галогенид меди=2,1-2,25: 1.
Также оценивали эффект порядка добавления. Порядки галогенид меди - алкиллитий - винилстаннан или винилстаннан - галогенид меди - алкиллитий были равно применимы для получения винилкупратного реагента.
Преимущества способа:
путем применения более 2 эквивалентов алкиллития, винилкупратный реагент можно получить при 0-(-)-30°C, и глубокое замораживание до (-78)°C не является необходимым;
избегается применение ядовитого CuCN.
Недостатки способа:
избыток алкиллития вызывает образование нежелательных побочных продуктов (например, вместо 1,4-присоединения происходит 1,2-присоединение);
из-за образования побочных продуктов выход является более низким.
В способе, описанном в описании патента EP 0943607, не содержащий защитной группы октинол вводили в реакцию с гидридом трибутилолова.
А именно, не содержащие защитной группы цис- и транс-изомеры HO-винилстаннана могут быть разделены с помощью колоночной хроматографии, таким образом, купратный реагент, применяемый в реакции сочетания, не будет содержать загрязнения цис-изомера (схема 8).
Схема 8
Затем транс-HO-винилстаннан преобразовывали в необходимый винилкупратный реагент в присутствии соли меди (CuY), алкиллития (RLi), кислоты Льюиса (G) и соли лития (Z) при различных молярных соотношениях (схема 9).
Порядок добавления реагентов также различался и оценивался при получении винилкупрата.
Y=CN, SCN, OSO2CF3, R=алкил, G=кислота Льюиса BF3.эфират, TMSCl, Z=соль Li
Схема 9
Молярные соотношения реагентов
| CuY | R4Li | G | Z | M |
| 1 | 3 | - | - |
|
| 1 | 4 | - | - |
|
| 1 | 2 | 1 | - | G.Li(Y)Cu- |
| 1 | 3 | 1 | - |
|
| 1 | 4 | 1 | - |
|
| 1 | 2 | 1 | 1 | G-LiZ.Li(Y)Cu- |
Выход реакции сочетания с использованием купратного реагента был наибольшим, если соотношение CuY: RLi составляло 1: 3 или 1: 4.
Добавки (кислоты Льюиса, соли лития) не улучшали выход реакции сочетания с использованием купратного реагента.
Порядок добавления реагентов не очень повлиял на реакцию.
Преимущества способа:
простой способ для удаления примеси в виде цис-станнана;
купратный реагент получают при 0-(-)-40°C, глубокое замораживание не требуется.
Недостаток способа:
применение ядовитого цианида меди.
В описании патента WO 2016005943 A1 описано получение простагландинов с помощью двухкомпонентной реакции сочетания. В соответствии со способом защищенный циклопентанон вводят в реакцию с производным винилбора в присутствии родий-содержащего [RhCl(1,5-циклооктадиен)]2 катализатора (схема 10).
Схема 10
Преимущества способа:
реакция при глубоком замораживании не требуется;
не применяются органическое соединение меди или соединение олова или дорогостоящее и химически чувствительное органическое соединение циркония;
не применяется ядовитый лиганд - цианид.
Недостатки способа:
реакцию сочетания необходимо проводить в микроволновом реакторе, что препятствует осуществлению реакции в большом масштабе;
в условиях подачи тепла для реакции сочетания необходимо несколько дней для протекания.
Объектом нашего изобретения является получение соединения общей формулы I,
I,
где R обозначает C1-4алкильную группу с прямой или разветвленной цепью,
посредством осуществления реакции сочетания купратного реагента, который представляет собой винилкупрат общей формулы II,
полученного посредством осуществления реакции винилстаннана общей формулы III с галогенидом меди формулы CuX и алкиллитием R1Li,
где
R2 обозначает H или защитную группу для спиртовой группы, которая может содержать атом кремния, как например триметилсилильная, триэтилсилильная, трет-бутилдиметилсилильная группы, или циклическую или ациклическую алкильную группу, содержащую атом кислорода, как например тетрагидропиранильная, метоксиметильная или этоксиметильная группы;
X представляет собой I или Br,
R1 представляет собой C1-6алкильную группу,
n >2, если R2 является отличным от атома водорода, n>3, если R2 представляет собой атом водорода;
с защищенным еноном общей формулы IV,
IV,
где R3 представляет собой THP- или триалкилсилильную группу, и значение R определено выше,
характеризующееся тем, что
a) избыток алкиллития, который применяют относительно галогенида меди CuX,
в случае если R2 ≠ H, при молярном соотношении 2-2,4,
в случае если R2=H, при молярном соотношении 3-3,4,
разлагают перед реакцией сочетания II и IV,
b) защитные группы полученного соединения общей формулы V,
V,
где значения R, R2 и R3 определены выше,
удаляют, при этом полученное соединение общей формулы I очищают с помощью хроматографии.
Для получения мизопростола, соединения I в соответствии с настоящим изобретением, где R означает метильную группу, реагент, необходимый для реакции сочетания с использованием купратного реагента, получают путем проведения реакции винилстаннана (соотношение смеси транс- и цис-изомеров 85:15) с йодидом меди и метиллитием.
В описании патента US 5684177 представлено подробное исследование молярных соотношений алкиллития и галогенида меди(I) при получении купратного реагента. Как представлено в формуле изобретения, количество алкиллития составляет 2,05-4 молей на 1 моль галогенида меди(I). Подходящие соотношения алкиллития и галогенида меди(I) составляют 2,1-2,25: 1.
В соответствии с проведенными авторами настоящего изобретения экспериментами для получения винилкупратного реагента с приемлемым выходом молярное соотношение MeLi/CuI должно составлять более 2. В данном случае (R2 ≠ H) 2,4-кратный избыток оказался наиболее подходящим.
Однако избыток алкиллития приводит к образованию побочных продуктов, что уменьшает выход и делает очистку продукта более сложной.
Новизна настоящего изобретения состоит в том, что после образования купратного реагента, но перед проведением реакции сочетания с использованием купратного реагента, избыток алкиллития разлагают с помощью «однореакторного» способа.
В способе по настоящему изобретению в условиях избытка алкиллития винилкупратный реагент образуется с достаточно высокой степенью превращения и поскольку избыток алкиллития разлагают после образования купратного реагента количество примесей на выходе реакции сочетания в значительной степени уменьшено.
Разложение избытка алкиллития можно осуществлять с помощью соединения любого типа, которое в безводной среде реагирует с алкиллитием, но ни само по себе, ни его производное с алкиллитием не реагирует с исходными материалами или продуктами сопряженного добавления купратного реагента.
Реагенты, подходящие для разложения избытка алкиллития, представляют собой кетоны, сложные эфиры и галогенированные силилирующие реагенты.
Наиболее подходящие реагенты для разложения избытка алкиллития представляют собой кетон с низкой молярной массой, сложны эфир или триалкилсилилгалогенидное соединение, поскольку их избыток и соединения, возникающие из их реакции с алкиллитием, легко удаляются из реакционной смеси, например, посредством выпаривания или хроматографической очистки.
Наиболее подходящие реагенты для разложения избытка метиллития представляют собой ацетон, этилацетат или триметилхлорсилан.
После кислотного разложения реакция метиллития с ацетоном приводит к образованию трет-бутанола, который в реакции с этилацетатом приводит к образованию ацетона, или ацетон и трет-бутанол в реакции с триметилхлорсиланом обеспечивают образование тетраметилсилана. Каждое из таких соединений характеризуется низкой точкой кипения и может быть удалено из реакционной смеси с помощью простого выпаривания.
После разложения избытка метиллития винилкупратный реагент вводят в однореакторную реакцию с TMS-еноном при (-)-55°C, в тетрагидрофуране.
Реакционная смесь, полученная после разложения и обработки, содержит неочищенный продукт, защищенный TMS-мизопростол.
Удаление защитных групп в метаноле с помощью тозилата пиридиния приводит к образованию неочищенного мизопростола.
Мизопростол представляет собой масло, чтобы оно соответствовало качеству, необходимому согласно требованиям описаний USP, PhEur, его необходимо очистить с помощью колоночной хроматографии.
| Примесь |
Требования согласно
USP и PhEur [масс. % согласно HPLC] |
|
| Название | Структурная формула | |
| Мизопростол A |
|
≤ 0,10 |
| 8-Изомизопростол |
|
≤ 0,3 |
| 12-Изомизопростол |
|
≤ 1,0 |
| Другие примеси, по отдельности | - | ≤ 0,10 |
| Сопутствующие примеси, общее количество | - | ≤ 1,5 |
Для очистки с помощью колоночной хроматографии была выбрана хроматография с гравитационным элюированием.
Хроматография с гравитационным элюированием является более преимущественной, чем препаративная «флэш»-хроматография высокого давления или среднего давления, поскольку
• она обеспечивает снижение затрат и является простой в промышленной реализации;
• она не требует дорогостоящего герметичного оборудования;
• силикагель, применяемый для неподвижной фазы, является более дешевым, чем силикагель, применяемый в системах для хроматографии среднего и высокого давления;
• на колонке, применяемой в хроматографии с гравитационным элюированием, очистку проводят за один прогон, что сокращает время получения.
В способе очистки в качестве неподвижной фазы авторы настоящего изобретения применяли наиболее широко применяемый и наиболее экономичный Kieselgel Si 60 с частицами неправильной формы (0,063-0,200 мм) (производитель: Merck), значительно более дорогостоящий YMC S75, YMC S150 с частицами сферической формы (производитель: YMC Co.Ltd.), Chromatorex MB 70-40/75, Chromatorex MB70-75/200 (производитель: Fuji Silysia Chen. Ltd) и Sepra Silica 50 с частицами неправильной формы (Fenomenex Ltd).
В качестве элюента авторы настоящего изобретения применяли многокомпонентные смеси. В качестве полярного компонента многокомпонентной системы авторы настоящего изобретения применяли растворители кетонового, эфирного, сложноэфирного и С1-6 спиртового типа, тогда как в качестве неполярного компонента авторы настоящего изобретения применяли углеводороды, ароматические углеводороды, галогенированные углеводороды и растворители эфирного типа.
Таким образом, смеси для получения ступенчатого градиента на основе растворителей:
гексан:этилацетат,
толуол:этилацетат, толуол:тетрагидрофуран,
дихлорметан:ацетон, дихлорметан:метилэтилкетон, дихлорметан:тетрагидрофуран,
диизопропиловый эфир:ацетон, диизопропиловый эфир:метилэтилкетон, диизопропиловый эфир:изопропанол,
диизопропиловый эфир:ацетон:метанол,
были применены.
Во время их хроматографических экспериментов авторы настоящего изобретения обнаружили, что наилучшая очистка может быть достигнута с применением смесей растворителей, которые содержат спирт. Однако количество одной примеси, 8-изомизопростола, значительно увеличилось вместо уменьшения во время хроматографической очистки, что делает применение данного способа сомнительным.
Решение проблемы было получено с помощью инновационного открытия авторов настоящего изобретения, заключающегося в добавлении небольшого количества кислоты, например, 0,1-0,01%, предпочтительно 0,05% уксусной кислоты или муравьиной кислоты к элюенту для проведения хроматографии. Кислотность элюента блокировала основные участки силикагеля амфотерного характера, затрудняя, таким образом, разрушение химически чувствительного мизопростола в 8-изомизопростол, которое происходит под воздействием основания.
Благоприятные эффекты кислоты не проявляются при содержании кислоты ниже 0,01%, тогда как содержание кислоты более 0,1% может привести к образованию примесей в виде мизопростола-A и 8-изомизопростола.
Для предотвращения образования примеси в виде 8-изомизопростола являются подходящими как уксусная, так и муравьиная кислота, однако из-за более легкого удаления применение муравьиной кислоты является более преимущественным.
Получение продукта, представляющего собой мизопростол, соответствующий качеству в соответствии с настоящим описанием, с наибольшим выходом обеспечивали с применением силикагеля YMC S75 и в качестве элюента смесей для получения градиента диизопропиловый эфир:изопропанол, содержащей 0,05% муравьиной кислоты.
Применение значительное более дешевого силикагеля Kieselgel Si 60 (0,063-0,200 мм) обеспечивало уменьшение количества примесей, элюированных перед мизопростолом (технологических примесей), до уровня, допустимого согласно описанию, но количество сопутствующих примесей, элюированных при RRT>1, составляло больше, чем допустимое значение 0,10 масс. %.
Однако если концентрированная основная фракция, полученная с помощью очистительной хроматографии, была осветлена фильтрацией через активированный уголь, авторы настоящего изобретения к удивлению обнаружили, что трудноудалимые сопутствующие примеси, являющиеся более полярными, чем мизопростол, связаны на поверхности активированного угля в такой степени, что их количество уменьшилось ниже, допустимого ограничения 0,10 масс. %.
Таким образом, мизопростол соответствующего качества можно получить не только с помощью хроматографии на дорогостоящем силикагеле YMC S75 с частицами сферической формы с применением в качестве элюента смесей диизопропиловый эфир:изопропанол с 0,05% муравьиной кислоты, но также с помощью хроматографии на значительно более дешевом силикагеле Kieselgel Si 60 с частицами неправильной формы (0,063-0,200 мм) с применением в качестве элюента смесей диизопропиловый эфир:изопропанол с 0,05% муравьиной кислоты или диизопропиловый эфир:ацетон:метанол с 0,05% муравьиной кислоты с последующей фильтрацией через активированный уголь.
Последняя стадия способа очистки мизопростола представляет собой фильтрацию через силикагель с целью удаления загрязнений, возникающих из-за растворителей, применяемых во время операций очистки.
Фильтрацию через силикагель проводили на силикагеле Kieselgel Si 60 (0,063-0,200 мм) с применением смесей для получения ступенчатого градиента на основе растворителей, содержащих подвергнутые перегонке дихлорметан:ацетон с 0,05% муравьиной кислоты и метил-трет-бутиловый эфир:ацетон и 0,05% муравьиную кислоту.
Фракции, содержащие продукт, объединяли, промывали раствором гидрокарбоната натрия и водой, осветляли, высушивали, фильтровали и выпаривали.
При применении вышеуказанного способа в соответствии с настоящим изобретением можно получить продукт, представляющий собой мизопростол, необходимого качества, соответствующего настоящему описанию.
Ниже в данном документе авторы настоящего изобретения представили характеристики некоторых неподвижных фаз, применяемых в вышеуказанных способах очистки.
Fuji Silysia Chemical Ltd., CHROMATOREX MB 70-40/75
| Показатель | Единицы измерения | Диапазон значений | Значения для партии |
| Площадь поверхности | м2/г | 450-550 | 483 |
| Объем пор | мл/г | 0,70–0,90 | 0,85 |
| Кажущаяся плотность | г/мл | 0,40–0,60 | 0,53 |
| pH | - | 6,0-8,0 | 7,5 |
| Потери при высушивании | % | 3,0-7,0 | 5,6 |
| Распределение частиц по размеру > 75 мкм 38-75 мкм < 38 мкм |
% % % |
10,0 % макс. 80,0 % мин. 10,0 % макс. |
1,4 94,0 4,6 |
Fuji Silysia Chemical Ltd., CHROMATOREX MB 70-75/200
| Показатель | Единицы измерения | Диапазон значений | Значения для партии |
| Площадь поверхности | м2/г | 450-550 | 503 |
| Объем пор | мл/г | 0,70–0,90 | 0,87 |
| Кажущаяся плотность | г/мл | 0,40–0,60 | 0,51 |
| pH | - | 6,0-8,0 | 7,2 |
| Потери при высушивании | % | 3,0 -7,0 | 4,7 |
| Распределение частиц по размеру > 180 мкм 75-180 мкм < 75 мкм |
% % % |
10,0 % макс. 80,0 % мин. 10,0 % макс. |
0,0 95,4 4,6 |
YMC*GEL SIL 6 нм S.75 мкм, YMC Co., Ltd
| Показатель | Результат |
| Средний размер частиц: D50 (мкм) | 79 |
| Коэффициент однородности: D40/D90 | 1,51 |
| Средний размер пор: (нм) | 6,5 |
| Удельная площадь поверхности (м2/г) | 761 |
| Объем пор (мл/г) | 1,23 |
| Содержание летучих веществ (%) | 0,3 |
| pH | 5,9 |
ПРИМЕРЫ
Пример 1
Сложный метиловый эфир (±)-5-оксо-3-[(триметилсилил)окси]-1-циклопентен-1-гептановой кислоты
1955 г сложного метилового эфира 3-гидрокси-5-оксо-1-циклопентен-1-гептановой кислоты (HO-енон) растворяют в тетрагидрофуране (20 кг) в инертной атмосфере. К раствору добавляют 1,7 л триэтиламина и затем 1,14 л триметилхлорсилана. После достижения желаемой степени превращения избыток триметилхлорсилана разлагают с помощью метанола, реакционную смесь фильтруют, осадок промывают тетрагидрофураном, к жидкому фильтрату добавляют триэтиламин и смесь концентрируют с помощью выпаривания.
Силилированный продукт (TMS-енон) переносят на следующую стадию без дополнительной очистки.
Пример 2
Сложный метиловый эфир (±)-(11α,13E)-16-метил-9-оксо-11,16-бис[(триметилсилил)окси]-13-енпростаноевой кислоты
Получение купратного реагента
Разложение избытка метиллития
Реакция сочетания (сопряженное добавление)
Получение купратного реагента
8,4 кг трибутил[1(E)-4-метил-4-[триметилсилил)окси]1-октен-1-ил]станнана (винилстаннан) растворяют в тетрагидрофуране в инертной атмосфере. К раствору добавляют 2,72 кг йодида меди(I). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут, затем охлаждают до (-)-35°C и добавляют раствор метиллития, эквивалентный 34,5 моля метиллития, и реакционную смесь перемешивали при (-)-20-(-)-25°C. Если степень превращения после 30 минут перемешивания недостаточна, добавляют дополнительное количество раствора метиллития, эквивалентное 0,7 моля метиллития, и перемешивание
продолжали при (-)-20-(-)25°C на протяжении еще 30 минут.
Реакция сочетания (сопряженное добавление)
Реакционную смесь охлаждают до (-)-60°C и добавляют ацетон с целью разложения избытка метиллития. В реакционную смесь при (-)-55°C добавляют раствор производного TMS-енона в тетрагидрофуране. Через 30-40 минут перемешивания реакционную смесь подвергают разложению посредством ее добавления в раствор хлорид аммония-гидроксид аммония (77 кг воды, 9,2 г раствора гидроксида аммония, 25,3 кг хлорида аммония).
Подвергнутую разложению реакционную смесь экстрагируют метил-трет-бутиловым эфиром, органическую фазу промывают гидросульфатом натрия в растворе хлорида натрия и затем насыщенным раствором хлорида натрия, затем высушивают над сульфатом натрия.
Выпаренную реакционную смесь переносят на следующую стадию без дополнительной очистки.
Пример 3
Мизопростол
Сложный метиловый эфир (±)-(11α,13E)-11,16-дигидрокси-16-метил-9-оксо-13-енпростаноевой кислоты
TMS-мизопростол (8,11 моль), полученный в реакции сочетания в соответствии с примером 2, растворяют в метаноле (17 кг) при комнатной температуре, к нему добавляют 205 г тозилата пиридиния и смесь перемешивают до достижения необходимой степени превращения. Затем смесь выливают в раствор хлорида натрия. Продукт экстрагируют метил-трет-бутиловым эфиром, объединенную органическую фазу промывают раствором хлорида натрия, высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают отфильтрованный раствор.
Пример 4
Мизопростол
Неочищенный концентрат мизопростола (8,11 моль), полученный в соответствии с примером 3, растворяют в диизопропиловом эфире и очищают с помощью хроматографии на колонке, заполненной 100 кг силикагеля (Kieselgel Si 60 (0,063-0,200 мм)) с применением в качестве элюента смеси для получения ступенчатого градиента диизопропиловый эфир:ацетон:метанол и 0,05% муравьиной кислоты, где
диизопропиловый эфир:ацетон:метанол=100:5:2, 100:10:2, 100:0,5:5, 100:0,5:7,5.
Концентрируют объединенную основную фракцию. К раствору в диизопропиловом эфире основной фракции добавляют гексан до тех пор, пока он не станет непрозрачным, затем его фильтруют через слой 1,6 кг активированного угля с применением смесей растворителей гексан:ацетон=5:1 и гексан:ацетон=1:1. Концентрируют фильтрат, содержащий продукт, во время концентрирования растворитель заменяли на толуол.
Предварительно очищенный концентрат мизопростола очищают с помощью хроматографии с применением колонки, заполненной 20 кг силикагеля (Kieselgel Si 60 (0,063-0,200 мм), и элюирующих смесей, состоящих из дихлорметан:ацетон=10:1, 0,05% муравьиная кислота, дихлорметан:ацетон=7:1, 0,05% муравьиная кислота, метил-трет-бутиловый эфир:ацетон=2:1, 0,05% муравьиная кислота.
Целью фильтрационной хроматографии является удаление загрязнений, возникающих из-за растворителей, применяемых во время очистки, следовательно, для данной хроматографии применяют подвергнутые перегонке растворители.
Основную фракцию, полученную с помощью хроматографии, нейтрализуют с помощью раствора гидрокарбоната натрия, промывают до нейтральной реакции водой, высушивают над сульфатом натрия, который содержит активированный уголь, фильтруют, выпаривают и обеспечивают отсутствие растворителей.
Выход: 1,65 кг, 53% (в пересчете на HO-енон), бесцветное масло.
Пример 5
Мизопростол
Концентрат неочищенного мизопростола (1,3 моль), полученный из 1,3 моля енона в соответствии с примером 3, растворяют в метил-трет-бутиловом эфире и очищают с помощью хроматографии с применением колонки, заполненной 22,5 кг силикагеля (YMC S75), и элюирующих смесей, состоящих из диизопропиловый эфир:изопропанол=15:1, 0,05% муравьиной кислоты и диизопропиловый эфир:изопропанол=10:1, 0,05% муравьиной кислоты.
Объединенную основную фракцию промывают раствором гидрокарбоната натрия и затем раствором хлорида натрия, нейтрализованный раствор выпаривают. Концентрат, полученный после выпаривания, растворяют в дихлорметане и очищают с помощью хроматографии с применением колонки с силикагелем (Kieselgel Si 60 (0,063-0,200 мм) и элюирующих смесей, состоящих из дихлорметан:ацетон=10:1, 0,05% муравьиной кислоты, дихлорметан:ацетон=7:1, 0,05% муравьиной кислоты и метил-трет-бутиловый эфир:ацетон=2:1, 0,05% муравьиной кислоты.
Для фильтрационной хроматографии применяют подвергнутые перегонке растворители.
Объединенную основную фракцию промывают до нейтральной реакции раствором гидрокарбоната натрия и затем водой, высушивают над сульфатом натрия, который содержит активированный уголь, фильтруют и выпаривают до обеспечения отсутствия растворителей.
Выход: 275 г, 55% (в пересчете на HO-енон), бесцветное масло.
1. Способ получения соединений общей формулы I,
I,
где R представляет собой C1-4алкильную группу с прямой или с разветвленной цепью,
посредством сочетания купратного реагента, который представляет собой винилкупрат общей формулы II,
полученного посредством реакции винилстаннана общей формулы III с галогенидом меди общей формулы CuX и алкиллитием R1Li,
где
R2 обозначает H или защитную группу для спиртовой группы, необязательно содержащую атом кремния, или циклическую или ациклическую алкильную группу, содержащую атом кислорода;
X представляет собой атом йода или атом брома,
R1 представляет собой C1-6алкильную группу,
n >2, если R2 является отличным от атома водорода, n>3, если R2 представляет собой атом водорода,
с защищенным еноном общей формулы IV,
IV,
где R3 представляет собой THP- или триалкилсилильную группу, и значение R определено выше,
отличающийся тем, что
избыток алкиллития, который применяют относительно галогенида меди CuX,
в случае если R2 ≠ H, при молярном соотношении 2-2,4,
в случае если R2 = H, при молярном соотношении 3-3,4,
разлагают перед реакцией сочетания соединений общей формулы II и IV,
защитные группы полученного соединения общей формулы V,
V,
где значения R, R2 и R3 определены выше,
удаляют, при этом полученное соединение общей формулы I очищают с помощью хроматографии.
2. Способ по п. 1, в котором алкиллитий представляет собой метиллитий и разложение избытка алкиллития проводят с помощью кетонов, сложных эфиров или триалкилсилилгалогенидных соединений с низкой молекулярной массой.
3. Способ по п. 2, в котором разложение избытка метиллития осуществляют с помощью ацетона или этилацетата.
4. Способ по п. 1, в котором значение R2 в формулах II и III защитной группы для спиртовой группы, необязательно содержащей атом кремния, представляет собой триметилсилильную, триэтилсилильную или трет-бутилдиметилсилильную группу, и циклическая или ациклическая алкильная группа, содержащая атом кислорода, представляет собой тетрагидропиранильную, метоксиметильную или этоксиметильную группу.
5. Способ по п. 1, в котором соединение общей формулы I представляет собой мизопростол, и очистку мизопростола осуществляют на колонке с силикагелем с помощью колоночной хроматографии с гравитационным элюированием.
6. Способ по п. 5, в котором для хроматографии на силикагеле в качестве элюента применяют многокомпонентную смесь для получения ступенчатого градиента.
7. Способ по п. 6, в котором многокомпонентная элюирующая смесь содержит небольшое количество кислоты, где небольшое количество кислоты соответствует 0,1-0,01% уксусной кислоты или муравьиной кислоты.
8. Способ по п. 6, в котором элюенты для хроматографии на силикагеле содержат 0,05% муравьиной кислоты.
9. Способ по п. 5, в котором очистку мизопростола осуществляют с помощью очистительной и фильтрационной хроматографии.
10. Способ по п. 9, в котором очистительная хроматография обеспечивает удаление технологических и сопутствующих примесей, тогда как фильтрационная хроматография обеспечивает удаление загрязнений, обусловленных применением растворителей.
11. Способ по п. 10, в котором для очистительной хроматографии используют силикагель YMC S75 с частицами сферической формы или силикагель Kieselgel Si 60 (0,063-0,200 мм) с частицами неправильной формы, и применяют фильтрацию через активированный уголь.
12. Способ по п. 11, в котором многокомпонентный элюент для очистительной хроматографии содержит диизопропиловый эфир, C1-6спирт, необязательно ацетон, метилэтилкетон и 0,05% муравьиной кислоты.
13. Способ по п. 12, в котором элюент для очистительной хроматографии представляет собой смесь для получения ступенчатого градиента диизопропиловый эфир:изопропанол или диизопропиловый эфир:ацетон:метанол, содержащую 0,05% муравьиной кислоты.
14. Способ по п. 10, в котором фильтрацию через активированный уголь осуществляют с применением смесей растворителей гексан:ацетон.
15. Способ по п. 10, в котором фильтрационную хроматографию проводят на колонке с силикагелем Kieselgel Si 60 (0,063-0,200 мм) и в качестве элюента применяют смеси растворителей для получения ступенчатого градиента дихлорметан:ацетон и метил-трет-бутиловый эфир:ацетон, содержащие 0,05% муравьиной кислоты.
16. Способ по п. 6, в котором фракции, полученные с помощью хроматографии, которые содержат 0,05% кислоты, промывают до нейтральной реакции перед обработкой.
