Моно- и биядерные n,o- комплексы диацетата меди(ii) с 1-[(диметиламино)метил]-2-нафтолом, обладающие противоопухолевой активностью

Авторы патента:

Бикбулатова Эльмира Минуровна (RU)

Джемилев Усеин Меметович (RU)

Джемилева Лиля Усеиновна (RU)

Дьяконов Владимир Анатольевич (RU)

Ибрагимов Асхат Габдрахманович (RU)

Ахмадиев Наиль Салаватович (RU)

Ахметова Внира Рахимовна (RU)

C07F1/08 - соединения меди

A61P35/00 - Противоопухолевые средства

A61K31/30 - медь

Владельцы патента RU 2739317:

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ НАУЧНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ УФИМСКИЙ ФЕДЕРАЛЬНЫЙ ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ЦЕНТР РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ НАУК (RU)

Изобретение относится к новым химическим соединениям, а именно к моно- и биядерным N,О-комплексам диацетата меди(II) с 1-[(диметиламино)метил]-2-нафтолом следующих формул (1а, 1b):

Технический результат заключается в получении новых биологически активных химических веществ, обладающих противоопухолевой активностью. 2 табл., 2 пр., 2 ил.

Предлагаемое изобретение относится к области координационной и медицинской химии, в частности, к новым химическим соединениям, проявляющим противоопухолевую активность, конкретно, моно- и биядерным N,О-комплексам диацетата меди(II) с 1-[(диметиламино)метил]-2-нафтолом общей формулы (1а, b)

N,О-Комплексы диацетата меди(II) с 1-[(диметиламино)метил]-2-нафтолом формулы (1а, b) проявляют противоопухолевую активность и могут найти применение в области ветеринарии и медицины в качестве лекарственных средств.

Известны комплексы меди(II) [A. Hussain, М. FahadAlAjmi, Md. Т. Rehman, S. Amir, F. M. Husain, A. Alsalme, M.A. Siddiqui, A.A. AlKhedhairy, R.A. Khan. Copper(II) complexes as potential anticancer and nonsteroidal antiinfammatory agents: in vitro and in vivo studies // Scientific Reports, 2019, 9, 5237], проявляющие противораковую активность в отношении клеточных линий рака молочной железы и противовоспалительную активность. Недостатками известных комплексов меди являются: 1) низкий суммарный выход; 2) дороговизна исходных реагентов.

Известны медные комплексы, проявляющие противораковую активность в отношении линии раковых клеток аденокарциномы молочной железы человека (MCF-7) и карциномы предстательной железы человека (DU145) [Z. Ude, K. Kavanagh, В. Twamley, M. Pour, N. Gathergood, A. Kellett, C.J. Marmion. A new class of prophylactic metallo-antibiotic possessing potent anti-cancer and anti-microbial properties // Dalton Trans., 2019, 48, 8578-8593]. Недостатками известных комплексов меди являются: 1) низкий суммарный выход; 2) дороговизна исходных реагентов.

Известны комплексы Cu(bpy)₂(5,9-eicd) и Cu(bpy)₂(arach), проявляющие цитотоксическую активность в отношении линии раковых клеток Jurkat, HL-60, K562, U937, A2780cis, А2780 [L.U. Dzhemileva, V.A. D'yakonov, L.K. DiPmukhametova, U.M. Dzhemilev. Synthesis of new Cu complex based on natural 5Z,9Z-eicosadienoic acid: effective topoisomerase I inhibitor and cytotoxin against the cisplatin-resistant cell line // ACS Omega, 2019, 4 (17), 17581-17587]. Недостатком известных комплексов меди является низкий суммарный выход.

Известны медные комплексы с иминометилнафтольными лигандами, [I. Castillo, J.М. Fernandez-Gonzalez, J.L. Garate-Morales. Synthesis and solid state structures of copper(II) complexes of Schiff bases derived from cyclopropyl and cyclobutylamine // J. Mol. Struct, 2003, V. 657, 25-35; H. Barfeie, G. Grivani, V. Eigner, M. Dusek, A. D. Khalaji Copper(II), nickel(II), zinc(II) and vanadium(IV) Schiff base complexes: Synthesis, characterization, crystal structure determination, and thermal studies // Polyhedron, 2018, 146, 19; Y.-X. Sun, Z.-L. You. Syntheses and crystal structures of two novel dinuclear copper(II) and zinc(II) complexes derived from flexible Schiff bases // Z. Anorg. Allg. Chem. 2006, 632, 1566-1569; G. Rajsekhar, A.K. Sah, C.P. Rao, P. Guionneau, M. Bharathy, T.N. GuruRow. Bis-(μ-saccharide-C-2-oxo) dinuclear Cu(II) complexes of 4,6-O-butylidene/ethylidene-N-(α-hydroxynaphthylidene/o-hydroxybenzylidene/5-bromo-o-hydroxybenzylidene)-β-D-glucopyranosylamine: structural aspects and data correlations // Dalton Trans., 2003, 3126-3135] наиболее близкие по структуре к предлагаемому изобретению, для которых изучение противоопухолевой активности не проводилось.

В качестве препарата сравнения взят эталонный противораковый препарат цисплатин - комплекс хлорид-аммиаката платины(II), противораковая активность которого описана в многочисленных источниках [E.R. Jamieson, S.J. Lippard. Structure, recognition, and processing of cisplatin-DNA adducts // Chem. Rev., 1999, 99, 2467-2498; S. Dasari, P.B. Tchounwou Cisplatin in cancer therapy: molecular mechanisms of action // Eur. J. Pharmacol, 2014, 740, 364-378; Машковский М.Д. Лекарственные средства. - 15-е изд. - М.: Новая Волна, 2005. - 989 с.].

Цисплатин оказывает ряд побочных действий на пищеварительную, кроветворную, сердечнососудистую и центрально-нервную системы.

Задачей изобретения является расширение арсенала биологически активных веществ, обладающих противоопухолевой активностью.

Решение задачи достигается тем, что в качестве средства с противораковой активностью используются моно- и биядерные N,O-комплексы диацетата меди(II) с 1-[(диметиламино)метил]-2-нафтолом общей формулы (1а,b).

Указанные соединения и их свойства в литературе не описаны.

Заявляемые соединения формулы (1а, b), синтезируют взаимодействием 1-[(диметиламино)метил]-2-нафтола (2) с ацетатом меди моногидратом (3) при мольном соотношении 1:0.5 для 1а и 1:1 для 1b, в этаноле при температуре 50°С и атмосферном давлении в течение 1-3 ч, предпочтительно 2 ч. Выход N,О-комплексов 1а, b составляет 75-97%.

Реакции протекают по схеме:

N,О-Комплексы меди(II) общей формулы (1а) образуются только с участием 1-[(диметиламино)метил]-2-нафтола (2) и ацетата меди моногидрата (3), взятыми в мольном соотношении 1:0.5.

N,О-Комплексы меди(II) общей формулы (1b) образуются только с участием 1-[(диметиламино)метил]-2-нафтола (2) и ацетата меди моногидрата (3), взятыми в мольном соотношении 1:1.

Методика получения моно- и биядерных N,O-комплексов диацетата меди(II) с 1-[(диметиламино)метил]-2-нафтолом формулы (1а, b).

Пример 1. В стеклянный реактор, установленный на магнитной мешалке, загружают 0.2 г (1 ммоль) 1-[(диметиламино)метил]-2-нафтола и 5 мл этанола, затем добавляют 0.1 г (0.5 ммоль) моногидрата ацетата меди(II) и перемешивают при 50°С в течение 2 ч, растворитель упаривают, полученный порошок промывают водой, сушат и перекристаллизовывают из смеси СНС1₃-EtOH (1:1) при -15°С, выделяют -кристаллы моноядерного N,O-комплекса {1-[(диметиламино)метил]нафтол-2}меди(II) (1а).

Пример 2. В стеклянный реактор, установленный на магнитной мешалке, загружают 0.2 г (1 ммоль) 1-[(диметиламино)метил]-2-нафтола и 5 мл этанола, затем добавляют 0.2 г (1 ммоль) моногидрата ацетата меди(II) и перемешивают при 50°С в течение 2 ч, растворитель упаривают, полученный порошок промывают водой, сушат и перекристаллизовывают из смеси CHCl₃-EtOH (1:1) при -15°С, выделяют кристаллы биядерного N,O-комплекса {1-[(диметиламино)метил]нафтол-2}диацетат меди(II) моногидрат (1b).

Другие примеры, подтверждающие способ, приведены в таблице 1.

Все опыты проводили в этаноле при 50°С при мольном соотношении 1-[(диметиламино)метил]-2-нафтол (2): ацетатат меди моногидрат (3), равном 1:0.5 для 1а и 1:1 для 1b.

Спектральные характеристики соединений (1а, b).

N,O-Комплекс {1-[(диметиламино)метил]нафтол-2} меди(II) (1а).

Черные кристаллы, Т. пл. 208-210°С. Структура соединения доказана методом рентгеноструктурного анализа (Рис. 1). ИК-спектр, v, см^-1: 588, 747, 818, 844, 979, 1024, 1246, 1590, 1615. УФ-спектр (СНС1₃, λ_max, нм): 280.92, 291.56, 321.29, 406.22. Найдено (%): С, 67.25; Н, 6.12; N, 6.13. C₂₆H₂₈CuN₂O₂. Вычислено (%): С, 67.29; Н, 6.08; Cu, 13.69; N, 6.04; О 6.90.

Биядерный N,O-Комплекс {1-[(диметиламино)метил]нафтол-2}диацетат меди(II) моногидрат (1b).

Зеленые кристаллы призматической формы, Т. пл. 150-152°С. Структура соединения доказана методом рентгеноструктурного анализа (Рис. 2). ИК спектр, v, см^-1: 304, 340, 483, 610, 733, 843, 1011, 1270, 1377, 1462, 1568. УФ-спектр (CHCl₃, λ_max, нм): 279.64, 292.94, 320.11, 644.52. Найдено (%): С, 54.25; Н, 5.51; N, 4.25. C₃₀H₃₆Cu₂N₂O₇. Вычислено (%): С, 54.29; Н, 5.47; Cu, 19.15; N, 4.22; О 16.87.

Оценка противоопухолевой активности соединений формулы (1а, b) осуществлена методом проточной цитофлуориметрии, по отношению к трем клеточным линиям: Jurkat, K562 и U937. В качестве препарата сравнения использовали цисплатин.

В целом, значение ингибирующей концентрации IC₅₀ для соединения (1а, b), полученное в результате экспозиции на упомянутых выше клеточных линиях с последующим окрашиванием клеток красителем 7AAD, варьируется в зависимости от клеточной культуры. Наименьшее значение для культуры Jurcat IC₅₀ 0.029 мкМ демонстрирует соединение 1b. Активность соединения (1b) превышает более, чем в десять раз препарат сравнения Цисплатин в отношении клеточной линии Jurkat и U937, и в семь раз в отношении клеточной линии K562 (Таблица 2).

Таким образом, соединения (1а, b) являются более активными цитостатиками, чем цисплатин, причем биядерный комплекс меди 1b проявляет большую цитотоксическую активность.

Моно- и биядерные N,O-комплексы диацетата меди(II) с 1-[(диметиламино)метил]-2-нафтолом общей формулы (1а, b)

проявляющие противоопухолевую активность.

Изобретение относится к смешанным металлокомплексам 5-(4-метилфенил)-2,2'-бипиридина и (тетрафтор)салициловых кислот общей формулы I: I,где X = H, F; M = Cu(II), Co(II), Mn(II); m = 1-2; n = 1-2.

Комплексы меди(ii) с фторированными радикалами, способные к переносу через газовую фазу с сохранением структуры // 2736262

Изобретение относится к области молекулярного магнетизма, а именно к стабильным высоколетучим гетероспиновым комплексам меди (II) с полифторированными лигандами двух типов – гексафторацетилацетонат-ионами (hfac) и полифторированными парамагнитными лигандами (LF), представленным формулами [Сu(hfac)2LF1], [Сu(hfac)2LF2] и [Сu(hfac)2(LF2)2] [Сu(hfac)2LF1] [Сu(hfac)2LF2] [Сu(hfac)2(LF2)2].Технический результат: предложенные комплексы обладают высокой летучестью и стабильностью, способны эффективно переноситься через газовую фазу без разложения и изменения структуры и могут найти применение в качестве магнитно-активных функциональных покрытий на больших поверхностях со сложным рельефом и на трубчатых и пористых объектах методом осаждения из газовой фазы.

Способ получения нового азотсодержащего соединения или его соли и получение его промежуточного соединения // 2720989

Изобретение относится к способу получения соединения, представленного формулой [11], или его соли, включающий: (1) стадию взаимодействия соединения, представленного формулой [1], или его соли: где R1 представляет собой атом водорода или аминозащитную группу, которая выбрана из C1-6 алкоксикарбонильной группы, хромансульфонильной группы, замещенной C1-6 алкильными группами, или дигидробензофурансульфонильной группы, замещенной C1-6 алкильными группами; R2 представляет собой C1-6 алкильную группу; L1 представляет собой группу формулы [18a] где R5a и R6a представляют собой атом водорода и r1 представляет собой целое число от 1 до 6; и L2 представляет собой группу формулы [18b] где R5b и R6b представляют собой атом водорода и r2 представляет собой целое число от 1 до 6; с соединением, представленным формулой [3], или его солью в присутствии конденсирующего агента где L3 представляет собой группу формулы [18c] где R5c и R6c представляют собой атом водорода и r3 представляет собой целое число от 1 до 6; A1 представляет собой любую из групп формул [4] или [5]: где * представляет собой положение связывания; R7 являются одинаковыми и представляют собой C1-6 алкильную группу; и m представляет собой целое число от 1 до 3; с получением тем самым соединения, представленного формулой [10], или его соли: и (2) стадию снятия защиты с соединения, представленного формулой [10], или его соли в присутствии кислоты, с получением соединения [11], в котором А2 представляет собой любую из групп формул [12] или [13]: Изобретение относится также к способу получения комплекса металла, к соединению формулы [19], к соединению формулы [3], к соединению формулы [11], к соединению формулы [38], к комплексам соединений, структурные формулы соединений приведены в формуле изобретения.

Способ получения мицеллярных комплексов меди (ii) с использованием неионогенных поверхностно-активных веществ (пав) // 2720516

Изобретение относится к коллоидным системам и растворам. Получаемые предложенным способом мицеллярные комплексы могут быть использованы в рецептуре косметических профилактических средств, обладающих фунгицидным и антисептическим действием, в приготовлении составов с фунгицидным и антисептическим действием для применения в медицине, ветеринарии и строительстве.

Способ получения микропористого тримезиата меди(ii) // 2718678

Изобретение относится к области химии и химической технологии, а именно к координационной и синтетической химии металл-органических координационных полимеров, обладающих сорбционной ёмкостью, в частности к способу получения микропористого тримезиата меди(II), включающему этапы, на которых в этиловом спирте растворяют тримезиновую кислоту и добавляют водный раствор соли меди(II) с получением смеси, в которой следующее соотношение компонентов, масс.%: 50–80% спирта, 5–10% тримезиновой кислоты, 10–20% соли меди, вода — остальное, причем смесь нагревают при 20–100°C в течение 0,5–5 часов с периодическим добавлением по каплям 0,5–2%-ого раствора щелочного агента или добавлением щелочного агента в количестве от 0,5 до 2 мольных частей на каждую мольную часть соли меди, выделяют осадок, который охлаждают до 20-30°C, очищают последовательной обработкой этанолом и дистиллированной водой или водным раствором этанола с концентрацией 10–30% и высушивают на воздухе при 70-80°C до появления у порошка фиолетового цвета.

N,n-комплекс дихлороди-[3,5-диметил-4-((бензилсульфанил)метил)-1h-пиразол]дигидрат меди(ii) - селективный ингибитор фермента α-амилаза // 2716138

Изобретение относится к применению N,N-комплекса дихлороди-[3,5-диметил-4-((бензилсульфанил)метил)-1H-пиразол]дигидрата меди(II) формулы (1) в качестве ингибитора фермента α-амилазы.

Способ получения n,o-комплексов { 2-[(диметиламино)метил]фенол} диацетат меди(ii), обладающих фунгицидной активностью в отношении candida albicans // 2714320

Предлагаемое изобретение относится к способу получения N,O-комплексов {2-[(диметиламино)метил]фенол}диацетат меди(II) (1): включающему взаимодействие бидентантного 2-[(диметиламино)метил]фенола, где R=Н, O-Prn, 3,5-(СН3)2, 4-But, с эквимольным количеством диацетата меди(II) моногидрата в среде этанола при комнатной температуре (~20°С) и атмосферном давлении в течение 2-4 ч.

Металлокомплексы на основе полифторсалицилатов и 1,10-фенантролина с антибактериальной активностью и способ их получения // 2706702

Изобретение относится к новым металлокомплексам на основе полифторсалицилатов и 1,10-фенантролина общей формулы I (I),где R1 = H, F; M = Cu(II), Co(II), Mn(II); L = phen (1,10-фенантролин), n = 1-2, m = 1-2.

Способ получения формиата меди (ii) // 2702227

Изобретение относится к получению солей меди с использованием органических кислот, в частности к получению формиатов двухвалентной меди, которые могут быть использованы для синтеза купратов щелочноземельных металлов и высокотемпературных сверхпроводников, получения медных порошков для 3D-печати.

Способ получения тетра-1,10-фенантролин-μ2-фумарат-димеди(ii) хлорида // 2702119

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения тетра-1,10-фенантролин-μ2-фумарат-димеди(II) хлорида, включающему взаимодействие иона металла с лигандами в среде двухкомпонентного органического растворителя с последующим отделением осадка, отличающемуся тем, что в качестве растворителя применяется система диметилсульфоксид:этанол с объемным соотношением компонентов 1:1, взаимодействие осуществляется путем электролиза раствора, содержащего 1,10-фенантролин и фумаровую кислоту, с медными электродами и хлоридом калия в качестве фонового электролита, при этом массовое соотношение ДМСО : этанол : фенантролин : фумаровая кислота : электролит составляет 55,00:39,50:1,00:2,00:0,10, плотность постоянного электрического тока - 5-8 мА/см2.

Способ лечения местно-распространенного рака ротоглотки // 2739294

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для лечения местно-распространенного рака ротоглотки. Способ включает введение пациентам, начиная с первого дня лучевого лечения, подкожно 1 мг аллокина-альфа.