Применение 3'-ароил-4'-гидрокси-1'-(2-гидроксиэтил)спиро[бензо[b][1,4]тиазин-2,2'-пиррол]-3,5'(1'h,4h)-дионов в качестве средств, обладающих анальгетической активностью

Авторы патента:

Масливец Андрей Николаевич (RU)

Махмудов Рамиз Рагибович (RU)

Третьяков Никита Алексеевич (RU)

A61P29/00 - Анальгетики нецентрального действия, жаропонижающие или противовоспалительные средства, например противоревматические средства; нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)

A61K31/5415 - орто- или пери-конденсированные с карбоциклической системой, например фенотиазин, хлорпромазин, пироксикам

A61K31/429 - конденсированные с гетероциклическими кольцевыми системами

Владельцы патента RU 2775547:

Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" (ПГНИУ) (RU)

Изобретение относится к применению 3'-ароил-4'-гидрокси-1'-(2-гидроксиэтил)спиро[бензо[b][1,4]тиазин-2,2'-пиррол]-3,5'(1'H,4H)-дионов общей формулы, указанной ниже, где Ar=Ph (а), 4-ClC₆H₄ (б), в качестве средств, обладающих анальгетической активностью. Технический результат: обеспечение эффективной анальгетической активности. 1 табл., 3 пр.

Группа изобретений относится к области органической химии, а именно к применению индивидуальных соединений класса спиро[бензо[b][1,4]тиазин-2,2'-пиррол]-3,5'-дионов в качестве средств, обладающих анальгетической активностью, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем и в фармакологии.

Заявленные соединения 3'-ароил-4'-гидрокси-1'-(2-гидроксиэтил)спиро[бензо[b] [1,4]тиазин-2,2'-пиррол]-3,5'(1'H,4H)-дионы и способ их синтеза известен из уровня техники. Заявляемые соединения являются продуктами взаимодействия 8-ароил-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-с][1,4]оксазин-1,6,7-трионов с о-аминотиофенолом («Синтез спиро[бензотиазин-2,2'-пирролов] реакцией пирроло[2,1-с][1,4]оксазинтрионов с о-аминотиофенолом», Третьяков Н.А., Дмитриев М.В., Масливец А.Н., ЖОрХ, 2020, 56, №5, 802-806. [Synthesis, of Spiro[1,4-benzothiazine-2,2'-pyrroles] by the Reaction of Pyrrolo[2,l-c][l,4]oxazinetriones with 2-Aminobenzenethiol. Tretyakov N.A., Dmitriev M.V., Maslivets A.N. Russ. JOC, 2020, 56(5), 935-938. doi: 10.1134/S1070428020050292]), образующихся no следующей схеме:

где 1,2 Ar=Ph (а), 4-ClC₆H₄ (б), 4-BrC₆H₄ (в), 4-CH₃C₆H₄ (г).

Анальгетическая активность 3'-ароил-4'-гидрокси-1'-(2-гидроксиэтил)спиро[бензо [b][1,4]тиазин-2,2'-пиррол]-3,5'(1'H,4H)-дионов ранее не была исследована.

Задачей изобретения является изыскание новых соединений, обладающих анальгетической активностью, и расширение арсенала средств воздействия на живой организм.

Поставленная задача решается тем, что соединение 3-(2-(4-нитрофенил)-2-оксоэтилиден)морфолин-2-он проявляет высокую анальгетическую активность.

Синтезируют заявляемые соединения путем взаимодействия 8-ароил-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-с][1,4]оксазин-1,6,7-трионов с о-аминотиофенолом в среде растворителя с последующим выделением целевых продуктов, по следующей схеме:

где 3,4 Ar=Ph (а), 4-ClC₆H₄ (б).

Процесс ведут при комнатной температуре, а в качестве растворителя используют безводный диоксан.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. 3'-Бензоил-4'-гидрокси-1'-(2-гидроксиэтил)спиро[бензо[6] [1,4]тиазин-2,2'-пиррол]-3,5'(1'H,4H)-дион (4а).

К раствору 1.5 ммоль 8-бензоил-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-с][1,4]оксазин-1,6,7-триона (3а) в 15 мл 1,4-диоксана приливали раствор 1.5 ммоль о-аминотиофенола в 5 мл 1,4-диоксана при комнатной температуре, растворитель упаривали. Выход 85%, т. пл. 218- 220°С.

Соединение (4а) C₂₀H₁₆N₂O₅S.

Найдено, %: С 60.61; Н 4.05; N 7.06

Вычислено, %: С 60.60; Н 4.07; N 7.07.

Соединение (4а) - светло-желтое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, трудно растворимое в менее полярных органических растворителях, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

В ИК спектре соединения (4а), записанном в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний спиртовой группы ОН в виде узкого пика при 3334 см^-1, енольной группы ОН в виде широкой полосы при 3147 см^-1, лактамной карбонильной группы при 1716 см^-1, кетонной карбонильной группы при 1671 см^-1 и бензоильной карбонильной группы при 1642 см^-1.

В спектре ЯМР 'Н соединения (4а), записанном в растворе в ДМСО-de, кроме сигналов протонов ароматических колец, присутствует группа из 4 метиленовых протонов этоксильного заместителя при 3.29-3.57 м.д. (м, 4Н), уширенный синглет протона этоксильной группы ОН при 4.44 м.д. и синглет протона группы NH тиазинового фрагмента при 11.11 м.д.

Пример 2. 4'-Гидрокси-1'-(2-гидроксиэтил)-3'-(4-хлорбензоил)спиро [бензо[b] [1,4]тиазин-2,2'-пиррол]-3,5'(1'H,4H)-дион (4б).

К раствору 1.5 ммоль 8-(4-хлорбензоил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-с][1,4]оксазин-1,6,7-триона (3б) в 15 мл 1,4-диоксана приливали раствор 1.5 ммоль о-аминотиофенола в 5 мл 1,4-диоксана при комнатной температуре, растворитель упаривали. Выход 86%, т. пл. 176-178°С.

Соединение (4б) C₂₀H₁₅ClN₂O₅S.

Найдено, %: С 55.74; Н 3.53; N 6.51

Вычислено, %: С 55.75; Н 3.51; N 6.50.

Соединение (4б) - светло-желтое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, трудно растворимое в менее полярных органических растворителях, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

В ИК спектре соединения (46), записанном в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний спиртовой группы ОН в виде узкого пика при 3351 см^-1, енольной группы ОН в виде широкой полосы при 3295 см^-1, лактамной карбонильной группы при 1724 см^-1, кетонной карбонильной группы при 1714 см^-1 и бензоильной карбонильной группы при 1660 см^-1.

В спектре ЯМР ¹Н соединения (4а), записанном в растворе в ДМСО-еб, кроме сигналов протонов ароматических колец, присутствует группа из 4 метиленовых протонов этоксильного заместителя при 3.28-3.55 м.д. (м, 4Н), уширенный синглет протона этоксильной группы ОН при 4.98 м.д. и синглет протона группы NH тиазинового фрагмента при 11.12 м.д.

Пример 3. Фармакологическое исследование соединений (4а и 4б) на наличие анальгетической активности.

Оценку анальгетических свойств соединений (4а и 4б) изучали на беспородных мышах массой 18-22 грамм методом термического раздражения «горячая пластинка» по Эдди и Леймбах (Eddy N.B., Leimbarh D.J.- Pharmacol and Exper. Gher., 1953, 385-393). В качестве препарата сравнения использовали метамизол натрия (М.Д. Машковский, «Лекарственные средства», т. 1, стр. 184, М., Медицина, 1978). В качестве препарата сравнения использовали метамизол натрия.

Проведенные исследования показали (Таблица), что соединения обладают анальгетической активностью. Данные о фармакологической активности структурных аналогов заявляемых соединений в доступной литературе отсутствуют.

Предлагаемые вещества 3'-ароил-4'-гидрокси-1'-(2-гидроксиэтил)спиро[бензо[b] [1,4]тиазин-2,2'-пиррол]-3,5'(1'H,4H)-дионы (4а, 4б) обладают фармакологической активностью, а именно анальгетической активностью, и могут найти применение в фармакологии в качестве потенциальных лекарственных средств.

Применение 3'-ароил-4'-гидрокси-1'-(2-гидроксиэтил)спиро[бензо[b][1,4]тиазин-2,2'-пиррол]-3,5'(1'H,4H)-дионов общей формулы

где Ar=Ph (а), 4-ClC₆H₄ (б),

в качестве средств, обладающих анальгетической активностью.

Настоящее изобретение относится к области биотехнологии, в частности к новым иммуностимулирующим белкам, и может быть использовано в медицине. Изобретение позволяет получить химерные белки, в состав которых входят внеклеточные домены трансмембранных белков, в том числе белков TIGIT и/или LIGHT.

Фармацевтическая композиция, обладающая иммуномодулирующей, иммунокорректирующей, иммуносупрессорной, противовирусной, противовоспалительной и онколитической активностями // 2775008

Настоящее изобретение относится к области медицины, а именно к фармацевтической композиции, обладающей иммунокорректирующей, противовирусной активностью в отношении COVID-19 и герпетического поражения слизистых губ и вульвы, а также противовоспалительной и онколитической активностью в отношении глиобластомы головного мозга, светлоклеточного рака левой почки с метастазами в легкие, неходжкинской лимфомы, аденокарциномы предстательной железы, метастазирующей меланомы, содержащей смесь двух солей: первой соли, представляющей собой соль из группы: 5-аминофталгидразид натрия, 5-аминофталгидразид калия и 5-аминофталгидразид лития, и второй соли, представляющей собой соль из группы: бис(5-амино-1,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрофталазин-2-ил) мышьяка и бис(5-амино-1,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрофталазин-2-ил) золота.

Соединение гризеофульвина и его фармацевтическое применение // 2774618

Изобретение относится к производным гризеофульвина, фармацевтической композиции на их основе, а также к применению фармацевтической композиции для предупреждения и/или лечения воспалительного заболевания центральной нервной системы, где композиция содержит соединение общей формулы (1’) или его фармакологически приемлемую соль, где R1 представляет собой C1-C6 алкильую группу, необязательно замещенную одинаковыми или различными одним-двумя заместителями, выбранными из группы заместителя X, R2 представляет собой C1-C6 алкильную группу, A представляет собой 5-членное ароматическое гетероциклическое кольцо, выбранное из пиразолила и оксадиазолила, 6-членное ароматическое гетероциклическое кольцо, выбранное из пиридинила и пиримидинила, или одинарную связь (если одинарная связь, то один или другой из R3 и R3’ отсутствует); R3 и R3’, каждый независимо, представляют собой атом водорода, гидроксигруппу, C1-C6 алкильную группу, необязательно замещенную одинаковыми или различными одним-двумя заместителями, выбранными из группы заместителя X, C1-C6 алкоксигруппу, необязательно замещенную одинаковыми или различными одним-двумя заместителями, выбранными из группы заместителя X, 6-членную ароматическую гетероциклическую группу, выбранную из пиперидинила и тетрагидропиранила, необязательно замещенную одинаковыми или различными одним-двумя заместителями, выбранными из группы заместителя X, или R3 и R3’ могут образовывать 6-членное ненасыщенное гетероциклическое кольцо в качестве кольца, которое связывается и конденсируется с A, и указанное кольцо необязательно замещено одинаковыми или различными одним-двумя заместителями, выбранными из группы заместителя X, группа заместителя X представляет собой атом галогена, гидроксигруппу, C1-C6 алкильную группу, C1-C6 алкоксигруппу.

Антитело для специфического связывания с рецептором интерлейкина 4 // 2774446

Изобретение относится к области биохимии, в частности к антителу для специфического связывания с рецептором интерлейкина 4 (IL-4) (IL-4R). Также раскрыты молекула нуклеиновой кислоты, кодирующая указанное антитело; вектор экспрессии, клетка-хозяин, содержащие указанную молекулу нуклеиновой кислоты; фармацевтическая композиция, cлитый белок, конъюгат, содержащие указанное антитело.

Способ получения бальзама противовоспалительного // 2773862

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к способу получения бальзама противовоспалительного, проявляющего рассасывающее и регенерирующее действие. Способ получения бальзама противовоспалительного, проявляющего рассасывающее и регенерирующее действие, путем расплавления и кипячения до получения однородной массы при нагревании на кипящей водяной бане при постепенном добавлении масла сливочного, воска пчелиного, мыла хозяйственного и масла Ши, при этом указанные компоненты взяты в следующем соотношении, мас.%: воск пчелиный 22,0-23,0; мыло хозяйственное 22,0-23,0; масло Ши 9-11; масло сливочное - остальное.

Композиции lactobacillus plantarum и их применение // 2773847

Группа изобретений относится к области медицины и может быть использована для лечения и/или профилактики связанного с возрастом системного воспаления у человека. Для этого предложено применение штамма Lactobacillus plantarum DSM 15312 (HEAL 9) или фармацевтической композиции, содержащей штамм Lactobacillus plantarum DSM 15312 (HEAL 9) и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Малые молекулы для ингибирования активности хемокина и/или роста клеток злокачественной опухоли // 2773652

Изобретение относится к области органической химии, а именно гетероциклическому соединению формулы Ia и Ib, где A представляет собой алкил, составляющий в длину по меньшей мере 4 атома углерода, выбранный из бутила, пентила, гексила, гептила, октила, нонила и децила; B представляет собой алкокси 1-4 атома углерода в длину; каждый из D, E и G независимо выбран из водорода, алкокси 1-4 атома углерода в длину и алкила, выбранного из бутила, пентила, гексила, гептила, октила, нонила и децила, при условии, что (i) не более чем один из D, E и G представляет собой указанный алкил, (ii) не более чем два из D, E и G представляют собой указанный алкокси, и (iii) если два из D, E и G представляют собой указанный алкокси, то ни один из D, E и G не является указанным алкилом; и каждый из R1-R5 представляет собой водород.

Гомодетные циклические пептиды, целенаправленно воздействующие на интегрин α4β7 // 2773443

Изобретение относится к антагонисту интегрина α4β7, который представляет собой димер, содержащий два соединения формулы (I), ковалентно связанных друг с другом, его фармацевтической композиции и способу лечения состояния, связанного с биологической функцией интегрина α4β7. 4 н.

Поливалентные и полиспецифические ох40-связывающие слитые белки // 2773052

Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к молекулам, которые специфически связывают OX40, представителя суперсемейства рецепторов TNF (TNFRSF), и может быть использовано в медицине для лечения новообразований. Предложенный полипептид содержит множество доменов VHH, связывающих OX40, и способен модулировать иммунные клетки с целью усиления разрушения опухоли.

Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений // 2773030

Изобретение относится к ароматическим соединениям. Предложено соединение формулы (II) или его фармацевтически приемлемая соль, где A представляет собой ; B представляет собой или ; С5 выбран из ; L представляет собой ; R12 выбран из; L3 представляет собой -C(O)-; R25, R26, R27 и R28 независимо выбраны из галогена, C1-C6алкила, необязательно замещенного галогеном, и C1-C6алкокси, замещенного галогеном; R5 представляет собой водород или C1-C6алкил; R6 представляет собой -C2-C6алканоил, необязательно замещенный галогеном; R8 и R8’ представляют собой водород; X11 представляет собой CR11; X12 представляет собой CR12; X13 представляет собой CR13; X14 представляет собой CR14; R13 представляет собой водород или галоген; R11 представляет собой водород и R14 представляет собой водород или C1-C6алкил.

Способ получения хлорида или бромида 3,7-бис-(диметиламино)-фенотиазин-5-ия // 2762826

Изобретение относится к новому способу получения бромида или хлорида 3,7-бис-(диметиламино)-фенотиазин-5-ия, а также к применению хлорида 3,7-дихлорфенотиазин-5-ия в качестве промежуточного соединения. Технический результат: предложен улучшенный способ получения бромида или хлорида 3,7-бис-(диметиламино)-фенотиазин-5-ия, где не используется выделение и/или очистка какого-либо промежуточного соединения реакции после осуществления реакции фенотиазина с подходящим галогеном.