1-(фенил(фенилимино)метил) пирролидин-2,5-дион и способ его получения
Владельцы патента RU 2777444:
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России) (RU)
Изобретение относится к области органической химии, а именно к 1-(фенил(фенилимино)метил)пирролидин-2,5-диону формулы I. Изобретение также относится к способу его получения, который осуществляют путем взаимодействия N-фенилбензолкарбоксимидамида с ангидридом янтарной кислоты. Смесь N-фенилбензолкарбоксимидамида и ангидрида янтарной кислоты кипятят с обратным холодильником в течение 3 часов. Чистый целевой продукт выделяют из маточного раствора после фильтрации образовавшегося в реакционной массе осадка. Технический результат - получение нового химического соединения, которое может быть использовано в медицине в качестве потенциального анальгезирующего средства. 2 н.п. ф-лы, 3 табл., 2 пр.
Группа изобретений относится к области органической и медицинской химии, а именно: к новому индивидуальному соединению класса гетероциклических систем - 1-(фенил(фенилимино)метил)пирролидин-2,5-диону формулы I и способу его получения, которые могут быть использованы для синтеза новых гетероциклических соединений и в медицине в качестве потенциального анальгезирующего средства.
Описан метод синтеза N-фенэтилсукцинимидов (IV), осуществляемый в среде этилацетата при температуре 20°С [J.Selvakumar, R. Rao, V. Srinivasapriyan, S. Marutheeswaran, С. Ramanathan / Synthesis of Condensed Tetrahydroisoquinoline Class of Alkaloids by Employing TfOH-Mediated Imide Carbonyl Activation // European journal of Organic Chemistry, 2015, vol. 2015, # 10, p. 2175-2188] по схеме:
Из патентной и научно-технической литературы не выявлены ни способ получения нового, заявляемого авторами соединения, ни сама структура.
Задачей предполагаемой группы изобретений является создание нового неописанного в литературе соединения - 1-(фенил(фенилимино)метил)пирролидин-2,5-диона (I), что позволит расширить ассортимент потенциальных анальгезирующих средств.
Техническими результатами, на решение которых направлена группа изобретений, являются получение нового гетероциклического соединения формулы I; разработка простого способа его синтеза.
Поставленная задача осуществляется путем взаимодействия N-фенилбензолкарбоксимидамида с янтарным ангидридом по схеме:
Способ получения 1-(фенил(фенилимино)метил)пирролидин-2,5-диона (I) изучен и проведен в лабораторных условиях на стандартном товарном сырье.
Предлагаемая группа изобретений проиллюстрирована и примерами практического осуществления.
Пример 1. Получение 1-(фенил(фенилимино)метил)пирролидин-2,5-диона (I).
В плоскодонную колбу объемом 100 мл помещают 0,5 г (2,6 ммоль) N-фенилбензолкарбоксимидамида, 50 мл хлороформа и добавляют 0,28 г (2,8 ммоль) ангидрида янтарной кислоты. Реакционную смесь кипятят в течение 3 часов, затем отфильтровывают образовавшийся осадок, оставляя маточный раствор. Маточный раствор упаривают досуха на роторно-пленочном испарителе. К остатку добавляют 5 мл этилового спирта и перемешивают до полного растворения вещества со стенок колбы, затем добавляют 20 мл воды, перемешивают и через 10 минут отфильтровывают образовавшийся осадок. Продукт светло-бежевого цвета, выход составляет 0,55-0,60 г, 76,0-82,9% от теоретического из расчета на N-фенилбензолкарбоксимидамид.
Температура плавления 172-174°С. Хроматографическая однородность целевого продукта подтверждалась хроматографированием раствора его в этаноле с использованием в качестве элюента смесь этилацетат-гексан (2:1). Rf=0,66. Состав синтезированного соединения подтвержден элементным анализом. Брутто-Формула: C17H14N2O2.
Найдено %: С - 73.4; Н - 5.1; N - 10.1; О - 11.6.
Вычислено %: С - 73.367; Н - 5.070; N - 10.065; О - 11.497.
Строение синтезированного вещества было доказано физико-химическими методами идентификации органических соединений: ЯМР 1Н и 13С, масс-спектрометрией.
В спектре ЯМР 1H полученного соединения в ДМСО-d6 400 МГц присутствуют сигналы протонов бензольных колец (δ 7.98 (d, 2Н, J=7.0 Гц); 7.64 (t, 1H, J=7.4 Гц); 7.54 (t, 2H, J=7.4 Гц); 7.36 (t, 2H, J=7.8 Гц); 7.16 (t, 1H, J=7.4 Гц); 6.77 (d, 2H, J=7.0 Гц), а также сигналы двух метиленовых групп пирролидин-2,5-диона 2.88 (dd, 2Н, J=4.6, 8.0 Гц) 2.48 (dd, 2Н, J=4.6, 8.0 Гц)) (таблица 1).
Спектр ЯМР 13С этого соединения характеризуется сигналами ядер углерода бензольных колец (119.27-133.13, 147.70 м.д.) и гетероциклического кольца (29.13, 176.29 м.д.) (таблица 2).
Масс-спектрометрия высокого разрешения HRMS-ESI: m/z [М+Н]+ вычислено для C17H14N2O2: 278,31; найдено: 279,143.
Пример 2. Соединение I обладает анальгезирующей активностью.
Все эксперименты на животных были проведены в соответствии с Приказом Минздрава РФ от 01.04.16 г. №199н «Об утверждении правил надлежащей лабораторной практики» и Национальным стандартом Российской Федерации ГОСТ Р-53434-2009 «Принципы надлежащей лабораторной практики». Все опытные и контрольные животные были взяты из одного привоза и прошли карантин в течение 14 суток. Лабораторных животных содержали в стандартных условиях центра экспериментальной фармакологии. Все проводимые манипуляции с лабораторными животными были рассмотрены и одобрены на заседании биоэтической комиссии ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России.
Для моделирования уксуснокислых «корчей» использовали белых аутбредных мышей-самцов массой 18-22 грамм, из которых были сформированы 3 группы по 10 особей в каждой. Судороги у животных вызывали при помощи внутрибрюшинного введения 0.5% раствора уксусной кислоты. Соединение I растворяли в воде для инъекций и вводили внутрибрюшинно в дозе 100 мг/кг. Препарат сравнения - метамизол натрия, вводили тем же путем в дозе 168.57 мг/кг. Животные первой опытной группы внутрибрюшинно получали соединение I за 40 минут до начала эксперимента. Животные второй опытной группы внутрибрюшинно получали препарат сравнения за 40 минут до начала эксперимента. Особям контрольной группы внутрибрюшинно вводили только раствор 0.5% уксусной кислоты. Регистрировали время начала судорог и их количество в течение 20 минут. Анальгезирующую активность исследуемого соединения оценивали по достоверному уменьшению числа корчей в получавшей препарат группе относительно контрольной группы. Показателем эффективности являлся коэффициент угнетения болевой реакции (УБР), который рассчитывался по формуле:
Исследование показало, что соединение I обладает выраженной анальгезирующей активностью, действуя при боли, вызванной химическими раздражителями-альгогенами (модель перитовисцеральной боли). Исследуемое соединение находится на одном уровне с препаратом сравнения. Результаты оценки анальгезирующей активности представлены в таблице 3.
1. 1-(Фенил(фенилимино)метил)пирролидин-2,5-дион формулы I, обладающий анальгезирующей активностью
.
2. Способ получения 1-(фенил(фенилимино)метил)пирролидин-2,5-диона формулы I
путем взаимодействия N-фенилбензолкарбоксимидамида с ангидридом янтарной кислоты в мольном соотношении 1:1,08, реакционную смесь кипятят в течение 3 часов, удаляют образовавшийся осадок, маточный раствор упаривают досуха, остаток растворяют в этиловом спирте, добавляют воду и отфильтровывают образовавшийся осадок целевого продукта.
