Композиции на основе дисульфида селена для применения при лечении дисфункции мейбомиевых желёз
Изобретение относится к области фармацевтики, а именно к офтальмологической композиции для применения на край глазного века для лечения дисфункции мейбомиевых желез. Композиция содержит от 0,05% вес. до 2,5% вес. дисульфида селена и безводную полутвёрдую офтальмологическую основу, причем композиция по существу не содержит поверхностно-активных веществ и диспергирующих средств. Безводная полутвёрдая офтальмологическая основа представляет собой минеральное масло или вазелиновую основу. Частицы дисульфида селена имеют средний диаметр менее 50 мкм. Технический результат – предоставление офтальмологической композиции, содержащей дисульфид селена и безводную полутвердую офтальмологическую основу, для применения на край глазного века для лечения дисфункции мейбомиевых желез. 10 з.п. ф-лы, 5 ил., 4 табл., 4 пр.
ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА
[0001] Настоящая заявка претендует на приоритет предварительной заявки США на патент №62/322,627, поданной 14 апреля 2016 г., которая полностью включена в данную заявку посредством отсылки.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
[0002] Дисфункция мейбомиевых желез (MGD) является основной причиной синдрома сухого глаза и часто характеризуется кератиновой обструкцией железы, уменьшением количества и качества секрета мейбомиевых желез и повышенной вязкостью липидов, продуцируемых мейбомиевыми железами. В данной заявке описаны безводные составы на основе дисульфида селена, которые химически и физически стабильны, по существу не содержат агрегатов и по существу не содержат поверхностно-активных веществ и диспергирующих средств. Такие составы характеризуются минимальной диффузией на поверхности глаза. Предусмотрены также способы применения этих составов для лечения дисфункции мейбомиевых желез.
РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0003] Один из вариантов предусматривает композицию для лечения дисфункции мейбомиевых желез, содержащую дисульфид селена и безводную полутвердую офтальмологическую основу, при этом такая композиция по существу не содержит агломератов дисульфида селена, композиция по существу не содержит поверхностно-активных веществ и диспергирующих средств и композиция пригодна для местного применения на край века.
[0004] Другой вариант предусматривает композицию, в которой дисульфид селена диспергирован в безводной полутвердой офтальмологической основе.
[0005] Еще один вариант предусматривает композицию, в которой безводная полутвердая офтальмологическая основа является маслянистой основой. Другой вариант предусматривает композицию, в которой маслянистая основа выбрана из группы, состоящей из углеводородного сырья, белого вазелина и растительных масел. Еще один вариант предусматривает композицию, в которой безводная полутвердая офтальмологическая основа выбрана из группы, состоящей из углеводородного сырья, белого вазелина, минерального масла, растительных масел и их комбинаций.
[0006] Еще один вариант предусматривает композицию, в которой безводная полутвердая офтальмологическая основа приготовлена для применения в качестве состава наподобие бальзама для губ или состава для помады.
[0007] Другой вариант предусматривает композицию, которая имеет температуру плавления между около 34°С и около 50°С.
[0008] Другой вариант предусматривает композицию, которая содержит также продукты разложения (деграданты) дисульфида селена и в которой количество этих продуктов разложения не увеличивается во время хранения в условиях ускоренного хранения при температуре около 40°С. Еще один вариант предусматривает композицию, содержащую также небольшие количества продуктов разложения дисульфида селена, в которой количество продуктов разложения не превышает величину более 1% от общего веса композиции.
[0009] Другой вариант предусматривает композицию, которая не проявляет значительного изменения цвета при выдержке при температуре выше 60°С в течение определенного промежутка времени, и изменение цвета которой определяется методом колориметрического анализа.
[0010] Другой вариант предусматривает композицию, которая содержит дополнительно сквален.
[0011] Еще один вариант предусматривает композицию, которая дополнительно содержит гидрированное масло.
[0012] Другой вариант предусматривает композицию, по существу не содержащую агломератов дисульфида селена, которая является мазеобразной/полутвердой, со средним диаметром частиц дисульфида селена, составляющим менее около 50 мкм.
[0013] Другой вариант предусматривает композицию, по существу не содержащую агломератов дисульфида селена, она является мазеобразной/полутвердой со средним диаметром частиц дисульфида селена, составляющим от около 5 мкм до около 10 мкм.
[0014] Один из вариантов предусматривает способ лечения дисфункции мейбомиевых желез у пациента, нуждающегося в этом, включающий местное применение к краю глазного века пациента композиции, содержащей дисульфид селена и безводную полутвердую офтальмологическую основу, при этом такая композиция по существу не содержит агломератов дисульфида селена, и композиция по существу не содержит поверхностно-активных веществ и диспергирующих средств.
[0015] Другой вариант предусматривает способ, где дисульфид селена диспергирован в безводной полутвердой офтальмологической основе. Другой вариант предусматривает способ, где безводная полутвердая офтальмологическая основа является маслянистой основой. Другой вариант предусматривает способ, где маслянистая основа выбрана из группы, состоящей из углеводородного сырья, белого вазелина и растительного шортенинга (комбижира). Еще один вариант предусматривает композицию, в которой маслянистая основа выбрана из группы, состоящей из углеводородного сырья, белого вазелина, минерального масла, растительных масел и их комбинаций.
[0016] Другой вариант предусматривает способ, где композиция для местного применения имеет температуру плавления между около 34°С и около 50°С.
[0017] Другой вариант предусматривает способ, где композиция для местного применения стабильна в условиях ускоренного старения при температуре около около 40°С
[0018] Другой вариант предусматривает способ, где композиция для местного применения дополнительно содержит продукты разложения дисульфида селена и где количество продуктов разложения не увеличивается в условиях ускоренного старения при температуре около 40°С. Другой вариант предусматривает композицию, которая дополнительно содержит небольшие количества продуктов разложения дисульфида селена и при этом количество продуктов разложения не превышает 1% от общего веса композиции.
[0019] Другой вариант предусматривает способ, где композиция для местного применения не проявляет значительного изменения цвета при выдержке при температуре около 60°С в течение какого-то времени и при этом изменение цвета определяется методом колориметрического анализа.
[0020] Другой вариант предусматривает способ, где композиция для местного применения дополнительно содержит сквален.
[0021] Другой вариант предусматривает способ, где композиция для местного применения представляет собой мазь.
[0022] Другой вариант предусматривает способ, где дисфункция мейбомиевых желез характеризуется обструкцией мейбомиевой железы.
[0023] Другой вариант предусматривает способ, где местное применение композиции, содержащей дисульфид селена и безводную офтальмологическую основу, проводят, пока обструкция мейбомиевой железы не уменьшится в значительной степени.
[0024] Другой вариант предусматривает способ, где местное применение композиции, содержащей дисульфид селена и безводную офтальмологическую основу, проводят периодически после удаления обструкции мейбомиевой железы для предотвращения возникновения новой обструкции мейбомиевой железы.
[0025] Другой вариант предусматривает способ, где композиция, по существу не содержащая агломератов дисульфида селена, определяется как композиция со средним диаметром частиц дисульфида селена, составляющим менее около 50 мкм.
[0026] Другой вариант предусматривает способ, где композиция, по существу не содержащая агломератов дисульфида селена, определяется как композиция со средним диаметром частиц дисульфида селена, составляющим величину между около 5 мкм и около 10 мкм.
[0027] Один из вариантов предусматривает способ лечения дисфункции мейбомиевых желез у пациента, нуждающегося в этом, включающий местное применение к краю глазного века пациента композиции, содержащей дисульфид селена и безводную полутвердую офтальмологическую основу, при этом композиция по существу не содержит агломератов дисульфида селена и композиция по существу не содержит поверхностно-активных веществ и диспергирующих средств, и дисфункция мейбомиевой железы характеризуется обструкцией мейбомиевой железы и повышенной вязкостью секрета мейбомиевых желез, и этот способ приводит к значительному исчезновению обструкции мейбомиевой железы.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГУР
[0028] На Фигуре 1 показано изображение различных составов на основе дисульфида селена в водной среде под микроскопом. Фигуры 1А, 1В и 1С соответствуют микроскопическим изображениям состава Sebosel™ при увеличении 200Х, дисперсии дисульфида селена в воде при комнатной температуре при увеличении 100Х и 2.5% состава дисульфида селена в геле Carbopol™ при увеличении 100Х, соответственно.
[0029] На Фигуре 2 показано изображение безводных составов дисульфида селена под микроскопом. Фигуры 2А и 2В соответствуют микроскопическим изображениям безводных составов дисульфида селена FO2 и FS2, соответственно, при увеличении 100Х.
ОСУЩЕСТВЛЕНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0030] В настоящей заявке описаны композиции, пригодные для лечения дисфункции мейбомиевых желез. Такие композиции содержат безводный дисульфид селена (SeS2), при этом SeS2 диспергирован в безводном носителе без образования агрегатов, и дисперсия SeS2 является стабильной физически и химически без применения поверхностно-активных веществ, суспендирующих агентов или диспергирующих агентов.
[0031] Контактирование SeS2 с водной средой вызывает немедленную и спонтанную агрегацию, такую, что частицы SeS2 со средним размером от 5 до 10 микрон образуют крупные агрегаты со средним размером от 50 до 500 микрон. SeS2 в зарегистрированных препаратах (например, Sebosel™) содержится в виде таких агрегатов (Фигура 1). Поверхностно-активные вещества и различные суспендирующие агенты требуются для стабилизации суспензии SeS2 в жидких и полутвердых лекарственных формах для того, чтобы облегчить ее местное применение.
[0032] Неожиданно нам удалось получить стабильную суспензию SeS2 при использовании безводных полутвердых лекарственных форм без применения поверхностно-активных вещества или суспендирующих агентов. Кроме того, дисперсия по существу не содержит крупных агрегатов, и суспендированные частицы SeS2 равномерно и гомогенно диспергированы и распределены и, следовательно, получается высокая однородность.
[0033] Кроме того, SeS2 имеет тенденцию разлагаться со временем при продолжительном хранении, и продукты разложения обладают нежелательными свойствами, такими как повышенная токсичность. Готовая суспензия SeS2 имеет значительно повышенную химическую стабильность по сравнению с зарегистрированными в настоящее время продуктами. Эта повышенная стабильность особенно важна для офтальмологического применения, поскольку поверхность глаз более чувствительна к продуктам разложения SeS2, чем кожа. Было отмечено, что водные суспензии SeS2 меняют цвет от оранжевого до коричневого/серого при ускоренном старении. Такое изменение цвета показывает, что имеет место химическое разложение циклической кольцевой структуры SeS2. Безводный и не содержащий поверхностно-активных веществ состав на основе SeS2, описанный в данной заявке, не разлагается со скоростью разложения доступных в настоящее время композиций на основе SeS2 и, следовательно, гораздо больше подходит для офтальмологического применения.
[0034] Ранее Tseng описал (US 2007/0082017) мазь, содержащую липидную композицию для лечения сухих глаз путем нанесения мази на внутренний край века и осуществления диффузии липидной композиции в глаз для помещения в слезную пленку. Однако для того, чтобы достичь пролонгированного высвобождения мази и предотвратить появление нечеткости зрения от мази за счет хорошей диспергируемоести слезной жидкости, Tseng использует поверхностно-активное вещество. Настоящее изобретение относится к композиции, наносимой на глазное веко и не содержащей поверхностно-активного вещества. В отсутствие поверхностно-активного вещества данный состав имеет тенденцию к гораздо меньшему смешению со слезной жидкостью.
Стабильные безводные составы на основе дисульфида селена
[0035] В данной заявке согласно некоторым вариантам описаны стабильные безводные составы на основе дисульфида селена, которые являются химически стабильными, по существу не содержат агрегатов и агломератов. Согласно некоторым вариантам стабильные безводные составы на основе дисульфида селена, описанные в данной заявке, по существу не содержат поверхностно-активных веществ. Согласно некоторым вариантам стабильные безводные составы на основе дисульфида селена, описанные в данной заявке, по существу не содержат диспергирующих агентов. Согласно некоторым вариантам стабильные безводные составы на основе дисульфида селена, описанные в данной заявке, содержат от около 0.05% до около 5% дисульфида селена. Согласно некоторым вариантам стабильные безводные составы на основе дисульфида селена, описанные в данной заявке, содержат около 2.5% дисульфида селена. Согласно некоторым вариантам стабильные безводные составы на основе дисульфида селена, описанные в данной заявке, содержат от около 0.01% до около 10% дисульфида селена. Согласно некоторым вариантам стабильные безводные составы на основе дисульфида селена, описанные в данной заявке, содержат около 0.01% дисульфида селена. Согласно некоторым вариантам стабильные безводные составы на основе дисульфида селена, описанные в данной заявке, содержат около 0.05% дисульфида селена. Согласно некоторым вариантам стабильные безводные составы на основе дисульфида селена, описанные в данной заявке, содержат около 0.1% дисульфида селена. Согласно некоторым вариантам стабильные безводные составы на основе дисульфида селена, описанные в данной заявке, содержат около 0.5% дисульфида селена. Согласно некоторым вариантам стабильные безводные составы на основе дисульфида селена, описанные в данной заявке, содержат около 1.0% дисульфида селена. Согласно некоторым вариантам стабильные безводные составы на основе дисульфида селена, описанные в данной заявке, содержат около 1.5% дисульфида селена. Согласно некоторым вариантам стабильные безводные составы на основе дисульфида селена, описанные в данной заявке, содержат около 2.0% дисульфида селена. Согласно некоторым вариантам стабильные безводные составы на основе дисульфида селена, описанные в данной заявке, содержат около 2.5% дисульфида селена. Согласно некоторым вариантам стабильные безводные составы на основе дисульфида селена, описанные в данной заявке, содержат около 3.0% дисульфида селена. Согласно некоторым вариантам стабильные безводные составы на основе дисульфида селена, описанные в данной заявке, содержат около 3.5% дисульфида селена. Согласно некоторым вариантам стабильные безводные составы на основе дисульфида селена, описанные в данной заявке, содержат около 4.0% дисульфида селена. Согласно некоторым вариантам стабильные безводные составы на основе дисульфида селена, описанные в данной заявке, содержат около 4.5% дисульфида селена. Согласно некоторым вариантам стабильные безводные составы на основе дисульфида селена, описанные в данной заявке, содержат около 5.0% дисульфида селена. Согласно некоторым вариантам стабильные безводные составы на основе дисульфида селена, описанные в данной заявке, содержат около 5.5% дисульфида селена. Согласно некоторым вариантам стабильные безводные составы на основе дисульфида селена, описанные в данной заявке, содержат около 6.0% дисульфида селена. Согласно некоторым вариантам стабильные безводные составы на основе дисульфида селена, описанные в данной заявке, содержат около 6.5% дисульфида селена. Согласно некоторым вариантам стабильные безводные составы на основе дисульфида селена, описанные в данной заявке, содержат около 7.0% дисульфида селена. Согласно некоторым вариантам стабильные безводные составы на основе дисульфида селена, описанные в данной заявке, содержат около 7.5% дисульфида селена. Согласно некоторым вариантам стабильные безводные составы на основе дисульфида селена, описанные в данной заявке, содержат около 8.0% дисульфида селена. Согласно некоторым вариантам стабильные безводные составы на основе дисульфида селена, описанные в данной заявке, содержат около 8.5% дисульфида селена. Согласно некоторым вариантам стабильные безводные составы на основе дисульфида селена, описанные в данной заявке, содержат около 9.0% дисульфида селена. Согласно некоторым вариантам стабильные безводные составы на основе дисульфида селена, описанные в данной заявке, содержат около 9.5% дисульфида селена. Согласно некоторым вариантам стабильные безводные составы на основе дисульфида селена, описанные в данной заявке, содержат около 10.0% дисульфида селена.
[0036] Согласно некоторым вариантам безводная полутвердая основа является маслянистой основой. Примеры маслянистых основ стабильных безводных составов на основе дисульфида селена, описанных в данной заявке, включают нефтяную основу, минеральное масло, смесь минерального масла и белого вазелина, растительное масло или вазелин (Vaseline®). Согласно некоторым вариантам растительное масло выбирают из кокосового масла, фракционированного кокосового масла, масла жожоба, оливкового масла, подсолнечного мала, миндального масла, рыбьего жира, касторового масла или ярого воска.
[0037] Согласно некоторым вариантам стабильные безводные составы на основе дисульфида селена дополнительно содержат жидкий жир (масло). Согласно некоторым вариантам жидкий жир выбран из триглицеридов, диглицеридов, моноглицеридов, ацетилированного ланолинового спирта, алкилбензоата, алкилоктаноата, миндального масла, ненасыщенного или полиненасыщенного масла, масла из косточек абрикоса, арахидилбегената, арахидилпропионата, масла авокадо, масла ячменя, масла базилика, пчелиного воска, бензиллаурата, бензилмиристата, бензилпальмитата, бис-(октилдодецил-стеароил) димера дилинолеата, масла из семян огуречной травы (бораго), бутилмиристата, бутилстеарата, С12-С15 алкилбензоата, С12-С15 алкилоктаноата, масла календулы, камфорного масла, масла чайного дерева, масла канолы, триглицеридов каприновой/каприловой кислот, триглицеридов каприновой/каприловой кислот и касторового масла, каприлилметикона, масла кардамона, масла из семян моркови, касторового масла, цетеарилэтилгексаноата, цетеарилизонаноата, цетеарилоктаноата, цетилацетата, цетилдиметикона, цетилэтилгексаноата, цетиллактата, цетилмиристата, цетилоктаноата, цетилпальмитата, цетилрицинолеата, цитронеллового масла, масла шалфея мускатного, коричного масла, кокоглицеридов, кокосового масла, масла печени трески, кукурузного масла, хлопкового масла, масла хлопковых семян, циклогексасилоксана, циклометикона, циклометикона 5-NF (циклопентасилоксана), циклотетрасилоксана, кедрового масла, децилолеата, диэтиленгликоля, диэтилгексаноата, диизононаноата диэтиленгликоля, диоктаноата диэтиленгликоля, диэтилгексаноата, диэтилгексиладипината, диэтилгексилмалата, диэтилгексилсукцината, диизопропиладипината, диизопропилдимерата, диизопропилсебацината, димера диизостеарилдилинолеата, диизостеарилфумарата, диметикона, диметилполисилоксана, диоктилмалата, диоктилсебацината, диизопропиладипината, додецилолеата, циклотетрасилоксана (Dow Corning 244 Fluid), циклогексасилоксана/циклопентасилоксана (Dow Corning 246 Fluid (d6+d5)), эпоксимодифицированного силиконового масла, сложноэфирных производных ланолиновой кислоты, этилгексилкокоата, этилгексилэтилгексаноата, этилгексилстеарата, этилгексилнонаноата, этилгексилпальмитата, этилгексилпальмитата, этилгексилпеларгоната, этилгексилстеарата, масла вечерней примулы, силиконового масла, модифицированного жирными кислотами, льняного масла, фтормодифицированного силиконового масла, олибанового (ладанного) масла, гелеобразного минерального масла, имбирного масла, триацетата глицерина, тригептаноата глицерина, глицерилолеата, глицерилтриоктаноата, глицерилундеканоата, масла из виноградных косточек, масла грейпфрута, арахисового масла, масла лесного ореха, тяжелого минерального масла, конопляного масла, жира из сельди, гексадецилстеарата, гексиллаурата, углеводородных масел, гидрированного касторового масла, масла иссопа, изоамиллаурата, изоцетеарилоктаноата, изоцетилбегеноата, изоцетилланолята, изоцетилпальмитата, изоцетилсалицилата, изоцетилстеарата, изоцетилстеароилстеарата, изодецилэтилгексаноата, изодецилизононаноата, изодецилолеата, изододекана, изогексадекана, изододекана, изогексадеканола, изогексилдеканоата, изононилизононаноата, изононилоктаноата, изопарафина, изопропилизостеарата, изопропилланолята, изопропиллаурата, изопропилмиристата, изопропилпальмитата, изопропилстеарата, изостеарилцитрата, изостеарилсалицилата, изостеарилтартрата, изостеарилбегената, изостеарилэруката, изостеарилгликолята, изостеарилизононаноата, изостеарилизостеарата, изостеариллактата, изостеариллинолеата, изостеариллинолената, изостеарилмалата, изостеарилнеопентаноата, изостеарилпальмитата, изотридецилизононаноата, жасминового масла, лауриллактата, лавандового масла, лимонного масла, легкого минерального масла, жидкого парафина, жидких триглицеридов, масла люцерны, масла из зародышей кукурузы, малеинизированного соевого масла, мандаринового масла, масла мануки, масла майорана, кабачкового масла, масла МСТ, метилфенилполисилоксана, масла семян проса, минерального масла, миристиллактата, миристилмиристата, миристилнеопентаноата, миристилпропионатиа, масла мирры, дикапрата неопентилгликоля, дикаприлат/дикапрата неопентилгликоля, масла померанцевых цветов, эфирного мускатного масла, октилпальмитата, октилстеарата, октилдодеканола, октилдодецилбегената, октилдодецилгидроксистеарата, октилдодецилмиристата, октилдодецилстеароилстеарата, масел животного происхождения, масел растительного происхождения, олеилэруката, олеиллактата, олеилолеата, оливкового масла, диметиконола, пальмового масла, масла страстоцвета (пассифлоры), арахисового масла, рапсового масла, масла шиповника, рисового масла, масла сафлоры, масла шалфея, масла лосося, кунжутного масла, масла ши, силиконовых масел, соевого масла, стеарилкапрата, стеарилдиметикона, стеарилгептаноата, стеарилпропионата, подсолнечного масла, масла сладкого миндаля, синтетического изоалкана, масла гулявника лекарственного, гвоздичного масла, мандаринового масла, масла чайного дерева, терапевтических масел, токоферилацетата, токофериллинолеата, тридецилэтилгексаноата, тридецилнонаноата, триизоцетилцитрата, ненасыщенных или полиненасыщенных масел, ванильного масла, масла вербены, масла лесных орехов, глицеридов из зародышей пшеницы, масла из зародышей пшеницы, белого вазелина и их смесей.
[0038] Согласно некоторым вариантам стабильные составы на основе дисульфида селена, описанные в данной заявке, содержат также масло, выбранное из триглицерида каприловой кислоты, изопропилпальмитата и изопропилпальмитата. Согласно некоторым вариантам стабильные безводные составы на основе дисульфида селена, описанные в данной заявке, содержат также триглицерид каприловой кислоты. Согласно некоторым вариантам стабильные безводные составы на основе дисульфида селена, описанные в данной заявке, содержат также минеральное масло.
[0039] Согласно некоторым вариантам количество минерального масла в стабильных безводных составах на основе дисульфида селена, описанных в данной заявке, колеблется от около 10% до около 97.5%. Согласно некоторым вариантам количество триглицерида каприловой кислоты в стабильных безводных составах на основе дисульфида селена, описанных в данной заявке, колеблется от около 5% до около 50%.
[0040] Согласно некоторым вариантам количество вазелина в стабильных безводных составах на основе дисульфида селена, описанных в данной заявке, колеблется от около 10% до около 97.5%. Согласно некоторым вариантам количество восков в стабильных безводных составах на основе дисульфида селена, описанных в данной заявке, колеблется от около 5% до около 50%.
[0041] Согласно некоторым вариантам стабильные безводные составы на основе дисульфида селена, описанные в данной заявке, содержат также эксципиент на основе силикона. Согласно некоторым вариантам предусмотренным в данной заявке, эксципиент на основе силикона выбран из диметиконола, диметикона, циклопентасилоксана, декаметилциклопентасилоксана, алкилметилсилоксана сополиола, алкилметилсилоксана и стеарилтриметилсилана или смеси любых силиконовых эксципиентов, подходящей для стабильных безводных составов на основе дисульфида селена. Согласно некоторым вариантам эксципиент на основе силикона представляет собой диметикон. Согласно некоторым вариантам эксципиент на основе силикона представляет собой стеарилтриметилсилан и стеариловый спирт.
[0042] Согласно некоторым вариантам стабильные безводные составы на основе дисульфида селена, описанные в данной заявке, содержат также отвердитель на основе целлюлозы. Согласно некоторым вариантам отвердитель на основе целлюлозы представляет собой микрофибриллированную целлюлозу. Согласно некоторым вариантам отвердитель на основе целлюлозы представляет собой нанокристаллическую целлюлозу.
[0043] Согласно некоторым вариантам стабильные безводные составы на основе дисульфида селена, описанные в данной заявке, содержат также отвердитель, такой как высокодисперсный оксид кремния, гидрированные растительные масла или воски. Согласно некоторым вариантам высокодисперсный оксид кремния представляет собой Aerosil®.
[0044] Согласно некоторым вариантам стабильные безводные составы на основе дисульфида селена, описанные в данной заявке, содержат также сквален или сквален.
[0045] Согласно некоторым вариантам количество сквалена в стабильных безводных составах на основе дисульфида селена, описанных в данной заявке, варьирует от около 10% до около 97.5%. Согласно некоторым вариантам количество сквалена в стабильных безводных составах на основе дисульфида селена, описанных в данной заявке, варьирует от около 5% до около 30%.
[0046] Предотвращение вытекания дисульфида селена с края глазных век на поверхность глаз является нежелательной, так как орган-мишень, мейбомиевая железа и отверстия в ней могут быть достигнуты только с края века и, следовательно, любая утечка лекарства в свод глаза и на оптическую поверхность снижает его эффективность. Кроме того, предотвращение попадания дисульфида селена на водную поверхность глаза является желательным, поскольку он (дисульфид селена) не образует агрегатов и крупных частиц, которые могут вызвать чувство дискомфорта. Согласно некоторым вариантам состав имеет специфическую температуру плавления, которая позволяет получить стабильное и постоянное присутствие мази на глазном веке с минимальным попаданием на поверхность глаза, все еще способствуя ее проникновению в отверстия мейбомиевой железы, а также разжижению природных липидов в секрете мейбомиевых желез. В некоторых вариантах в данной заявке описана композиция мази, которая является полутвердой при комнатной температуре и имеет температуру плавления между 33°С и 36°С. Согласно некоторым вариантам предусмотрена композиция мази, которая является полутвердой при комнатной температуре и имеет температуру плавления между 33°С и 46°С. Согласно некоторым вариантам предусмотрена композиция мази, которая является полутвердой при комнатной температуре и имеет температуру плавления между 33°С и 38°С. Согласно некоторым вариантам предусмотрена композиция мази, которая является полутвердой при комнатной температуре и имеет температуру плавления между 33°С и 40°С. Согласно некоторым вариантам предусмотрена композиция мази, которая является полутвердой при комнатной температуре и имеет температуру плавления между 33°С и 42°С. Согласно некоторым вариантам предусмотрена композиция мази, которая является полутвердой при комнатной температуре и имеет температуру плавления между 33°С и 44°С. Согласно некоторым вариантам предусмотрена композиция мази, которая является полутвердой при комнатной температуре и имеет температуру плавления между 34°С и 37°С. Согласно некоторым вариантам предусмотрена композиция мази, которая является полутвердой при комнатной температуре и имеет температуру плавления между 35°С и 38°С. Согласно некоторым вариантам предусмотрена композиция мази, которая является полутвердой при комнатной температуре и имеет температуру плавления между 32°С и 40°С. Согласно некоторым вариантам предусмотрена композиция мази, которая является полутвердой при комнатной температуре и имеет температуру плавления между 33°С и 56°С, при этом композиция высвобождает сквален или другие жидкие липиды при контактировании с краем глаза. Согласно некоторым вариантам композиция имеет температуру плавления, которая выше, чем температура поверхности глаза, которая составляет около 34°С, поэтому она не разжижается, когда она приходит в соприкосновение с поверхностью глаза, но ниже 37°С, поэтому она может проникать в отверстия мейбомиевой железы. Тонкий слой лекарства на крае века
[0047] Составы на основе липидных офтальмологических лекарств обычно плохо переносятся пациентами, поскольку они смешиваются со слезной жидкостью и приводят к возникновению нечеткого зрения, а также прилипают к ресницам и вызывают неприятное ощущение. Поэтому желательно создать состав, который не будет вызывать ни одного из этих эффектов. Согласно одному из вариантов данного изобретения состав имеет такие вязкостные свойства, которые вызывают его распределение по краю глазного века с толщиной между 25 и 200 микрон и предпочтительно около 100 микрон, что позволяет достаточному количеству лекарства находиться в контакте с отверстиями мейбомиевых желез, не образуя в то же время избытка лекарства, который будет смешиваться со слезной пленкой или прилипать к ресницам.
Агломерация и офтальмологические композиции
[0048] Основные проблемы, связанные с офтальмологическими композициями, представляют собой кристаллизацию и агломерацию активных ингредиентов во время их получения, а также во время хранения. Кристаллизация или агломерация активного фармацевтического ингредиента (API) приводит к неоднородности дозы, трудности введения, раздражению глаз из-за крупных частиц лекарства и/или к любому неблагоприятному для глаз эффекту вследствие высокой концентрации лекарства или к неудачному лечению вследствие низкой концентрации лекарства. Когда офтальмологические композиции приготавливают в виде суспензии, желательно получать суспензию таким образом, чтобы суспендированные частицы не агломерировали с образованием более крупных частиц при хранении. Диаметр частиц более 10 мкм в офтальмологической суспензии может привести к появлению ощущения наличия инородного тела в глазу после применения лекарства, вызывая рефлекторное слезотечение. Уменьшение размера частиц обычно повышает комфорт пациента и переносимость офтальмологических композиций. Кроме того, уменьшенный размер частиц приводит к увеличению поверхности контакта между частицами дисульфида селена и отверстиями в мейбомиевой железе, что повышает эффективность состава.
[0049] Дисульфид селена образует агломераты в водных условиях. Контактирование дисульфида селена с водной средой вызывает мгновенную и спонтанную агрегацию, при этом частицы дисульфида селена с первоначальным средним диаметром от 5 до 10 мкм объединяются в крупные куски со средним диаметром от 50 до 500 мкм.
[0050] Согласно некоторым вариантам стабильные безводные составы на основе дисульфида селена, описанные в данной заявке, по существу не содержат агломератов. Согласно некоторым вариантам выражение "по существу не содержат агломератов" означает, что средний диаметр частиц дисульфида селена во всем составе меньше около 50 мкм, меньше около 45 мкм, меньше около 40 мкм, меньше около 35 мкм, меньше около 30 мкм, меньше около 25 мкм, меньше около 20 мкм, меньше около 15 мкм, меньше около 10 мкм, меньше около 9 мкм, меньше около 8 мкм, меньше около 7 мкм, меньше около 6 мкм или меньше около 5 мкм. Согласно некоторым вариантам выражение "по существу не содержат агломератов" означает, что средний диаметр частиц дисульфида селена во всем составе не превышает около 50 мкм, не превышает около 45 мкм, не превышает около 40 мкм, не превышает около 35 мкм, не превышает около 30 мкм, не превышает около 25 мкм, не превышает около 20 мкм, не превышает около 15 мкм, не превышает около 10 мкм, не превышает около 9 мкм, не превышает около 8 мкм, не превышает около 7 мкм, не превышает около 6 мкм или не превышает около 5 мкм. Согласно некоторым вариантам выражение "по существу не содержат агломератов" означает, что средний диаметр частиц дисульфида селена во всем составе составляет от около 5 мкм до около 10 мкм или от около 5 мкм до около 15 мкм, или от около 10 мкм и около 20 мкм, или от около 5 мкм и около 20 мкм, или от около 15 мкм до около 25 мкм. Согласно некоторым вариантам выражение "по существу не содержат агломератов" означает, что состав содержит менее около 10%, менее около 9%, менее около 8%, менее около 7%, менее около 6%, менее около 5%, менее около 4%, менее около 3%, менее около 2.5%, менее около 2%, менее около 1.5%, менее около 1%, менее около 0.9%, менее около 0.8%, менее около 0.7%, менее около 0.6%, менее около 0.5%, менее около 0.4%, менее около 0.3%, менее около 0.2% или менее около 0.1% агломератов. Согласно некоторым вариантам выражение "по существу не содержат агломератов" означает, что диаметр частиц дисульфида селена в составе увеличивается не более, чем в 10 раз, не более, чем в 9 раз, не более, чем в 8 раз, не более, чем в 7 раз, не более, чем в 6 раз, не более, чем в 5 раз, не более, чем в 4 раза, не более, чем в 3 раза, не более, чем в 2 раза или не более, чем в 1.5 раза по сравнению с первоначальным диаметром частиц.
[0051] Согласно некоторым вариантам выражение "по существу не содержат агломератов" означает, что состав не содержит никаких агломератов дисульфида селена. Согласно некоторым вариантам стабильные безводные составы на основе дисульфида селена, описанные в данной заявке, не содержат частиц диаметром более 5 мкм. Согласно некоторым вариантам стабильные безводные составы на основе дисульфида селена, описанные в данной заявке, не содержат частиц диаметром более 10 мкм. Согласно некоторым вариантам стабильные безводные составы на основе дисульфида селена, описанные в данной заявке, не содержат частиц диаметром более 20 мкм. Согласно некоторым вариантам стабильные безводные составы на основе дисульфида селена, описанные в данной заявке, не содержат частиц диаметром более 10 мкм и не содержат никаких поверхностно-активных веществ и диспергирующих агентов. Согласно некоторым вариантам стабильные безводные составы на основе дисульфида селена, описанные в данной заявке, по существу не содержат поверхностно-активных веществ и диспергирующих агентов. Согласно некоторым вариантам выражение "по существу не содержат поверхностно-активных веществ и диспергирующих агентов" означает, что состав содержит менее около 10% поверхностно-активных веществ, диспергирующих агентов и их комбинаций. Согласно некоторым вариантам выражение "по существу не содержат поверхностно-активных веществ и диспергирующих агентов" означает, что состав содержит менее около 10%, менее около 9%, менее около 8%, менее около 7%, менее около 6%, 1 менее около 5%, менее около 4%, 1 менее около 3%, менее около 2.5%, менее около 2%, менее около 1.5%, менее около 1%, менее около 0.9%, менее около 0.8%, менее около 0.7%, менее около 0.6%, менее около 0.5%, менее около 0.5%, менее около 0.4%, менее около 0.3%, менее около 0.2% или менее около 0.1% поверхностно-активных веществ, диспергирующих агентов и их комбинаций. Согласно некоторым вариантам выражение "по существу не содержат поверхностно-активных веществ и диспергирующих агентов" означает, что состав содержит не более около 10% поверхностно-активных веществ, диспергирующих агентов и их комбинаций. Согласно некоторым вариантам выражение "по существу не содержат поверхностно-активных веществ и диспергирующих агентов" означает, что состав содержит не более около 10%, не более около 9%, не более около 8%, не более около 7%, не более около 6%, не более около 5%, не более около 4%, не более около 3%, не более около 2.5%, не более около 2%, не более около 1.5%, не более около 1%, не более около 0.9%, не более около 0.8%, не более около 0.7%, не более около 0.6%, не более около 0.5%, не более около 0.5%, не более около 0.4%, не более около 0.3%, не более около 0.2% или не более около 0.1% поверхностно-активных веществ, диспергирующих агентов и их комбинаций. Согласно некоторым вариантам выражение "по существу не содержат поверхностно-активных веществ и диспергирующих агентов" означает, что состав не содержит никаких поверхностно-активных веществ, диспергирующих агентов и их комбинаций. Согласно некоторым вариантам выражение "по существу не содержат поверхностно-активных веществ и диспергирующих агентов" означает, что состав не содержит поверхностно-активных веществ, диспергирующих агентов и их комбинаций.
[0052] Согласно некоторым вариантам стабильные безводные составы на основе дисульфида селена, описанные в данной заявке, представляют собой дисперсию дисульфида селена в безводной полутвердой основе. Согласно некоторым вариантам сульфид селена диспергирован в безводной основе с образованием гомогенной дисперсии без крупных агрегатов или скоплений частиц. Согласно некоторым вариантам местное применение гомогенной дисперсии дисульфида селена в безводной полутвердой основе, описанной в настоящей заявке, на веко пациента для лечения дисфункции мейбомиевых желез не вызывает раздражения глаз пациента.
Химическая стабильность и стабильность при хранении дисперсии дисульфида селена в безводной полутвердой офтальмологической основе
[0053] Перед осуществлением изобретения, раскрываемого в настоящем описании, для стабилизации суспензии дисульфида селена в жидкой и полужидкой лекарственных формах и обеспечения возможности их наружного применения были необходимы поверхностно-активные вещества (ПАВ) и различные суспендирующие агенты. Согласно некоторым вариантам стабильные безводные составы на основе дисульфида селена по настоящему изобретению, вопреки ожиданиям, являются устойчивыми без применения поверхностно-активных веществ или суспендирующих агентов или диспергирующих агентов.
[0054] Согласно некоторым вариантам стабильные безводные составы на основе дисульфида селена по настоящему изобретению являются физически стабильными к агрегации и химически стабильными к химическому разложению без добавления поверхностно-активных веществ, диспергирующих агентов или суспендирующих агентов.
[0055] Согласно некоторым вариантам стабильность составов проверяли в "условиях ускоренного старения", при температуре от около 40°С до 60°С в течение длительного срока хранения.
[0056] Стабильность офтальмологической композиции определяют степенью химической деструкции (разложения) активных ингредиентов вследствие таких процессов, как гидролиз, окисление и т.д. в течение периода хранения.
Химическое разложение характеризуется образованием продуктов разложения
[0057] Согласно некоторым вариантам общее количество продуктов разложения в стабильных безводных составах на основе дисульфида селена по настоящему изобретению не увеличивается со временем в течение периода хранения. Согласно некоторым вариантам общее количество продуктов разложения в стабильных безводных композициях по настоящему изобретению не повышается, когда композицию тестируют в условиях ускоренного старения, при температуре от около 40°С до 60°С, и наблюдаемое разложение ниже по сравнению с зарегистрированными лекарственными препаратами SeS2. Согласно другим вариантам композиция также содержит малые количества продуктов разложения дисульфида селена, и при этом количество продуктов разложения не превышает 1% от общего веса композиции.
[0058] Согласно некоторым вариантам химическая стабилизация стабильных безводных составов на основе дисульфида селена по настоящему изобретению относится за счет пониженного содержания воды в композициях. Согласно некоторым вариантам химическая стабилизация стабильных безводных составов на основе дисульфида селена по настоящему изобретению относится за счет отсутствия воды в (безводного характера) композиции. Согласно некоторым вариантам химическая стабилизация стабильных безводных составов на основе дисульфида селена по настоящему изобретению относится за счет отсутствия полиоксиэтиленсодержащих стабилизирующих эмульгаторов и диспергирующих агентов в композиции.
[0059] Согласно некоторым вариантам нестабильность лекарственного средства в фармацевтических композициях определяют по изменению внешнего вида, цвета, запаха, вкуса или структуры композиции. Согласно некоторым вариантам стабильные безводные составы на основе дисульфида селена по настоящему изобретению не показывают какого-либо заметного изменения цвета за время хранения при повышенных температурах. Согласно некоторым вариантам период хранения составляет две недели при температуре около 60°С.
Температура плавления стабильных безводных составов на основе дисульфида селена
[0060] Согласно некоторым вариантам температура плавления стабильных безводных составов на основе дисульфида селена по настоящему изобретению равна около от 34°С и около до 50°С. Температура плавления стабильных безводных составов на основе дисульфида селена по настоящему изобретению равна около 34°С, около 35°С, около 36°С, около 37°С, около 38°С, около 39°С, около 40°С, около 41°С, около 42°С, около 43°С, около 44°С, около 45°С, около 46°С, около 47°С, около 48°С, около 49°С или около 50°С. Согласно некоторым вариантам температура плавления стабильных безводных составов на основе дисульфида селена по настоящему изобретению близка к температуре или выше температуры края глазного века. Согласно некоторым вариантам температура плавления стабильных безводных составов на основе дисульфида селена по настоящему изобретению влияет на повышение биодоступности и эффективности дисульфида селена.
Композиция в виде твердой или полутвердой лекарственной формы, содержащая дисперсию дисульфида селена в безводной полутвердой офтальмологической основе
[0061] Согласно некоторым вариантам стабильные безводные составы на основе дисульфида селена по настоящему изобретению являются частью твердой лекарственной формы, подобно продукту в виде бальзама для губ или карандаша, который удобно наносить на край глазного века и распределять на нем аналогично косметическому карандашу, при этом непосредственно на край глазного века очень небольшое количество лекарственного препарата наносится.
[0062] Согласно некоторым вариантам количество лекарственного препарата, нанесенного на край глазного века, составляет около один мг. Согласно другим вариантам количество лекарственного препарата, нанесенного на край глазного века, составляет менее 5 мг, менее 4 мг, менее 3 мг или менее 2 мг.
[0063] Согласно некоторым вариантам, стабильный безводный состав на основе дисульфида селена содержит синтетический или натуральный антиоксидант, выбранный, например, из токоферола или Витамина Е, EDTA (этилендиамина тетраацетата), бутилированного гидроксианизола, бутилированного гидрокситолуола, глутатиона, астаксантина, лутеина (лютеина), ликопина (ликопена), пропил галлата, розмариновой кислоты или аскорбил пальмитата.
[0064] Согласно некоторым вариантам стабильные безводные составы на основе дисульфида селена по настоящему изобретению являются частью полутвердой лекарственной формы, такой как карандаш для подводки век или мазь, которую удобно наносить и распределять по краю глазного века аналогично косметическому средству для глазного века, при этом на край глазного века непосредственно и точно наносится очень небольшое количество лекарственного препарата.
Мейбомиева железа
[0065] Мейбомиевы железы представляют собой большие сальные железы, расположенные в глазных веках, в отличие от кожи не связанные с волосами. Мейбомиевы железы продуцируют липидный слой слезной пленки, которая защищает их от испарения водной фазы. Устье мейбомиевой железы расположено на эпителиальной стороне края глазного века и лишь в нескольких сотнях микрон от слизистой. Железы расположены как на верхнем, так и на нижнем веке, при этом большее число желез находится на верхнем веке. Одна мейбомиева железа состоит из кластеров секреторных гроздей (ацинусов), которые расположены кругообразно вокруг длинного центрального протока и связаны с ним короткими проточками. Конечный участок центрального протока выстлан эпидермисом, который покрывает свободный конец века и образует короткий выводной проток, открывающийся в виде устья на заднем участке конца века, непосредственно перед слизисто-кожной каймой около внутренней границы глазного века. Маслянистые выделения, состоящие из липидов, синтезируются внутри секреторных ацинусов. Липидные выделения представляют собой жидкость с температурой, близкой температуре тела и доставляются к коже края глазного века в виде прозрачной жидкости, называемой "мейбум". Он образует неглубоко залегающие резервуары на верхнем и нижнем крае глазного века и состоит из сложной смеси холестерина, воска, сложных холестериловых эфиров, фосфолипидов с небольшими количествами триглицеридов, триацилглицеринов и углеводородов. Отдельные мейбомиевы железы расположены параллельно и в один ряд по всей длине тарзальных пластинок на верхнем и нижнем веке. Протяжение желез приблизительно соответствует размерам тарзальных пластинок. Дисфункция мейбомиевых желез (MGD)
[0066] Термин "дисфункция мейбомиевых желез" в данном контексте относится к хронической диффузной патологии мейбомиевых желез, которая характеризуется обструкцией терминальных протоков, либо качественными, либо количественными изменениями секреции желез, либо и тем и другим. MGD может привести в результате к изменению вязкости слезной пленки, симптомам раздражения глаз, воспалению или заболеванию поверхностных тканей глаза. Наиболее выраженными аспектами MGD являются обструкция устьев и терминальных протоков мейбомиевых желез и изменения секреции мейбомиевых желез.
[0067] MGD является основной причиной синдрома сухого глаза. Синдром сухого глаза является очень распространенным заболеванием и поражает около 20 миллионов пациентов в одних только Соединенных Штатах. Синдром сухого глаза представляет собой болезнь поверхностных тканей глаза, возникающую либо в результате недостаточной выработки слезной жидкости, либо в результате избыточного испарения влаги с глазной поверхности. Слезы важны для поддержания здоровья роговицы глаза, так как роговица не содержит кровеносных сосудов, и снабжение ее кислородом и питательными веществами обусловлено слезами. Слезы и слезная пленка состоят из липидов, воды и слизи, и нарушение в поступлении любого из этих компонентов может вызвать синдром сухого глаза. MGD не является синонимом заднего краевого блефарита, который описывает воспалительные заболевания задней поверхности края глазного века. MGD может вызвать задний краевой блефарит, но MGD не всегда может быть связана с воспалением или задним краевым блефаритом. MGD также относится к нарушениям функции мейбомиевой железы, вместе с тем "болезнь мейбомиевых желез" описывает широкий ряд патологий мейбомиевых желез, которые включают неоплазию и врожденное заболевание. Клинические признаки MGD включают закупорку (протоков) мейбомиевых желез, изменение секреции мейбомиевых желез и изменения морфологии глазного века.
Фармацевтический эксципиент
[0068] Согласно другим вариантам композиции для местного применения по настоящему описанию смешивают с фармацевтически подходящим или приемлемым носителем (например, фармацевтически подходящим (или приемлемым) эксципиентом, физиологически подходящим (или приемлемым) эксципиентом или физиологически подходящим (или приемлемым) носителем). Типичные эксципиенты описаны, например, в справочнике Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro, 21st Ed. Mack Pub. Co., Easton, PA (2005)).
Методы лечения с применением стабильных безводных составов на основе дисульфида селена
[0069] В настоящей заявке описываются способы лечения дисфункции мейбомиевых желез у нуждающегося в этом пациента, включающие местное применение состава на основе дисульфида селена к краю глазного века нуждающегося в этом пациента. Существуют два возможных метода введения (применения). Один метод осуществляется с помощью медицинского работника: этот метод включает использование стабильного безводного состава на основе дисульфида селена как в острый период, так и в поддерживающий период (в качестве поддерживающей терапии). Согласно одному варианту изобретения применение в острый период требует более сильного стабильного безводного состава на основе дисульфида селена (либо в плане концентрации дисульфида селена, либо в плане собственной активности дисульфида селена). Согласно одному варианту применение в поддерживающий период требует более низких концентраций дисульфида селена или дисульфида селена с пониженной собственной активностью. Согласно одному варианту применение в поддерживающий период включает обычный визит пациента к медицинскому работнику. Применение как в острый, так и в поддерживающий период необязательно включает использование устройства или аппарата, защищающих глаза. Согласно одному варианту изобретения введение в острый период осуществляет медицинский работник, а введение в поддерживающий период осуществляет пациент или немедицинский работник. Второй возможный метод введения осуществляется не с активной помощью медицинского работника, скорее он включает введение пациентом стабильного безводного состава на основе дисульфида селена на край его/ее века. Согласно одному варианту такое применение происходит в течение продолжительного периода времени; одним из вариантов названия этого метода многократного применения состава пациентом является постоянное применение. Обычно для постоянного или осуществляемого пациентом применения требуются отличные или вторые композиции стабильных безводных составов на основе дисульфида селена. Согласно одному варианту в отличной или второй композиции используется более низкая концентрация стабильного безводного состава на основе дисульфида селена. Согласно другому варианту в отличной или второй композиции используется стабильный безводный состав на основе дисульфида селена с более низкой активностью, чем в первой композиции.
[0070] В настоящем изобретении предусматривается способ лечения дисфункции мейбомиевых желез у нуждающегося в этом пациента, включающий местное применение к пациенту композиции, которая проникает в край глазного века пациента, причем композиция содержит терапевтически эффективное количество стабильного безводного состава на основе дисульфида селена. Согласно одному варианту в изобретении предусматривается способ, в котором концентрация стабильного безводного дисульфида селена в композиции составляет от около 0.1% до около 10%. Согласно одному варианту в изобретении предусматривается способ, в котором композицию местно применяют к пациенту до тех пор, пока кератиновая обструкция не исчезнет. Согласно одному варианту предусматривается способ, в котором композицию периодически местно применяют к пациенту после исчезновения кератиновой обструкции. Согласно одному варианту в настоящем изобретении предусматривается способ, в котором местное применение означает однократное введение. Согласно одному варианту в настоящем изобретении предусматривается способ, в котором местное применение означает периодическое введение. Согласно одному варианту в настоящем изобретении предусматривается способ, в котором периодическое введение означает введение один раз в день (сутки). Согласно одному варианту в настоящем изобретении предусматривается способ, в котором периодическое введение означает введение два раза в день (сутки).
[0071] В настоящем изобретении предусматривается способ лечения дисфункции мейбомиевых желез у нуждающегося в этом пациента, включающий местное применение к пациенту композиции, которая попадает в край глазного века пациента, причем композиция по существу состоит из терапевтически эффективного количества стабильного безводного состава на основе дисульфида селена. Согласно одному варианту в изобретении предусматривается способ, в котором концентрация стабильного безводного дисульфида селена в композиции составляет от около 0.1% до около 10%. Согласно одному варианту в изобретении предусматривается способ, в котором композицию местно применяют к пациенту до исчезновения кератиновой обструкции. Согласно одному варианту в изобретении предусматривается способ, в котором композицию местно применяют к пациенту периодически после исчезновения кератиновой обструкции. Согласно одному варианту в изобретении предусматривается способ, в котором местное применение означает однократное введение. Согласно одному варианту в изобретении предусматривается способ, в котором местное применение означает периодическое введение. Согласно одному варианту в изобретении предусматривается способ, в котором периодическое введение означает введение один раз в день. Согласно одному варианту в изобретении предусматривается способ, в котором периодическое введение означает введение два раза в день.
[0072] Следует иметь в виду, что способы по настоящему изобретению включают также физическое удаление обструкции в мейбомиевой железе с последующим введением стабильных безводных составов на основе дисульфида селена по настоящему изобретению постоянно и/или в поддерживающий период.
[0073] В настоящем изобретении предусматривается способ удаления кератиновой обструкции из мейбомиевой железы у нуждающегося в этом пациента, включающий местно применение к пациенту композиции, которая поступает в край глазного века пациента, причем композиция содержит терапевтически эффективное количество стабильного безводного состава на основе дисульфида селена. Согласно одному варианту в изобретении предусматривается способ, в котором концентрация стабильного безводного дисульфида селена в композиции составляет от около 0.1% до около 10%. Согласно одному варианту в изобретении предусматривается способ, в котором композицию местно применяют к пациенту до исчезновения кератиновой обструкции. Согласно одному варианту в изобретении предусматривается способ, в котором композицию местно применяют к пациенту периодически после исчезновения кератиновой обструкции. Согласно одному варианту в изобретении предусматривается способ, в котором местное применение означает однократное введение. Согласно одному варианту в изобретении предусматривается способ, в котором местное применение означает периодическое введение. Согласно одному варианту в изобретении предусматривается способ, в котором периодическое введение означает введение один раз в день. Согласно одному варианту в изобретении предусматривается способ, в котором периодическое введение означает введение два раза в день.
[0074] В настоящем изобретении предусматривается способ удаления кератиновой обструкции из мейбомиевой железы у нуждающегося в этом пациента, включающий местное применение к пациенту композиции, которая проникает в край глазного века пациента, причем композиция состоит по существу из стабильного безводного состава на основе дисульфида селена в терапевтически эффективном количестве. Согласно одному варианту в изобретении предусматривается способ, в котором концентрация стабильного безводного дисульфида селена в композиции составляет от около 0.1% до около 10%. Согласно одному варианту в изобретении предусматривается способ, в котором композицию местно применяют к пациенту до исчезновения кератиновой обструкции. Согласно одному варианту в изобретении предусматривается способ, в котором композицию местно применяют к пациенту периодически после исчезновения кератиновой обструкции. Согласно одному варианту в изобретении предусматривается способ, в котором местное применение означает однократное введение. Согласно одному варианту в изобретении предусматривается способ, в котором местное применение означает периодическое введение. Согласно одному варианту в изобретении предусматривается способ, в котором периодическое введение означает введение один раз в день. Согласно одному варианту в изобретении предусматривается способ, в котором периодическое введение означает введение два раза в день.
[0075] Согласно некоторым вариантам местное применение композиции, содержащей фармакологический агент дисульфид селена и безводную полутвердую офтальмологическую основу, осуществляют дважды в неделю. Согласно некоторым вариантам местное применение композиции, содержащей фармакологический агент дисульфид селена и безводную полутвердую офтальмологическую основу, осуществляют один раз в два дня. Согласно некоторым вариантам местное применение композиции, содержащей фармакологический агент дисульфид селена и безводную полутвердую офтальмологическую основу, осуществляют каждый день. Согласно некоторым вариантам местное применение композиции, содержащей фармакологический агент дисульфид селена и безводную полутвердую офтальмологическую основу, осуществляют несколько раз в день.
[0076] Согласно некоторым вариантам композиция для местного применения является жидкой или полутвердой. Согласно некоторым вариантам композиция для местного применения представляет собой полутвердую эмульсию. Согласно некоторым вариантам композиция для местного применения представляет собой крем. Согласно некоторым вариантам композиция для местного применения представляет собой мазь. Согласно некоторым вариантам фармакологический агент для раскрытия устьев протоков мейбомиевых желез суспендирован в композиции. Согласно некоторым вариантам композиция для местного применения представляет собой лосьон. Согласно некоторым вариантам композиция для местного применения представляет собой гель. Согласно некоторым вариантам композиция для местного применения представляет собой безводную дисперсию. Согласно некоторым вариантам композиция для местного применения представляет собой безводный состав или препарат в виде бальзама для губ или карандаша, которые позволяют пациенту наносить (композицию) на край глазного века.
[0077] Согласно одному варианту в изобретении предусматривается способ лечения гиперкератозного поражения у нуждающегося в этом пациента, включающий местное применение на край глазного века пациента композиции, содержащей терапевтически эффективное количество стабильного безводного состава на основе дисульфида селена, причем гиперкератозное поражение выбрано из дисфункции мейбомиевых желез или синдрома сухого глаза. Согласно другому варианту в изобретении предусматривается способ, в котором гиперкератозное поражение представляет собой дисфункцию мейбомиевых желез. Согласно другому варианту в изобретении предусматривается способ, в котором гиперкератозное поражение представляет собой синдром сухого глаза.
[0078] Согласно одному варианту в изобретении предусматривается способ удаления кератиновой обструкции мейбомиевой железы у пациента, страдающего гиперкератозным поражением, включающий местное применение к краю глазного века композиции, содержащей терапевтически эффективное количество стабильного безводного состава на основе дисульфида селена, причем гиперкератозное поражение выбрано из дисфункции мейбомиевых желез или синдрома сухого глаза. Согласно другому варианту в изобретении предусматривается способ, в котором гиперкератозное поражение представляет собой дисфункцию мейбомиевых желез. Согласно другому варианту в изобретении предусматривается способ, в котором гиперкератозное поражение представляет собой синдром сухого глаза.
[0079] Согласно одному варианту в изобретении предусматривается способ лечения глазного заболевания, вызванного кератиновой обструкцией мейбомиевых желез, у нуждающегося в этом пациента, включающий местное применение на край глазного века пациента композиции, содержащей терапевтически эффективное количество стабильного безводного состава на основе дисульфида селена, причем глазное заболевание представляет собой дисфункцию мейбомиевых желез или синдром сухого глаза. Согласно другому варианту в изобретении предусматривается способ, в котором глазное заболевание представляет собой дисфункцию мейбомиевых желез. Согласно другому варианту в изобретении предусматривается способ, в котором глазное заболевание представляет собой синдром сухого глаза.
Некоторые определения
[0080] В данном описании и в прилагаемой Формуле изобретения формы единственного числа включают множественное число объекта ссылки, если контекст четко не диктует иное. Так, например, ссылка на "агента" включает множество таких агентов, а ссылка на "клетку" включает одну или более клеток (или множество (совокупность) клеток) и их эквиваленты, известные специалистам в данной области техники, и т.п. Когда в данном контексте используются диапазоны при описании физических свойств, таких как молекулярная масса, или химических свойств, таких как химические формулы, то предполагается, что они включают все комбинации и субкомбинации диапазонов и конкретные варианты в этих диапазонах. Термин "около", "около" по отношению к числу или к диапазону числовых значений означает, что число или диапазон числовых значений, на которые дается отсылка, представляет собой приближение в пределах варьирования экспериментальных данных (или в пределах статистической ошибки эксперимента), и, следовательно, число или диапазон числовых значений может варьироваться от 1% до 10% от заявленного числа или диапазона числовых значений. Не предполагается, что термин "содержащий" (и родственные термины, например, такие как "содержать", или "содержит", или "имеющий", или "включающий") исключает то, что в других конкретных вариантах, например, любое химическое соединение, композиция, способ или процесс и т.п. по настоящему описанию может "состоять из" или "состоять по существу из" описанных признаков.
[0081] Термины "лечить", "лечение" или "терапия" в данном контексте включает уменьшение, облегчение, ослабление, уменьшение интенсивности, снятие или снижение симптомов, обусловленных MGD, либо по сценарию продолжительной терапии, либо по сценарию терапии в острый период. Согласно одному варианту лечение включает уменьшение обструкции терминального протока.
[0082] Термин "рецидив" или "повторение" относится к возврату симптомов MGD по сценарию продолжительной терапии.
[0083] Термин "раскрытие" относится к очищению (по меньшей мере частичному) протока или устья мейбомиевых желез с нарушенной проходимостью и/или к поддержанию раскрытого состояния протока или устья мейбомиевых желез.
[0084] Термин "безводный" в данном контексте относится к композиции, содержащей менее 2% вес. воды, или менее 1% вес. воды, или к композиции, которая совсем не содержит воды.
[0085] Термин "дисперсия" в данном контексте относится к системе, в которой частицы диспергированы в непрерывной (диспергирующей) фазе другой композиции или структуры.
[0086] Термин "агломераты", "агрегаты" и "группы (скопления) частиц" в данном контексте относятся к совокупности частиц. Предполагается, что термины являются синонимичными друг другу и употребляются взаимозаменяемо.
[0087] Термин "цветостойкость", "устойчивость окраски" в данном контексте относится к способности композиции по существу сохранять свой первоначальный цвет за время хранения. Термин "по существу сохранять" означает, что никаких визуально распознаваемых изменений цвета состава за время хранения или применения не наблюдается.
[0088] Термин "лосьон" описывает жидкую лекарственную форму в виде эмульсии. Эта лекарственная форма обычно применяется для наружного нанесения на кожу (US FDA Drug Nomenclature Monograph, number C-DRG-00201).
[0089] Термин "крем" описывает полутвердую лекарственную форму в виде эмульсии, обычно содержащую >20% воды и летучих веществ и/или <50% углеводородов, восков или полиолов в качестве носителя. Крем является более вязким, чем лосьон. Эта лекарственная форма обычно применяется для наружного нанесения на кожу (US FDA Drug Nomenclature Monograph, number C-DRG-00201).
[0090] Термин "мазь" обычно описывает полутвердую лекарственную форму, обычно содержащую <20% воды и летучих веществ и/или >50% углеводородов, восков или полиолов в качестве носителя. Эта лекарственная форма обычно применяется для наружного нанесения на кожу или слизистые оболочки (US FDA Drug Nomenclature Monograph, number C-DRG-00201).
[0091] Термин "раствор" описывает прозрачную гомогенную жидкую лекарственную форму, которая содержит одно или более химических веществ, растворенных в растворителе или в смеси смешивающихся друг с другом растворителей (US FDA Drug Nomenclature Monograph, number C-DRG-00201).
[0092] Термин "суспензия" относится к гетерогенной смеси, содержащей твердые частицы, достаточно большие для седиментации.
ПРИМЕРЫ
Пример 1: Стабильные безводные составы на основе дисульфида селена [0093] Было приготовлено несколько составов на основе безводного дисульфида селена, и подробно описанные композиции перечислены в Таблице 1.
Пример 2: Дисперсия SeS2 в водной и безводной среде
[0094] Получали изображения дисперсий дисульфида селена под микроскопом либо в водных средах, либо в виде безводных мазей и в виде суспензии Себосел (Sebosel™) (содержание дисульфида селена 2.5%). Было найдено, что водные дисперсии 2.5% дисульфида селена в воде или гель Карбопол (Carbopol™) образуют скопления (комки), или агрегаты, или агломераты, как показано на Фигурах 1 А-С. Напротив, было найдено, что составы на основе сульфида селена FO2 и FS2, содержащие 2.5% дисульфида селена, диспергированного в безводных мазях, являлись равномерно перемешанными гомогенными дисперсиями и не содержали никаких больших комков, или агрегатов, или агломератов, как показано на Фигурах 2 А-В.
Пример 3: Изучение стабильности безводного дисульфида селена по изменению цвета
[0095] Стабильность типичного безводного состава на основе дисульфида селена, FO2, проверяли, осуществляя контроль, меняется ли цвет состава в течение периода хранения две недели при 60°С. Как показано в Таблице 2, состав F02 не менял цвет в условиях проведения испытаний, тогда как Себосел (Sebosel™), который содержал 2.5% дисульфида селена в водной среде, менял цвет с оранжевого на темно-коричневый. Результаты показывают, что безводные составы дисульфида селена по данному изобретению обладают повышенной стабильностью и более длительный срок хранения.
У составов, приведенных в Таблице 3, которые помещали в камеру для изучения стабильности при температурах 40°С и 60°С, наблюдалось менее значительное изменение цвета по сравнению с зарегистрированными лекарственными препаратами на основе SeS2, и с различной температурой плавления и способностью к распределению и вязкостью или твердостью.
*Баллы от 1 до 5: 5 означает высший или лучший результат, 1 означает худший или низкий результат
Составы 53, 59, 60, 61 и 63 являются составами твердого типа, а составы 64, 65 и 66 являются составами мягкого типа. Твердые составы проявляют более высокую способность к распределению, у составов 60 и 61 наблюдается некоторое изменение цвета при испытании в условиях ускоренного старения при 60°С, тогда как все другие составы не меняли цвета в течение нескольких дней при 60°С, a Sebosel™ утратил свой обычный оранжевый цвет и стал темно-коричневым. Более того, составы 64, 65 и 66 не меняли цвет в течение по меньшей мере трех недель при 60°С. Все составы представляли собой очень тонкую и однородную дисперсию SeS2, и не наблюдалось никакой агрегации в нормальных условиях и в условиях ускоренного старения. Составы 53, 59, 60, 61 и 63 не меняли цвет по меньшей мере в течение одного месяца при 40°С. Составы 64, 65 и 66 не меняли цвет по меньшей мере в течение трех месяцев при 40°С.
Пример 4: Дестабилизирующие неактивные ингредиенты
Составы, которые содержали неактивные ингредиенты, включающие полиэтиленгликолевый фрагмент, такие как твин, или плюроник, или токоферол полиэтиленгликоль, или молекулы, содержащие винилпирролидон, снижали химическую стабильность SeS2, и при хранении при 60°С в течение периода от двух часов до двух дней наблюдалось окрашивание состава в черный цвет.
1. Офтальмологическая композиция для применения на край глазного века для лечения дисфункции мейбомиевых желез, содержащая от 0,05% вес. до 2,5% вес. дисульфида селена и безводную полутвёрдую офтальмологическую основу, причем безводная полутвёрдая офтальмологическая основа представляет собой минеральное масло или вазелиновую основу, причем частицы дисульфида селена имеют средний диаметр менее 50 мкм, причем композиция по существу не содержит поверхностно-активных веществ и диспергирующих средств, где «по существу не содержит» означает менее 10% вес. состава композиции.
2. Композиция по п. 1, в которой дисульфид селена диспергирован в безводной полутвёрдой офтальмологической основе.
3. Композиция по п. 1, которая имеет температуру плавления между 34°С и 50°С.
4. Композиция по п. 1, которая также содержит продукты разложения дисульфида селена и в которой количество этих продуктов разложения не увеличивается во время хранения в условиях ускоренного старения при температуре 40°С.
5. Композиция по п. 1, которая также содержит малые количества продуктов разложения дисульфида селена, при этом количество продуктов разложения не превышает 1% от общего веса композиции.
6. Композиция по п. 1, которая не проявляет значительного изменения цвета при выдержке при температуре 60°С в течение определённого промежутка времени и изменение цвета которой определяется методом колориметрического анализа.
7. Композиция по п. 1, которая дополнительно содержит от 5% вес. до 30% вес. сквалена.
8. Композиция по п. 1, которая дополнительно содержит 8% вес., 15% вес., 20% вес. или 30% вес. гидрированного масла.
9. Композиция по п. 1, которая является мазеобразной/полутвёрдой, со средним диаметром частиц дисульфида селена, составляющим менее 20 мкм.
10. Композиция по п. 1, которая является мазеобразной/полутвёрдой, со средним диаметром частиц дисульфида селена, составляющим от 5 мкм и до 10 мкм.
11. Композиция по п. 1, где «по существу не содержит» означает менее 1% вес. состава композиции.
