Рассасывающиеся имплантируемые устройства на основе сшитых гликозаминогликанов и способ их получения

Авторы патента:

ПАЛЬЮКА Маурицио (IT)

СОЛИМАНДО Никола (IT)

C08L5/08 - хитин или хондроитинсульфат; гиалуроновая кислота; их производные

C08J3/075 - высокомолекулярные гели

A61K47/36 - полисахариды; их производные

A61K31/728 - гиалуроновая кислота

A61K31/726 - Лекарственные препараты, содержащие органические активные ингредиенты

Владельцы патента RU 2778332:

АЛЬТЕРГОН СА (CH)

Настоящее изобретение относится к области медицины, а именно к способу получения гидрогелей, состоящих из сшитых гликозаминогликанов, который включает: а) проведение реакции водного раствора по меньшей мере одного гибридного кооперативного комплекса первого компонента, выбранного из гиалуроновой кислоты с низкой молекулярной массой, хондроитина и сульфата хондроитина, и второго компонента, состоящего из гиалуроновой кислоты с высокой молекулярной массой, с диэпоксидом в качестве сшивающего агента в соотношении с комплексом от 0,1 до 1 эквивалента; при этом массовая концентрация комплекса в растворе находится в диапазоне от 1% до 15%; b) осуществление очистки посредством диализа, ультрафильтрации и диафильтрации; причем: гибридный кооперативный комплекс получают, подвергая водный раствор смеси упомянутых первого и второго компонентов термообработке при 80-160°C в течение времени в диапазоне от 10 до 30 минут с последующим охлаждением до 20-25°C в течение времени в диапазоне от 5 до 15 минут; массовая концентрация первого компонента с низкой молекулярной массой находится в диапазоне от 0,1 до 50%, а массовая концентрация второго компонента с высокой молекулярной массой находится в диапазоне от 0,01 до 10%; при этом молекулярная масса гиалуроновой кислоты с низкой молекулярной массой находится в диапазоне от 50⋅10³ Да до 900⋅10³ Да, молекулярная масса хондроитина или сульфата хондроитина находится в диапазоне от 5000 до 150000 Да, а молекулярная масса гиалуроновой кислоты с высокой молекулярной массой находится в диапазоне от 1⋅10⁶ Да до 3⋅10⁶ Да, где молекулярная масса представляет собой Mw, полученную методами эксклюзионной хроматографии SEC и/или эксклюзионной хроматографии с аналитическим блоком из трех детекторов SEC-TDA. Настоящее изобретение обеспечивает увеличение стабильности трехмерной сшитой структуры после сшивки, что гарантирует лучшие и более длительно сохраняемые реологические свойства. 8 з.п. ф-лы, 3 пр.

Изобретение относится к способу получения гидрогелей, состоящих из сшитых гибридных кооперативных комплексов гликозаминогликанов. Также изобретение относится к полученным с помощью указанного способа имплантируемым устройствам, которые характеризуются высокой стойкостью к гиалуронидазам и оптимальными реологическими свойствами, которые остаются стабильными во времени. Устройства по изобретению могут быть составлены в монофазной и/или бифазной комбинациях, опционально, в сочетании с местным анестетиком.

Уровень техники

Благодаря их реологическим свойствам, а также свойствам в отношении биологической совместимости и биоразлагаемости, гликозаминогликаны, особенно гиалуроновую кислоту и ее соли, используют в различных медико-биологических областях, таких как, например, офтальмология, ортопедия - для восстановления функциональных свойств синовиальной жидкости, а также дерматокосметология и эстетическая и регенеративная медицина, для составления интрадермальных филлеров.

Физиологические и физико-химические свойства гиалуроновой кислоты связаны с ее молекулярной массой. Полимерные цепи с достаточно высокой массой, такие как полимерные цепи, присутствующие в синовиальной жидкости, обладают высокой вязкостью, что формирует основу их ударопоглощающей способности и смазывающих свойств. Нежелательное снижение молекулярной массы, например, в результате фрагментации полимерных цепей в случае ферментативного расщепления специфичными ферментами (гиалуронидазами) приводит к потере характерных свойств гиалуроновой кислоты.

Для этой цели был разработан ряд полусинтетических производных, полученных сшивкой цепей гиалуроновой кислоты. Сшитые производные являются более стойкими к ферментативному расщеплению. Способы сшивки гиалуроновой кислоты описаны в WO 2010/015900, ЕР 2236529, ЕР 1303542 и US 7741476.

Гибридные кооперативные комплексы, полученные путем нагревания водных растворов гликозаминогликанов с низкой и высокой молекулярной массой при 80-160°С, были описаны в WO 2012032151. Указанные комплексы, характеризующиеся низкой вязкостью и постоянными реологическими свойствами, были использованы в качестве активных ингредиентов офтальмологических композиций (WO 2017016873).

Описание изобретения

Теперь был обнаружен способ сшивки гибридных кооперативных комплексов гликозаминогликанов, который позволяет получать имплантируемые гидрогели, характеризующиеся высокой вязкостью в состоянии покоя (что обеспечивает превосходную фиксацию в месте нанесения, без нежелательного распространения в ткани) и низкой вязкостью при введении, что, следовательно, приводит к легкой экструдируемости и лучшей способности к обработке.

Гидрогели, полученные способом по изобретению, отличаются высокими значениями модуля упругости G', в диапазоне от 200 Па до 500 Па, и величинами упругой деформации, в диапазоне от 75% до 95%, а также превосходными механическими свойствами, превосходными свойствами в отношении набухания, хорошим сроком службы и повышенной стойкостью к ферментативному расщеплению, особенно в отношении действия гиалуронидаз.

Действительно, является неожиданным, что при сшивке упомянутых гибридных комплексов (в противоположность гиалуроновой кислоте или линейным гликозаминогликанам), модуль упругости G' конечного гидрогеля значительно выше, чем модуль упругости, полученный с помощью стандартных реакций, описанных в литературе, в которых используют гиалуроновую кислоту (ГК), или смеси гиалуроновых кислот, не подвергнутые предварительной термообработке.

Способ по изобретению включает сшивку гибридных комплексов, описанных в WO 2012032151, небольшими количествами диэпоксидов, с последующей очисткой посредством диализа, ультрафильтрации и диафильтрации.

Гибридные комплексы получают путем нагревания смеси первого компонента, выбранного из гиалуроновой кислоты с низкой молекулярной массой, хондроитина и сульфата хондроитина, и второго компонента, состоящего из гиалуроновой кислоты с высокой молекулярной массой, при температуре в диапазоне от 80°С до 160°С, предпочтительно от 80°С до 120°С, в течение времени реакции от 10 мин до 30 мин, с последующим быстрым охлаждением до 20/25°С в течение 5-15 мин.

Массовая концентрация первого компонента с низкой молекулярной массой находится в диапазоне от 0,1 до 50%, а массовая концентрация второго компонента с высокой молекулярной массой находится в диапазоне от 0,01 до 10%.

Применение гибридных комплексов гликозаминогликанов, особенно гиалуроновой кислоты, позволяет увеличить стабильность трехмерной сшитой структуры после сшивки, что гарантирует лучшие и более длительно сохраняемые реологические свойства.

В частности, способ по изобретению включает:

a) проведение реакции по меньшей мере одного гибридного кооперативного комплекса, полученного путем нагревания водных растворов гликозаминогликанов с низкой и высокой молекулярной массой при 80-160°С, предпочтительно от 80°С до 120°С, с диэпоксидом в качестве сшивающего агента, предпочтительно с 1,4-бутандиолдиглицидиловым простым эфиром, в соотношении с комплексом в диапазоне от 0,1 до 1 эквивалентов, предпочтительно от 0,2 до 0,4 эквивалентов; при этом массовая концентрация комплекса в растворе находится в диапазоне от 1% до 15%, предпочтительно от 2% до 10%;

b) осуществление очистки посредством диализа, ультрафильтрации и диафильтрации.

Реакцию проводят при температуре в диапазоне от 10°С до 50°С, предпочтительно от 15°С до 30°С, в течение времени реакции от 2 ч до 48 ч, предпочтительно от 12 ч до 24 ч.

Предпочтительными гликозаминогликанами являются гиалуроновые кислоты с высокой и низкой молекулярной массой.

Выражение «гиалуроновая кислота с низкой молекулярной массой» означает гиалуроновую кислоту, имеющую молекулярную массу Mw, определенную методом эксклюзионной хроматографии (SEC) и/или методом эксклюзионной хроматографии с аналитическим блоком из трех детекторов (SEC-TDA), в диапазоне от 50⋅10³ Да до 900⋅10³ Да, в то время как выражение «гиалуроновая кислота с высокой молекулярной массой» означает гиалуроновую кислоту, имеющую молекулярную массу Mw, также определенную методом SEC и/или SEC-TDA, в диапазоне от 1⋅10⁶ Да до 3⋅10⁶ Да. В качестве альтернативы, гликозаминогликан с низкой молекулярной массой может представлять собой хондроитин или сульфат хондроитина, с молекулярной массой Mw в диапазоне от 5000 до 150000 Да.

Особенно предпочтительной является ультрачистая гиалуроновая кислота, полученная способом, раскрытым в US 9347079 или ЕР 2870255, имеющаяся в продаже под торговым названием Shyalt®.

Способ по изобретению можно также осуществить, исходя из многочисленных гибридных комплексов, обычно от 1 до 4 различных комплексов. Например, комплекс, полученный путем нагревания гиалуроновых кислот с низкой и высокой молекулярной массой, как определено выше, можно одновременно сшить с комплексом, полученным путем нагревания хондроитина (особенно предпочтительным является ультрачистый хондроитин, полученный способом, описанным в US 8592186) или сульфата хондроитина и гиалуроновой кислоты с высокой молекулярной массой, как определено выше. Применение многочисленных комплексов позволяет тонко регулировать реологические свойства гидрогеля, которые таким образом можно оптимизировать для предполагаемых косметических или терапевтических применений.

Массовое отношение между гликозаминогликаном с низкой молекулярной массой и гликозаминогликаном с высокой молекулярной массой может находиться в пределах широкого диапазона, например, от 0,1 до 1. Предпочтительным является массовое отношение 0,5.

Предпочтительные условия реакции сшивки включают применение высокоэффективной системы смешивания, которая гарантирует максимальное взаимодействие комплексов в ходе реакции благодаря нисходящему и восходящему усилию (descending and ascending force) от 100 H до 700 Н. Медленное, изменяющееся перемешивание, при котором протекает реакция, происходит в диапазоне скоростей от 10 об/мин до 120 об/мин, предпочтительно от 10 об/мин до 50 об/мин, при геометрии реактора, выраженной как отношение диаметра к высоте, в диапазоне от 0,5 до 1,5.

Сочетание упомянутых параметров гарантирует эффективное получение эффективной степени сшивки с использованием минимального количества сшивающего агента, при однородном распределении связей.

Стадии очистки осуществляют при градиентах температуры в диапазоне от 10°С до 58°С, предпочтительно от 20°С до 50°С; ультрафильтрацию предпочтительно проводят с от 1 до 10 объемов диафильтрации, при скорости просачивания в диапазоне от 0,1 л/ч до 10 л/ч, с ΔР от 0,1 до 0,2 МПа (от 1 до 2 бар), с применением половолоконных мембран, с номинальным отсечением от 250 до 750 кДа.

Для стадии диализа предпочтительно используют целлюлозные мембраны с номинальным отсечением от 10 кДа до 50 кДа, с использованием в качестве диализной среды очищенной воды или фосфатного буфера с осмолярностью в диапазоне от 200 мОсм/л до 400 мОсм/л.

Стадии очистки проводят в течение времени, достаточного для удаления нежелательных микрозагрязнений (БДДЭ (бутандиолдиглицидиловый простой эфир), металлы и т.д.).

Применение упомянутых технологий гарантирует высокую чистоту и, таким образом, превосходную безопасность продукта in vivo, со средним остаточным содержанием сшивающего агента в диапазоне от 25 частей на миллиард до 100 частей на миллиард, что значительно ниже, чем повсеместно допустимые по техническим условиям пределы (≤2000 частей на миллиард) для других устройств, имеющихся в настоящее время в продаже.

Продукт реакции, то есть сшитый гидрогель, также фильтруют, чтобы стандартизировать его до стандартного размера в диапазоне от 45 мкм до 450 мкм, в зависимости от его конечного применения in vivo.

Гидрогель, имеющий различные степени сшивки, может входить в состав конечного устройства в аликвотах в диапазоне от 1% до 100%, в соответствии с конкретными требованиями по использованию в составе человеческого организма, с различными конечными концентрациями гибридных комплексов сшитой гиалуроновой кислоты (ГК) в диапазоне от 1,5% до 4%. Неожиданно было обнаружено, что даже составы с самыми высокими концентрациями легко экструдируются и, следовательно, они очень практичны в использовании, при хорошей приемлемости для пациента.

Гидрогели, полученные способом по изобретению, подходящим образом изготавливают в форме имплантируемых устройств, например, в фосфатном буфере или в соляном растворе, для применения в медицинской, хирургической, эстетической, ортопедической, стоматологической, офтальмологической и дерматокосметологической областях.

В имплантируемых устройствах по изобретению к гидрогелям можно добавить гиалуроновую кислоту, хондроитин или производные целлюлозы (карбоксиметилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, этилцеллюлозу и т.п.), объединение с которыми значительно увеличивает стойкость по отношению к гиалуронидазам.

Для того, чтобы снизить непосредственное ощущение боли и вызвать онемение обработанной области, может быть полезно добавление местных анестетиков, таких как, например, прокаина, мепивакаина, бензокаина, этилхлорида, и предпочтительно гидрохлорида лидокаина, в концентрациях в диапазоне от 0,1% до 3%.

Пример 1: реакция с одним комплексом.

- Получение Комплекса 1:

27,42 г гиалуроната натрия (потеря массы при высушивании (LOD) 9,7%) с характеристической вязкостью 2,1 м³/кг и 27,12 г гиалуроната натрия (LOD 8,5%) с характеристической вязкостью 3,0 м³/кг растворяли при механическом перемешивании в 395,45 мл воды. Раствор доводили до температуры 90°С в течение 15 минут и быстро охлаждали до температуры 25°С.

- Реакция сшивки:

Раствор Комплекса 1 переносили в термостатированный контейнер, снабженный механической мешалкой, и добавляли 50 мл 0,25 н раствора гидроксида натрия. Примерно через 3 часа перемешивания добавляли 11,7 мл 95% раствора БДДЭ (0,5 эквивалента). Реакция происходит при регулируемой температуре (30±5°С), при перемешивании со скоростью 40±5 об/мин в течение 12 часов и при перемешивании со скоростью 25±5 об/мин в течение дополнительных 12 часов.

Сшитый продукт нейтрализовали до рН 7,4 путем добавления раствора HCl, затем подвергали диализу, диафильтрации (5 объемов) и снова диализу.

Гидрогель получали путем добавления 0,3% гидрохлорида лидокаина, затем корректировали концентрацию до 25 мг/г и механически гомогенизировали.

Продукт подвергали фильтрации с целью стандартизации до 450 мкм.

Гидрогель помещали во флаконы и стерилизовали в автоклаве.

Модуль упругости G': 350 Па.

Эластичность: 82%.

Усилие при экструзии: 35 Н.

Пример 2: реакция с двумя комплексами

- Получение Комплекса 1:

13,71 г гиалуроната натрия (LOD 9,7%) с характеристической вязкостью 2,1 м³/кг и 13,56 г гиалуроната натрия (LOD 8,5%) с характеристической вязкостью 3,0 м³/кг растворяли при механическом перемешивании в 197,72 мл воды. Раствор доводили до температуры 90°С в течение 15 минут и быстро охлаждали до температуры 25°С.

- Получение Комплекса 2:

13,71 г гиалуроната натрия (LOD 9,7%) с характеристической вязкостью 2,1 м³/кг и 13,68 г гиалуроната натрия (LOD 9,5%) с характеристической вязкостью 0,2 м³/кг растворяли при механическом перемешивании в 197,6 мл воды. Раствор доводили до температуры 90°С в течение 15 минут и быстро охлаждали до температуры 25°С.

- Реакция сшивки

Растворы Комплекса 1 и Комплекса 2 переносили в один термостатированный контейнер, снабженный механической мешалкой, и добавляли 50 мл 0,25 н раствора гидроксида натрия. Примерно через 3 часа перемешивания добавляли 11,7 мл 95% раствора БДДЭ (0,5 эквивалента). Реакция происходит при регулируемой температуре (30±5°С), при перемешивании со скоростью 40±5 об/мин в течение 12 часов и при перемешивании со скоростью 25±5 об/мин в течение дополнительных 12 часов.

Сшитый продукт нейтрализовали до рН 7,3 путем добавления раствора HCl, затем подвергали диализу, диафильтрации (5 объемов) и снова диализу.

Продукт подвергали фильтрации с целью стандартизации до 450 мкм.

Гидрогель помещали во флаконы и стерилизовали в автоклаве.

Модуль упругости G': 292 Па.

Эластичность: 85%.

Усилие при экструзии: 25 Н.

Пример 3: реакция с двумя комплексами

- Получение Комплекса 1:

- Получение Комплекса 2:

Растворы Комплекса 1 и Комплекса 2 переносили в один термостатированный контейнер, снабженный механической мешалкой, и добавляли 50 мл 0,25 н раствора гидроксида натрия. Примерно через 3 часа перемешивания добавляли 4,7 мл 95% раствора БДДЭ (0,2 эквивалентов). Реакция происходит при регулируемой температуре (30±5°С), при перемешивании со скоростью 40±5 об/мин в течение 12 часов и при перемешивании со скоростью 25±5 об/мин в течение дополнительных 12 часов.

Продукт подвергали фильтрации с целью стандартизации до 450 мкм.

Гидрогель помещали во флаконы и стерилизовали в автоклаве.

Модуль упругости G': 250 Па.

Эластичность: 79%.

Усилие при экструзии: 19 Н.

1. Способ получения гидрогелей, состоящих из сшитых гликозаминогликанов, который включает:

а) проведение реакции водного раствора по меньшей мере одного гибридного кооперативного комплекса первого компонента, выбранного из гиалуроновой кислоты с низкой молекулярной массой, хондроитина и сульфата хондроитина, и второго компонента, состоящего из гиалуроновой кислоты с высокой молекулярной массой, с диэпоксидом в качестве сшивающего агента в соотношении с комплексом от 0,1 до 1 эквивалента; при этом массовая концентрация комплекса в растворе находится в диапазоне от 1% до 15%;

b) осуществление очистки посредством диализа, ультрафильтрации и диафильтрации;

причем:

гибридный кооперативный комплекс получают, подвергая водный раствор смеси упомянутых первого и второго компонентов термообработке при 80-160°C в течение времени в диапазоне от 10 до 30 минут с последующим охлаждением до 20-25°C в течение времени в диапазоне от 5 до 15 минут;

- массовая концентрация первого компонента с низкой молекулярной массой находится в диапазоне от 0,1 до 50%, а массовая концентрация второго компонента с высокой молекулярной массой находится в диапазоне от 0,01 до 10%;

- при этом молекулярная масса гиалуроновой кислоты с низкой молекулярной массой находится в диапазоне от 50⋅10³ Да до 900⋅10³ Да, молекулярная масса хондроитина или сульфата хондроитина находится в диапазоне от 5000 до 150000 Да, а молекулярная масса гиалуроновой кислоты с высокой молекулярной массой находится в диапазоне от 1⋅10⁶ Да до 3⋅10⁶ Да, где молекулярная масса представляет собой Mw, полученную методами эксклюзионной хроматографии SEC и/или эксклюзионной хроматографии с аналитическим блоком из трех детекторов SEC-TDA.

2. Способ по п. 1, в котором реакцию проводят при температуре в диапазоне от 10°C до 50°C в течение времени реакции в диапазоне от 2 ч до 48 ч.

3. Способ по п. 1 или 2, в котором число гибридных комплексов составляет от 1 до 4.

4. Способ по любому из пп. 1-3, в котором оба гликозаминогликана представляют собой гиалуроновую кислоту с высокой и с низкой молекулярной массой.

5. Способ по любому из пп. 1-3, в котором гликозаминогликан с низкой молекулярной массой представляет собой хондроитин или сульфат хондроитина.

6. Способ по любому из пп. 1-5, в котором диэпоксид представляет собой 1,4-бутандиолдиглицидиловый простой эфир.

7. Способ по любому из пп. 1-6, в котором стадии очистки проводят при градиентах температуры в диапазоне от 10°C до 58°C, предпочтительно от 20°C до 50°C.

8. Способ по п. 7, в котором ультрафильтрацию проводят с от 1 до 10 объемов диафильтрации при скорости просачивания в диапазоне от 0,1 л/ч до 10 л/ч, при ΔP от 0,1 до 0,2 МПа (от 1 до 2 бар), с использованием половолоконной мембраны с номинальным отсечением от 250 до 750 кДа.

9. Способ по п. 7 или 8, в котором диализ проводят с помощью целлюлозных мембран с номинальным отсечением в диапазоне от 10 кДа до 50 кДа, используя в качестве диализной среды очищенную воду или фосфатный буфер с осмолярностью в диапазоне от 200 мОсм/л до 400 мОсм/л.

Изобретение относится к области биотехнологии. Описана группа изобретений, включающая способ получения гидрогеля гиалуроновой кислоты (варианты), гидрогель гиалуроновой кислоты, применение гидрогеля гиалуроновой кислоты в качестве скаффолда для тканевой инженерии, в качестве носителя для доставки лекарственного средства in vivo или ex vivo, композицию филлера для улучшения состояния кожи, включающего морщины, композицию противоспаечного барьера, композицию для раневой повязки, композицию для доставки лекарственного средства с замедленным высвобождением in vivo или ex vivo, производное гиалуроновой кислоты, способ разглаживания морщин, применение производного гиалуроновой кислоты в качестве скаффолда для тканевой инженерии, в качестве носителя для доставки лекарственного средства in vivo или ex vivo, композиции, включающие производное гиалуроновой кислоты: композиция филлера для улучшения состояния кожи, включающего морщины, композиция противоспаечного барьера, композиция для раневой повязки, композиция для доставки лекарственного средства с замедленным высвобождением in vivo или ex vivo.

Пищевая плёнка на основе хитозана, способ её получения и применения // 2770588

Изобретение может быть использовано для изготовления съедобной оболочки, которую можно использовать для нанесения на съедобную посуду, фрукты и кондитерские изделия. Раствор для получения пищевой пленки содержит хитозан, пищевую кислоту, крахмал, пластификатор и дистиллированную воду.

Наполнитель с гиалуроновой кислотой, имеющий высокую способность лифтинга и низкую силу инъекции // 2770541

Группа изобретений относится к наполнителю с гиалуроновой кислотой. Наполнитель с гидрогелем гиалуроновой кислоты содержит гиалуроновую кислоту или ее соль, демонстрирует способность лифтинга от 12000 до 44000 Па*гс при измерении реометром и силу инъекции от 15 до 25 Н при измерении измерителем растяжения, имеет средний диаметр частиц сшитой гиалуроновой кислоты от 300 до 400 мкм, в которых гиалуроновая кислота или ее соль является сшитой, используя гиалуроновую кислоту или ее соль с молекулярной массой 2500000 Да или более, имеет степь модификации = полное число молей сшивающего агента/полное число молей N-ацетил-D-глюкозамина - от 0,03 до 0,05, где отношение сшивания = число молей сшитого сшивающего агента/число молей всего сшивающего агента - составляет от 0,1 до 0,2, где наполнитель имеет свойства и однофазных, и двухфазных наполнителей.

Наполнитель с гиалуроновой кислотой, имеющий высокую вязкоупругость и высокую когезию // 2769398

Группа изобретений относится к наполнителю с гиалуроновой кислотой. Наполнитель с гидрогелем гиалуроновой кислоты содержит гиалуроновую кислоту или ее соль, имеет комплексную вязкость 6х104 сПа или больше при угловой скорости 1 Гц, демонстрирует модуль сохранения упругой деформации 400 Па или больше, имеет когезию 30 гс или больше, где гиалуроновая кислота или ее соль являются сшитыми, где сшитая гиалуроновая кислота является сшитой, используя гиалуроновую кислоту или ее соль с молекулярной массой 2500000 Да или более, где отношение число молей сшитого сшивающего агента/число молей всего сшивающего агента составляет от 0,1 до 0,2, и где наполнитель имеет свойства и однофазных, и двухфазных наполнителей.

Способ получения наполнителя на основе гиалуроновой кислоты // 2756546

Изобретение относится к способу получения наполнителя с гиалуроновой кислотой, который включает стадию сшивания гиалуроновой кислоты, включающую следующие стадии: смешивание в реакторе в течение периода времени от 10 до 40 минут компонентов: воды, гиалуроновой кислоты, раствора гидроксида щелочного металла, сшивающего агента, выбранного из класса полиэтиленгликолей; разделение полученной смеси на 4-32 частей и их перенос в ряд контейнеров, где смесь подвергают ультразвуковой обработке; размещение контейнеров в термостате на период времени от 4 до 8 часов; стадию химической нейтрализации геля сшитой НА, включающую следующие стадии: получение нейтрализующего раствора путем смешивания компонентов: воды, хлороводородной кислоты, буфера, лидокаина или его производных; разделение нейтрализующего раствора на части и их перенос в контейнеры, включающие гель сшитой НА; перемешивание содержимого контейнеров с помощью роторного устройства, вращающего контейнеры вокруг оси роторного устройства, с тем, чтобы промотировать проникание нейтрализующего раствора в гель гиалуроновой кислоты и получить наполнитель на основе сшитой гиалуроновой кислоты в форме гидрогеля.

Способ получения пленочного материала пищевого назначения на основе хитозана // 2754738

Изобретение относится к химической и биохимической технологии, а именно к способам получения пленочных биоразлагаемых материалов пищевого назначения на основе хитозана, которые могут быть использованы в пищевой или косметической промышленности для изготовления оберточной пищевой пленки, капсул, а также в сельском хозяйстве, медицине, фармакологии.

Композиции, содержащие полисахаридную матрицу для контролируемого высвобождения активных ингредиентов // 2748261

Настоящее изобретение относится к области медицины, а именно к композиции для локорегионарного лечения заболевания костно-мышечной системы, характеризующегося острым или хроническим воспалительным состоянием, содержащей клатрат циклодекстрина и фармакологически активного ингредиента, где клатрат циклодекстрина и фармакологически активного ингредиента однородно диспергирован в полисахаридной полимерной матрице в водном растворе, образованной гиалуроновой кислотой и/или ее солью и олигосахаридным производным хитозана с лактозой, полученным путем реакции восстановительного аминирования D-глюкозамина хитозана, имеющим степень замещения функциональной группы амина лактозой по меньшей мере 40%, где указанный циклодекстрин представляет собой эфирное производное β-циклодекстрина, γ-циклодекстрина или их смесей, и где указанная соль гиалуроновой кислоты представляет собой фармацевтически приемлемую соль, состоящую из гиалуроната и катиона щелочного металла.

Самоподдерживающая биоразлагаемая пленка на основе гидрофобизованной гиалуроновой кислоты, способ ее получения и применение // 2712174

Настоящее изобретение относится к самоподдерживающейся пленке на основе сложного эфира гиалуроновой кислоты и к способу ее получения. Указанная пленка содержит C10-С22-ацилированное производное гиалуроновой кислоты в соответствии с общей формулой (I), , в которой R представляет собой Н+ или Na+ и в которой R1 представляет собой Н или -С(=O)CxHy, при этом x представляет собой целое число в диапазоне от 9 до 21, а у представляет собой целое число в диапазоне от 11 до 43, и CxHy представляет собой линейную или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную цепь С9-С21, в которой по меньшей мере в одном повторяющемся звене один или несколько R1 представляют собой -С(=O)СхНу и в которой n находится в диапазоне от 12 до 4000.

Способ получения пористых материалов на основе хитозана // 2699562

Изобретение относится к получению пористого материала на основе хитозана, который может найти применение в клеточной и тканевой инженерии, в медицине в качестве раневых покрытий, кровоостанавливающих и тампонирующих материалов, материалов для заполнения дефектов мягких и костных тканей, в биотехнологии для иммобилизации ферментов и микроорганизмов, в водоподготовке и обработке сточных вод в качестве сорбентов.

Улучшенные связующие композиции и их применения // 2694035

Изобретение относится к водной отверждаемой связующей композиции для связывания набора несвязанных или слабо связанных субстанций, содержащая (i) полифенольное макромолекулярное соединение, которое несет множество фенольных или полигидроксибензольных радикалов, таких как катехольные радикалы (дигидроксибензол), предпочтительно лигносульфонатные соли и конденсированные таннины и их смеси, и (ii) полиаминовое соединение с функциональной аминогруппой, причем отношение полифенольного макромолекулярного соединения к полиаминовому соединению с функциональной аминогруппой находится в интервале от 98:2 до 50:50, предпочтительно от 98:2 до 70:30 мас.