Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2



Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2

Владельцы патента RU 2778641:

РАКВАЛИА ФАРМА ИНК. (JP)

Изобретение относится к производным конденсированной циклической мочевины, которые обладают антагонистической активностью в отношении CRHR1 и/или CRHR2 и которые полезны при лечении или профилактике нарушений и заболеваний, при которых CRHR1 и/или CRHR2 участвуют. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения, и применению этих соединений и композиций для профилактики или лечения таких заболеваний, в которых участвует CRHR1 и/или CRHR2. 5 н. и 10 з.п. ф-лы, 4 табл., 779 пр.

 

{Область техники, к которой относится изобретение}

{0001}

Настоящее изобретение относится к производные конденсированной циклической мочевины, которые обладают антагонистической активностью в отношении как рецептора 1 рилизинг-гормона кортикотропина (CRHR1), так и рецептора 2 рилизинг-гормона кортикотропина (CRHR2) и которые полезны при лечении или профилактике нарушений и заболеваний, при которых CRHR1 и/или CRHR2 участвуют. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения, и применению этих соединений и композиций для профилактики или лечения таких заболеваний, в которых участвует CRHR1 и/или CRHR2.

{Уровень техники}

{0002}

Рецепторы кортикотропин-рилизинг-гормона (CRHR), также известные как рецепторы кортикотропин-рилизинг-фактора (CRFR), представляют собой семейство связанных с G-белком рецепторов, которые связывают кортикотропин-рилизинг-гормон (CRH) (NPL 1: Hauger RL, et al., Pharmacol. Rev. 55 (1): 21-6, 2003). В семье есть два рецептора, обозначенных как тип 1 и 2, каждый из которых кодируется отдельным геном (CRHR1 и CRHR2 соответственно). CRHR являются важными посредниками в реакции на стресс. (NPL 2: Grammatopoulos DK, et al., Trends Endocrinol. Metab. 13 (10): 436-44, 2002). Клетки в передней доле гипофиза, известные как кортикотропы, экспрессируют рецепторы и выделяют адренокортикотропный гормон (АКТГ) при стимуляции. Это связывание рилизинг-гормона кортикотропина (CRH) активирует гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую (HPA) ось, одну из двух частей реакции «бей или беги» на стресс. (NPL 3: Aguilera G, et al., Neuroendocrinology. 43 (1): 79-88, 1986). CRHR также присутствуют в других областях мозга, таких как миндалевидное тело, locus coeruleus и гиппокамп. Было показано, что хроническая активация CRHR с помощью CRH, вызванная стрессом на ранних этапах жизни, лежит в основе дефицита памяти, нарушений обучения и тревоги в зрелом возрасте.

{0003}

Недавно Takefuji et al. Сообщили, что рецептор 2 рилизинг-гормона GPCR (CRHR2) высоко экспрессируется в сердце и способствует сердечной недостаточности (NPL 4: Takefuji et al., J. Experimental Medicine, 214, 1877-1888, 2017). Результаты показывают, что CRHR2 может быть многообещающей терапевтической мишенью для хронической сердечной недостаточности.

{0004}

Слитая циклическая мочевина производные по настоящему изобретению являются двойными антагонистами CRHR1 и CRHR2 и имеют ряд терапевтических применений.

Более конкретно, слитая циклическая мочевина производные по изобретению проявляют превосходную антагонистическую активность в отношении CRHR2.

{0005}

{Список цитированной литературы}

{Непатентная литература (non patent literature - NPL) }

{0006}

{NPL 1} Hauger RL, et al., Pharmacol. Rev. 55 (1): 21-6, 2003.

{NPL 2} Grammatopoulos DK, et al., Trends Endocrinol. Metab. 13 (10): 436-44, 2002.

{NPL 3} Aguilera G, et al., Neuroendocrinology. 43 (1): 79-88, 1986.

{NPL 4} Takefuji et al., J. Experimental Medicine, 214, 1877-1888, 2017.

{Патентная литература (patent literature - PL)}

{0007}

{PL 1} WO2011/092293

{PL 2} WO2011/095450

{Сущность изобретения}

{Техническая проблема}

{0008}

Предметом настоящего изобретения является создание новых двойных антагонистов CRHR1 и CRHR2, которые являются хорошими кандидатами применения в качестве лекарственных средств. Предпочтительные соединения эффективно связываются с CRHR1 и CRHR2, одновременно демонстрируя слабое сродство к другим CRHR. Они обладают благоприятными фармакокинетическими свойствами, такими как абсорбция, распределение, метаболизм и экскреция. Они нетоксичны и демонстрируют мало побочных эффектов. Кроме того, идеальный кандидат на применение в качестве лекарственного средства будет существовать в физической форме, которая является стабильной, негигроскопичной и удобной для получения препарата.

{Решение проблемы}

{0009}

Соединения по настоящему изобретению по сравнению с другими соединениями, раскрытыми в данной области, могут проявлять меньшую токсичность; оптимальные поглощение и распределение; благоприятную растворимость; благоприятное связывание с белками плазмы; меньшее взаимодействие с другими лекарственными средствами; благоприятную метаболическая стабильность; снижение ингибирующей активности в HERG канале; и/или меньшее удлинение интервала QT.

{0010}

Настоящее изобретение обеспечивает следующие предметы.

[1] Соединение следующей формулы (I):

{Хим. формула 1}

где:

A является арилом или гетероарилом; предпочтительно А представляет собой фенил или пиридил;

R1 независимо выбирают из группы, состоящей из:

(1) водорода, (2) галогена, (3) C1-6 алкила, (4) C3-7 циклоалкила, (5) -O-C1-6 алкила, (6) C1-6алкоксиC1-6 алкила, (7) -NHC1-6 алкила, (8) -N(C1-6 алкила)2 и (9) -NHC3-7 циклоалкила, где C1-6 алкил, C3-7 циклоалкил, -O-C1-6 алкил, C1-6алкоксиC1-6 алкил, -NHC1-6 алкил, -N(C1-6 алкил)2 или -NHC3-7 циклоалкил не замещен или замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: галогена и гидроксила; или два R1 могут образовывать 5-7-членное циклоалкильное кольцо; предпочтительно R1 независимо выбран из группы, состоящей из: (1) водорода, (2) галогена и (3) C1-6алкила; где C1-6алкил незамещен или замещен одним или несколькими галогенами;

p равно 1, 2 или 3; предпочтительно p равно 2 или 3; более предпочтительно p равно 2;

R2 независимо выбирают из группы, состоящей из:

(1) водорода, (2) галогена, (3) гидроксила, (4) C1-6 алкила, (5) -O-C1-6 алкила и (6) -CN; предпочтительно R2 независимо выбран из группы, состоящей из: (1) водорода, (2) галогена, (4) C1-6алкила и (6) -CN; более предпочтительно R2 независимо выбран из группы, состоящей из: (1) водорода, (2) галогена и (4) C1-6алкила;

q равно 1, 2 или 3; предпочтительно q равно 1;

Y1, Y2, Y3 и Y4 независимо выбирают из группы, состоящей из CH, CR2 и N,

число атомов азота составляет не более двух одновременно; где число атомов азота предпочтительно равно единице или нулю;

X является химической связью или CH2; предпочтительно X представляет собой химическую связь;

B является химической связью, -C1-3 алкиленом-, -C1-3 алкиленом-O- или -CH2-(C=O)-; предпочтительно B представляет собой химическую связь;

R3 выбирают из группы, состоящей из:

(1) арила, предпочтительно фенил, (2) 5-6-членного гетероарила с 1-3 гетероатомами, независимо выбранными из O, N и S, предпочтительно 5-6-членный гетероарил с 1-2 гетероатомами, независимо выбранными из O, N и S, (3) 8-10-членного ненасыщенного или частично насыщенного бициклического гетероарила с 1-4 гетероатомами, независимо выбранными из O, N и S, (4) 5-6-членного гетероциклила с 1-2 гетероатомами, независимо выбранными из O, N и S, и (5) 8-10-членного ненасыщенного или частично насыщенного бициклического арила; где арил, 5-6-членный гетероарил, 8-10-членный ненасыщенный или частично насыщенный бициклический гетероарил, 5-6-членный гетероциклил или 8-10-членный ненасыщенный или частично насыщенный бициклический арил не замещен или замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из R4; предпочтительно R3 выбран из группы, состоящей из: (1) фенила, (2) 5-6-членного гетероарила, выбранного из пиразола, пиридина, пиразина, пиридазина и пиримидина, и (3) 8-10-членного ненасыщенного или частично насыщенного бициклический гетероарил с 1-4 гетероатомами, выбранный из группы, состоящей из индола, пирроло[2,3-b]пиридина, пирроло[2,3-c]пиридина, индазола, пиразоло[3,4-b]пиридина , пиразоло[4,3-b]пиридин, бензоксазол и 2,3-дигидропирроло[2,3-b]пиридин, где фенил, 5-6-членный гетероарил или 8-10-членный ненасыщенный или частично насыщенный бициклический гетероарил незамещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R4; более предпочтительно R3 представляет собой фенил, пиразол, пиридин, пиразин, пиридазин или пиримидин;

R4 независимо выбирают из группы, состоящей из:

(1) водорода, (2) галогена, (3) гидроксила, (4) C1-6 алкила, (5) -O-C1-6 алкила, (6) C2-6 алкенила, (7) C3-7 циклоалкила, (8) -O-C3-7циклоалкила, (9) C3-7 циклоалкилC1-6 алкоксила, (10) -(C=O)-R5, (11) -(C=O)-NR5R6, (12) -NR5(C=O)R6, (13) -NR5R6, (14) арила, предпочтительно фенил, (15) гетероциклила, который является 4-7-членным частично ненасыщенным или насыщенным гетероциклическим кольцом с 1-2 гетероатомами, независимо выбранными из O, N и S, (16) -O-гетероциклила, (17) гетероциклилC1-6 алкила, (18) гетероциклилC1-6 алкоксила, (19) -NR5-S(O)2R6, (20) -S(O)2-R5, (21) -CN,(22) нитро, (23) гетероарила, (24) -O-гетероарила, (25) -S-C1-6 алкила, (26) -O-C1-6 алкил-(C=O)-NR5R6 и (27) -(C=O)-NR5OC1-6 алкила, где C1-6 алкил, -O-C1-6 алкил, C3-7 циклоалкил, -O-C3-7 циклоалкил или -S-C1-6 алкил не замещен или замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, -NR5R6, -O-C1-6 алкила и C3-7 циклоалкила, где арил, предпочтительно фенил, гетероциклил, -O-гетероциклил, гетероциклилC1-6 алкил, гетероциклилC1-6 алкоксил, гетероарил или -O-гетероарил не замещен или замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, C1-6 алкила, гидроксилC1-6 алкила, C1-6 алкоксила и -(C=O)-R5; предпочтительно R4 независимо выбран из группы, состоящей из: (1) водорода, (2) галогена, (3) гидроксила, (4) C1-6 алкила, (5) -O-C1-6 алкила, (7) C3-7 циклоалкил, (8) -O-C3-7 циклоалкил, (10) -(C=O)-R5, (11) -(C=O)-NR5R6, (13) -NR5R6, (14) арил и (23) гетероарил, где C1-6 алкил, -O-C1-6 алкил, C3-7 циклоалкил или -O-C3-7 циклоалкил незамещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена и гидроксил; где арил или гетероарил незамещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, C1-6алкила, гидроксилC1-6алкила и -(C=O)-R5; более предпочтительно R4 независимо выбран из группы, состоящей из: (1) водорода, (2) галогена, (3) гидроксила, (4) C1-6 алкила, (5) -O-C1-6 алкила и (11) -(C=O)-NR5R6; где C1-6 алкил или -O-C1-6 алкил незамещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена и гидроксила;

R5 независимо выбирают из группы, состоящей из:

(1) водорода и (2) C1-6 алкила;

R6 независимо выбирают из группы, состоящей из:

(1) водорода, (2) C1-6 алкила, (3) C3-7 циклоалкила, (4) гетероциклила, (5) C3-7 циклоалкилC1-6 алкила, (6) гетероциклилC1-6 алкила, (7) арила, (8) арилC1-6 алкила, (9) гетероарила и (10) гетероарилC1-6 алкила, где C1-6 алкил, C3-7 циклоалкил, гетероциклил, C3-7 циклоалкилC1-6 алкил, гетероциклилC1-6 алкил, арил, арилC1-6 алкил, гетероарил или гетероарилC1-6 алкил не замещен или замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: галогена, гидроксила, C1-6 алкила, C1-6 алкоксила, гидроксиC1-6 алкила, гидроксиC1-6 алкоксила, C1-6галоалкила, C1-6галоалкоксила, -NR7R8 и -(C=O)-NR7R8; или R5 может образовывать 4-7-членное кольцо с R6, которое может содержать атом азота, атом кислорода или карбонил; или R5 может образовывать 7-11-членное спиро-кольцо с R6, которое может содержать атом азота, атом кислорода или карбонил; где 4-7-членное кольцо или 7-11-членное спиро-кольцо не замещено или замещено одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: галогена, гидроксила, C1-6 алкила, C1-6 алкоксила, гидроксиC1-6 алкила, C1-6галоалкила и C1-6галоалкоксила; более предпочтительно R6 независимо выбран из группы, состоящей из: (1) водорода, (2) C1-6 алкила и (3) C3-7 циклоалкила, где C1-6 алкил или C3-7 циклоалкил не замещен или замещен один или несколько заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из галогена и гидроксила;

R7 и R8 независимо выбирают из группы, состоящей из:

(1) водорода и (2) C1-6алкила; или R7 может образовывать 4-7-членное кольцо с R8, которое может содержать атом азота, атом кислорода или карбонил; где 4-7-членное кольцо не замещено или замещено одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: галогена, гидроксила, C1-6 алкила и C1-6галоалкила;

или его фармацевтически приемлемая соль или пролекарство;

{0011}

[2] Соединение следующей формулы (II) согласно [1]:

{Хим. формула 2}

где:

R1 независимо выбирают из группы, состоящей из:

(1) водорода, (2) галогена, (3) C1-6 алкила, (4) C3-7 циклоалкила, (5) -O-C1-6 алкила, (6) C1-6алкоксиC1-6 алкила, (7) -NHC1-6 алкила, (8) -N(C1-6 алкила)2 и (9) -NHC3-7 циклоалкила, где C1-6 алкил, C3-7 циклоалкил, -O-C1-6 алкил, C1-6алкоксиC1-6 алкил, -NHC1-6 алкил, -N(C1-6 алкил)2 или -NHC3-7 циклоалкил не замещен или замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: галогена и гидроксила; или два R1 могут образовывать 5-7-членное циклоалкильное кольцо;

p равно 1, 2 или 3;

R2 независимо выбирают из группы, состоящей из:

(1) водорода, (2) галогена, (4) C1-6 алкила и (6) -CN;

q равно 1, 2 или 3;

Y1, Y2, Y3 и Y4 независимо выбирают из группы, состоящей из: CH, CR2 и N,

число атомов азота составляет не более двух одновременно;

B является химической связью, -CH2-, -CH2CH2- или -CH2-(C=O)-;

R3 выбирают из группы, состоящей из:

(1) арила, предпочтительно фенил, (2) 5-6-членного гетероарила с 1-3 гетероатомами, независимо выбранными из O, N и S, (3) 8-10-членного ненасыщенного или частично насыщенного бициклического гетероарила с 1-4 гетероатомами, независимо выбранными из O, N и S, (4) 5-6-членного гетероциклила с 1-2 гетероатомами, независимо выбранными из O, N и S и (5) 8-10-членного ненасыщенного или частично насыщенного бициклического арила; где арил, предпочтительно фенил, 5-6-членный гетероарил, 8-10-членный ненасыщенный или частично насыщенный бициклический гетероарил, 5-6-членный гетероциклил или 8-10-членный ненасыщенный или частично насыщенный бициклический арил не замещены или замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из R4;

R4 независимо выбирают из группы, состоящей из:

(1) водорода, (2) галогена, (3) гидроксила, (4) C1-6 алкила, (5) -O-C1-6 алкила, (6) C2-6 алкенила, (7) C3-7 циклоалкила, (8) -O-C3-7циклоалкила, (9) C3-7 циклоалкилC1-6 алкоксила, (10) -(C=O)-R5, (11) -(C=O)-NR5R6, (12) -NR5(C=O)R6, (13) -NR5R6, (14) арила, предпочтительно фенил, (15) гетероциклила, который является 4-7-членным частично ненасыщенным или насыщенным гетероциклическим кольцом с 1-2 гетероатомами, независимо выбранными из O, N и S, (16) -O-гетероциклила, (17) гетероциклилC1-6 алкила, (18) гетероциклилC1-6 алкоксила, (19) -NR5-S(O)2R6, (20) -S(O)2-R5, (21) -CN, (22) нитро, (23) гетероарила, (24) -O-гетероарила, (25) -S-C1-6 алкила, (26) -O-C1-6 алкил-(C=O)-NR5R6 и (27) -(C=O)-NR5OC1-6 алкила, где C1-6 алкил, -O-C1-6 алкил, C3-7 циклоалкил, -O-C3-7циклоалкил или -S-C1-6 алкил не замещен или замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, -NR5R6, -O-C1-6 алкила и C3-7 циклоалкила, где арил, предпочтительно фенил, гетероциклил, -O-гетероциклил, гетероциклилC1-6 алкил, гетероциклилC1-6 алкоксил, гетероарил или -O-гетероарил не замещен или замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, C1-6 алкила, гидроксилC1-6 алкила и -(C=O)-R5;

R5 независимо выбирают из группы, состоящей из:

(1) водорода и (2) C1-6 алкила;

R6 независимо выбирают из группы, состоящей из:

(1) водорода, (2) C1-6 алкила, (3) C3-7 циклоалкила, (4) гетероциклила, (5) C3-7 циклоалкилC1-6 алкила, (6) гетероциклилC1-6 алкила, (7) арила, (8) арилC1-6 алкила, (9) гетероарила и (10) гетероарилC1-6 алкила, где C1-6 алкил, C3-7 циклоалкил, гетероциклил, C3-7 циклоалкилC1-6 алкил, гетероциклилC1-6 алкил, арил, арилC1-6 алкил, гетероарил или гетероарилC1-6 алкил не замещен или замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: галогена, гидроксила, C1-6 алкила, C1-6 алкоксила, гидроксиC1-6 алкил, гидроксиC1-6 алкоксила, C1-6галоалкил, C1-6галоалкоксила, -NR7R8 и -(C=O)-NR7R8; или R5 может образовывать 4-7-членное кольцо с R6, которое может содержать атом азота, атом кислорода или карбонил; где 4-7-членное кольцо не замещено или замещено одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: галогена, гидроксила, C1-6 алкила, C1-6 алкоксила, гидроксиC1-6 алкила, C1-6галоалкила и C1-6галоалкоксила;

R7 и R8 независимо выбирают из группы, состоящей из:

(1) водорода и (2) C1-6алкила; или R7 может образовывать 4-7-членное кольцо с R8, которое может содержать атом азота, атом кислорода или карбонил; где 4-7-членное кольцо не замещено или замещено одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: галогена, гидроксила, C1-6 алкила и C1-6галоалкила;

или его фармацевтически приемлемая соль или пролекарство;

{0012}

[3] Соединение согласно [1] или [2]:

где:

R1 независимо выбирают из группы, состоящей из:

(1) водорода, (2) галогена и (3) C1-6 алкила; где C1-6 алкил не замещен или замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: галогена и гидроксила;

или его фармацевтически приемлемая соль или пролекарство;

{0013}

[4] Соединение по любому из [1] - [3]:

где:

{Хим. формула 3}

или является


или
;

или его фармацевтически приемлемая соль или пролекарство.

{0014}

[5] Соединение по любому из [1] - [4]:

где:

B является химической связью или -CH2-;

R3 выбирают из группы, состоящей из:

(1) фенила, (2) 5-6-членного гетероарила, выбранного из пиразола, пиридина, пиразина, пиридазина и пиримидина и (3) 8-10-членного ненасыщенного или частично насыщенного бициклического гетероарила с 1-4 гетероатомами, независимо выбранными из O, N и S, выбранного из индола, пирроло[2,3-b]пиридина, пирроло[2,3-c]пиридина, индазола, пиразоло[3,4-b]пиридина, пиразоло[4,3-b]пиридина, бензоксазола и 2,3-дигидропирроло[2,3-b]пиридина, где фенил, 5-6-членный гетероарил или 8-10-членный ненасыщенный или частично насыщенный бициклический гетероарил не замещен или замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из R4;

R4 независимо выбирают из группы, состоящей из:

(1) водорода, (2) галогена, (3) гидроксила, (4) C1-6 алкила, (5) -O-C1-6 алкила, (7) C3-7 циклоалкила, (8) -O-C3-7циклоалкила, (10) -(C=O)-R5, (11) -(C=O)-NR5R6, (13) -NR5R6,(14) арила и (23) гетероарила, где C1-6 алкил, -O-C1-6 алкил, C3-7 циклоалкил или -O-C3-7 циклоалкил не замещен или замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена и гидроксила; где арил или гетероарил не замещен или замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, C1-6 алкила, гидроксилC1-6 алкила и -(C=O)-R5;

R6 независимо выбирают из группы, состоящей из:

(1) водорода, (2) C1-6 алкила, (3) C3-7 циклоалкила, (4) гетероциклила, (5) C3-7 циклоалкилC1-6 алкила, (6) гетероциклилC1-6 алкила, (7) арила, (8) арилC1-6 алкила, (9) гетероарила и (10) гетероарилC1-6 алкила, где C1-6 алкил, C3-7 циклоалкил, гетероциклил, C3-7 циклоалкилC1-6 алкил, гетероциклилC1-6 алкил, арил, арилC1-6 алкил, гетероарил или гетероарилC1-6 алкил не замещен или замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: галогена, гидроксила, C1-6 алкила, C1-6 алкоксила, гидроксиC1-6 алкила, гидроксиC1-6 алкоксила, C1-6галоалкила, C1-6галоалкоксила, -NR7R8 и -(C=O)-NR7R8; или R5 может образовывать 4-7-членное кольцо с R6, которое может содержать атом азота, атом кислорода или карбонил; где 4-7-членное кольцо не замещено или замещено одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: галогена, гидроксила, C1-6 алкила, C1-6 алкоксила, гидроксиC1-6 алкила, C1-6галоалкила и C1-6галоалкоксила;

R7 и R8 независимо выбирают из группы, состоящей из:

(1) водорода и (2) C1-6алкила; или R7 может образовывать 4-7-членное кольцо с R8, которое может содержать атом азота, атом кислорода или карбонил; где 4-7-членное кольцо не замещено или замещено одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: галогена, гидроксила, C1-6 алкила и C1-6галоалкила;

или его фармацевтически приемлемая соль или пролекарство;

{0015}

[6] Соединение, которое выбирают из группы, состоящей из:

5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-фенил-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

N-((1r,4r)-4-((3-бензил-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамида;

5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(3-(метилкарбамоил)бензил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(2-оксо-2-фенилэтил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(пиридин-2-илметил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(пиридин-3-илметил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(пиридин-4-илметил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(4-метоксифенил)-2-оксоэтил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(2-метоксифенил)-2-оксоэтил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(гидроксиметил)бензил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(2,4-дифторфенил)-2-оксоэтил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(4-цианофенил)-2-оксоэтил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(пиридин-4-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(4-фторфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(3-фторфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

N-((1r,4r)-4-((3-(3-ацетилфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамида;

N-((1r,4r)-4-((3-(4-ацетилфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1-гидроксиэтил)фенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(3-(гидроксиметил)фенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(4-(гидроксиметил)фенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(3-(гидроксиметил)бензил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(4-(гидроксиметил)бензил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-фенэтил-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(п-толил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(4-хлорфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(4-метоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(4-(трифторметил)фенил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(6-метилпиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2,6-диметилпиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2-фторфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2-метоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2,2-дифторэтокси)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

2-этил-N-((1r,4r)-4-((3-(4-метоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2H-индазол-3-карбоксамида;

2-этил-N-((1r,4r)-4-((3-(6-метилпиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2H-индазол-3-карбоксамида;

2-этил-N-((1r,4r)-4-((3-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2H-индазол-3-карбоксамида;

2-(2-гидроксиэтил)-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(п-толил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2H-индазол-3-карбоксамида;

N-((1r,4r)-4-((3-(4-ацетилфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-этил-2H-индазол-3-карбоксамида;

2-этил-N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1-гидроксиэтил)фенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2H-индазол-3-карбоксамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2-метоксипиримидин-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(3,4-диметоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2-метоксипиридин-4-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2,4-дифторфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(4-фтор-2-метилфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(4-фтор-3-метоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(2-метилпиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-гидроксиэтокси)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(3-метилпиридин-4-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(диметиламино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((2-метоксиэтил)(метил)амино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(6-морфолинопиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(2-метилпиридин-4-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((4-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-метоксипиридин-3-ил)-4-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-(диметиламино)этокси)пиридин-3-ил)-4-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-метоксипиридин-3-ил)-7-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

5-хлор-N-((1S,4r)-4-((3-(6-((S)-3-(диметиламино)пирролидин-1-ил)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пиколинамида;

5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N-метилпиколинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((2-гидроксиэтил)(метил)амино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

N-((1r,4r)-4-((3-(6-бромпиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(диметиламино)пиридазин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридазин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-гидроксиэтокси)пиридазин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(6-винилпиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

N-((1r,4r)-4-((3-(2-бромпиридин-4-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-этилпиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(4-(2-(диметиламино)этокси)фенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

5-хлор-2-метил-N-((1R,4r)-4-((3-(6-((R)-морфолин-2-илметокси)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-2-метил-N-((1S,4r)-4-((3-(6-(((S)-4-метилморфолин-2-ил)метокси)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-2-метил-N-((1R,4r)-4-((3-(6-(((R)-4-метилморфолин-2-ил)метокси)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

N-((1R,4r)-4-((3-(6-(((R)-4-ацетилморфолин-2-ил)метокси)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамида;

N-((1r,4r)-4-((3-(6-((1-ацетилазетидин-3-ил)окси)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамида;

N-((1r,4r)-4-((3-(6-((1-ацетилазетидин-3-ил)метокси)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамида;

5-хлор-N-((1S,4r)-4-((3-(6-((S)-3-гидроксипирролидин-1-ил)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

5-хлор-N-((1R,4r)-4-((3-(6-((R)-3-гидроксипирролидин-1-ил)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(2-винилпиридин-4-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2-этилпиридин-4-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(3,6-дигидро-2H-пиран-4-ил)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(1’,2’,3’,6’-тетрагидро-[2,4’-бипиридин]-5-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-циклопропилпиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(6-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(6-фенилпиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-(гидроксиметил)фенил)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(метиламино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(этиламино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((2-гидроксиэтил)амино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((3-гидроксипропил)(метил)амино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(3-гидроксипиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(4-гидроксипиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(дифторметокси)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

N-((1r,4r)-4-((3-(6-ацетамидопиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-(гидроксиметил)морфолино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

5-хлор-N-(4-((3-(6-(дифторметил)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(циклопропиламино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

5-хлор-2-метил-N-((1R,4r)-4-((3-(6-(((R)-4-метилморфолин-3-ил)метокси)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-2-метил-N-((1S,4r)-4-((3-(6-(((S)-4-метилморфолин-3-ил)метокси)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(метиламино)пиридазин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((циклопропилметил)амино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

5-хлор-2-метил-N-((1S,4r)-4-((2-оксо-3-(6-(((S)-тетрагидрофуран-3-ил)амино)пиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-2-метил-N-((1R,4r)-4-((2-оксо-3-(6-(((R)-тетрагидрофуран-3-ил)амино)пиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((3,3-дифторциклобутил)амино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

5-хлор-2-метил-N-((1S,4r)-4-((2-оксо-3-(6-((((S)-тетрагидрофуран-2-ил)метил)амино)пиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-2-метил-N-((1R,4r)-4-((2-оксо-3-(6-((((R)-тетрагидрофуран-2-ил)метил)амино)пиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(6-(2-оксопирролидин-1-ил)пиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-N-(4-((3-(6-(циклопропилметокси)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

5-хлор-N-(4-((3-(6-циклопропоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-b]пиридин-7-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(метиламино)пиразин-2-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(диметиламино)пиразин-2-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

5-хлор-N-((1S,4r)-4-((3-(5-((S)-3-гидроксипирролидин-1-ил)пиразин-2-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(5,6-диметоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(5,6-диметилпиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-метокси-5-метилпиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((4-фтор-3-(6-метилпиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((5-фтор-3-(6-метилпиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((6-фтор-3-(6-метилпиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((7-фтор-3-(6-метилпиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(циклобутиламино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(4-метоксипиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(3-(гидроксиметил)-4-метилфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(гидроксиметил)-4-метилфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(4-(оксетан-3-илкарбамоил)фенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((5-циано-3-(6-метилпиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-метокси-4-метилпиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(5-метил-6-(метиламино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(3-гидроксипропокси)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-фенил-3,4-дигидрохиназолин-1(2H)-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(п-толил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(диметиламино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((1-(6-(диметиламино)пиридин-3-ил)-2-оксо-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-3(2H)-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(оксетан-3-илокси)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(1-метил-1H-индазол-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

N-((1r,4r)-4-((3-(1H-индол-6-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамида;

N-((1r,4r)-4-((3-(6-аминопиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(3-фторазетидин-1-ил)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(оксетан-3-иламино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(1-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-метокси-2-метилпиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(2-метил-6-(метиламино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N-циклопропилпиколинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

N-((1r,4r)-4-((3-(бензо[d]оксазол-6-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамида;

5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(1-метил-2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

N-((1r,4r)-4-((3-(1-ацетил-2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамида; и

5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(пиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарства;

{0016}

[7] Соединение по [6], которое выбрано из группы, состоящей из:

N-((1r,4r)-4-((3-бензил-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамида;

5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(2-оксо-2-фенилэтил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(4-метоксифенил)-2-оксоэтил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(2-метоксифенил)-2-оксоэтил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(2,4-дифторфенил)-2-оксоэтил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(4-цианофенил)-2-оксоэтил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(4-фторфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

N-((1r,4r)-4-((3-(4-ацетилфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамида;

5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(п-толил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(4-метоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2,6-диметилпиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2-фторфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2-метоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2,2-дифторэтокси)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(3,4-диметоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2-метоксипиридин-4-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2,4-дифторфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-гидроксиэтокси)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(диметиламино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((2-метоксиэтил)(метил)амино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(6-морфолинопиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((4-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-метоксипиридин-3-ил)-4-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пиколинамида;

5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N-метилпиколинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((2-гидроксиэтил)(метил)амино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

N-((1r,4r)-4-((3-(6-бромпиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(диметиламино)пиридазин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(6-винилпиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-этилпиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(2-винилпиридин-4-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(3,6-дигидро-2H-пиран-4-ил)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-циклопропилпиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(6-фенилпиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-(гидроксиметил)фенил)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(метиламино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(этиламино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((3-гидроксипропил)(метил)амино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(3-гидроксипиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(4-гидроксипиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(дифторметокси)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(циклопропиламино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((циклопропилметил)амино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

5-хлор-2-метил-N-((1R,4r)-4-((2-оксо-3-(6-(((R)-тетрагидрофуран-3-ил)амино)пиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((3,3-дифторциклобутил)амино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

5-хлор-2-метил-N-((1S,4r)-4-((2-оксо-3-(6-((((S)-тетрагидрофуран-2-ил)метил)амино)пиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-2-метил-N-((1R,4r)-4-((2-оксо-3-(6-((((R)-тетрагидрофуран-2-ил)метил)амино)пиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(6-(2-оксопирролидин-1-ил)пиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-N-(4-((3-(6-(циклопропилметокси)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

5-хлор-N-(4-((3-(6-циклопропоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(метиламино)пиразин-2-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(диметиламино)пиразин-2-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(5,6-диметоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(5,6-диметилпиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-метокси-5-метилпиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((4-фтор-3-(6-метилпиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((5-фтор-3-(6-метилпиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((6-фтор-3-(6-метилпиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((7-фтор-3-(6-метилпиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(циклобутиламино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(4-метоксипиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(3-(гидроксиметил)-4-метилфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(4-(оксетан-3-илкарбамоил)фенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(5-метил-6-(метиламино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(3-гидроксипропокси)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

trans-5-хлор-2-метил-N-(4-((3-(6-(оксетан-3-илокси)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

trans-5-хлор-2-метил-N-(4-((3-(1-метил-1H-индазол-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

trans-5-хлор-N-(4-((3-(6-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

trans-5-хлор-N-(4-((3-(6-(3-фторазетидин-1-ил)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

trans-5-хлор-N-(4-((3-(6-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

trans-5-хлор-2-метил-N-(4-((3-(6-(оксетан-3-иламино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

trans-5-хлор-2-метил-N-(4-((3-(1-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

trans-5-хлор-N-(4-((3-(6-метокси-2-метилпиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

trans-5-хлор-2-метил-N-(4-((3-(2-метил-6-(метиламино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

trans-5-(3-((4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N-циклопропилпиколинамида;

trans-5-хлор-N-(4-((3-(2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

trans-N-(4-((3-(бензо[d]оксазол-6-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамида;

trans-5-хлор-2-метил-N-(4-((3-(1-метил-2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

trans-N-(4-((3-(1-ацетил-2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамида;

5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(пиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(1-метил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-6-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(1H-пирроло[3,2-b]пиридин-6-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-7-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(4-метил-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-7-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(3-(диметиламино)азетидин-1-ил)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

N-((1r,4r)-4-((3-(6-(азетидин-1-ил)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамида;

5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(1-метил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(3-метил-2-оксо-2,3-дигидробензо[d]оксазол-6-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(хиноксалин-6-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

2-этил-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(метилкарбамоил)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2H-индазол-3-карбоксамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(хроман-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((1’,2’-диметил-2-оксо-1’H-[1,5’-бибензо[d]имидазол]-3(2H)-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((1’,3’-диметил-2,2’-диоксо-2’,3’-дигидро-1’H-[1,5’-бибензо[d]имидазол]-3(2H)-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(3-метил-1H-индазол-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(3-метилбензо[d]изоксазол-6-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(3-метил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-6-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)пиколинамида;

5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N-(пиридин-2-ил)пиколинамида;

5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N-(пиридазин-3-ил)пиколинамида;

5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N-(изоксазол-3-илметил)пиколинамида;

5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N-(пиридин-3-ил)пиколинамида;

5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N-(пиримидин-5-ил)пиколинамида;

5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N-(оксазол-4-илметил)пиколинамида;

5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N-((4-метилтиазол-2-ил)метил)пиколинамида;

5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N-(пиридин-4-ил)пиколинамида;

5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N-этилпиколинамида;

5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N-(1H-пиразол-3-ил)пиколинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2,3-диметил-2H-индазол-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(хиназолин-5-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

N-((1r,4r)-4-((3-(2-ацетилизоиндолин-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(4-метоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(1,3-диметил-1H-индазол-6-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил)-7-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N-метилпиколинамида;

5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил)-6-фтор-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N-метилпиколинамида;

5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил)-5-метокси-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N-метилпиколинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(3-(циклопропилметил)-2-оксо-2,3-дигидробензо[d]оксазол-6-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(4-метил-3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-7-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

N-((1r,4r)-4-((3-(3-амино-1H-индазол-6-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамида;

N-((1r,4r)-4-((3-(3-аминобензо[d]изоксазол-6-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамида;

5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N,4-диметилпиколинамида;

N-((1r,4r)-4-((3-(бензо[d]тиазол-6-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамида;

N-((1r,4r)-4-((3-([2,3’-бипиридин]-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамида;

5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(оксазол-5-ил)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

N-((1r,4r)-4-((3-(6-(1H-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамида;

N-((1r,4r)-4-((3-(4-бром-2-цианофенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамида;

5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(3-метил-1H-индазол-6-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((1’-метил-2-оксо-1’H-[1,5’-бибензо[d]имидазол]-3(2H)-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3’-метил-2-оксо-3’H-[1,5’-бибензо[d]имидазол]-3(2H)-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(3-хлор-1-метил-1H-индазол-6-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((2’,3’-диметил-2-оксо-3’H-[1,5’-бибензо[d]имидазол]-3(2H)-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(3-хлор-1H-индазол-6-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

N-((1r,4r)-4-((1-(5-бром-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-2-оксо-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-3(2H)-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамида;

5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(3-метил-1H-индазол-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(1,3-диметил-1H-индазол-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(3-метил-2-оксо-2,3-дигидрооксазолo[4,5-b]пиридин-6-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

N-((1r,4r)-4-((3-(6’-амино-[2,3’-бипиридин]-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамида;

5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(4-(пиридин-4-илокси)фенил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

N-((1r,4r)-4-((3-(2-ацетил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2-цианофенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

N-((1r,4r)-4-((3-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метил-2H-индазол-3-карбоксамида;

N-((1r,4r)-4-((3-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метил-4,5,6,7-тетрагидро-2H-индазол-3-карбоксамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(3-хлор-1H-индазол-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилбензамида;

5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-7-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил)-5-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N-метилпиколинамида;

5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил)-5-фтор-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N-метилпиколинамида;

5-бром-N-((1r,4r)-4-((3-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(1-(2-(метоксиметокси)этил)-3-метил-1H-индазол-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(1-(2-гидроксиэтил)-3-метил-1H-индазол-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2-циано-4-метоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(1-метил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-6-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(2-нитрофенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2-хлорфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил)-7-фтор-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N-метилпиколинамида;

5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)этил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

2,5-дихлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((1-(2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)-2-оксо-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-3(2H)-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2-цианопиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-(трифторметил)никотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N-метилпиколинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2-цианобензил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(3-цианобензил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

6-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)бензо[d]изоксазол-3-карбоксамида;

6-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N-метилбензо[d]изоксазол-3-карбоксамида;

6-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N, N-диметилбензо[d]изоксазол-3-карбоксамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2-циано-3-метоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2-циано-4-метилфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(4-цианопиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(3-цианопиридин-4-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(1-этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2,4-диметоксибензил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(1-(циклопропилметил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2-этил-2H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(1-метил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((1-(2-хлорфенил)-2-оксо-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-3(2H)-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-1-(2-(трифторметил)фенил)-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-3(2H)-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил)-6-метокси-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N-метилпиколинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2-циано-5-метоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(3-метил-1H-индазол-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(3-(гидроксиметил)бензо[d]изоксазол-6-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(3-хлорпиридин-4-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

N-((1r,4r)-4-((3-(2-аминобензо[d]оксазол-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамида;

N-((1r,4r)-4-((3-(бензо[d]оксазол-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-метилпиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамида;

5-хлор-2-циклопропил-N-((1r,4r)-4-((3-(6-метилпиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)бензамида;

5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(6-метилпиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)бензамида;

5-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(6-метилпиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)бензамида;

2,5-дихлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-метилпиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)бензамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-метилпиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)бензамида;

5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(3-метил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(имидазо[1,2-a]пиридин-7-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2-циано-5-(диметиламино)фенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(имидазо[1,5-a]пиридин-6-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(3-метил-3H-[1,2,3]триазолo[4,5-b]пиридин-6-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(3-этил-2-оксо-2,3-дигидрооксазолo[4,5-b]пиридин-6-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

N-((1r,4r)-4-((3-([1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-6-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-циклобутилпиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(пиридин-4-илметил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(пиридин-4-илметил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)бензамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(пиридин-2-илметил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(пиридин-2-илметил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)бензамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(пиридин-3-илметил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(2-оксо-2-фенилэтил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(2-оксо-2-фенилэтил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)бензамида;

2,5-дихлор-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(2-оксо-2-фенилэтил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)бензамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2-хлорфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(3-метилпиридин-4-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамида;

5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-(трифторметил)никотинамидо)циклогексил)метил)-5-фтор-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N-метилпиколинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2-цианофенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2-циано-5-метоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2-цианопиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(1-(2-метоксиэтил)-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2-этил-3-метил-2H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(имидазо[1,5-a]пиридин-7-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(пиридо[2,3-b]пиразин-7-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(метиламино)пиразин-2-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамида;

5-хлор-N-((1S,4r)-4-((2-оксо-3-(6-(((S)-тетрагидрофуран-3-ил)амино)пиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамида;

5-хлор-N-((1R,4r)-4-((2-оксо-3-(6-(((R)-тетрагидрофуран-3-ил)амино)пиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-гидроксиэтокси)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((4-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)этил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(1-этил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-7-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2-циано-4-формилфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

N-((1r,4r)-4-((3-(5-бром-2-цианофенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(4-циано-6-метилпиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2-циано-3-(диметиламино)фенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(4-циано-6-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(4-цианопиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(3-цианопиридин-2-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамида;

5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-(трифторметил)никотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N,4-диметилпиколинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(тиазол-4-илметил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2,6-диметилпиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2-метилпиридин-4-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамида;

5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-циклопропилникотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N-метилпиколинамида;

5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(2-(трифторметил)пиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

N-((1r,4r)-4-((3-(4-аминопиридо[3,2-d]пиримидин-7-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамида;

5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(3-(трифторметил)пиридин-4-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-(2-метоксиэтил)никотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N-метилпиколинамида;

5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-циклобутилникотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N-метилпиколинамида;

5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-метилпиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-(дифторметил)никотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N-метилпиколинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((1’-метил-2-оксо-1’H-[1,5’-бибензо[d]имидазол]-3(2H)-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(имидазо[1,5-a]пиридин-6-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамида;

5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-(диметиламино)никотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N-метилпиколинамида;

5-хлор-2-(метоксиметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-метилпиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(4,6-диметилпиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2,3-диметилпиридин-4-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(метиламино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(диметиламино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(3-хлорпиридин-4-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамида;

5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-(метоксиметил)никотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N-метилпиколинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2,5-диметилпиридин-4-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(хинолин-8-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(изохинолин-4-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил)-7-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N,4-диметилпиколинамида;

5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(оксетан-3-ил)-2H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(1-(оксетан-3-ил)-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(имидазо[1,5-a]пиридин-7-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(изохинолин-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(хинолин-6-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(хинолин-5-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(хинолин-3-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(1-метил-1H-индазол-4-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(3-фенил-1H-индазол-5-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-(2,2-дифторэтил)никотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N-метилпиколинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(имидазо[1,2-a]пиридин-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(хинолин-6-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(хинолин-3-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(хинолин-8-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(изохинолин-4-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2-этилоксазолo[4,5-b]пиридин-6-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(2-метилоксазолo[4,5-b]пиридин-6-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-гидроксиэтокси)-4-метилпиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамида;

5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-1-(хинолин-6-ил)-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-3(2H)-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-1-(хинолин-3-ил)-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-3(2H)-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-1-(хинолин-6-ил)-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-3(2H)-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамида;

5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-1-(хинолин-6-ил)-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-3(2H)-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(хинолин-6-ил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-(дифторметил)никотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N,4-диметилпиколинамида;

5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(2,3-диметилпиридин-4-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-гидроксиэтокси)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2-хлорфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)циклогексил)-2-(дифторметил)никотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((1-(2-хлорфенил)-2-оксо-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-3(2H)-ил)метил)циклогексил)-2-(дифторметил)никотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2-цианопиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(дифторметил)никотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(3-цианопиразин-2-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(дифторметил)никотинамида;

5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(хинолин-4-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(изохинолин-6-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1S,4r)-4-((2-оксо-3-(6-(((S)-тетрагидрофуран-3-ил)амино)пиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(4-цианопиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(дифторметил)никотинамида;

5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(1-метил-1H-индазол-4-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(3-цианопиридин-2-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(дифторметил)никотинамида;

5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(2,6-диметилпиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-метилпиридин-4-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((1-(2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)-2-оксо-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-3(2H)-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1R,4r)-4-((2-оксо-3-(6-(((R)-тетрагидрофуран-3-ил)амино)пиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(метиламино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(диметиламино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((2-гидроксиэтил)(метил)амино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-морфолинопиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(4-(гидроксиметил)фенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((1’-метил-2-оксо-1’H-[1,5’-бибензо[d]имидазол]-3(2H)-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

N-((1r,4r)-4-((3-(бензо[d]тиазол-6-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-(дифторметил)никотинамида;

5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(4-метоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(п-толил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-(дифторметил)никотинамидо)циклогексил)метил)-6-метокси-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N-метилпиколинамида;

5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(метиламино)пиразин-2-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(хинолин-6-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

N-((1r,4r)-4-((3-(1,8-нафтиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-(дифторметил)никотинамида;

5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(хиназолин-6-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(хинолин-7-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(изохинолин-7-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(изохинолин-6-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(изохинолин-6-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамида;

5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(4-фтор-3-метоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

N-((1r,4r)-4-((3-(4-ацетилфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-(дифторметил)никотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(3-(циклопентилокси)-4-метоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(4-этоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-1-метил-1H-индол-2-карбоксамида;

5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N,1-диметил-1H-индол-2-карбоксамида;

5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N, N,1-триметил-1H-индол-2-карбоксамида;

5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3’-метил-2-оксо-3’H-[1,5’-бибензо[d]имидазол]-3(2H)-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(хиноксалин-6-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамида;

5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(1,3-диметил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-(трифторметил)никотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N-(2-фторэтил)пиколинамида;

5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-(трифторметил)никотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N-(2,2-дифторэтил)пиколинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((2-гидроксиэтил)тио)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(5-морфолинопиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2,4-дихлорфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(имидазо[1,5-a]пиридин-7-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-метоксиэтокси)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-метоксиэтокси)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(изохинолин-4-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(хинолин-8-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(имидазо[1,2-a]пиридин-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-метил-2H-индазол-4-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(хинолин-7-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(изохинолин-7-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(3-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамида;

5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(3-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(3-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамида;

5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1R,4r)-4-((2-оксо-3-(6-(((R)-тетрагидрофуран-3-ил)окси)пиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1S,4r)-4-((2-оксо-3-(6-(((S)-тетрагидрофуран-3-ил)окси)пиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-(трифторметил)никотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N-метоксипиколинамида;

5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-фторэтокси)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-морфолиноэтокси)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-амино-2-оксоэтокси)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-(дифторметил)никотинамида;

5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(4-метил-6-(метиламино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(6-((2,2,2-трифторэтил)амино)пиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((2,2-дифторэтил)амино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

5-хлор-N-((1R,4r)-4-((3-(6-((R)-2-гидроксипропокси)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1R,4r)-4-((3-(6-((R)-2-гидроксипропокси)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1S,4r)-4-((3-(6-((S)-2-гидроксипропокси)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(((1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)амино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

N-((1r,4r)-4-((3-(1,5-нафтиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамида;

5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(хиназолин-7-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(3-морфолинофенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(4-(изоксазол-3-ил)фенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)фенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)фенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

N-((1r,4r)-4-((3-бензил-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамида;

5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-фторфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(4-(оксазол-5-ил)фенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(4-(оксазол-2-ил)фенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2-хлор-4-метилфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)циклогексил)-2-(дифторметил)никотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2-хлор-5-метоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)циклогексил)-2-(дифторметил)никотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2-хлор-5-фторфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)циклогексил)-2-(дифторметил)никотинамида;

5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(3-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(2-феноксиэтил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2,4-дихлорфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)циклогексил)-2-(дифторметил)никотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(изопропиламино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1R,4r)-4-((3-(6-((R)-3-гидроксипирролидин-1-ил)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(5-метил-6-(метиламино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(6-((2,2,2-трифторэтил)амино)пиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((2,2-дифторэтил)амино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(дифторметил)никотинамида;

5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(4-метил-6-(метиламино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-N-((1R,4r)-4-((3-(6-((R)-2-гидроксипропокси)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамида;

5-хлор-N-((1S,4r)-4-((3-(6-((S)-2-гидроксипропокси)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамида;

N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1H-имидазол-1-ил)фенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамида;

N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1H-пиразол-5-ил)фенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамида;

N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)фенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамида;

N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1H-пиразол-1-ил)фенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамида;

N-((1r,4r)-4-((3-(6-(1H-имидазол-1-ил)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамида;

N-((1r,4r)-4-((3-(2-(1H-имидазол-1-ил)пиридин-4-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамида;

5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(3-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1H-имидазол-1-ил)пиридин-2-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-(дифторметил)никотинамида;

5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(5-морфолинопиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-метоксиэтокси)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(оксетан-3-илокси)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(6-пропионамидопиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((3,3-дифторпропил)амино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(оксетан-3-иламино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(5-(пирролидин-1-ил)пиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(диметиламино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(5-метоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(оксазол-5-ил)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(2-метоксиэтокси)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(метиламино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(3-(оксазол-5-ил)фенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(оксазол-5-ил)пиридин-2-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-(3-(((1r,4r)-4-(2-хлор-5-(трифторметил)бензамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N-метилпиколинамида;

N-метил-5-(3-(((1r,4r)-4-(2-метил-5-(трифторметил)никотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пиколинамида;

N-метил-5-(3-(((1r,4r)-4-(5-метил-2-(трифторметил)бензамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пиколинамида;

5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(этиламино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(1,3-диметил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(хиноксалин-6-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(3-хлорпиридин-4-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)циклогексил)-2-(дифторметил)никотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(гидроксиметил)-1-метил-1H-индол-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(6-(2-оксопирролидин-1-ил)пиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2-цианофенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(дифторметил)никотинамида;

5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-(метиламино)-2-оксоэтокси)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(6-(2-оксоазетидин-1-ил)пиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(циклопропанкарбоксамидо)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(дифторметил)никотинамида;

N-((1S,4r)-4-((3-(6-(((S)-1-амино-1-оксопропан-2-ил)окси)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-(дифторметил)никотинамида;

N-((1R,4r)-4-((3-(6-(((R)-1-амино-1-оксопропан-2-ил)окси)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-(дифторметил)никотинамида;

5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(6-(3-оксоморфолино)пиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(п-толил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2-циано-5-метоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)циклогексил)-2-(дифторметил)никотинамида;

N-((1r,4r)-4-((3-(6-ацетамидопиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-(дифторметил)никотинамида;

5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(6-(2-оксопиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(6-пропионамидопиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

N-((1r,4r)-4-((3-(6-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамида;

N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамида;

5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(1-(пиридин-3-ил)пиперидин-4-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(изопропиламино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((2,2-дифторпропил)амино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(3-(оксазол-2-ил)фенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(3-(1-метил-1H-имидазол-5-ил)фенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(4-(тиазол-2-ил)фенил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(2-морфолинопиридин-4-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

N-((1r,4r)-4-((3-(6-(1H-имидазол-1-ил)пиридин-2-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамида;

5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(оксазол-5-ил)пиридин-4-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(5-хлор-6-(метиламино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(6-(2-оксоимидазолидин-1-ил)пиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(3-метил-2-оксоимидазолидин-1-ил)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-метилбензо[d]тиазол-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-(дифторметил)никотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N-метилпиразин-2-карбоксамида;

5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-(дифторметил)никотинамидо)циклогексил)метил)-7-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N-метилпиколинамида;

5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-(дифторметил)никотинамидо)циклогексил)метил)-5-метокси-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N-метилпиколинамида;

5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-(дифторметил)никотинамидо)циклогексил)метил)-5-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N-метилпиколинамида;

5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-(дифторметил)никотинамидо)циклогексил)метил)-5-фтор-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N-метилпиколинамида;

5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-(трифторметокси)бензамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N-метилпиколинамида;

N-метил-5-(3-(((1r,4r)-4-(2-метил-5-(трифторметил)бензамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пиколинамида;

5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-(дифторметокси)бензамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N-метилпиколинамида;

5-(3-(((1r,4r)-4-(2-амино-5-хлорникотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N-метилпиколинамида;

5-(3-(((1r,4r)-4-(5-бром-2-(трифторметил)никотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N-метилпиколинамида;

N-((1r,4r)-4-((3-(2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-4-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамида;

N-((1r,4r)-4-((3-(3-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)фенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамида;

N-((1r,4r)-4-((3-(3-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамида;

N-((1r,4r)-4-((3-(3-(1H-имидазол-1-ил)фенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамида;

N-((1r,4r)-4-((3-(6-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)пиридин-2-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамида;

N-((1r,4r)-4-((3-(3-(1H-пиразол-1-ил)фенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамида;

5-(3-(((1r,4r)-4-(2,5-дихлорникотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N-метилпиколинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(циклопропиламино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(дифторметил)никотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(5-метил-6-(метиламино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(4-метил-6-(метиламино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(6-((2,2,2-трифторэтил)амино)пиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамида;

5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(1-метил-1H-индазол-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-(дифторметил)никотинамидо)циклогексил)метил)-4-фтор-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N-метилпиколинамида;

5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-(дифторметил)никотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N-(2-фторэтил)пиколинамида;

5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-(дифторметил)никотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N-(оксетан-3-ил)пиколинамида;

5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-(дифторметил)никотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N-этилпиколинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(5-фтор-6-(метиламино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(5-фтор-6-(2-гидроксиэтокси)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

3-хлор-5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-(дифторметил)никотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N-метилпиколинамида;

5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-(дифторметил)никотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N,6-диметилпиколинамида;

N-((1r,4r)-4-((3-(6-(метилкарбамоил)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(2,2,2-трифторэтил)-2H-индазол-3-карбоксамида;

5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(4-метил-6-(2-оксоимидазолидин-1-ил)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

N-((1r,4r)-4-((3-(6-ацетамидо-4-метилпиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-(дифторметил)никотинамида;

5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(4-метил-6-пропионамидопиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(4-метил-6-(2-оксопирролидин-1-ил)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-(дифторметил)никотинамидо)циклогексил)метил)-6-фтор-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N-метилпиколинамида;

5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(2-гидроксиэтокси)пиразин-2-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-гидроксиэтокси)пиридазин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-(циклопропиламино)никотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N-метилпиколинамида;

5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(3-морфолинофенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)фенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(3-(оксазол-4-ил)фенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1H-имидазол-1-ил)фенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-(дифторметил)никотинамида;

N-((1r,4r)-4-((3-(2-(1H-имидазол-1-ил)пиридин-4-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-(дифторметил)никотинамида;

5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((2-гидроксиэтил)амино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(метиламино)пиридин-4-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(метиламино)пиридин-2-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(3-метил-1H-индазол-6-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(3-метил-1H-индазол-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-(дифторметил)никотинамидо)циклогексил)метил)-4-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N-метилпиколинамида;

5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((1-(3-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-2-оксо-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-3(2H)-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(4-(тиазол-5-ил)фенил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1H-пиразол-4-ил)фенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамида;

5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-(фторметил)никотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N-метилпиколинамида;

5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(3-метилбензо[d]изоксазол-6-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(6-(7-оксо-2-окса-6-азаспиро[3,4]октан-6-ил)пиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-(дифторметил)никотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N-циклопропилпиколинамида;

5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(3-метилбензо[d]изоксазол-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(3-метил-2-оксо-2,3-дигидробензо[d]оксазол-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(1-(2-(диметиламино)этил)-3-метил-1H-индазол-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(3-метил-1-(2-морфолиноэтил)-1H-индазол-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-оксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2H)-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

N-((1r,4r)-4-((3-(3-аминобензо[d]изоксазол-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2-фторфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

6-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N-(2-гидроксиэтил)бензо[d]изоксазол-3-карбоксамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(4-цианопиридазин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамида;

5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-(метиламино)никотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N-метилпиколинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((2-гидроксиэтил)(метил)амино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-морфолинопиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(4,6-диметилпиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2,3-диметилпиридин-4-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамида;

5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(2-метил-2H-индазол-4-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(4-хлорфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)циклогексил)-2-(дифторметил)никотинамида;

5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

N-((1r,4r)-4-((3-(2-ацетил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-(дифторметил)никотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамида;

5-хлор-N-((1S,4r)-4-((2-оксо-3-(6-(((S)-тетрагидрофуран-3-ил)окси)пиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамида;

5-хлор-2-метил-N-((1R,4r)-4-((2-оксо-3-(6-(((R)-тетрагидрофуран-3-ил)окси)пиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-2-метил-N-((1S,4r)-4-((2-оксо-3-(6-(((S)-тетрагидрофуран-3-ил)окси)пиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-N-((1S,4r)-4-((3-(6-((S)-2-гидроксипропокси)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(6-метилхинолин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2-хлор-4-фторфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)циклогексил)-2-(дифторметил)никотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(3-хлор-4-метилфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)циклогексил)-2-(дифторметил)никотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((2,2-дифторпропил)амино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

5-хлор-N-((1R,4r)-4-((3-(6-((R)-3-гидроксипирролидин-1-ил)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2-хлор-4-метилфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2-хлор-5-метоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-метоксиацетамидо)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(диметиламино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2-цианофенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)циклогексил)-2-(дифторметил)никотинамида;

5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-гидроксиацетамидо)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

N-((1r,4r)-4-((3-(2-(1H-пиразол-1-ил)пиридин-4-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамида;

N-((1r,4r)-4-((3-(6-(1H-пиразол-1-ил)пиридин-2-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((6-фтор-3-(6-(метиламино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((5-фтор-3-(6-(метиламино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((5-фтор-3-(6-(метиламино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2-циано-4-фторфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(дифторметил)никотинамида;

5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-(дифторметил)никотинамидо)циклогексил)метил)-7-фтор-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N-метилпиколинамида;

5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-(дифторметил)никотинамидо)циклогексил)метил)-7-метокси-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N-метилпиколинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((1-(2-хлорфенил)-2-оксо-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-3(2H)-ил)метил)циклогексил)-2-(дифторметил)никотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((1-(2-хлор-5-метоксифенил)-2-оксо-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-3(2H)-ил)метил)циклогексил)-2-(дифторметил)никотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((1-(2-хлор-5-фторфенил)-2-оксо-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-3(2H)-ил)метил)циклогексил)-2-(дифторметил)никотинамида;

N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1H-1,2,3-триазол-4-ил)фенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамида;

N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)фенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-(дифторметил)никотинамида;

5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(4-(оксазол-4-ил)фенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

N-((1r,4r)-4-((3-(5-(1H-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамида;

N-((1r,4r)-4-((3-(6-(1H-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамида;

5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(5-фтор-6-(2-гидроксиэтокси)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(5-фтор-6-(метиламино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(6-(2-оксоимидазолидин-1-ил)пиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(6-(2-оксопирролидин-1-ил)пиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамида;

N-((1r,4r)-4-((3-(6-ацетамидопиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-(трифторметил)никотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(6-пропионамидопиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамида;

5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(3-метилуреидо)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(2-метилбензо[d]тиазол-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(4-(метиламино)фенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(диметиламино)пиридин-2-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(диметиламино)пиридин-2-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(диметиламино)пиридин-4-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(диметиламино)пиридин-4-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(3-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)фенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

N-((1r,4r)-4-((3-(5-(1H-пиразол-1-ил)пиридин-2-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамида;

5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)пиридин-4-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(6-уреидопиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(диметиламино)пиридин-2-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(метиламино)пиридин-2-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(метиламино)пиридин-4-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(метиламино)пиридин-2-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(диметиламино)пиридин-4-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(метиламино)пиридин-4-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамида;

5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1H-имидазол-4-ил)фенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((7-фтор-3-(6-(метиламино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;

5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-гидрокси-2-метилпропанамидо)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1R,4r)-4-((3-(6-((R)-2-гидроксипропанамидо)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1S,4r)-4-((3-(6-((S)-2-гидроксипропанамидо)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((7-фтор-3-(6-(метиламино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(1,2-диметил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((1-(2-хлор-5-метоксифенил)-2-оксо-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-3(2H)-ил)метил)циклогексил)-2-(дифторметил)никотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((1-(2-хлор-5-фторфенил)-2-оксо-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-3(2H)-ил)метил)циклогексил)-2-(дифторметил)никотинамида;

5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((1-(4-фтор-3-метоксифенил)-2-оксо-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-3(2H)-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-4-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(5-метоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

N-((1r,4r)-4-((3-(4-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-(дифторметил)никотинамида;

N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-(дифторметил)никотинамида;

5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-морфолинопиридин-4-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(оксазол-5-ил)пиридин-4-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(оксазол-2-ил)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(оксазол-2-ил)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(3-метил-2-оксоимидазолидин-1-ил)пиридин-4-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(2-(2-оксоимидазолидин-1-ил)пиридин-4-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(метиламино)пиридин-2-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2-хлор-5-метоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)метил)циклогексил)-2-(дифторметил)никотинамида;

5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(3-фторфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

N-((1r,4r)-4-((3-(6-(1H-имидазол-2-ил)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамида;

N-((1r,4r)-4-((3-(3-(1H-пиразол-4-ил)фенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамида;

N-((1r,4r)-4-((3-(3-(1H-пиразол-4-ил)фенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-(дифторметил)никотинамида;

N-((1r,4r)-4-((3-(2-(1H-пиразол-4-ил)пиридин-4-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамида;

5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-4-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(3-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)фенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)пиридин-4-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

N-((1r,4r)-4-((3-(5-(1H-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-(дифторметил)никотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((6-фтор-3-(6-(метиламино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((5-фтор-3-(6-(метиламино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамида;

5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(2-(2-оксопирролидин-1-ил)пиридин-4-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(3-метил-2-оксоимидазолидин-1-ил)пиридин-4-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(1,2-диметил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(гидроксиметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(3-фтор-4-метоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(3-гидроксипропил)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((6-фтор-3-(6-(2-гидроксиэтокси)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((6-фтор-3-(6-((2-гидроксиэтил)амино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((6-фтор-3-(2-(2-гидроксиэтокси)пиридин-4-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(5-((2-гидроксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((6-фтор-3-(5-(2-гидроксиэтокси)пиридин-2-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2-хлор-5-фторфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)метил)циклогексил)-2-(дифторметил)никотинамида;

5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(3-фтор-4-метоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((1-(2-фтор-5-метоксифенил)-2-оксо-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-3(2H)-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2-хлорфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)метил)циклогексил)-2-(дифторметил)никотинамида;

5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((1-(3-фтор-4-метоксифенил)-2-оксо-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-3(2H)-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-фтор-5-метоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((1-(3-фтор-4-метоксифенил)-2-оксо-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-3(2H)-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-фтор-5-метоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((1-(2-фтор-5-метоксифенил)-2-оксо-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-3(2H)-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

4-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-(дифторметил)никотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N-метилпиколинамида;

4-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N-метилпиколинамида;

4-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-(трифторметил)никотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N-метилпиколинамида;

5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(1-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(1-(2-гидроксиэтил)-3-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(гидроксиметил)-1-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

N-((1r,4r)-4-((3-(6-(1H-имидазол-2-ил)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-(дифторметил)никотинамида;

5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(гидроксиметил)-1-метил-1H-индол-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(3-метил-2-оксоимидазолидин-1-ил)пиридин-2-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((6-фтор-2-оксо-3-(6-(2-оксоимидазолидин-1-ил)пиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

N-((1r,4r)-4-((3-(2-(1H-пиразол-4-ил)пиридин-4-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-(дифторметил)никотинамида;

N-((1r,4r)-4-((3-(3-(1H-имидазол-2-ил)фенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамида;

N-((1r,4r)-4-((3-(3-(1H-имидазол-2-ил)фенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-(дифторметил)никотинамида;

N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1H-имидазол-2-ил)фенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамида;

N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1H-имидазол-2-ил)фенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-(дифторметил)никотинамида;

5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(3-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(3-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(3-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(3-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

N-((1r,4r)-4-((3-(3-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-(дифторметил)никотинамида;

N-((1r,4r)-4-((3-(3-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2-хлорфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((1-(2-хлорфенил)-2-оксо-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-3(2H)-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((1-(2-хлорфенил)-2-оксо-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-3(2H)-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2-хлор-5-метоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((1-(2-хлор-5-метоксифенил)-2-оксо-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-3(2H)-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((1-(2-хлор-5-метоксифенил)-2-оксо-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-3(2H)-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(3-фтор-4-метоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(3-фтор-4-метоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((1-(3-фтор-4-метоксифенил)-2-оксо-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-3(2H)-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((1-(3-фтор-4-метоксифенил)-2-оксо-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-3(2H)-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2-хлор-5-фторфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((1-(2-хлор-5-фторфенил)-2-оксо-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-3(2H)-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((1-(2-хлор-5-фторфенил)-2-оксо-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-3(2H)-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2-фтор-5-метоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2-фтор-5-метоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((1-(2-фтор-5-метоксифенил)-2-оксо-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-3(2H)-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((1-(2-фтор-5-метоксифенил)-2-оксо-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-3(2H)-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамида;

5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(5-(2-оксопирролидин-1-ил)пиридин-2-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((1-(3-фторфенил)-2-оксо-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-3(2H)-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1H-имидазол-5-ил)фенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-(дифторметил)никотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((2-гидроксиэтил)амино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамида;

5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(5-(2-оксопирролидин-1-ил)пиридин-2-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(6-(2-оксоимидазолидин-1-ил)пиридин-2-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(6-(2-оксоимидазолидин-1-ил)пиридин-2-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(3-метил-2-оксоимидазолидин-1-ил)пиридин-2-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(6-(2-оксопирролидин-1-ил)пиридин-2-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(6-(2-оксопирролидин-1-ил)пиридин-2-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамида;

5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((6-фтор-3-(5-(2-гидроксиэтокси)пиразин-2-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида; и

5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(гидроксиметил)-1H-индол-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;

или их фармацевтически приемлемой соли или пролекарства;

{0017}

[8] Применение соединения, описанного в любом из [1]-[7], или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, сольвата или композиции для производства лекарственного средства для лечения состояния или расстройства, в которое вовлечены CRHR1 и/или CRHR2;

{0018}

[9] Применение по [8], где указанное состояние или расстройство выбирают из группы, состоящей из: желудочно-кишечных расстройств, клинической депрессии, шизофренических расстройств, нейродегенеративных заболеваний, боли, расстройства аппетита и поглощения пищи, расстройств сна, когнитивных расстройств, толерантности и зависимости от множества веществ, воспаления, проблем фертильности, половой дисфункции и преждевременных родов и не воспалительных урогенитальных расстройств, аллергических расстройств, расстройств активации мастоцитов, синдрома Кушинга, рвоты, нейротоксического повреждения, потери волос, болезни сердца и их сочетаний;

{0019}

[10] Применение по [9], где болезнь сердца выбирают из группы, состоящей из: острой и хронической сердечной недостаточности, сердечнососудистого заболевания, гипертензии, инфаркта миокарда, ишемической болезни сердца и аневризмы брюшной аорты.

{0020}

[11] Способ лечения состояния или расстройства, в которое вовлечены CRHR1 и/или CRHR2, у животного, включая человека, который включает введение животному, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения или его пролекарства или его фармацевтически приемлемой соли, как описано в любом из [1]-[7];

{0021}

[12] Способ по [11], где указанное состояние или расстройство выбирают из группы, состоящей из: желудочно-кишечных расстройств, клинической депрессии, шизофренических расстройств, нейродегенеративных заболеваний, боли, расстройства аппетита и поглощения пищи, расстройств сна, когнитивных расстройств, толерантности и зависимости от множества веществ, воспаления, проблем фертильности, половой дисфункции и преждевременных родов и не воспалительных урогенитальных расстройств, аллергических расстройств, расстройств активации мастоцитов, синдрома Кушинга, рвоты, желудочно-кишечных расстройств, нейротоксического повреждения, потери волос, болезни сердца и их сочетаний;

{0022}

[13] Способ по [12], где болезнь сердца выбирают из группы, состоящей из: острой и хронической сердечной недостаточности, сердечнососудистого заболевания, гипертензии, инфаркта миокарда, ишемической болезни сердца и аневризмы брюшной аорты;

{0023}

[14] Фармацевтическая композиция, содержащая соединение или его фармацевтически приемлемую соль или его пролекарство, описанное в любом из [1]-[7], и фармацевтически приемлемый носитель;

{0024}

[15] Фармацевтическая композиция по пункту 14, дополнительно содержащая фармакологически активный агент;

{0025}

[16] Соединение по любому из [1]-[7] или его пролекарство или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении состояния или расстройства, в которое вовлечены CRHR1 и/или CRHR2;

{0026}

[17] Способ получения фармацевтической композиции, где способ включает смешивание соединения по любому из [1]-[7] или его фармацевтически приемлемой соли или его пролекарства и фармацевтически приемлемого носителя или эксципиента;

{0027}

[18] Способ исследования для идентификации соединения, которое обладает антагонистическим действием к CRHR1 и/или CRHR2, включающий введение соединения по любому из [1]-[7] мышам, которым введен экзогенный агонист CRHR2, в течение 1 недели, и исследование сердечнососудистых функций; и

{0028}

[19] Способ исследования для идентификации соединения, которое обладает антагонистическим действием к CRHR1 и/или CRHR2, включающий введение соединения по любому из [1]-[7] мышам, которым вливают урокортин 2, в течение 2 дней, и измерение сердечной функции эхокардиографией.

Полезные эффекты изобретения

{0029}

Соединения проявляли активность как против CRHR1, так и против CRHR2. В частности, слитые циклические производные мочевины по настоящему изобретению проявляют превосходную антагонистическую активность против CRHR2 по сравнению с соединениями с близкой химической структурой, что приводит к лучшим фармакологическим профилям. Слитые циклические производные мочевины по настоящему изобретению демонстрируют хорошую селективность в отношении других рецепторов, кроме CRHR1 и CRHR2, что приводит к улучшению профиля побочных эффектов. Таким образом, конденсированные циклические производные мочевины по настоящему изобретению полезны для лечения широкого спектра заболеваний.

{0030}

Следовательно, в соответствии с дополнительным аспектом изобретения мы предлагаем соединение формулы (I) и (II) или его соль для лечения или облегчения лечения любого состояния с повышенным эндогенным уровнем CRH или при котором Нарушение регуляции HPA (гипоталамо-гипофизарной оси) или различных заболеваний, вызванных или вызванных CRH.

{0031}

Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, являются особенно подходящими для лечения или предупреждения желудочно-кишечных нарушений, включая синдром раздраженной толстой кишки с диареей или без нее, воспалительные заболевания кишечника, послеоперационную кишечную непроходимость, рефлюксную болезнь и инфекционную диарею.

{0032}

Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также являются особенно подходящими для лечения или предупреждения больших депрессионных нарушений, включая биполярную депрессию, униполярную депрессию, однократные или рецидивирующие большие депрессивные приступы с психотическими проявлениями, кататоническими проявлениями, меланхолическими проявлениями, атипическими проявлениями или послеродовым началом, для лечения тревоги и для лечения панических нарушений. Другие расстройства настроения, входящие в объем термина "большие депрессионные наруше ния", включают синдром усталости и дистимическое нарушение с ранним или поздним началом и с атипическими проявлениями или без них, невротическую депрессию, посттравматические стрессы, послеоперационный стресс и социофобию, слабоумие типа Альцгеймера с ранним или поздним началом, с подавленным настроением, мультиинфарктное слабоумие с подавленным настроением, расстройства настроения, вызванные алкоголем, амфетаминами, кокаином, галлюциногенами, средствами для ингаляции, опиоидами, фенциклидином, успокоительными средствами, снотворными средствами, транквилизаторами и другими веществами, шизоаффективное расстройство депрессивного типа и нарушение приспособляемости с подавленным настроением. Большие депрессионные нарушения также могут являться следствием общего патологического состояния, включая, но не ограничиваясь только ими, инфаркт миокарда, диабет, выкидыш или аборт и т.п.

{0033}

Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также являются подходящими для лечения или предупреждения шизофренических нарушений, включая параноидную шизофрению, дезорганизованную шизофрению, кататоническую шизофрению, недифференцированную шизофрению, остаточную шизофрению.

{0034}

Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также являются подходящими для лечения или предупреждения нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Гентингтона, старческое слабоумие типа Альцгеймера и мультиинфарктное слабоумие.

{0035}

Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, применимы в качестве анальгетиков. В частности, они применимы для лечения травматической боли, такой как послеоперационная боль, боль при отрыве плечевого сплетения, хронической боли, такой как боль при артрите, возникающая при остеоартрите, ревматоидном артрите или псориатическом артрите, невропатической боли, такой как при постгерпетической невралгии, невралгии тройничного нерва, сегментальной или межреберной невралгии, фибромиалгии, каузалгии, периферической невропатии, диабетической невропатии, вызванной химиотерапией невропатии, связанной со СПИД невропатии, окципитальной невралгии, невралгии при синдроме коленчатого ганглия, языкоглоточной невралгии, симпатической рефлекторной дистрофии, фантомных болей в ампутированных конечностях, различных форм головной боли, таких как мигрень, острая или хроническая головная боль напряжения, височно-нижнечелюстная боль, боль в верхнечелюстной пазухе,

сильная приступообразная головная боль с периодическими рецидивами, одонталгии, боли при раке, боли висцерального происхождения, желудочно-кишечной боли, боли при ущемлении нерва, боли при спортивной травме, при дисменорее, менструальной боли, менингита, арахноидита, скелетно-мышечной боли, боли в спине, например, при спинальном стенозе, при выпадении диска, ишиалгии, стенокардии, анкилозирующем спондилите, подагре, ожогах, рубцах, зуда и таламической боли, такой как таламическая боль после удара.

{0036}

Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также являются подходящими для лечения нарушения аппетита и потребления пищи в таких случаях, как анорексия, нервная анорексия, булимия, ожирение и метаболический синдром.

{0037}

Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также являются подходящими для лечения нарушений сна, включая диссомнию, бессонницу, апноэ во сне, нарколепсию и нарушения суточного ритма.

{0038}

Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также являются подходящими для лечения или предупреждения нарушений познавательной способности. Нарушения познавательной способности включают слабоумие, амнестические нарушения и не указанные нарушения познавательной способности.

{0039}

Кроме того, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также являются подходящими для использования в качестве средств улучшения памяти и/или познавательной способности у здоровых людей, не страдающих нарушениями познавательной способности и/или памяти.

{0040}

Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также являются подходящими для лечения привыкания к целому ряду веществ и зависимости от них. Например, они применимы для лечения зависимости от никотина, алкоголя, кофеина, фенциклидина (соединений типа фенциклидина) или для лечения привыкания к опиатам и зависимости от них (например, каннабиса, героина, морфина) или бензодиазепинов; для лечения привыкания к кокаину, успокоительным средствам, амфетамину или родственным амфетамину наркотикам (например, декстроамфетамину, метиламфетамину) или их комбинациям.

{0041}

Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также являются подходящими для использования в качестве противоспалительных средств. В частности, они применимы для лечения воспаления при астме, гриппе, хроническом бронхите и ревматоидном артрите; для лечения воспалительных заболеваний желудочно-кишечного тракта, таких как болезнь Крона, язвенный колит, послеоперационная желудочно-кишечная непроходимость (ПОН), воспалительная болезнь кишечника (ВБК) и поражение, вызванное нестероидным противоспалительным средством; воспалительных заболеваний кожи, таких как герпес и экзема, воспалительных заболеваний мочевого пузыря, таких как цистит и неотложное недержание мочи, и воспаления глаз и полости рта.

{0042}

Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также являются подходящими для лечения фертильности, сексуальной дисфункции и преждевременных родов и невоспалительных мочеполовых нарушений, таких как сверхактивный мочевой пузырь и связанное с ним недержание мочи.

{0043}

Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также являются подходящими для лечения аллергических нарушений, в частности аллергических нарушений кожи, таких как уртикария, и аллергических нарушений дыхательных путей, таких как ринит.

{0044}

Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также являются подходящими для лечения нарушений активации мастоцитов, таких как мастоцитоз.

{0045}

Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также являются подходящими для лечения синдрома Кушинга, вызванного лекарственными средствами, такими как стероиды, или рака, такого как аденома гипофиза.

{0046}

Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также являются подходящими для лечения рвоты, т.е. тошноты, позыва на рвоту и рвоты. Рвота включает острую рвоту, отложенную рвоту и ожидаемую рвоту. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, применимы для лечения рвоты, вызванной любой причиной. Например, рвота может быть вызвана лекарственными средствами, такими как химиотерапевтические лекарственные средства, такие как алкилирующие средства, например, циклофосфамид, кармустин, ломустин и хлорамбуцил; цитотоксические антибиотики, например, дактиномицин, доксорубицин, митомицин-С и блеомицин; антиметаболиты, например, цитарабин, метотрексат и 5-фторурацил; алкалоиды барвинка, например, этопозид, винбластин и винкристин; и другие, такие как цисплатин, дакарбазин, прокарбазин и гидроксимочевина; и их комбинации; средствами для борьбы с лучевой болезнью; средствами лучевой терапии, например, облучением грудной клетки или брюшной полости, такими как использующиеся для лечения рака; ядами; токсинами, такими как токсины, вызванные метаболическими нарушениями или инфекцией, например, при гастрите, или выделяющимися при бактериальной или вирусной желудочно-кишечной инфекции; беременностью; вестибулярными нарушениями, такими как морская болезнь, вертиго, головокружение и болезнь Меньера; послеоперационной болезнью; желудочно-кишечной непроходимостью; ослаблением моторики кишечника; висцеральной болью, например, при инфаркте миокарда или перитоните; мигренью; повышенным внутричерепным давлением, пониженным внутричерепным давлением (например, высотной болезнью); опиоидными анальгетиками, такими как морфин; и гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью, проглатыванием кислоты, неумеренным приемом пищи или напитков, повышенной кислотностью в желудке, гнилостными процессами в желудке, отрыгиванием, изжогой, такой как эпизодическая изжога, ночная изжога и вызванная пищей изжога и диспепсия.

{0047}

Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, являются особенно подходящими для лечения желудочно-кишечных нарушений, таких как синдром раздраженной толстой кишки; кожных нарушений, таких как псориаз, зуд и солнечный ожог; вазоспастических заболеваний, таких как стенокардия, сосудистая головная боль и болезнь Рейно; ишемии головного мозга, такой как спазм сосудов головного мозга после субарахноидального кроветечения, фиброзных и коллагеновых заболеваний, таких как склеродермия и эозинофильный фасциолез; нарушений, связанных с усилением или подавлением иммунной системы, таких как системная красная волчанка, и ревматических заболеваний, таких как фиброзит, и кашля.

{0048}

Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, применимы для лечения нейротоксического поражения после инсульта головного мозга, тромбоэмболического удара, геморрагическиого удара, ишемии головного мозга, спазма сосудов головного мозга, гипогликемии, гипоксии, аноксии, перинатальной асфиксии, остановки сердца.

{0049}

Соединения изобретения полезны для роста волос.

{0050}

Соединения по изобретению полезны при сердечных заболеваниях, включая острую и хроническую сердечную недостаточность, сердечно-сосудистые заболевания, гипертонию, инфаркт миокарда, ишемическую болезнь сердца и аневризму брюшной аорты.

{0051}

Применимость средств, предлагаемых в настоящем изобретении, при указанных выше заболеваниях можно подтвердить с помощью целого ряда стандартных исследований. Примеры таких испытаний могут включать, но не ограничиваются следующим:

(1) Анксиолитическую активность средств, предлагаемых в настоящем изобретении, можно подтвердить с помощью приподнятого крестообразного лабиринта для мышей [см., например, Rodgers R. J., Behavioural Pharmacology 8:477-496 (1997), где использование приподнятого крестообразного лабиринта обсуждено на стр. 486; методику см. в публикации Rodgers R. J. et al. Ethology and Psychopharmacology (Eds SJ Cooper and CA Hendrie), pp 9-44 (1994), J. Wiley, Chichester]. (2) Аналитическую активность средств, предлагаемых в настоящем изобретении, можно подтвердить с помощью моделей на крысах висцеральной гипералгезии после колоректального растяжения [см., например, Schwetz I, Am J Physiology 286: G683-G691 (2004); for the method, see Ness T. J., Brain Research 450:153-169 (1988)]. (3) Противодиарейную активность средств, предлагаемых в настоящем изобретении, можно подтвердить с помощью моделей на крысах дефекации во время стресса или при введении СRF [см., например, Maillot C., Gastroenterology 119:1569-1579 (2002)]. (4) Активность агентов по изобретению в отношении роста волос можно подтвердить способом, описанным в WO 2007/149938. (5) Активность агентов по изобретению против сердечных заболеваний можно подтвердить способом, описанным в этом описании и в литературе, например. Drug Discovery Today Volume 20, Number 7, 906-914 (2015). (6) Другие действия агентов по изобретению можно подтвердить способом, описанным в литературе, известной специалисту в данной области, включая хорошо известный и широко используемый уровень техники.

{0052}

Novartis раскрывает структурно близкие изложения в WO 2011/092293 и WO 2011/095450. Соединения по настоящему изобретению проявляют гораздо лучшую активность, чем соединения ближайшего уровня техники.

{0053}

А именно, настоящее изобретение характеризуется заместителем -B-R3 в конденсированном циклическом мочевинном кольце в приведенной выше формуле (I) или (II). Структурно наиболее близкие соединения синтезированы и описаны в качестве эталонных соединений в настоящей заявке. Различие между настоящим изобретением и структурно наиболее близким уровнем техники далее хорошо проявляется в следующем.

{0054}

Антагонистические активности в отношении CRHR2 типичных химических структур по настоящему изобретению и близких к ним структур представлены в следующих таблицах 1-1 и 1-2.

{0055}

Контрольное соединение Примера 2.46 в структурно близкого уровня техники, WO2011/092293, показывает ингибирующую активность в отношении CRHR2 с 3 мкМ, тогда как соединение Примера 2 в настоящем изобретении, где фенильная группа вводится в концевую этильную группу Примера 2.46 , обладает ингибирующей активностью в отношении CRHR2 с 0,18 мкМ. Контрольное соединение Примера 2.50 в структурно близкого уровня техники, WO 2011/092293, показывает ингибирующую активность в отношении CRHR2 с 13 мкМ, тогда как соединение Примера 1 в настоящем изобретении, где фенильная группа вводится в концевую метильную группу Примера 2.50 , обладает ингибирующей активностью в отношении CRHR2 с 0,39 мкМ. Ссылочное соединение (A) с циклогексильной группой относится к формуле изобретения, структурно близкого уровня техники, WO 2011/092293, демонстрирует ингибирующую активность в отношении CRHR2 с 3,1 мкМ, тогда как соединение Примера 156 в настоящем изобретении, где циклогексильная группа находится в ссылке соединение (А) замещено пиридильной группой, обладает ингибирующей активностью в отношении CRHR2 с 0,28 мкМ. Кроме того, соединение Примера 30 с метоксигруппой в пиридиильной группе в настоящем изобретении обладает ингибирующей активностью в отношении CRHR2 с 0,06 мкМ. Кроме того, соединение Примера 128 с пиразолопиридильной группой в настоящем изобретении обладает ингибирующей активностью в отношении CRHR2 с 0,28 мкМ, что показывает лучшую активность по сравнению с контрольным соединением (A) структурно близкого уровня техники, WO2011/092293. Затем соединение Примера 148 с метил-введенной пирропиридильной группой в настоящем изобретении обладает ингибирующей активностью в отношении CRHR2 с 0,06 мкМ.

{0056}

Следовательно, соединение по настоящему изобретению, которое имеет заместитель -B-R3 в бициклическом имидазолиноновом кольце в приведенной выше формуле (I) или (II), проявляет превосходную активность в отношении CRHR2 по сравнению с соответствующим соединением структурно близкого уровня техники.

{0057}

{Таблица 1-1}

Литература/
Настоящее изобретение
Химическая структура CRHR2 (IC50)
WO2011/092293
Пример 2,46
3,0 микроM
Настоящее изобретение
Пример 2
0,18 микроM
WO2011/092293
Пример 2,50
13 микроM
Настоящее изобретение
Пример 1
0,39 микроM
WO2011/092293
Эталонное соединение(A)
3,1 микроM

{0058}

{Таблица 1-2}

Настоящее изобретение
Пример 156
0,28 микроM
Настоящее изобретение
Пример 30
0,06 микроM
Настоящее изобретение
Пример 128
0,28 микроM
Настоящее изобретение
Пример 148
0,06 микроM

{0059}

Примеры состояний или расстройств, опосредуемых CRHR1 и/или CRHR2, включают, но без ограничения, заболевания, связанные с CRHR1 и/или CRHR2. Соединения по настоящему изобретению проявляют антагонистическая активность в отношении CRHR1 и CRHR2. Соединения по настоящему изобретению могут проявлять меньшую токсичность; хорошее поглощение и распределение; хорошее растворимость; меньшая аффинность связывания белка, отличная от CRHR1 и/или CRHR2; меньшее взаимодействие с другими лекарственными средствами; меньшую ингибирующую активность в отношении HERG канала; и/или меньшее удлинение интервала QT.

{Описание вариантов осуществления изобретения}

{0060}

Специалистам в данной области понятно, что термин «галоген», используемый в данном документе, включает фтор, хлор, бром и йод. Аналогично, «1-6», как в C1-6, определяется для идентификации числа, составляющего 1, 2, 3, 4, 5 или 6. Согласно определению, «C1-6», как, например, в термине «C1-6 алкил», идентифицирует алкильную группу, содержащую 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода. Точно так же, C2-6 алкенил определяется для идентификации алкенильной группы как содержащей 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода. Группа, которая определена как независимо замещенная заместителями, может быть независимо замещена множеством таких заместителей.

{0061}

Термин «алкил», используемый в настоящем документе, означает линейный насыщенный одновалентный углеводородный радикал, содержащий от одного до шести атомов углерода, или разветвленный насыщенный одновалентный углеводородный радикал, содержащий от трех до шести атомов углерода, например метил, этил, пропил, 2-пропил, бутил (включая все изомерные формы), пентил (включая все изомерные формы) и т.п.

{0062}

Термин «алкокси», когда используется в настоящем описании, означает -O-алкил, такой как, но без ограничения, метокси, этокси, пропокси, 2-пропокси, бутокси (включая все изомерные формы) и т.п.

{0063}

Термин «циклоалкил», когда используется в настоящем описании, означает моно-, би-или трициклическое кольцо, такое как, но без ограничения, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, норборнил, адамантил и т.п. В данном описании предпочтительным циклоалкилом является C3-7 моноциклоалкил, более предпочтительным циклоалкилом является C3-6 моноциклоалкил, еще более предпочтительным циклоалкилом является C3-5 моноциклоалкил.

{0064}

Термин «арил», когда используется в настоящем описании, означает ненасыщенное или частично насыщенное моно- или бициклическое 5-15-членное кольцо, которое состоит из атомов углерода. Примеры такого арила включают, но без ограничения, фенил, нафтил, инданил, инденил, 1,2,3,4-тетрагидронафтил, 1,2-дигидронафтил, 2,3-дигидро-1Н-инденил, циклогексенил, циклопентенил, (1S,4S)-бицикло[2.2.2]окт-2-енил и (1R,4S)-бицикло[2.2.1]гепт-2-енил и т.п. В этом описании предпочтительным арилом является 6-10-членный ненасыщенный арил, более предпочтительным арилом является 6-8-членный ненасыщенный арил.

{0065}

Термин «гетероарил», когда используется в настоящем описании, означает ненасыщенное и частично насыщенное моно- или бициклическое 5-15-членное кольцо, предпочтительно 5-10-членное кольцо, которое может содержать 1-4 гетероатома, выбранных из атомов O, N и S.

Примеры такого гетероарила включают, но без ограничения, тиофенил, тиазолил, изоксазолил, пиразолил, пиразил, тетразолил, фуранил, пирролил, имидазолил, оксазолил, изотиазолил, триазолил, тиадиазолил, пиридил, пиримидил, пиридазинил, пиразинил, пиранил, триазинил, 3,6-дигидро-2Н-пиран, 1,2,3,6-тетрагидропиридил, бензофуранил, бензотиофенил, бензотриазолил, бензоксазолил, индолил, индазолил, бензоимидазолил, пирролопиридил, 2,3-дигидропирроло[2,3-b]пиридил, 2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-с]пиридил, пирролопиримидинил, пиразолопиридил, пиразолопиримидил, имидазопиридинил, фуропиридил, бензоизоксазолил, имидазопиразинил, имидазопиридазинил, имидазопиримидинил, хинолил, изохинолил, хиноксалил, хиназолинил, фталазинил, хиноксалинил, нафтиридинил, пиридопиримидинил, 2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-b]пиридил, 2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-с]пиридил, их N-оксиды и S-оксиды и т.п.

{0066}

Термин «гетероциклил», используемый в данном документе, включает как ненасыщенные, так и насыщенные гетероциклические фрагменты, где ненасыщенные гетероциклические фрагменты (т.е. «гетероарил») включают, но не ограничиваются ими, бензофуранил, бензофуразанил, бензимидазолонил, бензоимидазолил, бензоизотиазолотиазолил, бензоизотиазолотил, бензоизотиазолотил, бензоизотиазолотил, бензоксадиазолил, бензоксазолонил, бензоксазолил, бензотиофенил, бензотриазолил, карбазолил, карболинил, хроманил, циннолинил, 2,3-диоксоиндолил, фуранил, фуразанили, фуропиридил, фуропирролильно, имидазолили, имидазопиразинил, имидазопиридинили, имидазопиримидинильно, имидазотиазолили, индазолили, индолазинил, индолинили, индолили, изобензофуранили, изохроманили, изоиндолили, изохинолили, изоксазолопиридил, изоксазолинил, изоксазолил, изотиазолил, нафтиридинил, оксазолинил, оксадиазолил, оксазолил, оксетанил, 2-оксоиндолил, 2-оксо-1,2-дигидропиридил, 4-оксо-1,4-дигидропиримидил, 2-оксо-1,2-дигидрохинолил, 4-оксо-4H-пиридо[1,2-a]пиримидил, 4-оксо-1,4-дигидро-1,8-нафтиридил, 3,6-дигидро-2H-пиранил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, 1,1-диоксид тетрагидро-2H-тиопиран и их N-оксиды, и где насыщенные гетероциклические фрагменты включают, без ограничения, азетидинил, 1,4-диоксанил, гексагидроазепинил, пиперазинил, пиперидинил, пиридин-2-онил, пирролидинил, морфолинил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, тиоморфолинил, триазолопиримидил, тетрагидротиенил, пирролидинонил, 3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазинил, 2-оксо-2,5,6,7-тетрагидро-1H-циклопентапиридил, 4,5,6,7-тетрагидро-индазолил, 5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридил, 1,4-оксазепанил и их N-оксиды и S- их оксиды. В этом описании предпочтительный гетероциклил представляет собой 3-6-членный насыщенный моногетероциклил, который может содержать 1-4 гетероатома, выбранных из O, N и S, более предпочтительный гетероциклил представляет собой 5-6-членный насыщенный моногетероциклил.

{0067}

Используемый здесь термин «7-11-членное спиро-кольцо» означает скрученную структуру из двух колец (кольцевую систему), в которой 2 кольца связаны друг с другом одним общим атомом углерода, примеры которого приведены ниже, но не ограничивается.

{Хим. формула 4}


и

{0068}

Используемый здесь термин «защитная группа» означает защитную группу для гидрокси или аминогруппы, выбранную из типичных защитных групп для гидрокси или амино, описанных в книге «Защитные группы в органическом синтезе» под редакцией T. W. Greene et al. (John Wiley & Sons, 2007).

{0069}

Термин «лечение», когда используется в настоящем описании, включает подавление, ограничение, замедление, остановку или обращение развития или тяжести существующего симптома или расстройства. Термин «предотвращение» или «предотвращать», когда используется в настоящем описании, включает подавление, ограничение или ингибирование появления или проявления симптома или расстройства.

{0070}

Артикль “а” или “an”, когда используется в настоящем описании, относится как к единственной, так и к множественной форме объекта, к которому он относится, если не указано иное.

{0071}

В объем термина «соединения по настоящему изобретению» включены все соли, сольваты, гидраты, комплексы, полиморфы, пролекарства, производные с радиоактивной меткой, стереоизомеры и оптические изомеры соединений формула (I) или (II).

{0072}

Соединения формула (I) или (II) могут образовывать кислотно-аддитивные соли. Понятно, что для применения в медицине соли соединений формула (I) или (II) должны быть фармацевтически приемлемыми. Подходящие фармацевтически приемлемые соли будут очевидны для специалистов в данной области и включают соли, описанные в J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19, такие как кислотно-аддитивные соли, образованные с неорганическими кислотами, например, но без ограничения, с соляной, бромистоводородной, серной, азотной или фосфорной кислотой; и с органическими кислотами, например, но без ограничения, с янтарной, малеиновой, муравьиной, уксусной, трифторуксусной, пропионовой, фумаровой, лимонной, винной, бензойной, п-толуолсульфоновой, метансульфоновой или нафталинсульфоновой кислотой. Некоторые из соединений формула (I) или (II) могут образовывать кислотно-аддитивные соли с одним или несколькими эквивалентами кислоты. Настоящее изобретение включает все возможные стехиометрические и нестехиометрические формы. Кроме того, некоторые соединения, содержащие кислотную функцию, такую как карбоксильная группа, могут быть выделены в форме неорганической соли, в которой противоион может быть выбран из натрия, калия, лития, кальция, магния и т.п., а также из органических оснований, такихе как холин, аргинин, бензатин, диэтиламин, глицин, лизин, меглюмин, оламин, 2-амино-2-метилпропан-1-ол, бенетамин, трет-бутиламин, эполамин, этилендиамин, гидрабамин, морфолин, пиперазин, прокаин, триэтаноламин, диэтаноламин, моноэтаноламин, триизопропаноламин и трометамин.

{0073}

В объем изобретения входят так называемые «пролекарства» соединений формула (I) или (II). Таким образом, некоторые производные соединений формула (I) или (II), которые сами могут обладать незначительной фармакологической активностью или вообще не проявлять фармакологическую активность, могут при введении в организм или в организме превращаться в соединения формула (I) или (II), обладающие желаемой активностью, например в результате гидролитического расщепления. Такие производные называются «пролекарствами». Дополнительную информацию о применении пролекарств можно найти в Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi and W. Stella) и Bioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987 (ed. E.B. Roche, American Pharmaceutical Association).

{0074}

Термин «животное», когда используется в настоящем описании, включает субъекта-млекопитающего или субъекта, не являющегося млекопитающим. Примеры подходящего субъекта-млекопитающего могут включать, но без ограничения, человека, грызунов, домашних животных, домашний скот и приматов. Подходящие грызуны могут включать, но без ограничения, мышей, крыс, хомяков, песчанок и морских свинок. Подходящие домашние животные могут включать, но без ограничения, кошек, собак, кроликов и хорьков. Подходящий домашний скот может включать, но без ограничения, лошадей, коз, овец, свиней, крупный рогатый скот, лам и альпак. Подходящие приматы могут включать, но без ограничения, шимпанзе, лемуров, макак, мартышек, паукообразных обезьян, беличьих обезьян и зеленых мартышек. Примеры подходящего субъекта, не являющегося млекопитающим, могут включать, без ограничения, птиц, рептилий, амфибий и рыб. Примеры птиц включают, но без ограничения, кур, индеек, уток и гусей. Предпочтительным субъектом-млекопитающим является человек.

{0075}

Используемый здесь термин «агонист CRHR2» включает, но не ограничивается ими, урокортин 2, урокортин 1, урокортин 3, саувагин, CRF и пептид семейства CRF, содержащие аналоги CRF.

{0076}

Пролекарства по настоящему изобретению могут быть получены, например, заменой соответствующих функциональных групп, присутствующих в соединениях формула (I) или (II), на определенные группы, известные специалистам в данной области техники как «про-фрагменты», как описано, например, в монографии Bundgaard H. Design of Prodrugs (Elsevier, 1985). Некоторые примеры пролекарств по настоящему изобретению включают следующие производные:

(i) когда соединение формула (I) или (II) содержит спиртовую функциональность (-OH), соединения, в которых гидроксильная группа замещена фрагментом, способным в условиях in vivo превращаться в гидроксильную группу. Указанный фрагмент, способный превращаться in vivo в гидроксильную группу, представляет собой фрагмент, который способен in vivo превращаться в гидроксильную группу посредством, например, гидролиза и/или под действием фермента, например эстеразы. Примеры указанного фрагмента включают, но без ограничения, сложноэфирные и эфирные группы, которые в условиях in vivo могут легко гидролизоваться. Предпочтительные фрагменты замещают водород гидроксильной группы на ацилоксиалкил, 1-(алкоксикарбонилокси)алкил, фталидил и ацилоксиалкилоксикарбонил, такой как пивалоилоксиметилоксикарбонил;

(ii) когда соединение формула (I) или (II) содержит аминогруппу, производным конденсированной циклической мочевины, полученное взаимодействием с подходящим галогенангидридом кислоты или подходящим ангидридом кислоты, является примером пролекарства.

Особенно предпочтительным производным конденсированной циклической мочевины в качестве пролекарства является -NHCO(CH2)2OCH3, -NHCOCH(NH2)CH3 или т.п.

{0077}

Дополнительные примеры замещающих групп в соответствии с приведенными выше примерами и примерами других типов пролекарств можно найти в вышеупомянутых ссылках.

{0078}

Соли и сольваты, содержащие фармацевтически не приемлемые противоионы или связанные растворители, входят в объем настоящего изобретения, например для применения в качестве промежуточных соединений при получении других соединений формула (I) или (II) и их фармацевтически приемлемых солей.

{0079}

Соединения формула (I) или (II) могут иметь полиморфы в кристаллической форме, которые входят в объем настоящего изобретения.

{0080}

Кроме того, соединения формула (I) или (II) могут вводиться в виде пролекарств. Термин «пролекарство» в отношении соединения формула (I) или (II), когда используется в настоящем описании, включает собой функциональное производное соединения, которое при введении пациенту в условиях in vivo в конечном итоге высвобождает соединение формула (I) или (II). Введение соединения формула (I) или (II) в форме пролекарства может позволить специалисту в данной области выполнить одно или несколько из следующих действий: (а) модифицировать начало действия соединения in vivo; (b) модифицировать продолжительность действия соединения in vivo; (c) модифицировать транспорт или распределение соединения in vivo; (d) модифицировать растворимость соединения in vivo; и (d) подавить побочный эффект или другие ограничения, которые мешают применению соединения. Типичные функциональные производные, используемые для получения пролекарств, включают модификации соединения, которые химически или ферментативно расщепляются in vivo. Такие модификации, которые включают фосфаты, амиды, сложные эфиры, тиоэфиры, карбонаты и карбаматы, хорошо известны специалистам в данной области.

{0081}

Некоторые соединения формула (I) или (II) могут содержать один или несколько хиральных атомов углерода. В таких случаях соединения формула (I) или (II) существуют в виде стереоизомеров. Изобретение распространяется на все оптические изомеры, такие как стереоизомерные формы соединений формула (I) или (II), включая энантиомеры, диастереоизомеры и их смеси, такие как рацематы. Различные стереоизомерные формы могут быть выделены или разделены одна от другой обычными методами, или любой данный изомер может быть получен обычным стереоселективным или асимметричным синтезом.

{0082}

Некоторые из соединений по настоящему изобретению могут существовать в различных таутомерных формах, и следует представлять, что изобретение включает все такие таутомерные формы.

{0083}

Изобретение также включает изотопно-меченые соединения, которые идентичны соединениям, описанным в настоящем изобретении, но с тем отличием, что один или несколько атомов заменены атомом, имеющим атомную массу или массовое число, отличное от атомной массы или массового числа, обычно встречающихся в природе. Примеры изотопов, которые могут быть введены в соединения по настоящему изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора, йода и хлора, такие как 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 18F, 123I и 125I. Соединения по настоящему изобретению, которые содержат вышеупомянутые изотопы и/или другие изотопы других атомов, входят в объем настоящего изобретения. Изотопно-меченые соединения по настоящему изобретению, например соединения, в которые введены радиоактивные изотопы, такие как 3H, 14C, могут применяться в анализах распределения лекарственного средства и/или субстрата в ткани. Тритированные изотопы, то есть изотопы, содержащие 3H, и изотопы, содежащие углерод-14, то есть 14C, являются особенно предпочтительными вследствие простоты их получения и обнаружения. Изотопы 11C и 18F особенно полезны в ПЭТ (позитронно-эмиссионная томографии), а изотопы 123I особенно полезны в SPECT (single photon emission computerized tomography - однофотонной эмиссионной компьютерной томографии), все они могут применяться для визуализации мозга. Кроме того, замена более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, то есть 2H, может дать определенные терапевтические преимущества, обусловленные большей метаболической стабильностью, например увеличенным периодом полувыведения in vivo или сниженными требованиями к дозировке, и, следовательно, может быть предпочтительной в некоторых обстоятельствах. Изотопно-меченые соединения по настоящему изобретению, как правило, могут быть получены в соответствии с методиками, раскрытыми на схемах и/или в приведенных ниже примерах, с последующим замещением легко доступного изотопно-меченого реагента изотопно не меченным.

{0084}

Что касается других соединений, раскрытых в данной области техники, некоторые соединения проявляют неожиданные свойства, например связанные с продолжительностью действия и/или метаболизмом, такие как благоприятную метаболическая стабильность, благоприятную пероральная биодоступность или абсорбция и/или пониженное взаимодействие «лекарственное средство-лекарственное средство».

{0085}

Опытный врач сможет определить подходящую ситуацию, в которой субъекты чувствительны или подвержены риску, например, инсульта, а также выявить пациентов, страдающих от инсульта, для введения способами по настоящему изобретению.

{0086}

CRHR1 и/или CRHR2 задействованы в широком спектре биологических функций. Это предполагает потенциальную роль этих рецепторов в различных процессах развития заболевания у людей или других видов. Соединения по настоящему изобретению могут применяться для лечения, предотвращения, уменьшения интенсивности симптомов, контроля или снижения риска различных неврологических и психических расстройств, связанных с Nav1.7 и Nav1.8 каналами, включая одно или несколько из следующих состояний или заболеваний:

{0087}

Дозировка активного ингредиента в композициях по настоящему изобретению может варьироваться, однако необходимо, чтобы количество активного ингредиента было таким, обеспечивалась подходящая лекарственная форма. Активный ингредиент может вводиться пациентам (животным и людям), нуждающимся в таком лечении, в дозах, которые обеспечивают оптимальную фармацевтическую эффективность.

{0088}

Выбираемая дозировка зависит от желаемого терапевтического эффекта, способа введения и от продолжительности лечения. Доза будет варьироваться от пациента к пациенту в зависимости от характера и тяжести заболевания, массы тела пациента, специальных диет, которым следует пациент, сопутствующей лекарственной терапии и других факторов, которые должны учитывать специалисты в данной области.

{0089}

Общая суточная доза соединений по изобретению для введения пациентам-людям обычно находится в интервале от 0,1 мг до 1000 мг в зависимости, резумеется, от способа введения. Например, при пероральном введении может потребоваться общая суточная доза от 1 до 1000 мг, тогда как при внутривенном введении может потребоваться только от 0,1 до 100 мг. Общая суточная доза может вводиться в виде однократной дозы или разделяться на несколько доз и может, по усмотрению врача, выходить за пределы стандартного интервала доз, приведенного в настоящем изобретении.

{0090}

Эти дозы представлены из расчета на «среднего» субъекта-человека с массой тела примерно от 60 до 70 кг. Врач легко сможет определить дозы для субъектов, масса тела которых выходит за пределы этого диапазона, таких как дети и пожилые люди.

{0091}

В одном варианте осуществления настоящего изобдретения интервал доз будет составлять примерно от 0,5 до 500 мг на пациента в день; в другом варианте осуществления - примерно от 0,5 до 200 мг на пациента в день; в еще одном варианте осуществления - примерно от 1 до 100 мг на пациента в день; в еще одном варианте осуществления от 5 до 50 мг на пациента в день; и в еще одном варианте осуществления - от 1 до 30 мг на пациента в день. Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть представлены в виде твердого лекарственного препарата, например содержащего примерно от 0,5 до 500 мг активного ингредиента или содержащего примерно от 1 до 250 мг активного ингредиента. Фармацевтическая композиция может быть представлена в твердой лекарственной форме, содержащей примерно 1 мг, 5 мг, 10 мг, 25 мг, 50 мг, 100 мг, 200 мг или 250 мг активного ингредиента. Композиции для перорального введения могут быть представлены в форме таблеток, содержащих от 1,0 до 1000 мг активного ингредиента, например содержащих 1, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 750, 800, 900 и 1000 мг активного ингредиента, для симптоматической корректировки дозы, вводимой пациенту, подлежащему лечению. Соединения могут вводиться по схеме от 1 до 4 раз в день, например один или два раза в день.

{0092}

Соединения по настоящему изобретению могут применяться в сочетании с одним или несколькими другими лекарственными средствами для лечения, предотвращения, контроля, снижения интенсивности симптомов или уменьшения риска развития заболеваний или состояний, при которых могут быть полезны соединения по настоящему изобретению или другие лекарственные средства, где комбинация лекарственных средств более безопасна или более эффективна, чем любое одно из указанных лекарственных средств. Такое(ие) другое(ие) лекарственное(ые) средство(а) может(гут) вводиться способом и в количестве, которые обычно используются, одновременно или последовательно с соединением по настоящему изобретению. Когда соединение по настоящему изобретению используется одновременно с одним или несколькими другими лекарственными средствами, предусматривается фармацевтическая композиция лекарственной формы стандартной дозы, содержащая такие другие лекарственные средства и соединение по настоящему изобретению. Однако комбинированная терапия может также включать терапию, при которой соединение по настоящему изобретению и одно или несколько других лекарств вводятся в соответствии с разными перекрывающимися схемами. Предполагается также, что при использовании в сочетании с одним или несколькими другими активными ингредиентами соединения по настоящему изобретению и другие активные ингредиенты могут использоваться в более низких дозах, чем когда каждый ингредиент используется отдельн

{0093}

Соответственно, фармацевтические композиции по настоящему изобретению включают фармацевтические композиции, которые помимо соединения по настоящему изобретению содержат один или несколько других активных ингредиентов. Вышеуказанные комбинации включают комбинации соединения по настоящему изобретению не только с одним другим активным соединением, но также с двумя или несколькими другими активными соединениями.

{0094}

Аналогичным образом, соединения по настоящему изобретению могут использоваться в комбинации с другими лекарственными средствами, которые используются для предотвращения, лечения, контроля, снижения интенсивности симптомов или уменьшения риска развития заболеваний или состояний, при которых полезны соединения по настоящему изобретению. Такие другие лекарственные средства могут вводиться способом и в количестве, которые обычно используются, одновременно или последовательно с соединением по настоящему изобретению. Когда соединение по настоящему изобретению используется одновременно с одним или несколькими другими лекарственными средствами, предусматривается фармацевтическая композиция, содержащая такие другие лекарственные средства в дополнение к соединению по настоящему изобретению. Соответственно, фармацевтические композиции по настоящему изобретению включают фармацевтические композиции, которые в дополнение к соединению по настоящему изобретению также содержат один или несколько других активных ингредиентов.

{0095}

Массовое соотношение соединения по настоящему изобретению и второго активного ингредиента может варьироваться и будет зависеть от эффективной дозы каждого ингредиента. Обычно будет использоваться эффективная доза каждого ингредиента. Таким образом, например, когда соединение по настоящему изобретению объединяют с другим лекарственным средством, массовое соотношение соединения по настоящему изобретению и другого лекарственного средства обычно находится в интервале от примерно 1000:1 до примерно 1:1000, включая от примерно 200:1 до примерно 1:200. Комбинации соединения по настоящему изобретению с другими активными ингредиентами, как правило, также находятся в вышеуказанном диапазоне, но в каждом случае следует использовать эффективную дозу каждого активного ингредиента. В таких комбинациях соединение по настоящему изобретению и другие активные лекарственные средства могут вводиться отдельно или вместе. Кроме того, введение одного элемента может осуществляться до введения, одновременно с введением или после введения другого(их) лекарственного(ых) средства(средств).

{0096}

Антагонист CRHR1 и CRHR2 может эффективно комбинироваться с другим фармакологически активным соединением или с двумя или более другими фармакологически активными соединениями, особенно при лечении воспалительных заболеваний или расстройств, боли, урологических заболеваний или расстройств. Например, антагонист CRHR1 и CRHR2, в частности соединение формул (I) и (II) или его пролекарство или фармацевтически приемлемая соль или сольват, которые определены выше, может вводиться одновременно, последовательно или раздельно в комбинации с одним или несколькими лекарственными средствами, выбранными из следующего перечня:

{0097}

- опиоидный анальгетик, например морфин, героин, гидроморфон, оксиморфон, леворфанол, леваллорфан, метадон, меперидин, фентанил, кокаин, кодеин, дигидрокодеин, оксикодон, гидрокодон, пропоксифен, налмефен, налорфин, налоксон, налтрексон, бупренорфин, буторфанол, налбуфин или пентазоцин;

{0098}

- нестероидное противовоспалительное лекарственное средство (НПВЛС), например аспирин, диклофенак, дифлунисал, этодолак, фенбуфен, фенопрофен, флуфенисал, флурбипрофен, ибупрофен, индометацин, кетопрофен, кеторолак, меклофенамовая кислота, мефенамовая кислота, мелоксикам, набуметон, напроксен, нимесулид, нитрофлурбипрофен, олсалазин, оксапрозин, фенилбутазон, пироксикам, сульфасалазин, сулиндак, толметин или зомепирак;

{0099}

- барбитуратное седативное лекарственное средство, например амобарбитал, апробарбитал, бутабарбитал, буталбитал, мефобарбитал, метарбитал, метогекситал, пентобарбитал, фенобарбитал, секобарбитал, талбутал, тиамилал или тиопентал;

{0100}

- бензодиазепин, обладающий седативным действием, например хлордиазепоксид, клоразепат, диазепам, флуразепам, лоразепам, оксазепам, темазепам или триазолам;

{0101}

- антагонист H1, обладающий седативным действием, например дифенгидрамин, пириламин, прометазин, хлорфенирамин или хлорциклизин;

{0102}

- седативное средство, такое как глютетимид, мепробамат, метаквалон или дихлоралфеназон;

{0103}

- миорелаксант, например баклофен, карисопродол, хлорзоксазон, циклобензаприн, метокарбамол или орфенадрин;

{0104}

- антагонист NMDA рецептора, например декстрометорфан ((+)-3-гидрокси-N-метилморфинан) или его метаболит декстрорфан ((+)-3-гидрокси-N-метилморфинан), кетамин, мемантин, пирролохинолинхинон, цис-4-(фосфонометил)-2-пиперидинкарбоновая кислота, будипин, EN-3231 (MorphiDex (зарегистрированный товарный знак), комбинированный препарат морфина и декстрометорфана), топирамат, нерамексан или перзинфотел, включая антагонист NR2B, например ифенпродил, траксопродил или (-)-(R)-6-{2-[4-(3-фторфенил)-4-гидрокси-1-пиперидинил]-1-гидроксиэтил}-3,4-дигидро-2(1Н)-хинолинон;

{0105}

- блокатор альфа-адренорецепторов, например доксазозин, тамсулозин, клонидин, гуанфацин, дексмедетомидин, модафинил или 4-амино-6,7-диметокси-2-(5-метан-сульфонамидо-1,2,3,4-тетрагидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолин;

{0106}

- трициклический антидепрессант, например дезипрамин, имипрамин, амитриптилин или нортриптилин;

{0107}

- противосудорожное средство, например карбамазепин, ламотриджин, топирамат или вальпроат;

{0108}

- антагонист тахикинина (NK), в частности антагонист NK-3, NK-2 или NK-1, например (альфаR,9R)-7-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-8,9,10,11-тетрагидро-9-метил-5-(4-метилфенил)-7Н[1,4]диазоцино[2,1-g][1,7]-нафтиридин-6,13-дион (TAK-637), 5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этокси-3-(4-фторфенил)-4-морфолинил]метил]-1,2-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-он (МК-869), апрепитант, ланепитант, дапитант или 3-[[2-метокси-5-(трифторметокси)фенил]метиламино]-2-фенилпиперидин (2S,3S);

{0109}

- антагонист мускоринового рецептора, например оксибутинин, толтеродин, пропиверин, троспиума хлорид, дарифенацин, солифенацин, темиверин или ипратропий;

{0110}

- селективный ингибитор СОХ-2, например целекоксиб, рофекоксиб, парекоксиб, вальдекоксиб, деракоксиб, эторикоксиб или лумиракоксиб; {0111}

- анальгетик, являющийся производным анилина, например парацетамол;

{0112}

- нейролептик, такой как дроперидол, хлорпромазин, галоперидол, перфеназин, тиоридазин, мезоридазин, трифлуперазин, флуфеназин, клозапин, оланзапин, рисперидон, зипрасидон, кветиапин, сертиндол, арипипразол, сонепипразол, блонансерин, илоперидон, пероспирон, раклоприд, зотепин, бифепрунокс, асенапин, лурасидон, амисулприд, балаперидон, палиндор, эпливансерин, осанетант, римонабант, меклинертант, Miraxion (зарегистрированный товарный знак) или саризотан;

{0113}

- агонист ваниллоидных рецепторов (например, смолифератоксин) или антагонист ваниллоидных рецепторов (например, капсазепин);

{0114}

- агонист или антагонист подтипа катионного канала транзиторного рецепторного потенциала (V1, V2, V3, V4, M8, M2, A1);

{0115}

- бета-адреноблокатор, такой как пропранолол;

{0116}

- кортикостероид, такой как дексаметазон;

{0117}

- местный анестетик, такой как мексилетин;

{0118}

- агонист или антагонист 5-НТ-рецептора, в частности агонист 5-НТ1В/1D, такой как элетриптан, суматриптан, наратриптан, золмитриптан или ризатриптан;

{0119}

- антагонист рецептора 5-HT2A, такой как R(+)- альфа-(2,3-диметоксифенил)-1-[2-(4-фторфенилэтил)]-4-пиперидинметанол (MDL-100907);

{0120}

- холинергический (никотиновый) анальгетик, такой как испрониклин (TC-1734), (E)-N-метил-4-(3-пиридинил)-3-бутен-1-амин (RJR-2403), (R)-5-(2-азетидинилметокси)-2-хлорпиридин (ABT-594) или никотин;

{0121}

- Tramadol (зарегистрированный торговый знак);

{0122}

- ингибитор PDEV, такой как

5-[2-этокси-5-(4-метил-1-пиперазинилсульфонил)фенил]-1-метил-3-н-пропил-1,6-дигидро-7H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-он (силденафил),

(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-гексагидро-2-метил-6-(3,4-метилендиоксифенил)пиразино[2’,1’:6,1]пиридо[3,4-b]индол-1,4-дион (IC-351 или тадалафил),

2-[2-этокси-5-(4-этилпиперазин-1-ил)сульфонил)фенил]-5-метил-7-пропил-3Н-имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4-он (варденафил),

5-(5-ацетил-2-бутокси)-3-пиридинил)-3-этил-2-(1-этил-3-азетидинил)-2,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-он,

5-(5-ацетил)-2-пропокси-3-пиридинил)-3-этил-2-(1-изопропил-3-азетидинил)-2,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-он,

5-[2-этокси-5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)пиридин-3-ил]-3-этил-2-[2-метоксиэтил]-2,6-дигидро-7H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-он,

4-[(3-хлор-4-метоксибензил)амино]-2-[(2S)-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил]-N-(пиримидин-2-илметил)пиримидин-5-карбоксамид или 3-(1-метил-7-оксо-3-пропил-6,7-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-5-ил)-N-[2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил]-4-пропоксибензолсульфонамид;

{0123}

- альфа-2-дельта-лиганд, такой как габапентин, прегабалин, 3-метилгабапентин, мирогабалин, (3-(аминометил)бицикло[3.2.0]гепт-3-ил)уксусная кислота, (3S,5R)-3-(аминометил)-5-метилгептановая кислота, (3S,5R)-3-амино-5-метилгептановая кислота, (3S,5R)-3-амино-5-метилоктановая кислота, (2S,4S)-4-(3-хлорфенокси)пролин, (2S,4S)-4-(3-фторбензил)пролин, [(1R,5R,6S)-6-(аминометил)бицикло[3.2.0]гепт-6-ил]уксусная кислота, 3-((1-(аминометил)циклогексил)метил)-4H-[1,2,4]оксадиазол-5-он, C-[1-((1H-тетразол-5-ил)метил)циклогептил]метиламин, (3S,4S)-(1-(аминометил)-3,4-диметилциклопентил)уксусная кислота, (3S,5R)-3-(аминометил)-5-метилоктановая кислота, (3S,5R)-3-амино-5-метилнонановая кислота, (3S,5R)-3-амино-5-метилоктановая кислота, (3R,4R,5R)-3-амино-4,5-диметилгептановая кислота или (3R,4R,5R)-3-амино-4,5-диметилоктановая кислота;

{0124}

- каннабиноид;

{0125}

- антагонист метаботропного глутаматного рецептора 1-го типа (mGluR1);

{0126}

- ингибитор обратного захвата серотонина, такой как сертралин, метаболит сертралина десметилсертралин, флуоксетин, норфлуоксетин (метаболит флуоксетиндесметила), флувоксамин, пароксетин, циталопрам, метаболит циталопрама десметилциталопрам, эсциталопрам, d, l-фенфлурамин, фемоксетин, ифоксетин, цианодотиепин, литоксетин, дапоксетин, нефазодон, церикламин или тразодон;

{0127}

- ингибитор обратного захвата норадреналина (норэпинефрина), такой как мапротилин, лофепрамин, миртазапин, оксапротилин, фезоламин, томоксетин, миансерин, бупропион, метаболит бупропиона гидроксибупропион, номифензин и вилоксазин (Vivalan (зарегистрированный товарный знак)), особенно селективный ингибитор обратного захвата норадреналина, такой как ребоксетин, в частности (S, S)-ребоксетин;

{0128}

- двойной ингибитор обратного захвата серотонина-норадреналина, такой как венлафаксин, метаболит венлафаксина О-десметилвенлафаксин, кломипрамин, метаболит кломипрамина дезметилкломипрамин, дулоксетин, милнаципран или имипрамин;

{0129}

- ингибитор индуцибельной синтазы оксида азота (iNOS), такой как S-[2-[(1-иминоэтил)амино]этил]-L-гомоцистеин, S-[2-[(1-иминоэтил)амино]этил]-4,4-диоксо-L-цистеин, S-[2-[(1-иминоэтил)амино]этил]-2-метил-L-цистеин, (2S,5Z)-2-амино-2-метил-7-[(1-иминоэтил)амино]-5-гептеновая кислота, 2-[[(1R,3S)-3-амино-4-гидрокси-1-(5-тиазолил)бутил]тио]-5-хлор-3-пиридинкарбонитрил; 2-[[(1R,3S)-3-амино-4-гидрокси-1-(5-тиазолил)бутил]тио]-4-хлорбензонитрил, (2S,4R)-2-амино-4-[[2-хлор-5-(трифторметил)фенил]тио]-5-тиазобутанол, 2-[[(1R,3S)-3-амино-4-гидрокси-1-(5-тиазолил)бутил]тио]-6-(трифторметил))-3-пиридинкарбонитрил, 2-[[(1R,3S)-3-амино-4-гидрокси-1-(5-тиазолил)бутил]тио]-5-хлорбензонитрил, N-[4-[2-(3)-хлорбензиламино)этил]фенил]тиофен-2-карбоксамидин или гуанидиноэтилдисульфид;

{0130}

- ингибитор ацетилхолинэстеразы, такой как донепезил;

{0131}

- антагонист простагландина E2 подтипа 4 (EP4), такой как N-[({2-[4-(2-этил-4,6-диметил-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)фенил)]этил}амино)карбонил]-4-метилбензолсульфонамид или 4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(3-фторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойная кислота;

{0132}

- антагонист лейкотриена В4; такой как 1-(3-бифенил-4-илметил-4-гидроксихроман-7-ил)циклопентанкарбоновая кислота (CP-105696), 5-[2-(2-карбоксиэтил)-3-[6-(4)-метоксифенил)-5E-гексенил]оксифенокси]валериановая кислота (ONO-4057) или DPC-11870,

{0133}

- ингибитор 5-липоксигеназы, такой как зилеутон, 6-[(3-фтор-5-[4-метокси-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-пиран-4-ил])феноксиметил]-1-метил-2-хинолон (ZD-2138) или 2,3,5-триметил-6-(3-пиридилметил)-1,4-бензохинон (CV-6504);

{0134}

- блокатор натриевых каналов, такой как лидокаин;

{0135}

- блокатор кальциевых каналов, такой как зиконотид, зонисамид, мифефрадил;

{0136}

- антагонист 5-НТ3, такой как ондансетрон;

- химиотерапевтическое лекарственное средство, такое как оксалиплатин, 5-фторурацил, лейковорин или паклитаксел;

- антагонист кальцитотин-ген-связанного пептида (CGRP);

- антагонист брадикинина (ВК1 и ВК2);

- блокатор потенциалзависимых натриевых каналов (Nav1.7, Nav1.8);

- блокатор потенциалзависимых кальциевых каналов (N-типа, T-типа);

- антагонист P2X рецепторов (АТФ рецепторов ионных каналов);

- антагонист кислотно-чувствительных ионных каналов (ASIC1a, ASIC3);

- ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ACE), такие как антагонист AT2;

- блокаторы ангиотензиновых рецепторов (ARBs);

- прямые ингибиторы ренина (DRIs);

- антагонисты минералокортикоидных рецепторов (MRAs);

- забавный ингибитор каналов (If channel), такой как ивабрадин;

- антагонист рецептора хемокина CCR2B;

- ингибитор катепсина (B, S, K);

- агонист или антагонист рецептора сигма-1;

- модуляторы сердечного саркомера, такие как omecamtiv mecarbil (OM) или MYK-491, Mavacamten,

- растворимые стимуляторы гуанилатциклазы (sGC), такие как vericiguat,

- агонисты апелиновых рецепторов,

- лекарства от сердечной недостаточности, такие как Entresto (зарегистрированный товарный знак), который представляет собой комбинацию сакубитрила и валсартана,

{0137}

или их фармацевтически приемлемые соли или сольваты.

{0138}

Такие комбинации предоставляют значительные преимущества в терапии, в том числе синергическую активность.

{0139}

Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению, которая может быть получена смешиванием, желательно при температуре окружающей среды и атмосферном давлении, обычно адаптирована для перорального, парентерального или ректального введения и, как таковая, может быть представлена в форме таблеток, капсул, жидких препаратов для перорального применения, порошков, гранул, пастилок, восстанавливаемых порошков, растворов для инъекций или инфузий или суспензий или суппозиториев. Обычно предпочтительными являются композиции для перорального введения. Таблетки и капсулы для перорального введения могут быть представлены в лекарственной форме стандартной дозы и могут содержать обычные наполнители, такие как связующие агенты (например, предварительно желатинизированный кукурузный крахмал, поливинилпирролидон или гидроксипропилметилцеллюлозу); наполнители (например, лактозу, микрокристаллическую целлюлозу или гидрофосфат кальция); смазывающие вещества для таблетирования (например, стеарат магния, тальк или диоксид кремния); дезинтегранты (например, картофельный крахмал или крахмалгликолят натрия); и подходящие смачивающие агенты (например, лаурилсульфат натрия). Таблетки могут быть покрыты оболочкой в соответствии со способами, хорошо известными в обычной фармацевтической практике.

{0140}

Жидкие препараты для перорального введения могут быть представлены в форме, например, водной или масляной суспензии, растворов, эмульсий, сиропов или эликсиров или могут быть представлены в форме сухого продукта для разведения водой или другим подходящим носителем перед использованием. Такие жидкие препараты могут содержать обычные добавки, такие как суспендирующие агенты (например, сироп сорбита, производные целлюлозы или гидрогенизированные пищевые жиры), эмульгаторы (например, лецитин или акацию), неводные носители (которые могут включать пищевые масла, например миндальное масло, маслянистые сложные эфиры, этиловый спирт или фракционированные растительные масла), консерванты (например, метил- или пропил-п-гидроксибензоаты или сорбиновую кислоту) и, если желательно, обычные ароматизаторы или красители, буферные соли и подсластители, когда это подходит. Препараты для перорального введения могут быть получены соответствующим образом для предоставления контролируемого высвобождения активного соединения или его фармацевтически приемлемой соли.

{0141}

Жидкие лекарственные формы стандартной дозы для парентерального введения получают с применением соединения формула (I) или (II) или его фармацевтически приемлемой соли и стерильного носителя. Препараты для инъекций могут быть представлены в лекарственной форме стандартной дозы, например в ампулах, или в форме, содержащей несколько доз, с применением соединения формула (I) или (II) или его фармацевтически приемлемой соли и стерильного носителя или его фармацевтически приемлемой соли и стерильного носителя, необязательно с добавленным консервантом. Композиции могут принимать форму суспензий, растворов или эмульсий в масляных или водных носителях и могут содержать вспомогательные вещества, такие как суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие агенты. Альтернативно, активный ингредиент может быть представлен в форме порошка для смешивания перед применением с подходящим носителем, например стерильной апирогенной водой. Соединение, в зависимости от используемого носителя и концентрации, может быть суспендировано или растворено в носителе. При получении растворов для инъекций соединение может быть растворено и стерилизовано фильтрованием перед заполнением им подходящего флакона или ампулы и герметизацией. Преимущественно адъюванты, такие как местные анестетики, консерванты и буферные агенты, растворяют в носителе. Для повышения стабильности композиция может замораживаться после введения во флакон и вода удаляться в вакууме. Суспензии для парентерального введения получают по существу таким же образом, но с тем отличием, что соединение не растворяют, а суспендируют в носителе, и стерилизация не может выполняться фильтрацией. Соединение можно стерилизовать с помощью этиленоксида перед суспендированием в стерильном носителе. Преимущественно, в композицию может быть введено поверхностно-активное вещество или смачивающий агент для облегчения равномерного распределения соединения.

{0142}

Лосьоны могут быть получены на водной или масляной основе и обычно будут также содержать один или несколько эмульгаторов, стабилизаторов, дисперсантов, суспендирующих агентов, загустителей или красителей. Препараты в форме капель могут быть получены на водной или неводной основе, содержащей также один или несколько дисперсантов, стабилизаторов, солюбилизирующих агентов или суспендирующих агентов. Они могут также содержать консервант.

{0143}

Соединения формула (I) или (II) или их фармацевтически приемлемые соли также могут быть представлены в форме композиций для ректального введения, таких как суппозитории или микроклизмы с удержанием, которые содержат, например, обычные основы для суппозиториев, такие как масло какао или другие глицериды.

{0144}

Соединения формула (I) или (II) или их фармацевтически приемлемые соли также могут быть представлены в виде депо-препаратов. Такие препараты длительного действия могут вводиться посредством имплантации (например, подкожно или внутримышечно) или внутримышечной инъекцией. Так, например, соединения формула (I) или (II) или их фармацевтически приемлемые соли могут быть введены в препарат с подходящими полимерными или гидрофобными материалами (например, в форме эмульсии в приемлемом масле), ионообменными смолами или в виде труднорастворимых производных, например в виде труднорастворимой соли.

{0145}

Для назального введения соединения формула (I) или (II) или их фармацевтически приемлемые соли могут быть представлены в форме растворов для введения с помощью подходящего устройства отмеренной или однократной дозы или, альтернативно, в виде порошковой смеси с подходящим носителем для введения с применением подходящего устройства для доставки. Таким образом, соединения формула (I) или (II) или их фармацевтически приемлемые соли могут быть представлены в форме препарата для перорального, буккального, парентерального, местного (в том числе дермального, офтальмологического и назального) введения, депо-препарата, препарата для ректального введения или в форме препарата, подходящего для введения ингаляцией или инсуффляцией (через рот или нос). Соединения формула (I) или (II) или их фармацевтически приемлемые соли могут быть представлены для местного введения в форме мазей, кремов, гелей, эмульсий, лосьонов, пессариев, аэрозолей или капель (например, глазных, ушных капель или капель в нос). Мази и кремы могут быть приготовлены, например, на водной или масляной основе с добавлением подходящих загустителей и/или гелеобразующих агентов. Мази для введения в глаза могут быть получены стерильным способом с применением стерилизованных компонентов.

{0146}

Общий синтез

Далее представлены сокращения, используемые в настоящей заявке, с соответствующими значениями

{0147}

BINAP три-о-толилфосфин, трифениларсин,

2,2’-бис(дифенилфосфино)-1,1’-бинафтил

Boc трет-бутоксикарбонил

JohnPhos 2-(ди-трет-бутилфосфино)бифенил

CDI 1,1’-Карбонилдиимидазол

CyJohnPhos 2-(дихлоргексилфосфино)бифенил

DABCO 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан

DavePhos 2-(дициклогексилфосфино)-2’-(диметиламино)бифенил

dba дибензилиденацетон

ДБН 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен

DBU 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен

DCM Дихлорметан

DIEA N, N-диизопропилэтиламин

DME 1,2-диметоксиэтан

DMEDA N, N’-диметилэтилендиамин

ДМФА N, N-диметилформамид

DMA N, N-диметилацетамид

DMAP N, N-диметил-4-аминопиридин

ДМСО Диметилсульфоксид

EDC 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид

ИЭР Ионизация электрораспылением

EtOAc Этилацетат

Этанол этанол

Ex Пример

HOBT 1-гидроксибензотриазол

HATU гексафторфосфат O-(7-Аза-1H-бензотриазол-1-ил)-N, N,N’,N’- тетраметилурония

HBTU гексафторфосфат O-(бензотриазол-1-ил)-N, N,N’,N’-тетраметилурония

ВЭЖХ Высокоэффективная жидкостная хроматография

IPE диизопропиловый эфир

Ir[dF(CF3)ppy)2(dtbbpy)PF6 [4,4’-бис(1,1-диметилэтил)-2,2’-бипиридин-N1,N1’]бис[3,5-дифтор-2-[5-(трифторметил)-2-пиридинил-N]фенил-C]иридия (III) гексафторфосфат

ЖХ жидкостная хроматография

LG Выход из группы

tR Время удерживания

MeCN Ацетонитрил

МеОН Метанол

МГц Мегагерцы

Г-жа метансульфонил

МС масс-спектрометрия

MS 4A Молекулярные сита 4 ангстрем

NMP N-метилпирролидон

ЯМР Ядерный магнитный резонанс

Pd(dppf)Cl2 [1,1-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (II)

Pd(PPh3)4 Тетракис(трифенилфосфин)палладий (0)

rt Комнатная температура

SFC Сверхкритическая жидкостная хроматография

SPhos 2-дициклогексилфосфино-2’,6’-диметоксибифенил

tBuXPhos 2-ди-трет-бутилфосфино-2’,4’,6’-триизопропилбифенил

T3P(торговая марка) ангидрид пропилфосфоновой кислоты (циклический тример)

ЧАЙ Триэтиламин

TFA Трифторуксусная кислота

ТГФ Тетрагидрофуран

THP Тетрагидропиранил

ТСХ Тонкослойная хроматография

TMEDA N, N,N’,N’-тетраметилэтилендиамин

TosMIC п-толуолсульфонилметилизоцианид

УФ Ультрафиолет

XPhos 2-Дициклогексилфосфино-2’,4’,6’-триизопропилбифенил

Ксанфос 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен

{0148}

Термин «основание» также не ограничивается конкретной природой используемых оснований, и любое основание, обычно используемое в реакциях этого типа, в равной степени может использоваться в настоящем изобретении. Примеры таких оснований включают, но без ограничения, гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия, фосфат калия и гидроксид бария; гидриды щелочных металлов, такие как гидрид лития, гидрид натрия и гидрид калия; алкоксиды щелочных металлов, такие как метоксид натрия, этоксид натрия и трет-бутоксид калия; карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат лития, карбонат натрия, карбонат калия и карбонат цезия; гидрокарбонаты щелочных металлов, такие как гидрокарбонат лития, гидрокарбонат натрия и гидрокарбонат калия; амины, такие как N-метилморфолин, триэтиламин, трипропиламин, трибутиламин, диизопропилэтиламин, N-метилпиперидин, пиридин, 4-пирролидинопиридин, пиколин, 2,6-ди(трет-бутил)-4-метилпиридин, хинолин, N, N-диметиланин, N, N-диэтиланилин, 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен (DBN), 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (DABCO), 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU), лутидин и колидин; амиды щелочных металлов, такие как амид лития, амид натрия, амид калия, диизопропиламид лития, диизопропиламид калия, диизопропиламид натрия, бис(триметилсилил)амид лития и бис(триметилсилил)амид калия. Предпочтительными среди них являются триэтиламин, диизопропилэтиламин, DBU, DBN, DABCO, пиридин, лутидин, колидин, карбонат натрия, гидрокарбонат натрия, гидроксид натрия, карбонат калия, гидрокарбонат калия, гидроксид калия, фосфат калия, гидроксид бария и карбонат цезия.

{0149}

Реакции обычно и предпочтительно проводят в присутствии инертного растворителя. Природа используемого растворителя конкретно не ограничена при условии, что он не оказывает вредного влияния на реакцию или задействованные реагенты и может растворять реагенты, по меньшей до некоторой степени. Примеры подходящих растворителей включают, но без ограничения, галогенированные углеводороды, такие как ДХМ, хлороформ, четыреххлористый углерод и дихлорэтан; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, ТГФ и диоксан; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и нитробензол; амиды, такие как ДМФА, DMA и триамид гексаметилфосфорной кислоты; амины, такие как N-метилморфолин, триэтиламин, трипропиламин, трибутиламин, диизопропилэтиламин, N-метилпиперидин, пиридин, 4-пирролидинопиридин, N, N-диметиланилин и N, N-диэтиланилин; спирты, такие как метанол, этанол, пропанол, изопропанол и бутанол; нитрилы, такие как ацетонитрил и бензонитрил; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид (ДМСО) и сульфолан; кетоны, такие как ацетон и диэтилкетон. Предпочтительными среди этих растворителей являются ДМФА, DMA, ДМСО, ТГФ, диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, диметоксиэтан, ацетонитрил, ДХМ, дихлорэтан и хлороформ.

{0150}

Изобретение иллюстрируется приведенными далее неограничивающими примерами, в которых, если не указано иное, все реагенты являются коммерчески доступными, все операции проводят при комнатной температуре или температуре окружающей среды, то есть в интервале температур примерно 18-25°С; микроволновые реакции проводят с применением Biotage Initiator или Biotage Initiator+; выпаривание растворителя проводят с применением роторного испарителя при пониженном давлении и температуре бани примерно 60°C; реакции контролируются с помощью тонкослойной хроматографии (ТСХ), и продолжительность реакции дана только для иллюстрации; структуру и чистоту всех выделенных соединений обеспечивают по меньшей мере одним из следующих методов: ТСХ (пластины ТСХ Merck, покрытые силикагелем 60 F254, или пластины ВЭЖХ Merck, покрытые оболочкой Merck NH2 F254), масс-спектрометрия или ЯМР. Выходы даны только в иллюстративных целях. Колоночную флэш-хроматографию проводят с применением Biotage SNAP KP-Sil, Biotage SNAP Isolute NH2, силикагеля Merck 60 (230-400 меш ASTM), колонок Fuji Silysia Chromatorex (зарегистрированный товарный знак) NH-DM1020 и NH-DM2035, Wako Wakogel C300-HG, Колонка Yamazen Hi-FLASH или YMC DispoPack-SIL. Предварительная очистка для ВЭЖХ (препаративная LC-МS) проводятся с применением сильного катионообменного картриджа (ISOLUTE (зарегистрированный товарный знак) SCX-2, 1 г/6 мл, Biotage) или сильного анионообменного картриджа (ISOLUTE (зарегистрированный товарный знак) PE-AX, 1 г/6 мл, Biotage). Очистку соединений с помощью ВЭЖХ (препаративная LC-МS) или SFC (препаративная SFC-МS) выполняют с помощью представленных далее аппаратов и в описанных далее условиях.

{0151}

ВЭЖХ:

Аппарат: Waters MS-Trigger AutoPurification (зарегистрированный товарный знак) система

Колонка: Waters XBridge C8, 19 мм х 50 мм, частицы 5 микрометров или Waters XBridge C18, 19 мм х 50 мм, частицы 5 микрометров

Подвижная фаза 1: (A) 0,05% (об./об.) Водный раствор аммиака, (B) MeOH или MeCN

Подвижная фаза 2: (A) 0,05% (об./об.) Водный раствор муравьиной кислоты, (B) MeOH или MeCN

Подвижная фаза 3: (A) 10 мМ водный раствор формиата аммония, (B) MeCN/вода=90/10 (об./об.)

Скорость потока: 20 мл/мин

Градиент: от A/B (95/5) до A/B (5/95) через 5, 7 или 10 мин.

{0152}

SFC:

Аппарат: Система Waters Prep15 SFC с детектором ACQUITY QDa

Колонка: Waters Torus 2-PIC, 10 мм х 150 мм, 5 мкм частицы; Waters Torus DEA, 10 мм х 150 мм, 5 мкм частицы; Waters Torus DIOL, 10 мм х 150 мм, 5 мкм частицы; Waters Torus 1-AA, 10 мм х 150 мм, 5 мкм частицы

Подвижная фаза: (A) диоксид углерода (CO2), (B) MeOH или 10 мМ аммиак в MeOH

Скорость потока: 15 мл/мин

Градиент: от A/B (95/5) до A/B (60/40) за 7 или 10 минут

Температура: 40оС

Давление: 120 бар (1740 фунтов на кв. Дюйм)

Масс-спектральные данные (ИЭР) получены системой ВЭЖХ Waters Alliance с масс-спектрометром ZQ и УФ-детектором. Данные ЯМР получают при 400 МГц (JEOL JNM-ECZ400S) с применением в качестве растворителя дейтерированного хлороформа (99,8% D) или диметилсульфоксида (99,9% D), если не указано иное, относительно тетраметилсилана (TMS), используемого в качестве внутреннего стандарта, в частях на миллион (м.д.); используются стандартные сокращения: с=синглет, д=дублет, т=триплет, кв=квартет, м=мультиплет, уш. = уширенный и т. д. Химические символы имеют свои обычные значения; мкл (микролитр(ы)), мкг (микрограмм(ы)), M (моль(ей) на литр), л (литр(ы)), мл (миллилитр(ы)), г (грамм(ы)), мг (миллиграмм(ы)), моль (моль), ммоль (миллимоль).

Каждое полученное соединение обычно называют с применением ChemBioDraw (Ultra, версия 12.0, CambridgeSoft).

{0153}

Условия определения времени удерживания ВЭЖХ:

{0154}

Метод КК:

Аппарат: Waters Acquity Ultra Performance LC с детектором PDA и масс-спектрометром ZQ

Колонка: YMC Triart C18, 2,1 х 100 мм, 1,9 мкм частицы

Температура колонки: 60oC

Детектирование с фотодиодной матрицей: сканирование 200-400 нм

МС детектирование: ESI, режим положительного/отрицательного ионообразования

Мобильная фаза:

A: 10 мМ водный раствор ацетата аммония

B: ацетонитрил

{0155}

Время (мин.) A1(%) B1(%)
0 90 10
0,05 90 10
1,9 5 95
2,5 5 95
2,51 90 10
время работы
Обьемная скорость потока
3 мин.
0,75 мл/мин.

{0156}

Все соединения формул (I) и (II) могут быть получены с помощью методик, описанных ниже в общих способах, с помощью специальных методов, описанных в части Примеры синтеза и в части Синтез промежуточных продуктов, или с помощью обычных модификаций указанных способов. Настоящее изобретение также включает любой один или несколько из этих способов получения амидных производных формул (I) и (II) в дополнение к способам получения любых новых промежуточных соединений, используемым в них.

{0157}

В представленных далее общих способах дескрипторы (R1, R2, R3, R4, R5, R6, A, B, X, p, q, Y1, Y2, Y3, и Y4) принимают значения, определенные ранее для соединения формул (I) и (II), если не указано иное. Все исходные материалы в представленных далее общих способах синтеза могут быть коммерчески доступными или могут быть получены обычными способами, известными специалистам в данной области, или, в противном случае, указаны в части синтеза промежуточных соединений.

{0158}

<Схема 1>

{Хим. формула 5}

{0159}

На Схеме 1, соединение формулы (I) может быть получено реакцией замещения соединения формулы (III) соединением формулы (IV) в присутствии подходящего основания в инертном растворителе. LG является подходящей уходящей группой, такой как O-трифторметансульфонат, O-тозилат, O-мезилат, йодид, бромид, хлорид, фторид. Примеры подходящего основания включают, но не ограничены ими, такие как гидрид натрия, карбонат калия, карбонат цезия, трет-бутоксид калия, триэтиламин, пиридин и N, N-диизопропилэтиламин. Примеры подходящего органического растворителя включают такой, как ТГФ, 1,4-диоксан, ДМФ, ДМСО, MeCN, ДМА, NMP, толуол. Реакция может проводиться при температуре от около -20 до 200°C, более предпочтительно, от около 0 до 100°C. Время реакции составляет, в общем, от около 30 минут до 48 часов, более предпочтительно, от около 1 часа до 24 часов.

{0160}

<Схема 2>

{Хим. формула 6}

{0161}

Все соединения на Схеме 2, X является связью.

На стадии-1 Схемы 2, соединение формулы (VI) может быть получено из соединения формулы (III) и соединения формулы (V) в условиях реакции замещения согласно общему протоколу со Схемы 1.

На стадии-2 Схемы 2, снятие защиты Boc группы обычной кислой обработкой (например, гидрохлоридом в 1,4-диоксане, ТФК-ДХМ) с получением соединения формулы (VII).

{0162}

На стадии-3 Схемы 2, соединение формулы (I) может быть получено из соединения формулы (VII) и соединения формулы (VIII) согласно общему протоколу со Схемы 1.

На стадии-3 Схемы 2, если B является химической связью, соединение формулы (I) может быть получено реакцией поперечного сшивания соединения формулы (VII) с соединением формулы (VIII) в условиях сочетания в подходящих органических растворителях в присутствии подходящего катализатора на основе переходного металла и в присутствии или отсутствии основания. Примеры подходящих катализаторов на основе переходного металла включает: тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), хлорид бис(трифенилфосфин)палладия(ll), медь(0), ацетат меди(l), бромид меди(l), хлорид меди(l), йодид меди(l), оксид меди(l), трифторметансульфонат меди(ll), ацетат меди(ll), бромид меди(ll), хлорид меди(ll), йодид меди(ll), оксид меди(ll), трифторметансульфонат меди(ll), ацетат палладия(ll), хлорид палладия(ll), бис(ацетонитрил)дихлорпалладия(II), бис(дибензилиденацетон)палладия(0), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0), дихлорид [1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(ll) и бис(ди-трет-бутил(4-dдиметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладий(II). Предпочтительными катализаторами являются тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), хлорид бис(трифенилфосфин)палладия(ll), ацетат палладия(ll), хлорид палладия(ll), бис(ацетонитрил)дихлорпалладий(0), бис(дибензилиденацетон)палладий(0), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0), дихлорид [1,1-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(ll) и бис(ди-трет-бутил(4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладий(II). Примеры подходящего органического растворителя включают: ТГФ; 1,4-диоксан; ДМФ; MeCN; ДМСО; ДМА; спирты, такие как метанол или этанол; галогенированные углеводороды, такие как ДХМ, 1,2-дихлорэтан, хлороформ или тетрахлорид углерода; и диэтиловый эфир. Примеры подходящего основания включают: трикалийфосфат, бикарбонат натрия, карбонат натрия, карбонат цезия и карбонат калия. Эта реакция может проводиться в присутствии подходящей добавки. Примеры таких добавок включают: 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (Xantphos), трифенилфосфин, три-трет-бутилфосфин, 1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен, три-2-фурилфосфин, три-o-толилфосфин, трифениларсин, 2,2’-бис(дифенилфосфино)-1,1’-бинафтил (BINAP), 2-(дихлоргексилфосфино)бифенил (CyJohnPhos), 2-(дициклогексилфосфино)-2’-(диметиламино)бифенил (DavePhos), 2-дициклогексилфосфино-2’,4’,6’-триизопропилбифенил (XPhos), 2-дициклогексилфосфино-2’,6’-диметоксибифенил (SPhos), 2-ди-трет-бутилфосфино-2’,4’,6’-триизопропилбифенил (tBuXPhos), 2-(ди-трет-бутилфосфино)бифенил (JohnPhos), N, N’-диметилэтилендиамин (DMEDA), N, N,N’,N’-тетраметилэтилендиамин (TMEDA), 2,2’-бипиридин, 1,10-фенантролин. Реакция может проводиться при температуре от около 50 до 200°C, более предпочтительно, от около 80 до 150°C. Время реакции составляет, в общем, от около 5 минут до 48 часов, более предпочтительно, от около 30 минут до 24 часов. В альтернативном варианте, реакция может проводиться с микроволновой системой. Реакция может проводиться при температуре в интервале от около 100 до 200°C, предпочтительно, в интервале от около 120 до 160°C. Время реакции составляет, в общем, от около 10 минут до 3 часов, предпочтительно, от около 15 минут до 1 часа.

{0163}

На стадии-4 Схемы 2, если B является химической связью, соединение формулы (I) может быть получено из соединения формулы (VII) и подходящей бороновой кислоты или бората формулы (IX) и подходящей соли меди, и в присутствии или отсутствии основания, и в присутствии или отсутствии дегидратирующего агента в инертном растворителе. В представлении BR’s, R’ означает OH, O-низший алкил или фтор, и s равно 2 или 3, B является атомом бора. В качестве подходящего представления заместителя описаны B(OH)2, B(O-низший алкил)2, B(низший алкил)2, трифторборат калия (BF3-)(BF3K), но когда B(O-низший алкил)2 может образовывать циклическое кольцо между группами низшего алкила. Пример подходящей соли меди включает, медь(0), ацетат меди(l), бромид меди(l), хлорид меди(l), йодид меди(l), оксид меди(l), трифторметансульфонат меди(ll), ацетат меди(ll), бромид меди(ll), хлорид меди(ll), йодид меди(ll), оксид меди(ll), трифторметансульфонат меди(ll). Примеры подходящего основания включают, но не ограничены ими, такие как триэтиламин, пиридин и N, N-диизопропилэтиламин. Примеры подходящего органического растворителя включают такие, как ДХМ, дихлорэтан, MeOH, EtOH, ТГФ, 1,4-диоксан, ДМФ, MeCN, ДМА, толуол. Примеры подходящего дегидратирующего агента включают, но не ограничены ими, такие как MS 4A, сульфат магния, сульфат натрия. Реакция может проводиться при температуре от около -20 до 150°C, более предпочтительно, от около 0 до 100°. Время реакции составляет, в общем, от около 30 минут до 7 дней, более предпочтительно, от около 1 часа до 24 часов.

Если соединение формулы (VIII) или (IX) имеет защитную группу, необходима стадия снятия защиты с получением соединения формулы (I). Стадия снятия защиты может проводиться обычными способами, известными специалисту в данной области техники (типовые защитные группы описаны в "Protective Groups in Organic Synthesis Forth Edition" edited by T. W. Greene et al. (John Wiley & Sons, 2007)).

{0164}

<Схема 3>

{Хим. формула 7}

{0165}

На Схеме 3, соединение формулы (X) может быть получено согласно общему протоколу со Схемы 1.

{0166}

На стадии-1 Схемы 3, соединение формулы (XI) может быть получено гидролизом соединения формулы (X). Гидролиз может проводиться обычными методами. В типовой методике, гидролиз проводят в основных условиях, например, в присутствии гидроксида натрия, гидроксида калия или гидроксида лития. Подходящие растворители включают, например: спирты, такие как вода, метанол, этанол, пропанол, бутанол, 2-метоксиэтанол и этиленгликоль; простые эфиры, такие как ТГФ, ДМЭ и 1,4-диоксан; амиды, такие как ДМФ и гексаметилфосфорный триамид; и сульфоксиды, такие как ДМСО. Предпочтительными растворителями являются вода, метанол, этанол, пропанол, ТГФ, ДМЭ, 1,4-диоксан, ДМФ и ДМСО. Эта реакция может проводиться при температуре в интервале от около 20 до 100°C в течение от около 5 минут до 24 часов.

{0167}

На стадии-2 Схемы 3, соединение формулы (I-a) может быть получено восстановлением соединения формулы (XI). В типовой методике, восстановление проводят с применением восстанавливающего агента, такого как алюмогидрид лития, боран, боргидрид лития, боргидрид натрия в инертном растворителе. Подходящие растворители включают простые эфиры, такие как ТГФ, ДМЭ и 1,4-диоксан. Эта реакция может проводиться при температуре в интервале от около -80 до 100°C в течение от около 5 минут до 24 часов. В альтернативном варианте, до восстановления соединения формулы (XI) с применением боргидрида натрия в спиртах (таких как вода, MeOH, EtOH), соединение формулы (XI) может взаимодействовать с реагентом (таким как КДИ, изобутилхлорформиат) для активации группы карбоновой кислоты в присутствии или отсутствии основания (такого как ТЭА, пиридин, ДИЭА) в инертном растворителе (например, ТГФ, 1,4-диоксан).

{0168}

На стадии-3 Схемы 3, соединение формулы (I-b) может быть получено из соединения формулы (XI) конденсацией с соединением формулы (XII) с применением подходящего реагента конденсации, такого как ГБТУ, ГАТУ, T3P (зарегистрированный товарный знак), ЭДК и ЭДК-ГОБТ, предпочтительно, в присутствии основания, такого как триэтиламин, N, N-диизопропилэтиламин, ДМАП, ДАБЦО и ДБУ в подходящем растворителе, таком как ТГФ, ДМЭ, 1,4-диоксан, ДМФ, ДМА и ДХМ. Эта реакция может проводиться при температуре в интервале от около 5 до 60°C в течение от около 1 часа до 48 часов.

{0169}

<Схема 4>

{Хим. формула 8}

{0170}

На Схеме 4, соединение формулы (I-c) может быть получено согласно общему протоколу со Схемы 1.

{0171}

На стадии-1 Схемы 4, соединение формулы (I-d) может быть получено из соединения формулы (I-c) и нуклеофила (XII) реакцией замещения в присутствии подходящего основания в инертном растворителе. Примеры подходящего основания включают, но не ограничены ими, такие как гидрид натрия, карбонат калия, карбонат цезия, трет-бутоксид калия, триэтиламин, пиридин, ДБУ и N, N-диизопропилэтиламин. Примеры подходящего органического растворителя включают такие, как ТГФ, 1,4-диоксан, ДМФ, ДМСО, MeCN, ДМА, 2-пропанол, NMP, толуол. Реакция может проводиться при температуре от около -20 до 200°C, более предпочтительно, от около 0 до 100°C. Время реакции составляет, в общем, от около 30 минут до 48 часов, более предпочтительно, от около 1 часа до 24 часов. В альтернативном варианте, реакция может проводиться с микроволновой системой. Реакция может проводиться при температуре в интервале от около 100 до 300°C. Время реакции составляет, в общем, от около 10 минут до 3 часов, предпочтительно, от около 15 минут до 1 часа.

Также, если R4 является O-заместителем (таким как -O-C1-6 алкил, -O-C3-7циклоалкил и -O-гетероциклил), соединение формулы (II) может быть получено по методике стадии-1 со Схемы 4 с применением подходящего спирта вместо нуклеофила (XII).

{0172}

На стадии-2 Схемы 4, соединение формулы (I-e) может быть получено реакцией поперечного сшивания соединения формулы (I-c) с подходящей бороновой кислотой или боратом формулы (XIII) и (XIV) в подходящих органических растворителях и в присутствии подходящего катализатора на основе переходного металла, и в присутствии или отсутствии основания, и в присутствии или отсутствии воды. В представлении BR’s, R’ означает OH, O-низший алкил или фтор, и s равно 2 или 3, B является атомом бора. В качестве конкретного представления заместителя описан B(OH)2, B(O-низший алкил)2, B(низший алкил)2, трифторборат калия (BF3-)(BF3K), но когда B(O-низший алкил)2 может образовывать циклическое кольцо между группами низшего алкила. Примеры подходящих катализаторов на основе переходного металла включают: тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), хлорид бис(трифенилфосфин)палладия(ll), медь(0), ацетат меди(l), бромид меди(l), хлорид меди(l), йодид меди(l), оксид меди(l), трифторметансульфонат меди(ll), ацетат меди(ll), бромид меди(ll), хлорид меди(ll), йодид меди(ll), оксид меди(ll), трифторметансульфонат меди(ll), ацетат палладия(ll), хлорид палладия(ll), бис(ацетонитрил)дихлорпалладий(II), бис(дибензилиденацетон)палладий(0), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0), дихлорид [1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(ll) и бис(ди-трет-бутил(4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладий(II). Предпочтительными катализаторами являются тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), хлорид бис(трифенилфосфин)палладия(ll), ацетат палладия(ll), хлорид палладия(ll), бис(ацетонитрил)дихлорпалладий(0), бис(дибензилиденацетон)палладий(0), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0), дихлорид [1,1-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(ll) и бис(ди-трет-бутил(4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладий(II). Примеры подходящего органического растворителя включают: ТГФ; 1,4-диоксан; ДМФ; MeCN; спирты, такие как метанол или этанол; галогенированные углеводороды, такие как ДХМ, 1,2-дихлорэтан, хлороформ или тетрахлорид углерода; и диэтиловый эфир. Примеры подходящего основания включают: трикалийфосфат, бикарбонат натрия, карбонат натрия и карбонат калия. Эта реакция может проводиться в присутствии подходящей добавки. Примеры таких добавок включают: 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен, трифенилфосфин, три-трет-бутилфосфин, 1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен, три-2-фурилфосфин, три-o-толилфосфин, 2-(дихлоргексилфосфино)бифенил, трифениларсин. Реакция может проводиться при температуре от около 50 до 200°C, более предпочтительно, от около 80 до 150°C. Время реакции составляет, в общем, от около 5 минут до 48 часов, более предпочтительно, от около 30 минут до 24 часов. В альтернативном варианте, реакция может проводиться с микроволновой системой. Реакция может проводиться при температуре в интервале от около 100 до 200°C, предпочтительно, в интервале от около 120 до 160°C. Время реакции составляет, в общем, от около 10 минут до 3 часов, предпочтительно, от около 15 минут до 1 часа.

{0173}

Также, когда R4 является ненасыщенным заместителем (таким как алкенил, циклоалкил, частично насыщенное гетероциклическое кольцо), соединение формулы (I) может быть получено по методике со стадии-2 Схемы 4. Более того, ненасыщенный заместитель может быть превращен в насыщенный заместитель (такой как алкил, циклоалкил, насыщенное гетероциклическое кольцо) общим гидрированием. Общее гидрирование может проводиться в присутствии подходящего катализатора на основе переходного металла в атмосфере водорода в подходящих органических растворителях. Примеры подходящих катализаторов на основе переходных металлов включают: оксид платины (IV), палладий на угле, палладий-фиброин, гидроксид палладия, рутений на угле. Примеры подходящего органического растворителя включают такие, как ТГФ, 1,4-диоксан, EtOAc, MeOH, EtOH, ДМФ, ДМСО, MeCN, ДМА, толуол. Реакция может проводиться при температуре от около 0 до 100°C. Время реакции составляет, в общем, от около 30 минут до 48 часов, более предпочтительно, от около 1 часа до 24 часов.

{0174}

Если соединение формулы (XII), (XIII) или (XIV) имеет защитную группу, необходима стадия снятия защиты с получением соединения формулы (I-d) и (I-e). Стадия снятия защиты может проводиться обычными методами, известными специалисту в данной области техники (типовые защитные группы описаны в "Protective Groups in Organic Synthesis Forth Edition" edited by T. W. Greene et al. (John Wiley & Sons, 2007)).

{0175}

<Схема 5>

{Хим. формула 9}

{0176}

На стадии-1 Схемы 5, соединение формулы (XVII) может быть получено из соединения формулы (XV) и подходящей бороновой кислоты или бората формулы (IX) согласно общей методике со Стадия-4 Схемы 2.

{0177}

На стадии-2 Схемы 5, если B является химической связью, соединение формулы (XVII) может быть получено реакцией поперечного сшивания соединения формулы (XV) с соединением формулы (XVI) в условиях сочетания в подходящих органических растворителях в присутствии подходящего катализатора на основе переходного металла и в присутствии или отсутствии основания. Примеры подходящих катализаторов на основе переходного металла включают: тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), хлорид бис(трифенилфосфин)палладия(ll), медь(0), ацетат меди(l), бромид меди(l), хлорид меди(l), йодид меди(l), оксид меди(l), трифторметансульфонат меди(ll), ацетат меди(ll), бромид меди(ll), хлорид меди(ll), йодид меди(ll), оксид меди(ll), трифторметансульфонат меди(ll), ацетат палладия(ll), хлорид палладия(ll), бис(ацетонитрил)дихлорпалладий(II), бис(дибензилиденацетон)палладий(0), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0), дихлорид [1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(ll) и бис(ди-трет-бутил(4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладий(II). Предпочтительными катализаторами являются тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), хлорид бис(трифенилфосфин)палладия(ll), ацетат палладия(ll), хлорид палладия(ll), бис(ацетонитрил)дихлорпалладий(0), бис(дибензилиденацетон)палладий(0), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0), дихлорид [1,1-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(ll) и бис(ди-трет-бутил(4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладий(II). Примеры подходящего органического растворителя включают: ТГФ; 1,4-диоксан; ДМФ; ДМСО; ДМА; MeCN; спирты, такие как метанол или этанол; галогенированные углеводороды, такие как ДХМ, 1,2-дихлорэтан, хлороформ или тетрахлорид углерода; и диэтиловый эфир. Примеры подходящего основания включают: трикалийфосфат, бикарбонат натрия, карбонат натрия, карбонат цезия и карбонат калия.

{0178}

Эта реакция может проводиться в присутствии подходящей добавки. Примеры таких добавок включают: 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (Xantphos), трифенилфосфин, три-трет-бутилфосфин, 1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен, три-2-фурилфосфин, три-o-толилфосфин, трифениларсин, 2,2’-бис(дифенилфосфино)-1,1’-бинафтил (BINAP), 2-(дихлоргексилфосфино)бифенил (CyJohnPhos), 2-(дициклогексилфосфино)-2’-(диметиламино)бифенил (DavePhos), 2-дициклогексилфосфино-2’,4’,6’-триизопропилбифенил (XPhos), 2-дициклогексилфосфино-2’,6’-диметоксибифенил (SPhos), 2-ди-трет-бутилфосфино-2’,4’,6’-триизопропилбифенил (tBuXPhos), 2-(ди-трет-бутилфосфино)бифенил (JohnPhos), N, N’-диметилэтилендиамин (ДМЭДА), N, N,N’,N’-тетраметилэтилендиамин (ТМЭДА), 2,2’-бипиридин, 1,10-фенантролин.

{0179}

Реакция может проводиться при температуре от около 50 до 200°C, более предпочтительно, от около 80 до 150°C. Время реакции составляет, в общем, от около 5 минут до 48 часов, более предпочтительно, от около 30 минут до 24 часов. В альтернативном варианте, реакция может проводиться с микроволновой системой. Реакция может проводиться при температуре в интервале от около 100 до 200°C, предпочтительно, в интервале от около 120 до 160°C. Время реакции составляет, в общем, от около 10 минут до 3 часов, предпочтительно, от около 15 минут до 1 часа.

{0180}

На стадии-3 Схемы 5, соединение формулы (XVII) может быть получено из соединение формулы (XV) и соединения формулы (VIII) аналогично общему протоколу со Схемы 1.

{0181}

На стадии-4 Схемы 5, проводят снятие защиты Boc группы в соединении формулы (XVII) обычной кислой обработкой (например, гидрохлорид в 1,4-диоксане, ТФК-ДХМ) с получением соединения формулы (IV).

{0182}

<Схема 6>

{Хим. формула 10}

{0183}

На стадии-1 Схемы 6, соединение формулы (XX) может быть получено из соединения формулы (XVIII) и соединения формулы (XIX) аналогично общему протоколу со Схемы 1. Альтернативно, соединение формулы (XX) может быть получено из соединения формулы (XVIII) и соединения формулы (XIX) аналогично общему протоколу реакции поперечного сочетания, описанному на стадии-2 Схемы 5.

{0184}

На стадии-2 Схемы 6, соединение формулы (XXI) может быть получено из соединения формулы (XX) аналогично общему гидрированию, описанному на стадии-2 Схемы 4.

Альтернативно, соединение формулы (XXI) может быть получено из соединения формулы (XX) и подходящего восстанавливающего агента (например, железа, SnCl2, цинка, осмия на угле) и в присутствии или отсутствии кислоты (например, уксусной кислоты, хлористоводородной кислоты, хлорида аммония) в подходящих органических растворителях (например, MeOH, EtOH, воде).

{0185}

На стадии-3 Схемы 6, соединение формулы (IV-a) может быть получено из соединения формулы (XXI) взаимодействием с КДИ, фосгеном, дифосгеном, трифосгеном или N, N’-дисукцинимидилкарбонатом, в подходящих органических растворителях, в присутствии или отсутствии основания. Примеры подходящего основания включают, но не ограничены ими, такие как триэтиламин, пиридин, ДМАП и N, N-диизопропилэтиламин. Примеры подходящего органического растворителя включают такие как ТГФ, 1,4-диоксан, ДМФ, ДМСО, MeCN, ДМА, толуол, ДХМ. Реакция может проводиться при температуре от около -20 до 100°C, более предпочтительно, от около 0 до 50°C. Время реакции составляет, в общем, от около 5 минут до 48 часов, более предпочтительно, от около 1 часа до 24 часов.

{0186}

<Схема 7>

{Хим. формула 11}

{0187}

На стадии-1 Схемы 7, соединение формулы (XXIV) может быть получено из соединения формулы (XXII) и соединения формулы (XXIII) согласно общей методике со Стадия-3 Схемы 3.

{0188}

На стадии-2 Схемы 7, соединение формулы (XXV) может быть получено из соединения формулы (XXIV) согласно общей методике со Стадия-2 Схемы 3.

{0189}

На стадии-3 Схемы 7, если LG является O-мезилатом, соединение формулы (III) может быть получено мезилированием соединения формулы (XXV) с Ms2O или MsCl в подходящих органических растворителях в присутствии основания. Примеры подходящего основания включают, но не ограничены ими, такие как гидрид натрия, карбонат калия, карбонат цезия, трет-бутоксид калия, триэтиламин, пиридин и N, N-диизопропилэтиламин. Примеры подходящего органического растворителя включают такие как ДХМ, ТГФ, 1,4-диоксан, ДМФ, ДМСО, MeCN, ДМА, толуол. Реакция может проводиться при температуре от около -20 до 100°C, более предпочтительно, от около 0 до 50°C. Время реакции составляет, в общем, от около 5 минут до 48 часов, более предпочтительно, от около 1 часа до 24 часов.

{0190}

<Схема 8>

{Хим. формула 12}

{0191}

На Схеме 8, соединение формулы (XXV) может быть получено из соединения формулы (XXII) и соединения формулы (XXVI) согласно общей методике со Стадия-3 Схемы 3.

{0192}

<Схема 9>

{Хим. формула 13}

{0193}

На стадии-1 Схемы 9, соединение формулы (XXVIII) может быть получено из соединения формулы (XXVII) и соединения формулы (IV) аналогично общему протоколу со Схемы 1.

{0194}

На стадии-2 Схемы 9, снимают защиту Boc группы обычной кислой обработкой (например, гидрохлоридом в 1,4-диоксане, ТФК-ДХМ) с получением соединения формулы (XXIX).

{0195}

На стадии-3 Схемы 9, соединение формулы (I) может быть получено из соединения формулы (XXII) и соединения формулы (XXIX) согласно общей методике со стадии-3 Схемы 3.

{0196}

<Схема 10>

{Хим. формула 14}

{0197}

На стадии-1 Схемы 10, соединение формулы (XXXI) может быть получено из соединения формулы (XXX) и соединения формулы (XIX) аналогично общему протоколу со Схемы 1. Альтернативно, соединение формулы (XXXI) может быть получено из соединения формулы (XXX) и соединения формулы (XIX) аналогично общему протоколу реакции поперечного сочетания, описанному на стадии-2 Схемы 5. Альтернативно, соединение формулы (XXXI) может быть получено из соединения формулы (XXX) и соединения формулы (XIX) в присутствии или отсутствии подходящей кислоты в инертном растворителе. Примеры подходящей кислоты включают, но не ограничены ими, п-толуолсульфоновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, уксусную кислоту, ТФК. Примеры подходящего органического растворителя включают такие, как вода, ТГФ, 1,4-диоксан, ДМФ, ДМСО, MeCN, ДМА, толуол. Реакция может проводиться при температуре от около -20 до 200°C, более предпочтительно, от около 20 до 100°C. Время реакции составляет, в общем, от около 5 минут до 48 часов, более предпочтительно, от около 1 часа до 24 часов.

{0198}

На стадии-2 Схемы 10, соединение формулы (IV-a) может быть получено из соединения формулы (XXXI) в условиях перегруппировки Курциуса. Перегруппировка Курциуса может проводиться обычными методами. В типовой методике, перегруппировка Курциуса может проводиться с применением подходящего реагента, такого как дифенилфосфорилазид, в присутствии или отсутствии подходящего основания (такого как ТЭА, ДИЭА и пиридин) в инертном растворителе (таком как толуол, ТГФ и 1,4-диоксан). Реакция может проводиться при температуре от около -20 до 200°C, более предпочтительно, от около 20 до 100°C. Время реакции составляет, в общем, от около 5 минут до 48 часов, более предпочтительно, от около 1 часа до 24 часов.

{0199}

<Схема 11>

{Хим. формула 15}

{0200}

На Схеме 11, соединение формулы (I-g) может быть получено из соединения формулы (1-f) и соединения формулы (XXXII) в условиях восстановительного аминирования. Восстановительное аминирование может проводиться обычными методами. В типовой методике, восстановительное аминирование может проводиться с применением подходящего восстанавливающего реагента, такого как боргидрид натрия, триацетоксиборгидрид натрия и цианоборгидрид натрия в присутствии или отсутствии подходящей кислоты (такой как уксусная кислота) в инертном растворителе (таком как ДХМ, 1,2-дихлорэтан). Реакция может проводиться при температуре от около -20 до 200°C, более предпочтительно, от около 0 до 30°C. Время реакции составляет, в общем, от около 5 минут до 48 часов, более предпочтительно, от около 1 часа до 24 часов.

{0201}

<Схема 12>

{Хим. формула 16}

{0202}

На Схеме 12, соединение формулы (I-h) может быть получено из соединения формулы (1-c) и соединения формулы (XXXIII) в условиях фотохимической реакции. Фотохимическая реакция может проводиться обычными методами. В типовой методике, иридиевый катализатор (такой как Ir(dF(CF3)ppy)2(dtbbpy)PF6), никелевый катализатор (такой как NiCl2-глим, Ni(BF4)2, ацетат никеля(II) и ацетилацетонат никеля(II)), лиганд (такой как 4,4´-ди-трет-бутил-2,2´-дипиридин), добавку (такую как трис(триметилсилил)силан) и основание (такое как 2,6-лутидин, LiOH и Na2CO3) в инертном растворителе (таком как ДМЭ, MeCN, 1,4-диоксан и ДМА) облучают синей СИД лампой. Реакция может проводиться при температуре от около -20 до 100°C, более предпочтительно, от около 10 до 50°C. Время реакции составляет, в общем, от около 5 минут до 72 часов, более предпочтительно, от около 1 часа до 24 часов.

{0203}

<Схема 13>

{Хим. формула 17}

{0204}

На стадии-1 Схемы 13, соединение формулы (XXXVI) может быть получено из соединения формулы (XXIV) и соединения формулы (XXXVI) аналогично общему протоколу со Схемы 12.

{0205}

На стадии-2 Схемы 13, соединение формулы (XXII) может быть получено из соединения формулы (XXXVI) согласно общей методике со стадии-1 Схемы 3.

{0206}

Синтез промежуточных соединений

Каждая химическая структура из раздела «Синтез промежуточных соединений» описана как свободное основание.

{0207}

Мезилат-1:

((1r,4r)-4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил метансульфонат

{0208}

<Стадия-1>: (1r,4r)-метил 4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексанкарбоксилат

Смесь 5-хлор-2-метилникотиновой кислоты (5,23 г, 30,5 ммоль), гидрохлорид (1r,4r)-метил 4-аминоциклогексанкарбоксилата (5,90 г, 30,5 ммоль), ГОБТ (9,34 г, 61,0 ммоль), ЭДК (11,7 г, 61,0 ммоль) и ТЭА (17 мл, 122 ммоль) в ДХМ (200 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К смеси добавляют насыщенный водный бикарбонат натрия. Полученную смесь экстрагируют EtOAc. Органическую фазу промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке на силикагеле, элюируя 0-70% EtOAc в н-гексане с получением 8,55 г (90% выход) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.

1H-ЯМР (400 MГц, CDCl3) дельта 8,50 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,62 (1H, д, J=2,7 Гц), 5,57 (1H, д, J=8,2 Гц), 4,00-3,91 (1H, м), 3,69 (3H, с), 2,62 (3H, с), 2,29 (1H, тт, J=12,3, 3,6 Гц), 2,21-2,18 (2H, м), 2,11-2,07 (2H, м), 1,68-1,56 (5H, м), 1,28-1,22 (2H, м). МС (ИЭР) m/z: 311,2 (M+H)+.

{0209}

<Стадия-2>: 5-хлор-N-((1r,4r)-4-(гидроксиметил)циклогексил)-2-метилникотинамид

К раствору (1r,4r)-метил 4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексанкарбоксилата (8,55 г, 27,5 ммоль, Стадия-1 Мезилат-1) в ТГФ (180 мл) добавляют алюмогидрид лития (1,57 г, 41,3 ммоль) порциями при 0°C. Реакционную смесь перемешивают при 0°C. Через 1 ч реакцию гасят водой (150 мл) и тартратом калия-нитрия (75 г). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 дня. Полученную смесь экстрагируют EtOAc, сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением 7,49 г (96% выход) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.

1H-ЯМР (400 MГц, CDCl3) дельта 8,50 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,62 (1H, д, J=2,3 Гц), 5,58 (1H, д, J=7,8 Гц), 4,03-3,85 (1H, м), 3,54-3,46 (2H, м), 2,62 (3H, с), 2,22-2,11 (2H, м), 1,96-1,86 (2H, м), 1.60-1,44 (1H, м), 1,35 (1H, уш.с), 1,31-1,08 (4H, м). МС (ИЭР) m/z: 283,2 (M+H)+.

{0210}

<Стадия-3>:((1r,4r)-4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил метансульфонат

К смеси 5-хлор-N-((1r,4r)-4-(гидроксиметил)циклогексил)-2-метилникотинамида (10,2 г, 35,9 ммоль, Стадия-2 Мезилат-1) и ТЭА (15 мл) в ДХМ (120 мл)/ТГФ (60 мл) порциями добавляют метансульфоновый ангидрид (14,1 г, 81 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. К полученной смеси добавляют метансульфоновый ангидрид (3,13 г, 18,0 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре. Через 1 ч, к смеси добавляют метансульфоновый ангидрид (3,13 г, 18,0 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре. Через 1,5 ч, реакцию гасят насыщенным водным бикарбонатом натрия (100 мл) и экстрагируют ДХМ (3×150 мл). Объединенную органическую фазу сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаточное твердое вещество очищают хроматографией на колонке на силикагеле, элюируя 0-100% EtOAc в ДХМ с получением 10,5 г (81% выход) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.

1H-ЯМР (400 MГц, CDCl3) дельта 8,50 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,62 (1H, д, J=2,3 Гц), 5,61 (1H, д, J=7,8 Гц), 4,07 (2H, д, J=6,6 Гц), 4,01-3,85 (1H, м), 3,02 (3H, с), 2,62 (3H, с), 2,24-2,15 (2H, м), 1,98-1,89 (2H, м), 1,85-1,71 (1H, м), 1,32-1,18 (4H, м). МС (ИЭР) m/z: 361,1 (M+H)+.

{0211}

Мезилат-2:

((1r,4r)-4-(2-этил-2H-индазол-3-карбоксамидо)циклогексил)метил метансульфонат

{0212}

<Стадия-1>: этил 2-этил-2H-индазол-3-карбоксилат

Смесь 1H-индазол-3-карбоновой кислоты (500 мг, 3,08 ммоль), йодэтана (1,44 г, 9,25 ммоль) в ДМСО (5 мл) перемешивают при 80°C в течение 5 ч. Смесь разбавляют водой. Смесь экстрагируют EtOAc:н-гексан (1:1). Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на колонке на силикагеле, элюируя 0-25% EtOAc в н-гексане с получением 265 мг (39% выход) указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла.

1H-ЯМР (400 MГц, CDCl3) дельта 8,04 (1H, дт, J=8,7, 1,4 Гц), 7,79 (1H, дт, J=8,7, 1,4 H), 7,32-7,25 (1H, м), 7,38-7,33 (1H, м), 4,96 (2H, кв, J=7,3 Гц), 4,50 (2H, кв, J=7,3 Гц), 1,58 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,51 (3H, т, J=7,3 Гц). МС (ИЭР) m/z: 219,4 (M+H)+.

{0213}

<Стадия-2>: 2-этил-2H-индазол-3-карбоновая кислота

Смесь этил 2-этил-2H-индазол-3-карбоксилата (265 мг, 1,21 ммоль, Стадия-1 Мезилат-2) и 2M водный раствор гидроксида натрия (2 мл) в ТГФ (1 мл) и MeOH (1 мл) перемешивают при 50°C в течение 2 ч. Смесь подкисляют 2 M хлористоводородной кислотой. Смесь экстрагируют EtOAc. Органический слой сушат над сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют с получением 224 мг (97% выход) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.

МС (ИЭР) m/z: 189,3 (M-H)-.

{0214}

<Стадия-3>: (1r,4r)-метил 4-(2-этил-2H-индазол-3-карбоксамидо)циклогексанкарбоксилат

К смеси 2-этил-2H-индазол-3-карбоновой кислоты (224 мг, 1,18 ммоль, Стадия-2 Мезилат-2), гидрохлорида (1r,4r)-метил 4-аминоциклогексанкарбоксилата (228 мг, 1,18 ммоль) и ТЭА (0,66 мл, 4,71 ммоль) в ДХМ (2 мл) добавляют 1,7 M T3P (зарегистрированный товарный знак) в EtOAc (1,39 мл, 2,36 ммоль) при кт. Смесь перемешивают при кт в течение 1 ч. Смесь гасят насыщенным водным бикарбонатом натрия. Смесь экстрагируют EtOAc. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на колонке на силикагеле, элюируя 0-70% EtOAc в н-гексане с получением 210 мг (54% выход) указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества.

1H-ЯМР (400 MГц, CDCl3) дельта 7,79 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,63 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,38-7,32 (1H, м), 7,28-7,22 (1H, м), 6,00 (1H, шд, J=7,8 Гц), 4,87 (2H, кв, J=7,3 Гц), 4,12-3,98 (1H, м), 3,70 (3H, с), 2,38-2,24 (3H, м), 2,18-2,09 (2H, м), 1,73-1,53 (2H, м), 1,59 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,42-1,30 (2H, м). МС (ИЭР) m/z: 330,3 (M+H)+.

{0215}

<Стадия-4>: 2-этил-N-((1r,4r)-4-(гидроксиметил)циклогексил)-2H-индазол-3-карбоксамид

К смеси (1r,4r)-метил 4-(2-этил-2H-индазол-3-карбоксамидо)циклогексанкарбоксилата (210 мг, 0,64 ммоль, Стадия-3 Мезилат-2) в ТГФ (4 мл) добавляют алюмогидрид лития (36 мг, 0,96 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивают при 0°C в течение 1 ч. Смесь подкисляют 2 M хлористоводородной кислотой и экстрагируют EtOAc. Органический слой сушат над сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют с получением 192 мг (количественный выход) указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества.

1H-ЯМР (400 MГц, CDCl3) дельта 7,79 (1H, дд, J=8,7, 0,9 Гц), 7,65 (1H, дд, J=8,7, 0,9 Гц), 7,37-7,31 (1H, м), 6,02 (1H, шд, J=7,8 Гц), 4,87 (2H, кв, J=7,3 Гц), 4,09-3,97 (1H, м), 3,52 (2H, д, J=5,9 Гц), 2,29-2,22 (2H, м), 1,99-1,91 (2H, м), 1,59 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,60-1,51 (1H, м), 1,41-1,30 (3H, м), 1,27-1,13 (2H, м). МС (ИЭР) m/z: 302,3 (M+H)+.

{0216}

<Стадия-5>: ((1r,4r)-4-(2-этил-2H-индазол-3-карбоксамидо)циклогексил)метил метансульфонат

К смеси 2-этил-N-((1r,4r)-4-(гидроксиметил)циклогексил)-2H-индазол-3-карбоксамида (192 мг, 0,64 ммоль, Стадия-4 Мезилат-2) и ТЭА (0,18 мл, 1,27 ммоль) в ДХМ (3 мл) добавляют метансульфоновый ангидрид (166 мг, 0,96 ммоль) при кт. Смесь перемешивают при кт в течение 1 ч. Смесь гасят насыщенным водным бикарбонатом натрия. Смесь экстрагируют ДХМ. Органический слой сушат над сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют с получением 253 мг (количественный выход) указанного в заголовке соединения в виде бледно-оранжевого твердого вещества.

1H-ЯМР (400 MГц, CDCl3) дельта 7,79 (1H, дд, J=8,7, 0,9 Гц), 7,63 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,38-7,30 (1H, м), 7,29-7,21 (1H, м), 6,02 (1H, д, J=7,3 Гц), 4,87 (2H, кв,J=7,3 Гц), 4,09 (2H, д, J=6,4 Гц), 4,05-3,96 (1H, м), 3,03 (3H, с), 2,28 (2H, шд, J=12,3 Гц), 1,98 (2H, шд, J=12,3 Гц), 1,91-1,63 (1H, м), 1,59 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,45-1,18 (4H, м). МС (ИЭР) m/z: 380,2 (M+H)+.

{0217}

Мезилат-3:

((1r,4r)-4-(5-хлор-2-(трифторметил)никотинамидо)циклогексил)метил метансульфонат

<Стадия-1>: 5-хлор-N-((1r,4r)-4-(гидроксиметил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамид

Смесь 5-хлор-2-(трифторметил)никотиновой кислоты (2,28 г, 6,84 ммоль), гидрохлорида ((1r,4r)-4-аминоциклогексил)метанола (1,47 г, 8,89 ммоль), ГБТУ (3,89 г, 10,3 ммоль) и ТЭА (3,81 мл, 27,4 ммоль) в ДМФ (35 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К смеси добавляют воду. Полученную смесь экстрагируют EtOAc (x2). Органическую фазу промывают 0,5 M HCl, водой, затем насыщенный водный бикарбонат натрия. Органический слой сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке на силикагеле, элюируя 30-75% EtOAc в н-гексане с получением 1,62 г (70% выход) указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества.

1H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d6) дельта 8,87 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,57 (1H, д, J=7,8 Гц), 8,22 (1H, д, J=2,3 Гц), 4,40 (1H, т, J=5,5 Гц), 3,69-3,57 (1H, м), 3,22 (1H, т, J=5,5 Гц), 1,91 (2H, шд, J=11,9 Гц), 1,77 (2H, шд, J=11,9 Гц), 1,38-1,26 (1H, м), 1,29-1,14 (2H, м), 1,03-0,99 (2H, м).

МС (ИЭР) m/z: 337,4 (M+H)+.

{0218}

<Стадия-2>: ((1r,4r)-4-(5-хлор-2-(трифторметил)никотинамидо)циклогексил)метил метансульфонат

К смеси 5-хлор-N-((1r,4r)-4-(гидроксиметил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамида (1,62 г, 4,81 ммоль, Стадия-1 Мезилат-3) и ТЭА (2,34 мл, 16,9 ммоль) в ДХМ (10 мл)/ТГФ (20 мл) порциями добавляют метансульфоновый ангидрид (1,26 г, 7,22 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Смесь гасят насыщенным водным бикарбонатом натрия и экстрагируют ДХМ (x2). Объединенную органическую фазу сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют. Остаточное твердое вещество очищают хроматографией на колонке на силикагеле, элюируя 10-80% EtOAc в н-гексане с получением 1,89 г (95% выход) указанного в заголовке соединения в виде беловатого твердого вещества.

1H-ЯМР (400 MГц, CDCl3) дельта 8,69 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,89 (1H, д, J=2,3 Гц), 5,64 (1H, д, J=7,8 Гц), 4,07 (2H, д, J=6,4 Гц), 4,00-3,89 (1H, м), 3,02 (3H, с), 2,23-2,14 (2H, м), 1,99-1,88 (2H, м), 1,85-1,68 (1H, м), 1,33-1,15 (4H, м).

МС (ИЭР) m/z: 415,4 (M+H)+.

{0219}

Мезилат-4:

((1r,4r)-4-(5-хлор-2-(дифторметил)никотинамидо)циклогексил)метил метансульфонат

<Стадия-1>: 5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-(гидроксиметил)циклогексил)никотинамид

Смесь 5-хлор-2-(дифторметил)никотиновой кислоты (500 мг, 2,41 ммоль), гидрохлорида ((1r,4r)-4-аминоциклогексил)метанола (599 мг, 3,61 ммоль), ГБТУ (1,37 г, 3,61 ммоль) и ТЭА (1,68 мл, 12,0 ммоль) в ДХМ (10 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К смеси добавляют насыщенный водный бикарбонат натрия. Полученную смесь экстрагируют EtOAc. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке на силикагеле, элюируя 0-70% EtOAc в н-гексане с получением 768 мг (количественный выход) указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества.

1H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d6) дельта 8,83 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,64 (1H, д, J=7,8 Гц), 8,15 (1H, д, J=2,3Гц), 7,15 (1H, т, J=54,0 Гц), 4,40 (1H, т, J=5,5 Гц), 3,70-3,60 (1H, м), 3,22 (2H, т, J=5,5 Гц), 1,99-1,88 (2H, м), 1,82-1,72 (2H, м), 1,40-1,13 (3H, м), 1,17-0,90 (2H, м).

МС (ИЭР) m/z: 319,3 (M+H)+.

{0220}

<Стадия-2>: ((1r,4r)-4-(5-хлор-2-(дифторметил)никотинамидо)циклогексил)метил метансульфонат

К смеси 5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-(гидроксиметил)циклогексил)никотинамида (768 мг, 2,41 ммоль, Стадия-1 Мезилат-4) и ТЭА (1,00 мл, 7,23 ммоль) в ДХМ (4 мл)/ТГФ (4 мл) порциями добавляют метансульфоновый ангидрид (630 мг, 3,61 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь гасят насыщенным водным бикарбонатом натрия и экстрагируют ДХМ. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаточное твердое вещество очищают хроматографией на колонке на силикагеле, элюируя 0-60% EtOAc в н-гексане с получением 777 мг (81% выход) указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества.

1H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d6) дельта 8,84 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,67 (1H, д, J=7,8 Гц), 8,16 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,15 (1H, т, J=54,0 Гц), 4,04 (2H, д, J=6,4 Гц), 3,75-3,62 (1H, м), 3,17 (3H, с), 1,95 (2H, шд, J=11,4 Гц), 1,80 (2H, шд, J=11,4 Гц), 1,72-1,61 (1H, м), 1,36-1,22 (2H, м), 1,18-1,14 (2H, м).

МС (ИЭР) m/z: 397,2 (M+H)+.

{0221}

Промежуточное соединение-1:

1-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он

{0222}

<Стадия-1>: трет-бутил 2-оксо-3-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-карбоксилат

К смеси трет-бутил 2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-карбоксилата (100 мг, 0,43 ммоль), 4-(йодметил)тетрагидро-2H-пирана (193 мг, 0,85 ммоль) и карбоната цезия (278 мг, 0,85 ммоль) в ДМСО (1 мл) перемешивают при 80°C в течение 5 ч. Смесь разбавляют водой, экстрагируют EtOAc. Органический слой концентрируют. Остаток очищают хроматографией на колонке на силикагеле, элюируя 0-80% EtOAc в н-гексане с получением 113 мг (80% выход) указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтой камеди.

1H-ЯМР (400 MГц, CDCl3) дельта 7,83 (1H, дд, J= 7,8, 0,9 Гц), 7,20 (1H, тд, J=7,8, 0,9 Гц), 7,12 (1H, тд, J=7,8, 0,9 Гц), 6,96 (1H, дд, J=7,8, 0,9 Гц), 3,97 (2H, дд, J=11,4, 2,7 Гц), 3,73 (2H, д, J=7,3 Гц), 3,33 (2H, тд, J=11,9, 2,3 Гц), 2,22-2,08 (1H, м), 1,68 (9H, с), 1,65-1,55 (2H, м), 1,52-1,39 (2H, м). МС (ИЭР) m/z: 332,9 (M+H)+.

{0223}

<Стадия-2>: 1-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он

Раствор трет-бутил 2-оксо-3-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-карбоксилата (113 мг, 0,34 ммоль, Стадия-1 Промежуточное соединение-1) в 4 M HCl в 1,4-диоксане (1 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь концентрируют с получением 79 мг (количественный выход) указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества.

МС (ИЭР) m/z: 233,0 (M+H)+.

{0224}

Промежуточное соединение-2:

3-((3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензойная кислота

{0225}

<Стадия-1>: трет-бутил 3-(3-(метоксикарбонил)бензил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получают с 91% выходом (372 мг, бледно-желтая камедь) по методике Стадии-1 Промежуточное соединение-1, с применением метил 3-(бромметил)бензоат вместо 4-(йодметил)тетрагидро-2H-пирана.

МС (ИЭР) m/z: 383,1 (M+H)+.

{0226}

<Стадия-2>: метил 3-((2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензоат

Указанное в заголовке соединение получают с количественным выходом (368 мг, бледно-желтое твердое вещество) по методике Стадии-2 Промежуточное соединение-1 с применением трет-бутил 3-(3-(метоксикарбонил)бензил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-карбоксилата (372 мг, 0,97 ммоль, Стадия-1 Промежуточное соединение-2).

1H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d6) дельта 10,98 (1H, уш.с), 7,88 (1H, с), 7,83 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,58 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,47 (1H, т, J=7,8 Гц), 7,03-6,88 (4H, м), 5,06 (2H, с), 3,80 (3H, с). МС (ИЭР) m/z: 283,2 (M+H)+.

{0227}

<Стадия-3>: метил 3-((3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензоат

Смесь ((1r,4r)-4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил метансульфоната (100 мг, 0,28 ммоль, Мезилат-1), метил 3-((2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензоата (78 мг, 0,28 ммоль, Стадия-2 Промежуточное соединение-2) и карбоната цезия (181 мг, 0,55 ммоль) в ДМСО (0,5 мл) перемешивают при 80°C в течение 2 ч. Смесь разбавляют водой. Смесь экстрагируют EtOAc. Органический слой концентрируют. Остаток очищают сильным анионообменным картриджем (ISOLUTE (зарегистрированный товарный знак) SCX-2, 1 г/6 мл, Biotage) с получением 86 мг (57% выход) указанного в заголовке соединения в виде желтой камеди.

МС (ИЭР) m/z: 547,2 (M+H)+.

{0228}

<Стадия-4>: 3-((3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензойная кислота

Смесь метил 3-((3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензоата (86 мг, 0,16 ммоль, Стадия-3 Промежуточное соединение-2) и 2 M водного раствора гидроксида натрия (0,5 мл) в ТГФ (1 мл) и MeOH (1 мл) перемешивают при 50°C в течение 2 ч. Смесь нейтрализуют 2 M хлористоводородной кислотой. Смесь экстрагируют EtOAc. Органический слой сушат над сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют с получением 88 мг (количественный выход) указанного в заголовке соединения в виде желтой камеди.

МС (ИЭР) m/z: 533,1 (M+H)+.

{0229}

Промежуточное соединение-3:

2-((3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензойная кислота

{0230}

<Стадия-1>: трет-бутил 3-(2-(метоксикарбонил)бензил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получают с количественным выходом (408 мг, бледно-желтая камедь) по методике Стадии-1 Промежуточное соединение-1 с применением метил 2-(хлорметил)бензоата вместо 4-(йодметил)тетрагидро-2H-пирана.

1H-ЯМР (400 MГц, CDCl3) дельта 8,05 (1H, дд, J=7,8, 1,8 Гц), 7,88 (1H, дд, J=7,8, 1,8 Гц), 7,39 (1H, тд, J=7,8, 1,8 Гц), 7,32 (1H, тд, J=7,8, 1,8 Гц), 7,17-7,08 (2H, м), 7,05 (1H, д, J=7,8 Гц), 6,80 (1H, дд, J=7,8, 1,8 Гц), 5,54 (2H, с), 3,97 (3H, с), 7,70 (9H, с). МС (ИЭР) m/z: 383,3 (M+H)+.

{0231}

<Стадия-2>: метил 2-((2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензоат

Указанное в заголовке соединение получают с количественным выходом (301 мг, бледно-желтое твердое вещество) по методике Стадии-2 Промежуточное соединение-1 с применением трет-бутил 3-(2-(метоксикарбонил)бензил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-карбоксилата (408 мг, 1,07 ммоль, Стадия-1 Промежуточное соединение-3).

МС (ИЭР) m/z: 283,2 (M+H)+.

{0232}

<Стадия-3>: метил 2-((3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензоат

Смесь ((1r,4r)-4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил метансульфоната (150 мг, 0,42 ммоль, Мезилат-1), метил 2-((2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензоата (117 мг, 0,42 ммоль, Стадия-2 Промежуточное соединение-3) и карбоната цезия (271 мг, 0,83 ммоль) в ДМСО (0,5 мл) перемешивают при 80°C в течение 2 ч. Смесь разбавляют водой. Смесь экстрагируют EtOAc. Органический слой концентрируют. Остаток очищают хроматографией на колонке на силикагеле, элюируя 0-100% EtOAc в н-гексане с получением 111 мг (49% выход) указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества.

1H-ЯМР (400 MГц, CDCl3) дельта 8,48 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,05 (1H, дд, J=7,8, 1,8 Гц), 7,61 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,38 (1H, тд, J=7,8, 1,8 Гц), 7,32 (1H, тд, J=7,8, 1,4 Гц), 7,11 (1H, тд, J=7,8, 1,4 Гц), 7,05-6,96 (3H, м), 6,83 (1H, д, J=7,8 Гц), 5,62 (1H, д, J=8,2 Гц), 5,55 (2H, с), 3,97 (3H, с), 4,00-3,90 (1H, м), 3,82 (2H, д, J=6,9 Гц), 2,61 (3H, с), 2,20-2,10 (2H, м), 2,01-1,83 (3H, м), 1,40-1,14 (4H, м). МС (ИЭР) m/z: 547,2 (M+H)+.

{0233}

<Стадия-4>: 2-((3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензойная кислота

Указанное в заголовке соединение получают с количественным выходом (108 мг, бледно-желтое твердое вещество) по методике Стадии-4 Промежуточное соединение-2 с применением метил 2-((3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензоата (111 мг, 0,20 ммоль, Стадия-3 Промежуточное соединение-3).

МС (ИЭР) m/z: 533,2 (M+H)+.

{0234}

Промежуточное соединение-4:

1-(4-фторфенил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он

{0235}

<Стадия-1>: трет-бутил 3-(4-фторфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-карбоксилат

Смесь трет-бутил 2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-карбоксилата (150 мг, 0,64 ммоль), (4-фторфенил)бороновой кислоты (134 мг, 0,96 ммоль), MS 4A (150 мг), ацетата меди (II) (233 мг, 1,28 ммоль) и пиридина (0,16 мл, 1,92 ммоль) в ДХМ (3 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 2 дней. Смесь фильтруют с применением слоя Целита. Фильтрат концентрируют. Остаток очищают хроматографией на колонке на силикагеле, элюируя 0-25% EtOAc в н-гексане с получением 77 мг (37% выход) указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтой камеди.

МС (ИЭР) m/z: 329,1 (M+H)+.

{0236}

<Стадия-2>: 1-(4-фторфенил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он

Указанное в заголовке соединение получают с 99% выходом (53 мг, бледно-желтое твердое вещество) по методике Стадии-2 Промежуточное соединение-1 с применением трет-бутил 3-(4-фторфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-карбоксилата (77 мг, 0,24 ммоль, Стадия-1 Промежуточное соединение-4).

1H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d6) дельта 11,16 (1H, с), 7,58 (2H, дд, J=9,2, 5,0 Гц), 7,40 (2H, т, J=9,2 Гц), 7,09-7,06 (2H, м), 7,05-6,98 (1H, м), 6,98-6,94 (1H, м). МС (ИЭР) m/z: 229,2 (M+H)+.

{0237}

Промежуточное соединение-5:

1-(3-фторфенил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он

{0238}

<Стадия-1>

3-(3-фторфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получают с выходом 75% (105 мг, бледно-желтая камедь) по методике Стадии-1 Промежуточное соединение-4, с применением метил (3-фторфенил)бороновой кислоты вместо (4-фторфенил)бороновой кислоты.

МС (ИЭР) m/z: 329,2 (M+H)+.

{0239}

<Стадия-2>: 1-(3-фторфенил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он

Указанное в заголовке соединение получают с выходом 97% (71 мг, бледно-желтая камедь) по методике Стадии-2 Промежуточное соединение-1, с применением трет-бутил 3-(3-фторфенил)-2-оксо-2,3-. дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-карбоксилата (105 мг, 0,43 ммоль, Стадия-1 Промежуточное соединение-5).

1H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d6) дельта 11,23 (1H, с), 7,65-7,57 (1H, м), 7,48-7,40 (2H, м), 7,29 (1H, тд, J=7,8, 1,8 Гц) , 7,11-7,00 (4H, м). МС (ИЭР) m/z: 229,2 (M+H)+.

{0240}

Промежуточное соединение-6:

1-(3-ацетилфенил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он

{0241}

<Стадия-1>: трет-бутил 3-(3-ацетилфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получают с выходом 76% (115 мг, бледно-желтая камедь) по методике Стадии-1 Промежуточное соединение-4, с применением метил (3-ацетилфенил)бороновой кислоты вместо (4-фторфенил)бороновой кислоты.

МС (ИЭР) m/z: 353,2 (M+H)+.

{0242}

<Стадия-2>: 1-(3-ацетилфенил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он

Указанное в заголовке соединение получают с выходом 97% (80 мг, бледно-желтая камедь) по методике Стадии-2 Промежуточное соединение-1, с применением трет-бутил 3-(3-ацетилфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-карбоксилата (115 мг, 0,33 ммоль, Стадия-1 Промежуточное соединение-6).

МС (ИЭР) m/z: 253,2 (M+H)+.

{0243}

Промежуточное соединение-7:

1-(4-ацетилфенил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он

{0244}

<Стадия-1>: трет-бутил 3-(4-ацетилфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получают с выходом 68% (102 мг, бледно-желтая камедь) по методике Стадии-1 Промежуточное соединение-4, с применением (4-ацетилфенил)бороновой кислоты вместо (4-фторфенил)бороновой кислоты.

МС (ИЭР) m/z: 353,2 (M+H)+.

{0245}

<Стадия-2>: 1-(4-ацетилфенил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он

Указанное в заголовке соединение получают с выходом 86% (63 мг, бледно-желтая камедь) по методике Стадии-2 Промежуточное соединение-1, с применением трет-бутил 3-(4-ацетилфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-карбоксилата (102 мг, 0,29 ммоль, Стадия-1 Промежуточное соединение-7).

1H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d6) дельта 11,28 (1H, с), 8,13 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,74 (2H, д, J=8,7 Гц), 7.16-7.00 (4H, м), 2,63 (3H, с). МС (ИЭР) m/z: 253,2 (M+H)+.

{0246}

Промежуточное соединение-8:

3-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)бензойная кислота

{0247}

<Стадия-1>: трет-бутил 3-(3-(этоксикарбонил)фенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получают с выходом 60% (98 мг, бледно-желтая камедь) по методике Стадии-1 Промежуточное соединение-4 с применением (3-(этоксикарбонил)фенил)бороновой кислоты вместо (4-фторфенил)бороновой кислоты.

МС (ИЭР) m/z: 383,1 (M+H)+.

{0248}

<Стадия-2>: этил 3-(2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)бензоат

Указанное в заголовке соединение получают с выходом 91% (66 мг, бледно-желтая камедь) по методике Стадии-2 Промежуточное соединение-1, с применением трет-бутил 3-(3-(этоксикарбонил)фенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-карбоксилата (98 мг, 0,26 ммоль, Стадия-1 Промежуточное соединение-8).

МС (ИЭР) m/z: 283,2 (M+H)+.

{0249}

<Стадия-3>: этил 3-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)бензоат

Указанное в заголовке соединение получают с выходом 69% (88 мг, бледно-желтая камедь) по методике Стадии-3 Промежуточное соединение-2, с применением этил 3-(2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)бензоата (66 мг, 0,23 ммоль, Стадия-2 Промежуточное соединение-8) вместо метил 3-((2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензоата.

МС (ИЭР) m/z: 547,2 (M+H)+.

{0250}

<Стадия-4>: 3-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)бензойная кислота

Указанное в заголовке соединение получают с количественным выходом (88 мг, бледно-желтая камедь) по методике Стадии-4 Промежуточное соединение-2, с применением этил 3-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлоро)-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)бензоата (88 мг, 0,16 ммоль, Стадия-3 Промежуточное соединение-8).

МС (ИЭР) m/z: 519,1 (M+H)+.

{0251}

Промежуточное соединение-9:

4-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)бензойная кислота

{0252}

<Стадия-1>: трет-бутил 3-(4-(метоксикарбонил)фенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получают с выходом 32% (51 мг, бледно-желтая камедь) по методике Стадии-1 Промежуточное соединение-4 с применением (4-(метоксикарбонил)фенил)бороновой кислоты вместо (4-фторфенил)бороновой кислоты.

МС (ИЭР) m/z: 369,1 (M+H)+.

{0253}

<Стадия-2>: метил 4-(2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)бензоат

Указанное в заголовке соединение получают с количественным выходом (39 мг, бледно-желтая камедь) по методике Стадии-2 Промежуточное соединение-1, с применением трет-бутил 3-(4-(метоксикарбонил)фенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-карбоксилата (51 мг, 0,14 ммоль, Стадия-1 Промежуточное соединение-9).

1H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d6) дельта 11,29 (1H, с), 8,14 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,75 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,15 (1H, д, J=8,2 Гц), 7,14-7,09 (2H, м), 7,08-7,01 (1H, м), 3,90 (3H, с). МС (ИЭР) m/z: 269,2 (M+H)+.

{0254}

<Стадия-3>: метил 4-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)бензоат

Указанное в заголовке соединение получают с выходом 49% (38 мг, бледно-желтая камедь) по методике Стадии-3 Промежуточное соединение-2, с применением метил 4-(2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)бензоата (39 мг, 0,15 ммоль, Стадия-2 Промежуточное соединение-9) вместо метил 3-((2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензоата.

МС (ИЭР) m/z: 533,2 (M+H)+.

{0255}

<Стадия-4>: 4-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)бензойная кислота

Указанное в заголовке соединение получают с количественным выходом (37 мг, бледно-желтая камедь) по методике Стадии-4 Промежуточное соединение-2, с применением метил 4-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлоро)-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)бензоата (38 мг, 0,16 ммоль, Стадия-3 Промежуточное соединение-9).

МС (ИЭР) m/z: 519,1 (M+H)+.

{0256}

Промежуточное соединение-10:

4-((3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензойная кислота

{0257}

<Стадия-1>: трет-бутил 3-(4-(метоксикарбонил)бензил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получают с выходом 90% (368 мг, бледно-желтое твердое вещество) по методике Стадии-1 Промежуточное соединение-1, с применением метил 4-(бромметил)бензоата вместо 4-(иодметил) тетрагидро-2H-пиранa.

МС (ИЭР) m/z: 383,3 (M+H)+.

{0258}

<Стадия-2>: метил 3-((2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензоат

Указанное в заголовке соединение получают с количественным выходом (308 мг, бледно-желтое твердое вещество) по методике Стадии-2 Промежуточное соединение-1, с применением трет-бутил 3-(4-(метоксикарбонил)бензил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-карбоксилата (368 мг, 0,96 ммоль, Стадия-1 Промежуточное соединение-10).

1H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d6) дельта 11,02 (1H, с), 7,92 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,43 (2H, д, J=8,7 Гц), 7.03-6.90 (4H, м), 5,09 (2H, с), 3,83 (3H, с). МС (ИЭР) m/z: 283,2 (M+H)+.

{0259}

<Стадия-3>: метил 4-((3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензоат

Указанное в заголовке соединение получают с выходом 77% (88 мг, бледно-желтая камедь) по методике Стадии-3 Промежуточное соединение-2, с применением метил 4-(2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)бензоата (59 мг, 0,21 ммоль, Стадия-2 Промежуточное соединение-10) вместо метил 3-((2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензоата.

МС (ИЭР) m/z: 547,2 (M+H)+.

{0260}

<Стадия-4>: 4-((3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензойная кислота

Указанное в заголовке соединение получают с количественным выходом (88 мг, бледно-желтая камедь) по методике Стадии-4 Промежуточное соединение-2, с применением метил 4-((3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензоата (88 мг, 0,16 ммоль, Стадия-3 Промежуточное соединение-10).

МС (ИЭР) m/z: 533,2 (M+H)+.

{0261}

Промежуточное соединение-11:

1-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он

{0262}

<Стадия-1>: трет-бутил 2-оксо-3-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получают с выходом 25% (40 мг, бледно-желтая камедь) по методике Стадии-1 Промежуточное соединение-4, с применением (6-(трифторметил)пиридин-3-ил)бороновой кислоты вместо (4-фторфенил)бороновая кислоты.

МС (ИЭР) m/z: 380,1 (M+H)+.

{0263}

<Стадия-2>: 1-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он

Указанное в заголовке соединение получают с выходом 92% (27 мг, бледно-желтое твердое вещество) по методике Стадии-2 Промежуточное соединение-1, с применением трет-бутил 2-оксо-3-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-карбоксилата (40 мг, 0,11 ммоль, Стадия-1 Промежуточное соединение-11).

МС (ИЭР) m/z: 280,1 (M+H)+.

{0264}

Промежуточное соединение-12:

1-(6-метоксипиридин-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он

{0265}

<Стадия-1>: трет-бутил 3-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получают с выходом 31% (45 мг, бледно-желтая камедь) по методике Стадии-1 Промежуточное соединение-4, с применением 2-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридина вместо (4-фторфенил)бороновой кислоты.

МС (ИЭР) m/z: 342,1 (M+H)+.

{0266}

<Стадия-2>: 1-(6-метоксипиридин-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он

Указанное в заголовке соединение получают с количественным выходом (36 мг, бледно-желтое твердое вещество) по методике Стадии-2 Промежуточное соединение-1, с применением трет-бутил 2-оксо-3-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-карбоксилата (45 мг, 0,13 ммоль, Стадия-1 Промежуточное соединение-12).

МС (ИЭР) m/z: 242,3 (M+H)+.

{0267}

Промежуточное соединение-13:

1-(6-метилпиридин-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он

{0268}

<Стадия-1>: 6-метил-N-(2-нитрофенил)пиридин-3-амин

К смеси 1-фтор-2-нитробензола (250 мг, 1,77 ммоль) и 6-метилпиридин-3-амина (192 мг, 1,77 ммоль) в ТГФ (3 мл) добавляют гидрид натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 142 мг, 3,54 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 дня. Смесь разбавляют насыщенным водным хлоридом аммония. Смесь экстрагируют EtOAc. Органический слой концентрируют. Остаток очищают хроматографией на колонке на силикагеле, элюируя 0-100% EtOAc в н-гексане с получением 170 мг (42% выход) указанного в заголовке соединения в виде коричневой камеди.

МС (ИЭР) m/z: 230,3 (M+H)+.

{0269}

<Стадия-2>: N1-(6-метилпиридин-3-ил)бензол-1,2-диамин

Смесь 6-метил-N-(2-нитрофенил)пиридин-3-амина (170 мг, 0,74 ммоль, Стадия-1 Промежуточное соединение-13) и палладия-фиброина (20 мг, покупают у WAKO) в ТГФ (2 мл) и MeOH (2 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 1 дня в атмосфере водорода. Палладий-фиброин и растворитель удаляют с получением 148 мг (количественный выход) указанного в заголовке соединения в виде коричневой камеди.

МС (ИЭР) m/z: 200,3 (M+H)+.

{0270}

<Стадия-3>: 1-(6-метилпиридин-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он

Смесь N1-(6-метилпиридин-3-ил)бензол-1,2-диамина (148 мг, 0,74 ммоль, Стадия-2 Промежуточное соединение-13) и КДИ (164 мг, 1,17 ммоль) в 1,4-диоксан (3 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь разбавляют насыщенным водным бикарбонатом натрия. Смесь экстрагируют EtOAc. Органический слой концентрируют. Остаток очищают хроматографией на колонке на силикагеле, элюируя 0-100% EtOAc в н-гексане с получением 135 мг (81% выход) указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества.

МС (ИЭР) m/z: 226,3 (M+H)+.

{0271}

Промежуточное соединение-14:

1-(2,6-диметилпиридин-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он

{0272}

<Стадия-1>: 2,6-диметил-N-(2-нитрофенил)пиридин-3-амин

Указанное в заголовке соединение получают с выходом 12% (52 мг, бледно-желтая камедь) по методике Стадии-1 Промежуточное соединение-13 с применением 2,6-диметилпиридин-3-амина вместо 6-метилпиридин-3-амина.

МС (ИЭР) m/z: 244,3 (M+H)+.

{0273}

<Стадия-2>: N1-(2,6-диметилпиридин-3-ил)бензол-1,2-диамин

Указанное в заголовке соединение получают с количественным выходом (45 мг, коричневая камедь) по методике Стадии-2 Промежуточное соединение-13 с применением 2,6-диметил-N-(2-нитрофенил)пиридин-3-амина (52 мг. 0,21 ммоль, Стадия-1 Промежуточное соединение-14) вместо 6-метил-N-(2-нитрофенил)пиридин-3-амина.

МС (ИЭР) m/z: 214,3 (M+H)+.

{0274}

<Стадия-3>: 1-(2,6-диметилпиридин-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он

Указанное в заголовке соединение получают с выходом 81% (41 мг, коричневое твердое вещество) по методике Стадии-3 Промежуточное соединение-13 с применением N1-(2,6-диметилпиридин-3-ил)бензол-1,2-диамина (45 мг, 0,21 ммоль, Стадия-2 Промежуточное соединение-14) вместо N1-(6-метилпиридин-3-ил)бензол-1,2-диамина.

МС (ИЭР) m/z: 240,3 (M+H)+.

{0275}

Промежуточное соединение-15:

1-(6-(2,2-дифторэтокси)пиридин-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он

{0276}

<Стадия-1>: трет-бутил 3-(6-фторпиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получают с 82% выходом (345 мг, бледно-желтая камедь) по методике Стадии-1 Промежуточное соединение-4 с применением (6-фторпиридин-3-ил)бороновой кислоты вместо (4-фторфенил)бороновой кислоты.

1H-ЯМР (400 MГц, CDCl3) дельта 8,42 (1H, дд, J=2,7, 1,4 Гц), 8,03-7,91 (2H, м), 7,26-7,17 (2H, м), 7,14 (1H, дд, J=8,7, 3,2 Гц), 6,95 (1H, дд, J=7,9, 3,2 Гц), 1,69 (9H, с). МС (ИЭР) m/z: 330,2 (M+H)+.

{0277}

<Стадия-2>: 1-(6-(2,2-дифторэтокси)пиридин-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он

К смеси трет-бутил 3-(6-фторпиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-карбоксилата (35 мг, 0,11 ммоль, Стадия-1 Промежуточное соединение-15) и 2,2-дифторэтанола (44 мг, 0,53 ммоль) в ДМФ (1 мл) добавляют трет-бутоксид калия (36 мг, 0,32 ммоль) при кт. Смесь перемешивают при кт в течение 3 ч. Смесь разбавляют водой. Смесь экстрагируют EtOAc. Органический слой концентрируют. Остаток очищают сильным анионообменным картриджем (ISOLUTE (зарегистрированный товарный знак) SCX-2, 1 г/6 мл, Biotage) с получением 29 мг (94% выход) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.

1H-ЯМР (400 MГц, CDCl3) дельта 8,82 (1H, уш.с), 8,35 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,83 (1H, дд, J=8,7, 2,7 Гц), 7,18-7,05 (3H, м), 7,02-6,95 (2H, м), 6,19 (1H, тт, J=55,3, 4,1 Гц), 4,61 (2H, тд, J=13,7, 4,1 Гц). МС (ИЭР) m/z: 292,2 (M+H)+.

{0278}

Промежуточное соединение-16:

1-(6-этоксипиридин-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он

{0279}

К смеси трет-бутил 3-(6-фторпиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-карбоксилата (35 мг, 0,11 ммоль, Стадия-1 Промежуточное соединение-15) в ДМФ (1 мл) добавляют 20% этанолат натрия в EtOH (108 мг, 0,32 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Смесь разбавляют водой. Смесь экстрагируют EtOAc. Органический слой концентрируют. Остаток очищают с помощью картриджа с сильным анионообменником (ISOLUTE (зарегистрированная торговая марка) SCX-2, 1 г/6 мл, Biotage) с получением 17 мг (выход 63%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.

1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) дельта 8,83 (1H, уш.с), 8,33 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,74 (1H, дд, J=8,7, 2,7 Гц), 7,15-7,05 (3H, м), 6,97 (1H, д, J=7,7 Гц), 6,89 (1H, д, J=8,7 Гц), 4,43 (2H, кв, J=6,9 Гц), 1,44 (3H, т, J=6,9 Гц) . МС (ИЭР) m/z: 256,2 (M+H)+.

{0280}

Промежуточное соединение-17:

1-(2-метоксипиримидин-5-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он

{0281}

<Стадия-1>: трет-бутил 3-(2-метоксипиримидин-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получают с выходом 34% (50 мг, бледно-желтая камедь) по методике Стадии-1 Промежуточное соединение-4, с применением (2-метоксипиримидин-5-ил)бороновой кислоты вместо (4-фторфенил)бороновая кислоты.

МС (ИЭР) m/z: 343,3 (M+H)+.

{0282}

<Стадия-2>: 1-(2-метоксипиримидин-5-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он

Указанное в заголовке соединение получают с количественным выходом (45 мг, бледно-желтое твердое вещество) по методике Стадии-2 Промежуточное соединение-1, с применением трет-бутил 2-оксо-3-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-карбоксилата (50 мг, 0,15 ммоль, Стадия-1 Промежуточное соединение-17).

МС (ИЭР) m/z: 243,3 (M+H)+.

{0283}

Промежуточное соединение-18:

1-(3,4-диметоксифенил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он

{0284}

<Стадия-1>: трет-бутил 3-(3,4-диметоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получают с выходом 18% (28 мг, бледно-желтая камедь) по методике Стадии-1 Промежуточное соединение-4 с применением (3,4-диметоксифенил)бороновой кислоты вместо (4-фторфенил)бороновой кислоты. .

МС (ИЭР) m/z: 371,3 (M+H)+.

{0285}

<Стадия-2>: 1-(3,4-диметоксифенил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он

Указанное в заголовке соединение получают с выходом 98% (20 мг, бледно-желтое твердое вещество) по методике Стадии-2 Промежуточное соединение-1, с применением трет-бутил 3-(3,4-диметоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-карбоксилата (28 мг, 0,076 ммоль, Стадия-1 Промежуточное соединение-18).

МС (ИЭР) m/z: 271,4 (M+H)+.

{0286}

Промежуточное соединение-19:

1-(2-метоксипиридин-4-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он

{0287}

<Стадия-1>: трет-бутил 3-(2-метоксипиридин-4-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получают с выходом 30% (43 мг, бледно-желтая камедь) по методике Стадии-1 Промежуточное соединение-4 с применением (2-метоксипиридин-4-ил)бороновой кислоты вместо (4-фторфенил)бороновая кислоты.

МС (ИЭР) m/z: 342,3 (M+H)+.

{0288}

<Стадия-2>: 1-(2-метоксипиридин-4-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он

Указанное в заголовке соединение получают с количественным выходом (31 мг, бледно-желтое твердое вещество) по методике Стадии-2 Промежуточное соединение-1, с применением трет-бутил 3-(2-метоксипиридин-4-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-карбоксилата (43 мг, 0,13 ммоль, Стадия-1 Промежуточное соединение-19).

МС (ИЭР) m/z: 242,3 (M+H)+.

{0289}

Промежуточное соединение-20:

1-(2,4-дифторфенил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он

{0290}

<Стадия-1>: 2,4-дифтор-N-(2-нитрофенил)анилин

К смеси 1-фтор-2-нитробензола (200 мг, 1,42 ммоль) и 2,4-дифторанилина (183 мг, 1,42 ммоль) в ТГФ (3 мл) добавляют трет-бутоксид калия (318 мг, 2,83 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь разбавляют насыщенным водным хлоридом аммония. Смесь экстрагируют EtOAc. Органический слой концентрируют. Остаток очищают хроматографией на колонке на силикагеле, элюируя 0-25% EtOAc в н-гексане с получением 240 мг (68% выход) указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества.

{0291}

<Стадия-2>: N1-(2,4-дифторфенил)бензол-1,2-диамин

Смесь 2,4-дифтор-N-(2-нитрофенил)анилин (225 мг, 0,92 ммоль, Стадия-1 Промежуточное соединение-20) и палладия-фиброина (20 мг, покупают у WAKO) в ТГФ (2 мл) и MeOH (2 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 1 дня в атмосфере водорода. Палладий-фиброин и растворитель удаляют с получением 211 мг (количественный выход) указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества.

МС (ИЭР) m/z: 221,3 (M+H)+.

{0292}

<Стадия-3>: 1-(2,4-дифторфенил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он

Смесь N1-(2,4-дифторфенил)бензол-1,2-диамина (211 мг, 0,92 ммоль, Стадия-2 Промежуточное соединение-20) и КДИ (233 мг, 1,44 ммоль) в ТГФ (3 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 1 дня. Смесь разбавляют насыщенным водным бикарбонатом натрия. Смесь экстрагируют EtOAc. Органический слой концентрируют. Остаток очищают хроматографией на колонке на силикагеле, элюируя 0-100% EtOAc в н-гексане с получением 154 мг (65% выход) указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества.

1H-ЯМР (400 MГц, CDCl3) дельта 9,20 (1H, уш.с), 7,58-7,48 (1H, м), 7,16-7,11 (2H, м), 7,12-7,03 (3H, м), 6,80 (1H, д, J=6,9 Гц). МС (ИЭР) m/z: 247,3 (M+H)+.

{0293}

Промежуточное соединение-21:

1-(4-фтор-2-метилфенил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он

{0294}

<Стадия-1>: 4-фтор-2-метил-N-(2-нитрофенил)анилин

Указанное в заголовке соединение получают с выходом 65% (225 мг, коричневое масло) по методике Стадии-1 Промежуточное соединение-20, с применением 4-фтор-2-метиланилина (177 мг, 1,42 ммоль) вместо 2,4-дифторанилина.

МС (ИЭР) m/z: 247,3 (M+H)+.

{0295}

<Стадия-2>: N1-(4-фтор-2-метилфенил)бензол-1,2-диамин

Указанное в заголовке соединение получают с количественным выходом (198 мг, коричневое масло) по методике Стадии-2 Промежуточное соединение-20, с применением 4-фтор-2-метил-N-(2-нитрофенил)анилина (225 мг, 1,07 ммоль, Стадия-1 Промежуточное соединение-21) вместо 2,4-дифтор-N-(2-нитрофенил)анилина.

МС (ИЭР) m/z: 217,4 (M+H)+.

{0296}

<Стадия-3>: 1-(4-фтор-2-метилфенил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он

Указанное в заголовке соединение получают с выходом 19% (42 мг, коричневая камедь) по методике Стадии-3 Промежуточное соединение-20, с применением N1-(4-фтор-2-метилфенил)бензол-1,2-диамина (198 мг, 0,92 ммоль, Стадия-2 Промежуточное соединение-21) вместо N1-(2,4-дифторфенил)бензол-1,2-диамина.

1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) дельта 9,19 (1H, широкий с), 7,32 (1H, дд, J=8,2, 5,0 Гц), 7,18-7,00 (5H, м), 6,67 (1H, д, J=7,3 Гц), 2,20 (3H, с). МС (ИЭР) m/z: 243,3 (M+H)+.

{0297}

Промежуточное соединение-22:

1-(4-фтор-3-метоксифенил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он

{0298}

<Стадия-1>: 4-фтор-3-метокси-N-(2-нитрофенил)анилин

Указанное в заголовке соединение получают с выходом 58% (215 мг, коричневое твердое вещество) по методике Стадии-1 Промежуточное соединение-20, с применением 4-фтор-3-метоксианилина (200 мг, 1,42 ммоль) вместо 2,4-дифторанилина.

МС (ИЭР) m/z: 263,1 (M+H)+.

{0299}

<Стадия-2>: N1-(4-фтор-3-метоксифенил)бензол-1,2-диамин

Указанное в заголовке соединение получают с количественным выходом (190 мг, коричневое твердое вещество) по методике Стадии-2 Промежуточное соединение-20, с применением 4-фтор-3-метокси-N-(2-нитрофенил)анилина (215 мг, 0,82 ммоль, Стадия-1 Промежуточное соединение-22) вместо 2,4-дифтор-N-(2-нитрофенил)анилина.

МС (ИЭР) m/z: 233,3 (M+H)+.

{0300}

<Стадия-3>: 1-(4-фтор-3-метоксифенил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он

Указанное в заголовке соединение получают с выходом 77% (162 мг, коричневое твердое вещество) по методике Стадии-3 Промежуточное соединение-20, с применением N1-(4-фтор-3-метоксифенил)бензол-1,2-диамина (190 мг, 0,82 ммоль, Стадия-2 Промежуточное соединение-22) вместо N1-(2,4-дифторфенил)бензол-1,2-диамина.

1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) дельта 10,00 (1H, уш.с), 7,30-7,20 (2H, м), 7.20-7.04 (4H, м), 7,01 (1H, д, J=7,8 Гц), 3,93 (3H, с). МС (ИЭР) m/z: 259,2 (M+H)+.

{0301}

Промежуточное соединение-23:

1-(2-метилпиридин-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он

{0302}

<Стадия-1>: 2-метил-N-(2-нитрофенил)пиридин-3-амин

Указанное в заголовке соединение получают с выходом 52% (170 мг, коричневое масло) по методике Стадии-1 Промежуточное соединение-20, с применением 2-метилпиридин-3-амина вместо 2,4-дифторанилина.

МС (ИЭР) m/z: 230,3 (M+H)+.

{0303}

<Стадия-2>: N1-(2-метилпиридин-3-ил)бензол-1,2-диамин

Указанное в заголовке соединение получают с количественным выходом (148 мг, коричневое масло) по методике Стадии-2 Промежуточное соединение-20, с применением 2-метил-N-(2-нитрофенил)пиридин-3-амина (170 мг, 0,74 ммоль, Стадия-1 Промежуточное соединение-23) вместо 2,4-дифтор-N-(2-нитрофенил)анилина.

МС (ИЭР) m/z: 200,3 (M+H)+.

{0304}

<Стадия-3>: 1-(2-метилпиридин-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он

Указанное в заголовке соединение получают с выходом 88% (148 мг, коричневая камедь) по методике Стадии-3 Промежуточное соединение-20, с применением N1-(2-метилпиридин-3-ил)бензол-1,2-диамина (148 мг, 0,47 ммоль, Стадия-2 Промежуточное соединение-23) вместо N1-(2,4-дифторфенил)бензол-1,2-диамина.

1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) дельта 9,01 (1H, уш.с), 8,67 (1H, дд, J=5,0, 1,8 Гц), 7,70 (1H, дд, J=8,2, 1,8 Гц), 7,35 (1H, дд, J=8,2, 5,0 Гц), 7,18-7,10 (2H, м), 7.08-7.01 (1H, м), 6,67 (1H, д, J=7,8 Гц), 2,47 (3H, с). МС (ИЭР) m/z: 226,3 (M+H)+.

{0305}

Промежуточное соединение-24:

1-(6-(2-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)этокси)пиридин-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он

{0306}

К смеси трет-бутил 3-(6-фторпиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-карбоксилата (30 мг, 0,091 ммоль, Стадия-1 Промежуточное соединение-15) и 2-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)этанола (67 мг, 0,46 ммоль) в ДМФ (1 мл) добавляют трет-бутоксид калия (31 мг, 0,27 ммоль) при кт. Смесь перемешивают при кт в течение 3 ч. Смесь разбавляют водой и экстрагируют EtOAc. Органический слой концентрируют. Остаток очищают хроматографией на колонке на силикагеле, элюируя 0-100% EtOAc в н-гексане с получением 24 мг (74% выход) указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества.

МС (ИЭР) m/z: 356,3 (M+H)+.

{0307}

Промежуточное соединение-25:

1-(3-метилпиридин-4-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он

{0308}

<Стадия-1>: 3-метил-N-(2-нитрофенил)пиридин-4-амин

Указанное в заголовке соединение получают с выходом 56% (182 мг, коричневое твердое вещество) по методике Стадии-1 Промежуточное соединение-20, с применением 3-метилпиридин-4-амина (153 мг, 1,42 ммоль) вместо 2,4-дифторанилина.

1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) дельта 9,27 (1H, уш.с), 8,45 (1H, с), 8,39 (1H, д, J=5,5 Гц), 8,25 (1H, дд, J=8,7, 1,4 Гц) , 7.58-7.44 (2H, м), 7,28 (1H, д, J=5,5 Гц), 7,00 (1H, тд, J=7,3, 1,4 Гц), 2,34 (3H, с). МС (ИЭР) m/z: 230,3 (M+H)+.

{0309}

<Стадия-2>: N1-(3-метилпиридин-4-ил)бензол-1,2-диамин

Указанное в заголовке соединение получают с количественным выходом (158 мг, коричневое твердое вещество) по методике Стадии-2 Промежуточное соединение-20 с применением 3-метил-N-(2-нитрофенил)пиридин-4-амина (182 мг, 0,79 ммоль, Стадия-1 Промежуточное соединение-25) вместо 2,4-дифтор-N-(2-нитрофенил)анилина.

МС (ИЭР) m/z: 200,3 (M+H)+.

{0310}

<Стадия-3>: 1-(3-метилпиридин-4-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он

Указанное в заголовке соединение получают с выходом 79% (141 мг, бледно-желтое твердое вещество) по методике Стадии-3 Промежуточное соединение-20, с применением N1-(3-метилпиридин-4-ил)бензол-1,2-диамина (158 мг, 0,79 ммоль, Стадия-2 Промежуточное соединение-25) вместо N1-(2,4-дифторфенил)бензол-1,2-диамина.

1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) дельта 9,21 (1H, уш.с), 8,73 (1H, уш.с), 8,65 (1H, д, J=5,0 Гц), 7,34 (1H, д, J=5,0 Гц), 7,20-7,10 (2H, м), 7,07 (1H, т, J=7,7 Гц), 6,75 (1H, д, J=7,7 Гц), 2,29 (3H, с). МС (ИЭР) m/z: 226,3 (M+H)+.

{0311}

Промежуточное соединение-26:

1-(6-(диметиламино)пиридин-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он

{0312}

Смесь трет-бутил 3-(6-фторпиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-карбоксилата (50 мг, 0,15 ммоль, Стадия-1 Промежуточное соединение-15), гидрохлорид диметиламина (62 мг, 0,76 ммоль) и DIEA (0,13 мл, 0,76 ммоль) в NMP (0,6 мл)облучали микроволновой печью при 200°C в течение 20 мин. Смесь разбавляют водой. Смесь экстрагируют EtOAc. Органический слой концентрируют. Остаток очищают с помощью картриджа с сильным анионообменником (ISOLUTE (зарегистрированная торговая марка) SCX-2, 1 г/6 мл, Biotage) с получением 16 мг (выход 41%) указанного в заголовке соединения в виде желтой камеди.

МС (ИЭР) m/z: 255,4 (M+H)+.

{0313}

Промежуточное соединение-27:

1-(6-((2-метоксиэтил) (метил)амино)пиридин-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он

{0314}

Указанное в заголовке соединение получают с выходом 44% (20 мг, бледно-желтая камедь) по методике Промежуточного соединения-26, с применением 2-метокси-N-метилэтанамина вместо гидрохлорида диметиламина.

МС (ИЭР) m/z: 299,4 (M+H)+.

{0315}

Промежуточное соединение-28:

1-(6-морфолинопиридин-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он

{0316}

Указанное в заголовке соединение получают с выходом 58% (26 мг, бледно-желтая камедь) по методике Промежуточного соединения-26, с применением морфолина вместо гидрохлорида диметиламина.

МС (ИЭР) m/z: 297,4 (M+H)+.

{0317}

Промежуточное соединение-29:

1-(6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он

{0318}

Указанное в заголовке соединение получают с выходом 23% (11 мг, бледно-желтая камедь) по методике Промежуточного соединения-26, с применением 1-метилпиперазина вместо гидрохлорида диметиламина.

МС (ИЭР) m/z: 310,3 (M+H)+.

{0319}

Промежуточное соединение-30:

1-(2-метилпиридин-4-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он

{0320}

<Стадия-1>: 2-метил-N-(2-нитрофенил)пиридин-4-амин

Указанное в заголовке соединение получают с выходом 30% (72 мг, твердое вещество оранжевого цвета) по методике Стадии-1 Промежуточное соединение-20, с применением 2-метилпиридин-4-амина вместо 2,4-дифторанилина.

1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) дельта 9,26 (1H, уш.с), 8,40 (1H, д, J=5,5 Гц), 8,22 (1H, дд, J=8,2, 1,4 Гц), 7.62-7.49 (2H, м), 7,05-6,95 (3H, м), 2,54 (3H, с). МС (ИЭР) m/z: 230,3 (M+H)+.

{0321}

<Стадия-2>: N1-(2-метилпиридин-4-ил)бензол-1,2-диамин

Указанное в заголовке соединение получают с количественным выходом (63 мг, коричневая камедь) по методике Стадии-2 Промежуточное соединение-20, с применением 2-метил-N-(2-нитрофенил)пиридин-4-амина (72 мг, 0,31 ммоль, Стадия-1 Промежуточное соединение-30) вместо 2,4-дифтор-N-(2-нитрофенил)анилина.

МС (ИЭР) m/z: 200,4 (M+H)+.

{0322}

<Стадия-3>: 1-(2-метилпиридин-4-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он

Указанное в заголовке соединение получают с выходом 21% (45 мг, бледно-желтое твердое вещество) по методике Стадии-3 Промежуточное соединение-20, с применением N1-(2-метилпиридин-4-ил)бензол-1,2-диамина (63 мг, 0,31 ммоль, Стадия-2 Промежуточное соединение-30) вместо N1-(2,4-дифторфенил)бензол-1,2-диамина.

1H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d6) дельта 11,32 (1H, уш.с), 8,59 (1H, д, J=5,5 Гц), 7,53 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,47 (1H, дд, J=5,5, 2,3 Гц), 7,27 (1H, дд, J=7,8, 0,9 Гц), 7.15-7.02 (3H, м), 2,56 (3H, с). МС (ИЭР) m/z: 226,5 (M+H)+.

{0323}

Промежуточное соединение-31:

7-метил-1-(6-метилпиридин-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он

{0324}

<Стадия-1>: 6-метил-N-(2-метил-6-нитрофенил)пиридин-3-амин

Указанное в заголовке соединение получают с выходом 58% (136 мг, оранжевая камедь) по методике Стадии-1 Промежуточное соединение-20, с применением 6-метилпиридин-3-амина (105 мг, 0,97 ммоль) и 2-фтор-1-метил-3-нитробензола (150 мг, 0,97 ммоль) вместо 2,4-дифторанилина и 1-фтор-2-нитробензола.

1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) дельта 8,23 (1H, уш.с), 8,07 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,99 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,44 (1H, д, J=7,3 Гц), 7,10 (1H, т, J=7,8 Гц), 7,03 (1H, д, J=8,2 Гц), 6,94 (1H, дд, J=7,3, 5,5 Гц), 2,50 (3H, с), 2,07 (3H, с). МС (ИЭР) m/z: 244,5 (M+H)+.

{0325}

<Стадия-2>: 6-метил-N1-(6-метилпиридин-3-ил)бензол-1,2-диамин

Указанное в заголовке соединение получают с количественным выходом (119 мг, бледно-желтая камедь) по методике Стадии-2 Промежуточное соединение-20 с применением 6-метил-N-(2-метил-6-нитрофенил)пиридин-3-амина (136 мг, 0,56 ммоль, Стадия-1 Промежуточное соединение-31) вместо 2,4-дифтор-N-(2-нитрофенил)анилина.

МС (ИЭР) m/z: 214,6 (M+H)+.

{0326}

<Стадия-3>: 7-метил-1-(6-метилпиридин-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он

Смесь 6-метил-N1-(6-метилпиридин-3-ил)бензол-1,2-диамина (119 мг, 0,56 ммоль, Стадия-2 Промежуточное соединение-31) и CDI (271 мг, 1,67 ммоль) в THF (3 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Смесь разбавляют насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Смесь экстрагируют EtOAc. Органический слой концентрируют. Остаток очищают с помощью картриджа с сильным анионообменником (ISOLUTE (зарегистрированная торговая марка) SCX-2, 1 г/6 мл, Biotage) с получением 195 мг указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого сырого масла.

МС (ИЭР) m/z: 240,5 (M+H)+.

{0327}

Промежуточное соединение-32:

1-(6-метоксипиридин-3-ил)-7-метил-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он

{0328}

<Стадия-1>: 6-метокси-N-(2-метил-6-нитрофенил)пиридин-3-амин

Указанное в заголовке соединение получают с выходом 21% (53 мг, оранжевая камедь) по методике Стадии-1 Промежуточное соединение-20, с применением 6-метоксипиридин-3-амина (120 мг, 0,97 ммоль) и 2-фтор-1-метил-3-нитробензола (150 мг, 0,97 ммоль) вместо 2,4-дифторанилина и 1-фтор-2-нитробензола.

1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) дельта 8,38 (1H, уш.с), 8,01 (1H, дд, J=8,7, 1,4 Гц), 7,74 (1H, д, J=3,2 Гц), 7,38 (1H, д, J=7,3 Гц), 7,13 (1H, дд, J=8,7, 3,2 Гц), 7,01 (1H, дд, J=8,2, 7,3 Гц), 6,68 (1H, д, J=8,7 Гц), 3,90 (3H, с), 2,02 (3H, с). МС (ИЭР) m/z: 260,4 (M+H)+.

{0329}

<Стадия-2>: N1-(6-метоксипиридин-3-ил)-6-метилбензол-1,2-диамин

Указанное в заголовке соединение получают с количественным выходом (47 мг, бледно-желтая камедь) по методике Стадии-2 Промежуточное соединение-20, с применением 6-метокси-N-(2-метил-6-нитрофенил)пиридин-3-амина (53 мг, 0,20 ммоль, Стадия-1 Промежуточное соединение-32) вместо 2,4-дифтор-N-(2-нитрофенил)анилина.

МС (ИЭР) m/z: 230,5 (M+H)+.

{0330}

<Стадия-3>: 1-(6-метоксипир