Состав фенфлурамина, совместимый с кетогенной диетой

Группа изобретений относится к области медицины, а именно к неврологии, и предназначена для применения при лечении эпилептической энцефалопатии. Состав для повышения соблюдения кетогенной диеты пациентом, у которого диагностирована рефрактерная эпилепсия, содержит фенфлурамина гидрохлорид, метилпарабен натрия, этилпарабен натрия, сукралозу, гидроксиэтилцеллюлозу, ароматизатор, калия цитрата моногидрат, лимонной кислоты моногидрат и воду. Компоненты используются в заявленных количествах. Также представлен способ повышения соблюдения кетогенной диеты, включающий введение пациенту, в течение периода нескольких дней, указанного состава. В других воплощениях представлены способы лечения пациента с диагнозом эпилептической энцефалопатии. Использование группы изобретений позволяет повысить эффективность лечения эпилептической энцефалопатии и/или приступов, испытываемых пациентами с синдромом Драве, синдромом Леннокса-Гасто или синдромом Дузе, которые находятся на кетогенной диете. 6 н. и 36 з.п. ф-лы, 12 табл., 3 пр.

 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

[1] Описан способ лечения пациентов с подтипом эпилепсии (например, синдром Драве, синдром Леннокса-Гасто, синдром Дузе), в соответствии с которым пациента лечат с помощью состава фенфлурамина в комбинации с кетогенной диетой.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[2] Данное изобретение относится к лечению подтипа эпилепсии (например, синдрома Драве, синдрома Леннокса-Гасто, синдрома Дузе) с использованием производного амфетамина, в частности фенфлурамина.

[3] Фенфлурамин, т. е. 3-трифторметил-N-этиламфетамин, представляет собой производное амфетамина, имеющее структуру:

Структура 1

(RS)-N-этил-1-[3-(трифторметил)фенил]пропан-2-амин

[4] Фенфлурамин впервые поступил в продажу в США в 1973 году и вводился в комбинации с фентермином для профилактики и лечения ожирения. Однако в 1997 году он был изъят с рынка США, так как его использование было связано с началом сердечного фиброза и легочной гипертонии. Впоследствии препарат был снят с продажи во всем мире и больше не указывается для использования в какой-либо терапевтической области.

[5] Несмотря на проблемы со здоровьем, связанные с фенфлурамином, были предприняты попытки определить дальнейшее терапевтическое применение данного продукта. Aicardi and Gastaut (New England Journal of Medicine (1985), 313:1419 and Archives of Neurology (1988) 45:923-925) сообщили о четырех случаях самоиндуцированных светочувствительных приступов, которые реагировали на лечение фенфлурамином.

[6] Клеменс в Epilepsy Research (1988) 2:340-343 сообщил об исследовании мальчика, страдающего вызванными чувствительностью приступами, которые были устойчивы к противосудорожному лечению. По имеющимся данным фенфлурамин успешно прекратил данные самоиндуцированные приступы и автор пришел к выводу, что это связано с тем, что фенфлурамин блокировал механизм светочувствительного запуска.

[7] В Neuropaediatrics, (1996); 27(4):171-173, Бойл и Касаер сообщили об исследовании влияния фенфлурамина на детей с рефрактерной эпилепсией. Они пришли к выводу, что, когда фенфлурамин вводили в дозе от 0,5 до 1 мг/кг/день, это приводило к снижению числа приступов, испытываемых пациентами.

[8] В письме к Epilepsia, опубликованном в данном журнале (Epilepsia, 43(2): 205-206, 2002) Бойл и Касаер отметили, что фенфлурамин, по-видимому, имеет терапевтическую пользу у пациентов с фармакорезистентной эпилепсией.

[9] Эпилепсия представляет собой состояние головного мозга, отмеченное склонностью к рецидивам приступов. Существует множество причин эпилепсии, включая, но не ограничиваясь ими, родовую травму, перинатальную инфекцию, аноксию, инфекционные заболевания, попадание токсинов, опухоли головного мозга, наследственные нарушения или дегенеративное заболевание, повреждение или травму головы, нарушения обмена веществ, острое нарушение мозгового кровообращения и алкогольную абстиненцию.

[10] Существует большое количество подтипов эпилепсии, которые были охарактеризованы. Например, самая последняя система классификации, принятая Международной противоэпилептической лигой («МПЛ»), Комиссией по классификации и терминологии, предоставляет следующий перечень синдромов эпилепсии (см. Berg et. al., «Revised terminology and concepts for organization of seizures», Epilepsia, 51(4):676-685 (2010)):

[11] I. Электроклинические синдромы, расположенные по возрасту дебюта:

[12] A. Неонатальный период (1. Доброкачественная семейная неонатальная эпилепсия (ДСНЭ), 2. Ранняя миоклоническая энцефалопатия (РМЭ), 3. Синдром Отахара),

[13] B. Младенчество (1. Младенческая эпилепсия с мигрирующими фокальными приступами, 2. Синдром Веста, 3. Миоклоническая эпилепсия младенчества (МЭМ), 4. Доброкачественная эпилепсия младенчества, 5. Доброкачественная семейная эпилепсия младенчества, 6. Синдром Драве, 7. Миоклоническая энцефалопатия при непрогрессирующих нарушениях),

[14] C. Детский возраст (1. Фебрильные судороги плюс (ФС+) (могут возникнуть в младенчестве), 2. Синдром Панайотопулоса, 3. Эпилепсия с миоклонически-атоническими (предварительно астатическими) приступами, 4. Доброкачественная эпилепсия с центрально-височными пиками (BECTS), 5. Аутосомно-доминантная ночная лобная эпилепсия (АДНЛЭ), 6. Детская затылочная эпилепсия с поздним дебютом (тип Гасто), 7. Эпилепсия с миоклоническими абсансами, 8. Синдром Леннокса-Гасто, 9. Эпилептическая энцефалопатия с продолжающимся протеканием комплекса пик-волна во время сна (CSWS), 10. Синдром Ландау-Клеффнера (СЛК), 11. Детская абсансная эпилепсия (ДАЭ));

[15] D. Подростковый-взрослый возраст (1. Юношеская абсансная эпилепсия (ЮАЭ), 2. Юношеская миоклоническая эпилепсия (ЮМЭ), 3 Эпилепсия с генерализованными тонико-клоническими приступами отдельно, 4. Прогрессирующие миоклонические эпилепсии (ПМЭ), 5. Аутосомно-доминантная эпилепсия со слуховыми симптомами (ADEAF), 6. Другие семейные височные эпилепсии,

[16] E. Менее выраженные возрастные отношения (1. Семейная фокальная эпилепсия с вариабельными фокусами (от детского до взрослого возраста), 2. Рефлекторные эпилепсии);

[17] II. Отличительные констелляции: A. Мезиальная височная эпилепсия со склерозом гиппокампа (МВЭ с СГ) B. Синдром Расмуссена, C. Геластические приступы при гипоталамической гамартоме, D. Гемиконвульсия-гемиплегия-эпилепсия, E. Другие эпилепсии, различающиеся по 1. предполагаемой причине (наличие или отсутствие известного структурного или метаболического состояния, затем 2. основному режиму дебюта судорог (генерализованный по сравнению с фокальным);

[18] III. Эпилепсии, обусловленные и организованные структурно-метаболическими причинами: A. Мальформации кортикального развития (гемимегалэнцефалия, гетеротопии и т.д.), B. Нейрокожные синдромы (комплекс туберозного склероза, синдром Стерджа-Вебера и т.д.), C. Опухоль, D. Инфекция, E. Травма;

[19] IV. Ангиома: A. Перинатальные инсульты, B. Инсульт, C. Другие причины;

[20] V. Эпилепсии неясной этиологии;

[21] VI. Состояния с эпилептическими приступами, которые обычно не диагностируются как форма эпилепсии по существу; A. Доброкачественные неонатальные судороги (ДНС); и B. Фебрильные судороги (ФС).

[22] См. Berg et. al, «Revised terminology and concepts for organization of seizures», Epilepsia, 51(4):676-685 (2010))

[23] Как можно увидеть, например, из Части V данного перечня, все еще существуют подтипы эпилепсии, которые еще не были полностью охарактеризованы, и, таким образом, данный перечень еще далек от завершения.

[24] Специалисту в данной области техники должно быть очевидно, что данные подтипы эпилепсии запускаются разными стимулами, контролируются разными биологическими путями и имеют разные причины, будь то генетические или относящиеся к окружающей среде. Другими словами, специалисту в данной области техники будет очевидно, что сведения, относящиеся к одному эпилептическому подтипу, необязательно применимы к другим подтипам. Это может включать признание того, что разные подтипы эпилепсии по-разному реагируют на разные противосудорожные препараты.

[25] Синдром Драве является редкой и критической формой фармакорезистентной эпилепсии, которая начинается в младенчестве. Первоначально пациент испытывает длительные приступы. На втором году жизни начинают появляться дополнительные типы приступов, и это обычно совпадает со снижением развития, возможно, вследствие повторяющейся церебральной гипоксии. Это приводит к недостаточному развитию языковых и моторных навыков.

[26] Дети с синдромом Драве могут испытывать множественные приступы в день. Эпилептические приступы гораздо чаще могут приводить к смерти у пациентов с синдромом Драве; приблизительно 10-15% пациентов с диагнозом синдром Драве умирают в детстве, в частности в возрасте от двух до четырех лет. Кроме того, пациенты подвергаются риску развития многочисленных сопутствующих состояний, включая проблемы с ортопедическим развитием, нарушение роста и хронические инфекции.

[27] Особую озабоченность вызывает то, что дети с синдромом Драве являются наиболее подверженными эпизодам эпилептического статуса. Данное тяжелое и трудноизлечимое состояние относится к категории неотложной медицинской помощи, требующей немедленного медицинского вмешательства, обычно включающего госпитализацию. Эпилептический статус может быть смертельным. Это также может быть связано с церебральной гипоксией, что может привести к повреждению мозговой ткани. Частые госпитализации детей с синдромом Драве явно причиняют беспокойство не только пациенту, но также его семье и медицинскому персоналу. Кетогенная диета была связана со снижением частоты возникновения и степени тяжести эпилептического статуса, включая трудноподдающийся лечению эпилептический статус, и использовалась в качестве вспомогательного лечения второй или третьей линии (Williams, T. et al. Clinical Neurophysiology Practice, Volume 2, 154-160 (2017)).

[28] Стоимость ухода за пациентами с эпилепсией, такой как синдром Драве, также является высокой, поскольку больные дети нуждаются в постоянном наблюдении, а многие из них нуждаются в госпитализации по достижении подросткового возраста.

[29] В настоящее время, хотя ряд противосудорожных способов лечения можно использовать для уменьшения случаев приступов у пациентов с синдромом Драве, результаты, полученные с помощью таких способов лечения, как правило, недостаточные, и данные способы лечения в лучшем случае лишь частично прекращают приступы. Приступы, связанные с синдромом Драве, обычно устойчивы к обычным способам лечения. Кроме того, многие противосудорожные средства, такие как клобазам и клоназепам, имеют нежелательные побочные эффекты, которые наиболее остры у пациентов детского возраста.

[30] Стирипентол одобрен в Европе, Канаде и Австралии и только недавно был одобрен для продажи в США, для лечения синдрома Драве. Хотя он обладает некоторой собственной противосудорожной активностью как модулятор рецептора ГАМК_А; он действует главным образом за счет ингибирования метаболизма других противосудорожных средств, тем самым продлевая их активность. Он отмечен для использования в сочетании с клобазамом и вальпроатом. Тем не менее, остаются опасения относительно использования стирипентола вследствие его ингибирующего действия на печеночные ферменты цитохрома P450. Кроме того, взаимодействие стирипентола с большим количеством лекарственных средств означает, что комбинированная терапия (которая обычно требуется для пациентов с синдромом Драве) является проблематичной. Кроме того, эффективность применения стирипентола ограничена, и лишь немногие пациенты вообще могут избавиться от приступов.

[31] Политерапия, использование двух или более противоэпилептических препаратов для лечения синдрома Драве может привести к значительной нагрузке для пациента, так как побочные эффекты или нежелательные явления от множества препаратов могут быть аддитивными и приводить к ограничению эффективности терапии.

[32] Нефармакологические способы лечения синдрома Драве включали регулирование диеты пациента. В 1921 году кетогенная диета была использована для стимулирования метаболических эффектов голодания при лечении приступов (Wilder et al. The effect of ketogenemia on the course of epilepsy. Mayo Clin. Bull., 1921, 2:307-14). Поскольку применение противоэпилептических препаратов росло, диета стала запасным вариантом для применения у отдельных пациентов. Однако в последние десятилетия лечебные центры переходят на классическую кетогенную диету. Диета состоит из потребления в три или четыре раза больше жира, чем углеводов и белка вместе взятых.

[33] Кетогенная диета в настоящее время стала признанной альтернативой для лечения фармакорезистентной эпилепсии. Например, в исследовании Caraballo et al. диету назначали объектам с синдромом Леннокса-Гасто (СЛГ), для которого характерна высокая частота приступов и рефрактерность к противоэпилептическим препаратам. После 18 месяцев на диете у 40% пациентов, находящихся на диете, было достигнуто снижение приступов более чем на 50%. Исследование показало, что кетогенная диета, в частности протокол Джона Хопкинса, была эффективным и хорошо переносимым вариантом для пациентов с СЛГ (Caraballo et al. Ketogenic diet in patients with Lennox-Gastaut syndrome. Seizure, 2014, 23(9):751-5).

[34] Пациенты, которые находятся на кетогенной диете, часто имеют широкий диапазон углеводного потребления калорий, и также могут принимать несколько препаратов. Жидкие препараты часто содержат ароматизаторы и подсластители, которые добавляют несколько граммов углеводов в диету пациента в день. Тем не менее, успех диеты зависит от ограничения углеводов, чтобы способствовать кетозу, метаболическому состоянию, когда кетоновые тела в крови обеспечивают энергию. Неспособность контролировать углеводную калорийность содержимого препаратов может нарушить диету.

[35] Соответственно, существует потребность в улучшенном способе для лечения или профилактики эпилепсии (например, синдрома Драве, синдрома Леннокса-Гасто, синдрома Дузе) и/или для лечения, профилактики и/или улучшения приступов, испытываемых пациентами подтипа эпилепсии, которые находятся на кетогенной диете.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[36] Изобретение представляет собой способ повышения соблюдения кетогенной диеты пациентом, у которого диагностирован подтип эпилепсии (например, синдром Драве, синдром Леннокса-Гасто и синдром Дузе), при котором эпилепсия была рефрактерной к предыдущим схемам лечения, при этом способ включает введение объекту терапевтически эффективной дозы состава фенфлурамина, в котором отсутствует питательный/усвояемый/гликемический углевод, при этом состав уменьшает тягу пациента к углеводам.

[37] В некоторых аспектах, в настоящей заявке описан способ лечения пациента с синдромом Драве, синдромом Леннокса-Гасто или синдромом Дузе, который запускает или поддерживает режим кетогенный диеты, включающий введение пациенту состава фенфлурамина, который не содержит усвояемых углеводов, и введение снижает тягу пациентов к углеводам, тем самым содействуя/способствуя соблюдению кетогенной диеты.

[38] В одном аспекте изобретения, состав получен таким образом, чтобы состав был совместим с кетогенной диетой для объектов с подтипом эпилепсии, таким как синдром Драве, синдром Леннокса-Гасто или синдром Дузе. В аспекте изобретения введение состава фенфлурамина улучшает соблюдение кетогенной диеты у пациента с синдромом Драве или другой рефрактерной эпилепсией.

[39] В другом аспекте в настоящей заявке описан жидкий состав фенфлурамина для лечения эпилепсии, где состав не содержит усвояемых углеводов и снижает тягу к углеводам, способствуя тем самым соблюдению кетогенной диеты.

[40] Также предоставлены композиции и наборы, находящие применение в практическом осуществлении вариантов способов.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[41] Перед описанием настоящих способов лечения следует понимать, что данное изобретение не ограничивается определенным описанным способом, поскольку он, конечно, варьируется. Также следует понимать, что используемая в настоящем описании терминология предназначена только для описания определенных вариантов осуществления и не предназначена для ограничения, поскольку объем настоящего изобретения будет ограничен только прилагаемой формулой изобретения.

[42] Когда предоставляется диапазон значений, подразумевается, что каждое промежуточное значение с точностью до десятой доли нижнего предела, если контекст явно не указывает иное, между верхним и нижним пределами данного диапазона также конкретно раскрывается. Каждый меньший диапазон между любым заявленным значением или промежуточным значением в указанном диапазоне и любым другим заявленным или промежуточным значением в указанном диапазоне входит в объем изобретения. Верхний и нижний пределы данных меньших диапазонов могут независимо включаться или исключаться из диапазона, и каждый диапазон, где или ни один, или оба предела включены в меньшие диапазоны, также включен в изобретение при условии любого специально исключенного предела в заявленный диапазон. Если указанный диапазон включает один или оба из пределов, диапазоны, исключающие один или оба из данных включенных пределов, также включены в изобретение.

[43] Если не указано иначе, все технические и научные термины, используемые в данном описании, имеют то же значение, которое обычно понимает специалист в данной области техники, к которой относится данное изобретение. Хотя любые методы и материалы, подобные или эквивалентные тем, которые описаны в настоящей заявке, могут быть использованы при практическом применении или исследовании настоящего изобретения, некоторые потенциальные и предпочтительные способы и материалы теперь описаны. Все публикации, упомянутые в настоящем описании, включены в него посредством ссылки для раскрытия и описания способов и/или материалов, в связи с которыми цитируются публикации. Очевидно, что настоящее раскрытие заменяет любое раскрытие включенной публикации в той степени, в которой существует противоречие.

[44] Следует отметить, что используемые в настоящем и в прилагаемой формуле изобретения формы единственного числа включают ссылки на множественное число, если контекст явно не указывает иначе. Таким образом, например, ссылка на «стадию введения» включает множество таких стадий, и ссылка на «симптом» включает ссылку на один или более симптомов и их эквивалентов, известных специалисту в данной области техники, и так далее.

[45] Публикации, обсуждаемые в настоящем описании, предоставлены исключительно для их раскрытия до даты подачи настоящей заявки. Ничего в настоящем описании не должно быть истолковано как признание того, что настоящее изобретение не имеет права предшествовать такой публикации в силу предшествующего изобретения. Кроме того, указанные даты публикации могут отличаться от фактических дат публикации, которые, возможно, потребуется подтвердить независимо.

Определенные аспекты изобретения

[46] После многих лет обширных исследований неожиданно было обнаружено, что фенфлурамин можно вводить, как описано в настоящей заявке, для уменьшения или устранения приступов у пациентов с синдромом Драве, синдромом Леннокса-Гасто или синдромом Дузе. Это подтверждается, например, в статье Ceulemans et al., Epilepsia (2012) 53(7):1131-1139, содержание которой включено в настоящее описание.

[47] Во избежание сомнений термин «профилактика» приступов означает полную или частичную профилактику (подавление) приступов. В идеале способы настоящего изобретения приводят к полной профилактике приступов; действительно, данный идеал был достигнут у ряда пациентов, которых лечили авторы изобретения. Однако изобретение также охватывает способы, в которых случаи приступов уменьшаются, по меньшей мере, на 50%, по меньшей мере, на 60%, по меньшей мере, на 70%, по меньшей мере, на 80% или, по меньшей мере, на 90%.

[48] Известно, что у пациентов с синдромом Драве обычно возникают светочувствительные или индуцированные приступы. Из учений предшествующего уровня техники, например, Aicardi and Gastaut (1988) и Boel and Casaer (1996) - оба обсуждались выше - можно было ожидать, что фенфлурамин уменьшит светочувствительные или индуцированные приступы. Однако в некоторых случаях было неожиданно обнаружено, что все типы приступов, проявляющихся у пациентов с синдромом Драве, то есть приступы в дополнение к иным, чем те, которые являются фоточувствительными или индуцированными, могут быть подавлены лечением в соответствии со способом настоящего изобретения. Таким образом, в контексте настоящего изобретения термин «приступ» используется не только для охвата светочувствительных или индуцированных приступов, но и для некоторых или всех других типов приступов, с которыми сталкиваются пациенты с эпилепсией.

[49] Существует ряд генетических мутаций, которые указывают на подтипы эпилепсии и/или связанные с ними синдромы, например, синдром Драве, синдром Леннокса-Гасто, синдром Дузе и синдром Веста, все из которых характеризуются как рефрактерные (трудно поддающиеся лечению или контролю) эпилепсии.

[50] Существует большое количество подтипов эпилепсии, которые были охарактеризованы. Например, следующий перечень состояний изложен в Meritt's Neurology (12-е издание): I. Синдромы идиопатической эпилепсии (фокальные или генерализованные), А. Доброкачественные неонатальные судороги, 1. Семейные, 2. Несемейные, B. Доброкачественная детская эпилепсия, 1. С центрально-височными пиками, 2. С затылочными пиками, C. Детская/ювенильная абсансная эпилепсия, D. Ювенильная миоклоническая эпилепсия (включая генерализованные тонико-клонические приступы при пробуждении), E. Идиопатическая эпилепсия, иными словами неуточненная. II. Симптоматические синдромы эпилепсии (фокальные или генерализованные), А. Синдром Веста (инфантильные спазмы), B. Синдром Леннокса-Гасто, C. Ранняя миоклоническая энцефалопатия, D. Парциальная непрерывная эпилепсия, 1. Синдром Расмуссена (энцефалитная форма), 2. Ограниченная форма, E. Приобретенная эпилептическая афазия (синдром Ландау-Клеффнера), F. Височная эпилепсия, G. Лобная эпилепсия, H. Посттравматическая эпилепсия, I. Другие симптоматические эпилепсии, фокальные или генерализованные, не уточненные. III. Другие синдромы эпилепсии неопределенной или смешанной классификации, A. Неонатальные судороги, B. Фебрильные судороги, C. Рефлекторная эпилепсия, D.

[51] В одном аспекте в настоящем описании предоставлен способ повышения соблюдения кетогенной диеты у пациента с рефрактерной эпилепсией, включающий введение состава фенфлурамина, в котором отсутствует питательный/усвояемый/гликемический углевод, в котором состав уменьшает тягу пациента к углеводам.

[52] В некоторых аспектах в настоящем описании предоставлен способ лечения пациента с синдромом Драве, синдромом Леннокса-Гасто или синдромом Дузе, который запускает или поддерживает кетогенную диету, включающий введение пациенту состава фенфлурамина, в котором состав не содержит усвояемых углеводов и введение снижает тягу пациентов к углеводам, таким образом содействуя/способствуя соблюдению кетогенной диеты.

[53] В другом аспекте в настоящем описании предоставлен жидкий состав фенфлурамина для лечения эпилепсии, который не содержит усвояемых углеводов и который снижает тягу к углеводам, таким образом способствуя соблюдению кетогенной диеты.

[54] В соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения в настоящем описании предоставлен способ лечения пациента, у которого проявляется мутация в одном, некоторых или всех генах, как описано ниже, путем введения данному пациенту эффективной дозы фенфлурамина в комбинации с кетогенной диетой. Мутации могут включать частичные или полные делеционные мутации, усеченные мутации и/или миссенс-мутации. В некоторых вариантах осуществления пациенту был поставлен диагноз подтипа эпилепсии, выбранного из группы, состоящей из синдрома Драве, синдрома Леннокса-Гасто и синдрома Дузе. В определенных вариантах осуществления данного аспекта изобретения у пациента был диагностирован синдром Драве.

[55] В некоторых случаях мутации возникают в генах, которые связаны с заболеваниями и состояниями, характеризующимися различными типами приступов, включая, например, генерализованные судороги, миоклонические судороги, абсансные судороги и фебрильные судороги. Мутации могут возникать в одном или более из следующих генов: ALDH7A1, CACNA1A, CACNA1H, CACNB4, CASR, CHD2, CHRNA2, CHRNA4, CHRNB2, CLCN2, CNTN2, CSTB, DEPDC5, EFHC1, EPM2A, GABRA1, GABRB3, GABRD, GABRG2, GOSR2, GPR98, GRIN1, GRIN2A, GRIN2B, KCNMA1, KCNQ2, KCNQ3, KCTD7, MBD5, ME2, NHLRC1, PCDH19, PRICKLE1, PRICKLE2, PRRT2, SCARB2, SCN1A, SCN1B, SCN2A, SCN4A, SCN9A, SLC2A1, TBC1D24.

[56] В некоторых случаях мутации возникают в генах, которые связаны с возрастными эпилептическими энцефалопатиями, включая, например, раннюю детскую эпилептическую энцефалопатию. Мутации могут возникать в одном или более из следующих генов: ALDH7A1, ARHGEF9, ARX, CDKL5, CNTNAP2, FH, FOXG1, GABRG2, GRIN2A, GRIN2B, KCNT1, MAGI2, MAPK10, MECP2, NRXN1, PCDH19, PLCB1, PNKP, PNPO, PRRT2, RNASEH2A, RNASEH2B, RNASEH2C, SAMHD1, SCN1A, SCN1B, SCN2A, SCN8A, SCN9A, SLC25A22, SLC2A1, SLC9A6, SPTAN1, STXBP1, TCF4, TREX1, UBE3A, ZEB2.

[57] В некоторых случаях мутации возникают в генах, которые связаны с пороками развития, включая, например, нарушения нейрональной миграции, тяжелую микроцефалию, мостомозжечковую гипоплазию, синдром Жубера и связанные нарушения, голопрозэнцефалию и нарушения пути RAS/MAPK. Мутации могут возникать в одном или более из следующих генов: AHI1, ARFGEF2, ARL13B, ARX, ASPM, ATR, BRAF, C12orf57, CASK, CBL, CC2D2A, CDK5RAP2, CDON, CENPJ, CEP152, CEP290, COL18A1, COL4A1, CPT2, DCX, EMX2, EOMES, FGF8, FGFR3, FKRP, FKTN, FLNA, GLI2, GLI3, GPR56, HRAS, INPP5E, KAT6B, KRAS, LAMA2, LARGE, MAP2K1, MAP2K2, MCPH1, MED17, NF1, NPHP1, NRAS, OFD1, PAFAH1B1, PAX6, PCNT, PEX7, PNKP, POMGNT1, POMT1, POMT2, PQBP1, PTCH1, PTPN11, RAB3GAP1, RAF1, RARS2, RELN, RPGRIP1L, SHH, SHOC2, SIX3, SLC25A19, SNAP29, SOS1, SPRED1, SRD5A3, SRPX2, STIL, TGIF1, TMEM216, TMEM67, TSEN2, TSEN34, TSEN54, TUBA1A, TUBA8, TUBB2B, VDAC1, WDR62, VRK1, ZIC2.

[58] В некоторых случаях мутации возникают в генах, которые связаны с эпилепсией при Х-связанной умственной отсталости. Мутации могут возникать в одном или более из следующих генов: ARHGEF9, ARX, ATP6AP2, ATP7A, ATRX, CASK, CDKL5, CUL4B, DCX, FGD1, GPC3, GRIA3, HSD17B10, IQSEC2, KDM5C, MAGT1, MECP2, OFD1, OPHN1, PAK3, PCDH19, PHF6, PLP1, PQBP1, RAB39B, SLC16A2, SLC9A6, SMC1A, SMS, SRPX2, SYN1, SYP.

[59] В некоторых случаях мутации возникают в генах, которые связаны с заболеваниями и состояниями накопления, характеризующимися дисфункцией органелл, включая, например, нейрональный цероидный липофусциноз, лизосомные болезни накопления, врожденные нарушения гликозилирования, нарушения биогенеза пероксисом и лейкодистрофии. Мутации могут возникать в одном или более из следующих генов: AGA, ALG1, ALG12, ALG2, ALG3, ALG6, ALG8, ALG9, ALG11, ALG13, ARSA, ARSB, ASPA, B4GALT1, CLN3, CLN5, CLN6, CLN8, COG1, COG4, COG5, COG6, COG7, COG8, CTSA, CTSD, DDOST, DOLK, DPAGT1, DPM1, DPM3, EIF2B1, EIF2B2, EIF2B3, EIF2B4, EIF2B5, FUCA1, GALC, GALNS, GFAP, GLB1, GNE, GNPTAB, GNPTG, GNS, GUSB, HEXA, HEXB, HGSNAT, HYAL1, IDS, IDUA, MCOLN1, MFSD8, MGAT2, MLC1, MOGS, MPDU1, MPI, NAGLU, NEU1, NOTCH3, NPC1, NPC2, PEX1, PEX12, PEX14, PEX2, PEX26, PEX3, PEX5, PEX6, PEX7, PEX10, PEX13, PEX16, PEX19, PGM1, PLP1, PMM2, PPT1, PSAP, RFT1, RNASEH2A, RNASEH2B, RNASEH2C, SAMHD1, SDHA, SGSH, SLC17A5, SLC35A1, SLC35A2, SLC35C1, SMPD1, SUMF1, TMEM165, TPP1, TREX1.

[60] В некоторых случаях мутации возникают в генах, которые связаны с синдромными нарушениями с эпилепсией, включая, например, ювенильную миоклоническую эпилепсию, детскую абсансную эпилепсию, доброкачественную детскую эпилепсию, синдром Леннокса-Гасто, синдром Драве, синдром Отахара, синдром Веста и т.д. Мутации могут возникать в одном или более из следующих генов: ATP2A2, ATP6V0A2, BCKDK, CACNA1A, CACNB4, CCDC88C, DYRK1A, HERC2, KCNA1, KCNJ10, KIAA1279, KMT2D, LBR, LGI1, MAPK10, MECP2, MEF2C, NDE1, NIPBL, PANK2, PIGV, PLA2G6, RAI1, RBFOX1, SCN8A, SERPINI1, SETBP1, SLC1A3, SLC4A10, SMC3, SYNGAP1, TBX1, TSC1, TSC2, TUSC3, UBE3A, VPS13A, VPS13B.

[61] В некоторых случаях мутации возникают в генах, которые связаны с возникновением мигреней. Мутации могут возникать в одном или более из следующих генов: ATP1A2, CACNA1A, NOTCH3, POLG, SCN1A, SLC2A1.

[62] В некоторых случаях мутации возникают в генах, которые связаны с гиперэкплексией. Мутации могут возникать в следующих генах: ARHGEF9, GLRA1, GLRB, GPHN, SLC6A5.

[63] В некоторых случаях мутации возникают в генах, которые связаны с врожденными нарушениями обмена веществ, включая, например, нарушения углеводного обмена, нарушения аминокислотного обмена, нарушения цикла образования мочевины, нарушения обмена органических кислот, нарушения окисления жирных кислот и митохондриального метаболизма, нарушения порфиринового обмена, нарушения пуринового или пиридинового обмена, нарушения стероидного обмена, нарушения митохондриальной функции, нарушения пероксисомальной функции и лизосомные болезни накопления. Мутации могут возникать в одном или более из следующих генов: ABAT, ABCC8, ACOX1, ACY1, ADCK3, ADSL, ALDH4A1, ALDH5A1, ALDH7A1, AMT, ARG1, ATIC, ATP5A1, ATP7A, ATPAF2, BCS1L, BTD, C12ORF65, CABC1, COQ2, COQ9, COX10, COX15, DDC, DHCR7, DLD, DPYD, ETFA, ETFB, ETFDH, FOLR1, GAMT, GATM, GCDH, GCSH, GLDC, GLUD1, GLUL, HPD, HSD17B10, HSD17B4, KCNJ11, L2HGDH, LRPPRC, MGME1, MMACHC, MOCS1, MOCS2, MTHFR, MTR, MTRR, NDUFA1, NDUFA2, NDUFAF6, NDUFS1, NDUFS3, NDUFS4, NDUFS7, NDUFS8, NDUFV1, PC, PDHA1, PDHX, PDSS1, PDSS2, PGK1, PHGDH, POLG, PRODH, PSAT1, QDPR, RARS2, SCO2, SDHA, SLC19A3, SLC25A15, SLC46A1, SLC6A8, SUCLA2, SUOX, SURF1, TACO1,TMEM70, VDAC1.

[64] Было известно, что фенфлурамин ингибирует обратный захват серотонина и запускает выброс серотонина в мозг из-за нарушения его везикулярного накопления. Данные более поздних исследований свидетельствуют о том, что фенфлурамин является положительным аллостерическим модулятором рецептора сигма-1. В настоящем изобретении механизм действия фенфлурамина сделал его пригодным для лечения подтипа эпилепсии, например, синдрома Драве, синдрома Леннокса-Гасто или синдрома Дузе. В соответствии с дополнительным аспектом настоящего изобретения предоставлен способ стимуляции или модуляции одной или более мишеней в головном мозге пациента путем введения эффективной дозы фенфлурамина в комбинации с кетогенной диетой указанному пациенту, в котором указанная одна или больше мишеней выбраны из группы, состоящей из белка-шаперона, переносчика биоамина (BAT) и 5-HT-рецептора.

[65] В способе настоящего изобретения фенфлурамин может применяться в качестве монотерапии при лечении подтипа эпилепсии, например, синдрома Драве, синдрома Леннокса-Гасто или синдрома Дузе. Альтернативно, фенфлурамин можно вводить одновременно, последовательно или раздельно с одним или более сотерапевтическими средствами, такими как противосудорожные средства. Предпочтительные сотерапевтические средства могут быть выбраны из группы, состоящей из карбамазепина, этосуксимида, фосфенитоина, ламотриджина, леветирацетама, фенобарбитала, прогабида, топирамата, стирипентола, вальпроевой кислоты, вальпроата, верапамила и бензодиазепинов, таких как клобазам, клоназепам, диазепам, этиллофлазепат, лоразепам, мидазолам. Предполагается также применение фармацевтически приемлемой соли сотерапевтического средства. Тем не менее, карбамазепин, окскарбазепин, ламотриджин, фенитоин и вигабатрин обычно противопоказаны при синдроме Драве, поскольку они имеют тенденцию усугублять приступы, а не улучшать их.

[66] В соответствии с аспектами изобретения предоставлен способ лечения объекта, например, пациента, у которого диагностирован подтип эпилепсии (например, синдром Драве, синдром Леннокса-Гасто или синдром Дузе) путем введения объекту терапевтически эффективной дозы активного вещества фенфлурамина. Активные вещества фенфлурамина включают фенфлурамин или его фармацевтически приемлемую соль или конъюгат. Как таковой фенфлурамин можно вводить в форме свободного основания или в форме фармацевтически приемлемой соли, например, выбранной из группы, состоящей из гидрохлорида, гидробромида, гидроиодида, малеата, сульфата, тартрата, ацетата, цитрата, тозилата, сукцината, мезилата и бесилата. Дополнительные иллюстративные фармацевтически приемлемые соли могут быть найдены в Berge et al., J. Pharm Sci. (1977) 68(1):1-19.

[67] Фенфлурамин для применения в способах настоящего изобретения может быть получен в соответствии с любым фармацевтически приемлемым методом, известным специалисту в данной области техники. Примеры методов синтеза фенфлурамина приведены в следующих документах: GB1413070, GB1413078 и EP441160.

[68] В вариантах осуществления изобретения может быть использована любая эффективная доза фенфлурамина. В некоторых случаях авторы изобретения обнаружили, что неожиданно низкие дозы фенфлурамина являются эффективными, особенно для ингибирования или устранения приступов у пациентов с синдромом Драве, синдромом Леннокса-Гасто или синдромом Дузе. Кроме того, неожиданно низкая доза фенфлурамина также является эффективной для снижения аппетита и тяги к углеводам по сравнению с дозой, необходимой для лечения ожирения у взрослых (обычно 60-120 мг/день). Wurtman et al. описали снижение тяги к углеводам у взрослых, которые получали 30 мг/день дексфенфлурамина (Int. J. Eat. Disord., 1985, 4:89-99). Общий аноректический эффект дексфенфлурамина выше, чем у 1-фенфлурамина у экспериментальных животных (Garratini et al. 1988) и людей (Goodall et al. 1992). Было обнаружено, что дексфенфлурамин обладает удвоенной аноректической активностью рацемической смеси фенфлурамина при прямом сравнении в группе из 16 человек. Дексфенфлурамин в дозе 30 мг подавлял потребление пищи в той же степени, что и фенфлурамин 60 мг, что свидетельствует о том, что большая часть аноректической активности рацемической смеси находится в d-изомере (Silverstone T., Drugs 43 (6):820-836. 1992). Таким образом, доза, эквивалентная дозе 30 мг/день дексфенфлурамина, будет составлять приблизительно 60 мг/день рацемического фенфлурамина, который используется в составах, раскрытых в настоящем описании. Таким образом, в предпочтительных вариантах осуществления изобретения максимальная суточная доза составляет не более приблизительно 26 мг/день фенфлурамина в виде свободного основания или фармацевтически приемлемой соли (например, 30 мг/день фенфлурамина гидрохлорида), при этом применяют суточную дозу менее чем приблизительно 0,8 мг/кг/день, 0,7 мг/кг/день, 0,6 мг/кг/день, 0,5 мг/кг/день, приблизительно 0,4 мг/кг/день, приблизительно 0,3 мг/кг/день, приблизительно 0,25 мг/кг/день или от приблизительно 0,2 мг/кг/день до приблизительно 0,1 мг/кг/день, приблизительно 0,05 мг/кг/день или приблизительно 0,01 мг/кг/день. Иными словами, предпочтительная доза составляет не более приблизительно 30 мг/день и менее от приблизительно 1 до приблизительно 0,01 мг/кг/день. Такая доза является ниже, чем суточная доза фенфлурамина, рекомендуемая для введения для достижения снижения веса.

[69] Активное вещество фенфлурамин можно вводить в виде подходящего состава, который включает активное вещество фенфлурамин в фармацевтически приемлемом наполнителе. В некоторых аспектах способ может включать введение активного вещества фенфлурамина в концентрации в диапазоне от 1 мг/мл до 5 мг/мл фенфлурамина, присутствующего в виде свободного основания, или фармацевтически приемлемой соли, или конъюгата, и предоставление его пациенту в течение периода дней, недель или месяцев один раз в день, два раза в день, три раза в день или четыре раза в день, в котором доза предоставляется пациенту на уровне 0,2 мг/кг/день или 0,7 мг/кг/день максимум 26 мг в день фенфлурамина или в виде свободного основания, или в виде фармацевтически приемлемой соли, или в виде конъюгата. Дозирование предпочтительно осуществляется с двенадцатичасовыми интервалами два раза в день, в соответствии с чем аспектом изобретения является уменьшение частоты судорожного приступа на 50% или более, 60% или более, 70% или более, 80% или более, 90% или более, 95% или более, или полностью исключение приступов у пациента в течение периода 10 дней, 20 дней, 30 дней, 50 дней, 100 дней или более.

[70] В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения объект может принимать или может начинать кетогенную диету. Под «кетогенной диетой» подразумевается, что пациент потребляет пищу в форме кетогенных блюд, таких как кетогенные завтраки, обеды и ужины. Кетогенная диета, состоящая в основном из липидов, использовалась для лечения эпилепсии у детей, в частности миоклонических и акинетических приступов (Wilder, R. M. Effect of ketonuria on the course of epilepsy. Mayo Clin. Bull., 1921, 2:307-ff) и доказала свою эффективность в случаях, невосприимчивых к обычным фармакологическим средствам (Freeman, J. M., E. P. G. Vining. Intractable epilepsy. Epilepsia, 1992, 33:1132-1136). С начала 1990-х годов, когда научные исследования и клинические испытания на детях продемонстрировали эффективность кетогенной диеты у пациентов с лекарственной устойчивостью и отдельных синдромов детской эпилепсии, во всем мире растет интерес к использованию кетогенных диет для лечения лекарственно-устойчивой эпилепсии у взрослых. Приблизительно 19,5 миллиона человек с эпилепсией имеют приступы, не контролируемые лекарственными препаратами. Существует также общее мнение, что пациенты с инфантильными спазмами (синдром Веста), синдромом Леннокса-Гасто, синдромом Драве, синдромом Ангельмана (особенно с LGIT) и миоклонически-астатической эпилепсией имеют положительный результат от испытания диетотерапии, когда их эпилепсия стала рефрактерной к лекарственным препаратам (Nangia et al., 2012, Thibert et al., 2012, Williams, et al., op. cit.). Кетогенная диетотерапия предлагает необходимую дополнительную стратегию контроля эпилептического статуса. Она обладает потенциальными преимуществами быстрой и синергетической работы с другими параллельными видами лечения, относительно проста в запуске, контроле и поддерживании в условиях контролируемого отделения интенсивной терапии с тщательным наблюдением, и она не способствует гемодинамической нестабильности, наблюдаемой при использовании анестетиков для лечения рефрактерного эпилептического статуса.

[71] Пероральное или парентеральное введение свободных жирных кислот или триглицеридов может увеличить уровень кетонов в крови, при условии, что уровень углеводов и инсулина низок, чтобы предотвратить повторную этерификацию в жировой ткани. Рационы питания крыс, состоящие из 70% кукурузного масла, 20% казеинового гидролизата, 5% целлюлозы, 5% смеси солей Макколлума, вырабатывают кетоны в крови приблизительно 2 мМ. Замена кукурузного масла салом повышает кетоны в крови почти до 5 мМ (Veech, неопубликовано). Хотя целлюлоза представляет собой полимер глюкозы и, следовательно, углевод, она не усваивается людьми и не исключается из кетогенной диеты. Трудноусвояемые углеводы часто называют диетической клетчаткой и используют как наполнители, а также как загустители.

[72] Пример традиционной кетогенной диеты 1500 калорий/день, рекомендованной Marriott Corp. Health Care Services, Pediatric Diet Manual, Revised August 1987 как подходящей для 4-6-летнего ребенка с эпилепсией, содержал от 3:1 до 4:1 г жиров на каждый г объединенных углеводов и белков. При каждом из трех приемов кетогенной диеты пациент должен съедать от 48 до 50 г жиров, только 6 г белка и от 10 до 6,5 г углеводов. На практике это означает, что при каждом приеме пищи ребенок должен употреблять эквивалент 32 г маргарина в день (приблизительно 1/4 упаковки) и выпивать 92 г густых сливок (приблизительно 100 мл), содержащийся в основном в виде триглицеридов со средней длиной цепи. Диета заставляет организм усваивать жиры вместо углеводов для получения энергии, тем самым повышая уровень ацетоацетата и D-3-гидроксибутирата в крови. Данные соединения называются «кетоновыми телами», поэтому термин «кетогенный» используется для описания диеты.

[73] Приверженность диете и ее соблюдение остаются значительными препятствиями для успешного применения кетогенной диеты, а также для адекватных контролируемых оценок эффективности в клинике. В мета-анализе 11 исследований кетогенных диет у взрослых сообщается, что общий коэффициент приверженности составляет 45% для всех типов кетогенных диет, 38% для классической КД и 56% для модифицированной диеты Аткинса (обычно состоящей из веса нетто 10-20 г/день углеводного предела - эквивалентно отношению 1-2:1 жиров к белкам и углеводам) (Ye et al., J. Clin. Neurol. 2015 Jan;11(1):26-31). Подобным образом, в недавнем обсервационном исследовании 139 взрослых пациентов, получавших кетогенные диеты, 48% (67 из 139) прекратили диету (39%) или были освобождены после первоначального наблюдения (9%), причем приблизительно половина пациентов указала на трудности соблюдения или ограничения как причину остановки. (Williams, et al. op. cit.). На мозг приходится приблизительно 20 процентов потребления глюкозы в организме, и он жестко регулирует энергопотребление, которое ему требуется, и кетогенная диета имитирует голодание (то есть, будучи лишенным источника глюкозы как источника энергии), заставляя организм переходить в метаболическое состояние, называемое кетоз (метаболизм жира в качестве основного источника энергии). Одной из причин несоблюдения или отказа от кетогенной диеты является тяга к углеводам, возникающая в результате сигналов мозга, которые вызывают тягу к пище, содержащей питательные вещества, которые воспринимаются как недостаток.

[74] Обычно организм человека питается углеводами; усвоенные углеводы расщепляются на глюкозу, которая в основном транспортируется и используется в качестве источника энергии или хранится в виде гликогена в печени и мышечной ткани. Будучи лишенным диетических углеводов (обычно ниже 50 г/день для взрослого), печень становится единственным поставщиком глюкозы для питания органов тела, особенно мозга, потребление которого, как упоминалось выше, составляет 20% от общего потребления энергии. Однако у некоторых пациентов ощущаемый энергетический дисбаланс приводит к тяге, иногда интенсивной, к углеводам. У некоторых пациентов тяга со временем ослабляется, так как тело и мозг приспосабливаются к новому энергетическому балансу, однако у других пациентов тяга к углеводам продолжается. Чтобы добиться успеха при кетогенной диете, пациент должен избегать или строго ограничивать количество потребляемых углеводов; следствием несоблюдения является то, что организм возвращается к метаболизму глюкозы, и противосудорожные эффекты сокращаются, и тяга продолжается.

[75] Мозг поддерживает баланс между возбуждением и торможением, которое опосредуется двумя основными нейротрансмиттерами, возбуждающим глутаматом и ингибирующей ГАМК. Чрезмерная передача сигналов глутамата, которая возникает при инсульте, приступах и нейродегенерации, приводит к эксайтотоксичности. Хотя точный механизм действия кетогенной диеты не совсем понятен, одна давняя гипотеза состоит в том, что кетоновые тела могут действовать непосредственно как фармакологические агенты, хотя возможные цели не были выяснены. Недавно было обнаружено, что транспорт глутамата в синаптические везикулы с помощью везикулярного транспортера глутамата, VGLUT2, ингибируется кетоновым телом, ацетоацетатом (Juge N, et al. Neuron., 2010, 68:99-211) в концентрациях, которые ожидаются во время кетогенной диеты. В культивируемых нейронах, подвергшихся воздействию ацетоацетата, высвобождение глутамата снижалось; таким образом, ингибирование передачи глутамата ацетоацетатом может снижать возбудимость нейронов. В более ранних работах предполагалось, что повышенная выработка ингибирующего нейротрансмиттера ГАМК может быть результатом изменений в метаболизме головного мозга, вызванных кетогенной диетой. Не будучи связанными теорией, предполагается, что рециркуляция глутамата через глутамин становится более эффективной, когда доступны кетоновые тела, и что это может улучшить ресинтез ГАМК для ингибирующей нейротрансмиссии даже больше, чем это влияет на перекомплектование глутамата для возбуждающей нейротрансмиссии. Ожидается, что более высокая выработка ГАМК будет усиливать ингибирующую передачу сигналов в головном мозге, хотя у грызунов повышения общего уровня ГАМК в головном мозге не наблюдалось. Такие изменения в передаче сигналов ГАМК могут дополнять гипотетическое изменение передачи сигналов глутамата, вызванной ацетоацетатом. (Lutas and Yellen, Trends Neurosci., 2013, January; 36(1):32-40).

[76] Однако, для эффективности в данном случае пациент должен строго соблюдать диету. Витамины и минеральные добавки включены в диету, чтобы сделать ее полноценной, так как в диете очень много жиров, мало белков и требуется почти полное исключение углеводов. Диета каждого пациента рассчитывается математически исходя из возраста, размера и уровня активности пациента. Пациенты, как правило, соблюдают диету в течение одного-двух лет, после чего пациента постепенно переводят на обычную диету. Было установлено, что диета является наиболее эффективной для детей с эпилепсией. Основными недостатками являются такие, что диета не очень приятна на вкус и что соблюдение пациентом требует полной приверженности со стороны пациента и его или ее семьи. Кроме того, высокое содержание жира в диете при длительном использовании может увеличить риск развития сосудистых заболеваний, таких как атеросклероз.

[77] В настоящем изобретении эффективная доза соединения может вводиться отдельно или в комбинации с нефармакологической терапией пациенту с синдромом Драве. Комбинированные терапевтические способы представляют собой способы, в которых состав, имеющий эффективную дозу соединения, может использоваться в комбинации с дополнительной терапией. Используемая в настоящем описании доза вещества, например, фенфлурамина относится к терапевтически эффективной дозе заявленного состава, содержащего вещество. Термины «вещество», «соединение» и «лекарственное средство» используются в настоящем описании взаимозаменяемо. В одном варианте осуществления состав фенфлурамина, имеющий эффективное количество активного вещества, можно вводить отдельно или в сочетании с низкоуглеводной диетой, такой как кетогенная диета. Используемое в настоящем описании «эффективное количество» представляет собой количество заявленного соединения, которое при введении пациенту в одной или более дозах, в монотерапии или в комбинированной терапии является эффективным для сокращения возникновения приступов приблизительно на 20%, по меньшей мере, приблизительно на 30%, по меньшей мере, приблизительно на 40%, по меньшей мере, приблизительно на 50%, по меньшей мере, приблизительно на 60%, по меньшей мере, приблизительно на 70%, по меньшей мере, приблизительно на 80% или, по меньшей мере, приблизительно на 90%. В некоторых вариантах осуществления заявленный способ дополнительно включает одновременное введение дозы фенфлурамина с кетогенной диетой. В некоторых случаях способ включает введение соединения объекту, например, пациенту на кетогенной диете. В некоторых вариантах осуществления способ дополнительно включает введение кетогенной диеты пациенту.

[78] Термины «совместное введение» и «в комбинации с» включают введение двух или более терапевтических средств или методов лечения или одновременно, совместно, или последовательно без определенных временных ограничений. В одном варианте осуществления терапевтическое средство, например, количество фенфлурамина присутствует в организме объекта одновременно или оказывает биологический или терапевтический эффект одновременно с другой терапией, например, кетогенной диетой. В одном варианте осуществления терапевтическое средство, например, эффективную дозу фенфлурамина и нефармакологическую терапию, например, кетогенную диету вводят одновременно. Эффективную дозу состава фенфлурамина можно вводить одновременно с приемом пищи кетогенной диеты. В других вариантах осуществления терапевтическое средство и нефармакологическую терапию вводят в разное время. Эффективную дозу состава фенфлурамина можно вводить, например, до или после приема пищи кетогенной диеты. В определенных вариантах осуществления первое терапевтическое средство или терапию можно вводить до (например, минуты, 15 минут, 30 минут, 45 минут, 1 час, 2 часа, 4 часа, 6 часов, 12 часов, 24 часа, 48 часов, 72 часа, 96 часов, 1 неделя, 2 недели, 3 недели, 4 недели, 5 недель, 6 недель, 8 недель или 12 недель до), одновременно или после (например, 5 минут, 15 минут, 30 минут, 45 минут, 1 час, 2 часа, 4 часа, 6 часов, 12 часов, 24 часа, 48 часов, 72 часа, 96 часов, 1 неделя, 2 недели, 3 недели, 4 недели, 5 недель, 6 недель, 8 недель или 12 недель после) введения второго терапевтического средства или терапии.

[79] «Совместное введение» терапевтического лекарственного средства или нефармакологической терапии означает введение соединения и дополнительной терапии в такое время, когда как лекарственное средство, так и нефармакологическая терапия настоящего изобретения будут оказывать терапевтическое действие. Такое совместное введение может включать одновременное (то есть в одно и то же время), предшествующее или последующее введение лекарственного средства по отношению к введению нефармакологической терапии. Пути введения соединения могут варьироваться, где типичные пути введения описаны ниже. Специалист в данной области техники сможет легко определить подходящие сроки, последовательность и дозировки введения для конкретных лекарственных средств или методов лечения настоящего раскрытия.

[80] В некоторых вариантах осуществления заявленное соединение, например, фенфлурамин и, по меньшей мере, одно дополнительное соединение или терапию, например, прием пищи кетогенной диеты вводят объекту в течение двадцати четырех часов друг от друга, например, в пределах 12 часов друг от друга, в пределах 6 часов друг от друга, в пределах 3 часов друг от друга или в пределах 1 часа друг от друга. В определенных вариантах осуществления соединение и терапию вводят в пределах 1 часа друг от друга. В определенных вариантах осуществления соединение и терапию вводят по существу одновременно. Под введением по существу одновременно подразумевается, что соединение и терапию вводят объекту в пределах приблизительно 10 минут или менее друг от друга, например, 5 минут или менее или 1 минуты или менее друг от друга.

[81] Способ настоящего изобретения может быть осуществлен на любом подходящем объекте. Объектом настоящего изобретения может быть «млекопитающее» или «относящийся к млекопитающим», в котором данные термины широко используются для описания организмов, относящихся к классу млекопитающих, включая отряды хищных (например, собак и кошек), грызунов (например, мышей, морских свинок и крыс) и приматов (например, людей, шимпанзе и обезьян). В некоторых случаях объектами являются люди. Способы могут быть применены к объектам-людям обоих полов и на любой стадии развития (то есть новорожденным, младенцам, подросткам, юношам, взрослым), в которых в определенных вариантах осуществления объект-человек является подростком, юношей или взрослым. Хотя настоящее изобретение может быть применено к образцам от объекта-человека, следует понимать, что способы также могут быть реализованы на образцах от других животных объектов (то есть у «не принадлежащих человеку объектов»), таких как, но не ограничиваясь ими, птицы, мыши, крысы, собаки, кошки, домашний скот и лошади.

[82] Способ настоящего изобретения может быть осуществлен у любого соответствующим образом диагностированного пациента. В типичном варианте осуществления настоящего изобретения пациент представляет собой взрослого или в возрасте приблизительно 18 или менее, приблизительно 16 или менее, приблизительно 14 или менее, приблизительно 12 или менее, приблизительно 10 или менее, приблизительно 8 или менее, приблизительно 6 или менее или приблизительно 4 или менее до приблизительно 0 месяцев или более, приблизительно 1 месяц или более, приблизительно 2 месяца или более, приблизительно 4 месяца или более, приблизительно 6 месяцев или более или приблизительно 1 год или более. Таким образом, диагностированному пациенту, как правило, приблизительно один месяц или старше при лечении.

[83] Доза фенфлурамина, вводимая в способах настоящего изобретения, может быть составлена в любой фармацевтически приемлемой лекарственной форме, то есть в составе, включая, но не ограничиваясь ими, пероральные лекарственные формы, такие как таблетки, включая перорально распадающиеся таблетки, капсулы, пастилки, пероральные растворы или сиропы, пероральные эмульсии, пероральные гели, пероральные пленки, буккальные жидкости, порошок, например, для суспензии и подобное; инъекционные лекарственные формы; трансдермальные лекарственные формы, такие как трансдермальные пластыри, мази, кремы; ингаляционные лекарственные формы; и/или назально, ректально, вагинально вводимые лекарственные формы. Такие лекарственные формы могут быть составлены для введения один раз в день или для многократного ежедневного введения (например, введения 2, 3 или 4 раза в день).

[84] Лекарственная форма фенфлурамина, используемая в способах настоящего изобретения, может представлять собой жидкую лекарственную форму. В некоторых случаях жидкая лекарственная форма представляет собой водную жидкую лекарственную форму. Жидкие лекарственные формы доступны перорально в виде растворов, суспензий или эмульсий. В одном аспекте изобретения состав фенфлурамина вводят в виде жидкого состава с использованием шприца для перорального применения, градуированного для точного измерения жидкого состава. В некоторых случаях состав по существу не содержит масла, неводного растворителя и нерастворенных частиц.

[85] Жидкая лекарственная форма раствора для перорального применения может быть подходящей для введения терапевтически эффективной дозы фенфлурамина объекту в зависимости от состояния, пола и общего состояния заболевания объекта. В некоторых случаях жидкая лекарственная форма раствора для перорального применения может быть подходящей для дозирования на основе возраста или на основе веса. Лекарственная форма раствора для перорального применения может подходить как для детей, так и для взрослых. В некоторых случаях пероральные жидкие лекарственные формы используются пациентами, которые испытывают трудности при глотании.

[86] В соответствии с настоящим изобретением предоставлена терапевтически эффективная доза состава, содержащего активное вещество фенфлурамин. В некоторых случаях состав может включать эффективное количество терапевтического средства, подходящего для однократного введения для обеспечения терапевтического эффекта. Терапевтически эффективная доза может представлять собой любой переменный объем жидкой дозы, который можно измерить и ввести. В некоторых случаях диапазон объемов доз включает объемы, подходящие для введения детям. В определенных вариантах осуществления диапазон объемов дозы включает от 0,2 мл до 12 мл, такой как, например, от 0,5 мл до 6 мл. В некоторых случаях объем дозирования настоящего изобретения совместим по калорийности углеводов с кетогенной диетой.

[87] Лекарственная форма фенфлурамина, используемая в способах настоящего изобретения, может быть получена путем объединения активного вещества фенфлурамина с одним или более фармацевтически приемлемыми разбавителями, носителями, адъювантами, буферными агентами, необходимыми эксципиентами подобным в любом порядке смешивания и способом, известным специалисту в области фармацевтических составов. Жидкие лекарственные формы могут содержать один или более необязательных фармацевтических эксципиентов, включая суспендирующие средства (например, камеди, ксантаны, целлюлозы и поверхностно-активные вещества), солюбилизаторы (например, этанол, воду, глицерин, ПЭГ и пропиленгликоль), поверхностно-активные вещества (например, лаурилсульфат натрия, Спаны, Твины и цетилпиридин), консерванты (например, парабены, сорбиновую кислоту, бензойную кислоту), антиоксиданты (например, аскорбиновую кислоту, метабисульфит натрия), антислеживающие средства, противовспенивающие средства (например, симетикон), хелатирующие агенты (например, ЭДТА), краситель, ароматизатор, ароматизатор-вспомогательное вещество, такое как подкисляющее средство (например, лимонная кислота или винная кислота), или охлаждающее средство (например, ментол, ксилит), или фармацевтически совместимый наполнитель или носитель.

[88] Одним аспектом состава в соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения является подсластитель. Термин «подсластитель» относится к подсластителю, предпочтительно натуральному или искусственному подсластителю, который добавляют в составы в соответствии с настоящим изобретением, чтобы сделать состав более приятным на вкус. В определенных вариантах осуществления подсластитель, выбранный для состава фенфлурамина, а также количество подсластителя в составе совместимо с кетогенной диетой. В соответствии с вариантами осуществления изобретения углеводная калорийность в подсластителе находится в диапазоне от нуля до 40 калорий от углеводов на 100 г состава. Подсластитель может быть высококалорийным, низкокалорийным или некалорийным подсластителем. Подсластители в соответствии с настоящим изобретением могут включать, например, аспартам, сахарин, ацесульфам калия, цикламаты, сукралозу, среди множества других синтетических подсластителей, натуральные подсластители, такие как стевия и тауматин, сахарные спирты (полиолы), такие как маннит, ксилит, мальтит, эритрит и изомальт), также как подсластители на основе сахара, такие как растворы сахарозы/воды (сахарозный сироп USP, приблизительно 85 масс.% сахарозы и приблизительно 15 масс.% воды), мальтоза, кукурузный сироп, сироп фруктозы и родственные подсластители фруктового сиропа, среди других. Концентрация подсластителя в составе может находиться в диапазоне от 0,1% (1 мг/мл) до 4% (40 мг/мл).

[89] Состав может дополнительно включать ароматизаторы. Ароматизаторы могут улучшить общий аромат, вкус и привлекательность состава. Подходящие ароматизаторы включают, например, шоколад, мяту перечную, мяту колосовую, виноград, вишню, клубнику, апельсин, лимон, корневое пиво, арбуз и т. д. или любые другие ароматизаторы, стабильные при желаемом рН или температуре. Лекарственные формы могут включать ароматизаторы в концентрации в диапазоне от 0,05% (0,5 мг/мл) до 1% (10 мг/мл), например, от 0,05% (0,5 мг/мл) до 0,1% (1 мг/мл).

[90] В некоторых случаях состав включает модификатор pH, например, буферный агент. Модификатор pH относится к любому фармацевтически подходящему средству, которое модулирует, изменяет или регулирует рН состава. Под буферным агентом подразумевается любой фармацевтически подходящий агент или агенты, которые при составлении или доставке вместе с заявленным составом функционируют для поддержания рН состава. Концентрация буфера может составлять от 0,01 моль до 0,5 моль, например, 0,03М. Подходящий диапазон рН может включать рН от 4,5 до 6,5, например, от 4,5 до 5,5 и от 5,0 до 5,1.

[91] Подходящие модификаторы pH могут включать, но не ограничиваются ими, бикарбонат натрия, бикарбонат калия, гидроксид магния, оксид магния, лактат магния, глюконат магния, другие соли магния, гидроксид алюминия, соосажденный гидроксид алюминия/бикарбонат натрия, смесь аминокислоты и буфера, смесь глицината алюминия и буфера, смесь кислой соли аминокислоты и буфера и смесь щелочной соли аминокислоты и буфера. Дополнительные модификаторы pH включают, но не ограничиваются ими, карбонат магния, силикат магния, ацетат кальция, глицерофосфат кальция, хлорид кальция, гидроксид кальция, лактат кальция, карбонат кальция, бикарбонат кальция и другие соли кальция. Представляющие интерес буферные агенты могут включать цитрат натрия (в комбинации с лимонной кислотой), тартрат натрия (в комбинации с винной кислотой), ацетат натрия (в комбинации с уксусной кислотой), карбонат натрия (в комбинации с бикарбонатом натрия), полифосфат натрия, полифосфат калия, пирофосфат натрия, пирофосфат калия, гидрофосфат динатрия, гидрофосфат дикалия, фосфат тринатрия, фосфат трикалия, метафосфат калия. В определенных вариантах осуществления буферный агент представляет собой цитратный буферный агент или цитрат-фосфатный буферный агент в зависимости, например, от целевого рН. В некоторых случаях буферным агентом является цитрат трикалия и лимонная кислота. Типичные буферы включают лимонную кислоту/фосфатный буфер, ацетатный буфер, цитратный буфер или фосфатный буфер.

[92] Кроме того, в такие жидкие лекарственные формы могут быть включены различные добавки для повышения стабильности, стерильности и/или изотоничности (например, сахара, хлорид натрия и т. д.). Могут быть добавлены противомикробные консерванты, такие как амбицин, антиоксиданты, хелатообразующие агенты и дополнительные буферные агенты. Составы могут быть буферизированы до рН в пределах оптимальной активности консервантов. Различные антибактериальные и противогрибковые агенты, такие как, например, парабены (парагидроксибензоаты или 4-гидроксибензоаты), хлорбутанол, фенол, сорбиновая кислота и подобное могут усиливать предотвращение действия микроорганизмов. Консервант может представлять собой свободную кислоту или натриевую или калиевую соль.

[93] Подходящие консерванты могут включать, например, парабен (метилпарабен, этилпарабен, пропилпарабен, бутилпарабен), бензалкония хлорид, бензетония хлорид, бензойную кислоту, бензиловый спирт, бронопол, цетримид, хлоргексидин, хлорбутанол, хлоркрезол, крезол, имидомочевину, фенол феноксиэтанол, фенилэтиловый спирт, ацетат фенилртути, борат фенилртути, нитрат фенилртути, сорбат калия, бензоат натрия, пропионат натрия, сорбиновую кислоту, тимеросал, пропилпарабен, миристил гамма-пиколиния хлорид, парабен-метил, парабен-пропил и соединения четвертичного аммония.

[94] Настоящий состав может содержать количество консервантов, эффективных для предотвращения роста микроорганизмов. Консервант или комбинация консервантов, например, комбинация метилпарабена и этилпарабена в виде свободных кислот или водорастворимых солей (солей натрия или калия) может присутствовать в составе в концентрациях в диапазоне от 0,01% (0,2 мг/мл) до 0,5% (5 мг/мл), например, от 0,01% (0,1 мг/мл) до 0,2% (2 мг/мл) в пересчете на свободную кислоту. В некоторых случаях состав включает 0,2% (2 мг/мл) метилпарабена в комбинации с 0,02% (0,2 мг/мл) этилпарабена; или 0,1% (1 мг/мл) метилпарабена в комбинации с 0,01% (0,1 мг/мл) этилпарабена. Метилпарабен и этилпарабен (в виде свободных кислот или водорастворимых солей) может присутствовать в соотношении в диапазоне от 20:1 до 2:1. например, 10:1 (метилпарабен : этилпарабен).

[95] Кроме того, в составе могут быть использованы загустители или модификаторы вязкости. Загустители могут быть использованы, например, для уменьшения осаждения частиц в суспензии, снижения вероятности пролива, улучшения контроля во время наливания, улучшения изготовления состава, улучшения вкусовых качеств состава и улучшения доставки состава, например, с помощью шприца для перорального применения. В некоторых случаях загуститель предоставляет подходящую вязкость для состава, например, диапазон вязкости 100-200 сП и, например, вязкость 150 сП.

[96] Загустители для использования в настоящем составе включают полимерные и неполимерные смешивающиеся с водой или водорастворимые загустители. В некоторых случаях загустители для использования отдельно или в комбинации включают метилцеллюлозу, полиэтиленгликоль (ПЭГ) 400, глицерин, ксантановую камедь, прежелатинизированный крахмал, гидроксиэтилцеллюлозу (250 НХ), повидон, повидон К-90 и подобное. В некоторых случаях загуститель может включать ацетилированный дикрахмаладипат, ацетилированный дикрахмалфосфат, ацетилированный окисленный крахмал, ацетилированный крахмал, обработанный кислотой крахмал, агар, альгиновую кислоту или ее фармацевтически приемлемые соли и производные, обработанный щелочью крахмал, альгинат аммония, арабиногалактан, отбеленный крахмал, альгинат кальция, каррагинан, декстрин, модифицированный крахмал, дикрахмалфосфат, обработанный ферментом крахмал, геллановую камедь, гуаровую камедь, аравийскую камедь (акацию), глицерин, гидроксипропилцеллюлозу, оксипропилированный дикрахмалфосфат, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилкрахмал, камедь карайи, конжаковую камедь, камедь рожкового дерева, метилэтилцеллюлозу, метилцеллюлозу, полиэтиленоксид, монокрахмалфосфат, окисленный крахмал, пектин, фосфатированный дикрахмалфосфат, переработанную морскую водоросль эухеума, пропан-1,2-диол альгинат, коповидон, альгинат одия, натрия крахмал октенилсукцинат, камедь тары, трагакант или их комбинацию. Следует отметить, что полисахаридные полимеры, такие как целлюлоза или дериватизированная целлюлоза также считаются углеводами, однако, учитывая бета-ацетальные связи между глюкозными единицами, которые составляют целлюлозы, они не усваиваются человеком и составляют так называемые пищевые волокна. Камеди, такие как аравийская камедь или ксантановая камедь, представляют собой растворимые пищевые волокна со сложными полисахаридными структурами, которые в основном не усваиваются как человеком, так и животными. Учитывая их неусвояемую природу, они не являются несовместимыми с кетогенной диетой, так как не дают заметного количества углеводов для обмена веществ. В некоторых вариантах осуществления состав содержит загуститель, который по существу лишен усвояемого углевода.

[97] Загустители могут быть любой степени, обеспечивающей желаемый диапазон вязкости, например, 1500-5000 мПа∙с (сП) для 1% раствора. В определенных вариантах осуществления концентрация загустителя находится в диапазоне от 0,2% (2 мг/мл) до 5% (50 мг/мл), например, от 0,3% (3 мг/мл) до 2% (20 мг/мл), включая от 0,4% (4 мг/мл) до 1% (10 мг/мл).

[98] Состав и дозировка настоящего изобретения являются такими, которые совместимы с кетогенной диетой. В некоторых случаях общая углеводная калорийность одной дозы состава находится в диапазоне от 0 до 5 углеводных калорий. В определенных вариантах осуществления один компонент заявленного состава имеет углеводную калорийность от 0 до 2 углеводных калорий. В некоторых вариантах осуществления в составе отсутствует питательный/усвояемый/гликемический углевод.

[99] В некоторых вариантах осуществления состав представляет собой жидкий состав фенфлурамина, содержащий терапевтически эффективное количество активного вещества фенфлурамина и фармацевтически приемлемый наполнитель, в котором состав не содержит усвояемых углеводов и снижает тягу к углеводам, способствуя таким образом соблюдению кетогенной диеты. В некоторых вариантах осуществления активное вещество представляет собой основание фенфлурамина или его фармацевтически приемлемую соль или конъюгат. В некоторых вариантах осуществления активное вещество фенфлурамина представляет собой фармацевтически приемлемую соль фенфлурамина. В некоторых вариантах осуществления фармацевтически приемлемая соль фенфлурамина представляет собой фенфлурамина гидрохлорид.

[100] В некоторых вариантах осуществления жидкий состав фенфлурамина представляет собой водный состав. В некоторых вариантах осуществления водный состав содержит подсластитель. В некоторых вариантах осуществления подсластитель представляет собой, по меньшей мере, низкокалорийный подсластитель. В некоторых вариантах осуществления подсластитель не является источником усвояемого углевода. В некоторых вариантах осуществления подсластитель представляет собой некалорийный подсластитель. В некоторых вариантах осуществления подсластитель представляет собой сукралозу.

[101] В настоящем изобретении фенфлурамин может быть стабильным в водном растворе, как описано выше. В некоторых случаях состав фенфлурамина является стабильным в течение от 6 до 60 месяцев при хранении при комнатной температуре или при температурах в диапазоне от 5°C до 60°C. В некоторых случаях состав получен при рН в диапазоне от 4 до 7. Состав может храниться в любом контейнере, подходящем для поддержания стабильности состава в течение срока годности.

[102] Доза фенфлурамина, используемая в способе настоящего изобретения, может быть предоставлена в форме набора, включающего инструкции по применению дозы в одном или более способах настоящего изобретения. В определенных вариантах осуществления набор может дополнительно содержать лекарственную форму, содержащую одно или более сотерапевтических средств.

[103] Изобретение дополнительно иллюстрируется следующими Примерами.

ПРИМЕРЫ

[104] Следующие примеры предназначены для предоставления специалисту в данной области техники полного раскрытия и описания того, как создать и использовать настоящее изобретение, и не предназначены для ограничения объема того, как авторы изобретения рассматривают их изобретение, и не предназначены для представления того, что нижеприведенные эксперименты являются всеми или единственными проведенными экспериментами. Были предприняты попытки для обеспечения точности в отношении используемых чисел (например, количеств, температуры и т. д.), но следует учитывать некоторые экспериментальные ошибки и отклонения. Если не указано иначе, части представляют собой части по массе, молекулярная масса представляет собой среднемассовую молекулярную массу, температура представлена в градусах Цельсия и давление равно атмосферному или близко к нему.

ПРИМЕР 1

[105] Компоненты лекарственного препарата [фенфлурамин, раствор для перорального применения]

[106] Лекарственное вещество

[107] Совместимость лекарственного вещества с эксципиентами

[108] Совместимость фенфлурамина гидрохлорида в растворе с эксципиентами состава была установлена с помощью проведения исследований стабильности. Множественные составы, включающие различные комбинации ингредиентов, оценивали в условиях длительного и ускоренного хранения. Кроме того, результаты, полученные на сегодняшний день в соответствии с ICH-совместимыми исследованиями стабильности предназначенного коммерческого состава, предоставляют дополнительное доказательство совместимости лекарственного вещества с эксципиентами состава.

[109] Физико-химические характеристики лекарственного вещества

[110] Физико-химические свойства лекарственного вещества гидрохлорида фенфлурамина приведены ниже. Свойства, которые имеют отношение к производству и технологичности изготовления лекарственного препарата, обсуждены ниже.

[111] Твердое состояние

[112] Фенфлурамина гидрохлорид представляет собой кристаллический материал, который существует в виде единственной формы (Форма 1) с игольчатой морфологией. Лекарственное вещество является химически и физически стабильным в твердом состоянии, и никаких других полиморфных модификаций не наблюдалось ни в исследовании скрининга полиморфных модификаций, ни в ускоренных и долгосрочных исследованиях стабильности.

[113] Растворимость в воде

[114] Растворимость лекарственного вещества в воде варьируется умеренно в зависимости от рН. При 25°С растворимость находится в диапазоне от приблизительно 25 мг/мл при рН 1,7 до более 50 мг/мл при рН 6,7. При растворимости более чем в 10 раз превышающей его концентрацию в лекарственном продукте осаждение лекарственного вещества из раствора вряд ли произойдет при нормальных условиях хранения, включая длительное охлаждение. Состав лекарственного продукта, хранящегося при 5°С в течение более одного месяца и в течение нескольких дней при -20°С, не показал каких-либо существенных изменений в анализе фенфлурамина.

[115] Растворимость при физиологической температуре (37°С) и в диапазоне рН от 1,7 до 6,7 варьируется от 54 мг/мл до 96 мг/мл.

[116] Размер частиц

[117] Лекарственное вещество фенфлурамина гидрохлорид является немикронизированным. Диапазон параметров размера частиц, полученных из пяти партий GMP (две клинические партии, изготовленные Onyx, и три регистрационные партии, изготовленные Aptuit), перечислен в Таблице 1. Вследствие высокой растворимости фенфлурамина гидрохлорида относительно его концентрации в составе, размер частиц, как ожидается, не имеет существенного влияния на процесс изготовления лекарственного препарата. Это было подтверждено производственным опытом, который последовательно демонстрировал быстрое растворение лекарственного вещества в наполнителе состава. Кроме того, экспериментальная партия лекарственного вещества с медианным размером частиц (D50) 60 мкм и девяностым процентилем (D90) 250 мкм была оценена по сравнению с микронизированными частями одной и той же партии, и не наблюдалось разницы во времени, необходимом для полного растворения в наполнителе состава.

Таблица 1: Диапазон размеров частиц фенфлурамина гидрохлорида клинических и регистрационных партий

Партия	D10 (мкм)	D50 (мкм)	D90 (мкм)
1	1,19	6,79	26,25
2	1,28	8,92	32,08
3	2,53	8,20	27,04
4	2,01	6,16	18,96
5	2,24	6,99	23,01

[118] Стабильность раствора

[119] Исследования форсированной деградации показали, что АФИ был очень стабильным в водном растворе. Термическая стабильность буферных водных растворов фенфлурамина гидрохлорида в диапазоне концентраций от 0,5 мг/мл до 5 мг/мл была оценена в ранних исследованиях. Данные, представленные в Таблице 2, Таблице 3 и Таблице 4, показывают, что раствор фенфлурамина гидрохлорида является стабильным в течение, по меньшей мере, 6 месяцев при хранении при 60°C при pH 6,8.

Таблица 2: Стабильность фенфлурамина гидрохлорида 0,5 мг/мл буферного водного раствора, рН 6,8

Исходный: Внешний вид: прозрачный раствор. Без видимого загрязнения. Анализ: 99,2% теоретического Чистота: 99,9%
Результаты стабильности
T= 4 недели	Внешний вид: прозрачный раствор, без видимого загрязнения Анализ: 102,5% исходного Чистота: 99,8%	Внешний вид: прозрачный раствор, без видимого загрязнения Анализ: 102,1% исходного Чистота: 99,8%
8 недель	Внешний вид: прозрачный раствор, без видимого загрязнения Анализ: 101,9% исходного Чистота: 99,8%	Внешний вид: прозрачный раствор, без видимого загрязнения Анализ: 101,9% исходного Чистота: 100,0%
12 недель	Внешний вид: прозрачный раствор, без видимого загрязнения Анализ: 101,9% исходного Чистота: 99,7%	Внешний вид: прозрачный раствор, без видимого загрязнения Анализ: 100,0% исходного Чистота: 99,7%
16 недель	Внешний вид: прозрачный раствор, без видимого загрязнения Анализ: 100,0% исходного Чистота: 99,9%	Внешний вид: прозрачный раствор, без видимого загрязнения Анализ: 100,0% исходного Чистота: 99,9%
6 месяцев	Внешний вид: прозрачный раствор, без видимого загрязнения Анализ: 100,0% исходного Чистота: 99,8%	Внешний вид: прозрачный раствор, без видимого загрязнения Анализ: 100,9% исходного Чистота: 99,8%

Таблица 3: Стабильность фенфлурамина гидрохлорида 2,5 мг/мл буферного водного раствора, рН 6,8

Исходный: Внешний вид: прозрачный раствор, без видимого загрязнения Анализ: 99,1% теоретического Чистота: 99,9%
Результаты стабильности
4 недели	Внешний вид: прозрачный раствор, без видимого загрязнения Анализ: 101,6% исходного Чистота: 99,8%	Внешний вид: прозрачный раствор, без видимого загрязнения Анализ: 100,8% исходного Чистота: 99,8%
8 недель	Внешний вид: прозрачный раствор, без видимого загрязнения Анализ: 100,4% исходного Чистота: 99,8%	Внешний вид: прозрачный раствор, без видимого загрязнения Анализ: 100,8% исходного Чистота: 99,8%
12 недель	Внешний вид: прозрачный раствор, без видимого загрязнения Анализ: не указано Чистота: не указано	Внешний вид: прозрачный раствор, без видимого загрязнения Анализ: 108,1% исходного Чистота: 99,7%
16 недель	Внешний вид: прозрачный раствор, без видимого загрязнения Анализ: 98,8% исходного Чистота: 99,9%	Внешний вид: прозрачный раствор, без видимого загрязнения Анализ: 101,6% исходного Чистота: 99,9%
6 месяцев	Внешний вид: прозрачный раствор, без видимого загрязнения Анализ: 102,8% исходного Чистота: 99,8%	Внешний вид: прозрачный раствор, без видимого загрязнения Анализ: 107,6% исходного Чистота: 99,7%

Таблица 4: Стабильность фенфлурамина гидрохлорида 5 мг/мл буферного водного раствора, рН 6,8

Исходный: Внешний вид: прозрачный раствор, без видимого загрязнения Анализ: 99,6% теоретического Чистота: 99,9%
Результаты стабильности
4 недели	Внешний вид: прозрачный раствор, без видимого загрязнения Анализ: 101,4% исходного Чистота: 99,8%	Внешний вид: прозрачный раствор, без видимого загрязнения Анализ: 101,6% исходного Чистота: 99,8%
8 недель	Внешний вид: прозрачный раствор, без видимого загрязнения Анализ: 100,4% исходного Чистота: 99,8%	Внешний вид: прозрачный раствор, без видимого загрязнения Анализ: 98,8% исходного Чистота: 99,8%
12 недель	Внешний вид: прозрачный раствор, без видимого загрязнения Анализ: 106,4% исходного Чистота: 99,8%	Внешний вид: прозрачный раствор, без видимого загрязнения Анализ: 98,2% исходного Чистота: 99,8%
16 недель	Внешний вид: прозрачный раствор, без видимого загрязнения Анализ: 99,8% исходного Чистота: 99,9%	Внешний вид: прозрачный раствор, без видимого загрязнения Анализ: 97,2% исходного Чистота: 99,9%
6 месяцев	Внешний вид: прозрачный раствор, без видимого загрязнения Анализ: 102,6% исходного Чистота: 99,7%	Внешний вид: прозрачный раствор, без видимого загрязнения Анализ: 107,6% исходного Чистота: 99,7%

[120] Эксципиенты

[121] Эксципиенты в составе раствора фенфлурамина для перорального применения включают консерванты, повышающий вязкость агент, подсластитель, буферные агенты и ароматизатор. Все эксципиенты, используемые в составе, являются обычно используемыми эксципиентами в одобренных лекарственных препаратах. Совместимость с лекарственным веществом в растворе была продемонстрирована данными о стабильности в реальном времени.

[122] Свойства каждого эксципиента, которые могут влиять на производство и технологичность изготовления состава лекарственного препарата, кратко обсуждены ниже.

[123] Метилпарабен натрия

[124] Метилпарабен натрия (метил-п-гидроксибензоат натрия) представляет собой компендиальный эксципиент с USP-NF и Ph. Eur. монографиями. Он представляет собой натриевую соль метил-4-гидроксибензойной кислоты. Метилпарабен представляет собой консервант, обычно используемый в пероральных, местных и инъецируемых фармацевтических составах, как в виде свободной кислоты, так и в виде натриевой соли, и проявляет свою противомикробную активность в диапазоне рН 4-8. Консерванты парабенов обычно используются в комбинации вследствие известного синергизма в их антимикробных эффектах.

[125] Метилпарабен натрия используют в составе в концентрации 0,23% (эквивалентно 0,2% метилпарабена) в комбинации с 0,023% этилпарабена натрия (эквивалентно 0,02% этилпарабена). Данные уровни консервантов были выбраны на основе данных оценки эффективности консерванта (PET). Концентрация метилпарабена в лекарственном продукте фенфлурамина и плацебо находится в пределах диапазона, используемого в одобренных FDA лекарственных препаратах для перорального введения, перечисленных в базе данных неактивных ингредиентов.

[126] Растворимость метилпарабена и его солей зависит от рН, с меньшей растворимостью в кислотах и более высокой растворимостью в щелочных средах. Растворимость свободной кислоты в воде составляет 0,25% (1 на 400) при 20°С и 0,30% при 25°С (PubChem). Метилпарабен натрия имеет более высокую растворимость в воде, чем свободная кислота, и было обнаружено, что он быстрее растворяется в составе лекарственного препарата.

[127] Натриевая соль метилпарабена была выбрана, чтобы минимизировать риск осаждения консерванта, если продукт непреднамеренно хранился при низких температурах в течение длительного периода времени. В случае натриевых солей метил- и этилпарабена (в комбинации) никаких признаков осаждения в составе лекарственного препарата не наблюдалось после одного месяца хранения при 5°C в ранних исследованиях. Однако некоторое осаждение (до 20% метилпарабена) позднее наблюдалось в исследованиях циклического изменения температуры без влияния эффективности консерванта. В исследованиях стабильности при длительном хранении осаждения не наблюдалось.

[128] Метилпарабен натрия подвергается гидролизу при высоком рН, но имеет приемлемую стабильность ниже рН 6. Наблюдалось увеличение разложения консерванта при повышении рН, что согласуется с литературными данными (Kamada, 1973). рН состава лекарственного препарата был оптимизирован для минимизации разложения консерванта. Предназначенный коммерческий состав раствора фенфлурамина для перорального применения буферируют до целевого рН 5,0, и до настоящего времени не наблюдали значительного увеличения уровня разложения, с данными о стабильности за 24 месяца в типичном клиническом составе и данными за 18 месяцев в предназначенном коммерческом составе.

[129] Метилпарабен натрия умеренно гигроскопичен и может содержать до 5% воды. Способ изготовления требует поправки на содержание воды.

[130] Метилпарабен натрия имеет слегка жгучий вкус.

[131] Этилпарабен натрия

[132] Этилпарабен натрия (этил-п-гидроксибензоат натрия) представляет собой компендиальный эксципиент с USP-NF и Ph. Eur. монографиями. Он представляет собой натриевую соль этил-4-гидроксибензойной кислоты. Этилпарабен и его натриевые и калиевые соли используют в качестве консервантов в пероральных и местных фармацевтических составах. Этилпарабен был выбран для использования в качестве второго консерванта парабена в растворе фенфлурамина для перорального введения вследствие его более высокой растворимости в воде по сравнению с более часто используемым пропилпарабеном, поскольку растворимость парабенов в воде уменьшается с длиной цепи.

[133] До недавнего времени этилпарабен был доступен в США только в виде свободной кислоты. В Европе как свободная кислота, так и натриевая соль были доступны и широко использовались в лекарственных препаратах. Растворимость свободной кислоты этилпарабена составляет 0,08% при 25°С и 0,07% при 20°С (PubChem). Этилпарабен натрия имеет более высокую растворимость в воде, чем свободная кислота, и было обнаружено, что он быстрее растворяется в составе лекарственного препарата. Этилпарабен натрия используют в составе в концентрации 0,023% в комбинации с 0,23% метилпарабена натрия. Данные концентрации были выбраны на основе данных оценки эффективности консерванта (PET). Более низкий уровень концентрации был также оценен в исследовании.

[134] Натриевые соли парабенов были выбраны, чтобы минимизировать риск осаждения консерванта, если продукт непреднамеренно хранился при низких температурах в течение длительного периода времени. В случае натриевых солей метил- и этилпарабена (в комбинации) никаких признаков осаждения в составе лекарственного препарата не наблюдалось после одного месяца хранения при 5°C в ранних исследованиях. Однако некоторое осаждение (до 5% этилпарабена) позднее наблюдалось в исследованиях циклического изменения температуры без влияния эффективности консерванта. В исследованиях стабильности при длительном хранении осаждения не наблюдалось.

[135] Как и метилпарабен, этилпарабен разлагается в растворе при гидролизе. Скорость увеличивается при более высоком pH. pH состава лекарственного препарата был оптимизирован для минимизации разложения консерванта при сохранении адекватной растворимости, и в долгосрочных исследованиях стабильности не наблюдалось значительного увеличения разложения консервантов.

[136] Эффективность системы консервантов в составе лекарственного препарата была подтверждена с использованием компендиальной оценки эффективности консерванта (Ph. Eur. 5.1.3/USP <51>) для препаратов при пероральном введении.

[137] Гидроксиэтилцеллюлоза (ГЭЦ)

[138] Гидроксиэтилцеллюлоза представляет собой компендиальный эксципиент с USP, Ph. Eur. и JP согласованной монографией. Обычно используется в фармацевтических жидких составах в качестве повышающего вязкость агента (загустителя) и суспендирующего агента и в твердых лекарственных формах в качестве связующего и покрывающего агента. Используется в растворе фенфлурамина для перорального введения в качестве загустителя.

[139] ГЭЦ представляет собой неионный полусинтетический водорастворимый полимер. Она представляет собой частично замещенный поли(гидроксиэтиловый)эфир целлюлозы и является доступной в различных марках с широким диапазоном вязкости в зависимости от степени замещения и молекулярной массы. Марка, используемая в растворе фенфлурамина для перорального введения (250 НХ), имеет указанный диапазон вязкости 1500-2500 мПа∙с для 1% водного раствора. Использование данной высокой степени вязкости позволило достичь целевого диапазона вязкости для лекарственного препарата при концентрации 0,5% (5 мг ГЭЦ на мл). Количество находится в пределах диапазона использования в одобренных FDA продуктах для перорального введения.

[140] ГЭЦ растворяется в холодной и горячей воде, но, как и в случае с другими гидрофильными полимерами, частицы имеют тенденцию к агломерации при увлажнении до полного набухания и последующего растворения. Она переносит относительно высокие концентрации ионных компонентов и не имеет известной несовместимости ни с одним из других эксципиентов, используемых в составе.

[141] Растворы ГЭЦ являются прозрачными, бесцветными и безвкусными.

[142] ГЭЦ является стабильной в растворе, но подвержена кислотному гидролизу при низких значениях pH, что может привести к снижению вязкости. Окислительное разрушение может возникнуть в щелочных условиях.

[143] Сукралоза

[144] Сукралоза представляет собой полусинтетический подсластитель, одобренный FDA в качестве некалорийного подсластителя, и обычно используется в пищевых продуктах и фармацевтических составах. Сукралоза используется в качестве подсластителя в лекарственном препарате фенфлурамина в концентрации 0,1% (1,0 мг/мл), которая находится в пределах диапазона, используемого в лекарственных препаратах, одобренных FDA.

[145] Сукралоза является растворимой в воде, и ее раствор бесцветен и имеет сладкий вкус.

[146] Ароматизатор

[147] Вишневый ароматизатор SN932130 (International Flavors and Fragrances (IFF), Нидерланды) является запатентованной смесью ароматизаторов для использования в пищевых продуктах, напитках и лекарственных препаратах. Он используется в составе в количестве 0,1% (1 мг/мл).

[148] Цитрат калия

[149] Цитрат калия (трикалия цитрат) представляет собой трикалиевую соль лимонной кислоты. Он представляет собой компендиальный эксципиент с USP-NF и Ph. Eur. монографиями. Он используется в пищевых продуктах, напитках и лекарственных препаратах как подщелачивающий агент или буферный агент. Цитрат калия хорошо растворяется в воде, и его водные растворы бесцветны и имеют соленый вкус. Цитрат калия обычно считается безопасным (GRAS) материалом.

[150] Лимонная кислота

[151] Лимонная кислота представляет собой GRAS-материал и компендиальный эксципиент с USP-NF и Ph. Eur. монографиями. Она используется в пищевых продуктах, напитках и лекарственных препаратах как буферный агент, подкисляющий агент и ароматизатор. Она используется в растворе фенфлурамина для перорального введения в качестве буферного агента в комбинации с цитратом калия.

[152] Лимонная кислота легко растворяется в воде и имеет кислый вкус, интенсивность которого зависит от концентрации.

[153] Вода для приготовления раствора

[154] Вода для приготовления раствора Ph. Eur. (также соответствует требованиям для стерильной воды для приготовления раствора, USP) используется в качестве наполнителя для состава и составляет более 95% композиции лекарственного препарата.

ПРИМЕР 2

[155] Разработка состава [фенфлурамин, раствор для перорального применения]

[156] Обзор

[157] Ранее открытые клинические исследования при синдроме Драве (СД) проводили с использованием твердой пероральной лекарственной формы (капсулы, содержащие смесь АФИ и лактозы) для диспергирования в жидком наполнителе перед введением. Последующие мероприятия по разработке были направлены на получение жидкого состава для перорального введения с единой концентрацией фенфлурамина гидрохлорида, который подходит для применения у детей или взрослых во всем диапазоне дозирования и хранится бутылке для многоразового применения при комнатной температуре. Другие свойства целевого продукта и их обоснование кратко обсуждены ниже.

[158] Водный раствор:

[159] Водный раствор для перорального введения обычно считается приемлемой лекарственной формой для детей, настолько маленьких, как новорожденные. Жидкая лекарственная форма предоставляет гибкость для дозирования на основании возраста или массы. Целевой диапазон объемов дозы (от 0,5 мл до 6 мл) достаточно мал для введения маленьким детям без ущерба для точности измерения дозы.

[160] По сравнению с другими пероральными лекарственными формами для детей (суспензии, диспергируемые порошки или гранулы и перорально распадающиеся таблетки) растворы для перорального применения имеют наименьший риск застревания в горле и проникновения в дыхательные пути вследствие отсутствия твердых частиц.

[161] Раствор для перорального применения также наиболее вероятно совместим с введением с помощью желудочного и назогастрального зонда.

[162] Водный наполнитель обеспечивает приемлемое вкусовое ощущение.

[163] Содержащий консерванты:

[164] Водные составы в многодозовых контейнерах требуют введение консерванта от роста микроорганизмов.

[165] Буферный:

[166] Буферная система необходима для поддержания рН в адекватном диапазоне для эффективности, растворимости и стабильности консервантов.

[167] Подслащенный и ароматизированный:

[168] Лекарственный продукт подслащен и ароматизирован для улучшения приемлемости для детей путем маскировки потенциального нежелательного вкуса от активных и/или других компонентов состава, таких как консерванты и соленого вкуса от буферной соли.

[169] Слегка вязкий:

[170] Повышенная вязкость жидкого состава снижает вероятность случайного разлива и улучшает контроль во время наливания, чтобы предотвратить переливание. Также считается, что он способствует маскировке вкуса за счет уменьшения площади контакта с языком.

[171] Не окрашенный:

[172] Красный краситель был включен в клинический продукт для обеспечения слепого метода плацебо и активных растворов. Однако для предназначенного коммерческого состава краситель не требуется.

[173] Первоначально оценивали концентрации фенфлурамина гидрохлорида от 0,5 до 5 мг/мл. Для точности измерения дозы и простоты введения в качестве целевой концентрации для предполагаемого коммерческого продукта было выбрано 2,5 мг/мл, поскольку это приводит к объемам дозирования не менее 0,5 мл на дозу и не более 6 мл на дозу. Две дополнительные концентрации (1,25 мг/мл и 5 мг/мл) были позже разработаны с использованием того же жидкого состава, чтобы сделать возможным слепой метод дозы в клинических исследованиях Фазы 3.

[174] Высокая растворимость в воде фенфлурамина гидрохлорида позволила приготовить водный раствор при концентрации целевого продукта.

[175] Исследования форсированной деградации показали, что АФИ был очень стабильным в водном растворе. Это было подтверждено проведением кратковременного исследования стабильности раствора при высоких температурах и нейтральном pH (pH буферного раствора 6,8). Данные о стабильности раствора в исследовании теплового стресса охватывали диапазон концентраций от 0,5 мг/мл до 5 мг/мл. Фенфлурамин был стабилен в течение, по меньшей мере, 6 месяцев при хранении при 60°C в водном растворе с pH 6,8.

[176] Учитывая стабильность в воде АФИ, разработка состава поэтому была сфокусирована на выборе функциональных эксципиентов для придания свойств целевого продукта, обсужденных ранее в данном разделе, и на определении подходящих диапазонов концентраций для данных эксципиентов.

[177] При выборе эксципиентов выбор был преднамеренно ограничен эксципиентами, которые соответствуют ограничениям кетогенной диеты, которую некоторые пациенты применяют, чтобы помочь контролировать приступы. Краткосрочные исследования стабильности ранних составов прототипов проводились для оценки совместимости АФИ с потенциальными эксципиентами составов в водном растворе. Позднее стабильность была подтверждена в более долгосрочных исследованиях стабильности параллельно с клинической программой. Имеющиеся данные дают уверенность в том, что предлагаемый состав является стабильным при длительном хранении.

[178] Выбор наполнителя состава

[179] Буферный водный наполнитель был выбран исходя из хорошей растворимости лекарственного вещества в воде и стабильности раствора.

[180] Разработка системы консервантов

[181] Водные растворы в многодозовых контейнерах обычно требуют антимикробной защиты. Две консервирующие системы (сорбиновая кислота и комбинация парабенов), которые обычно используются в водных жидкостях для перорального применения, были оценены в отношении эффективности и стабильности консерванта в прототипах раствора фенфлурамина для перорального применения. Составы, содержащие системы консервантов, сравнивали также с составом без консервантов. Составы были забуферены до рН в пределах оптимальной активности консервантов. Все пять составов-прототипов изначально соответствовали критериям сохранения жидкости для перорального применения, как указано в Ph.Eur 5.1.3; то есть, по меньшей мере, три (3) логарифмические сокращения для бактериальных инокуляций и одно (1) логарифмическое сокращение для грибов через 14 дней, без увеличения через 28 дней. Таблица 5 суммирует эффективность каждой отдельной эффективности опытной партии. Составы, содержащие сорбиновую кислоту, действовали не лучше, чем составы, не содержащие консервантов, что позволяет предположить, что данный консервант не обеспечивал эффективность функциональной защищенности в составе. Составы, содержащие парабены, были лучше защищены от грибов, дрожжей и плесени, чем составы, не содержащие консервантов, и с большей вероятностью обеспечивали лучшую защищенность для более требовательного использования и тестирования в конце срока годности. Поэтому для дальнейшей разработки и оптимизации была выбрана система консервантов на основе парабенов.

Таблица 5: Эффективность консерванта жидких составов-прототипов фенфлурамина гидрохлорида для перорального применения

Описание (Номер партии)	Результат
Высокий уровень парабенов (DB501625.01)	5 и 6 логарифмическое сокращение всех бактериальных и грибковых инокуляций через 14 и 28 дней.
Низкий уровень парабенов (DB501625.02)	5 логарифмическое сокращение всех бактерий через 14 дней. Незначительная слабость в отношении грибов через 14 дней, улучшение через 28 дней
Высокий уровень сорбата (DB501625.03)	5 логарифмическое сокращение всех бактерий через 14 дней. Слабость в отношении грибов
Низкий уровень сорбата (DB501625.04)	В соответствии с высоким уровнем сорбата даже слабее в отношении C. Albicans и A.brasilensis
Без консервантов (DB501625.05)	Сопоставимый с низким уровнем сорбата, но с лучшим сокращением C.Albicans

[182] Парабены (парагидроксибензоаты или 4-гидроксибензоаты) представляют собой консерванты широкого спектра действия, которые являются эффективными в диапазоне рН 4-8. Комбинации обычно используются исходя из синергетических эффектов. Комбинация метилпарабена и этилпарабена была оценена в составах-прототипах раствора фенфлурамина гидрохлорида. Метилпарабен является наиболее часто используемым и наиболее растворимым в воде из консервантов парабенов. Этилпарабен, менее часто используемый парабен, был включен из-за его более высокой растворимости в воде по сравнению с альтернативами с более длинной цепью (пропилпарабен и бутилпарабен). Были оценены два уровня концентрации консерванта: 0,2% (2 мг/мл) метилпарабена в комбинации с 0,02% (0,2 мг/мл) этилпарабена; и 0,1% (1 мг/мл) метилпарабена в комбинации с 0,01% (0,1 мг/мл) этилпарабена. Хотя прототипы при обоих уровнях соответствовали критериям приемлемости для Ph. Eur. 5.1.3 в нулевой момент времени, у прототипов низкого уровня по отношению к грибным видам последовательно наблюдалась слабость, что говорит о том, что данные прототипы могут быть не в состоянии сохранить адекватную эффективность защищенности до конца прогнозируемого срока годности. На основании этих данных для клинического состава был выбран более высокий уровень консерванта (0,2% метилпарабена и 0,02% этилпарабена в пересчете на свободную кислоту). Данные долгосрочной стабильности для эффективности консерванта подтвердили эффективность выбранного уровня консерванта.

[183] Метилпарабен и этилпарабен растворимы в концентрациях, используемых в составе лекарственного препарата, с растворимостью 2,5 мг/мл и 0,8 мг/мл соответственно. Однако трудности с растворением консервантов наблюдались при использовании свободных кислот парабена. Осаждение также было обнаружено, особенно когда прототипы хранили при 2-8°C. Свободные кислоты метилпарабена и этилпарабена позднее были заменены соответствующими натриевыми солями исходя из более высокой растворимости и более быстрого растворения в наполнителе состава при комнатной температуре, и не наблюдалось никаких проблем растворения или осаждения с солями во время исследований в ходе разработки или во время долгосрочных испытаний стабильности. Однако небольшие количества осадка (менее 20% содержания метилпарабена и менее 5% содержания этилпарабена) позднее наблюдались в исследованиях циклического изменения температуры, которые включали охлаждение и/или замораживание лекарственного препарата. Присутствие осадка не влияло на эффективность консерванта, и все образцы соответствовали критериям приемлемости PET. Условие хранения лекарственного препарата контролируется при комнатной температуре.

[184] Выбор загустителя

[185] Диапазон вязкости приблизительно 100-200 мПа∙с (100-200 сП) при 100 об/мин (с использованием ротационного вискозиметра с вращающимся стержнем) был установлен в качестве цели для продукта, поскольку он обеспечивает точную доставку с использованием шприца для перорального применения (не капает), не приводит к потенциальным проблемам изготовления, таким как чрезмерный захват воздуха и потенциально улучшает вкусовые качества состава. Данный диапазон был выбран после оценки коммерчески доступных отпускаемых без рецепта жидких препаратов для перорального применения для детей, которые, по-видимому, имели подходящую вязкость. Измеренная вязкость продукта составляла приблизительно 150 мПа∙с (150 сП).

[186] Первоначально оценивали как полимерные, так и неполимерные смешивающиеся с водой или водорастворимые загустители. Они включали комбинацию полиэтиленгликоля (ПЭГ) 400 и глицерина, ксантановой камеди, прежелатинизированного крахмала, гидроксиэтилцеллюлозы и повидона. Позднее оценка была сосредоточена на гидрофильных полимерах ксантановой камеди, повидона К-90 и гидроксиэтилцеллюлозы исходя из их более широкого диапазона зависимой от концентрации вязкости по сравнению с жидкими эксципиентами, такими как ПЭГ и глицерин.

[187] Для сравнения эффектов увеличения вязкости трех полимеров в составе фенфлурамина гидрохлорида были приготовлены небольшие партии, содержащие различные концентрации каждого загустителя, в буферном и консервированном наполнителе, чтобы гарантировать, что любые потенциальные взаимодействия между загустителями и другими компонентами состава будут учтены. Данные эксперименты проводили в масштабе 1 л. Консервированные буферные наполнители перемешивали для создания вихревого движения и загустители в форме сухого порошка медленно добавляли в вихревое движение. Было зарегистрировано визуальное наблюдение легкости диспергирования каждого полимера, тенденции к агломерации и времени достижения его максимальной вязкости (в качестве меры полного растворения в наполнителе), и была измерена вязкость растворов.

[188] Все три исследованных эксципиента были способны загущать консервированный буферный наполнитель до требуемого диапазона вязкости. Гидроксиэтилцеллюлозе потребовалось самое меньшее время для гидратации и достижения конечной вязкости, равномерно диспергируясь в растворе при разбрызгивании в вихревом движении и занимая приблизительно 10 минут для гидратации. Ксантановая камедь требовала аналогичное время для добавления в объемный раствор, но для достижения конечной вязкости потребовалось приблизительно 45 минут. Оказалось, что ксантановую камедь трудно гидратировать равномерно, без перемешивания с высоким усилием сдвига, при этом некоторые негидратированные комки иногда приводили к выбрасыванию партий. Повидону потребовалось значительно больше времени для добавления в раствор из-за большого количества требуемого порошка, и образовывались комки, которым было необходимо перемешивание в течение нескольких часов. После диспергирования повидону требовалось приблизительно 10 минут для достижения конечной вязкости.

[189] Прототипы с тремя различными загустителями при уровнях, требуемых для целевой вязкости (0,3%, 5% и 0,5% для ксантановой камеди, повидона К-90 и гидроксиэтилцеллюлозы 250 НХ соответственно), были оценены на наличие помех в разрабатываемом методе анализа ВЭЖХ для лекарственного препарата. Состав, содержащий повидон, приводил к закупорке и повреждению колонки ВЭЖХ, вероятно, из-за относительно высокой концентрации полимера. Дальнейшее разбавление продукта привело бы к более низкой чувствительности метода.

[190] На основании данных о вязкости, отсутствия помех в аналитическом методе фенфлурамина и наблюдений за обработкой гидроксиэтилцеллюлоза была выбрана в качестве загустителя для состава лекарственного препарата, потому что ее было легче диспергировать и гидратировать, быстрее и наиболее эффективно растворять исходя из увеличения вязкости на добавленное количество. Выбранная концентрация составляет 0,5%, что обеспечивает вязкость приблизительно 150 сП.

[191] Выбор подсластителя

[192] Поскольку кетогенную (низкоуглеводную) диету можно использовать у пациентов с эпилепсией, у которых приступы не поддаются лечению с помощью стандартной противоэпилептической лекарственной терапии, усилия по подбору подсластителей для раствора фенфлурамина гидрохлорида для перорального применения были сосредоточены на высокой интенсивности некалорийных или низкокалорийных подсластителях, включая маннит, мальтит, мальтодекстрин, сорбит и сукралозу. Сахарные спирты (полиолы) были быстро устранены из-за их потенциальных слабительных эффектов и ограниченной доступности данных об их приемлемости у детей. Сукралоза была выбрана исходя из ее широкой приемлемости, выраженного сладкого вкуса, позволяющего использовать ее в очень низких концентрациях, и хорошего вкусового профиля (без послевкусия). Концентрации сукралозы в жидком продукте для перорального применения, указанные в базе данных неактивных ингредиентов FDA, находятся в диапазоне от 0,1% до 4%. Концентрация, выбранная для фенфлурамина гидрохлорида (0,1%), находится в нижней части применяемого диапазона и была предназначена для уравновешивания потребности в подслащивании, чтобы сделать продукт приятным на вкус для маленьких детей, в целях предотвращения сделать его слишком привлекательным до такой степени, что существует риск передозировки.

[193] Выбор ароматизатора

[194] Совместимость фенфлурамина оценивали в бинарных смесях с клубничным, вишневым и апельсиновым ароматизаторами. Первоначальные экспериментальные прототипы были приготовлены с апельсиновым ароматизатором, поскольку считается, что цитрусовые ароматизаторы обычно имеют хорошие маскирующие вкус свойства, особенно при кислотных значениях pH. Однако при выбранном диапазоне pH для состава апельсиновый ароматизатор не полностью растворялся и вызывал слегка мутный вид. Ароматизатор был заменен на вишневый, что оказалось совместимым с составом и приводило к улучшенному прозрачному внешнему виду. Вишневый ароматизатор является широко приемлемым ароматизатором с вкусовым профилем, который совместим с широким диапазоном pH. Диапазон концентраций от 0,05% до 0,5% оценивали на основе рекомендации поставщика и 0,05% изначально выбрали для клинического продукта исходя из общего предпочтения нейтральных или слабых ароматизаторов, особенно для длительного применения. Данный состав был упакован в стеклянные бутылки и первоначально имел короткий срок годности. Позднее концентрация была увеличена до 0,1%.

[195] Выбор буферной системы

[196] Диапазон рН от 4,5 до 6,5 был исследован во время исследований разработки состава. Различные прототипы готовили или с цитратным буфером, или цитратно-фосфатным буфером в зависимости от целевого значения pH. Прототипы были исследованы для анализа фенфлурамина и связанных веществ, также как для анализа консервантов и связанных веществ на стабильность и были визуально оценены на осаждение после одного месяца хранения в условиях низких температур. Фенфлурамина гидрохлорид был стабилен во всем диапазоне рН, но продукт разложения парабеновых консервантов наблюдали со все более возрастающей величиной при увеличении рН состава. На основании исходных данных о стабильности был выбран целевой рН 5,0 (диапазон: 4,5-5,5), поскольку он сводил к минимуму разложение консервантов в условиях долгосрочной и ускоренной стабильности, не вызывая осаждения в продукте, хранящемся при 2-8°С. Буферными компонентами в составе лекарственного препарата являются трикалия цитрат и лимонная кислота. Цитрат калия использовали вместо цитрата натрия, чтобы избежать общего ионного эффекта с натриевыми солями парабена, которые могли способствовать осаждению в прототипах, содержащих цитрат натрия.

[197] Исследования разрабатываемой стабильности

[198] Исследование разрабатываемой стабильности проводили с выбранной композицией на обоих концах диапазона рН как с низким, так и высоким уровнем консерванта для подтверждения стабильности клинического состава. Матрица композиций, оцененных в исследовании разработки составов, представлена в Таблице 6.

Таблица 6: Композиция комбинаций консервантов

	pH буфера	Уровень парабенов
DB501625.024	Высокий (pH 5,5)	Высокий (0,2% масс./об. метил, 0,02% масс./об. этил)
DB501625.025	Высокий (pH 5,5)	Низкий (0,1% масс./об. метил, 0,01% масс./об. этил)
DB501625.026	Низкий (pH 4,5)	Высокий (0,2% масс./об. метил, 0,02% масс./об. этил)
DB501625.027	Низкий (pH 4,5)	Низкий (0,1% масс./об. метил, 0,01% масс./об. этил)

[199] Были оценены данные о стабильности для составов DB501625.024 и DB501625.026 при длительных и ускоренных условиях хранения. Составы с низким содержанием парабена (DB501625.025 и DB501625.027) оценивали только в отношении эффективности консерванта. Данные о стабильности из этих исследований разрабатываемой стабильности обсуждены ниже.

[200] После 18 месяцев хранения при 25°C/60% ОВ не наблюдалось никаких существенных изменений или тенденций в отношении внешнего вида, анализа лекарственного средства, анализа консерванта, pH или вязкости. Небольшое увеличение продукта разложения консервантов наблюдалось с течением времени в составе с более высоким рН (рН 5,5), но не в составе с низким рН (рН 4,5). Были различия в сообщении общего количества примесей после первых 3 месяцев исследования. Синтетическая примесь не была включена в сумму общих примесей в течение первых 3 месяцев исследования. Данная разница в отчетности объясняет то, что может показаться небольшим увеличением количества примесей через 3 месяца. В течение всего исследования не наблюдалось никаких тенденций или изменений уровня примесей, связанных с лекарственным средством.

[201] После 9 месяцев хранения в условиях ускоренного хранения (40ºC/75% ОВ) наблюдалось небольшое снижение вязкости при обоих значениях pH (4,5 и 5,5). Небольшая тенденция к росту продукта разложения консерванта наблюдалась только в составе с высоким pH. Увеличение было больше, чем изменение, наблюдаемое в условиях длительного хранения, что предполагает более высокую скорость разложения при более высокой температуре. Никаких значительных изменений или тенденций не наблюдалось во внешнем виде, анализе лекарственного средства, анализе консерванта или pH после трех месяцев хранения при 40°C/75% ОВ.

[202] За исключением небольшой разницы в продукте разложения консервантов, не было обнаружено никаких различий ни в одном из условий между двумя партиями, изготовленными при нижнем и верхнем уровнях целевого диапазона рН. В образцах, хранящихся в стеклянных бутылках при 2-8°C, не обнаруживали признаков осаждения через 1 месяц хранения при таком условии.

[203] Приемлемость состава и вкусовые качества

[204] Приемлемость лекарственного препарата в целевой популяции пациентов была основным фактором при выборе лекарственной формы и разработке состава. Раствор для перорального введения подходит для применения для детей или для взрослых во всем предполагаемом диапазоне доз. Преимущество жидкого препарата для перорального применения состоит в том, что можно измерять и вводить переменные объемы доз. При дозировке, основанной на массе или возрасте, более младшие дети будут получать меньшие объемы дозы, снижая риск неполного приема и, следовательно, недостаточной дозы. Были предприняты усилия для минимизации объема дозы при одновременном признании необходимости обеспечения точных измерений дозы в предполагаемом диапазоне. Объем одной дозы фенфлурамина гидрохлорида составляет от 0,4 до 6 мл. Кроме того, следующие факторы способствуют вкусовым качествам и приемлемости состава:

[205] Раствор фенфлурамина для перорального применения представляет собой состав на водной основе, который не содержит масла, неводного растворителя или нерастворенных частиц. Следовательно, не ожидается связанных с консистенцией проблем.

[206] Состав подслащен и ароматизирован общеприемлемым ароматизатором (вишня). Концентрации ароматизатора и подсластителя являются низкими, чтобы оставаться как можно ближе к нейтральному вкусу.

[207] Концентрация лекарственного вещества является низкой (2,5 мг/мл). При таких низких концентрациях распознаваемость вкуса лекарственного вещества обычно низкая, особенно с ароматизаторами и подсластителями.

[208] Состав является слегка вязким, что обычно способствует маскировке вкуса и вкусовым качествам вследствие меньшей площади контакта (меньшего распространения) на языке.

[209] Общая приемлемость и вкусовые качества состава были изучены у детей как часть клинического исследования, включающего предназначенный коммерческий состав. Вопросы, касающиеся вкусовых качеств и приемлемости, задавались в первые несколько месяцев открытого расширенного исследования (Исследование 1503).

[210] Краткое изложение вариантов состава

[211] Во время клинической разработки использовали два варианта композиции состава. Окрашенная красным клиническая композиция включала 1,25, 2,5 и 5 мг/мл фенфлурамина гидрохлорида, а также плацебо. Бесцветные клинические композиции включали такие же концентрации фенфлурамина гидрохлорида. В Таблице 7 представлено сравнение двух составов, используемых в клинических исследованиях. Краткое изложение вариантов состава также обсуждено в данном разделе. В Таблице 7 перечислены партии, изготовленные на сегодняшний день для каждого состава, и их использование.

Таблица 7: Варианты состава раствора лекарственного препарата фенфлурамина гидрохлорида для перорального применения

Ингредиент	Количество (мг/мл)
Красный клинический состав	Бесцветный клинический состав
Фенфлурамина гидрохлорид	На основании данных на этикетке1)	На основании данных на этикеткеa
Метилпарабен натрия	2,0	2,0
Этилпарабен натрия	0,2	0,2
Сукралоза	1,0	1,0
Гидроксиэтилцеллюлоза	5,0	5,0
Вишневый ароматизатор	0,5	1,0
FD&C Red #40	0,2	-
Калия цитрат моногидрат	10,2	10,2
Лимонная кислота моногидрат	3,9	5,5
Вода для приготовления раствора	в достаточном количестве до 1,0 мл	в достаточном количестве до 1,0 мл

а 1,25 мг/мл, 2,5 мг/мл, 5 мг/мл или плацебо

ПРИМЕР 3

[212] Описание лекарственной формы

[213] Раствор фенфлурамина для перорального введения представляет собой бесцветный раствор со вкусом вишни для перорального применения, содержащий 2,5 мг/мл фенфлурамина гидрохлорида (эквивалентно 2,16 мг/мл фенфлурамина) в водном наполнителе.

[214] Раствор содержится в многодозовой бутылке из полиэтилена высокой плотности (ПЭВП), закрытой с защитой от детей с контролем вскрытия крышки. Продукт будет вводиться с использованием шприца для перорального применения подходящего размера, который будет оставлен без лекарственного препарата. Вставной наконечник для бутылки будет вставлен в отверстие бутылки до наливания.

[215] Композиция

[216] Композиция раствора фенфлурамина для перорального применения приведена в Таблице 8.

Таблица 8: Композиция раствора фенфлурамина для перорального применения

Ингредиент	Функция	Количество (мг/мл)
Фенфлурамина HCl	Активное вещество	2,5
Метилпарабен натрия	Консервант	2,0b
Этилпарабен натрия	Консервант	0,2b
Сукралоза	Подсластитель	1,0
Гидроксиэтилцеллюлоза	Загуститель	5,0
Вишневый ароматизатор	Ароматизатор	1,0
Калия цитрат моногидрат	Буферный агент	10,2
Лимонная кислота моногидрат	Буферный агент	5,5
Вода для приготовления раствора	Растворитель	в достаточном количестве до 1,0 мл

[217] Упаковка

[218] Основным контейнером для раствора фенфлурамина для перорального применения является белая круглая бутылка из ПЭВП с винтовой горловиной 28 мм. Для упаковки лекарственного препарата можно использовать шесть различных размеров бутылки. Они представляют собой: 30, 60, 120, 250, 360 и 500 мл. Все бутылки одинакового дизайна и конструкции.

[219] Крышка от бутылки представляет собой пластиковую (многослойную) крышку с защитой от детей с полоской для контроля вскрытия и напечатанными исходными инструкциями.

[220] В следующих таблицах представлены другие представляющие интерес составы.

Таблица 9: Композиция раствора фенфлурамина для перорального применения

Ингредиент	Функция	Количество (мг/мл)
Фенфлурамина HCl	Активное вещество	2,5
Метилпарабен натрия	Консервант	2,0b
Этилпарабен натрия	Консервант	0,2b
Сукралоза	Подсластитель	1,0
Ксантановая камедь	Загуститель	5,0
Вишневый ароматизатор	Ароматизатор	1,0
Калия цитрат моногидрат	Буферный агент	10,2
Лимонная кислота моногидрат	Буферный агент	5,5
Вода для приготовления раствора	Растворитель	в достаточном количестве до 1,0 мл

Таблица 10: Композиция раствора фенфлурамина для перорального применения

Ингредиент	Функция	Количество (мг/мл)
Фенфлурамина HCl	Активное вещество	2,5
Метилпарабен натрия	Консервант	2,0b
Этилпарабен натрия	Консервант	0,2b
Сукралоза	Подсластитель	1,0
Повидон K-90	Загуститель	5,0
Вишневый ароматизатор	Ароматизатор	1,0
Калия цитрат моногидрат	Буферный агент	10,2
Лимонная кислота моногидрат	Буферный агент	5,5
Вода для приготовления раствора	Растворитель	в достаточном количестве до 1,0 мл

Таблица 11: Композиция раствора фенфлурамина для перорального применения

Ингредиент	Функция	Количество (мг/мл)
Фенфлурамина HCl	Активное вещество	2,5
Метилпарабен натрия	Консервант	2,0b
Этилпарабен натрия	Консервант	0,2b
Сукралоза	Подсластитель	1,0
Гидроксиэтилцеллюлоза	Загуститель	5,0
Апельсиновый ароматизатор	Ароматизатор	1,0
Калия цитрат моногидрат	Буферный агент	10,2
Лимонная кислота моногидрат	Буферный агент	5,5
Вода для приготовления раствора	Растворитель	в достаточном количестве до 1,0 мл

Таблица 12: Композиция раствора фенфлурамина для перорального применения

Ингредиент	Функция	Количество (мг/мл)
Фенфлурамин HCl	Активное вещество	2,5
Метилпарабен натрия	Консервант	2,0b
Этилпарабен натрия	Консервант	0,2b
Сукралоза	Подсластитель	1,0
Гидроксиэтилцеллюлоза	Загуститель	5,0
Клубничный ароматизатор	Ароматизатор	1,0
Калия цитрат моногидрат	Буферный агент	10,2
Лимонная кислота моногидрат	Буферный агент	5,5
Вода для приготовления раствора	Растворитель	в достаточном количестве до 1,0 мл

[221] Предшествующее просто иллюстрирует принципы изобретения. Понятно, что специалист в данной области техники сможет разработать различные положения, которые, хотя и не описаны и не показаны в настоящем описании явно, воплощают принципы изобретения и включены в его сущность и объем. Кроме того, все примеры и условный язык, приведенные в настоящем описании, главным образом предназначены для того, чтобы помочь читателю понять принципы изобретения и концепции, внесенные изобретателями в развитие техники, и должны быть истолкованы как не ограничивающие такие конкретно перечисленные примеры и условия. Кроме того, все утверждения в настоящем описании, в которых приводятся принципы, аспекты и варианты осуществления изобретения, а также его конкретные примеры, предназначены для охвата как его структурных, так и функциональных эквивалентов. Кроме того, предполагается, что такие эквиваленты включают как известные в настоящее время эквиваленты, так и эквиваленты, разработанные в будущем, то есть любые разработанные элементы, которые выполняют ту же функцию, независимо от структуры. Следовательно, объем настоящего изобретения не предназначен для ограничения примерными вариантами осуществления, показанными и описанными в настоящей заявке. Скорее, объем и сущность настоящего изобретения воплощен в прилагаемой формуле изобретения.

1. Состав для повышения соблюдения кетогенной диеты пациентом, у которого диагностирована рефрактерная эпилепсия, содержащий:

фенфлурамина гидрохлорид, метилпарабен натрия в концентрации 2 мг/мл, этилпарабен натрия в концентрации 0,2 мг/мл, сукралозу в концентрации 1,0 мг/мл, гидроксиэтилцеллюлозу в концентрации 5,0 мг/мл, ароматизатор в концентрации 1,0 мг/мл, калия цитрата моногидрат в концентрации 10,2 мг/мл, лимонной кислоты моногидрат в концентрации 5,5 мг/мл и воду;

при этом фенфлурамина гидрохлорид присутствует в составе в диапазоне концентраций от 0,5 мг/мл до 5 мг/мл.

2. Состав по п.1, где у пациента был диагностирован синдром Драве.

3. Состав по п.1, где рефрактерная эпилепсия выбрана из группы, состоящей из синдрома Драве, синдрома Леннокса-Гасто и синдрома Дузе.

4. Состав по п.1, где пациент младше 18 лет.

5. Состав по п.1, где концентрация фенфлурамина гидрохлорида составляет 2,5 мг/мл.

6. Состав по п.1, где ароматизатор является вишневым ароматизатором.

7. Способ повышения соблюдения кетогенной диеты, включающий: употребление кетогенной диеты пациентом, у которого диагностирована рефрактерная эпилепсия, в течение периода нескольких дней; и введение пациенту, в течение периода нескольких дней, состава, содержащего фенфлурамина гидрохлорид, метилпарабен натрия в концентрации 2 мг/мл, этилпарабен натрия в концентрации 0,2 мг/мл, сукралозу в концентрации 1,0 мг/мл, гидроксиэтилцеллюлозу в концентрации 5,0 мг/мл, ароматизатор в концентрации 1,0 мг/мл, калия цитрата моногидрат в концентрации 10,2 мг/мл, лимонной кислоты моногидрат в концентрации 5,5 мг/мл и воду; при этом фенфлурамина гидрохлорид присутствует в составе в диапазоне концентраций от 0,5 мг/мл до 5 мг/мл.

8. Способ по п.7, где введение происходит в течение нескольких недель.

9. Способ по п.7, где введение происходит в течение нескольких месяцев.

10. Способ по п.7, где введение состава происходит в то же время, непосредственно перед или непосредственно после каждого приема пищи кетогенной диеты, и при этом рефрактерная эпилепсия представляет собой синдром Драве или синдрома Леннокса-Гасто.

11. Способ по п.8, где рефрактерная эпилепсия представляет собой синдром Драве.

12. Способ по п.8, где рефрактерная эпилепсия представляет собой синдром Леннокса-Гасто.

13. Способ по п.8, где рефрактерная эпилепсия представляет собой синдром Дузе.

14. Способ по п.7, где пациент младше 18 лет.

15. Способ по п.7, где концентрация фенфлурамина гидрохлорида составляет 2,5 мг/мл.

16. Состав по п.8, где ароматизатор является вишневым ароматизатором.

17. Способ лечения пациента с диагнозом эпилептической энцефалопатии, где пациент начинает или поддерживает режим кетогенной диеты, включающий:

употребление кетогенной диеты пациентом в течение нескольких дней; и

введение пациенту в течение нескольких дней состава фенфлурамина гидрохлорида, метилпарабена натрия в концентрации 2 мг/мл, этилпарабена натрия в концентрации 0,2 мг/мл, сукралозы в концентрации 1,0 мг/мл, гидроксиэтилцеллюлозы в концентрации 5,0 мг/мл, ароматизатора в концентрации 1,0 мг/мл, калия цитрата моногидрата в концентрации 10,2 мг/мл, лимонной кислоты моногидрата в концентрации 5,5 мг/мл и воды; или эквивалентного состава, где состав вводят в количестве максимум до 26 мг/день фенфлурамина;

где фенфлурамина гидрохлорид присутствует в составе в концентрации в диапазоне от 0,5 мг/мл до 5 мг/мл и способствует соблюдению кетогенной диеты; и

при этом доза фенфлурамина 26 мг в составе, содержащем фенфлурамин, содержит менее 2 калорий углеводов на дозу.

18. Способ по п.17, где эпилептическую энцефалопатию выбирают из группы, состоящей из синдрома Драве, синдрома Леннокса-Гасто, синдрома Дузе, мутации CDKL5 и мутации MECP2.

19. Способ по п.17, где у пациента диагностирован синдром Драве.

20. Способ по п.17, где употребление кетогенной диеты и введение состава осуществляется в течение периода нескольких недель.

21. Способ по п.17, где употребление кетогенной диеты и введение состава осуществляется в течение нескольких месяцев.

22. Способ по п.17, где рефрактерную эпилепсию выбирают из группы, состоящей из синдрома Драве, синдрома Леннокса-Гасто и синдрома Дузе.

23. Способ по п.21, где введение состава осуществляют в одно и то же время, непосредственно перед или сразу после каждого приема пищи при кетогенной диете, и где рефрактерной эпилепсией является синдром Драве или синдром Леннокса-Гасто.

24. Способ по п.17, где пациент младше 18 лет.

25. Способ по п.20, где концентрация фенфлурамина гидрохлорида составляет 2,5 мг/мл.

26. Способ по п.20, где рефрактерной эпилепсией является синдром Драве.

27. Способ по п.20, где рефрактерной эпилепсией является синдром Леннокса-Гасто.

28. Способ по п.20, где рефрактерной эпилепсией является синдром Дузе.

29. Способ по п.20, где ароматизатор представляет собой вишневый ароматизатор.

30. Способ лечения пациента с диагнозом эпилептической энцефалопатии, где пациент начинает или поддерживает кетогенную диету, включающий:

употребление пациентом кетогенной диеты в течение нескольких дней; и

введение пациенту в течение нескольких дней состава фенфлурамина гидрохлорида, метилпарабена натрия, этилпарабена натрия, сукралозы, гидроксиэтилцеллюлозы, вишневого ароматизатора, цитрата калия моногидрата, лимонной кислоты моногидрата и воды,

при этом фенфлурамина гидрохлорид присутствует в составе в концентрации в диапазоне 0,5 мг/мл до 5 мг/мл, а состав, содержащий 26 мг фенфлурамина, содержит менее 2 калорий углеводов.

31. Способ по п.30, где у пациента диагностирован синдром Драве.

32. Способ по п.30, где употребление кетогенной диеты и введение состава осуществляется в течение периода нескольких недель.

33. Способ по п.30, где употребление кетогенной диеты и введение состава осуществляется в течение нескольких месяцев.

34. Способ по п.30, где рефрактерную эпилепсию выбирают из группы, состоящей из синдрома Драве, синдрома Леннокса-Гасто и синдрома Дузе.

35. Способ по п.34, где введение состава осуществляют в одно и то же время, непосредственно перед или сразу после каждого приема пищи при кетогенной диете.

36. Способ по п.30, где пациент младше 18 лет.

37. Способ по п.32, где концентрация фенфлурамина гидрохлорида составляет 2,5 мг/мл.

38. Способ по п.32, где рефрактерной эпилепсией является синдром Драве.

39. Способ по п.32, где рефрактерной эпилепсией является синдром Леннокса-Гасто.

40. Способ по п.32, где рефрактерной эпилепсией является синдром Дузе.

41. Способ лечения пациента с диагнозом эпилептической энцефалопатии, где пациент начинает или поддерживает кетогенную диету, включающий:

употребление пациентом кетогенной диеты в течение нескольких дней; и

введение пациенту в течение нескольких дней состава фенфлурамина гидрохлорида, метилпарабена натрия, этилпарабена натрия, сукралозы, гидроксиэтилцеллюлозы, вишневого ароматизатора, цитрата калия моногидрата, лимонной кислоты моногидрата и воды, при этом состав вводят в количестве максимум до 26 мг/день фенфлурамина в пересчете на свободное основание;

где фенфлурамина гидрохлорид присутствует в составе в концентрации в диапазоне от 0,5 мг/мл до 5 мг/мл и способствует соблюдению кетогенной диеты; и

при этом доза фенфлурамина 26 мг, рассчитанная как свободное основание в составе, содержащем фенфлурамин, содержит не более 0,1% углеводов, полученных из вишневого ароматизатора.

42. Способ лечения пациента с диагнозом эпилептической энцефалопатии, где пациент начинает или поддерживает кетогенную диету, включающий:

употребление пациентом кетогенной диеты в течение нескольких дней; и

введение пациенту в течение нескольких дней состава фенфлурамина гидрохлорида, метилпарабена натрия, этилпарабена натрия, сукралозы, гидроксиэтилцеллюлозы, вишневого ароматизатора, цитрата калия моногидрата, лимонной кислоты моногидрата и воды, при этом состав вводят в количестве максимум до 26 мг/день фенфлурамина в пересчете на свободное основание;

где фенфлурамина гидрохлорид присутствует в составе в концентрации в диапазоне от 0,5 мг/мл до 5 мг/мл и способствует соблюдению кетогенной диеты; и

где доза фенфлурамина 26 мг, рассчитанная как свободное основание в составе, содержащем фенфлурамин, содержит менее 2 калорий углеводов.