Способ прогнозирования тяжести covid-19

Изобретение относится к медицине, а именно к инфекционным болезням, и может быть использовано для прогнозирования тяжести COVID-19. Определяют количественное содержание цитокинов IL-8, IL-10, МСР-1, IFN-γ, фактора неоангиогенеза VEGF, относительное содержание CD3-8+, CD3+8+, CD19+-лимфоцитов, абсолютное содержание CD3-8+, CD3+25+ и CD3-16+56+-лимфоцитов. Вычисляют значения функций классификации степеней тяжести COVID-19. Определяют степень тяжести COVID-19, за которую принимают клиническую форму, соответствующую функции классификации с наибольшим значением. Способ обеспечивает повышение точности прогнозирования тяжести COVID-19 в первые 12 суток после появления его симптомов за счет определения у больного COVID-19 уровней цитокинов, фактора роста эндотелия сосудов, иммунологических показателей крови и использования классификационных расчетных уравнений. 1 ил., 3 пр.

 

Изобретение относится к медицине, а именно к такой ее области, как инфекционные болезни, и предназначено для прогнозирования тяжести заболевания COVID-19, вызванного коронавирусом 2 (SARS-CoV-2).

Важной проблемой пандемии COVID-19 является задача раннего прогнозирования тяжести этого заболевания, успешное решение которой будет иметь большое значение для оптимизации тактики ведения больного и, соответственно, улучшения прогноза заболевания, а также сможет облегчить и объективизировать распределение медицинских ресурсов пациентам, нуждающимся в интенсивном лечении [1]. Ввиду значительной продолжительности начальной стадии и стадии прогрессирования COVID-19 степень его тяжести достоверно определяется лишь спустя 12-20 суток от начала заболевания, которое в этот период может прогрессировать и вызвать развитие острой дыхательной и полиорганной недостаточности. Ввиду значительной продолжительности начальной стадии и стадии прогрессирования COVID-19 степень его тяжести достоверно определяется лишь спустя 12-20 суток от начала заболевания, которое в этот период может прогрессировать и вызвать развитие острой дыхательной и полиорганной недостаточности. Это определяет необходимость разработки способов прогнозирования тяжести COVID-19 на ранних этапах развития заболевания, в частности, в его начальную стадию и стадию прогрессирования, т.е. в первые 12 суток после появления симптомов болезни.

С первых же шагов изучения COVID-19 было доказано значение различных биомаркеров воспаления, а также иммунологических показателей для прогнозирования тяжести заболевания [2, 3]. В настоящее время основные усилия исследователей направлены на создание способов прогнозирования тяжести COVID-19 на основе комплекса наиболее значимых показателей и повышение точности прогноза.

Известен способ прогнозирования тяжести COVID-19 путем определения концентрации комплекса сывороточных цитокинов и концентрации С-реактивного белка [4]. Данный способ позволяет прогнозировать тяжелую форму COVID-19 с прогностической ценностью положительного результата (ПЦПР) диагностики 69,6% [4].

Недостатками данного способа являются низкая точность и невозможность дифференцированного прогнозирования легкой и средней степеней тяжести COVID‐19.

Известен способ прогнозирования тяжести COVID-19 путем определения в сыворотке крови пациентов концентрации цитокина IL-6 и D- димера [5]. Данный способ также позволяет прогнозировать тяжелую форму COVID-19 с ПЦПР 81,4% [5].

Недостатками данного способа являются низкая точность и невозможность дифференцированного прогнозирования всех трех степеней тяжести COVID-19.

Известен способ прогнозирования тяжести COVID-19 путем определения в крови пациентов концентрации IL-6 и количества CD8 ⁺ -субпопуляций Т-лимфоцитов [6]. Данный способ позволяет прогнозировать тяжелую форму COVID-19 с ПЦПР 90,7% [6].

Недостатками данного способа являются невозможность дифференцированного прогнозирования всех степеней тяжести COVID-19 и низкая точность прогнозирования. Этот способ выбран нами в качестве прототипа.

Целью изобретения являются повышение точности прогнозирования тяжести COVID-19 и достижение возможности прогнозирования каждой из трех степеней заболевания в первые 12 суток после появления его симптомов.

Для достижения указанной цели был проведен ретроспективный пошаговый линейный дискриминантный анализ 8 различных количественных биомаркеров воспаления и неоангиогенеза, а также 16 иммунологических показателей у 80 пациентов с COVID-19, позволивший выделить оптимальную группу показателей, наиболее точно отражающих тяжесть этого заболевания.

В результате заявленная цель достигается тем, что у больного COVID-19 определяют цитокины, фактор роста эндотелия сосудов и иммунологические показатели крови и вычисляют значения функций классификации степеней тяжести COVID-19 по формулам:

КF ₁ = 0,0175х₁ - 0,0289х₂ + 0,0048х₃ – 0,1343х₄ - 0,0007х₅ + 9,5572х₆ +

+ 2,2192х₇ + 0,9537х₈ – 367,1635х₉ + 278,8646х₁₀ + 79,3535х₁₁ – 69,8445;

КF ₂ = -0,0330х₁ + 0,2378х₂ - 0,0322х₃ + 0,1134х₄ + 0,0108х₅ + 12,4437х₆ +

+ 2,1859х₇ + 1,4044х₈ – 568,5282х₉ + 455,3042х₁₀ + 100,4661х₁₁ – 77,4511;

КF ₃ = -0,0292х₁ + 0,3034х₂ - 0,0291х₃ + 0,0682х₄ + 0,0122х₅ + 9,3751х₆ +

+ 1,5484х₇ + 2,2026х₈ – 502,4342х₉ + 333,6808х₁₀ + 95,2472х₁₁ – 55,1155,

где КF₁ – значение функции классификации легкой формы COVID-19; КF₂ – значение функции классификации среднетяжелой формы COVID-19; КF₃ – значение функции классификации тяжелой и крайне тяжелой форм COVID-19; х₁ – количественное содержание IL-8, пг/мл; х₂ – количественное содержание IL-10, пг/мл; х₃ – количественное содержание МСР-1, пг/мл; х₄ – количественное содержание IFN-γ, пг/мл; х₅ – количественное содержание VEGF, пг/мл; х₆ – относительное содержание CD3-8+-лимфоцитов, %; х₇ – относительное содержание CD3+8+-лимфоцитов, %; х₈ – относительное содержание CD19+-лимфоцитов, %; х₉ – абсолютное содержание CD3-8+-лимфоцитов·10⁹/л; х₁₀ – абсолютное содержание CD3+25+-лимфоцитов·10⁹/л; х₁₁ – абсолютное содержание CD3-16+56+-лимфоцитов·10⁹/л, определяют степень тяжести COVID‐19, за которую принимают клиническую форму, соответствующую функции классификации с наибольшим значением.

Для определения точности разработанной дискриминантной модели прогнозирования тяжести COVID-19 было осуществлено ее тестирование на той же выборке из 80 пациентов. Итоговые оценки базовых показателей диагностической значимости разработанного способа прогнозирования приведены в таблице – Фиг 1.

Из таблицы видно, что индекс точности предлагаемого способа прогнозирования тяжести COVID-19 по выборочным данным составляет 100,0%, а при широком внедрении в практику будет находиться в пределах 95,4%-100,0%.

Сравнение предлагаемого способа с другими, известными в медицине, показало его соответствие критериям изобретения.

Способ реализуется следующим образом.

1. Проводят иммунологическое исследование крови и определяют следующие показатели:

– количественное содержание IL-8, пг/мл;

– количественное содержание IL-10, пг/мл;

– количественное содержание МСР-1, пг/мл;

– количественное содержание IFN-γ, пг/мл;

– количественное содержание VEGF, пг/мл;

– относительное содержание CD3-8+-лимфоцитов, %;

– относительное содержание CD3+8+-лимфоцитов, %;

– относительное содержание CD19+-лимфоцитов, %;

– абсолютное содержание CD3-8+-лимфоцитов·10⁹/л;

– абсолютное содержание CD3+25+-лимфоцитов·10⁹/л;

– абсолютное содержание CD3-16+56+-лимфоцитов·10⁹/л.

2. Вычисляют значения функций классификации степеней тяжести COVID-19 по формулам:

КF ₁ = 0,0175х₁ - 0,0289х₂ + 0,0048х₃ – 0,1343х₄ - 0,0007х₅ + 9,5572х₆ +

+ 2,2192х₇ + 0,9537х₈ – 367,1635х₉ + 278,8646х₁₀ + 79,3535х₁₁ – 69,8445;

КF ₂ = -0,0330х₁ + 0,2378х₂ - 0,0322х₃ + 0,1134х₄ + 0,0108х₅ + 12,4437х₆ +

+ 2,1859х₇ + 1,4044х₈ – 568,5282х₉ + 455,3042х₁₀ + 100,4661х₁₁ – 77,4511;

КF ₃ = -0,0292х₁ + 0,3034х₂ - 0,0291х₃ + 0,0682х₄ + 0,0122х₅ + 9,3751х₆ +

+ 1,5484х₇ + 2,2026х₈ – 502,4342х₉ + 333,6808х₁₀ + 95,2472х₁₁ – 55,1155,

где КF₁ – значение функции классификации легкой формы COVID-19; КF₂ – значение функции классификации среднетяжелой формы COVID-19; КF₃ – значение функции классификации тяжелой и крайне тяжелой форм COVID-19; х₁ – количественное содержание IL-8, пг/мл; х₂ – количественное содержание IL-10, пг/мл; х₃ – количественное содержание МСР-1, пг/мл; х₄ – количественное содержание IFN-γ, пг/мл; х₅ – количественное содержание VEGF, пг/мл; х₆ – относительное содержание CD3-8+-лимфоцитов, %; х₇ – относительное содержание CD3+8+-лимфоцитов, %; х₈ – относительное содержание CD19+-лимфоцитов, %; х₉ – абсолютное содержание CD3-8+-лимфоцитов·10⁹/л; х₁₀ – абсолютное содержание CD3+25+-лимфоцитов·10⁹/л; х₁₁ – абсолютное содержание CD3-16+56+-лимфоцитов·10⁹/л.

3. Определяют степень тяжести COVID-19, за которую принимают клиническую форму, соответствующую функции классификации с наибольшим значением.

Способ иллюстрируется клиническими примерами.

Пример 1. У пациентки 75 лет с COVID-19 в начальный период (на 2-й день после появления первых симптомов) при лабораторном исследовании крови определены следующие значения диагностических показателей: количественное содержание IL-8 – 7,25 пг/мл, IL-10 -12,01 пг/мл, МСР-1 – 5,17 пг/мл, IFN-γ – 193,63 пг/мл, VEGF- 172,27 пг/мл, относительное содержание CD3-8+-лимфоцитов - 36%, CD3+8+-лимфоцитов – 6,5%, CD19+-лимфоцитов - 13%, абсолютное содержание CD3-8+-лимфоцитов – 0,18·10⁹/л, CD3+25+-лимфоцитов – 0,55·10⁹/л, CD3-16+56+-лимфоцитов – 0,08·10⁹/л.

Отсюда значения функций классификации степеней тяжести COVID-19 равняются:

КF ₁ = 0,0175·7,25 - 0,0289·12,01 + 0,0048·5,17 – 0,1343·193,63 –

- 0,0007·172,27 + 9,5572·36 + 2,2192·6,5 + 0,9537·13 – 367,1635·0,18 +

+ 278,8646·0,55 + 79,3535·0,08 – 69,8445 = 86,820,

КF ₂ = -0,0330·7,25 + 0,2378·12,01 - 0,0322·5,17 + 0,1134·193,63 +

+ 0,0108·172,27 + 12,4437·36 + 2,1859·6,5 + 1,4044·13 – 568,5282·0,18 +

+ 455,3042·0,55 + 100,4661·0,08 – 77,4511 = 80,933,

КF ₃ = -0,0292·7,25 + 0,3034·12,01 - 0,0291·5,17 + 0,0682·193,63 +

+ 0,0122·172,27 + 9,3751·36 + 1,5484·6,5 + 2,2026·13 – 502,4342·0,18 +

+ 333,6808·0,55 + 95,2472·0,08 – 55,1155 = 71,256.

Поскольку среди вычисленных функций классификации значение функции КF₁ = 86,820 является наибольшим, то у данной пациентки, несмотря на пожилой возраст, заболевание COVID-19 должно было протекать в легкой форме. Это позволило госпитализировать пациентку в стационар для лечения COVID-19 на койки для пациентов в состоянии средней тяжести. Впоследствии на основании комплекса клинико-лабораторных показателей у пациентки была диагностирована легкая форма COVID-19.

Пример 2. У пациентки 63 лет с COVID-19 в начальный период (на 3-й день болезни) при лабораторном исследовании крови определены следующие значения диагностических показателей: количественное содержание IL-8 – 28,55 пг/мл, IL-10 -30,33 пг/мл, МСР-1 – 569,23 пг/мл, IFN-γ – 11,10 пг/мл, VEGF- 372,11 пг/мл, относительное содержание CD3-8+-лимфоцитов - 36%, CD3+8+-лимфоцитов – 4,2%, CD19+-лимфоцитов - 12%, абсолютное содержание CD3-8+-лимфоцитов – 0,08·10⁹/л, CD3+25+-лимфоцитов – 0,27·10⁹/л, CD3-16+56+-лимфоцитов – 0,06·10⁹/л.

Отсюда значения функций классификации степеней тяжести COVID‐19 равняются:

КF ₁ = 0,0175·28,55 - 0,0289·30,33 + 0,0048·569,23 – 0,1343·11,10 –

- 0,0007·372,11 + 9,5572·36 + 2,2192·4,2 + 0,9537·12 – 367,1635·0,08 +

+ 278,8646·0,27 + 79,3535·0,06 – 69,8445 = 67,100,

КF ₂ = -0,0330·28,55 + 0,2378·30,33 - 0,0322·569,23 + 0,1134·11,10 +

+ 0,0108·372,11 + 12,4437·36 + 2,1859·4,2 + 1,4044·12 – 568,5282·0,08 +

+ 455,3042·0,27 + 100,4661·0,06 – 77,4511 = 83,364,

КF ₃ = -0,0292·28,55 + 0,3034·30,33 - 0,0291·569,23 + 0,0682·11,10 +

+ 0,0122·372,11 + 9,3751·36 + 1,5484·4,2 + 2,2026·12 – 502,4342·0,08 +

+ 333,6808·0,27 + 95,2472·0,06 – 55,1155 = 78,498.

Поскольку среди вычисленных функций классификации значение функции КF₂ = 83,364 является наибольшим, то у данной пациентки была прогнозирована среднетяжелая форма COVID-19. Это позволило госпитализировать пациентку в стационар для лечения COVID-19 на койки для пациентов в состоянии средней тяжести. Впоследствии на основании комплекса клинико-лабораторных показателей у этой пациентки была диагностирована среднетяжелая форма COVID-19.

Пример 3. У пациента 40 лет с COVID-19 в период прогрессирования (на 4-й день болезни) при лабораторном исследовании крови определены следующие значения диагностических показателей: количественное содержание IL-8 – 5,82 пг/мл, IL-10 -4,05 пг/мл, МСР-1 – 377,40 пг/мл, IFN-γ – 5,49 пг/мл, VEGF- 48,02 пг/мл, относительное содержание CD3-8+-лимфоцитов - 27%, CD3+8+-лимфоцитов – 3,8%, CD19+-лимфоцитов - 10%, абсолютное содержание CD3-8+-лимфоцитов – 0,05·10⁹/л, CD3+25+-лимфоцитов – 0,2·10⁹/л, CD3-16+56+-лимфоцитов – 0,036·10⁹/л.

Отсюда значения функций классификации степеней тяжести COVID-19 равняются:

КF ₁ = 0,0175·5,82 - 0,0289·4,05 + 0,0048·377,40 – 0,1343·5,49 –

- 0,0007·48,02 + 9,5572·27 + 2,2192·3,8 + 0,9537·10 – 367,1635·0,05 +

+ 278,8646·0,2 + 79,3535·0,036 – 69,8445 = 42,830,

КF ₂ = -0,0330·5,82 + 0,2378·4,05 - 0,0322·377,40 + 0,1134·5,49 +

+ 0,0108·48,02 + 12,4437·27 + 2,1859·3,8 + 1,4044·10 – 568,5282·0,05 +

+ 455,3042·0,2 + 100,4661·0,036 – 77,4511 = 55,148,

КF ₃ = -0,0292·5,82 + 0,3034·4,05 - 0,0291·377,40 + 0,0682·5,49 +

+ 0,0122·48,02 + 9,3751·27 + 1,5484·3,8 + 2,2026·10 – 502,4342·0,05 +

+ 333,6808·0,2 + 95,2472·0,036 – 55,1155 = 55,372.

Поскольку среди вычисленных функций классификации значение функции КF₃ = 55,372 является наибольшим, то у данного пациента заболевание COVID-19 должно было протекать в тяжелой форме. Это позволило госпитализировать данного пациента в стационар для лечения COVID-19 на койки для пациентов в тяжелом состоянии. Впоследствии на основании комплекса клинико-лабораторных показателей у этого пациента была диагностирована тяжелая форма COVID-19.

Таким образом, предлагаемый способ позволяет в первые 12 суток от появления симптомов заболевания прогнозировать тяжесть COVID-19 с точностью 100,0%. Изобретение целесообразно использовать в клинической практике для прогнозирования тяжести COVID-19.

Источники информации:

1. Cheng B, Hu J, Zuo X, Chen J, Li X, Chen Y, Yang G, Shi X, Deng A. Predictors of progression from moderate to severe coronavirus disease 2019: a retrospective cohort. Clin Microbiol Infect. 2020 Oct;26(10):1400-1405. doi: 10.1016/j.cmi.2020.06.033. Epub 2020 Jul 2. PMID: 32622952; PMCID: PMC7331556.

2. Zhu Z, Cai T, Fan L, Lou K, Hua X, Huang Z, Gao G. Clinical value of immune-inflammatory parameters to assess the severity of coronavirus disease 2019. Int J Infect Dis. 2020 Jun;95:332-339. doi: 10.1016/j.ijid.2020.04.041. Epub 2020 Apr 22. PMID: 32334118; PMCID: PMC7195003.

3. Sugiyama M, Kinoshita N, Ide S, Nomoto H, Nakamoto T, Saito S, Ishikane M, Kutsuna S, Hayakawa K, Hashimoto M, Suzuki M, Izumi S, Hojo M, Tsuchiya K, Gatanaga H, Takasaki J, Usami M, Kano T, Yanai H, Nishida N, Kanto T, Sugiyama H, Ohmagari N, Mizokami M. Serum CCL17 level becomes a predictive marker to distinguish between mild/moderate and severe/critical disease in patients with COVID-19. Gene. 2021;766:145145. doi: 10.1016/j.gene.2020.145145.

4. Han H, Ma Q, Li C, Liu R, Zhao L, Wang W, Zhang P, Liu X, Gao G, Liu F, Jiang Y, Cheng X, Zhu C, Xia Y. Profiling serum cytokines in COVID-19 patients reveals IL-6 and IL-10 are disease severity predictors. Emerg Microbes Infect. 2020 Dec;9(1):1123-1130. doi: 10.1080/22221751.2020.1770129. PMID: 32475230; PMCID: PMC7473317.

5. Gao Y, Li T, Han M, Li X, Wu D, Xu Y, Zhu Y, Liu Y, Wang X, Wang L. Diagnostic utility of clinical laboratory data determinations for patients with the severe COVID-19. J Med Virol. 2020;92(7):791-796. doi: 10.1002/jmv.25770.

6. Luo M, Liu J, Jiang W, Yue S, Liu H, Wei S. IL-6 and CD8+ T cell counts combined are an early predictor of in-hospital mortality of patients with COVID-19. JCI Insight. 2020;5(13):e139024. doi: 10.1172/jci.insight.139024.

Способ прогнозирования тяжести COVID-19 путем лабораторного исследования крови, отличающийся тем, что определяют количественное содержание цитокинов IL-8, IL-10, МСР-1, IFN-γ, фактора неоангиогенеза VEGF, относительное содержание CD3-8+, CD3+8+, CD19+-лимфоцитов, абсолютное содержание CD3-8+, CD3+25+ и CD3-16+56+-лимфоцитов, вычисляют значения функций классификации степеней тяжести COVID-19 по формулам:

КF ₁ = 0,0175х₁ - 0,0289х₂ + 0,0048х₃ – 0,1343х₄ - 0,0007х₅ + 9,5572х₆ +

+ 2,2192х₇ + 0,9537х₈ – 367,1635х₉ + 278,8646х₁₀ + 79,3535х₁₁ – 69,8445;

КF ₂ = -0,0330х₁ + 0,2378х₂ - 0,0322х₃ + 0,1134х₄ + 0,0108х₅ + 12,4437х₆ +

+ 2,1859х₇ + 1,4044х₈ – 568,5282х₉ + 455,3042х₁₀ + 100,4661х₁₁ – 77,4511;

КF ₃ = -0,0292х₁ + 0,3034х₂ - 0,0291х₃ + 0,0682х₄ + 0,0122х₅ + 9,3751х₆ +

+ 1,5484х₇ + 2,2026х₈ – 502,4342х₉ + 333,6808х₁₀ + 95,2472х₁₁ – 55,1155,

где КF₁ – значение функции классификации легкой формы COVID-19; КF₂ – значение функции классификации среднетяжелой формы COVID-19; КF₃ – значение функции классификации тяжелой и крайне тяжелой форм COVID-19; х₁ – количественное содержание IL-8, пг/мл; х₂ – количественное содержание IL-10, пг/мл; х₃ – количественное содержание МСР-1, пг/мл; х₄ – количественное содержание IFN-γ, пг/мл; х₅ – количественное содержание VEGF, пг/мл; х₆ – относительное содержание CD3-8+-лимфоцитов, %; х₇ – относительное содержание CD3+8+-лимфоцитов, %; х₈ – относительное содержание CD19+-лимфоцитов, %; х₉ – абсолютное содержание CD3-8+-лимфоцитов·10⁹/л; х₁₀ – абсолютное содержание CD3+25+-лимфоцитов·10⁹/л; х₁₁ – абсолютное содержание CD3-16+56+-лимфоцитов·10⁹/л, определяют степень тяжести COVID-19, за которую принимают клиническую форму, соответствующую функции классификации с наибольшим значением.