Способ диагностики синдрома активации макрофагов при новой коронавирусной инфекции, вызванной вирусом sars - cov-2

Изобретение относится к медицине, а именно к анестезиологии-реаниматологии, терапии, инфекционным болезням, и может быть использовано для диагностики синдрома активации макрофагов (САМ) при новой коронавирусной инфекции, вызванной вирусом SARS-CoV-2. При поступлении в стационар в сыворотке венозной крови пациента определяют количественные показатели интерлейкина (ИЛ-6), С-реактивного белка (СРБ), ферритина, лактатдегидрогеназы (ЛДГ). На основании полученных данных устанавливают варианты диагностики САМ: САМ отсутствует при следующих показателях: уровень ИЛ-6 в сыворотке крови 0,1-5 пг/мл, уровень СРБ 0,2-15 мг/л, уровень ЛДГ 200-450 Ед/л, уровень ферритина 20-300 мкг/л, признаки острой дыхательной недостаточности (ОДН) отсутствуют; умеренный САМ при следующих показателях: уровень ИЛ-6 в диапазоне 5,1-49 пг/мл, уровень СРБ - 16-60 мг/л, уровень ЛДГ - 451-550 Ед/л, уровень ферритина - 301-800 мкг/л, признаки ОДН I степени; выраженный САМ при следующих показателях: уровень ИЛ-6 в диапазоне 50-300 пг/мл, уровень СРБ - более 61 мг/л, уровень ЛДГ - 551-2000 Ед/л, уровень ферритина - 801-3500 мкг/л, признаки ОДН II степени. Способ обеспечивает возможность ранней диагностики САМ и ОДН у пациентов с новой коронавирусной инфекцией, вызванной вирусом SARS-CoV-2, и определения степени тяжести САМ за счет того, что при поступлении в стационар у пациента осуществляют определение содержания в сыворотке крови ИЛ-6, СРБ, ферритина и ЛДГ, а также оценивают наличие или отсутствие ОДН. 5 пр.

 

Изобретение относится к области медицины, а именно анестезиологии-реаниматологии, терапии, инфекционным болезням, и может быть использовано для ранней диагностики синдрома активации макрофагов (САМ).

Уровень техники.

Новая коронавирусная инфекция, вызванная вирусом SARS-CoV-2, остается главной проблемой, на изучение которой направлены все усилия мирового научного сообщества. Накоплен большой клинический материал, позволяющий более эффективно проводить лечение пациентов, но еще существуют не решенные вопросы патогенеза развития и течения заболевания. В настоящее время идет активный поиск прогностических критериев, изучая которые можно будет выделять группы пациентов, угрожаемых по тяжелому течению заболевания или наступлению летального исхода [Bohn MK, Lippi G, Horvath A, Sethi S. et al. Molecular, serological, and biochemical diagnosis and monitoring of COVID-19: IFCC taskforce evaluation of the latest evidence. Clin Chem Lab Med. 2020; 58(7): 1037-1052. doi: 10.1515/cclm-2020-0722. Onur S.Т., Altin S., Sokucu S.N. et al. Could ferritin level be an indicator of COVID-19 disease mortality? J Med Virol. 2021 Mar; 93(3):1672-1677. doi: 10.1002/jmv.26543. Sette A., Crotty S. Adaptive immunity to SARS-CoV-2 and COVID-19Cell.2021; 184(4): 861-880. doi: 10.1016/j.cell.2021.01.007].

Гиперцитокинемия, повышенный уровень ферритина, D-димера, С-реактивного белка (СРБ) являются диагностическими критериями САМ, который характерен для тяжелого течения COVID-19 [Mehta P., McAuley D.F., Brown M., et al. COVID-19: consider cytokine storm syndromes and immunosuppression. Lancet. 2020; 395 (10229):1033-1034. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30628-0. Li X., Xu S., Yu M. et al. Risk factors for severity and mortality in adult COVID-19 inpatients in Wuhan. J Allergy Clin Immunol. 2020; 146(1):110-118. doi: 10.1016/j.jaci.2020.04.006. Zhou F., Yu Т., Du R. et al. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study. Lancet. 2020; 395(10229):1054-1062. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30566-3].

В клинической практике для оценки выраженности воспалительного ответа при различных инфекционных заболеваниях наиболее часто используется определение в сыворотке крови СРБ [Rajab I.M., Hart Р.С., Potempa L.A. How C-Reactive Protein Structural Isoforms With Distinctive Bioactivities Affect Disease Progression. Front Immunol., 2020, no. 11 pp. 2126, doi: 10.3389/fimmu.2020.02126.]. Появилось большое количество научных публикаций, в которых показано, что уровень СРБ коррелирует с тяжестью течения новой коронавирусной инфекции, вызванной вирусом SARS-CoV-2, и распространенностью воспалительной инфильтрации в легких [Wang L. C-reactive protein levels in the early stage of COVID-19, Med. Maladies Infect., 2020, vol. 50, no. 4, pp. 332-334. doi:10.1016/j.medmal. 2020.03.007. Wang G., Wu C., Zhang Q. et al. С reactive protein level may predict the risk of COVID-19 aggravation. Open Forum Infectious Diseases, 2020, vol. 7, no. 5, ofaa153. doi: 10.1093/ofid/ofaa153.]. В работе G. Wang et al. установлена прямая положительная корреляционная связь между уровнем СРБ и поражением легких на ранней стадии болезни: чем он выше, тем больше повреждение легких и тяжелее течение заболевания. Концентрация СРБ 26,9 мг/мл в сыворотке крови может считаться потенциальным предиктором прогрессирования заболевания [Wang G., Wu С., Zhang Q. et al. C reactive protein level may predict the risk of COVID-19 aggravation. Open Forum Infectious Diseases, 2020, vol. 7, no. 5, ofaa153. doi: 10.1093/ofid/ofaa153.]. Но, в работах Lubell Y.et al., Coster D. et al. установлено, что уровень СРБ значительно выше при бактериальной, чем при вирусной инфекции [Lubell Y., Blacksell S.D., Dunachie S. et al. Performance of Creactive protein and procalcitonin to distinguish viral from bacterial and malarial causes of fever in Southeast Asia. BMC Infect. Dis., 2015, no. 15, pp. 511. doi: 10.1186/s 12879-015-1272-6. Coster D., Wasserman A., Fisher E., et al. Using the kinetics of C-reactive protein response to improve the differential diagnosis between acute bacterial and viral infections. Infection, 2020, no. 48, pp. 241-248. doi:10.1007/s15010-019-01383-6.].

Гиперцитокинемия, повышенный уровень ферритина, D-димера, СРБ являются диагностическими критериями САМ, который характерен для тяжелого течения COVID-19 [Li X., Xu S., Yu M. et al. Risk factors for severity and mortality in adult COVID-19 inpatients in Wuhan. J Allergy Clin Immunol., 2020, vol. 146, no. 1, pp. 110-118. doi: 10.1016/j.jaci.2020.04.006. Zhou F., Yu Т., Du R.. et al. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study. Lancet, 2020, vol. 395, no. 10229, pp. 1054-1062. doi:10.1016/S0140-6736(20)30566-3]. В работе Onur S.T. et al. показано, что ферритин, являющийся индикатором системного воспаления, может быть предиктором тяжести заболевания и смертности, т.к. средний уровень ферритина в сыворотке крови значительно (р<0,01) выше в группе умерших пациентов, по сравнению контролем (233,3 нг/мл против 451,25 нг/мл) [Onur S.Т., Altin S., Sokucu S.N. et al. Could ferritin level be an indicator of COVID-19 disease mortality? J Med Virol. 2021 Mar; 93(3):1672-1677. doi: 10.1002/jmv.26543].

Еще одним биомаркером, значительно изменяющимся при COVID-19, является фермент лактатдегидрогеназа (ЛДГ). Его продукция повышается у пациентов с тяжелой интерстициальной пневмонией, вызванной вирусом COVID-19. Считается, что ЛДГ в совокупности с повышенными уровнями интерлейкинов, СРБ, ферритина может быть прогнатическим критерием степени тяжести заболевания [Zhou F., Yu Т., Du R. et al. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study. Lancet, 2020, vol. 395, no. 10229, pp. 1054-1062. doi:10.1016/S0140-6736(20)30566-3].

Несмотря на многочисленность научных публикаций, в настоящее время не установлены критерии разграничения САМ по степени тяжести. На основании каких критериев можно прогнозировать ухудшение или положительную динамику в течение заболевания. При каких показателях ИЛ - 6, СРБ, ферритина и ЛДГ риск развития САМ минимальный, а в каких случаях имеется высокая вероятность тяжелого течения вплоть до летального исхода.

В настоящее время известны несколько документов, относящихся к диагностике САМ и острой дыхательной недостаточности (ОДН) при новой коронавирусной инфекции, вызванной вирусом SARS-CoV-2. К ним относятся следующие.

- Временные методические рекомендации Министерства здравоохранения Российской федерации «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)», последняя версия 15 от 22.02.2022 г. Недостатком документа является наличие простого перечисления лабораторных маркеров: мочевина, креатинин, электролиты, глюкоза, аланинаминотрансфераза, аспартатаминотрансфераза, билирубин, альбумин, лактат, лактатдегидрогеназа, ферритин, которые можно использовать для диагностики нарушений при новой коронавирусной инфекции. При этом отсутствуют конкретные их показатели при различных вариантах течения заболевания, отсутствуют рекомендации по ранней диагностике САМ, не показана их взаимосвязь с вероятностью развития ОДН. В классификации COVID-19 по степени тяжести лишь при среднетяжелом течении одним из критериев указан уровень СРБ - более 10 мг/л.

- Способ диагностики САМ у пациентов с активным системным ювенильным идиопатическим артритом, заключающийся в исследовании биохимических показателей крови и мочи. При наличии не менее трех значений следующих показателей: уменьшение числа тромбоцитов ≤211×109/л, уменьшение числа лейкоцитов ≤9,9×109/л, повышение АСТ>59,7 Е/л, повышение ЛДГ>882 Е/л, снижение альбумина ≤29 г/л, повышение ферритина >400 мкг/л, снижение фибриногена ≤1,8 г/л и наличие протеинурии <1,0 г/24 часа, диагностируют САМ (RU 2582915). Данный способ не может быть использован для пациентов с новой коронавирусной инфекцией, вызванной вирусом SARS-CoV-2, т.к. предназначен для диагностики определенного конкретного заболевания, отличного от новой коронавирусной инфекции.

- Способ количественной оценки агрегационной активности тромбоцитов у пациентов с новой коронавирусной инфекцией, который заключается в быстрой количественной оценке агрегационной активности тромбоцитов у пациентов с COVID-19 инфекцией (RU 2760095). Ограничением данного способа является определение только функции тромбоцитов, которые обеспечивают одно из звеньев гемостаза, но не могут помочь в ранней диагностике САМ.

- Способ выявления антител-иммуноглобулинов класса G в сыворотке крови к возбудителям тяжелых респираторных вирусных инфекций, включая SARS-CoV-2, с одновременным прогнозом тяжести протекания коронавирусной инфекции COVID-19, на гидрогелевом биочипе (RU 2746815). Данный способ лишь обеспечивает дифференциальную диагностику коронавирусной инфекции, гриппа и других респираторных вирусных инфекций, а также выявление среди инфицированных COVID-19 пациентов - носителей аутоантител к маркерам тяжести протекания коронавирусной инфекции. Недостатком известного способа является также определение только иммуноглобулинов класса G, на основании которых невозможно судить о вероятности развития САМ.

- Способ экспресс-диагностики дыхательной недостаточности, который может быть использован в интенсивной терапии для быстрой оценки ОДН при первичном осмотре пациентов со спонтанным дыханием (RU 2740115). В соответствии с данным способом производят расчет респираторно-сатурационного индекса (РСИ) по оригинальной расчетной формуле, включающей показания периферической сатурации кислорода методом пульсоксиметрии и подсчет частоты дыхания. Недостатком данного способа является отсутствие определения других параметров, которые могут быть использованы для диагностики САМ.

- Способ прогнозирования исхода острого заболевания, вызванного новой коронавирусной инфекцией COVID-19 по концентрации цитокинов интерлейкина-6 (ИЛ-6) и интерлейкина-18 (ИЛ-18) в плазме крови (RU 2766347). Недостатком метода является прогнозирование летального исхода только на основании одного из ведущих ИЛ, в частности ИЛ-6, диапазон которого значительно сужен. Определяемый диапазон ИЛ находится в пределах от 0,1 до 300 и более пг/мл, в зависимости от чувствительности тест-систем. Считать уровень ИЛ-6>23,5 пг/мл прогностическим и предсказывать наступление летального исхода только на основании этого маркера не целесообразно.

К настоящему времени не достаточно известно научных данных, посвященных роли САМ при новой коронавирусной инфекции, вызванной вирусом SARS-CoV-2, его вариантов развития и взаимосвязи с ОДН.

Раскрытие сущности изобретения

Особенностью течения коронавирусной инфекции, вызванной вирусом SARS -CoV-2 является иммунный дистресс и быстрое развитие полиорганной недостаточности, приводящие к наступлению летального исхода. Иммунный дистресс обусловлен неконтролируемой избыточной продукцией некоторых цитокинов и медиаторов воспаления. В частности, установлено, что повышение ИЛ - 6 и фактора некроза опухоли-α (TNF-α), характерно для пациентов с тяжелым течением заболевания и смертностью. Прямое повреждение легких, развитие пневмонии и острого респираторного дистресс-синдрома обусловлены повышением продукции ИЛ - 6, СРБ, ферритина, ЛДГ.

СРБ известен как универсальный маркер воспаления, имеющий наибольшее значение при бактериальной инфекции и пневмониях. Последние исследования показали его роль в патогенезе новой коронавирусной инфекции, вызванной вирусом SARS-CoV-2. В работе G. Wang et al. [G. Wang, С. Wu, Q. Zhang, F. Wu, B. Yu, J. Lv, Y. Li, T. Li, S. Zhang, C. Wu, G. Wu, Y. Zhong, С reactive protein level may predict the risk of COVID-19 aggravation. Open Forum Infectious Diseases, 2020, 7(5): ofaa153, https://doi.org/10.1093/ofid/ofaa153] установлена прямая положительная корреляционная связь между уровнем СРБ и поражением легких на ранней стадии болезни: чем он выше, тем больше повреждение легких и тяжелее течение заболевания.

Еще одним биомаркером, значительно изменяющемся при COVID-19, является фермент ЛДГ, который находится в виде изоферментов в кардиомиоцитах, эритроцитах и почках, пневмоцитах. В легочной ткани ЛДГ присутствует в виде изофермента - 3. Вследствие повреждения пневмоцитов, у пациентов с тяжелой интерстициальной пневмонией, вызванной вирусом COVID-19, уровень ЛДГ в крови увеличивается.

Повышение ферритина во время инфекции является важным защитным механизмом, который ограничивает образование свободных радикалов и опосредует иммуномодуляцию. Регуляция синтеза ферритина в моноцитах, макрофагах и других клетках зависит от цитокинов на транскрипционном и на трансляционном уровнях. Гиперферритинемия ассоциирована с активацией клеток ретикулоэндотелиальной системы и развитием полиорганной недостаточности.

Нормальными показателями являются: ферритин норма 20-300 мкг/л, СРБ норма до 5 мг/л, ЛДГ норма 200-450 Ед/л, ИЛ-6 норма менее 5 пг/л (Маршалл В. Дж., Бангерт С.К. Клиническая биохимия. 6- е издание, переработанное и дополненное. М. Изд. БИНОМ, 2015 г., 408 с. (с. 342; с. 262;).

Совокупное повышение каждого из этих маркеров является признаком САМ, который ассоциирован с риском развития ОДН, степенью тяжести течения и исхода инфекционного заболевания. Степень нарушений может варьировать в широком диапазоне: от минимальных изменений до критических показателей. Несмотря на многочисленные научные данные, подход к диагностике САМ и его взаимосвязи с ОДН к настоящему времени не систематизирован.

Заявляемое изобретение направлено на решение задачи ранней диагностики САМ и ОДН у пациентов с новой коронавирусной инфекцией, вызванной вирусом SARS-CoV-2 и определения степени тяжести САМ.

Сущность заявляемого способа заключается в том, что при поступлении в стационар осуществляют определение содержания в сыворотке крови ИЛ-6, СРБ, ферритина и ЛДГ, а также оценивают наличие или отсутствие ОДН. При этом определяющим показателем при диагностике САМ является количественное содержание ИЛ-6 в сыворотке крови.

На основании клинической практики, авторами заявляемого способа выделены наиболее значимые референтные значения содержания ИЛ-6 в сыворотке крови:

• менее 5 пг/мл - норма, риск развития САМ отсутствует;

• 5,1-49 пг/мл - умеренная цитокинемия, соответствует умеренным признакам САМ;

• 50-300 пг/л - значительная цитокинемия, соответствует выраженным признакам САМ.

Также при поступлении в стационар осуществляют определение количественного содержания в сыворотке крови СРБ, ферритина и ЛДГ, оценивают наличие или отсутствие ОДН.

На основании полученных данных устанавливают варианты диагностики САМ:

• САМ отсутствует, 1-я группа: уровень ИЛ-6 в сыворотке крови 0,1-5 пг/мл, уровень СРБ 0,2-15 мг/л, в диапазоне нормальных величин находятся ЛДГ (200-450 Ед/л) и ферритин (20-300 мкг/л), ОДН отсутствует;

• умеренный САМ, 2-я группа: уровень I ИЛ-6 в сыворотке крови находится в диапазоне 5,1-49 пг/мл, уровень СРБ - 16-60 мг/л, ЛДГ - 451-550 Ед/л, ферритин - 301-800 мкг/л, признаки ОДН I степени;

• выраженный САМ, 3-я группа: уровень ИЛ-6 в сыворотке крови находится в диапазоне 50-300 пг/мл, уровень СРБ - более 61 мг/л, ЛДГ - 551-2000 Ед/л, ферритин - 801-3500 мкг/л, признаки ОДН II степени.

Таким образом, при поступлении в стационар возникает возможность диагностировать САМ, для которого характеры повышение ИЛ-6, СРБ, ферритина и ЛДГ.

Для пациентов 1-й группы развитие этого синдрома не характерно, т.к. у них повышены только СРБ и ЛДГ, низкий риск развития ОДН.

У пациентов 2-й группы диагностируют умеренный САМ, т.к. на фоне повышения ИЛ-6 имеет место повышение остальных маркеров воспаления: СРБ, ЛДГ и ферритина и увеличенный риск развития ОДН I степени.

У пациентов 3-й группы диагностируют выраженный САМ, т.к. на фоне значительного повышения ИЛ-6 имеет место значительное повышение остальных маркеров воспаления: СРБ, ЛДГ и ферритина и увеличенный риск развития ОДН II-III степени.

Повторное определение исследуемых маркеров и ОДН целесообразно проводить на 3-тьи и 7-е сутки лечения в стационаре, т.к. в эти сроки, с одной стороны, появляется ответ пациента на назначенное лечение, с другой - могут появиться ухудшение состояния, возможные осложнения. При этом определяют динамику СРБ, ферритина, ЛДГ, их повышение, снижение или полную нормализацию. Оценивают динамику ОДН: полное разрешение, сохранение или нарастание.

Осуществление изобретения.

Диагностику САМ и ОДН при новой коронавирусной инфекции, вызванной вирусом SARS-CoV-2, осуществляют путем определения при поступлении в стационар количественных показателей ИЛ-6, СРБ, ферритина, ЛДГ в сыворотке венозной крови пациента. При этом возможны следующие варианты диагностики развития САМ:

1. При поступлении в стационар у пациента отсутствует САМ: уровень ИЛ-6 в сыворотке крови 0,1-5 пг/мл, уровень СРБ 0,2-15 мг/л, в диапазоне нормальных величин находятся ЛДГ (200-450 Ед/л) и ферритин (20-300 мкг/л). ОДН нет. С помощью КТ или рентгенологического исследования диагностируют двустороннюю полисегментарную пневмонию, объем поражения легких составляет 10-15%. Повторное определение СРБ, ферритина и ЛДГ проводят на 3-тьи и 7-е сутки лечения в стационаре. Определяют динамику показателей, их нормализацию или сохранение нарушений. К 3-тьим суткам СРБ снижается или нормализуется, ЛДГ и ферритин находятся в диапазоне нормальных величин. ОДН отсутствует. К 7-м суткам все изучаемые показатели соответствуют норме. Полученные результаты сравнивают исходными данными.

2. При поступлении в стационар у пациента диагностируют умеренный САМ: уровень ИЛ-6 в сыворотке крови находится в диапазоне 5,1-49 пг/мл, уровень СРБ - 16-60 мг/л, ЛДГ - 451-550 Ед/л, ферритин - 301-800 мкг/л. Оценивают наличие ОДН, ее степень. Определяют признаки ОДН I степени: одышка при физической нагрузке, ЧДД в диапазоне 22-30 в мин^-1, транскутанное определение насыщения гемоглобина кислородом в диапазоне 95-93%. С помощью рентгенологического исследования диагностируют двустороннюю полисегментарную пневмонию, объем поражения легких составляет 25%. Повторное определение СРБ, ферритина и ЛДГ проводят на 3-тьи и 7-е сутки лечения в стационаре. Определяют динамику показателей, их нормализацию или сохранение нарушений. К 3-тьим суткам СРБ повышается, ферритин может несколько снижаться, но остается высоким, ЛДГ снижается до нормальных значений. Сохраняется ОДН I степени. К 7-м суткам СРБ и ЛДГ соответствуют норме, ферритин повышается. Разрешается ОДН. Полученные результаты сравнивают исходными данными.

3. При поступлении в стационар у пациента диагностируют умеренный САМ: уровень ИЛ -6 в сыворотке крови находится в диапазоне 5,1-49 пг/мл, уровень СРБ - 16-60 мг/л, ЛДГ - 451-550 Ед/л, ферритин - 301-800 мкг/л. Оценивают наличие ОДН, ее степень. Определяют признаки ОДН I степени: одышка при физической нагрузке, ЧДД в диапазоне 22-30 в мин^-1, транскутанное определение насыщения гемоглобина кислородом в диапазоне 95-93%. С помощью рентгенологического исследования диагностируют двустороннюю полисегментарную пневмонию, объем поражения легких составляет 25%. Повторное определение СРБ, ферритина и ЛДГ проводят на 3-тьи и 7-е сутки лечения в стационаре. Определяют динамику показателей, их нормализацию или сохранение нарушений. К 3-м суткам повышаются СРБ, ферритин и ЛДГ. Сохраняется ОДН I степени. К 7-м суткам ЛДГ, СРБ снижаются, но не достигает нормальных значений, ферритин повышается. Разрешается ОДН. Полученные результаты сравнивают исходными данными.

4. При поступлении в стационар у пациента диагностируют выраженный САМ: уровень ИЛ-6 в сыворотке крови находится в диапазоне 50-300 пг/мл, уровень СРБ - более 61 мг/л, ЛДГ - 551-2000 Ед/л, ферритин - 801-3500 мкг/л. Оценивают наличие ОДН, ее степень. Определяют признаки ОДН II степени: одышка при физической нагрузке, ЧДД 30-35 в мин^-1, транскутанное определение насыщения гемоглобина кислородом менее 93%. С помощью рентгенологического исследования диагностируют двустороннюю полисегментарную пневмонию, объем поражения легких составляет более 25%. Повторное определение СРБ, ферритина и ЛДГ проводят на 3-тьи и 7-е сутки лечения в стационаре. Определяют динамику показателей, их нормализацию или сохранение нарушений. К 3-м суткам снижаются СРБ, ферритин, но не достигают физиологических значений. ЛДГ повышается. Сохраняется ОДН II степени. К 7-м суткам СРБ и ферритин продолжают снижаться, но полностью не нормализуются. ЛДГ продолжает повышаться. Сохраняются клинические признаки ОДН I степени. Полученные результаты сравнивают исходными данными.

5. При поступлении в стационар у пациента диагностируют выраженный САМ: уровень ИЛ-6 в сыворотке крови находится в диапазоне 50-300 пг/мл, уровень СРБ - более 61 мг/л, ЛДГ - 551-2000 Ед/л, ферритин - 801-3500 мкг/л. Оценивают наличие ОДН, ее степень. Определяют признаки ОДН II степени: одышка при физической нагрузке, ЧДД 30-35 в мин^-1, транскутанное определение насыщения гемоглобина кислородом менее 93%. С помощью рентгенологического исследования диагностируют двустороннюю полисегментарную пневмонию, объем поражения легких составляет более 25%. Повторное определение СРБ, ферритина и ЛДГ проводят на 3-тьи и 7-е сутки лечения в стационаре. Определяют динамику показателей, их нормализацию или сохранение нарушений. К 3-м суткам снижается СРБ, но не достигает физиологических значений. Ферритин и ЛДГ повышаются. Сохраняется ОДН II степени. К 7-м суткам лечения СРБ полностью нормализуется. Ферритин и ЛДГ постепенно снижаются, но не достигают физиологических значений. ОДН может разрешаться или сохраняться на прежнем уровне. Полученные результаты сравнивают исходными данными.

Примеры выполнения

Клинический случай 1.

Пациент А., 39 лет. Заболел остро с повышения температуры тела до 38,6°, имелись признаки, патогномоничные для новой коронавирусной инфекции, в связи с чем, назначено лечение и проведено целенаправленное вирусологическое исследование в амбулаторных условиях. В анализируемых образцах биологического материала обнаружен фрагмент РНК, специфичный для коронавируса SARS-CoV-2. Проводимое лечение было малоэффективным, направлен в инфекционный стационар с установленным диагнозом «Новая коронавирусная инфекция, вызванная вирусом SARS-CoV-2». При поступлении в стационар уровень ИЛ-6 составлял 0,1 пг/мл, СРБ 11,9 мг/л, ферритин - 189,4 мкг/л, ЛДГ - 293 Ед/л. Диагностирована внебольничная двусторонняя полисегментарная пневмония без клинических признаков ОДН. На компьютерной томографии органов грудной клетки установлен процент поражения легких - 10-15%. На 3-й сутки проводимого лечения СРБ снизился до 4,2 мг/л, ферритин - 208,7 мкг/л, ЛДГ - 277 Ед/л, т.е. все исследованные параметры соответствуют норме. На 7-е сутки все исследуемые показатели также в норме: СРБ - 1,4 мг/л, ферритин - 299 мкг/л, ЛДГ - 292 Ед/л, ОДН разрешилась. Пациент выписан домой.

Из приведенного клинического наблюдения следует, что при поступлении у пациента нет признаков САМ, т.к. уровень ИЛ-6, ферритина, ЛДГ находятся в пределах нормальных величин, имеет место повышение СРБ. Диагностирована двусторонняя полисегментарная пневмония без ОДН. Повторное исследование на 3-й и 7-е сутки свидетельствует о полной стабилизации исследуемых показателей. Клинических признаков ОДН не было.

Клинический случай 2.

Пациент Н., 69 лет. Заболел остро с повышения температуры тела до 38,7°, имелись признаки, патогномоничные для новой коронавирусной инфекции, в связи с чем, назначено лечение и проведено целенаправленное вирусологическое исследование в амбулаторных условиях. В анализируемых образцах биологического материала обнаружен фрагмент РНК, специфичный для коронавируса SARS-CoV-2. Проводимое лечение было малоэффективным, направлен в инфекционный стационар с установленным диагнозом «Новая коронавирусная инфекция, вызванная вирусом SARS-CoV-2». При поступлении в стационар уровень ИЛ-6 составлял 32 пг/мл, СРБ 30,6 мг/л, ферритин - 788,9 мкг/л, ЛДГ - 513 Ед/л. Клинические признаки ОДН I степени. На рентгенограмме органов грудной клетки диагностирована двусторонняя полисегментарная пневмония, установлен процент поражения - 25%. На 3-тьи сутки проводимого лечения СРБ повысился до 56,4 мг/л, ферритин несколько снизился до 702,8 мкг/л, но остается повышенным, ЛДГ нормализовался - 411,4 Ед/л. Сохраняется ОДН I степени. На 7-е сутки уровень СРБ снизился до нормы, 3,1 мг/л, ЛДГ соответствует нормальным показателям, 412,3 Ед/л, ферритин повышается до 1025 мкг/л. Разрешилась ОДН. Пациент выписан домой после завершения лечения.

Из приведенного клинического наблюдения следует, что при поступлении у пациента диагностируется умеренный САМ, т.к. повышены уровни всех исследуемых показателей: ИЛ-6, СРБ, ферритина, ЛДГ. Диагностирована двусторонняя полисегментарная пневмония с объемом поражения легких 25%. Повторное исследование маркеров САМ на 3-й сутки свидетельствует об активности воспалительного процесса: нарастание СРБ, незначительное снижение ферритина. К 7-м суткам лечения происходит нормализация СРБ и ЛДГ, но ферритин продолжает расти. При этом отмечается хорошая положительная динамика в состоянии пациента, диагностируется клиническое выздоровление, ОДН разрешается. Но, для нормализации ферритина необходимо более длительное время.

Клинический случай 3.

Пациентка Д., 70 лет. Заболела остро с повышения температуры тела до 38°, имелись признаки, патогномоничные для новой коронавирусной инфекции, в связи с чем, назначено лечение и проведено целенаправленное вирусологическое исследование в амбулаторных условиях. В анализируемых образцах биологического материала обнаружен фрагмент РНК, специфичный для коронавируса SARS-CoV-2. Проводимое лечение было малоэффективным, направлена в инфекционный стационар с установленным диагнозом «Новая коронавирусная инфекция, вызванная вирусом SARS-CoV-2». При поступлении в стационар уровень ИЛ-6 составлял 20,6 пг/мл, СРБ 16,8 мг/л, ферритин - 601,2 мкг/л, ЛДГ - 542,5 Ед/л. Клинические признаки ОДН I степени. На рентгенограмме органов грудной клетки диагностирована двусторонняя полисегментарная пневмония, установлен процент поражения - 25%. На 3-и сутки проводимого лечения СРБ повысился до 52,1 мг/л, ферритин повысился до 770,4 мкг/л, ЛДГ повысился до 730,1 Ед/л. Сохраняется ОДН I степени. На 7-е сутки уровень СРБ снизился до 18 мг/л, ЛДГ - до 493 Ед/л, ферритин повышается до 923,6 мкг/л. Разрешилась ОДН. Пациентка выписана домой после завершения полного курса лечения.

Из приведенного клинического наблюдения следует, что при поступлении у пациента диагностируется умеренный САМ, т.к. повышены уровни всех исследуемых показателей: ИЛ-6, СРБ, ферритина, ЛДГ. Диагностирована двусторонняя полисегментарная пневмония с объемом поражения легких 25%. Повторное исследование маркеров САМ на 3-й сутки свидетельствует об активности воспалительного процесса: нарастание всех изучаемых параметров. К 7-м суткам лечения происходит нормализация ЛДГ, СРБ снижается, но ферритин продолжает расти. При этом отмечается хорошая положительная динамика в состоянии пациентки, диагностируется клиническое выздоровление, ОДН разрешается. Для нормализации СРБ и ферритина необходимо более длительное время.

Клинический случай №4.

Пациентка Г., 71 год. Заболела остро с повышения температуры тела до 38°, имелись признаки, патогномоничные для новой коронавирусной инфекции, в связи с чем, назначено лечение и проведено целенаправленное вирусологическое исследование в амбулаторных условиях. В анализируемых образцах биологического материала обнаружен фрагмент РНК, специфичный для коронавируса SARS-CoV-2. Проводимое лечение было малоэффективным, направлена в инфекционный стационар с установленным диагнозом «Новая коронавирусная инфекция, вызванная вирусом SARS-CoV-2». При поступлении в стационар уровень ИЛ-6 составлял 153,6 пг/мл, СРБ 89,6 мг/л, ферритин - 1880 мкг/л, ЛДГ - 845,4 Ед/л. Диагностирована внебольничная двусторонняя полисегментарная пневмония с клиническими признаками ОДН II степени. На рентгенограмме органов грудной клетки установлен процент поражения - 40%. На 3-тьи сутки проводимого лечения СРБ снизился до 72,8 мг/л, ферритин - до 1399 мкг/л, но не достигают физиологических значений, а ЛДГ повысилась до 896,3 Ед/л. Сохраняются клинические признаки ОДН II степени. На 7-е сутки уровень СРБ-6,8 мг/л, не достиг нормы, ферритин снижается до 1201 мкг/л, а ЛДГ повышается до 1068,2 Ед/л и сохраняются клинические признаки ОДН I степени. Пациентка выписана домой после завершения полного курса лечения.

Из приведенного клинического наблюдения следует, что при поступлении у пациентки диагностируется выраженный САМ, т.к. повышены уровни ИЛ-6, СРБ, ферритина, ЛДГ. Диагностирована двусторонняя полисегментарная пневмония с объемом поражения легких 40%. Повторное исследование маркеров САМ на 3-й сутки свидетельствует о снижении СРБ и ферритина, а ЛДГ увеличивается, сохраняется ОДН, что свидетельствует об активности и тяжести воспалительного ответа и формировании САМ. К 7-м суткам лечения из маркеров воспаления СРБ снижается, но не достиг нормы. Уровень ферритина остается очень высоким, ЛДГ продолжает увеличиваться, ОДН уменьшается. Для нормализации всех маркеров воспаления и разрешения ОДН необходимо более длительное время.

Клинический случай 5.

Пациент М, 70 лет. Заболел остро с повышения температуры тела до 38,5°, имелись признаки, патогномоничные для новой коронавирусной инфекции, в связи с чем, назначено лечение и проведено целенаправленное вирусологическое исследование в амбулаторных условиях. В анализируемых образцах биологического материала обнаружен фрагмент РНК, специфичный для коронавируса SARS-CoV-2. Проводимое лечение было малоэффективным, направлена в инфекционный стационар с установленным диагнозом «Новая коронавирусная инфекция, вызванная вирусом SARS-CoV-2». При поступлении в стационар уровень ИЛ-6 составлял 300 пг/мл, СРБ 230,8 мг/л, ферритин - 828,9 мкг/л, ЛДГ - 586 Ед/л. Диагностирована внебольничная двусторонняя полисегментарная пневмония с клиническими признаками ОДН II степени. На рентгенограмме органов грудной клетки установлен процент поражения - 40%. На 3-тьи сутки проводимого лечения СРБ снизился до 26,3 мг/л, но не достигает физиологических значений, ферритин повысился до 1024,1 мкг/л, ЛДГ повысился до 883 Ед/л, сохраняются клинические признаки острой дыхательной недостаточности II степени. На 7-е сутки уровень СРБ снизился до 5 мг/л, ферритин снизился до 542,8 мкг/л, что превышает верхнюю границу нормы, ЛДГ уменьшился, но остается высоким - 856 Ед/л, клинические признаки острой дыхательной недостаточности II степени. Пациент переведен в другой стационар для продолжения лечения.

Из приведенного клинического наблюдения следует, что при поступлении у пациента диагностируется выраженный САМ, т.к. значительно повышены уровни ИЛ-6, СРБ, ферритина, ЛДГ и диагностирована двусторонняя полисегментарная пневмония, ОДН II степени. Повторное исследование маркеров САМ на 3-и сутки свидетельствует о тяжести течения заболевания, снижается только уровень СРБ, а продукция ферритина и ЛДГ продолжает увеличиваться, при этом отсутствует положительная динамика в клинической картине, сохраняется ОДН II степени. К 7-м суткам лечения СРБ снижается до верхней границы нормы, происходит снижение ферритина, но он остается высоким, ЛДГ также повышен, сохраняется ОДН.

Способ диагностики синдрома активации макрофагов (САМ) при новой коронавирусной инфекции, вызванной вирусом SARS-CoV-2, характеризующийся тем, что при поступлении в стационар в сыворотке венозной крови пациента определяют количественные показатели интерлейкина (ИЛ-6), С-реактивного белка (СРБ), ферритина, лактатдегидрогеназы (ЛДГ); на основании полученных данных устанавливают варианты диагностики САМ: САМ отсутствует при следующих показателях: уровень ИЛ-6 в сыворотке крови 0,1-5 пг/мл, уровень СРБ 0,2-15 мг/л, уровень ЛДГ 200-450 Ед/л, уровень ферритина 20-300 мкг/л, признаки острой дыхательной недостаточности (ОДН) отсутствуют; умеренный САМ при следующих показателях: уровень ИЛ-6 в диапазоне 5,1-49 пг/мл, уровень СРБ - 16-60 мг/л, уровень ЛДГ - 451-550 Ед/л, уровень ферритина - 301-800 мкг/л, признаки ОДН I степени; выраженный САМ при следующих показателях: уровень ИЛ-6 в диапазоне 50-300 пг/мл, уровень СРБ - более 61 мг/л, уровень ЛДГ - 551-2000 Ед/л, уровень ферритина - 801-3500 мкг/л, признаки ОДН II степени.