Способ персонифицированной лекарственной тромбопрофилактики у пациентов со сложными врожденными пороками сердца

Изобретение относится к медицине, а именно кардиологии. Вначале на фоне введения варфарина с помощью метода «Тромбодинамика» проводят оценку пространственно-временных показателей роста фибринового сгустка в антромбоцитарной плазме: скорости роста сгустка (V, мкм/мин) и времени образования спонтанных сгустков (Tsp, мин). При нормальной коагуляции и умеренной гиперкоагуляции образование спонтанных сгустков до 30-й минуты исследования отсутствует, а их обнаружение ранее 30-й минуты исследования на фоне V более 35,6 мкм/мин свидетельствует о выраженной гиперкоагуляции. Одновременно выполняют оценку показателей роста фибринового сгустка в обогащенной тромбоцитами плазме пациента. При выявлении V в пределах референсного интервала или более 35,6 мкм/мин в атромбоцитарной плазме, но без наличия спонтанных сгустков до 30-й минуты исследования в обогащенной тромбоцитами плазме, считают не показанным добавление к варфарину ацетилсалициловой кислоты (АСК). При выявлении V в пределах референсного интервала или более 35,6 мкм/мин в атромбоцитарной плазме, а также наличии спонтанных сгустков до 30-й минуты исследования в обогащенной тромбоцитами плазме делают вывод о выраженной гиперкоагуляции и считают показанным добавление к варфарину АСК в дозе 5 мг/кг/сут, но не более 100 мг/сут. Через 2-е суток от начала комбинированной тромбопрофилактики (варфарин+АСК) повторно определяют указанные показатели роста фибринового сгустка, оценивая состояние системы гемостаза больного, и на протяжении жизни пациента поддерживают дозу варфарина, которая соответствует уровню MHO 2-3, дозу АСК - с учетом веса пациента. Способ позволяет обеспечить своевременную коррекцию развивающегося гиперкоагуляционного состояния у пациентов в раннем и отдаленном послеоперационных периодах, а также у детей со сложными ВПС, которым хирургическая коррекция отложена или в настоящее время не показана. 8 ил., 4 табл., 1 пр.

 

Изобретение относится к медицине, а именно к детской кардиологии, и может быть использовано для тромбопрофилактики у детей после коррекции сложных врожденных пороков сердца (ВПС).

В структуре ВПС, после коррекции которых требуется тромбопрофилактика, ведущее место занимают пороки с гемодинамикой функционально единственного желудочка сердца, при которых выполняют этапную гемодинамическую коррекцию (системно-легочный анастомоз, двунаправленный кавопульмональный анастомоз, операцию Фонтена).

По данным литературы, частота венозных тромбоэмболических осложнений (ТЭО) после гемодинамической коррекции достигает 30%, они являются одной из основных причин летальности и осложнений у данных пациентов [1, 2]. В частности, по данным исследований [3], в структуре летальности пациентов в возрасте от 12 до 54 мес после двунаправленного кавопульмонального анастомоза венозные ТЭО оказались основным пусковым фактором танатогенеза (43,8%), поэтому вопрос выбора адекватной схемы тромбопрофилактики после гемодинамической коррекции чрезвычайно важен.

Известен способ тромбофпрофилактики у детей с одножелудочковой гемодинамикой (RU 2672287 С1, 2018), с помощью которого тромбопрофилактику проводят индивидуализированно, для чего вначале на фоне введения варфарина с помощью метода «Тромбодинамика» выполняют оценку пространственно-временных показателей роста фибринового сгустка у пациента. По достижении значения MHO в пределах 2-3 оценивают такие показатели, как скорость роста сгустка (V, мкм/мин), и при его значении более 29 относят состояние к гиперкоагуляции, менее 20 - к гипокоагуляции; показатель времени образования спонтанных сгустков (Tsp), где при нормальной коагуляции образование спонтанных сгустков отсутствует, а их обнаружение на фоне V более 29 мкм/мин свидетельствует о выраженной гиперкоагуляции. При выявлении V не более 29 мкм/мин без наличия Tsp считают непоказанным добавление к варфарину ацетилсалициловой кислоты. При выявлении V более 29 мкм/мин без наличия Tsp делают вывод об умеренной гиперкоагуляции и считают показанным добавление к варфарину ацетилсалициловой кислоты (АСК). При выявлении V более 29 мкм/мин и наличии Tsp делают вывод о выраженной гиперкоагуляции и считают показанным добавление АСК к варфарину. При этом АСК в дополнение к варфарину вводят в дозе 50 мг/сут пациентам весом до 10 кг и 5 мг/кг/сут, но не более 100 мг - пациентам весом более 10 кг.

Однако у способа существуют недостатки, а именно используют референсный интервал показателя V (скорость роста фибринового сгустка), предложенный создателями теста «Тромбодинамика» и рассчитанный на взрослой популяции обследуемых, который при анализе обедненной тромбоцитами плазмы составил 20-29 мкм/мин. Кроме того, оценивались только показатели плазменного звена гемостаза, показатели тромбоцитарного гемостаза не учитывались, что, отчасти, обусловило эмпирическое назначение АСК в дополнение к варфарину.

Способ может быть использован в сравнительно узкой области, а именно для тромбопрофилактики у детей с одножелудочковой гемодинамикой.

Решаемой технической проблемой является снижение риска развития ТЭО у пациентов в раннем и отдаленном послеоперационных периодах, а также у детей со сложными ВПС, которым хирургическая коррекция в настоящее время отложена или противопоказана.

Техническим результатом является своевременная коррекция развивающегося гиперкоагуляционного состояния у пациентов в раннем и отдаленном периодах, а также у детей со сложными ВПС, которым хирургическая коррекция отложена или в настоящее время не показана.

У пациентов со сложными ВПС после гемодинамической коррекции отмечается высокий риск тромбообразования, что обусловлено главным образом замедлением венозного кровотока, повреждением легочного эндотелия. Кроме того, у этих пациентов исходно имеют место серьезные проблемы с системой гемостаза, что на сегодняшний момент до конца не изучено, но установлены факты исходного нарушения баланса факторов свертываемости у таких пациентов, что в совокупности с указанными выше предпосылками в значительной степени повышает вероятность венозных тромбозов после операции.

Ранее было установлено (в способе-прототипе), что для рассматриваемой категории больных диагностически значимыми, с точки зрения получения качественной и количественной информации о процессе свертывания крови, являются показатели: скорость роста сгустка (V, мкм/мин), а также время (Tsp, мин) и факт образования спонтанных сгустков в тесте «Тромбодинамика». Референсный интервал для показателя V, ранее предложенный создателями теста «Тромбодинамика», соответствует 20-29 мкм/мин и был рассчитан на взрослой популяции обследуемых.

Ранее, в случае назначения варфарина, мониторинг процесса свертывания базировался лишь на оценке значения MHO и необходимости достижения его целевых значений в пределах 2-3. Однако практика показывает, что на фоне достигнутых целевых значений MHO у ряда больных сохранялся высокий риск развития ТЭО. Оценка антиагрегантного эффекта АСК осуществлялась в исследовании степени агрегации тромбоцитов, однако данная методика не стандартизирована и имеет широкий диапазон получаемых значений, в том числе - из одной и той же пробы. Оценка же показателей V и образования спонтанных сгустков в тесте «Тромбодинамика» позволяет с большей чувствительностью проводить мониторинг системы гемостаза и своевременно осуществить коррекцию развивающегося гиперкоагуляционного состояния. При этом был рассчитан референсный интервал показателя V для детей, который при анализе обедненной тромбоцитами плазмы составил 24,9-35,6 мкм/мин.

Значение показателя V в пределах 24,9-35,6 мкм/мин расценивалось как нормокоагуляция, менее 24,9 мкм/мин - гипокоагуляция, более 35,6 мкм/мин - гиперкоагуляция. Факт образования спонтанных сгустков ранее, чем через 30 мин от начала исследования расценивался как выраженная гиперкоагуляции.

Для оптимизации схем тромбопрофилактики у детей после гемодинамической коррекции и проведения индивидуализированной тромбопрофилактики предлагается следующее:

1. С учетом отсутствия влияния АСК на показатели роста фибринового сгустка и генерацию тромбина не рекомендовано назначение АСК в качестве монопрепарата для тромбопрофилактики.

2. Для целей тромбопрофилактики назначается варфарин. При этом, вначале, на фоне назначения варфарина, по достижении MHO в пределах 2-3, выполняют оценку показателей роста фибринового сгустка в атромбоцитарной плазме пациента с помощью метода «Тромбодинамика», а именно:

- скорости роста сгустка (V), и при его значении более 35,6 мкм/мин относят состояние к гиперкоагуляции;

- времени образования спонтанных сгустков (Tsp, мин), где при нормальной коагуляции и умеренной гиперкоагуляции образование спонтанных сгустков до 30-й минуты исследования отсутствует, а их обнаружение ранее 30-й минуты исследования на фоне V более 35,6 мкм/мин свидетельствует о выраженной гиперкоагуляции.

3. Параллельно действиям п. 2 выполняют оценку показателей роста фибринового сгустка в обогащенной тромбоцитами плазме пациента с помощью метода «Тромбодинамика».

4. При выявлении V в пределах референсного интервала или более 35,6 мкм/мин в атромбоцитарной плазме, но без наличия спонтанных сгустков до 30-й минуты исследования в обогащенной тромбоцитами плазме, считают не показанным добавление к варфарину ацетилсалициловой кислоты; при выявлении V в пределах референсного интервала или более 35,6 мкм/мин в атромбоцитарной плазме, а также наличие спонтанных сгустков до 30-й минуты исследования в обогащенной тромбоцитами плазме, делают вывод о выраженной гиперкоагуляции за счет повышения активности тромбоцитарного звена гемостаза и считают показанным добавление к варфарину АСК.

Ацетилсалициловую кислоту в дополнение к варфарину назначают в дозе 5 мг/кг/сут, но не более 100 мг/сут.

В дальнейшем, через 2 сут от начала комбинированной тромбопрофилактики (варфарин+АСК) повторно определяют указанные показатели роста фибринового сгустка при помощи метода «Тромбодинамика», оценивая состояние системы гемостаза больного (гипокоагуляция, нормокоагуляция или гиперкоагуляция). На протяжении жизни пациента поддерживают дозу варфарина, которая соответствует уровню MHO 2-3, дозу АСК - с учетом веса пациента. Это позволяет поддерживать стабильное состояние гемостаза у данной категории больных.

Разработанный способ применен у 5 пациентов, получающих варфарин и имеющих проявления гиперкоагуляции. Во всех случаях получены достоверные результаты, демонстрирующие стабилизацию показателей гемостаза.

Клинический пример

Пациенту А. со сложным ВПС выполнена гемодинамическая коррекция порока. После операции был назначен варфарин. На фоне тромбопрофилактики варфарином, после достижения целевого MHO, состояние гемостаза пациента А. расценивалось как выраженная гиперкоагуляция (табл. 1, фиг. 1, 2).

На фигуре 1 продемонстрировано графическое изображение динамики роста фибринового сгустка в атромбоцитарной плазме пациента А., полученное с помощью метода «Тромбодинамика», на фоне приема варфарина (MHO 2,4).

На фигуре 2 продемонстрированы фотоснимки процесса роста фибринового сгустка в атромбоцитарной плазме пациента А., полученные через 5, 15 и 30 мин от начала исследования. Отмечается динамика роста основного сгустка и появление спонтанных сгустков, наличие которых свидетельствует о выраженной гиперкоагуляции.

Параллельно выполнена оценка показателей роста фибринового сгустка в обогащенной тромбоцитами плазме пациента А. с помощью метода «Тромбодинамика» (табл. 2, фиг. 3, 4).

На фигуре 3 продемонстрировано графическое изображение динамики роста фибринового сгустка в обогащенной тромбоцитами плазме пациента А., полученное с помощью метода «Тромбодинамика», на фоне приема варфарина (MHO 2,4).

На фигуре 4 продемонстрированы фотоснимки процесса роста фибринового сгустка в обогащенной тромбоцитами плазме пациента А., полученные через 5, 30 и 60 мин от начала исследования. Отмечается динамика роста основного сгустка и появление спонтанных сгустков, наличие которых свидетельствует о выраженной гиперкоагуляции.

После назначения АСК дополнительно к варфарину отмечена стабилизация показателей гемостаза (табл. 3, фиг. 5, 6).

На фигуре 5 продемонстрировано графическое изображение динамики роста фибринового сгустка в атромбоцитарной плазме пациента А. на фоне комбинированной тромбопрофилактики.

На фигуре 6 продемонстрированы фотоснимки процесса роста фибринового сгустка в атромбоцитарной плазме пациента А., полученные через 5, 15 и 30 мин от начала исследования, в условиях комбинированной тромбопрофилактики. Видна динамика роста основного сгустка, размер которого значимо меньше в сравнении с аналогичным показателем на фиг. 2. Спонтанные сгустки отсутствуют.

Параллельно, в условиях комбинированной тромбопрофилактики, выполнена оценка показателей роста фибринового сгустка в обогащенной тромбоцитами плазме пациента А. с помощью метода «Тромбодинамика» (табл. 4, фиг. 7, 8).

На фигуре 7 продемонстрировано графическое изображение динамики роста фибринового сгустка в обогащенной тромбоцитами плазме пациента А., полученное с помощью метода «Тромбодинамика», на фоне комбинированной тромбопрофилактики.

На фигуре 8 продемонстрированы фотоснимки процесса роста фибринового сгустка в обогащенной тромбоцитами плазме пациента А., полученные через 5, 30 и 60 мин от начала исследования, в условиях комбинированной тромбопрофилактики. Видна динамика роста основного сгустка, спонтанные сгустки отсутствуют.

Результаты наблюдения за больными, получавшими лечение по разработанному способу, свидетельствуют о своевременной коррекции развивающегося гиперкоагуляционного состояния, в результате чего снижается риск развития ТЭО после операции или в период отсрочки операции, что подтверждает достижение технического результата.

Литература

1. Monagle P., Cochrane A., Roberts R., Manlhiot С, Weintraub R., Szechtman В. et al. A multicenter, randomized trial comparing heparin/warfarin and acetylsalicylic acid as primary thromboprophylaxis for 2 years after the Fontan procedure in children. J. Am. Coll. Cardiol. 2011; 58 (6): 645-51.

2. Faircloth J.M., Roe O., Alsaied Т., Palumbo J.S., Vinks A. Veldtman G.R. Intermediate term thrombotic risk in contemporary total cavopulmonaryconnection for single ventricle circulations. J. Thromb. Thrombolysis. 2017; 44 (3): 275-80.

3. Гущин Д.К., Купряшов А.А., Зеленикин M.M. Оценка эффективности традиционной тромбопрофилактики у пациентов после унивентрикулярной коррекции методом «Тромбодинамика». Новости сердечно-сосудистой хирургии. 2018; 1: 16-23.

Способ персонифицированной лекарственной тромбопрофилактики у пациентов со сложными врожденными пороками сердца, включающий введение варфарина под контролем анализа состояния коагуляции и при достижении величины MHO в пределах 2-3 - тромбопрофилактику, проводимую персонифицированно, для чего вначале на фоне введения варфарина с помощью метода «Тромбодинамика» проводят оценку пространственно-временных показателей роста фибринового сгустка в атромбоцитарной плазме: скорости роста сгустка (V) и времени образования спонтанных сгустков (Tsp, мин), где при нормальной коагуляции и умеренной гиперкоагуляции образование спонтанных сгустков до 30-й минуты исследования отсутствует, а их обнаружение ранее 30-й минуты исследования на фоне V более 35,6 мкм/мин свидетельствует о выраженной гиперкоагуляции; одновременно выполняют оценку показателей роста фибринового сгустка в обогащенной тромбоцитами плазме пациента при выявлении V в пределах референсного интервала или более 35,6 мкм/мин в атромбоцитарной плазме, но без наличия спонтанных сгустков до 30-й минуты исследования в обогащенной тромбоцитами плазме считают непоказанным добавление к варфарину ацетилсалициловой кислоты (АСК); при выявлении V в пределах референсного интервала или более 35,6 мкм/мин в атромбоцитарной плазме, а также наличии спонтанных сгустков до 30-й минуты исследования в обогащенной тромбоцитами плазме делают вывод о выраженной гиперкоагуляции и считают показанным добавление к варфарину АСК в дозе 5 мг/кг/сут, но не более 100 мг/сут; далее, через 2 сут от начала комбинированной тромбопрофилактики - варфарин и АСК, повторно определяют указанные показатели роста фибринового сгустка, оценивая состояние системы гемостаза больного, и на протяжении жизни пациента поддерживают дозу варфарина, которая соответствует уровню MHO 2-3, дозу АСК - с учетом веса пациента.