Производные индол-3-карбоновой кислоты, обладающие противоопухолевой активностью




Владельцы патента RU 2782931:

Федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный медицинский исследовательский центр радиологии"Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ "НМИЦ радиологии" Минздрава России) (RU)

Изобретение относится к органической химии, а именно к применению производных индол-3-карбоновой кислоты структурных формул (1), (2), (3) в качестве водорастворимых иммуномодулирующих противоопухолевых средств. Дозы действующего вещества могут составлять от 20 до 100 мг/кг. 1 з.п. ф-лы, 6 табл., 5 пр.

 

Изобретение относится к медицине, а именно к созданию лекарственных средств на основе диалкиламиноалкиловых эфиров производных индол-3-карбоновой кислоты (ИТК), обладающих противоопухолевой и иммуномодулирующей активностью, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Злокачественные новообразования в силу их широкой распространенности и высоких темпов прироста показателей продолжают оставаться важнейшей проблемой здравоохранения большинства стран мира. В этой связи повышение эффективности лечения таких больных – одна из наиболее актуальных проблем современной медицины.

В последние годы в онкологической практике все большее внимание привлекают к себе методы иммунотерапевтического воздействия на злокачественные новообразования. Результаты большого количества отечественных и зарубежных исследований свидетельствуют о способности иммунотерапии при комбинированном лечении некоторых видов опухолей (меланома, рак молочной железы, рак шейки матки и т.д.) повышать 5-летнюю выживаемости на 30-50%, в зависимости от конкретного иммуномодулятора, механизма его действия, локализации опухоли ее морфологии и стадии заболевания (Abe Y., Ishida T. Immunomodulatory drugs in the treatment of multiple myeloma. Japanese Journal of Clinical Oncology. 2019. 49(8): 695-702; Medrano R., Hunger A. et al. Immunomodulatory and antitumor effects of type I interferons and their application in cancer therapy. Oncotarget. 2017. 8(41): 71249-71284; Прохач Н.Э., Срочан П.П., Громакова И.А. Современный опыт и перспективы применения иммуномодуляторов в комплексной терапии онкологических заболеваний//Международн. мед. журнал. – 2006. – № 4, – С. 86-93; Fanwen Wang, Bin Li, Pengcheng Fu et al. Immunomodulatory and enhanced antitumor activity of a modified thymosin α1 in melanoma and lung cancer. International Journal of Pharmaceutics. 2018. 547: 611-620). В частности, изучается перспективность и целесообразность применения цитокинотерапии (IL-2,4,10,12; TNF-α; IFN-α и IFN-γ), а также ряда соединений природного происхождения в качестве противоопухолевых средств с иммуномодулирующим механизмом действия. (Glick R. P., Lichtor T., Cohen E. P. Cytokine immunogene therapy. Neurosurg. Focus. 2000. 9(6): 1-9; Chen L., Wei Y., Zhao S. et al. Antitumor and immunomodulatory activities of total flavonoids extract from persimmon leaves in H 22 liver tumor-bearing mice. Scientific reports. 2018. 8:10523; Bao X., Yuan H., Wang C. Antitumor and immunomodulatory activities of a polysaccharide from Artemisia argyi. Carbohydrate Polymers. 2013. 98 (1):1236-1243).

Однако эффективность противоопухолевых иммуномодулирующих средств в режиме монотерапии пока остается незначительной и малоубедительной (Зинченко С.В. Иммуномодуляторы в комплексной терапии онкологических больных (обзор литературы). Поволжский онкологический вестник. 2014, 1: 57-64;).

Известно, что в клинической практике часто используются рекомбинантный интерлейкин-2 (далее IL-2) Ронколейкин (RU 2105011 С1), полученный в результате экспрессии в бактериальных клетках рекомбинантного вектора, содержащего ген IL-2 человека. Рекомбинантный IL-2 стимулирует рост, дифференцировку и пролиферацию Т- и В-лимфоцитов, моноцитов, макрофагов, олигодендроглиальных клеток, клеток Лангерганса и используется в качестве иммуномодулирующего противоопухолевого средства в онкологии.

Однако часто применяемый высокодозный режим монотерапии рекомбинантным IL-2 не редко сопровождается токсическими эффектами, проявляющимися лихорадкой, ознобами, миалгиями и, реже, поражениями печени, что является существенным недостатком Ронколейкина, ограничивающим его применимость в клинической практике. Кроме того, лечение Ронколейкином эффективно лишь у 20-25% онкологических больных.

Другое известное иммуномодулирующее средство, применяемое в цитокинотерапии злокачественных опухолей – Рефнот. (RU 2690677 С1). Рефнот представляет собой стабилизированную цитокиновую композицию, полученную на основе человеческого рекомбинантного интерферона гамма и фактора некроза опухолей – тимозина (ФНО-Т), обладает противоопухолевой, противовирусной, антиоксидантной, иммуномодулирующей, актопротективной, антимутагенной активностью.

Однако использование Рефнота в качестве монотерапии онкологических заболеваний дает не высокий (10–30%) результат излечения, что является его существенным недостатком. Кроме того, получение препарата генно-инженерным способом обусловливает его высокую стоимость, а узкий спектр применимости (показан только для комплексной терапии рака молочной железы) ограничивает использование Рефнота в онкологии.

Известны также иммуномодулирующие противоопухолевые средства растительного происхождения: настойка травы татарника (RU 2356566 С1); экстракт листьев и цветков аврана лекарственного (RU 2519769 С1); экстракт листьев и (или) цветков обыкновенного персика (RU 2224535 С1).

Недостатками данных средств является сложность в стандартизации получаемых составов, а также в сборе трав (татарник), высокой токсичности за счет присутствия опасных соединений (авран) и достаточно низкой противоопухолевой эффективностью в отношении злокачественных новообразований.

Известно иммуномодулирующее средство «Кумазид» (RU 2271820 С1), представляющее собой комплекс моносульфатированных кукумариозидов со стерином (1:2), обладающее иммуномодулирующим действием.

Недостатком является исключительно превентивное использование данной композиции для профилактики развития опухоли на ранних стадиях, и полная неэффективность в отношении развившихся новообразований.

Приведенный обзор имеющихся противоопухолевых средств с иммуномодулирующим механизмом действия показывает ограниченность их терапевтических возможностей, и наличие у них ряда существенных недостатков, что свидетельствует о необходимости разработки новых, более эффективных противоопухолевых иммуномодулирующих средств.

Известны производные индол-3-карбоновой кислоты, обладающие противовирусной активностью (RU 2552422 С2). Изобретение относится к аминоалкиловым эфирам 5-метоксииндол-3-карбоновой кислоты и их фармакологически приемлемым солям общей формулы (I), где R1 представляет собой циклогексил, C1-3 алкил; R2 представляет собой фенилтио, фенилокси, в которых фенильная группа может иметь 1-2 заместителя галогена или С1-4алоксигруппу, или R2 представляет собой 5-6-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из азота и кислорода; n равно 1, 2, 3, 4; каждый из R независимо выбирается из С1-4алкила; за исключением соединений, указанных в формуле изобретения.

Однако в доступной литературе нет данных о наличии противоопухолевой активности известных по патенту RU 2552422 производных индол-3-карбоновой кислоты, обладающих противовирусной активностью.

Самым близким прототипом предлагаемого технического решения является умифеновир (арбидол) (патент RU 2033157) – гидрохлорид моногидрата 1-метил-2-фенилтиометил-3-карбэтокси-4-диметиламинометил-5-окси-6-броминдола, со структурной формулой:

Результаты исследований показали, что арбидол, воздействуя на диссеминированные опухолевые клетки, оказывает высокую антиметастатическую активность при минимальной токсичности используемых доз. Установлено усиление антиметастатического действия при комбинированном применении арбидола с локальным облучением (Федоровская Е.О. Комбинированные схемы лечения метастазарующих опухолей мышей: значение индукторов интерферона: дисс. канд.био.наук / Научно-исслед. ин-т мед. радиологии. – 1992. – 117 с.)

Основным недостатком прототипа при его применении в лечении злокачественных новообразований является практически полное отсутствие влияния этого соединения на рост первичной опухоли. Это, по мнению многих специалистов, связано с нерастворимостью арбидола в воде, что снижает его биодоступность и ограничивает противоопухолевую эффективность.

Техническим решением является применение в качестве противоопухолевых средств водорастворимых диалкиламиноалкиловых эфиров производных индол-3-карбоновой кислоты, для которых не характерно развитие угрожающих побочных эффектов.

Ранее авторами настоящего изобретения были разработаны методы синтеза, впервые получены и исследованы новые оригинальные водорастворимые диалкиламиноалкиловые эфиры производных индол-3-карбоновой кислоты, которые в биологических исследованиях продемонстрировали высокую иммуномодулирующую и противовирусную активность эффектов (Филимонова М.В., Цышкова Н.Г., Наровлянский А.Н. и соавт. Производные индол-3-карбоновой кислоты, обладающие противовирусной активностью / Патент РФ на изобретение RU 2552422. Дата публикации: 27.01.2015; Филимонова М.В., Цышкова Н.Г., Наровлянский А.Н. и соавт).

Сущность предлагаемого изобретения заключается в том, что в качестве действующего вещества выступают водорастворимые иммуномодулирующие диалкиламиноалкиловые эфиры, обладающие противоопухолевой активностью со структурными формулами (1), (2), (3):

в которых:

(1) - дигидрохлорид диэтиламиноэтилового эфира 6-бром-5-метокси-1-метил-2-метилпиперидил-индолил-3-карбоновой кислоты (далее Т986);

(2) - гидрохлорид 6-бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометил-3-(2’-диметиламиноэтокси)карбонилиндола (далее Т999А);

(3) - гидрохлорид 6-бром-5-метокси-1-циклогексил-2-метил-3-(3’-диэтиламинопропокси)карбонилиндола (далее Т1054). Причем водорастворимые производные индол-3-карбоновой кислоты обладают противоопухолевой и иммуномодулирующей активностью при дозах действующего вещества от 20 до 100 мг/кг.

Предлагаемое в настоящем изобретении решение позволяет достичь важного технического результата – реализация выраженного и стабильного противоопухолевого эффекта (торможение роста неоплазий различного генеза) без токсического влияния на организм.

Экспериментальные данные, отражающие токсические свойства, противоопухолевую и иммуномодулирующую активность заявленных соединений.

Пример 1 – Исследование острой токсичности заявленных соединений.

Токсичность соединений Т986, Т999А, Т1054 исследована на беспородных белых мышах-самцах массой 22-26 г по стандартному тесту острой токсичности при однократном введении (Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Под общей ред. члена-корреспондента РАМН, проф. Р.У.Хабриева. – 2-изд., перераб. и доп.– М.: ОАО «Издательство «Медицина», 2005. – 832 с.). Исследуемые вещества растворялись в физиологическом растворе и вводились внутрибрюшинно. Срок наблюдения за опытными животными составлял 14 суток. Оценку среднелетальной дозы (LD50) проводили по методу Литчфильда-Уилкоксона (Litchfild J.T., Wilcoxon F.A. Asimplified method of evaluating dose effect experiments // J. Pharm. Exp. Ther. – 1947. – V.95. – P.99-113).

Результаты этих исследований показали, что соединения Т986, Т999А, Т1054 относятся к третьему классу токсичности и опасности (умеренно токсично) (Березовская И.В. Классификация химических веществ по параметрам острой токсичности при парентеральных способах введения // Химико-фармацевтический журнал, 2003. Т.37, №3. С. 32-34).

Показатель средней смертельной дозы (ЛД50) составил для мышей 487 мг/кг, 325 мг/кг (Табл. 1).

Пример 2 - Исследование противоопухолевой активности соединения Т986 на экспериментальных опухолевых моделях карциномы Эрлиха (КЭ) и рака шейки матки (РШМ-5) у мышей.

Исследование выполнено на 40 самках мышей СВА и 40 самках мышей-гибридов F1 (СВА х C57Bl/6j) в возрасте 2-2,5 месяцев с массой тела 19-22 г, распределенных методом рандомизации на 2 экспериментальных группы: контрольную и опытную, по 20 особей в каждой. Всем животным трансплантировали КЭ и РШМ-5 по методике, описанной в Руководстве по проведению доклинических исследований лекарственных средств (2012). Контрольные животные в дальнейшем не получали каких-либо экспериментальных воздействий. Животные опытных групп получали внутрибрюшинно 5 инъекций Т986 раз в трое суток в дозе 50 мг/кг. Раствор T986 изготавливали на основе 0,9% асептического раствора хлорида натрия (Дальхимфарм, РФ). Противоопухолевые эффекты изучали по методике, описанной в Руководстве по проведению доклинических исследований лекарственных средств (2012).

Результаты исследования показали, что при использованной схеме и дозе соединение Т986 на всех этапах наблюдения оказывало значимое противоопухолевое действие по отношению к РШМ-5 (Табл.2). Максимальная активность наблюдалась уже после второй инъекции Т986 (ТРО – 30-40%), и при дальнейшем наблюдении эффект снижался (ТРО – 18-25%), но сохранялся на значимом уровне. Важно отметить, что в этом исследовании действие Т986 не сопровождалось летальным действием на животных-опухоленосителей и не вызывало у них развитие интоксикации.

В тоже время на экспериментальной опухолевой модели КЭ активность Т986 при той же схеме введения проявлялась нестабильно (Табл.3) – наблюдалось выраженное действие на раннем этапе применения (9-е сутки), но в последующем влияние вещества до конца курса применения было недостоверным, тем не менее, после окончания курса применения Т986 в этой группе развивалось выраженное торможение роста опухоли (ТРО – 29-35%). На этой модели действие Т986 также не сопровождалось токсическими эффектами.

Пример 3 - Исследование противоопухолевой активности соединений Т999А и Т1054 на экспериментальной опухолевой модели карциномы Эрлиха (КЭ) у мышей.

Исследование выполнено на 60 самках мышей-гибридов F1 (СВА х C57Bl/6j) в возрасте 2-2,5 месяцев с массой тела 19-22 г, распределенных методом рандомизации на 3 экспериментальных группы: контрольную и 2 опытных, по 20 особей в каждой. Всем животным трансплантировали КЭ по методике, описанной в Руководстве по проведению доклинических исследований лекарственных средств (2012). Контрольные животные в дальнейшем не получали каких-либо экспериментальных воздействий. Животные опытных групп получали внутрибрюшинно 5 инъекций Т999А и Т1054 раз в трое суток в дозе 50 мг/кг. Растворы T999А и Т1054 изготавливали на основе 0,9% асептического раствора хлорида натрия (Дальхимфарм, РФ). Противоопухолевые эффекты изучали по методике, описанной в Руководстве по проведению доклинических исследований лекарственных средств (2012).

Результаты данного исследования (табл.4) свидетельствуют, что соединения Т999А и Т1054 значимо тормозили рост КЭ уже к концу первой недели применения, и в дальнейшем поддерживали стабильное торможение неоплазии на уровне 30-40%. После окончания курса влияние Т1054 в течение 3-5 суток ослабевало до уровня 20%. Последействие Т999А было значительно более стойким – по окончанию курса применения торможение неоплазии сохранялось на уровне 30% до конца наблюдения (не менее 9-ти суток).

Как и в предыдущем примере, действие изучаемых соединений Т999А и Т1054 в течение срока наблюдения не вызывало у подопытных животных интоксикации и гибели.

Пример 4 - Иммуномодулирующая активность Т1054 – влияние на продукцию интерлейкина-4 (IL4) у мелких лабораторных животных.

Определение уровня IL4 проводилось на мышах-самках линии CBA, в возрасте 2-2,5 месяцев с массой тела 19-22 г, распределенных методом рандомизации на 4 группы: контроль и 3 опытных. Контрольные животные в дальнейшем не получали каких-либо экспериментальных воздействий. Животным второй опытной группы вводили соединение Т1054. Животным третьей и четвертой опытной группы перевивали опухоль РШМ-5 подкожно в область латеральной поверхности правого бедра, по методике, описанной в Руководстве по проведению доклинических исследований лекарственных средств (2012) и животным четвертой группы вводили соединение Т1054. Исследуемое соединение Т1054 вводилось мышам внутрибрюшинно в дозе 50 мг/кг на 7 и 10 сутки роста опухоли. Растворы T1054 изготавливали на основе воды для инъекций (Фармасинтез-Тюмень). На 11 сутки от начала исследования проводили забор крови у животных, отделяли плазму. Содержание IL4 в плазме крови мышей определяли с помощью ИФА в соответствии с инструкцией набора ELISA Kit for Interleukin 4 (Cloud-Clone Corp.).

Результаты исследований иммуномодулирующей активности Т1054 показали выраженное, достоверное повышение содержания IL4 на фоне роста РШМ-5 (Табл. 5). Соединение Т1054 снижало этот опухолезависимый эффект в 2 раза, что позволяет предположить о возможных механизмах действия исследуемого соединения.

Пример 5 - Иммуномодулирующая активность Т1054 – влияние на продукцию интерферона-гамма (IFN-γ) у мелких лабораторных животных.

Определение уровня IFN-γ проводилось на мышах-самках линии CBA, в возрасте 2-2,5 месяцев с массой тела 19-22 г, распределенных методом рандомизации на 4 группы: контроль и 3 опытных. Контрольные животные в дальнейшем не получали каких-либо экспериментальных воздействий. Животным третьей опытной группы вводили соединение Т1054. Животным второй и четвертой опытной группы перевивали опухоль РШМ-5 подкожно в область латеральной поверхности правого бедра, по методике, описанной в Руководстве по проведению доклинических исследований лекарственных средств (2012) и животным четвертой группы вводили соединение Т1054. Исследуемое соединение Т1054 вводилось мышам внутрибрюшинно в дозе 50 мг/кг на 7 и 10 сутки роста опухоли. Растворы T1054 изготавливали на основе воды для инъекций (Фармасинтез-Тюмень). На 11 сутки от начала исследования проводили забор крови у животных, отделяли плазму. Содержание IFN-γ в плазме крови мышей определяли с помощью ИФА в соответствии с инструкцией набора ELISA Kit for IFN-γ (Cloud-Clone Corp.).

Результаты оценки влияния Т1054 на продукцию IFN-γ показали выраженное, достоверное опухолезависимое снижение содержания IFN-γ у животных-опухоленосителей. Т1054 не влиял на продукцию IFN-γ у интактных животных, в то время как в группе животных-опухоленосителей Т1054 устранял опухолезависимую депрессию IFN-γ (Табл. 6).

Соединение Т1054 снижало этот опухолезависимый эффект в 2 раза, что позволяет предположить о возможных механизмах действия исследуемого соединения.

Доказательство достижения заявленного результата

Результаты токсикологических исследований (пример 1) свидетельствуют, что водорастворимые химические аналоги арбидола – соединения Т986, Т999А и Т1054, являются относительно безопасными соединениями. Показатели острой токсичности этих соединений (ЛД50) составляют 325-480 мг/кг, что позволяет отнести их к 3 классу токсичности – вещества «умеренно опасные» (Березовская И.В. Классификация химических веществ по параметрам острой токсичности при парентеральных способах введения // Химико-фармацевтический журнал, 2003. Т.37, №3. С. 32-34).

Данные иммунологических исследований (примеры 4, 5) свидетельствуют, что при хроническом применении заявленные соединения оказывают выраженную иммуномодулирующую активность, характер которой имеет отчетливую противоопухолевую направленность – подавление опухолезависимой гиперпродукции IL-4 и устранение опухолезависимой депрессии IFN-γ.

Результаты экспериментов на опухолях различного гистогенеза (карцинома Эрлиха, рак шейки матки у мышей) свидетельствуют, что все три заявленных соединения при хроническом парентеральном введении в безопасных дозах (1/9-1/6 ЛД50) вызывают выраженное торможение роста неоплазий без индукции токсических и летальных эффектов. В то время как хроническое применение арбидола не оказывает значимого влияния на развитие этих неоплазий (Федоровская Е.О. Комбинированные схемы лечения метастазирующих опухолей мышей: значение индукторов интерферона: дисс. канд.био.наук / Научно-исслед. ин-т мед. радиологии. – 1992. – 117 с).

Совокупность этих данных свидетельствует о достижении заявленного результата – реализация выраженного и стабильного противоопухолевого эффекта (торможение роста неоплазий различного генеза) без индукции значимых токсических эффектов.

Предложенные соединения могут применяться в лечении онкологических заболеваний в качестве иммуномодулирующих противоопухолевых средств как при монотерапии, так и в сочетании с химиотерапией или лучевой терапией, при назначении их в эффективной дозе 20-100 мг/кг (1/9-1/6 ЛД50) или в составе фармацевтических композиций, содержащих эффективное количество этих соединений.

1. Применение производных индол-3-карбоновой кислоты структурных формул (1), (2), (3) в качестве водорастворимых иммуномодулирующих противоопухолевых средств:

(1)

(2)

(3)

2. Применение водорастворимых производных индол-3-карбоновой кислоты по п.1, отличающееся тем, что они обладают противоопухолевой и иммуномодулирующей активностью при дозах действующего вещества от 20 до 100 мг/кг.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к соединениям формулы 1, где R1, R4, R5, R6, J, Q1, Q2, A, Y1 и Y2 являются таковыми, как определено в формуле изобретения. Также раскрыты гербицидные композиции, содержащие соединения формулы 1, и способы контроля нежелательной растительности, предусматривающие приведение в контакт нежелательной растительности или окружающей ее среды с эффективным количеством соединения или композиции по настоящему изобретению.

Изобретение относится к соединениям индола формулы (I), в которой значения A, L, T, R3-R5 раскрыты в формуле изобретения, и его фармацевтически приемлемым солям. Соединения могут использоваться в качестве ингибитора CRTH2.

Изобретение относится к соединениям общих формул, указанных ниже, их стереоизомерам и фармацевтически приемлемым солям, фармацевтической композиции на их основе, их применению и способу терапевтического лечения гипертензии, или прегипертензии, и/или фиброза миокарда и их применению в профилактическом и/или терапевтическом лечении гипертензии и/или фиброза, включающему введение эффективного количества соединения по п.

Изобретение относится к соединению формулы (AI): или его фармацевтически приемлемой соли, в котором: кольцо А представляет собой 6-членный арил или 5-10-членный гетероарил, имеющий 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из S и N в качестве атомов кольца, при этом указанный 6-членный арил возможно конденсирован с кольцом 5- или 6-членного гетероарила, имеющего 1-2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из S и N в качестве атомов кольца, или 3-8-членного гетероциклила, имеющего 1-2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О и N в качестве атомов кольца;или представляет собой R1 представляет собой -C(O)R7; каждый R2 является идентичным или отличным, и каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода и галогена; R3 выбран из группы, состоящей из C1-6 алкокси, где С1-6 алкокси, возможно замещен одним или более чем одним дейтерием; R4 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-6 алкила и C1-6 алкокси, где C1-6 алкил, возможно замещен одной или более чем одной группой R9; каждый R5 является идентичным или отличным, и каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C1-6 алкила, C1-6 алкокси, оксо, галогена, C1-6 галогеналкила, циано, -C(O)R8, -C(O)OR8, -NR10R11, -C(O)NR10R11, -CH2NR10R11, -C(O)OCH(R10)R11 и -S(O)mR8, где C1-6 алкил возможно замещен одной или более чем одной группой, выбранной из группы, состоящей из галогена; R7 выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6 алкила, C1-6 галогеналкила и 3-5-членного циклоалкила, где С1-6 алкил, возможно замещен одной или более чем одной группой, выбранной из группы, состоящей из водорода, дейтерия и 3-5-членного циклоалкила; R8 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-6 алкила, амино и 3-5-членного циклоалкила; R9 выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, C1-6 алкокси, 3-8-членного циклоалкила, 3-5-членного циклоалкилокси, 3-8-членного гетероциклила, имеющего один атом кислорода в качестве гетероатома, 6-членного арила и 5-6-членного гетероарила, имеющего 1-2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, S и N в качестве атомов кольца, где каждый 3-8-членный циклоалкил, 3-8-членный гетероциклил, 6-членный арил и 5-6-членный гетероарил возможно замещен одной или более чем одной группой, выбранной из группы, состоящей из дейтерия, галогена, C1-6 алкила, C1-6 алкокси, циано, гидрокси, 3-5-членного циклоалкила, -NHC(O)R12 и R13; R10 и R11 являются идентичными или отличными, и каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C1-6 алкила 3-5-членного циклоалкила, 5-членного гетероциклила, имеющего два атома кислорода в качестве гетероатомов, -C(O)OR8 и -OC(O)OR12, где каждый 5-членный гетероциклил возможно замещен одним или более чем одним C1-6 алкилом и оксо; R12 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-6 алкила и 3-5-членного циклоалкила; R13 представляет собой 6-членный арил, где каждый 6-членный арил и гетероарил возможно замещен одной или более чем одной группой, выбранной из группы, состоящей из водорода, C1-6 алкила, и циано; n равен 0, 1, 2, 3 или 4; m равен 0, 1 или 2; и s равен 0,1, 2, 3 или 4.

Изобретение относится к производным бензимидазолсульфонамидов формулы (I), их фармацевтически приемлемым солям присоединения, их гидратам и/или их сольватам, где L представляет собой простую связь; X представляет собой следующий циклический радикал: ; один из элементов Y1, Y2, Y3, Y4 и Y5 соответствует атому азота, а другие элементы соответствуют группе -CR2, или каждый из элементов Y1, Y2, Y3, Y4 и Y5 соответствует группе -CR2; каждый из элементов Q1, Q2 и Q3 соответствует группе -CR2a; R1 представляет собой линейный или разветвленный C3-C5алкильный радикал или C3-C5циклоалкильный радикал; R2 представляет собой атом водорода, линейный или разветвленный C1-C5алкильный радикал или C1-C4алкоксирадикал; R2a представляет собой атом водорода; R3 представляет собой атом водорода или группу (CHR6)n-(Z)o-(CHR'6)p-R7; n, o и p, которые могут быть идентичными или различными, представляют собой ноль или 1; Z представляет собой метиленовую группу -CH2-; R6 и R'6 представляют собой атом водорода; R7 представляет собой некатионный гетероциклоалкильный радикал, выбранный из тетрагидропирана, оксабицикло[3.1.0]гексила, оксетана, 2-оксо[1,3]диоксолана, 2-оксазолидинона, пиперидина и 1,1-диоксо-тетрагидро-2H-тиопирана, необязательно замещенный одним атомом галогена, одной линейной или разветвленной C1-C3алкильной группой, одной группой S(=O)2R7a; где R7a представляет собой линейный или разветвленный C1-C3алкильный радикал; или R7 представляет собой некатионный незамещенный гетероароматический радикал, выбранный из пиридина или пиридазина; R5 представляет собой атом водорода или линейный или разветвленный C1-C3алкильный радикал.

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (II) и его фармацевтически приемлемым солям, где значения R1-R7, A, X, Y указаны в формуле изобретения. Также предложены фармацевтические композиции, включающие соединения формулы (II), которые ингибируют Фактор XIa или калликреин, и способы применения этих соединений и композиций.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к соединению формулы (I) и его фармацевтически приемлемой соли. В соединении формулы (I): R1 выбран из Н, NH2 или С1-6 алкила, С3-6 циклоалкила, 3-6-членного гетероциклоалкила, фенила, 5-6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 R; R2, R3 независимо выбраны из Н, галогена или С1-3 алкила, необязательно замещенного 1, 2 или 3 R; X выбран из О или S; если X выбран из О или S, то R4 выбран из Н или С1-3 алкила, необязательно замещенного 1, 2 или 3 R; R5 выбран из Н, галогена или СН3, CH3-S(=O)-, CH3-S(=O)2-, CH3S, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 R; n выбран из 0, 1, 2 или 3; кольцо А выбрано из фенила или 5-6-членного гетероарила; L1 выбран из простой связи, -С(=O)-, -О-, -NH-, -С(=O)O-, -C(=O)NH-, -S(=O)2-, -S(=O)-, -(CRR)1-3-; L2 выбран из простой связи, -(CRR)1-3-, -О-, -S-; L3 выбран из -(CRR)-, -С(=O)-; L4 выбран из простой связи, -(CRR)1-3-; R выбран из Н, F, Cl, Br, I или С1-3 алкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 R'; R' выбран из F, Cl, Br, I; «гетеро-» относится к гетероатому или гетероатомной группе и выбран из -NH-, -О-, -S-; в любом из случаев, определенных выше, количество гетероатомов или гетероатомных групп независимо выбрано из 1, 2 или 3.

Изобретение относится к соединению, которое является активатором одного или более белков Wnt, содержащей его фармацевтической композиции. Соединение способствует росту волос и может быть использовано для лечения облысения.

Изобретение относится к соединению формулы (I), где где R1 и R2 являются одинаковыми или различными, и каждый независимо представляет собой С1-4алкильную группу; Х представляет собой –OH или группу, представленную формулой (II) где R6 представляет собой атом водорода; Ra и Rb являются одинаковыми или различными, и каждый независимо представляет собой атом водорода, карбоксилС1-8алкильную группу или карбоксильную группу; кольцо А представляет собой арен, С3-6 гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из O и N, С3-8циклоалкановое кольцо или С3-8циклоалкеновое кольцо, где указанный С3-6 гетероцикл, указанное С3-8циклоалкановое кольцо и указанное С3-8циклоалкеновое кольцо могут быть дополнительно замещены оксогруппой, в дополнение к Ya и Yb; Ya представляет собой атом водорода, атом галогена, карбоксильную группу, гидроксильную группу, С1-3алкоксикарбонильную группу, карбоксилС1-3алкильную группу или сульфогруппу; Yb представляет собой атом водорода, атом галогена, карбоксильную группу, гидроксильную группу, С1-3алкоксикарбонильную группу, карбоксилС1-3алкильную группу или С1-3алкоксильную группу; p равен 0 или 1; q равен 1; и R7 представляет собой атом водорода или атом галогена; или его фармацевтически приемлемой соли, которые используют в качестве гипергликемических ингибиторов, обладающих ингибирующим серинпротеазу действием.

Изобретение относится к производному тиофена общей формулы I ,Y представляет собой фенильную группу, фурильную группу или бензо-1,3-диоксольную группу, причем указанная фенильная или фурильная группа необязательно замещена одной или несколькими группами, которые выбирают из -CN; атома галогена, который предпочтительно выбирают из Cl или F; -O(С1-С6 алкила), предпочтительно -ОМе; X представляет собой группу -SO2 или группу , предпочтительно группу , где представляет собой связь и W представляет собой атом кислорода или группу -NOR4, где R4 представляет собой атом водорода, C1-С6 алкильную группу или (C1-C6 алкил)арильную группу, или отсутствует и W представляет собой -ОН; R1 представляет собой C1-C6 алкильную группу, необязательно замещенную атомом галогена; С3-С6 циклоалкильную группу; арильную группу, предпочтительно необязательно замещенную; (C1-С6 алкил)арильную группу; необязательно замещенную; -NH-арильную группу; необязательно замещенную; -NH(C1-C6 алкил)арильную группу; необязательно замещенную; гетероарильную группу, необязательно замещенную; группу -ОН; или морфолиновую группу; NH-NH-CO-арильную группу, необязательно замещенную; NH-NH-CO-гетероарильную группу, R2 представляет собой атом водорода, С1-С6 алкильную группу, (C1-C6 алкил)арильную группу или (С1-С6 алкил)O(С1-С6 алкильную) группу, предпочтительно атом водорода; R3 представляет собой группу -COOR5, где R5 представляет собой атом водорода или С1-С6 алкильную группу; группу -COSR6, где R6 представляет собой атом водорода или С1-С6 алкильную группу; группу -CONR7R8, где R7 представляет собой атом водорода или С1-С6 алкильную группу и R8 представляет собой атом водорода; C1-C6 алкильную группу, необязательно замещенную; группу -ОН; -O(C1-C6 алкильную) группу; группу -(С1-С6 алкил)NR9R10, где R9 и R10 оба представляют собой С1-С6 алкильную группу; группу -(С1-C6 алкил)СООН; -(С1-C6 алкил)СОО(С1-С6 алкильную) группу; или гетероарильную группу; группу -CN; группу -C(=NH)NHOH; -СОморфолиновую группу; -СОпиролидиновую группу; -CON-Me-пиперазиновую группу; -СОгуанидин или группу -СОгуанидин-ВОС; тетразольную группу; или оксадиазолоновую группу; или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения, или к применению указанного соединения в качестве лекарственного препарата, предназначенного для лечения и/или предотвращения сахарного диабета.

Группа изобретений относится к фармацевтической химии и включает конкретные соединения, указанные в формуле изобретения, фармацевтическую композицию на их основе, способ лечения заболевания или расстройства, опосредованного трансглутаминазой 2, и применение соединений в производстве лекарственного средства.
© Патентный поиск, поиск патентов на изобретения - FindPatent.RU 2012-2024
Политика конфиденциальности 2022-05-05 2022-11-07T15:40:25
Наверх