Способ обеспечения лечебно-профилактических эффектов ухода за полостью рта
Владельцы патента RU 2783120:
ДЖОНСОН ЭНД ДЖОНСОН КОНСЬЮМЕР ИНК. (US)
ФЕРТИН ФАРМА А/С (DK)
Группа изобретений касается способов ухода за полостью рта и очистки ротовой полости путем введения таблетки в полость рта, жевания указанной таблетки для выработки текучей среды в полости рта, распределения по меньшей мере части выработанной текучей среды в пределах полости рта, проглатывания или выплевывания указанной части текучей среды. Таблетка содержит: i) по меньшей мере одно антимикробное эфирное масло, в частности, выбранное из группы, состоящей из ментола, тимола, эвкалиптола, метилсалицилата и комбинаций двух или более из них; ii) от 40% до 99% по массе таблетки одного или более сахарных спиртов, выбранных из ксилита, эритрита, мальтита, изомальта и комбинаций двух или более из них; причем содержание ксилита составляет по меньшей мере 20% по массе; iii) смазочное средство, выбранное из стеарата магния и стеариновой кислоты, талька, глицеридных восков и их смесей; iv) агент повышения слюноотделения; и v) дополнительный подсластитель, выбранный из сахарина натрия, аспартама, ацесульфама и его солей, в том числе, ацесульфама калия, тауматина, глицирризина, сукралозы, дигидрохалконов, алитама, миракулина, монеллина, стевиозида и комбинаций двух или более из них. Агент повышения слюноотделения может быть выбран из лимонной, молочной, яблочной, янтарной, аскорбиновой, адипиновой, фумаровой, винной кислот, масляного экстракта яванского яблока, гидрохлорида пилокарпина или ингибиторов холинэстеразы, и комбинаций двух или более из них. Таблетка имеет твердость менее 200 Н и может весить более 1 грамма. Использование таблетки указанного состава обеспечивает достаточную выработку текучей среды по сравнению с таблетками предшествующего уровня техники, эффективное удаление остатков пищи и доставку антимикробных активных веществ из таблетки на поверхность полости рта для уничтожения микробов. 2 н. и 11 з.п. ф-лы, 8 табл., 6 пр.
Перекрестная ссылка на родственную заявку
Настоящая заявка является частично продолжающейся и испрашивает преимущество заявки на патент США № 15/356,175, поданной 18 ноября 2016 г., а также испрашивает преимущество международной заявки на патент № PCT/DK2016/050377, поданной 18 ноября 2016 г.
Область применения изобретения
Настоящее изобретение относится к способу обеспечения одного или более лечебно-профилактических эффектов на полость рта. Более конкретно, изобретение относится к способам обеспечения таблетки, приемлемой для выработки достаточного для полоскания количества текучей среды в полости рта с целью обеспечения одного или более лечебно-профилактических эффектов ухода за полостью рта.
Предпосылки создания изобретения
В более совершенном мире люди бы тщательно чистили рты после каждого приема пищи в качестве своих привычных гигиенических процедур полости рта. К сожалению, несколько факторов способствуют невозможности повсеместного соблюдения этого основного требования к режиму хорошей очистки полости рта.
Очистка полости рта может быть трудной или неудобной время от времени, в зависимости от характера очистки и ситуации, в которой очистка должна происходить. Чистка зубов щеткой, зубной нитью, чистка языка и полоскание с использованием множества устройств и композиций, которые хорошо подходят для условий приватности своего дома, являются обычными практиками ухода за полостью рта. Однако, устройства и композиции, применяемые в практиках очистки полости рта, менее удобно использовать вдали от дома, где ванных комнат может не хватать, они могут быть недоступными или антисанитарными. Например, переносные зубные нити могут очистить зубы в походных условиях, но они не являются незаметными и не приятны в использовании, поэтому потребители не используют их соответствующим образом.
Так как чистка зубов щеткой, зубной нитью, чистка языка и полоскание в общественных местах не считаются социально приемлемым поведением во многих, если не во всех культурах, было разработано множество менее навязчивых продуктов для очистки полости рта. Они включают освежающие дыхание жевательные резинки и пастилки. Также для достижения множества полезных эффектов были составлены жевательные резинки и пастилки, при этом они не всегда являются социально приемлемыми. Например, жевательные резинки категорически запрещены в определенных учреждениях, таких как школы, а также в некоторых странах. Жевательные резинки и мятные леденцы используют в течение длительных периодов времени и они требуют некоторого количества сосательных или жевательных действий со стороны потребителя, что может быть отвлекающим, утомительным и нежелательным.
Другой переносной очищающий полость рта продукт представляет собой средство для ароматизации полости рта в аэрозольной упаковке. Также как и средство для полоскания ротовой полости, средство для ароматизации полости рта в аэрозольной упаковке может обеспечивать потребителю быстрый всплеск сильного освежающего дыхание действия, которое может быть превосходящим в продукте длительного потребления, таком как жевательная резинка или пастилки. С другой стороны, средства для ароматизации полости рта в аэрозольной упаковке являются навязчивыми. Распыление средства для ароматизации полости рта в аэрозольной упаковке обычно генерирует шум, который нежелательным образом привлекает внимание общественности к потребителю. Более того, средства для ароматизации полости рта в аэрозольной упаковке, как правило, упаковывают в относительно дорогие и сложные металлические емкости, которые могут забиваться при использовании и не являются безвредными для окружающей среды. Кроме того, неправильное направление распыления не только приводит к потере продукта, но и может привести к раздражению глаз, липкому лицу и/или загрязненной одежде.
Поэтому является желательным предоставление способов обеспечения по меньшей мере одного лечебно-профилактического эффекта ухода за полостью рта в удобных в использовании формах.
Изложение сущности изобретения
В одном аспекте настоящее изобретение предоставляет способы обеспечения по меньшей мере одного лечебно-профилактического эффекта ухода за полостью рта путем введения таблетки в полость рта для выработки текучей среды и распределения по меньшей мере части текучей среды, выработанной в пределах полости рта, например, путем полоскания, ополаскивания, промывания и т. д., для обеспечения лечебно-профилактического эффекта ухода за полостью рта.
Подробное описание изобретения
Настоящие способы позволяют применять таблетки для выработки текучей среды, которую возможно перемещать по всей полости рта для обеспечения различных лечебно-профилактических эффектов ухода за полостью рта, таким образом эффективно используя преимущества, связанные с таблеткой, в том числе портативность, простоту дозирования, стабильность, в том числе активную стабильность, доставку, лечебно-профилактические эффекты обработки и т. п., в то же время также обеспечивая тактильные/органолептические и действенные лечебно-профилактические эффекты, связанные с форматом текучей среды, таким как средство для полоскания ротовой полости или ополаскиватель для полости рта. Заявителями было обнаружено, что способы настоящего изобретения могут быть выполнены с возможностью выработки значимого количества текучей среды во рту, по сравнению с известными применениями известных несущих сред доставки таблеток/твердых веществ, которые затем могут перемещаться по всему рту с целью обеспечения одного или более лечебно-профилактических эффектов, в том числе очистки рта, в том числе удаления остатков, уничтожения микробов, в том числе против налета, против гингивита и уменьшения неприятного запаха, разрушения биопленки, предотвращения прикрепления бактерий, модификации структуры микробного сообщества ротовой полости, модификации метаболического профиля микробов ротовой полости, антивирусной активности, противовоспалительного свойства, достижения баланса pH, отбеливания зубов, предотвращения образованию пятен, против чувствительности, против кариеса, укрепления эмали, освежения дыхания, улучшения состояния гидратации/сухости полости рта, восстановления и профилактики эрозии, доставки и удержания активного вещества, улучшения органолептических свойств, изменения вкусовых ощущений, снижения боли, заживления ран, других лечебно-профилактических эффектов на зубы, слизистую оболочку, язык и комбинаций двух или более из них.
В некоторых вариантах осуществления изобретения способы настоящего изобретения обеспечивают уникальную комбинацию органолептических свойств дополнительно к эффективности в обеспечении лечебно-профилактических эффектов ухода за полостью рта, в том числе, например, желаемой устойчивости к разгрызанию, вкусовому ощущению, эффекту увлажнения и комбинаций двух или более из них. В некоторых вариантах осуществления изобретения способы включают размещение таблетки во рту и жевание, которое включает механическое разгрызание/кусание таблетки. Как обсуждается ниже в подобных вариантах осуществления изобретения, таблетки имеют желаемый «прикус» или желаемую устойчивость к разгрызанию. Вкусовое ощущение, обеспечиваемое в некоторых вариантах осуществления изобретения, предпочтительно описывается как относительно однородное, то есть с уменьшением песчанистого или зернистого ощущения, или быстрым переходом от любого песчанистого или зернистого ощущения во время жевания или растворения таблетки во рту. Что касается эффекта увлажнения, то предпочтительно иметь эффект увлажнения или слюноотделения для облегчения получения преимуществ вкусовых ощущений и/или выработки текучей среды.
Способы настоящего изобретения обеспечивают удержание и перемещение во рту неожиданно образовавшегося количества выработанной текучей среды в течение периода времени для обеспечения одного или более лечебно-профилактических эффектов ухода за полостью рта. В некоторых вариантах осуществления изобретения в способах настоящего изобретения используются таблетки для выработки массы текучей среды, записанной как количество в граммах через около 40 секунд (G40), измеренное с помощью теста выработки текучей среды, описанного в настоящем документе ниже, которая составляет около 4 грамм или более, в том числе около 4,1 грамм или более, около 4,2 грамм или более, около 4,3 грамм или более, около 4,4 грамм или более, около 4,5 грамм или более, около 4,6 грамм или более, около 4,7 грамм или более, около 4,8 грамм или более, около 4,9 грамм или более и около 5 грамм или более. В конкретных предпочтительных вариантах осуществления изобретения в способах применяют таблетку, которая обеспечивает G40 около 4,3 грамм или более, в том числе около 4,5 грамм или более и около 4,8 грамм или более. Как показано в примере 2 при проведении сравнения, различные сравнительные таблетки демонстрировали G40 менее 4 грамм, в том числе менее 3,9 и менее 3,5 грамм.
В соответствии с настоящим изобретением для выработки текучей среды могут быть применены любые из множества видов таблеток. В конкретных предпочтительных вариантах осуществления изобретения таблетки настоящего изобретения представляют собой жевательные растворимые таблетки. Как будет понятно специалистам в данной области, жевательные растворимые таблетки включают таблетки, которые могут быть раскушены и разжеваны пользователем и склонны растворяться с течением времени, в отличие от, например, жевательных резинок и/или относительно более твердых форматов (например, пастилок и/или леденцов), которые, как правило, более трудно раскусить (более твердые форматы), и/или содержат части, которые не растворяются с течением времени при их обычном использовании (жевательные резинки). Соответственно, таблетки настоящего изобретения склонны обладать твердостью, которая позволяет пользователю кусать и жевать таблетку, в том числе, например, твердость 300 ньютонов (Н) или менее, что измерено с помощью теста определения твердости таблеток, описанного в данном документе. В некоторых вариантах осуществления изобретения таблетки настоящего изобретения имеет твердость от около 25 до около 250 Н, в том числе менее 200 Н, от около 25 до около 200 Н, от около 25 до около 160 Н, от около 25 до около 100 Н и от около 100 до около 200 Н. В конкретных предпочтительных вариантах осуществления изобретения таблетки имеет твердость от около 25 до около 160 Н, в том числе от около 25 до около 100 Н и от около 25 до около 50 Н.
Таблетки настоящего изобретения могут быть любого приемлемого размера/массы для применения при выработке текучей среды для применения в данных способах. В некоторых вариантах осуществления изобретения таблетки имеют размер более 1 грамма, в том числе около 1,1 грамм или более, около 1,2 грамм или более, около 1,3 грамм или более или около 1,5 грамм или более. В конкретных предпочтительных вариантах осуществления изобретения таблетки имеют размер от около 1,1 грамм до около 3 грамм, в том числе от около 1,1 грамм до около 2,5 грамм, от около 1,1 грамм до около 2 грамм, от около 1,3 грамм до около 2,5 грамм, от около 1,3 грамм до около 2 грамм, от около 1,5 грамм до около 2,5 грамм и от около 1,5 грамм до около 2 грамм. В конкретных предпочтительных вариантах осуществления изобретения таблетки имеют размер от около 1,3 до около 2 грамм, в том числе от около 1,5 грамм до около 2 грамм.
В некоторых вариантах осуществления изобретения таблетки настоящего изобретения могут быть любой подходящей толщины, включая толщину от около 5 до около 15 миллиметров (мм), от около 5 до около 12 мм, от около 6 до около 12 мм, от около 8 до около 12 мм, от около 7 до около 8 мм. Таблетки также могут также иметь диаметр, диагональ или длину самого длинного края любого приемлемого размера, в том числе от около 5 до около 20 мм, от около 8 до около 18 мм, от около 10 до около 18 мм, от около 12 до около 18 мм и от около 12 до около 16 мм.
Таблетки настоящего изобретения могут быть получены посредством любого из множества способов, известных в данной области. Обычные способы производства таблеток включают прямое прессование («сухое смешивание»), сухую грануляцию с последующим прессованием, влажную грануляцию с последующей сушкой и прессованием, приложением энергии к смеси материалов, подлежащих таблетированию, в том числе с применением тепла, микроволновой, инфракрасной и других энергий, комбинаций двух или более из них и т. п. Каждый из этих способов подробно описан в данной области и будет легко понятен специалисту в данной области. В конкретных предпочтительных вариантах осуществления изобретения таблетки делают посредством прямого прессования.
Таблетки настоящего изобретения могут содержать любой из множества материалов, приемлемых для использования в них. В некоторых вариантах осуществления таблетки настоящего изобретения содержат по меньшей мере один углевод. Примеры углеводов включают, без ограничений, сахара, такие как декстроза, моногидрат декстрозы, лактоза, глюкоза, фруктоза, мальтодекстрин, сахароза, сухие вещества кукурузного сиропа и манноза; углеводные спирты, такие как сахарные спирты, в том числе сорбит, лактит, ксилит, эритрит, маннит, мальтит, изомальт и полиолы; и комбинации двух и более из них. В конкретных предпочтительных вариантах осуществления изобретения таблетки содержат один или более сахарных спиртов, выбранных из группы, состоящей из ксилита, эритрита, мальтита и изомальта, в том числе, например, ксилита, мальтита и их комбинаций, или ксилита, эритрита, изомальта и их комбинаций, в том числе комбинаций ксилита, эритрита и изомальта. В конкретных предпочтительных вариантах осуществления изобретения таблетки содержат эритрит отдельно или в комбинации с одним или более дополнительными сахарными спиртами. В конкретных предпочтительных вариантах осуществления изобретения таблетки содержат ксилит отдельно или в комбинации с одним или более дополнительными сахарными спиртами. В других предпочтительных вариантах осуществления изобретения таблетки содержат один или более сахарных спиртов, выбранных из группы, состоящей из сорбита, лактита, ксилита, маннита, мальтита, изомальта и комбинаций двух или более из них.
Углеводы для применения в настоящем изобретении могут применяться для прямого прессования (ПП) или непрямого прессования (неПП). Термины ПП и неПП легко понятны специалистом в данной области. Поставщики сахарных спиртов предоставляют пользователю четкие указания относительно возможности применения в случае прессования таблеток. Частица для неПП в связи с этим упоминается как частица, которая явно не рекомендована поставщиком для прессования. Примером эритрита, относящегося к классу для неПП, является эритрит 16952F от Zerose™, поставляемый Cargill, тогда как пример эритрита класса для прямого прессования (ПП) включает 16966 ПП от Zerose™, также поставляемый Cargill. В некоторых вариантах осуществления изобретения таблетки содержат углеводы и для ПП, и для неПП. В некоторых вариантах осуществления изобретения таблетки содержат эритрит для неПП в комбинации с одним или более сахарными спиртами для ПП. В других вариантах осуществления изобретения таблетки содержат углеводы для ПП и по существу не содержит сахарные спирты для неПП. Как применяют повсюду в данном документе, термин «по существу не содержит» означает величину весового процентного содержания в расчете на массу таблетки, которая составляет 10% или менее, предпочтительно 5% или менее, предпочтительно 1% или менее, предпочтительно 0,5% или менее, предпочтительно 0,1% или менее упомянутого материала, от которого таблетка по существу свободна. В некоторых вариантах осуществления изобретения термин по существу свободный означает, что таблетка не содержит (имеет 0%) от упомянутого материала, от которого она по существу свободна.
В некоторых вариантах осуществления изобретения содержащих эритрит для неПП, количество частиц эритрита для неПП относительно высокое. Оно особенно высокое, если учесть, что эритрит в общепринятом смысле не считается привлекательным для прессования, но улучшены вкусовое ощущение и слюноотделение, воспринимаемые пользователем, в таких способах по сравнению с малыми количествами или теми же количествами эритрита для ПП.
В некоторых вариантах осуществления изобретения таблетки настоящего изобретения содержат общее количество всех углеводов в количестве по меньшей мере 40% по массе таблетки, в том числе от около 40 до около 99%, от около 60 до 99%, от около 75 до около 95%, от около 80 до около 90% по массе таблеток. В конкретных предпочтительных вариантах осуществления изобретения углеводы включают один или более сахарных спиртов, а таблетка содержит общее количество сахарных спиртов по меньшей мере 40% по массе таблетки, в том числе от около 40 до около 99%, от около 60 до 99%, от около 75 до около 95%, от около 80 до около 90% по массе таблеток. В некоторых вариантах осуществления изобретения таблетки содержат по меньшей мере 20% каждого из двух или более углеводов, в том числе по меньшей мере 20% ксилита и по меньшей мере 20% одного или более других сахарных спиртов. В некоторых вариантах осуществления изобретения таблетка содержит от около 20-50% ксилита, в том числе смеси, содержащие от около 20-50% ксилита и от около 20-50% эритрита (для ПП или для неПП), в том числе от около 20-50% ксилита, от около 20-40% эритрита для неПП и от около 20-40% изомальта. В некоторых вариантах осуществления изобретения таблетки содержат от около 20-50% ксилита и по меньшей мере 20% одного другого сахарного спирта, выбранного из группы, состоящей из сорбита, лактита, маннита, мальтита, изомальта и комбинаций двух или более из них.
В некоторых вариантах осуществления изобретения таблетки не содержат сахар. Как будет легко понятно специалисту в данной области, такие таблетки могут содержать сахарные спирты, но тем не менее они по существу свободны от таких сахаров, как глюкоза, декстроза, сахароза или олигомеры/полимеры из молекул сахаров.
Таблетки настоящего изобретения могут содержать один или более активных ингредиентов для применения в обеспечении лечебно-профилактического эффекта ухода за полостью рта. В некоторых вариантах осуществления изобретения активные ингредиенты включают, без ограничений, любое из множества активных веществ для обеспечения лечебно-профилактических эффектов, таких как очистка рта, в том числе удаление остатков, антимикробных, в том числе против налета, против гингивита, и уменьшения неприятного запаха, разрушения биопленки, предотвращения прикрепления бактерий, модификации структуры микробного сообщества ротовой полости, модификации метаболического профиля микробов ротовой полости, антивирусной активности, противовоспалительного свойства, достижения баланса pH, отбеливания зубов, предотвращения образованию пятен, против чувствительности, против кариеса, укрепления эмали, освежения дыхания, улучшения состояния гидратации/сухости полости рта, восстановления и профилактики эрозии, доставки и удержания активного вещества, улучшения органолептических свойств, изменения вкусовых ощущений, снижения боли, заживления ран и т. п.
В некоторых вариантах осуществления составы настоящего изобретения содержат также эфирные масла. Эфирные масла представляют собой летучие ароматические масла, которые могут быть синтетическими или могут быть получены из растений путем дистилляции, экспрессии или экстракции и которые обычно обладают запахом или запахом и вкусом растения, из которого они получены. Полезные эфирные масла могут обеспечить антисептическую активность. Некоторые из эфирных масел действуют также в качестве ароматизирующих агентов. Используемые эфирные масла включают, без ограничений, следующие: цитрусовые, тимол, ментол, метилсалицилат (винтергриновое масло), эвкалиптол, карвакрол, камфару, анетол, карвон, эвгенол, изоэвгенол, лимонен, озимен, н-дециловый спирт, цитронель, а-сальпинеол, метилацетат, цитронеллила ацетат, метилэвгенол, цинеол, линалоол, этиллиналаол, сафрол, ванилин, масло кудрявой мяты, масло перечной мяты, лимонное масло, апельсиновое масло, шалфейное масло, розмариновое масло, коричное масло, масло душистого перца, масло листьев лавра, масло кедровых листьев, гераниол, вербенон, анисовое масло, масло плодов лавра, бензальдегид, масло бергамота, горький миндаль, хлортимол, коричный альдегид, цитронелловое масло, гвоздичное масло, каменноугольная смола, эвкалиптовое масло, гваякол, производные трополона, такие как хинокитиол, лавандовое масло, горчичное масло, фенол, фенилсалицилат, сосновое масло, масло из сосновой иглы, сассафрасовое масло, масло лаванды широколистной, стиракс, масло тимьяна, толуанский бальзам, терпентинное масло, масло гвоздики и их комбинации.
В конкретных предпочтительных вариантах осуществления изобретения таблетка настоящего изобретения содержит одно или более биоактивных эфирных масел, выбранных из группы, состоящей из ментола, тимола, эвкалиптола и метилсалицилата. В конкретных предпочтительных вариантах осуществления изобретения таблетка содержит ментол и по меньшей мере одно другое эфирное масло, выбранное из тимола, эвкалиптола и метилсалицилата. В конкретных предпочтительных вариантах осуществления изобретения таблетка содержит ментол и эвкалиптол, ментол, эвкалиптол и тимол, или ментол, эвкалиптол, тимол и метилсалицилат. Тимол [(CH3)2CHC6H3(CH3)OH, также известный как изопропил-м-крезол], очень слабо растворим в воде, но растворим в спирте, и его присутствие в композиции является одной из причин включения спирта в хорошо зарекомендовавших себя коммерчески доступных ополаскивателях для полости рта с высоким содержанием спирта. Метилсалицилат [C6H4OHCOOCH3, также известный как винтергриновое масло], помимо выполнения противомикробной функции дополнительно обеспечивает и ароматизацию. Эвкалиптол (C10H18O, также известный как цинеол) представляет собой простой эфир терпенового ряда и обеспечивает холодящий, пряный вкус. При желании в некоторых композициях эвкалиптол можно использовать вместо тимола в той же дозировке. Ментол (CH3C6H9(C3H7)OH), также известный как гексагидротимол), также слаборастворим в спирте и довольно летуч. Помимо антисептических свойств, ментол обеспечивает холодящее, покалывающее ощущение.
Другие приемлемые противомикробные агенты включают галогенированные дифениловые простые эфиры, 2′,4,4′-трихлор-2-гидрокси-дифениловый эфир (триклозан), 2,2′-дигидрокси-5,5′-дибром-дифениловый эфир, галогенированные салициланилиды, 4′,5-дибромсалициланилид, 3,4′,5-трихлорсалициланилид, 3,4′,5-трибромсалициланилид, 2,3,3′,5-тетрахлорсалициланилид, 3,3′,5-тетрахлорсалициланилид, 3,5-дибром-3′-трифторметилсалициланилид, 5-н-октаноил-3′-трифторметилсалициланилид, 3,5-дибром-4′-трифторметилсалициланилид, 3,5-дибром-3′-трифторметилсалициланилид (флурофен), сложные эфиры бензойной кислоты, метил-п-гидроксибензойный сложный эфир, этил-п-гидроксибензойный сложный эфир, пропил-п-гидроксибензойный сложный эфир, бутил-п-гидроксибензойный сложный эфир, галогенированные карбанилиды, 3,4,4′-трихлоркарбанилид, 3-трифторметил-4,4′-дихлоркарбанилид, 3,3′,4-трихлоркарбанилид, фенольные соединения (в том числе фенол и его гомологи, моно- и поли-алкильные и ароматические галогенированные (например, F, Cl, Br, I) фенолы, резорцин и катехин и их производные и бисфенольные соединения), 2-метил-фенол, 3-метил-фенол, 4-метил-фенол, 4-этил-фенол, 2,4-диметил-фенол, 2,5-диметил-фенол, 3,4-диметил-фенол, 2,6-диметил-фенол, 4-н-пропил-фенол, 4-н-бутил-фенол, 4-н-амил-фенол, 4-трет-амил-фенол, 4-н-гексил-фенол, 4-н-гептил-фенол, 2-метокси-4-(2-пропенил)-фенол (эвгенол), моно- и поли-алкильные и аралкильные галогенированные фенолы, метил-п-хлорфенол, этил-п-хлорфенол, н-пропил-п-хлорфенол, н-бутил-п-хлорфенол, н-амил-п-хлорфенол, втор-амил-п-хлорфенол, н-гексил-п-хлорфенол, циклогексил-п-хлорфенол, н-гептил-п-хлорфенол, н-октил-п-хлорфенол, о-хлорфенол, метил-o-хлорфенол, этил-o-хлорфенол, н-пропил-o-хлорфенол, н-бутил-o-хлорфенол, н-амил-o-хлорфенол, трет-амил-o-хлорфенол, н-гексил-o-хлорфенол, н-гептил-o-хлорфенол, п-хлорфенол, o-бензил-п-хлорфенол, o-бензил-м-метил-п-хлорфенол, o-бензил-м,м-диметил-п-хлорфенол, o-фенилэтил-п-хлорфенол, o-фенилэтил-м-метил-п-хлорфенол, 3-метил-п-хлорфенол, 3,5-диметил-п-хлорфенол, 6-этил-3-метил-п-хлорфенол, 6-н-пропил-3-метил-п-хлорфенол, 6-изо-пропил-3-метил-п-хлорфенол, 2-этил-3,5-диметил-п-хлорфенол, 6-втор-бутил-3-метил-п-хлорфенол, 2-изо-пропил-3,5-диметил-п-хлорфенол, 6-диэтилметил-3-метил-п-хлорфенол, 6-изо-пропил-2-этил-3-метил-п-хлорфенол, 2-втор-амил-3,5-диметил-п-хлорфенол, 2-диэтилметил-3,5-диметил-п-хлорфенол, 6-втор октил-3-метил-п-хлорфенол, п-бромфенол, метил-п-бромфенол, этил-п-бромфенол, н-пропил-п-бромфенол, н-бутил-п-бромфенол, н-амил-п-бромфенол, втор-амил-п-бромфенол, н-гексил-п-бромфенол, циклогексил-п-бромфенол, o-бромфенол, трет-амил-o-бромфенол, н-гексил-o-бромфенол, н-пропил-м,м-диметил-o-бромфенол, 2-фенилфенол, 4-хлор-2-метилфенол, 4-хлор-3-метилфенол, 4-хлор-3,5-диметилфенол, 2,4-дихлор-3,5-диметилфенол, 3,4,5,6-тетрабром-2-метилфенол, 5-метил-2-пентилфенол, 4-изопропил-3-метилфенол, 5-хлор-2-гидроксидифенилметан, резорцин и его производные, резорцин, метил-резорцин, этил-резорцин, н-пропил-резорцин, н-бутил-резорцин, н-амил-резорцин, н-гексил-резорцин, н-гептил-резорцин, н-октил-резорцин, н-нонил-резорцин, фенил-резорцин, бензил-резорцин, фенилэтил-резорцин, фенилпропил-резорцин, п-хлорбензил-резорцин, 5-хлор-2,4-дигидроксидифенилметан, 4′-хлор-2,4-дигидроксидифенилметан, 5-бром-2,4-дигидроксидифенилметан, 4′-бром-2,4-дигидроксидифенилметан, бисфенольные соединения, бисфенол A, 2,2′-метилен-бис(4-хлорфенол), 2,2′-метилен-бис(3,4,6-трихлорфенол) (гексахлорофен), 2,2′-метилен-бис(4-хлор-6-бромфенол), бис(2-гидрокси-3,5-дихлорфенил)сульфид, бис(2-гидрокси-5-хлорбензил)сульфид, метокси-1,2-пропандиол, ортометоксикоричный альдегид, метил-3-гидроксибутаноат, комбинации двух или более из них и т. п.
Другие антимикробные агенты включают, без ограничений: гексетидин; жирные кислоты, такие капроновая кислота, каприловая кислота, каприновая кислота, лауриловая кислота, миристиновая кислота, миристоленовая кислота, пальмитиновая кислота, пальмитоленовая кислота, стеариновая кислота, олеиновая кислота, элаидиновая кислота, линолевая кислота, линоленовая кислота, линолелаидная кислота, арахидоновая кислота, витамин Е, витамин Е ацетат, апигенин и их смеси; длинноцепочечные жирные спирты, такие как описанные в публикации патента США US 20110123462 Mordas et al., включенной в настоящий документ в полном объеме путем ссылки (примеры которых включают, без ограничений, 1-децен-3-ол; цис-4-децен-1-ол, транс-2-децен-1-ол, цис-2-нонен-1-ол, цис-4-деценал, транс-2-деценал, цис-7-деценал, цис-5-октен-1-ол, транс-2-октен-1-ол, 1-октен-3-ол, цис-3-нонен-1-ол, транс-2-нонен-1-ол, цис-6-нонен-1-ол, 9-децен-1-ол, транс-2-ундецен-1-ол, транс-2-додецен-1-ол, транс-2-октеналь, транс-2-ноненаль, 6-ноненаль, цис-2-деценаль, транс-2-ундеценаль, транс-2-додеценаль, цис-3-октен-1-ол, 3-октен-2-ол, 10-ундецен-1-ол, транс-2-тридецен-1-ол, их стереоизомеры и их смеси); циклические сесквитерпеновые спирты, такие как фарнезол; N′-алкил-L-аргинин алкиловый сложный эфир (например, сложный этиловый эфир лауроиларгинина) и соли, такие как описанные в патенте США № 5,874,068 Engelman et al., включенном в настоящий документ в полном объеме путем ссылки; соединения производных аминокислот, как описано в публикации патента США № 20160145203, Gambogi, et al., в настоящем документе, включенной в настоящий документ в полном объеме путем ссылки; антимикробные пептиды, такие как ретроциклин (RC101), протегрин-1 (PG1) или KSL-W; и поверхностно-активные вещества, включая катионные поверхностно-активные вещества, такие как хлорид цетилпиридиния, хлоргексидин и их смеси. Кроме того, могут быть включены антимикробные экстракты некоторых растений или фруктов, в том числе проантоцианидины (PAC), обнаруженные в клюкве, такие как флаван-3-олы (и их полимеры), процианидины (и их полимеры), терпены (и их полимеры), гидроксибензойные кислоты, гидроксикоричные кислоты, антоцианидины (и их полимеры), флавонолы (и их полимеры) и другие цианидины и пеонидины. Также применимы масла, например, мятное масло и масло шалфея.
Другие приемлемые активные вещества включают источники фторид-ионов, такие как фторид натрия, монофторфосфат натрия, фторид олова и фториды аминов (обеспечивая, например, около 1-5000 ч/млн фторид-ионов, необязательно около 200-1150 ч/млн фторид-ионов); нефторидные агенты для укрепления зубов, такие как карбонат кальция, альфа-трикальцийфосфат или фосфорилолигосахариды кальция, антикалькулезные агенты, такие как водорастворимые пирофосфатные соли, предпочтительно пирофосфаты щелочных металлов, полиакрилаты и сополимеры малеинового ангидрида или кислоты и метилвинилового простого эфира (например, Gantrez), как описано, например, в патенте США № 4627977, Gaffar et al.; а также, например, полиаминопропансульфоновую кислоту (AMPS), тригидрат цитрата цинка, полипептиды (такие как полиаспарагиновая и полиглутаминовая кислоты) и смеси двух или более из них; агенты против образования зубного камня, такие как водорастворимые пирофосфатные соли, предпочтительно, пирофосфаты щелочных металлов; хелатирующие агенты, такие как винная кислота и ее фармацевтически приемлемые соли, лимонная кислота и цитраты щелочных металлов и их смеси; агенты для десенсибилизации зубов, которые снижают чувствительность зубов, в том числе соли калия, такие как нитрат калия и хлорид калия, и соли стронция, такие как хлорид стронция и ацетат стронция; агенты для отбеливания зубов и витамины, такие как витамин A; а также пигменты и красители, такие как неорганические белые пигменты, неорганические цветные пигменты, перламутровые агенты, порошковые наполнители и т. п., а также тальк, слюда, карбонат магния, карбонат кальция, силикат магния, силикат алюминия-магния, диоксид кремния, диоксид титана, оксид цинка, красный оксид железа, коричневый оксид железа, желтый оксид железа, черный оксид железа, ферроцианид железа-аммония, темно-фиолетовый краситель, ультрамарин, нейлоновый порошок, полиэтиленовый порошок, метакрилатный порошок, порошок полистирола, порошок шелка, кристаллическая целлюлоза, крахмал, титансодержащая слюда, титансодержащий оксид железа, оксихлорид висмута и смеси двух или более из них.
Ферменты представляют собой еще один тип активного вещества, которое может использоваться в настоящих композициях. Используемые ферменты включают те, которые относятся к категории протеаз, литических ферментов, ингибиторов матрицы зубного налета и оксидаз: протеазы включают папаин, пепсин, трипсин, фицин, бромелин; литические ферменты клеточной стенки включают лизоцим; ингибиторы матрицы зубного налета включают декстраназы, мутаназы; и оксидазы включают глюкозооксидазу, лактатоксидазу, галактозооксидазу, оксидазу мочевой кислоты, пероксидазы, в том числе пероксидазу хрена, миелопероксидазу, лактопероксидазу, хлорпероксидазу. Оксидазы также обладают отбеливающей/очищающей активностью, в дополнение к антимикробным свойствам.
Ингредиенты, которые метаболизируются бактериями полости рта, вызывая лечебно-профилактический эффект в полости рта, также могут быть включены в эти таблетки, в том числе аргинин, моногидрохлорид аргинина и инулиноподобные фруктаны, мальтодекстрин, фруктоолигосахариды и галактоолигосахариды. Кроме того, эти таблетки могут быть использованы для доставки пробиотических штаммов бактерий, в том числе определенных видов лактобацилл и бифидобактерий, видов Saccharomyces, стрептококков, энтерококков и комменсальных Escherichia coli.
Таблетка также может быть использована для доставки фармацевтически активных веществ для лечения заболеваний полости рта или симптомов заболеваний, которые возникают в полости рта или ротовой части глотки, таких как анестетики, антибиотики, противогрибковые, противовирусные и противовоспалительные соединения.
В некоторых вариантах осуществления изобретения таблетки для применения в настоящем изобретении могут содержать любое из множества слюноотделительных агентов (также известных как стимуляторы слюноотделения или агенты повышения слюноотделения). Приемлемые слюноотделительные агенты включают пищевые органические кислоты, такие как лимонная, молочная, яблочная, янтарная, аскорбиновая, адипиновая, фумаровая, винная кислоты, парасимпатомиметические лекарственные средства, такие как сложные эфиры холина, подобные гидрохлориду пилокарпина, или ингибиторы холинэстеразы и комбинации двух или более из них. Дополнительные приемлемые стимуляторы слюноотделения описаны, например, в патентах США №№ 4,820,506 и 8,435,542, которые включены в данный документ во всей своей полноте. В конкретных предпочтительных вариантах осуществления изобретения слюноотделительные агенты включают лимонную кислоту, янтарную кислоту или их комбинацию отдельно или в комбинации с другими слюноотделительными агентами. В конкретных предпочтительных вариантах осуществления изобретения слюноотделительный агент содержит масляный экстракт яванского яблока, как описано в патенте США № 8,435,542. Слюноотделительный агент может присутствовать в любом приемлемом для применения в настоящем изобретении количестве, в том числе от около 0,001 до около 5% по массе таблетки, в том числе от около 0,01 до около 3%, от около 0,01 до около 1% от около 0,01 до около 0,5%, от около 0,01 до около 0,25% и от около 0,01 до около 0,1% по массе таблетки.
Таблетки для применения в настоящем изобретении могут содержать любое из множества дополнительных ингредиентов, приемлемых для применения в этих таблетках, в том числе, например, подсластители, смазочные средства, наполнители, адсорбенты, разрыхлители, способствующие скольжению вещества, суперразрыхлители, ароматизирующие и ароматические агенты, антиоксиданты, консерванты, загустители, окрашивающие агенты и т. п., и смеси двух или более из них.
В некоторых вариантах осуществления изобретения таблетки могут содержать дополнительные подсластители, в том числе, без ограничений, синтетические или естественные сахара; искусственные подсластители, такие как сахарин и его соли, в том числе сахарин натрия, аспартам, ацесульфам и его соли, в том числе ацесульфам калия, тауматин, глицирризин, сукралоза, дигидрохалконы, алитам, миракулин, монеллин, стевиозид и комбинации двух или более из них. В конкретных предпочтительных вариантах осуществления изобретения таблетки содержат сукралозу, ацесульфам калия или их комбинацию. Таблетки могут содержать любые приемлемые общие количества дополнительных подсластителей, в том числе от 0,001 до около 8% по массе, в том числе от около 0,02 до около 8%, от около 0,1 до около 3%, от около 0,1 до около 1% и от около 0,1 до около 0,5% по массе таблетки.
Таблетки могут также содержать смазочные средства в некоторых вариантах осуществления изобретения. Приемлемые смазочные средства включают, без ограничений, длинноцепочечные жирные кислоты и их соли, такие как стеарат магния и стеариновая кислота, тальк, глицеридные воски и их смеси. Подобные материалы могут присутствовать в любом приемлемом количестве, в том числе от около 0,01 до около 5%, в том числе от около 0,1 до около 5%, от около 0,5 до около 3%, в том числе от около 0,5 до около 2% по массе таблетки.
Приемлемые наполнители включают, без ограничений, нерастворимые в воде пластически деформируемые материалы (например, микрокристаллическую целлюлозу или другие производные целлюлозы), а также их смеси. Приемлемые адсорбенты включают, без ограничений, нерастворимые в воде адсорбенты, такие как дикальцийфосфат, трикальцийфосфат, силикатированная микрокристаллическая целлюлоза (например, доступная в продаже под маркой PROSOLV, (PenWest Pharmaceuticals, г. Паттерсон, штат Нью-Йорк)), алюминометасиликат магния (например, доступный в продаже под маркой NEUSILIN (Fuji Chemical Industries (США) Inc., г. Роббинсвилль, штат Нью-Джерси)), глины, кремнеземы, бентонит, цеолиты, силикаты магния, гидроталькит, вигум, а также их смеси. Приемлемые разрыхлители включают, без ограничений, натриевую соль гликолята крахмала, поперечно сшитый поливинилпирролидон, поперечно сшитую карбоксиметилцеллюлозу, крахмалы, микрокристаллическую целлюлозу и их смеси.
Примеры суперразрыхлителей включают, без ограничений, кроскармеллозу натрия, натриевую соль гликолята крахмала и поперечносшитый повидон (кросповидон). В одном варианте осуществления изобретения таблетка содержит до около 5% по массе подобных суперразрыхлителей.
Примеры ароматизаторов и вкусоароматических добавок включают, без ограничений, эфирные масла, включая дистиллированные, экстрагированные растворителями или холодным прессованием измельченные цветы, листья, очищенные или превращенные в волокнистую массу целые фрукты, содержащие смеси спиртов, эфиров, альдегидов и лактонов; эссенции, включающие либо разбавленные растворы эфирных масел, либо смеси синтетических химических соединений, смешанных для имитации естественных запахов фруктов (например, клубники, малины и черной смородины); искусственные и природные запахи пива и алкогольных напитков, например, коньяка, виски, рома, джина, хереса, портвейна и вина, табака, кофе, чая, какао и мяты; фруктовые соки, включая сок, выдавленный из промытых и очищенных фруктов, таких как лимон, апельсин и лайм; побеги мяты, перечная мята, винтергрен, корица, какао, ваниль, лакрица, ментол, эвкалипт, анисовое семя, орехи, например арахис, кокос, лесной орех, каштан, грецкий орех и орех колы, миндаль, изюм; и порошок, муку или части растительного материала, в том числе имбиря.
Примеры антиоксидантов включают, без ограничений, токоферолы, аскорбиновую кислоту, пиросульфит натрия, бутилгидрокситолуол, бутилированный гидроксианизол, этилендиаминтетрауксусная кислота и ее соли, а также их смеси.
Примеры консервантов включают, без ограничений, лимонную кислоту, винную кислоту, молочную кислоту, яблочную кислоту, уксусную кислоту, бензойную кислоту и сорбиновую кислоту и их смеси.
Примеры загустителей включают, без ограничений, пектин, полиэтиленоксид и каррагинан, а также их смеси. В одном из примеров осуществления изобретения загустители используются в количествах от около 0,1% до около 10% масс.
В одном варианте осуществления изобретения таблетки дополнительно содержат одну или более шипучих пар. В одном варианте осуществления изобретения шипучая пара содержит одно вещество из группы, состоящей из бикарбоната натрия, бикарбоната калия, карбоната кальция, карбоната магния и карбоната натрия, и одно вещество, выбранное из группы, состоящей из лимонной кислоты, яблочной кислоты, фумаровой кислоты, винной кислоты, фосфорной кислоты и альгиновой кислоты. В одном варианте осуществления изобретения общее количество шипучей (-их) пары (пар) в порошковой смеси/таблетке составляет от около 2 до около 20% масс., например, от около 2 до около 10% масс. от общей массы порошковой смеси/таблетки.
В некоторых вариантах осуществления изобретения таблетки могут быть получены путем смешивания их ингредиентов и нагревания их до тех пор, пока они не расплавятся в сироп, а затем воздействия на смесь углекислого газа под давлением (около 600 фунтов на квадратный дюйм или фунт/кв. дюйм) и обеспечения ее остывания. Этот процесс вызывает попадание крошечных пузырьков высокого давления внутрь леденца. Когда таблетка помещена в рот и входит в контакт со слюной, таблетка разрушается и растворяется, высвобождая углекислый газ из пузырьков, что приводит к появлению трескучих и шипящих звуков и оставляет ощущение легкого покалывания.
Как указано выше, в предпочтительных вариантах осуществления изобретения таблетки настоящего изобретения не являются жевательными резинками и по существу свободны от жевательных основ, которые обычно используются для изготовления жевательных резинок, в отличие от жевательных растворимых таблеток. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения таблетки настоящего изобретения нагревают не достаточно, чтобы образовывать леденцы или пастилки, как их называют, и их изготовление известно в данной области, и эти формы продукта предназначены для растворения медленнее, чем жевательные растворимые таблетки.
Способы настоящего изобретения включают введение в полость рта таблетки настоящего изобретения. На этапе введения может быть использовано любое из множества известных средств. Например, таблетка может быть размещена во рту пользователя с помощью руки, таблетка может быть введена посредством аппликатора, упаковки, контейнера, дозирующего устройства или другого изделия или аппарата, приемлемого для этой цели.
Способы настоящего изобретения дополнительно включают выработку текучей среды в полости рта после введения таблетки, предпочтительно текучей среды, содержащей ингредиенты из таблетки, введенной в полость рта. Как будет легко понять, в предпочтительных вариантах осуществления изобретения этап выработки текучей среды включает стимулирование продукции слюны в полости рта либо отдельно, либо в комбинации с другими средствами для выработки текучей среды. Предпочтительно, этап выработки текучей среды включает растворение по меньшей мере части таблетки и стимулирование продукции слюны в любом порядке, либо последовательно, и/либо одновременно. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения текучую среду вырабатывают в соответствии с настоящим изобретением без введения дополнительной текучей среды, например воды, растворителя или другого напитка, или проглатываемой текучей среды в полость рта с таблеткой. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения таблетку не смешивают с водой/текучей средой до или одновременно с введением таблетки в полость рта, при этом дополнительную воду/текучую среду не добавляют к таблетке в полости рта для выработки текучей среды в соответствии с настоящим изобретением.
В некоторых вариантах осуществления изобретения, после введения таблетки, способы настоящего изобретения включают жевание указанной таблетки для выработки текучей среды в полости рта, предпочтительно жевание указанной таблетки для растворения или во время растворения по меньшей мере ее части, и выработки текучей среды, содержащей ингредиенты указанной таблетки. Таблетка может быть разжевана в течение любого периода времени, достаточного для выработки текучей среды, в соответствии с вариантами осуществления изобретения, которые включают этап жевания, в том числе, например, жевания в течение по меньшей мере 5 секунд, в том числе по меньшей мере 10 секунд, по меньшей мере 15 секунд, по меньшей мере 20 секунд или по меньшей мере 30 секунд. В конкретных предпочтительных вариантах осуществления изобретения таблетку разжевывают в течение около 10 секунд или в течение по меньшей мере 10 секунд.
Настоящие способы включают этап распределения по меньшей мере части текучей среды, выработанной в пределах полости рта. Как применяют в данном документе, этап распределения включает применение любого приемлемого количества силы в пределах полости рта с целью перемещения текучей среды в одном или более направлениях, например, из стороны в сторону, вверх, вниз, ближе, дальше, вперед, назад, вокруг, на и/или сквозь зубы, десны, щеку и/или другую поверхность в полости рта. В некоторых вариантах осуществления изобретения текучую среду распределяют (a) с поверхности языка полости рта по направлению к или на буккальную и/или лабиальную поверхность полости рта, (b) с буккальной и/или лабиальной поверхности полости рта по направлению к или на поверхность языка полости рта, или и (a), и (b). В некоторых вариантах осуществления изобретения текучую среду распределяют повсюду в полости рта используя мышечные движения щек и/или языка. В некоторых вариантах осуществления изобретения текучую среду распределяют повсюду в полости рта с закрытыми губами. В конкретных предпочтительных вариантах осуществления изобретения этап распределения включает распределение по меньшей мере части текучей среды, выработанной в пределах рта, с закрытыми губами, используя мышечные движения щек и языка. Текучая среда может быть распределена любым приемлемым способом в соответствии с настоящим изобретением, в том числе, например, с помощью полоскания, ополаскивания, промывания, завихрения, прополаскивания, перемешивания, процеживания, плескания, орошения, приведения в движение, фонтанирования, поливания, извержения, разбрызгивания, выдувания, выталкивания, манипулирования, смешивания, закручивания в водоворот, растекания, омывания, циркуляции, распределения, диспергирования, смачивания, перемещения и подобного действия над текучей средой в любом одном или более направлениях, или применения текучей среды иным образом в качестве средства для полоскания ротовой полости, полоскания рта или другого жидкого продукта для ухода за полостью рта. Текучая среда может быть распределена/перемещена в пределах полости рта в течение любого приемлемого периода времени, в том числе в течение по меньшей мере 5 секунд, в том числе по меньшей мере 10 секунд, по меньшей мере 15 секунд, по меньшей мере 20 секунд или по меньшей мере 30 секунд. В конкретных предпочтительных вариантах осуществления изобретения текучую среду перемешивают в течение около 30 секунд или в течение по меньшей мере 30 секунд.
В некоторых вариантах осуществления изобретения текучая среда, выработанная в настоящих способах, может быть проглочена/употреблена пользователем или может быть исторгнута/выплюнута после этапа перемещения. В конкретных предпочтительных вариантах осуществления изобретения способы включают проглатывание по меньшей мере части текучей среды.
Без намерения ограничения, пример одного варианта осуществления настоящего способа применения может включать (a) введение таблетки в полость рта пользователя, в общем, указанной таблетки, которая является приемлемой для выработки текучей среды и/или, предпочтительно, имеет G40 по меньшей мере 4 грамм, (b) жевание пользователем таблетки для выработки текучей среды, предпочтительно в течение подходящей продолжительности времени для выработки текучей среды, которая, предпочтительно, содержит материалы/ингредиенты из таблетки, которые были введены в нее посредством жевания и/или растворения по меньшей мере части таблетки; и (c) полоскание или перемещение иным образом по меньшей мере части текучей среды во рту перед (d) проглатыванием. В другом варианте осуществления изобретения пользователь может вводить таблетку в полость рта и позволять таблетке растворяться с выработкой текучей среды, по меньшей мере часть которой затем перемещают в полости рта и после этого проглатывают или отхаркивают.
В конкретных предпочтительных вариантах осуществления изобретения способы настоящего изобретения включают способы очистки рта. Подобные способы могут включать способы удаления остатков из полости рта, в том числе, например, удаление остатков еды или других остатков с зубов или десен, и/или обеспечения освежения дыхания и уничтожения микробов, связанных с неприятным запахом изо рта. Заявители признали, что настоящие способы обеспечивают достаточную выработку текучей среды из таблетки по сравнению с таблетками предшествующего уровня техники, которая может быть перемещена во рту для эффективного удаления остатков и/или доставки антимикробных активных веществ из таблетки на поверхности полости рта для уничтожения микробов. В других предпочтительных вариантах осуществления изобретения способы настоящего изобретения включают способы уничтожения микробов, связанных с неприятным запахом изо рта, зубным налетом и/или гингивитом, в результате введения таблетки настоящего изобретения, которая содержит по меньшей мере одно антимикробное активное средство.
ПРИМЕРЫ
Пример 1 - Таблетки
Таблетки E1-E4 и C1-C3 изготовили с применением ингредиентов, приведенных в таблице 1. Все ингредиенты получали в форме порошка. Ингредиенты смешивали вместе в порошковую смесь и прессовали с применением либо однопозиционного таблеточного пресса SMI P2007-212 с усилием в 6 тонн (таблетки E1, E2, C1, C2), либо Fette 3090i.
Таблица 1
| состав таблетки | E1 | E2 | E3 | E4 | C1 | C2 | C3 |
| Масса (грамм) | |||||||
| Ингредиенты (% масс.) | |||||||
| Ксилит | 20 | 20 | 38,94 | 38,94 | 20 | 20 | 20 |
| Эритрит для неПП | 27,5 | 27,5 | |||||
| Изомальт | 20,11 | 20,11 | |||||
| Мальтит | 72,73 | 77,8 | 72,73 | 77,8 | 73,8 | ||
| Карбонат кальция | 7 | 7 | |||||
| Сукралоза | 0,15 | 0,15 | 0,16 | 0,16 | 0,15 | 0,15 | 0,15 |
| Ацесульфам калия | 0,05 | 0,05 | 0,055 | 0,055 | 0,05 | 0,05 | 0,05 |
| Краситель | 0,169 | 0,169 | |||||
| Стеарат магния | 2 | 2 | 1 | 1 | 2 | 2 | 2 |
| Агент повышения слюноотделения1 | 0,07 | 0,07 | 0,07 | 0,07 | |||
| Ароматизатор2 | 5 | 5 | 5 | 5 | |||
| Ароматизатор | 4 |
1Содержит масляный экстракт яванского яблока.
2Содержит ментол, эвкалиптол, эвгенол, метокси-1,2-пропандиол, ортометокси коричный альдегид, метил-3-гидроксибутаноат и другие ароматизирующие ингредиенты.
Пример 2 - Выработка текучей среды
Свойства выработки текучей среды таблеток измеряли в соответствии с тестом выработки текучей среды ниже для определения количества в граммах текучей среды, выработанной спустя 40 секунд (G40), причем 40 секунд включают в себя жевание в течение 10 секунд и полоскание/перемещение текучей среды в течение 30 секунд. Измеряли G40, связанное с таблетками E1-E4 и C1-C3, сделанными в соответствии с примером 1. Измеряли также мятные конфеты марки Altoids® (C4), коммерчески доступные от Wrigley's, которые имеют список ингредиентов, в том числе сахар, гуммиарабик, искусственные ароматизаторы, желатин и краситель (красный 40) и среднюю массу, измеренную равной около 0,72 грамм.
Тест определения выработки текучей среды
Участникам давали таблетку и инструктировали как жевать таблетки в течение 10 секунд, затем перемещать вырабатываемую в пределах рта текучую среду (полоскание) в течение 30 секунд, затем выплевывать в предварительно взвешенную чашку. Определяли конечную массу выработанной текучей среды, которую выплевывали в чашку спустя 40 секунд: (конечная масса чашки со слюной) -(масса пустой чашки) в граммах. Общее среднее значение массы по меньшей мере 8 (N) участников сообщали в виде G40, связанной с таблетками, как приведено в таблице 2 ниже. Примечание: SEM=стандартная погрешность среднего значения.
Таблица 2 - выработка текучей среды
| C1 | E1 | C2 | E2 | E3 | C4 | E4 | |
| Среднее (G40) | 3,88 | 4,72 | 3,94 | 4,37 | 5,09 | 3,24 | 4,33 |
| SEM | 0,22 | 0,25 | 0,22 | 0,28 | 0,26 | 0,23 | 0,31 |
| N | 12 | 13 | 13 | 10 | 12 | 9 | 9 |
Свойства выработки текучей среды таблеток также измеряли посредством парного сравнения с другими таблетками одним и тем же участником, как показано в таблицах 3 и 4 (каждого участника сравнивали с самим собой). Приводимые в таблице 3 данные представляют собой разницу в граммах текучей среды, выработанной с помощью первой приведенной таблетки, за вычетом количества, вырабатываемого с помощью второй приведенной таблетки. Приводимые в таблице 4 данные представляют собой процентное изменение текучей среды, выработанной с помощью первой перечисленной таблетки, по сравнению со второй приведенной таблеткой.
Таблица 3 - Парное сравнение выработки текучей среды (масса)
| E1 по сравнению с C1 | E2 по сравнению с C2 | C1 по сравнению с C2 | E1 по сравнению с E2 | E3 по сравнению с E1 | E3 по сравнению с C4 | E4 по сравнению с C1 | |
| Среднее | 0,89 | 0,59 | 0,08 | 0,33 | 0,33 | 1,76 | 0,48 |
| SEM | 0,19 | 0,23 | 0,13 | 0,21 | 0,11 | 0,19 | 0,23 |
| N | 12 | 10 | 11 | 10 | 12 | 9 | 9 |
| ДИ 95% | 0,37 | 0,46 | 0,26 | 0,42 | 0,21 | 0,38 | 0,45 |
| P < 0,05 | Да | Да | Нет | Нет | Да | Да | Да |
| P < 0,1 | Да | Да | Нет | Да | Да | Да | Да |
Таблица 4 - Парное сравнение выработки текучей среды (процентное соотношение)
| E1 по сравнению с C1 | E2 по сравнению с C2 | C1 по сравнению с C2 | E1 по сравнению с E2 | E3 по сравнению с E1 | E3 по сравнению с C4 | E4 по сравнению с C1 | |
| Среднее | 24% | 19% | 3% | 9% | 8% | 57% | 14% |
| SEM | 5% | 8% | 4% | 6% | 3% | 8% | 6% |
| Количе-ство | 12 | 10 | 11 | 10 | 12 | 9 | 9 |
| ДИ 95% | 9% | 16% | 7% | 11% | 5% | 15% | 12% |
| P < 0,05 | Да | Да | Нет | Нет | Да | Да | Да |
| P < 0,1 | Да | Да | Нет | Да | Да | Да | Да |
Пример 3 - Уничтожение микробов
Свойства уничтожения микробов, которые связаны с таблетками, измеряли в соответствии со следующей процедурой:
Материалы
Пробирки с 9 мл предварительно восстановленного 0,1% пептона
Пробирки с 4,95 мл предварительно восстановленного раствора PO4
Стерильные 18 мм стеклянные пробирки с крышками
Стерильные 3 мм стеклянные шарики
Испытываемые пробные таблетки Sakura
Слюна человека
Стерильный шпатель из нержавеющей стали
Пробирки с 1,9 мл предварительно восстановленной автоклавированной DiH2O
Предварительно восстановленные планшеты с агаром OOPS
Способ измерения уничтожения микробов
За день до теста предварительно восстанавливают все пробирки и планшеты в анаэробной камере
Приготовление инокулята слюны
Объединяют и гомогенизируют слюну минимум от 6 доноров.
Получают 50% раствор слюны путем добавления 25 мл предварительно восстановленного 0,1% пептона к 25 мл слюны
Раздавливают 1 таблетку пробы с помощью чистой ступки и пестика (очищают с помощью 70% ИПС и протирают с помощью Kim Wipe) и помещают в 18-миллиметровую пробирку для тестирования с 6 стерильными 3-миллиметровыми стеклянными шариками.
Добавляют 4 мл подготовленного, предварительно нагретого разбавленного инокулята слюны в пробирку для тестирования с измельченной таблеткой (реакционную пробирку) и запускают таймер
Чтобы испытать воду в качестве отрицательного контроля, помещают 1,9 мл в пробирку для тестирования и добавляют 4 мл подготовленной, предварительно нагретой разбавленной слюны и перемешивают вихревым способом.
Реакционную пробирку перемешивают вихревым способом в течение в общем 35 или 45 секунд.
Спустя 35 или 45 секунд времени воздействия, отбирают 50 μмкл реакционной смеси из реакционной пробирки, выливают в 4,95 мл нейтрализующего бульона и перемешивают вихревым способом в течение 5 секунд
Это будет соответствовать разбавлениям 10-2.
Разбавляют и высевают на агар OOPS III.
Спустя 5 дней анаэробной инкубации при 35°C на OOPs III подсчитывают темные колонии (VSC-продуцирующие организмы) и сравнивают с контролями со стерильной водой.
Рассчитывают процентные уменьшения по сравнению с обработкой водой.
Результаты показаны в таблице 5.
Таблица 5 - Уничтожение микробов
| Название | Контроль с водой | |||||
| C1 | E1 | C2 | E2 | E3 | ||
| (КОЕ/мл) | 1,29E+07 | 1,66E+06 | 4,37E+05 | 1,34E+07 | 1,22E+07 | 2,17E+06 |
| Процентное уменьшение по сравнению с контролем с водой | Н/П | 87% | 97% | -4% | 5% | 83% |
Пример 4 - Твердость таблетки
Твердость таблеток измеряли с помощью PharmaTest_PTB311E в соответствии с инструкцией к прибору (тест определения твердости таблетки). Результаты показаны в таблице 6 ниже. Примечание: SEM=стандартная погрешность среднего значения.
Таблица 6 - Твердость таблетки
| Формула | C1 | C2 | E1 | E2 | E3 | C4 |
| Толщина (мм) | 7,50 | 7,78 | 10,91 | 11,11 | 7,48 | 6,11 |
| Диаметр/ширина (мм) | 12,79 | 12,70 | 12,74 | 12,68 | 13,65 | 12,71 |
| Средняя твердость (в ньютонах) | 34,09 | 34,93 | 30,89 | 28,54 | 145,87 | 220,93 |
| SEM | 0,45 | 0,25 | 0,54 | 0,89 | 2,95 | 6,68 |
| N | 10 | 10 | 10 | 7 | 10 | 4 |
Пример 5 - Удаление остатков
Способность/эффективность удаления остатков в соответствии с настоящими способами исследовали таким образом, как описано ниже.
Тест определения удаления остатков:
Определение исходного количества остатка крекера, оставшегося после жевания:
Участников инструктировали как жевать крекер Saltine™ в течение 30 секунд и проглатывать. Непосредственно после проглатывания участники полоскали рот с помощью 10 мл воды в течение 30 секунд и выплевывали содержимое рта в одноразовую стерильную вакуумную систему фильтрации на 50 мл от Millipore Steriflip® с 100-микронным нейлоновым сетчатым фильтром (номер по каталогу SCNY00100). Вакуум применяли в течение прибл. 10 секунд, пока не удаляли всю воду. С края фильтра удаляли любую избыточную жидкость. Затем фильтр с остатком крекера взвешивали и рассчитывали разницу между массой фильтра+остатка крекера и средней массой неиспользованного чистого фильтра (N=11). Эту массу использовали в качестве исходного количества крекера, оставшегося во рту участника после поедания крекера.
Определение количества остатка крекера, удаленного путем использования таблетки
Как и ранее, участников инструктировали как жевать крекер Saltine™ в течение 30 секунд и проглатывать. Непосредственно после проглатывания участников инструктировали как помещать таблетки E3 в рот, жевать в течение 10 секунд, полоскать жидкость в течение 30 секунд, затем проглатывать. Непосредственно после проглатывания участники полоскали рот с помощью 10 мл воды в течение 30 секунд и выплевывали содержимое рта в одноразовую стерильную вакуумную систему фильтрации на 50 мл от Millipore Steriflip® с 100-микронным нейлоновым сетчатым фильтром (номер по каталогу SCNY00100). Вакуум применяли в течение прибл. 10 секунд, пока не удаляли всю воду. С края фильтра удаляли любую избыточную жидкость. Затем фильтр с остатком крекера взвешивали и рассчитывали разницу между массой фильтра+остатка крекера и средней массой неиспользованного чистого фильтра (N=11). Эту массу применяли в качестве количества оставшегося крекера во рту участников после жевания крекера и применения таблетки для очистки их рта и удаления остатков. Результаты показаны в таблице 7.
Таблица 7 - Удаление остатков
| Участник | Исходный показатель остатка крекера (грамм) | Остаток крекера после применения таблетки E3 (грамм) | Процентное уменьшение по остатку (исходное количество-таблетка)/исходное количество*100 |
| 1 | 0,8341 | 0,2915 | 65,05% |
| 2 | 0,3396 | 0,234 | 31,10% |
| 3 | 0,3295 | 0,1175 | 64,34% |
| 4 | 0,3875 | 0,2998 | 22,63% |
| 5 | 0,7535 | 0,4275 | 43,26% |
| СРЕДНЕЕ ЗНАЧЕНИЕ | 45,28% |
Пример 6 - Потребительское тестирование
Заявители оценивали потребительский опыт в применении таблеток в качестве твердой формы, которую можно разжевать и выработать используемую текучую среду, например, в качестве средства для полоскания ротовой полости или ополаскивателя. Таблетки настоящего изобретения обеспечивают пригодность в качестве жевательной таблетки и желаемый эффект увлажнения для продуцирования достаточного количества текучей среды для полоскания.
Тестировали рейтинг потребительского опыта настоящих способов по сравнению с другими способами. Результаты показаны в таблице 8.
Таблица 8
| % сообщивших участников (N=96) | C3 | E3 |
| Слишком мало жидкости* | 38% | 19% |
| Понравился опыт жевания и полоскания продукта* | 46% | 61% |
*Значимый результат на уровне 90%.
1. Способ ухода за полостью рта, включающий
a) введение таблетки в полость рта, при этом таблетка содержит:
i) по меньшей мере одно эфирное масло, выбранное из группы, состоящей из ментола, тимола, эвкалиптола, метилсалицилата и комбинаций двух или более из них;
ii) от 40 до 99% по массе таблетки одного или более сахарных спиртов, выбранных из ксилита, эритрита, мальтита, изомальта и комбинаций двух или более из них; причем содержание ксилита составляет по меньшей мере 20% по массе;
iii) смазочное средство, выбранное из стеарата магния и стеариновой кислоты, талька, глицеридных восков и их смесей;
iv) агент повышения слюноотделения; и
v) дополнительный подсластитель, выбранный из сахарина натрия, аспартама, ацесульфама и его солей, в том числе, ацесульфама калия, тауматина, глицирризина, сукралозы, дигидрохалконов, алитама, миракулина, монеллина, стевиозида и комбинаций двух или более из них;
b) жевание указанной таблетки для выработки текучей среды в полости рта;
c) распределение по меньшей мере части выработанной текучей среды в пределах полости рта; и
d) после этапа c), проглатывание или выплевывание указанной части текучей среды,
при этом таблетка весит более 1 грамма и имеет твердость менее 200 Н.
2. Способ по п. 1, в котором указанная таблетка весит около 1,2 грамм или более.
3. Способ по п. 1, в котором указанная таблетка имеет твердость от 25 до 160 Н.
4. Способ по п. 1, в котором указанная таблетка имеет G40 около 4,3 грамм или более.
5. Способ по п. 1, в котором указанная таблетка содержит ксилит, эритрит и изомальт.
6. Способ по п. 5, в котором указанный эритрит содержит эритрит для непрямого прессования.
7. Способ по п. 5, в котором указанная таблетка по существу не содержит эритрит для непрямого прессования.
8. Способ по п. 1, в котором указанный этап распределения включает распределение текучей среды повсюду в полости рта в течение по меньшей мере 30 секунд.
9. Способ очистки ротовой полости, включающий этапы:
a) введения в указанную полость рта таблетки, при этом таблетка содержит:
i) одно или более антимикробных эфирных масел;
ii) агент повышения слюноотделения, выбранный из лимонной, молочной, яблочной, янтарной, аскорбиновой, адипиновой, фумаровой, винной кислот, масляного экстракта яванского яблока, гидрохлорида пилокарпина или ингибиторов холинэстеразы, и комбинаций двух или более из них;
iii) от 60 до 99% по массе сахарных спиртов, выбранных из группы, состоящей из сорбита, лактита, ксилита, эритрита, мальтита, изомальта и комбинаций двух или более из них; причем содержание ксилита составляет по меньшей мере 20% по массе;
iv) смазочное средство, выбранное из стеарата магния и стеариновой кислоты, талька, глицеридных восков и их смесей; и
v) дополнительный подсластитель, выбранный из сахарина натрия, аспартама, ацесульфама и его солей, в том числе, ацесульфама калия, тауматина, глицирризина, сукралозы, дигидрохалконов, алитама, миракулина, монеллина, стевиозида и комбинаций двух или более из них,
причем указанная таблетка имеет массу от 1,3 до 2 грамм;
b) жевания указанной таблетки для выработки текучей среды в полости рта;
c) распределения указанной выработанной текучей среды повсюду в полости рта; и
d) проглатывания по меньшей мере части указанной выработанной текучей среды, при этом таблетка имеет твердость менее 200 Н.
10. Способ по п. 9, в котором указанная таблетка имеет твердость от 25 до 160 Н.
11. Способ по п. 9, причем указанный способ включает уничтожение микробов, связанных с неприятным запахом изо рта, зубным налетом, гингивитом или комбинациями двух или более из них.
12. Способ по п. 9, в котором указанное одно или более антимикробных эфирных масел содержат ментол, тимол, эвкалиптол, метилсалицилат или комбинацию двух или более из них.
13. Способ по п. 9, в котором указанный этап распределения включает распределение указанной текучей среды в течение по меньшей мере 30 секунд перед проглатыванием.
