Дифенилфосфинилметангидразид, обладающий биологической активностью, и способ его получения




Владельцы патента RU 2783121:

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Казанский национальный исследовательский технологический университет" (ФГБОУ ВО "КНИТУ") (RU)
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Казанский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО Казанский ГМУ Минздрава России) (RU)

Группа изобретений относится к области органической химии и фармацевтики и направлена на получение новых биологически активных соединений. Раскрыт дифенилфосфинилметангидразид формулы Ph2P(O)CONHNH2, обладающий биологической активностью. Также раскрывается способ получения дифенилфосфинилметангидразида. Группа изобретений позволяет получить дифенилфосфинилметангидразид с более низкой токсичностью и широким спектром фармакологической активности: выраженной анксиолитической активностью, противовоспалительной активностью, а также способностью корригировать нарушенное поведение при аутизме. 2 н. и 1 з.п. ф-лы, 7 табл.

 

Изобретение относится к новому химическому соединению и способу его получения, а именно к дифенилфосфинилметангидразиду (ДФМГ), обладающему биологической активностью.

Наиболее близким по технической сущности является дифенилфосфинилэтангидразид (ДФЭГ) - гидразид дифенилфосфинилуксусной кислоты формулы

Ph2P(O)CH2C(O)NHNH2,

обладающий биологической активностью.

Дифенилфосфинилэтангидразид получают путем взаимодействия дифенилхлорфосфина с оксидом этилена в среде алкиловых эфиров галоидуксусных кислот, например этилового эфира хлоруксусной кислоты, при температуре от (-5) до 0°С с последующим нагреванием полученной реакционной массы при 100-140°С и обработкой ее гидразин-гидратом при температуре не выше 40°С. Выпавшие белые кристаллы отфильтровывают и очищают перекристаллизацией из этанола. Выход целевого продукта составляет 70%; т.пл. 160-161°С.

Найдено, %: N, 10.25; 10.31; Р, 11.54; 11.62. C14H15N2O2P. Вычислено, %: N, 10.20; Р, 11.31, см. SU Авторское свидетельство №467593, С07С 243/26 (2006.01), C07F 9/50 (2006.01), 1991.

Технической проблемой у дифенилфосфинилэтангидразида является низкая биологическая активность в терапевтических дозах, малая широта фармакологического действия, более высокая токсичность.

Технической проблемой является расширение спектра фармакологических эффектов, снижение токсичности.

Техническая проблема решается новой структурой химического вещества - дифенилфосфинилметангидразидом формулы

Ph2P(O)C(O)NHNH2,

обладающим биологической активностью.

Биологическая активность дифенилфосфинилметангидразида включает анксиолитическую, противовоспалительную активность и способность корригировать нарушенное поведение при аутизме.

Способ получения дифенилфосфинилметангидразида, заключающийся в том, что ведут взаимодействие этилдифенилфосфинита с этилхлорметаноатом при температуре 70°С до прекращения выделения этилхлорида, полученный этилдифенилфосфинилметаноат при температуре 50°С вводят в реакцию в этаноле с гидразин-гидратом, взятым в избытке, с последующим удалением легколетучих компонентов в вакууме, а целевой продукт перекристаллизовывают из диоксана.

Решение технической задачи позволяет получить дифенилфосфинилметангидразид с низкой токсичностью и обладающий биологической активностью, которая включает анксиолитическую, противовоспалительную активность и способность корригировать нарушенное поведение при аутизме.

Характеристика веществ, используемых по заявляемому способу:

Дифенилхлорфосфин - Ph2PCl, бесцветная жидкость, температура кипения - 170-171°С при давлении 10 мм рт. ст., плотность - d 1,1801, показатель преломления - nD20 1.6340, растворим в эфире, бензоле, разлагается водой.

Этанол - летучая, горючая, бесцветная прозрачная жидкость. Молярная масса: 46,07 г/моль. Плотность: 789 кг/м3. Температура кипения: 78,37°С

Пиридин - бесцветная жидкость с резким неприятным запахом; смешивается с водой и органическими растворителями. Плотность: 982 кг/м3. Молярная масса: 79,1 г/моль. Температура кипения: 115,4°С.

Этилхлорметаноат - бесцветная жидкость, смешивается с бензолом, хлороформом, диэтиловым эфиром, этанолом. Нерастворим в воде. Очень огнеопасен. Молярная масса: 108,52 г/моль. Плотность: 1,135 г/см.

Гидразин - NH2NH2 - бесцветная, сильно гигроскопичная жидкость, с неприятным запахом. Смешивается в любых соотношениях с водой, жидким аммиаком, этанолом; плохо растворяется в неполярных растворителях. Плотность - 1,01 г/см3, температура кипения 114°С, температура плавления 2°С.

Этил(дифенилфосфинил)метаноат, формулы Ph2P(O)COOC2H5

Кристаллы с температурой плавления 53-54°С.

Данное изобретение иллюстрирует следующий пример конкретного выполнения.

Получение этилдифенилфосфинита:

К смеси 2.3 г (0.050 моль) этанола, 3.9 г (0.050 моль) пиридина в 50 мл абсолютного диэтилового эфира при перемешивании и охлаждении добавляют 11 г (0.050 моль) дифенилхлорфосфина. После 30 минут перемешивания при комнатной температуре выпавший осадок солянокислого пиридина отделяют. Из фильтрата отгоняют эфир, остаток подвергают перегонке в вакууме, т.кип. 172-173°С при давлении 10 мм рт. ст. Выход этилдифенилфосфинита составляет 7.13 г (62.2%).

Структуру этилдифенилфосфинита подтверждает спектр ЯМР 1Н (100 МГц, CDCl3, δ, м.д., J/Гц): 1.39 (д.т, 6Н, ОСН2Ме, 3JH,H=7.2, 3JP,H=10.0); 3.51 и 4.05 (оба д, т, 2Н, ОСН2Ме, 3JH,H=3JP,H=7.1); 7.30-8.24 (м, 10Н, 2Ph).

Получение этилдифенилфосфинилметаноата:

К 5.67 г (0.025 моль) этилдифенилфосфинита добавляют 2.67 г (0.025 моль) этилхлорметаноата. Взаимодействие ведут при 70°С до прекращения выделения этилхлорида. При охлаждении до комнатной температуры реакционная масса кристаллизуется. Получают 6.04 г (88.8%) этилдифенилфосфинилметаноата в виде бесцветных кристаллов, т.пл. 59-63°С.

Структуру этилдифенилфосфинилметаноата подтверждает спектр ЯМР 1Н (400 МГц, CDCl3, δ, м.д., J/Гц): 1.32 (т, 3Н, ОСН2Ме, 3JH,H=7.2); 4.35 (к, 4Н, ОСН3Ме, 3JH,H=7.2); 7.38-7.53 и 7.75-7.96 (м, 10Н, 2Ph). Спектр ЯМР 31Р (162 МГц, CDCl3, δp, м.д.): 15.9. Спектр ЯМР 13С (100.6 МГц, CDCl3, δC, м.д., J/Гц): 14.17 (с, ОСН2Ме); 62.94 (с, ОСН2Ме); 128.29, 128.47, 128.71, 128.83, 129.32, 131.57, 131.74, 131.84, 132.12, 132.94 (с, Саром); 171.00 (д, С=O, 1JP,C=141.9).

Получение дифенилфосфинилметангидразида:

К 4.00 г (0.0146 моль) этилдифенилфосфинилметаноата в 15 мл этанола при перемешивании при комнатной температуре добавляют 1.10 г (0.0219 моль) 98%-ного гидразин-гидрата. Взаимодействие ведут при 50°С в течение 1 часа. После удаления избытка гидразин-гидрата в вакууме и перекристаллизации из диоксана получают 2.57 г (63.9%) дифенилфосфинилметангидразида.

Структуру ДФМГ подтверждает спектр ЯМР 1Н (400 МГц, DMSO-d6, δ, м.д., J/Гц): 4.65 (ушир. с, 2Н, NH2); 7.40-7.50 и 7.62-7.67 (м, 10Н, 2Ph); 10.30 (ушир. с, 1Н, NH). Спектр ЯМР 31Р (162 МГц, DMSO-d6, δp, м.д.): 13.3. Спектр ЯМР 13С (100.61 МГц, DMSO-d6, δC, м.д., J/Гц): 130.88 (д, Саром, 1JP,C=99.2); 129.17, 129.29, 131.68, 131.77, 133.00 (с, СНаром); 166.13 (д, С=O, 1JP,C=123.1). Найдено (%): С, 59.65; Н, 4.91; N, 10.52; Р, 11.80. C13H13N2O2P. Вычислено (%): С, 59.99; Н, 5.04; N, 10.76; P, 11.91.

Исследование структуры дифенилфосфинилметангидразида осуществляли в Центре коллективного пользования научным оборудованием по получению и исследованию наночастиц металлов, оксидов металлов и полимеров «Нанотехнологии и наноматериалы».

Токсичность дифенилфосфинилметангидразида и наличие у дифенилфосфинилметангидразида биологической активности, включающей анксиолитическую, противовоспалительную активность и способность корригировать нарушенное поведение при аутизме, было выявлено при проведении экспериментальных исследований.

Полученные результаты обрабатывали статистически по стандартной методике с использованием t-критерия Стьюдента (доверительная вероятность составляла 0,95 (р<0,05), после проверки полученных данных на нормальность распределения в сравниваемых группах при помощи программы Graph Pad Prism 8.0.1.

Острая токсичность ЛД50(мг/кг) была оценена при внутрибрюшинном введении белым нелинейным мышам-самцам массой 18-22 г дифенилфосфинилметангидразида (ДФМГ) и препарата сравнения дифенилфосфинилэтангидразида (ДФЭГ), которые вводили в виде водного раствора из расчета 0,1 мл на 10 г массы животного в возрастающих дозах. В Таблице 1 приведены ЛД50(мг/кг) для ДФМГ и ДФЭГ для мышей.

Для дифенилфосфинилэтангидразида ЛД100 составляет 400 мг/кг, минимальная токсическая доза составляет 200 мг/кг.

Для дифенилфосфинилметангидразида: ЛД100 составляет 2500 мг/кг, минимальная токсическая доза составляет 900 мг/кг.

Общая картина при определении «острой» токсичности в летальных дозах - общее угнетение, частое поверхностное дыхание, снижение двигательной активности.

Анксиолитическое действие (противотревожное) выражается в уменьшении беспокойства, тревоги, страха, снижении эмоциональной напряженности.

Для выявления у дифенилфосфинилметангидразида анксиолитической активности были использованы следующие поведенческие тесты:

А) Тест "Приподнятый крестообразный лабиринт" распространенный тест для оценки тревожного поведения у лабораторных животных (грызунов) на специальной установке (производитель НПК «Открытая наука», Россия). Согласно Протоколу проведения эксперимента, за 5 минут тестирования регистрировали время нахождения в открытых рукавах (ОР) или же закрытых рукавах (ЗР) модели, как показатель анксиолитического (противотревожного) действия.

Тест является информативной методикой, позволяющей адекватно оценивать биологическое действие потенциальных лекарственных средств и позиционируется как одна из наиболее чувствительных моделей для исследования тревожности животного. В этом тесте оценивают степень выраженности эмоциональной реакции страха и тревоги.

К регистрируемым в "Приподнятом крестообразном лабиринте" показателям уровня тревожности относят длительность пребывания животных в «открытых» и «закрытых» рукавах лабиринта. Чем меньше у животного выражена реакция тревоги, тем больший период времени наблюдения оно проводит в открытых рукавах и реже посещает закрытые. Увеличение времени нахождения в открытых рукавах характеризует о наличии анксиолитической активности у исследуемых соединений.

При проведении исследований в лабиринте соединения дифенилфосфинилметангидразид (ДФМГ) и дифенилфосфинилэтангидразид (ДФЭГ) (фосеназид) вводили белым нелинейным мышам-самцам внутрибрюшинно в дозах 1/100 и 1/50 от LD50 за 30 минут до начала тестирования. Контрольным животным внутрибрюшинно вводили физиологический раствор в эквивалентном объеме (0,1 мл на 10 г массы животного) за 30 минут до тестирования. Результаты поведения мышей в тесте «Приподнятый крестообразный лабиринт» представлены в таблице 2. Установлено, что продолжительность времени пребывания мышей в «открытых» рукавах крестообразного лабиринта увеличивалась, а в «закрытых» рукавах снижалась при введении дифенилфосфинилметангидразида в дозе 1/50 от LD50.

Также были проведены исследования с использованием теста «Приподнятый крестообразный лабиринт» на трансгенных мышах-самцах возраста 7,5 мес. с моделью болезни Альцгеймера (БА) с экспрессией мутантных человеческих генов белка предшественника β-амилоида и пресенелина-1 (генотип B6CЗ-Tg(APP695)85Dbo Tg(PSENI)85Dbo). Результаты экспериментов представлены в таблице 3.

Было установлено увеличение времени пребывания в ЗР на 48% (р<0.05) животных с БА без лечения. При введении дифенилфосфинилметангидразида наблюдалось снижение времени нахождения в ЗР на 62,14% и 49,21% соответственно для доз 1/100 и 1/50 от LD50 по сравнению с трансгенными животными с моделью болезни Альцгеймера (БА) без лечения, что подтверждает значительное снижение тревожности животных.

Б) Тест «Конфликтная ситуация с водной депривацией» в варианте Vogel (Vogel J. et. al., 1971) основан на столкновении двух мотиваций у грызунов - питьевой и оборонительной - страха наказания при попытке удовлетворения питьевой потребности, создаваемая путем подавления болевым электрическим раздражителем питьевого рефлекса при потреблении грызунами воды из трубки-поилки.

Конфликтная ситуация моделировалась на третий день, после 48-часовой питьевой депривации в камере, снабженной поилкой и полом, через который имеется возможность наносить электроболевое раздражение лап. Через 10 секунд после первого взятия воды каждая попытка питья становилась наказуемой (на электродный пол камеры подавали постоянный ток силой 0,25 мА). Тест проводили в течение 10 минут. Оценивалось число наказуемых взятий воды за 10 минут нахождения в камере. Увеличение числа подходов к поилке и взятий воды оценивается как показатель анксиолитического действия препаратов.

Результаты эксперимента представлены в таблице 4. Наличие анксиолитической активности дифенилфосфинилметангидразида было выявлено в дозе, составляющей 1/100 от LD50., при введении которой отмечалось увеличение количества подходов и взятий воды из поилки. В данном эксперименте фосеназид активности не проявил.

В) Тест «Темно-светлая камера» использует естественное стремление грызунов избегать ярко освещенных мест и по идеологии близок к тесту приподнятого крестообразного лабиринта. Животных помещают в ярко освещенный отсек двухкамерной светлой/темной установки и в течение 5 мин регистрируют длительность пребывания в светлом и темном отсеках. Соединения с анксиолитической активностью способны увеличивать длительность нахождения животных в светлом отсеке.

В таблице 5 представлены результаты оценки поведения мышей в тесте «Темно-светлая камера» после введения соединений. Введение дифенилфосфинилметангидразида (ДФМГ) в дозе 1/100 от LD50, в отличие от дифенилфосфинилэтангидразида (фосеназида), привело к увеличению времени нахождения мышей в светлой части камеры, что также свидетельствует о наличии у дифенилфосфинилметангидразида -анксиолитической активности.

Для изучения способности дифенилфосфинилметангидразида корригировать нарушенное поведение при аутизме использовали метод оценки обсессивно-компульсивного расстройства у крыс, связанного с навязчивыми идеями и действиями - тест «Закапывание шариков». Животное помещали в подготовленную клетку с шариками и оставляли на 30 мин., после чего аккуратно извлекали и проводили подсчет шариков, закопанных более чем на 2/3. Количество закопанных шариков отражает выраженность стереотипного поведения животного. В качестве модели расстройств аутистического спектра (РАС) была использована вальпроатная модель аутизма (ВМА) у крыс.

Результаты эксперимента представлены в таблице 6. При введении дифенилфосфинилметангидразида в дозе, составляющей 1/100 от LD50, в отличие от фосеназида, наблюдалось уменьшение количество закопанных шариков по сравнению с крысами группы без лечения. Данный показатель был приближен к показателям группы контрольных животных. Также стоит отметить, что такая тенденция наблюдалась как в группе самок, так и самцов. Это свидетельствует о наличии у дифенилфосфинилметангидразида положительного влияния на один из основных симптомов аутизма -стереотипное поведение.

Для оценки противовоспалительного действия использовали общепринятую модель воспаления - субплантарное введение каррагенина - лямда (Sigma) в заднюю лапу в объеме 0,1 мл 1% раствора. Величину отека определяли по разнице объема до введения провоспалительного агента и через 1, 2, 3, 4, 6 и 24 часов после его введения путем опускания лапы животного до тибиотарзального сустава в сосуд плетизмометра IITC Life Science (США). Введение дифенилфосфинилметангидразида и фосеназида осуществляли внутрибрюшинно за 30 минут до введения противовоспалительного агента в дозе 1/100 от LD50. Также был проведен эксперимент, при котором исследуемые соединения вводили в течение 14 дней (многократное введение), после чего было проведено тестирование на модели каррагенинового отека.

Значимое снижение прироста объема лап мышей относительно контрольных животных наблюдалось при введении дифенилфосфинилметангидразида в дозе 1/100 от ЛД50 уже к третьему часу эксперимента, см. таблица 7, а также прослеживалось во всех временных точках после двухнедельного введения. Таким образом, противовоспалительная активность соединения проявляется и при однократном и при многократном (в течение 2-х недель) введении.

Таким образом, сравнительная оценка биологической активности и «острой» токсичности ДФМГ с ближайшим аналогом - ДФЭГ (фосеназидом), представленная экспериментальными результатами, свидетельствует о выраженных его преимуществах: при высокой эффективности дифенилфосфинилметангидразид имеет в 5 раз более низкую токсичность, а также значительно более широкий спектр фармакологической активности: выраженную анксиолитическую активность, в том числе на трансгенных мышах с моделью болезни Альцгеймера, противовоспалительную активность, а также способность корригировать нарушенное поведение при аутизме.

1. Дифенилфосфинилметангидразид формулы Ph2P(O)CONHNH2, обладающий биологической активностью.

2. Дифенилфосфинилметангидразид по п.1, обладающий биологической активностью, включающей анксиолитическую, противовоспалительную активность и корригирующее нарушенное поведение при аутизме.

3. Способ получения дифенилфосфинилметангидразида, заключающийся в том, что ведут взаимодействие этилдифенилфосфинита с этилхлорметаноатом при температуре 70°С до прекращения выделения этилхлорида, полученный этилдифенилфосфинилметаноат при температуре 50°С вводят в реакцию в этаноле с гидразин-гидратом, взятым в избытке, с последующим удалением легколетучих компонентов в вакууме и перекристаллизацией из диоксана.



 

Похожие патенты:

Настоящее изобретение относится к новым фотоинициаторам и способу их получения, которые могут быть использованы в химической промышленности. Предложен способ получения соединений формулы (I): где n равен от 1 до 3, m равен 2, R2 представляет собой фенил, необязательно имеющий до трех заместителей, выбранных из фтора, С1-8алкила, С1-8перфторлкила, С1-8алкокси, С1-8перфторалкокси и фенила, R3 отсутствует, R1 при n, равном 1, представляет собой заместитель формулы (IIa) или (IIb)-C(1)R62-C(2)H(Z)(R7) (IIa), C(1)R62-N(R8)2 (IIb),R1 при n, равном 2-3, представляет собой заместитель формулы (IIe) R*[C(2)HR9-C(1)(R9)2-]n (IIe),где C(1) связан с атомом фосфора, R6 и R7 независимо представляют собой Н, Z или R8, Z выбран из -CN, -(CO)OH, -(CO)OR8, -(CO)NH(R8), -(CO)N(R8)2, -(SO2)R8, -(PO)(R8)2 или пиридинила, R8 независимо представляет собой C1-C4-алкил, C2-C4-алкенил или фенил, или два R8 вместе представляют собой алкандиил, где алкил и алкандиильные заместители не прерываются или прерываются не подряд группами, выбранными из -O-, -NR4-, и необязательно замещены заместителями, выбранными из оксо, -(CO)OR4, R* при n, равном 2, представляет собой двухвалентный заместитель, выбранный из -SO2-, и R* при n, равном 2 или 3, представляет собой R10(-Het-(С=O)-)n, где Het представляет собой O или NR4, и R10 обозначает С1-С18-алкан-n-ил, С2-С18-алкен-n-ил, и карбонильные углероды связаны с С(2), R4 выбран из Н, где алкан-n-ил и алкен-n-ил не прерываются или прерываются не подряд группой -O- и NR4, или замещены -(CO)OR4, R9 представляет собой Н, где способ включает взаимодействие соединения формулы (III) в случае, если n равно 1, с соединениями формулы (IVa) или (IVb)R62C(1)=C(2)(Z)(R7) (IVa)R62C(1)=N+(R8)2An- (IVb)в случае, если n равно 2-3, с соединениями формулы (IVe)R*[R9C(2)=C(1)(R9)2]n (IVe),где в формуле (III) и (IVa), (IVb)-(IVe)(1), (2), R2, R3, R6, R7, R8, R9, R*, n, m и Z имеют значение выше, и M2 представляет собой водород или 1/q эквивалент иона q-валентного металла или представляет собой ион аммония или катион гетероцикла, ион гуанидиния или ион первичного, вторичного, третичного или четвертичного органического аммония формулы [N(C1-C18-алкил)sHt]+, где s равно 1, 2 или 3, и t равно (4-s), An- представляет собой 1/p эквивалент p-валентного аниона, и посредством чего взаимодействие, если M2 представляет собой водород, выполняют в присутствии основания.

Изобретение относится к области промышленного получения гексена-1 и октена-1 олигомеризацией этилена и может быть использовано в нефтехимической промышленности и в органическом синтезе. Предложен способ получения гексена-1 и октена-1.

Изобретение относится к применению по меньшей мере одного бинарного соединения элемента группы 15 в качестве эдукта в методике осаждения из паровой фазы. Бинарное соединение элемента группы 15 описывается общей формулой в которой R1 и R2 независимо друг от друга выбраны из группы, включающей алкильный радикал (С1-С10), R3=R4=Н и Е и Е' независимо друг от друга выбраны из группы, включающей N, Р, As и Bi, в которой Е=Е' или Е ≠ Е', и в котором гидразин и его производные исключены из указанного применения, и/или бинарное соединение элемента группы 15 описывается общей формулой в которой R5, R6 и R7 независимо друг от друга выбраны из группы, включающей Н, алкильный радикал (C1-С10), и Е и Е' независимо друг от друга выбраны из группы, включающей N, Р, As и Bi, в которой Е=Е' или Е ≠ Е'.

Изобретение относится к применению по меньшей мере одного бинарного соединения элемента группы 15 в качестве эдукта в методике осаждения из паровой фазы. Бинарное соединение элемента группы 15 описывается общей формулой в которой R1 и R2 независимо друг от друга выбраны из группы, включающей алкильный радикал (С1-С10), R3=R4=Н и Е и Е' независимо друг от друга выбраны из группы, включающей N, Р, As и Bi, в которой Е=Е' или Е ≠ Е', и в котором гидразин и его производные исключены из указанного применения, и/или бинарное соединение элемента группы 15 описывается общей формулой в которой R5, R6 и R7 независимо друг от друга выбраны из группы, включающей Н, алкильный радикал (C1-С10), и Е и Е' независимо друг от друга выбраны из группы, включающей N, Р, As и Bi, в которой Е=Е' или Е ≠ Е'.

Изобретение относится к каталитической системе для (co)полимеризации сопряженных диенов. Каталитическая система включает: (a) по меньшей мере один фосфиновый комплекс ванадия, имеющий общую формулу (I) или (II): V(X)3[P(R1)n(R2)3-n]2 (I), V(X)3[(R3)2P(R4)P(R3)2] (II), где X представляет собой анион, выбранный из галогена, такого как хлор, бром, йод; R1, одинаковые или отличающиеся друг от друга, представляют собой атом водорода или выбраны из алкильных групп C1-C20, линейных или разветвленных, и С3-С6 циклоалкильных групп, n целое число в диапазоне от 0 до 3; R2, одинаковые или отличающиеся друг от друга, выбраны из арильных групп, представляющих собой карбоциклические ароматические группы, выбранные из фенила, нафтила, фенантрена и антрацена; R3, одинаковые или отличающиеся друг от друга, представляют собой атом водорода или выбраны из алкильных групп C1-C20, линейных или разветвленных, С3-С6 циклоалкильных групп и арильных групп, представляющих собой карбоциклические ароматические группы, выбранные из фенила, нафтила, фенантрена и антрацена; R4 представляет собой группу -NR5, в которой R5 представляет собой атом водорода или выбран из C1-C20 алкильных групп, линейных или разветвленных, или R4 представляет собой алкиленовую группу - (CH2)p-, в которой p представляет собой целое число в диапазоне от 1 до 5; при условии, что если в общей формуле (I) n равно 1 и R1 является метилом, то R2 отличается от фенила, и (b) по меньшей мере один co-катализатор, выбранный из органических производных алюминия, представляющих собой алюмоксаны, имеющие общую формулу (IV): (R9)2-Al-O-[-Al(R10)-O-]q-Al-(R11)2 (IV).
Настоящее изобретение относится к способу получения трис(2-пиридил)фосфина из красного фосфора и 2-хлорпиридина и может быть использовано в химической промышленности. Предложен способ получения трис(2-пиридил)фосфина из красного фосфора и 2-хлорпиридина в системе гидроксид калия/ДМСО с использованием небольших добавок воды в инертной атмосфере при температуре 100-135°С в течение 1-5 ч, при мольном соотношение реагентов красный фосфор:2-хлорпиридин:полугидрат гидроксида калия:вода, равном (0.1-0.15):0.5:(0.154-0.308):(0.056-0.11).

Способ // 2671972
Изобретение относится к способу получения комплекса [M(X)2(L1)m(L2)]. Способ включает стадию взаимодействие комплекса [M(X)2(L)3] с фосфорным лигандом L1 и бидентатным N,N-лигандом L2 в кетонном растворителе для получения комплекса [M(X)2(L1)m(L2)].

Изобретение к способу олигомеризации этилена, каталитической композиции, используемой при олигомеризации, а также металлическому лиганду, используемому в данной каталитической композиции. Способ включает контакт каталитической композиции с газофазным этиленом и проведение олигомеризации.

Настоящее изобретение относится к новым соединениям, пригодным для использования в химической промышленности, формул (I)-(IV) где Е выбран из -BR9R10, -CR11R12OH, -COR11; -SiR11R12R13; -SiR11R12-C6H4-PR7R8; R9 и R10 представляют собой галоген, гидроксил, алкилокси, арилокси, циклоалкилокси, алкил и циклоалкил; R11, R12 и R13 представляют собой атом водорода, алкил, циклоалкил и арил; R1 и R2 представляют собой алкил, циклоалкил, арил, алкилокси, циклоалкилокси, арилокси, алкиламино, циклоалкиламино, ариламино, металлоценильную группы; R3, R4, R5, R6 представляют собой атом водорода, алкилокси, циклоалкилокси, арилокси, алкиламино, циклоалкиламино и ариламиногруппы; причем алкильная группа как таковая или как часть другого заместителя включает от 1 до 12 атомов углерода, арильная группа как таковая или как часть другого заместителя содержит от 5 до 20 атомов в кольце, циклоалкоксильная группа как таковая или как часть другого заместителя содержит 3, 5 или 6 атомов в кольце; X представляет собой F, Cl, Br, I; при условии, что, когда X - это Br, каждая из групп R3, R4, R5 и R6 представляет собой водород, a R1 - это Me или трет-Bu, то R2 - это не трет-Bu или Me, соответственно; X представляет собой F, Cl, Br, I.

Изобретение относится к новым соединениям в ряду металлохелатов цинка и кадмия, а именно к комплексам бис-[N-[2-(алкилиминометил)фенил]-4-метилбензолсульфамида]цинка(II) или кадмия(II) общей формулы I или цвиттерионным комплексам цинка(II) или кадмия(II) с N-[2-(алкилиминометил)фенил]-4-метилбензолсульфамидом общей формулы II где R=СН2СН=СН2, CH2CH2N(C2H5)2, CH2CH2CH2N(C2H5)2, СН2СН2Р(С6Н5)2; M=Zn, Cd; n=2, 3.

Изобретение относится к соединениям формулы I или их фармацевтически приемлемым солям, которые обладают способностью ингибировать активность неприлизина (NEP). В формуле I R1 выбирают из Н, -С1-8алкила, -C1-6алкилен-ОС(О)R10, -СН2-пиридинила, -(СН2)2-пиридинила и ; R10 выбирают из -C1-6алкила, -O-C1-6алкила и -CH(R15)-NHC(О)O-C1-6алкила; R14 представляет собой -C1-6алкил; R15 представляет собой -СН(СН3)2; R2 представляет собой -OR21 или -CH2OR21; и R3 представляет собой Н или -СН3; где R21 представляет собой Н; или R2 взят вместе с R3 с образованием -СН2-СН2-; Z выбирают из -СН- и -N-; R4 выбирают из Н, -C1-8алкила, -С1-3алкилен-O-С1-8алкила, -C1-3алкилен-С6-10арила, -[(СН2)2О]1-3СН3 и ; R44 представляет собой -C1-6алкил; а равно 0 или 1; R5 выбирают из галогена, -СН3, -CF3 и -CN; b равно 0 или целому числу от 1 до 3; каждый R6 независимо выбирают из галогена, -ОН, -СН3, -ОСН3, -CN и -CF3, причем каждая алкильная группа в R1 и R4 необязательно замещена 1-8 атомами фтора и метиленовый линкер на бифениле необязательно замещен одной или двумя -C1-6алкильными группами.
© Патентный поиск, поиск патентов на изобретения - FindPatent.RU 2012-2024
Политика конфиденциальности 2021-11-30 2022-11-09T09:40:20
Наверх