Агент для ингибирования повышения внутринейронной концентрации кальция
Группа изобретений относится к ингибированию повышения внутринейронной концентрации кальция. Раскрыто применение агента для ингибирования повышения внутринейронной концентрации кальция, где агент включает производное циклического амина формулы (I) или его фармакологически приемлемую соль, где A представляет собой группу формулы (IIa), (IIb) или (IIc):
,
где R1 - гидроксильная группа или атом водорода, R2 - метильная группа, этильная группа, н-пропильная группа, изопропильная группа, н-бутильная группа, дифторметильная группа или 2,2,2-трифторэтильная группа, R3 - атом водорода, атом фтора, атом брома или атом хлора, каждый R4 независимо - метильная группа или этильная группа, n имеет значение 1 или 2, когда R1 - гидроксильная группа, углерод, отмеченный знаком *, - асимметричный атом углерода. Также раскрыто применение производного циклического амина для лечения или профилактики заболевания, связанного с гипервозбудимостью нейронов. Группа изобретений обеспечивает расширение арсенала средств определенного назначения. 2 н. и 19 з.п. ф-лы, 5 табл., 4 пр.
Область техники, к которой относится изобретение
[0001]
Настоящее изобретение относится к агенту для ингибирования повышения внутринейронной концентрации кальция.
Предпосылки создания изобретения
[0002]
Внутриклеточный кальций в нейронах играет очень важную роль в качестве посредника внутриклеточной сигнальной трансдукции в регуляции функций клеток, таких как дифференциация, пролиферация, рост, выживание, апоптоз, транскрипция генов, возбуждение мембраны, высвобождение нейромедиаторов и синаптическая пластичность (непатентная литература 1 и 2).
[0003]
Внутриклеточная концентрация кальция поддерживается на уровне от нескольких десятков до сотен нмоль/л в нормальном состоянии, при этом внутриклеточная концентрация кальция возрастает от нескольких сотен нмоль/л до нескольких десятков мкмоль/л при различной стимуляции клеток. Это повышение внутриклеточной концентрации кальция вызывает различные жизненные реакции. После завершения необходимых жизненных реакций внутриклеточная концентрация кальция восстанавливается до нормального уровня. Таким образом, для нормального осуществления функций клеток важно строго контролировать внутриклеточную концентрацию кальция, протекающего в клетки или вытекающего из них через различные рецепторы, ионные каналы и т.д.
[0004]
В нейронах возбуждающая трансмиссия, которая является важной функцией нейронов, происходит при повышении внутриклеточной концентрации кальция. Если внутринейронная концентрация кальция выходит из-под строгого контроля по какой-либо причине, происходит аномальное повышение внутринейронной концентрации кальция, что, как следствие, вызывает многие нервные заболевания и нервные расстройства. Об этом аномальном повышении внутринейронной концентрации кальция свидетельствует, например, внутринейронная концентрация кальция за пределами нормального диапазона, длительность периода повышения внутринейронной концентрации кальция за пределами нормального диапазона или количество повышений внутринейронной концентрации кальция в единицу времени за пределами нормального диапазона. Например, эпилепсия рассматривается как заболевание, вызываемое аномальным возбуждением нейронов головного мозга, в частности, аномальным увеличением числа повышений внутринейронной концентрации кальция в единицу времени. Габапентин, терапевтическое средство от эпилепсии, как известно, связывается с потенциал-зависимым кальциевым каналом, пресинаптически присутствующим в возбуждающих нейронах, и ингибирует возбуждающую синаптическую трансмиссию, тем самым оказывая противоэпилептическое действие (непатентная литература 3). Таким образом, агенты для ингибирования повышения внутринейронной концентрации кальция полезны для профилактики или лечения различных нервных заболеваний и расстройств, вызываемых гипервозбудимостью нейронов, связанной с повышением внутринейронной концентрации кальция.
[0005]
Патентная литература 1 и 2 раскрывает, что производные циклических аминов обладают обезболивающим действием, но не раскрывает и не предполагает их эффекты, связанные с ингибированием повышения внутринейронной концентрации кальция.
Список литературы
Патентная литература
[0006]
Патентная литература 1: Международная публикация WO 2013/147160
Патентная литература 2: Международная публикация WO 2016/136944
Непатентная литература
[0007]
Непатентная литература 1: Berridge, Neuron, 1998, vol. 21, p. 13-26
Непатентная литература 2: Pchitskaya et al., Cell Calcium, 2018, vol. 70, p. 87-94
Непатентная литература 3: Fink et al., British Journal of Pharmacology, 2000, vol. 130, p. 900-906
Сущность изобретения
Техническая задача
[0008]
Целью настоящего изобретения является обеспечение агента для ингибирования повышения внутринейронной концентрации кальция.
Решение задачи
[0009]
В результате интенсивных исследований, направленных на достижение вышеуказанной цели, авторы настоящего изобретения обнаружили, что производное циклического амина или его фармакологически приемлемая соль оказывает заметное ингибирующее действие на повышение внутринейронной концентрации кальция.
[0010]
В частности, настоящее изобретение обеспечивает агент для ингибирования повышения внутринейронной концентрации кальция, включающий производное циклического амина, представленное следующей общей формулой (I), или его фармакологически приемлемую соль в качестве активного ингредиента:
[Формула 1]
где A представляет собой группу, представленную следующей общей формулой (IIa), (IIb) или (IIc):
[Формула 2]
где R1 представляет собой гидроксильную группу или атом водорода, R2 представляет собой метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу, дифторметильную группу или 2,2,2-трифторэтильную группу, R3 представляет собой атом водорода, атом фтора, атом брома или атом хлора, каждый R4 независимо представляет собой метильную группу или этильную группу, n имеет значение 1 или 2, и когда R1 представляет собой гидроксильную группу, углерод, отмеченный знаком *, представляет собой асимметричный атом углерода.
[0011]
В вышеуказанном производном циклического амина А предпочтительно представляет собой группу, представленную общей формулой (IIa), в которой R2 предпочтительно представляет собой метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу или 2,2,2-трифторэтильную группу, и R3 предпочтительно представляет собой атом водорода или атом хлора; когда R1 представляет собой гидроксильную группу, стереохимическая конфигурация асимметричного углерода, отмеченного знаком *, предпочтительно представляет собой S. Ингибирующий эффект на повышение внутринейронной концентрации кальция может быть усилен при установлении значений, указанных выше.
[0012]
В вышеуказанном производном циклического амина А предпочтительно представляет собой группу, представленную общей формулой (IIb), в которой R2 предпочтительно представляет собой метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу или 2,2,2-трифторэтильную группу, и R3 предпочтительно представляет собой атом водорода или атом хлора; когда R1 представляет собой гидроксильную группу, стереохимическая конфигурация асимметричного углерода, отмеченного знаком *, предпочтительно представляет собой S. Ингибирующий эффект на повышение внутринейронной концентрации кальция может быть усилен при установлении значений, указанных выше.
[0013]
В вышеуказанном производном циклического амина предпочтительно, когда А представляет собой группу, представленную общей формулой (IIc), и n имеет значение 1 или 2, при этом R2 предпочтительно представляет собой метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу или 2,2,2-трифторэтильную группу, и R3 предпочтительно представляет собой атом водорода или атом хлора; когда R1 представляет собой гидроксильную группу, стереохимическая конфигурация асимметричного углерода, отмеченного знаком *, предпочтительно представляет собой S. Ингибирующий эффект на повышение внутринейронной концентрации кальция может быть усилен при установлении значений, указанных выше.
[0014]
В вышеуказанном производном циклического амина R1 предпочтительно представляет собой атом водорода; в этом случае R2 предпочтительно представляет собой метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу или 2,2,2-трифторэтильную группу, и R3 предпочтительно представляет собой атом водорода или атом хлора. Ингибирующий эффект на повышение внутринейронной концентрации кальция может быть еще более усилен при установлении значений, указанных выше.
[0015]
В вышеуказанном производном циклического амина R1 предпочтительно представляет собой гидроксильную группу; в этом случае R2 предпочтительно представляет собой метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу или 2,2,2-трифторэтильную группу, и R3 предпочтительно представляет собой атом водорода или атом хлора. Стереохимическая конфигурация асимметричного углерода, отмеченного знаком *, предпочтительно представляет собой S. Ингибирующий эффект на повышение внутринейронной концентрации кальция может быть еще более усилен при установлении значений, указанных выше.
[0016]
Настоящее изобретение также обеспечивает фармацевтическую композицию для лечения или профилактики заболевания, связанного с гипервозбудимостью нейронов, содержащую производное циклического амина, представленное вышеуказанной общей формулой (I), или его фармакологически приемлемую соль и фармакологически приемлемый эксципиент и т.п.
[0017]
Настоящее изобретение также обеспечивает производное циклического амина, представленное вышеуказанной общей формулой (I), или его фармакологически приемлемую соль для применения при лечении или профилактике заболевания, связанного с гипервозбудимостью нейронов.
[0018]
Настоящее изобретение также обеспечивает применение производного циклического амина, представленного вышеуказанной общей формулой (I), или его фармакологически приемлемой соли для лечения или профилактики заболевания, связанного с гипервозбудимостью нейронов.
[0019]
Настоящее изобретение также обеспечивает применение производного циклического амина, представленного вышеуказанной общей формулой (I), или его фармакологически приемлемой соли в изготовлении лекарственного средства для лечения или профилактики заболевания, связанного с гипервозбудимостью нейронов.
[0020]
Настоящее изобретение также обеспечивает способ для лечения или профилактики заболевания, связанного с гипервозбудимостью нейронов, который включает введение терапевтически эффективного количества производного циклического амина, представленного вышеуказанной общей формулой (I), или его фармакологически приемлемой соли пациенту, нуждающемуся в лечении.
[0021]
Настоящее изобретение также обеспечивает способ для ингибирования повышения внутринейронной концентрации кальция, который включает контактирование эффективного количества производного циклического амина, представленного вышеуказанной общей формулой (I), или его фармакологически приемлемой соли с нейронами.
[0022]
Настоящее изобретение также обеспечивает способ для ингибирования повышения внутринейронной концентрации кальция, который включает введение эффективного количества производного циклического амина, представленного вышеуказанной общей формулой (I), или его фармакологически приемлемой соли нуждающемуся в этом субъекту.
[0023]
Примеры вышеуказанного заболевания, связанного с гипервозбудимостью нейронов, включают, но не ограничиваются этим: заболевания центральной нервной системы, такие как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, болезнь Крейтцфельдта-Якоба, боковой амиотрофический склероз (ALS), спиноцеребеллярная дегенерация, спиноцеребеллярная атаксия, синдром Дауна, рассеянный склероз, шизофрения, депрессия, мания, невроз тревоги, обсессивно-компульсивное расстройство, паническое расстройство, биполярное расстройство, кортико-базальная дегенерация, прогрессирующий надъядерный паралич, деменция с тельцами Леви, лобно-височная лобарная дегенерация, легкие когнитивные нарушения, которые предшествуют болезни Альцгеймера, лобно-височная лобарная деменция, эпилепсия, алкоголизм, наркомания, симптомы тревоги, неприятные психические состояния, дистимия, циклотимия, нервный эретизм, аутизм, обмороки, увеличение и потеря сексуального желания; поражения центральной нервной системы или периферической нервной системы, такие как травма головы, повреждение спинного мозга, отек мозга, нарушение восприятия, диабетическая невропатия, дисфункция вегетативной нервной системы и хлыстовая травма; нарушения памяти, такие как старческое слабоумие, цереброваскулярная деменция и амнезия, внутримозговое кровоизлияние, церебральный инфаркт и его последствия и осложнения; цереброваскулярные расстройства, такие как бессимптомное нарушение мозгового кровообращения, транзиторная ишемическая атака, гипертоническая энцефалопатия и нарушение гематоэнцефалического барьера, а также рецидивы или последствия цереброваскулярных расстройств; снижение центральных функций после цереброваскулярной окклюзии и нарушения или аномалии ауторегуляции мозгового или почечного кровообращения; метаболические синдромы, такие как идиопатическая гидроцефалия нормального давления, обструктивная гидроцефалия и инфекционная или метаболическая энцефалопатия; аутоиммунные заболевания, такие как оптический нейромиелит и лимбический энцефалит; онкологические заболевания, такие как опухоли нейроэпителиальной ткани (глиома, нейрональная опухоль и т.д.), неврилеммальные опухоли (неврилеммома, нейрофиброматоз и т.д.), менингеальные опухоли (менингиома и другие мезенхимальные опухоли), опухоль селлярной области и метастатическая опухоль; расстройство сна; и зуд.
[0024]
Настоящее описание включает содержание, раскрытое в заявке на патент Японии № 2018-066541, которая является приоритетной литературой настоящей заявки.
Полезные эффекты изобретения
[0025]
Производное циклического амина по настоящему изобретению или его фармакологически приемлемая соль могут ингибировать повышение внутринейронной концентрации кальция.
Описание вариантов осуществления
[0026]
Следующие термины, используемые в описании, если не указано иное, определяются следующим образом.
[0027]
Производное циклического амина, в соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения, отличается тем, что представлено следующей общей формулой (I):
[Формула 3]
где A представляет собой группу, представленную следующими общими формулами (IIa), (IIb) или (IIc):
[Формула 4]
где R1 представляет собой гидроксильную группу или атом водорода, R2 представляет собой метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу, дифторметильную группу или 2,2,2-трифторэтильную группу, R3 представляет собой атом водорода, атом фтора, атом брома или атом хлора, каждый R4 независимо представляет собой метильную группу или этильную группу, n имеет значение 1 или 2, и когда R1 представляет собой гидроксильную группу, углерод, отмеченный знаком *, представляет собой асимметричный атом углерода.
[0028]
В вышеуказанном производном циклического амина А предпочтительно представляет собой группу, представленную общей формулой (IIa), в которой R2 предпочтительно представляет собой метильную группу, этильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу или 2,2,2-трифторэтильную группу, и R3 предпочтительно представляет собой атом водорода или атом хлора. Когда R1 представляет собой гидроксильную группу, стереохимическая конфигурация асимметричного углерода, отмеченного знаком *, предпочтительно представляет собой S.
[0029]
В вышеуказанном производном циклического амина А предпочтительно представляет собой группу, представленную общей формулой (IIa), в которой R2 предпочтительно представляет собой н-пропильную группу, и R3 предпочтительно представляет собой атом водорода или атом хлора. Когда R1 представляет собой гидроксильную группу, стереохимическая конфигурация асимметричного углерода, отмеченного знаком *, предпочтительно представляет собой S.
[0030]
В вышеуказанном производном циклического амина А предпочтительно представляет собой группу, представленную общей формулой (IIb), в которой R2 предпочтительно представляет собой метильную группу, этильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу или 2,2,2-трифторэтильную группу, и R3 предпочтительно представляет собой атом водорода или атом хлора. Когда R1 представляет собой гидроксильную группу, стереохимическая конфигурация асимметричного углерода, отмеченного знаком *, предпочтительно представляет собой S.
[0031]
В вышеуказанном производном циклического амина А предпочтительно представляет собой группу, представленную общей формулой (IIb), в которой R2 предпочтительно представляет собой н-пропильную группу, и R3 предпочтительно представляет собой атом водорода или атом хлора. Когда R1 представляет собой гидроксильную группу, стереохимическая конфигурация асимметричного углерода, отмеченного знаком *, предпочтительно представляет собой S.
[0032]
В вышеуказанном производном циклического амина предпочтительно, когда A представляет собой группу, представленную общей формулой (IIc), и n имеет значение 1 или 2, при этом R2 предпочтительно представляет собой метильную группу, этильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу или 2,2,2-трифторэтильную группу, и R3 предпочтительно представляет собой атом водорода или атом хлора. Когда R1 представляет собой гидроксильную группу, стереохимическая конфигурация асимметричного углерода, отмеченного знаком *, предпочтительно представляет собой S.
[0033]
В вышеуказанном производном циклического амина предпочтительно, когда А представляет собой группу, представленную общей формулой (IIc), и n имеет значение 1 или 2, при этом R2 предпочтительно представляет собой н-пропильную группу, и R3 предпочтительно представляет собой атом водорода или атом хлора. Когда R1 представляет собой гидроксильную группу, стереохимическая конфигурация асимметричного углерода, отмеченного знаком *, предпочтительно представляет собой S.
[0034]
В вышеуказанном производном циклического амина R1 предпочтительно представляет собой атом водорода, при этом R2 предпочтительно представляет собой метильную группу, этильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу или 2,2,2-трифторэтильную группу, и R3 предпочтительно представляет собой атом водорода или атом хлора.
[0035]
В вышеуказанном производном циклического амина R1 предпочтительно представляет собой атом водорода, при этом R2 предпочтительно представляет собой н-пропильную группу, и R3 предпочтительно представляет собой атом водорода или атом хлора.
[0036]
В вышеуказанном производном циклического амина R1 предпочтительно представляет собой гидроксильную группу, при этом R2 предпочтительно представляет собой метильную группу, этильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу или 2,2,2-трифторэтильную группу, и R3 предпочтительно представляет собой атом водорода или атом хлора. Стереохимическая конфигурация асимметричного углерода, отмеченного знаком *, предпочтительно представляет собой S.
[0037]
В вышеуказанном производном циклического амина R1 предпочтительно представляет собой гидроксильную группу, при этом R2 предпочтительно представляет собой н-пропильную группу, и R3 предпочтительно представляет собой атом водорода или атом хлора. Стереохимическая конфигурация асимметричного углерода, отмеченного знаком *, предпочтительно представляет собой S.
[0038]
В производном циклического амина, в соответствии с другим вариантом осуществления настоящего изобретения, A представляет собой группу, представленную общей формулой (IIa), R1 представляет собой атом водорода, R2 представляет собой метильную группу, этильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу или 2,2,2-трифторэтильную группу, R3 представляет собой атом водорода, атом фтора, атом брома или атом хлора, и каждый R4 независимо представляет собой метильную группу или этильную группу. В этом варианте осуществления предпочтительно, когда R2 представляет собой метильную группу, этильную группу или 2,2,2-трифторэтильную группу и R3 представляет собой атом водорода.
[0039]
В производном циклического амина, в соответствии с другим вариантом осуществления настоящего изобретения, A представляет собой группу, представленную общей формулой (IIa), R1 представляет собой атом водорода, R2 представляет собой н-пропильную группу, R3 представляет собой атом водорода, атом фтора, атом брома или атом хлора, и каждый R4 независимо представляет собой метильную группу или этильную группу. В этом варианте осуществления предпочтительно, когда R3 представляет собой атом водорода.
[0040]
В производном циклического амина, в соответствии с другим вариантом осуществления настоящего изобретения, A представляет собой группу, представленную общей формулой (IIa), R1 представляет собой гидроксильную группу, R2 представляет собой метильную группу, этильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу или 2,2,2-трифторэтильную группу, R3 представляет собой атом водорода, атом фтора, атом брома или атом хлора, и каждый R4 независимо представляет собой метильную группу или этильную группу. В этом варианте осуществления предпочтительно, когда R3 представляет собой атом водорода или атом хлора. В этом варианте осуществления предпочтительно, когда R2 представляет собой метильную группу, этильную группу или 2,2,2-трифторэтильную группу, а R3 представляет собой атом водорода. В этом варианте осуществления предпочтительно, когда стереохимическая конфигурация асимметричного углерода, отмеченного знаком *, представляет собой S-конфигурацию.
[0041]
В производном циклического амина, в соответствии с другим вариантом осуществления настоящего изобретения, A представляет собой группу, представленную общей формулой (IIa), R1 представляет собой гидроксильную группу, R2 представляет собой н-пропильную группу, R3 представляет собой атом водорода, атом фтора, атом брома или атом хлора, и каждый R4 независимо представляет собой метильную группу или этильную группу. В этом варианте осуществления предпочтительно, когда R3 представляет собой атом водорода. В этом варианте осуществления предпочтительно, когда стереохимическая конфигурация асимметричного углерода, отмеченного знаком *, представляет собой S-конфигурацию.
[0042]
В производном циклического амина, в соответствии с другим вариантом осуществления настоящего изобретения, A представляет собой группу, представленную общей формулой (IIb), R1 представляет собой гидроксильную группу, R2 представляет собой метильную группу, этильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу или 2,2,2-трифторэтильную группу, R3 представляет собой атом водорода, атом фтора, атом брома или атом хлора, и каждый R4 независимо представляет собой метильную группу или этильную группу. В этом варианте осуществления предпочтительно, когда R2 представляет собой метильную группу, этильную группу или 2,2,2-трифторэтильную группу, и R3 представляет собой атом водорода. В этом варианте осуществления предпочтительно, когда стереохимическая конфигурация асимметричного углерода, отмеченного знаком *, представляет собой S-конфигурацию.
[0043]
В производном циклического амина, в соответствии с другим вариантом осуществления настоящего изобретения, A представляет собой группу, представленную общей формулой (IIb), R1 представляет собой гидроксильную группу, R2 представляет собой н-пропильную группу, R3 представляет собой атом водорода, атом фтора, атом брома или атом хлора, и каждый R4 независимо представляет собой метильную группу или этильную группу. В этом варианте осуществления предпочтительно, когда R3 представляет собой атом водорода. В этом варианте осуществления предпочтительно, когда стереохимическая конфигурация асимметричного углерода, отмеченного знаком *, представляет собой S-конфигурацию.
[0044]
В производном циклического амина, в соответствии с другим вариантом осуществления настоящего изобретения, A представляет собой группу, представленную общей формулой (IIc), n имеет значение 1 или 2, R1 представляет собой гидроксильную группу, R2 представляет собой метильную группу, этильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу или 2,2,2-трифторэтильную группу, R3 представляет собой атом водорода, атом фтора, атом брома или атом хлора, и каждый R4 независимо представляет собой метильную группу или этильную группу. В этом варианте осуществления предпочтительно, когда R2 представляет собой метильную группу, этильную группу или 2,2,2-трифторэтильную группу, и R3 представляет собой атом водорода. В этом варианте осуществления предпочтительно, когда стереохимическая конфигурация асимметричного углерода, отмеченного знаком *, представляет собой S-конфигурацию.
[0045]
В производном циклического амина, в соответствии с другим вариантом осуществления настоящего изобретения, A представляет собой группу, представленную общей формулой (IIc), n имеет значение 1 или 2, R1 представляет собой гидроксильную группу, R2 представляет собой н-пропильную группу, R3 представляет собой атом водорода, атом фтора, атом брома или атом хлора, и каждый R4 независимо представляет собой метильную группу или этильную группу. В этом варианте осуществления предпочтительно, когда R3 представляет собой атом водорода. В этом варианте осуществления предпочтительно, когда стереохимическая конфигурация асимметричного углерода, отмеченного знаком *, представляет собой S-конфигурацию.
[0046]
В производном циклического амина, в соответствии с другим вариантом осуществления настоящего изобретения, A представляет собой группу, представленную общей формулой (IIa), R1 представляет собой гидроксильную группу или атом водорода, R2 представляет собой н-пропильную группу, изопропильную группу или н-бутильную группу, R3 представляет собой атом водорода, атом фтора, атом брома или атом хлора, и каждый R4 независимо представляет собой метильную группу или этильную группу; когда R1 представляет собой гидроксильную группу, углерод, отмеченный знаком *, представляет собой асимметричный атом углерода.
[0047]
В производном циклического амина, в соответствии с другим вариантом осуществления настоящего изобретения, A представляет собой группу, представленную общей формулой (IIb), R1 представляет собой гидроксильную группу или атом водорода, R2 представляет собой н-пропильную группу, изопропильную группу или н-бутильную группу, R3 представляет собой атом водорода, атом фтора, атом брома или атом хлора, и каждый R4 независимо представляет собой метильную группу или этильную группу; когда R1 представляет собой гидроксильную группу, углерод, отмеченный знаком *, представляет собой асимметричный атом углерода.
[0048]
В производном циклического амина, в соответствии с другим вариантом осуществления настоящего изобретения, A представляет собой группу, представленную общей формулой (IIc), R1 представляет собой гидроксильную группу или атом водорода, R2 представляет собой н-пропильную группу, изопропильную группу или н-бутильную группу, R3 представляет собой атом водорода, атом фтора, атом брома или атом хлора, каждый R4 независимо представляет собой метильную группу или этильную группу, и n имеет значение 1 или 2; когда R1 представляет собой гидроксильную группу, углерод, отмеченный знаком *, представляет собой асимметричный атом углерода.
[0049]
Конкретные примеры предпочтительного соединения в качестве производного циклического амина, представленного приведенной выше общей формулой (I) (в дальнейшем производное циклического амина (I)), будут показаны в Таблицах 1-1, 1-2 и 1-3; однако настоящее изобретение этим не ограничивается.
[0050]
Таблица 1-1
[0051]
Таблица 1-2
[0052]
Таблица 1-3
[0053]
Когда производное циклического амина (I) имеет изомер, такой как энантиомер и стереоизомер, любой из изомеров и их смеси включены в производное циклического амина (I). Кроме того, когда производное циклического амина (I) имеет изомер, такой как энантиомер и стереоизомер, производное циклического амина (I) может быть смесью, содержащей любой из изомеров или их смесь. Кроме того, когда производное циклического амина (I) имеет конформационные изомеры, производное циклического амина (I) включает любой из изомеров и их смеси. Желаемый изомер можно получить известным способом или подобным этому способом. Например, когда присутствует энантиомер производного циклического амина (I), энантиомер, отделенный от производного циклического амина (I), также включен в производное циклического амина (I).
[0054]
Желаемый энантиомер можно получить известными способами (например, используют оптически активный синтетический промежуточный продукт или рацемическую смесь конечного продукта подвергают известному способу или аналогичному методу (например, оптическому разделению)).
[0055]
Также включено пролекарство производного циклического амина (I) или его фармакологически приемлемой соли. Пролекарство производного циклического амина (I) относится к соединению, которое ферментативно или химически преобразуется в производное циклического амина (I) in vivo. Активная форма пролекарства производного циклического амина (I) представляет собой производное циклического амина (I); однако пролекарство производного циклического амина (I) само по себе может обладать активностью.
[0056]
В качестве пролекарства производного циклического амина (I) можно указать, например, соединение, полученное алкилированием, фосфорилированием или борированием гидроксильной группы производного циклического амина (I). Каждое из этих соединений может быть синтезировано из производного циклического амина (I) в соответствии с известным способом.
[0057]
Пролекарство производного циклического амина (I) может быть преобразовано в производное циклического амина (I) в физиологических условиях, описанных в известных литературных источниках ("Development of pharmaceutical products", Hirokawa-Shoten Ltd., vol. 7, p. 163 to 198, 1990, and Progress in Medicine, vol. 5, p. 2157 to 2161, 1985).
[0058]
Производное циклического амина (I) может быть мечено радиоизотопом. Примеры радиоизотопов, используемых для мечения, включают 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 15O и/или 18O.
[0059]
В качестве фармакологически приемлемой соли производного циклического амина (I) можно указать, например, неорганическую соль, такую как гидрохлорид, сульфат, фосфат и гидробромид; или органическую соль, такую как оксалат, малонат, цитрат, фумарат, лактат, малат, сукцинат, тартрат, ацетат, трифторацетат, малеат, глюконат, бензоат, салицилат, ксинафоат, памоат, аскорбат, адипат, метансульфонат, п-толуолсульфонат и циннамат.
[0060]
Производное циклического амина (I) или его фармакологически приемлемая соль включает его гидрат и сольват.
[0061]
Когда производное циклического амина (I) или его фармакологически приемлемая соль имеет кристаллические полиморфы, производное циклического амина (I) или его фармакологически приемлемая соль включает все кристаллические полиморфы и их смеси.
[0062]
Производное циклического амина (I) или его фармакологически приемлемая соль могут быть синтезированы в соответствии со способом, описанным в известном литературном источнике (Международная публикация WO 2013/147160) или известном литературном источнике (Международная публикация WO 2016/136944), например.
[0063]
В настоящем описании термин "повышение внутриклеточной концентрации кальция" означает, что внутриклеточная концентрация кальция повышается до такой степени, что происходит аномальная возбуждающая трансмиссия нейронов, и на это указывает, например, концентрация внутриклеточного кальция за пределами нормального диапазона, длительность периода повышения внутриклеточной концентрации кальция за пределами нормального диапазона или количество повышений внутриклеточной концентрации кальция в единицу времени за пределами нормального диапазона, в качестве показателя.
[0064]
В настоящем описании термин "ингибирование повышения внутриклеточной концентрации кальция" означает, что произошедшая аномальная возбуждающая трансмиссия нейронов подавляется или сохраняется состояние без аномальной возбуждающей трансмиссии нейронов, и на это указывает, например, внутриклеточная концентрация кальция в пределах нормального диапазона, длительность периода повышения внутриклеточной концентрации кальция в пределах нормального диапазона или количество повышений внутриклеточной концентрации кальция в единицу времени в пределах нормального диапазона, в качестве показателя. Термин "ингибирование повышения внутриклеточной концентрации кальция" также означает, что повышение внутриклеточной концентрации кальция ингибируется на 10% или более, 20% или более, 30% или более, 40% или более, 50% или более, 60% или более, 70% или более, 80% или более, 90% или более или на 100% по сравнению со случаем, когда повышение внутриклеточной концентрации кальция не ингибируется.
[0065]
Примеры вышеуказанного заболевания, связанного с гипервозбудимостью нейронов, включают, но не ограничиваются этим: заболевания центральной нервной системы, такие как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, болезнь Крейтцфельдта-Якоба, боковой амиотрофический склероз (ALS), спиноцеребеллярная дегенерация, спиноцеребеллярная атаксия, синдром Дауна, рассеянный склероз, шизофрения, депрессия, мания, невроз тревоги, обсессивно-компульсивное расстройство, паническое расстройство, биполярное расстройство, кортико-базальная дегенерация, прогрессирующий надъядерный паралич, деменция с тельцами Леви, лобно-височная лобарная дегенерация, легкие когнитивные нарушения, которые предшествуют болезни Альцгеймера, лобно-височная лобарная деменция, эпилепсия, алкоголизм, наркомания, симптомы тревоги, неприятные психические состояния, дистимия, циклотимия, нервный эретизм, аутизм, обмороки, увеличение и потеря сексуального желания; поражения центральной нервной системы или периферической нервной системы, такие как травма головы, повреждение спинного мозга, отек мозга, нарушение восприятия, диабетическая невропатия, дисфункция вегетативной нервной системы и хлыстовая травма; нарушения памяти, такие как старческое слабоумие, цереброваскулярная деменция и амнезия, внутримозговое кровоизлияние, церебральный инфаркт и его последствия и осложнения; цереброваскулярные расстройства, такие как бессимптомное нарушение мозгового кровообращения, транзиторная ишемическая атака, гипертоническая энцефалопатия и нарушение гематоэнцефалического барьера, а также рецидивы или последствия цереброваскулярных расстройств; снижение центральных функций после цереброваскулярной окклюзии и нарушения или аномалии ауторегуляции мозгового или почечного кровообращения; метаболические синдромы, такие как идиопатическая гидроцефалия нормального давления, обструктивная гидроцефалия и инфекционная или метаболическая энцефалопатия; аутоиммунные заболевания, такие как оптический нейромиелит и лимбический энцефалит; онкологические заболевания, такие как опухоли нейроэпителиальной ткани (глиома, нейрональная опухоль и т.д.), неврилеммальные опухоли (неврилеммома, нейрофиброматоз и т.д.), менингеальные опухоли (менингиома и другие мезенхимальные опухоли), опухоль селлярной области и метастатическая опухоль; расстройство сна; и зуд.
[0066]
Производное циклического амина (I) или его фармакологически приемлемую соль можно использовать в качестве лекарственного средства для лечения или профилактики заболевания, связанного с гипервозбудимостью нейронов, у млекопитающего (например, мыши, крысы, хомяка, кролика, кошки, собаки, коровы, овцы, обезьяны или человека), и особенно у человека.
[0067]
Когда производное циклического амина (I) или его фармакологически приемлемую соль используют в качестве лекарственного средства, производное циклического амина (I) или его фармакологически приемлемую соль непосредственно или в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем можно вводить перорально или парентерально.
[0068]
В качестве лекарственной формы, когда лекарственное средство, содержащее производное циклического амина (I) или его фармакологически приемлемую соль в качестве активного ингредиента, вводят перорально, можно указать, например, таблетки (включая таблетки с сахарным или пленочным покрытием), пилюли, гранулы, порошки, капсулы (включая мягкие капсулы и микрокапсулы), сиропы, эмульсии и суспензии. В качестве лекарственной формы, когда лекарственное средство, содержащее производное циклического амина (I) или его фармакологически приемлемую соль в качестве активного ингредиента, вводят парентерально, можно указать, например, инъекции, инфузии, капли, суппозитории, действующие через кожу линименты и адгезивные пластыри. Кроме того, эффективным является получение композиции с замедленным высвобождением с использованием производного циклического амина (I) или его фармакологически приемлемой соли в сочетании с подходящим основанием (например, полимером масляной кислоты, полимером гликолевой кислоты, сополимером масляной кислоты и гликолевой кислоты, смесями полимера масляной кислоты и полимера гликолевой кислоты или сложным эфиром жирной кислоты полиглицерина).
[0069]
Композиции, имеющие вышеуказанные лекарственные формы, можно получить в соответствии со способами получения, известными в области формулирования лекарственных препаратов. В этом случае, если необходимо, получение можно осуществить путем добавления эксципиента, связующего, смазывающего вещества, разрыхлителя, подсластителя, поверхностно-активного вещества, суспендирующего агента или эмульгатора, которые обычно используют в области формулирования лекарственных препаратов.
[0070]
Таблетки можно получить, например, путем добавления эксципиента, связующего, разрыхлителя или смазывающего вещества. Пилюли и гранулы можно получить путем добавления, например, эксципиента, связующего или разрыхлителя. Порошки и капсулы можно получить путем добавления, например, эксципиента. Сиропы можно получить путем добавления, например, подсластителя. Эмульсии или суспензии можно получить путем добавления, например, поверхностно-активного вещества, суспендирующего агента или эмульгатора.
[0071]
В качестве эксципиента можно указать, например, лактозу, глюкозу, крахмал, сахарозу, микрокристаллическую целлюлозу, порошок корня солодки, маннит, гидрокарбонат натрия, фосфат кальция и сульфат кальция.
[0072]
В качестве связующего можно указать, например, раствор крахмальной пасты, раствор гуммиарабика, раствор желатина, раствор трагаканта, раствор карбоксиметилцеллюлозы, раствор альгината натрия и глицерин.
[0073]
В качестве разрыхлителя можно указать, например, крахмал и карбонат кальция.
В качестве смазывающего вещества можно указать, например, стеарат магния, стеариновую кислоту, стеарат кальция и очищенный тальк.
[0074]
В качестве подсластителя можно указать, например, глюкозу, фруктозу, инвертный сахар, сорбит, ксилит, глицерин и простой сироп.
[0075]
В качестве поверхностно-активного вещества можно указать, например, лаурилсульфат натрия, полисорбат 80, моноэфир жирной кислоты и сорбитана и полиоксил 40 стеарат.
[0076]
В качестве суспендирующего агента можно указать, например, гуммиарабик, альгинат натрия, натрий карбоксиметилцеллюлозу, метилцеллюлозу и бентонит.
[0077]
В качестве эмульгатора можно указать, например, гуммиарабик, трагакант, желатин и полисорбат 80.
[0078]
Когда лекарственное средство, включающее производное циклического амина (I) или его фармакологически приемлемую соль в качестве активного ингредиента, получают в вышеуказанных лекарственных формах, можно добавить краситель, консервант, отдушку, ароматизатор, стабилизатор или загуститель, обычно используемые в области формулирования лекарственных препаратов.
[0079]
Суточная доза лекарственного средства, содержащего производное циклического амина (I) или его фармакологически приемлемую соль в качестве активного ингредиента, варьируется в зависимости, например, от состояния или массы тела пациента или типа или пути введения соединения. Например, при пероральном введении взрослому (масса: около 60 кг) количество производного циклического амина (I) или его фармакологически приемлемой соли в качестве активного ингредиента находится в диапазоне от 1 до 1000 мг, и введение осуществляют предпочтительно за 1-3 приема. Например, при парентеральном введении взрослому (масса: около 60 кг) количество производного циклического амина (I) или его фармакологически приемлемой соли в качестве активного ингредиента находится в диапазоне от 0,01 до 100 мг на массу тела (1 кг), и раствор для инъекций предпочтительно вводят внутривенно.
[0080]
Производное циклического амина (I) или его фармакологически приемлемая соль могут быть смешаны с другими лекарственными средствами в соответствующем соотношении или могут использоваться в комбинации с другими лекарственными средствами для дополнения или усиления терапевтического или профилактического эффекта или снижения дозы. Производное циклического амина (I) или его фармакологически приемлемую соль можно вводить одновременно с другими лекарственными средствами или можно вводить вместе с ними непрерывно в произвольном порядке. В качестве других лекарственных средств можно указать, например, но не ограничиваясь этим, терапевтические средства для вышеуказанного заболевания, связанного с гипервозбудимостью нейронов. Их примеры включают донепезил, мемантин, галантамин, ривастигмин, энтакапон, леводопа, бенсеразида гидрохлорид, карбидопа, зонисамид, амантадина гидрохлорид, бромокриптина мезилат, перголида мезилат, каберголин, прамипексола гидрохлорид, ротиготин, талипексола гидрохлорид, ропинирола гидрохлорид, апоморфина гидрохлорид гидрат, селегилина гидрохлорид, тригексифенидила гидрохлорид, биперидена гидрохлорид, прометазина гидрохлорид, истрадефиллин, дроксидопа, рилузол, протирелина тартрат гидрат, талтирелина гидрат, хлорпромазин, галоперидол, сульпирид, рисперидон, пероспирон, оланзапин, кветиапин, пароксетин, флувоксамин, сертралин, эсциталопрам, милнаципран, дулоксетин, миртазапин, амоксапин, амитриптилин, имипрамин, кломипрамин, дозулепин, тримипрамин, нортриптилин, лофепрамин, сетиптилин, мапротилин, миансерин, карбонат лития, карбамазепин, вальпроат натрия, ламотриджин, тофизопам, клотиазепам, этизолам, лоразепам, алпразолам, бромазепам, диазепам, клоназепам, клоксазолам, этиллофлазепат, флутопразепам, тандоспирона цитрат, дисульфирам, цианамид, акампросат, вальпроевую кислоту, этосуксимид, фенобарбитал, карбамазепам, фенитоин, амбенония хлорид, эдрофония хлорид, ацетилхолина хлорид, неостигмина бромид, сугаммадекс натрий, неостигмина метилсульфат, пирацетам, пиридостигмина бромид, бетанехола хлорид, неостигмина метилсульфат, атропина сульфат гидрат, прегабалин, эпалрестат, мексилетин, аспирин, тиклопидина гидрохлорид, клопидогрела сульфат, цилостазол, варфарин калий, дабигатран этексилат метансульфонат, эдоксабана тозилатгидрат, ривароксабан, апиксабан, амобарбитал, эзопиклон, эстазолам, квазепам, суворексант, секобарбитал натрия, зопиклон, золпидема тартрат, дексмедетомидина гидрохлорид, триазолам, триклофос натрий, нитразепам, галоксазолам, фенобарбитал натрий, флунитразепам, флуразепама гидрохлорид, бротизолам, бромвалерилмочевину, пентобарбитал кальция, хлоралгидрат, мидазолам, рамелтеон, рилмазафона гидрохлорид, лорметазепам и налфурафина гидрохлорид.
Примеры
[0081]
Далее настоящее изобретение будет подробно описано со ссылкой на Примеры; однако настоящее изобретение ими не ограничено.
[0082]
В качестве испытуемых соединений использовали 1-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)-3-(1-этил-1H-имидазол-2-ил)-3-гидроксипропан-1-он (именуемый далее "соединение 1"), (S)-1-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)-3-гидрокси-3-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)пропан-1-он (именуемый далее "соединение 2"), 1-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)-3-гидрокси-3-(1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-имидазол-2-ил)пропан-1-он (именуемый далее "соединение 3") и 1-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)-3-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)пропан-1-он сульфат моногидрат (именуемый далее "соединение 4"), показанные в Таблице 2, и синтезировали в соответствии со способами, описанными в известных литературных источниках (Международные публикации WO 2013/147160 и WO 2016/136944).
[0083]
Таблица 2
[0084]
Кроме того, в качестве испытуемых соединений использовали 1-((R)-3-(3-(диметиламино)пиперидин-1-ил)-3-гидрокси-3-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)пропан-1-он (именуемый далее "соединение 5"), 3-гидрокси-3-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)-1-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-он (именуемый далее "соединение 6"), 1-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)-3-(1-пропил-1H-имидазол-2-ил)-3-гидроксипропан-1-он (именуемый далее "соединение 7"), 1-((R)-3-(диметиламино)пирролидин-1-ил)-3-гидрокси-3-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)пропан-1-он (именуемый далее "соединение 8"), 3-(5-хлор-1-метил-1H-имидазол-2-ил)-1-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)-3-гидроксипропан-1-он (именуемый далее "соединение 9"), 1-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)-3-(1-изопропил-1H-имидазол-2-ил)-3-гидроксипропан-1-он (именуемый далее "соединение 10"), 1-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)-3-(1-(2-метоксиэтил)-1H-имидазол-2-ил)-3-гидроксипропан-1-он (именуемый далее "соединение Сравнительного примера 1") и 1-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)-3-(1-(3,3,3-трифторпропил)-1H-имидазол-2-ил)-3-гидроксипропан-1-он (именуемый далее a "соединение Сравнительного примера 2"), показанные в Таблице 3.
[0085]
Из испытуемых соединений, показанных в Таблице 3, соединение 5, соединение 6 и соединение 8 синтезировали в соответствии со способами, описанными в известных литературных источниках (Международные публикации WO 2013/147160 и WO 2016/136944). Соединение 7, соединение 9 и соединение 10 синтезировали способами, описанными в Примерах, приведенных ниже. Соединения Сравнительного примера 1 и Сравнительного примера 2 синтезировали способами, описанными в Ссылочных примерах, приведенных ниже. Их исходные вещества и промежуточные соединения синтезировали способами, описанными в Ссылочных примерах, приведенных ниже. Следует отметить, что коммерчески доступные продукты использовали для соединений, которые были использованы в синтезе соединений Ссылочных примеров и способы синтеза которых не описаны ниже.
[0086]
В представленном ниже описании названия растворителей, показанные в данных ЯМР, представляют собой растворители, использованные при измерениях. Спектры ЯМР 400 МГц измеряли с использованием спектрометра ядерного магнитного резонанса (ЯМР) серии JNM-AL 400 (JEOL, Ltd.). Химические сдвиги выражены при помощи δ (единица: млн.д.) с использованием тетраметилсилана в качестве эталона, и соответствующие сигналы, соответственно, имеют следующие значения: с (синглет), д (дублет), т (триплет), кв. (квартет), квинт. (квинтет), септ. (септет), м (мультиплет), шир. (широкий), дд (двойной дублет), дт (двойной триплет), ддд (двойной двойной дублет), дкв. (двойной квартет), тд (тройной дублет) и тт (тройной триплет). Спектры ESI-MS измеряли с использованием Agilent Technologies 1200 Series, G6130A (от Agilent Technology). Для всех растворителей использовали коммерчески доступные продукты. Для колоночной флэш-хроматографии использовали YFLC W-Prep2XY (от YAMAZEN).
[0087]
(Ссылочный пример 1) Синтез 1-пропил-1H-имидазол-2-карбальдегида:
[Формула 5]
1-Йодпропан (1,22 мл, 12,5 ммоль) и карбонат калия (2,16 г, 15,6 ммоль) добавляли к раствору 1H-имидазол-2-карбальдегида (1,00 г, 10,4 ммоль) в N, N-диметилформамиде (10,0 мл), и реакционную жидкость перемешивали при 60°C в течение 3 часов. К реакционной жидкости добавляли воду и затем реакционную жидкость экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали 10% водным раствором хлорида натрия и затем сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель, гексан/этилацетат) с получением 1-пропил-1H-имидазол-2-карбальдегида (0,786 г, 5,69 ммоль, 55%) в виде желтого масла.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 0,93 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,77-1,85 (2H, м), 4,37 (2H, т, J=7,2 Гц), 7,16 (1H, с), 7,28 (1H, с), 9,82 (1H, с).
[0088]
(Ссылочный пример 2) Синтез 5-хлор-1-метил-1H-имидазол-2-карбальдегида:
[Формула 6]
Реагент Десс-Мартина (1,04 г, 2,46 ммоль) добавляли к раствору (5-хлор-1-метил-1H-имидазол-2-ил) метанола (0,300 г, 2,05 ммоль) в дихлорметане (20,0 мл) при 0°C и реакционную жидкость перемешивали при той же температуре в течение 3 часов. К реакционной жидкости добавляли 10% водный раствор тиосульфата натрия и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, а затем реакционную жидкость экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали 10% водным раствором хлорида натрия, а затем сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель, гексан/этилацетат) с получением 5-хлор-1-метил-1H-имидазол-2-карбальдегида (0,235 г, 1,62 ммоль, 79%) в виде белого твердого вещества.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 3,98 (3H, с), 7,24 (1H, с), 9,70 (1H, с).
[0089]
(Ссылочный пример 3) Синтез 1-изопропил-1H-имидазол-2-карбальдегида:
[Формула 7]
2-Йодпропан (1,26 мл, 12,5 ммоль) и карбонат калия (2,16 г, 15,6 ммоль) добавляли к раствору 1H-имидазол-2-карбальдегида (1,00 г, 10,4 ммоль) в N, N-диметилформамиде (10 мл) и реакционную жидкость перемешивали при 60°C в течение 3 часов. К реакционной жидкости добавляли воду и затем реакционную жидкость экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали 10% водным раствором хлорида натрия и затем сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель, гексан/этилацетат) с получением 1-изопропил-1H-имидазол-2-карбальдегида (0,703 г, 5,09 ммоль, 49%) в виде желтого масла.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 1,47 (6H, т, J=6,6 Гц), 5,48 (1H, кв, J=6,6 Гц), 7,30 (1H, с), 7,33 (1H, с), 9,83 (1H, с).
[0090]
(Ссылочный пример 4) Синтез 1-(2-метоксиэтил)-1H-имидазол-2-карбальдегида:
[Формула 8]
2-Бромэтилметиловый эфир (1,20 мл, 12,5 ммоль), карбонат калия (2,16 г, 15,6 ммоль) и йодид натрия (0,468 г, 3,12 ммоль) добавляли к раствору 1H-имидазол-2-карбальдегида (1,00 г, 10,4 ммоль) в N, N-диметилформамиде (10,0 мл) и реакционную жидкость перемешивали при 60°C в течение 3 часов. К реакционной жидкости добавляли воду и затем реакционную жидкость экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали 10% водным раствором хлорида натрия и затем сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель, гексан/этилацетат) с получением 1-(2-метоксиэтил)-1H-имидазол-2-карбальдегида (0,535 г, 3,47 ммоль, 33%) в виде белого твердого вещества.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 3,32 (3H, с), 3,67 (2H, т, J=5,0 Гц), 4,59 (2H, т, J=5,0 Гц), 7,23-7,30 (2H, м), 9,81 (1H, с).
[0091]
(Ссылочный пример 5) Синтез 1-(3,3,3-трифторпропил)-1H-имидазол-2-карбальдегида:
[Формула 9]
1,1,1-Трифтор-3-йодпропан (0,710 мл, 6,24 ммоль) и карбонат калия (1,08 г, 7,81 ммоль) добавляли к раствору 1H-имидазол-2-карбальдегида (0,500 г, 5,20 ммоль) в N, N-диметилформамиде (5,20 мл) и реакционную жидкость перемешивали при 60°C в течение 5 часов. К реакционной жидкости добавляли воду и затем реакционную жидкость экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали 10% водным раствором хлорида натрия и затем сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель, гексан/этилацетат) с получением 1-(3,3,3-трифторпропил)-1H-имидазол-2-карбальдегида (0,0863 г, 0,449 ммоль, 8,6%) в виде бесцветного масла.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 2,60-2,72 (2H, м), 4,61 (2H, т, J=6,8 Гц), 7,18 (1H, с), 7,32 (1H, с), 9,83 (1H, с).
[0092]
(Ссылочный пример 6) Синтез соединения Сравнительного примера 1:
[Формула 10]
Раствор диизопропиламида лития в тетрагидрофуране (2,0 M, 0,969 мл, 1,94 ммоль) по каплям добавляли к раствору 1-(4-диметиламинопиперидин-1-ил)этанона (0,300 г, 1,76 ммоль) в тетрагидрофуране (6,00 мл) при -78°C и реакционную жидкость перемешивали при той же температуре в течение 1 часа. Раствор 1-(2-метоксиэтил)-1H-имидазол-2-карбальдегида (0,292 г, 2,12 ммоль) в тетрагидрофуране (2,80 мл) добавляли к реакционной жидкости при той же температуре. Реакционную жидкость перемешивали в течение 1 часа и перемешивали при 0°C еще в течение 1 часа. К реакционной жидкости последовательно добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и водный раствор карбоната калия, и затем реакционную жидкость экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали 10% водным раствором хлорида натрия и затем сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (NH силикагель, хлороформ/метанол) с получением соединения Сравнительного примера 1 (0,193 г, 0,594 ммоль, 34%) в виде бесцветного масла.
1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 1,04-1,40 (2H, м), 1,62-1,80 (2H, м), 2,10-2,35 (7H, м), 2,46-2,59 (1H, м), 2,80-2,90 (1H, м), 2,95-3,10 (2H, м), 3,24 (3H, с), 3,61 (2H, т, J=5,5 Гц), 3,90-4,00 (1H, м), 4,10-4,38 (3H, м), 5,05-5,11 (1H, м), 5,38-5,42 (1H, м), 6,73 (1H, с), 7,07 (1H, с).
(Ссылочный пример 7) Синтез соединения Сравнительного примера 2:
[Формула 11]
Раствор диизопропиламида лития в тетрагидрофуране (2,0 M, 0,246 мл, 0,492 ммоль) по каплям добавляли к раствору 1-(4-диметиламинопиперидин-1-ил)этанона (0,0760 г, 0,448 ммоль) в тетрагидрофуране (1,80 мл) при -78°C и реакционную жидкость перемешивали при той же температуре в течение 1 часа. Раствор 1-(3,3,3-трифторпропил)-1H-имидазол-2-карбальдегида (0,0860 г, 0,448 ммоль) в тетрагидрофуране (0,70 мл) добавляли к реакционной жидкости при той же температуре. Реакционную жидкость перемешивали в течение 1 часа и перемешивали при 0°C еще в течение 1 часа. К реакционной жидкости последовательно добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и водный раствор карбоната калия и затем реакционную жидкость экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали 10% водным раствором хлорида натрия и затем сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (NH силикагель, хлороформ/метанол) с получением соединения Сравнительного примера 2 (0,0845 г, 0,233 ммоль, 52%) в виде бесцветного масла.
1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 1,03-1,40 (2H, м), 1,63-1,79 (2H, м), 2,10-2,33 (7H, м), 2,47-2,59 (1H, м), 2,78-2,90 (3H, м), 2,95-3,13 (2H, м), 3,90-3,98 (1H, м), 4,21-4,36 (3H, м), 5,03-5,10 (1H, м), 5,49-5,54 (1H, м), 6,77 (1H, с), 7,17 (1H, с).
ESI-MS: m/z= 363 (M+H)+.
[0093]
(Пример 1) Синтез соединения 7:
[Формула 12]
Раствор диизопропиламида лития в тетрагидрофуране (2,0 M, 0,969 мл, 1,94 ммоль) по каплям добавляли к раствору 1-(4-диметиламинопиперидин-1-ил)этанона (0,300 г, 1,76 ммоль) в тетрагидрофуране (6,00 мл) при -78°C и реакционную жидкость перемешивали при той же температуре в течение 1 часа. Раствор 1-пропил-1H-имидазол-2-карбальдегида (0,292 г, 2,12 ммоль) в тетрагидрофуране (2,8 мл) добавляли к реакционной жидкости при той же температуре. Реакционную жидкость перемешивали в течение 1 часа и перемешивали при 0°C еще в течение 1 часа. К реакционной жидкости последовательно добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и водный раствор карбоната калия, и затем реакционную жидкость экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали 10% водным раствором хлорида натрия и затем сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (NH силикагель, хлороформ/метанол) с получением соединения 7 (0,296 г, 0,960 ммоль, 55%) в виде бесцветного масла.
1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 0,85 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,00-1,40 (2H, м), 1,61-1,80 (4H, м), 2,10-2,33 (7H, м), 2,45-2,59 (1H, м), 2,73-2,88 (1H, м), 2,93-3,13 (2H, м), 3,86-4,00 (3H, м), 4,25-4,35 (1H, м), 4,98-5,05 (1H, м), 5,34-5,40 (1H, м), 6,72 (1H, с), 7,07 (1H, с).
ESI-MS: m/z= 309 (M+H)+.
[0094]
(Пример 2) Синтез соединения 9:
[Формула 13]
Раствор диизопропиламида лития в тетрагидрофуране (2,0 M, 0,745 мл, 1,49 ммоль) по каплям добавляли к раствору 1-(4-диметиламинопиперидин-1-ил)этанона (0,231 г, 1,36 ммоль) в тетрагидрофуране (5,10 мл) при -78°C и реакционную жидкость перемешивали при той же температуре в течение 1 часа. Раствор 5-хлор-1-метил-1H-имидазол-2-карбальдегида (0,235 г, 1,63 ммоль) в тетрагидрофуране (1,70 мл) добавляли к реакционной жидкости при той же температуре и перемешивали в течение 1 часа. Реакционную жидкость затем перемешивали при 0°C еще в течение 1 часа. К реакционной жидкости последовательно добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и водный раствор карбоната калия и затем реакционную жидкость экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали 10% водным раствором хлорида натрия и затем сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (NH силикагель, хлороформ/метанол) с получением соединения 9 (0,159 г, 0,505 ммоль, 37%) в виде бесцветного масла.
1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 1,04-1,21 (1H, м), 1,28-1,40 (1H, м), 1,64-1,80 (2H, м), 2,15 (6H, с), 2,24-2,35 (1H, м), 2,44-2,60 (1H, м), 2,78-2,88 (1H, м), 2,95-3,11 (2H, м), 3,59 (3H, с), 3,90-3,98 (1H, м), 4,27-4,35 (1H, м), 5,00-5,10 (1H, м), 5,50-5,58 (1H, м), 6,85 (1H, с).
ESI-MS: m/z= 315 (M+H)+.
[0095]
(Пример 3) Синтез соединения 10:
[Формула 14]
Раствор диизопропиламида лития в тетрагидрофуране (2,0 M, 0,969 мл, 1,94 ммоль) по каплям добавляли к раствору 1-(4-диметиламинопиперидин-1-ил)этанона (0,300 г, 1,76 ммоль) в тетрагидрофуране (6,00 мл) при -78°C и реакционную жидкость перемешивали при той же температуре в течение 1 часа. Раствор 1-изопропил-1H-имидазол-2-карбальдегида (0,292 г, 2,12 ммоль) в тетрагидрофуране (2,8 мл) добавляли к реакционной жидкости при той же температуре. Реакционную жидкость перемешивали в течение 1 часа и перемешивали при 0°C еще в течение 1 часа. К реакционной жидкости последовательно добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и водный раствор карбоната калия, и затем реакционную жидкость экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали 10% водным раствором хлорида натрия и затем сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (NH силикагель, хлороформ/метанол) с получением соединения 10 (0,302 г, 0,979 ммоль, 56%) в виде бесцветного масла.
1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 1,04-1,41 (8H, м), 1,62-1,80 (2H, м), 2,16 (6H, с), 2,25-2,34 (1H, м), 2,48-2,59 (2H, м), 2,76-2,88 (1H, м), 2,95-3,16 (2H, м), 3,90-4,00 (1H, м), 4,27-4,38 (1H, м), 5,05-5,12 (1H, м), 5,36-5,42 (1H, м), 6,77 (1H, с), 7,20 (1H, с).
ESI-MS: m/z= 309 (M+H)+.
[0096]
Таблица 3
[0097]
(Пример 4) Эффект производного циклического амина (I) или его фармакологически приемлемой соли на индуцированное высоким уровнем калия повышение внутриклеточной концентрации кальция в нейронах задних корешков спинного мозга (DRG) крыс.
Производное циклического амина (I) или его фармакологически приемлемую соль исследовали на их ингибирующее действие на индуцированное высоким уровнем калия повышение внутриклеточной концентрации кальция в нейронах DRG.
[0098]
(1) Сбор DRG
Крыс SD (самцы в возрасте от 4 до 6 недель; Charles River Laboratories Japan, Inc.) анестезировали и подвергали эвтаназии кровопусканием из брюшной аорты. После разреза дорсальной части позвоночный столб вырезали и охлаждали во льду. Задний столб отрезали и спинной мозг удаляли с вентральной стороны позвоночного столба. Затем при помощи пинцета вырезали DRG (от L4 до L6) с нервными волокнами. Иссеченные DRG погружали в ледяную среду L-15 Лейбовица (Thermo Fisher Scientific) и нервные волокна удаляли под стереоскопическим микроскопом для отделения DRG.
[0099]
(2) Диссоциированная культура нейронов DRG
На отделенных DRG делали мелкие разрезы офтальмологическими ножницами с последующей инкубацией при 37°C в течение 20 минут с коллагеназой A (Roche Molecular Systems). После центрифугирования при 200 × g в течение 5 минут супернатант удаляли и добавляли 0,05% трипсин-EDTA (Thermo Fisher Scientific) с последующей инкубацией при 37°C в течение 5 минут. К этой смеси добавляли DMEM (Thermo Fisher Scientific), содержащую 1% пенициллина-стрептомицина (Thermo Fisher Scientific) и 10% фетальной телячьей сыворотки (Thermo Fisher Scientific). После центрифугирования при 200 × g в течение 5 минут супернатант удаляли. После удаления супернатанта добавляли среду Neurobasal-A (Thermo Fisher Scientific), содержащую 1% пенициллина-стрептомицина и 2% B-27 (Thermo Fisher Scientific), которая была подготовлена в качестве среды для культивирования нервов DRG. Затем осуществляли диссоциацию клеток при помощи микропипетирования. Диссоциированные клетки пропускали через сетчатый фильтр для клеток 70 мкм (Greiner) и центрифугировали при 200 × g в течение 5 минут. После центрифугирования супернатант удаляли, а клетки суспендировали в культуральной среде. Эту клеточную суспензию инокулировали в покрытую полилизином чашку диаметром 35 мм (Matsunami Glass Ind., Ltd.), заранее покрытую ламинином (Sigma-Aldrich), культивировали в течение ночи при 37°C в атмосфере 5% CO2 и затем использовали при измерении изменения внутриклеточной концентрации кальция.
[0100]
(3) Загрузка флуоресцентного кальциевого красителя
Cal-520, AM (зарегистрированный товарный знак) (AAT Bioquest) использовали в качестве флуоресцентного кальциевого красителя. Среду удаляли из клеток, культивированных в чашке, и клетки дважды промывали перфузатом. Затем добавляли Cal-520, AM раствор, доведенный до 4 мкмоль/л, и клетки культивировали при 37°C в течение 1-1,5 часов в атмосфере 5% CO2. Перфузат представлял собой водный раствор, содержащий NaCl (140 ммоль/л), KCl (5 ммоль/л), CaCl2⋅2H2O (1,2 ммоль/л), MgCl2⋅6H2O (2 ммоль/л), D(+)-глюкозу (14 ммоль/л) и HEPES (10 ммоль/л), доведенный до pH 7,4. Затем чашку промывали путем перфузии при 2 мл/мин в течение 10 минут.
[0101]
(4) Измерение изменения внутриклеточной концентрации кальция
Изменение внутриклеточной концентрации кальция измеряли путем анализа с использованием аналитического программного обеспечения изменения интенсивности флуоресценции клеток, нагруженных флуоресцентным кальциевым красителем, на изображениях, полученных при помощи системы конфокального лазерного микроскопа (Nikon Instech Co., Ltd.). Длина волны лазера составляла 488 нм, и изображения получали с интервалами 57-60 листов в минуту.
[0102]
Для индукции нейронального возбуждения осуществляли обработку раствором с высоким содержанием калия (далее, "обработка с высоким содержанием калия"), чтобы вызвать повышение внутриклеточной концентрации кальция путем деполяризации клеточных мембран. Обработку с высоким содержанием калия и обработку производным циклического амина (I) или его фармакологически приемлемой солью (соединения 1-10, соединение Сравнительного примера 1 и соединение Сравнительного примера 2) (далее, "обработка соединением") клеток осуществляли путем перфузии и замены раствора. Скорость перфузии контролировали до 2 мл/мин с использованием трубочного насоса. Индуцирование повышения внутриклеточной концентрации кальция путем обработки с высоким содержанием калия осуществляли путем обработки клеток в течение 1 минуты с использованием водного раствора, содержащего NaCl (125 ммоль/л или 115 ммоль/л), KCl (32,5 ммоль/л или 30 ммоль/л), CaCl2⋅2H2O (1,2 ммоль/л), MgCl2⋅6H2O (2 ммоль/л), D(+)-глюкозу (14 ммоль/л) и HEPES (10 ммоль/л), доведенного до pH 7,4. Обработку с высоким содержанием калия осуществляли 8 раз с 5-минутными интервалами. Каждое из соединений 1-10, соединение Сравнительного примера 1 и соединение Сравнительного примера 2 растворяли в дистиллированной воде в концентрации 100 ммоль/л (Otsuka Pharmaceutical Factory), затем разбавляли раствор до 30 мкмоль/л перфузатом и обработку соединением осуществляли путем обработки клеток полученным раствором. Обработку соединением осуществляли непрерывно от 3 минут до начала третьего цикла обработки с высоким содержанием калия до после окончания восьмого цикла обработки с высоким содержанием калия (далее, "группа обработки соединением"). Для контроля обработку с использованием раствора, полученного путем разбавления дистиллированной воды перфузатом, осуществляли непрерывно от 3 минут до начала третьего цикла обработки с высоким содержанием калия до после окончания восьмого цикла обработки с высоким содержанием калия (далее, "группа обработки носителем"). Однако, что касается соединений 5-10, соединения Сравнительного примера 1 и соединения Сравнительного примера 2, индуцирование повышения внутриклеточной концентрации кальция путем обработки с высоким содержанием калия осуществляли путем обработки клеток в течение 1 минуты водным раствором, содержащим NaCl (115 ммоль/л), KCl (30 ммоль/л), CaCl2⋅2H2O (1,2 ммоль/л), MgCl2⋅6H2O (2 ммоль/л), D(+)-глюкозу (14 ммоль/л) и HEPES (10 ммоль/л), доведенным до pH 7,4.
[0103]
(5) Анализ изображений и расчет степени ингибирования повышения внутриклеточной концентрации кальция
Полученные изображения анализировали при помощи ImageJ 1.51j8 (National Institutes of Health). Значение яркости каждой клетки измеряли с течением времени, чтобы получить кривую изменения значения яркости в зависимости от времени. Площадь под кривой (AUC) изменения значения яркости в зависимости от времени рассчитывали для каждого цикла обработки с высоким содержанием калия. Скорость ответа каждой клетки рассчитывали, как отношение общей AUC седьмого и восьмого циклов обработки с высоким содержанием калия к общей AUC первого и второго цикла обработки с высоким содержанием калия в соответствии с выражением 1, приведенным ниже. Затем, степень ингибирования повышения внутриклеточной концентрации кальция каждой клетки рассчитывали в соответствии с выражением 2, приведенным ниже, на основе скорости ответа каждой клетки и средней скорости ответа всех клеток в группе обработки носителем. Среднее значение степени ингибирования для всех клеток в каждой группе считали как степень ингибирования для каждой группы, а степень ингибирования повышения внутриклеточной концентрации кальция для группы обработки носителем определяли равной 0%.
Скорость ответа каждой клетки = (Общая AUC седьмого и восьмого циклов обработки с высоким содержанием калия)/(Общая AUC первого и второго циклов обработки с высоким содержанием калия) × 100 ... Выражение 1
Степень ингибирования повышения внутриклеточной концентрации кальция каждой клетки (%) = [1 - (Скорость ответа каждой клетки)/(Среднее значение скорости ответа всех клеток в группе обработки носителем)]) × 100 ... Выражение 2
[0104]
Ингибирующие эффекты соединений 1-4 на повышение внутриклеточной концентрации кальция, индуцированное путем обработки с высоким содержанием калия нейронов DRG, показаны в Таблице 4. В этой таблице "Степень ингибирования" представляет собой рассчитанную степень ингибирования повышения внутриклеточной концентрации кальция (которая представляет собой среднее значение; количество клеток в каждой группе составляло 106-262). В этой таблице "Соединение 1", "Соединение 2", "Соединение 3" и "Соединение 4" представляют группу обработки соединением для каждого соединения. В таблице "#" и "###" обозначают статистически значимую (#: p < 0,05, ###: p < 0,001, критерий множественных сравнений Даннетта) разницу по сравнению с группой обработки носителем.
[0105]
| Таблица 4 | |
| Тестируемое соединение | Степень ингибирования (%) |
| Соединение 1 | 35,5♯♯♯ |
| Соединение 2 | 19,3♯♯♯ |
| Соединение 3 | 17,8♯♯♯ |
| Соединение 4 | 11,9♯ |
[0106]
Во всех группах обработки соединением повышение внутриклеточной концентрации кальция значительно ингибировалось по сравнению с группой обработки носителем. Это продемонстрировало, что соединения 1-4 ингибируют индуцированное высоким уровнем калия повышение внутриклеточной концентрации кальция в нейронах DRG. Степень ингибирования повышения внутринейронной концентрации кальция в группе обработки соединением с использованием соединений 1-3 общей формулы (I), где R1 представляет собой гидроксильную группу, была больше, чем в группе обработки соединением при использовании соединения 4 общей формулы (I), где R1 представляет собой атом водорода.
[0107]
Ингибирующие эффекты соединений 5-10, соединения Сравнительного примера 1 и соединения Сравнительного примера 2, исследованные таким же образом, как указано выше, показаны в Таблице 5 (в которой представлено среднее значение; количество клеток в каждой группе составляло 60-250). В этой таблице "Соединение 5", "Соединение 6", "Соединение 7", "Соединение 8", "Соединение 9", "Соединение 10", "Соединение Сравнительного примера 1" и "Соединение Сравнительного примера 2" представляют группу обработки соединением с использованием каждого соединения. В этой таблице "###" обозначает статистически значимую (###: p < 0,001, критерий множественных сравнений Даннетта) разницу по сравнению с группой обработки носителем.
[0108]
| Таблица 5 | |
| Тестируемое соединение | Степень ингибирования (%) |
| Соединение 5 | 39,0♯♯♯ |
| Соединение 6 | 23,3♯♯♯ |
| Соединение 7 | 15,4♯♯♯ |
| Соединение 8 | 13,2♯♯♯ |
| Соединение 9 | 7,1 |
| Соединение 10 | 5,9 |
| Соединение Сравнительного примера 1 | -3,3 |
| Соединение Сравнительного примера 2 | -1,1 |
[0109]
В группах обработки соединением 5-10 повышение внутриклеточной концентрации кальция ингибировалось. Из них, в группах обработки соединением 5-8 повышение внутриклеточной концентрации кальция значительно ингибировалось, по сравнению с группой обработки носителем. С другой стороны, повышение внутриклеточной концентрации кальция не ингибировалось соединением Сравнительного примера 1 и соединением Сравнительного примера 2 в их соответствующих группах обработки.
[0110]
Эти результаты продемонстрировали, что производное циклического амина (I) или его фармакологически приемлемая соль служит в качестве агента для ингибирования повышения внутринейронной концентрации кальция.
Промышленная применимость
[0111]
Производное циклического амина (I) или его фармакологически приемлемая соль по настоящему изобретению существенно ингибирует повышение внутринейронной концентрации кальция и, таким образом, может использоваться в качестве лекарственного средства при заболевании, связанном с гипервозбудимостью нейронов.
[0112]
Все цитируемые в настоящей заявке публикации, патенты и заявки на патенты полностью включены в настоящую заявку посредством ссылки.
1. Применение агента для ингибирования повышения внутринейронной концентрации кальция, где агент включает производное циклического амина, представленное следующей общей формулой (I), или его фармакологически приемлемую соль в качестве активного ингредиента:
[Формула 1]
,
где A представляет собой группу, представленную следующей общей формулой (IIa), (IIb) или (IIc):
[Формула 2]
,
где R1 представляет собой гидроксильную группу или атом водорода, R2 представляет собой метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу, дифторметильную группу или 2,2,2-трифторэтильную группу, R3 представляет собой атом водорода, атом фтора, атом брома или атом хлора, каждый R4 независимо представляет собой метильную группу или этильную группу, n имеет значение 1 или 2, и когда R1 представляет собой гидроксильную группу, углерод, отмеченный знаком *, представляет собой асимметричный атом углерода.
2. Применение по п. 1, где A представляет собой группу, представленную общей формулой (IIa).
3. Применение по п. 1, где A представляет собой группу, представленную общей формулой (IIb).
4. Применение по п. 1, где A представляет собой группу, представленную общей формулой (IIc).
5. Применение по п. 1, где R1 представляет собой атом водорода.
6. Применение по п. 1, где R1 представляет собой гидроксильную группу.
7. Применение по любому из пп. 1-6, где R2 представляет собой метильную группу, этильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу или 2,2,2-трифторэтильную группу.
8. Применение по любому из пп. 1-6, где R2 представляет собой н-пропильную группу.
9. Применение по любому из пп. 1-6, где R3 представляет собой атом водорода или атом хлора.
10. Применение по любому из пп. 1-4 и 6, где стереохимическая конфигурация асимметричного углерода, отмеченного знаком *, представляет собой S-конфигурацию.
11. Применение производного циклического амина, представленного следующей общей формулой (I), или его фармакологически приемлемой соли в качестве активного ингредиента:
[Формула 1]
,
где A представляет собой группу, представленную следующей общей формулой (IIa), (IIb) или (IIc):
[Формула 2]
,
где R1 представляет собой гидроксильную группу или атом водорода, R2 представляет собой метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу, дифторметильную группу или 2,2,2-трифторэтильную группу, R3 представляет собой атом водорода, атом фтора, атом брома или атом хлора, каждый R4 независимо представляет собой метильную группу или этильную группу, n имеет значение 1 или 2, и когда R1 представляет собой гидроксильную группу, углерод, отмеченный знаком *, представляет собой асимметричный атом углерода, для лечения или профилактики заболевания, связанного с гипервозбудимостью нейронов.
12. Применение по п. 11, где A представляет собой группу, представленную общей формулой (IIa).
13. Применение по п. 11, где A представляет собой группу, представленную общей формулой (IIb).
14. Применение по п. 11, где A представляет собой группу, представленную общей формулой (IIc).
15. Применение по п. 11, где R1 представляет собой атом водорода.
16. Применение по п. 11, где R1 представляет собой гидроксильную группу.
17. Применение по любому из пп. 11-16, где R2 представляет собой метильную группу, этильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу или 2,2,2-трифторэтильную группу.
18. Применение по любому из пп. 11-16, где R2 представляет собой н-пропильную группу.
19. Применение по любому из пп. 11-16, где R3 представляет собой атом водорода или атом хлора.
20. Применение по любому из пп. 11-14 и 16, где стереохимическая конфигурация асимметричного углерода, отмеченного знаком *, представляет собой S-конфигурацию.
21. Применение по п. 11, где заболевание, связанное с гипервозбудимостью нейронов, связано с повышением внутринейронной концентрации кальция.
