3-(4-хлорбензоил)-2-гидрокси-3a-(2-гидрокси-4,4-диметил-6-оксоциклогекс-1-ен-1-ил)пирроло[1,2-a]хиноксалин-1,4(3ah,5h)-дион, обладающий противомикробной активностью и способ его получения




Владельцы патента RU 2783264:

Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" (RU)

Изобретение относится к области органической химии, а именно к соединению класса 3-ароил-2-гидрокси-3а-(2-гидрокси-4,4-диметил-6-оксоциклогекс-1-ен-1-ил)пирроло[1,2-а]хиноксалин-1,4(3aH,5H)-дионов, которое может быть использовано в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем и в фармакологии. Изобретение относится к 3-(4-хлорбензоил)-2-гидрокси-3a-(2-гидрокси-4,4-диметил-6-оксоциклогекс-1-ен-1-ил)пирроло[1,2-a]хиноксалин-1,4(3aH,5H)-диону. Соединение по изобретению получают путем взаимодействия 3-(4-хлоробензоил)пирроло[1,2-a]хиноксалин-1,2,4(5H)-триона с 5,5-диметилциклогексан-1,3-дионом в среде растворителя, с последующим выделением целевых продуктов. В качестве растворителя используют безводный ацетонитрил. Технический результат - 3-(4-хлорбензоил)-2-гидрокси-3a-(2-гидрокси-4,4-диметил-6-оксоциклогекс-1-ен-1-ил)пирроло[1,2-a]хиноксалин-1,4(3aH,5H)-дион, обладающий противомикробной активностью. 2 н. и 1 з.п. ф-лы, 1 табл., 2 пр.

 

Изобретение относится к области органической химии, а именно к структуре, противомикробной активности и способу синтеза новых индивидуальных соединений класса 3-ароил-2-гидрокси-3а-(2-гидрокси-4,4-диметил-6-оксоциклогекс-1-ен-1-ил)пирроло[1,2-a]хиноксалин-1,4(3aH,5H)-дионов, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем и в фармакологии.

Известен способ получения структурных аналогов заявляемых соединений: 3-ароил-2-гидрокси-3а-{(3,3,7,9-тетраметил-8-оксо-2-азаспиро[4.5]дека-1,6,9-триен-1-ил)-метил}пирроло[1,2-a]хиноксалин-1,4(3aH,5H)-дионов («ПЯТИЧЛЕННЫЕ 2,3-ДИОКСОГЕТЕРОЦИКЛЫ XCVI.* ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ 3-АРОИЛПИРРОЛО[1,2-a]ХИНОКСАЛИН-1,2,4(5H)-ТРИОНОВ С ЗАМЕЩЕННЫМИ 1,3,3-ТРИМЕТИЛ-2-АЗАСПИРО[4.5]ДЕЦ-1-ЕНАМИ», Коновалова В.В., Галата К.А., Шкляев Ю.В., Масливец А.Н., ЖОрХ, 2013, 49, №11, 1683. Five-Membered 2,3-Dioxoheterocycles: XCVI.* Reactions of 3-Aroylpyrrolo[l,2-a]quinoxaline-1,2,4(5H)-triones with Substituted l,3,3-trimethyl-2-azaspiro[4.5]dec-1-enes. Konovalova V.V., Galata K.A., Shklyaev Yu.V., Maslivets A.N. Russ. JOC, 2013, 49(11), 1666-1669. doi: 10.1134/S1070428013110171]), синтезируемых по следующей схеме:

где: 1, 2: R1=H (a), R1=CH3 (b), R1=CH3O (c), R1=Cl (d), R1=Br (e).

К недостаткам данного способа относится невозможность получения 3-(4-хлорбензоил)-2-гидрокси-3а-(2-гидрокси-4,4-диметил-6-оксоциклогекс-1-ен-1-ил)пирроло[1,2-а]хиноксалин-1,4(3aH,5H)-диона, обладающего противомикробной активностью.

Задачей изобретения является разработка простого способа синтеза 3-(4-хлорбензоил)-2-гидрокси-3а-(2-гидрокси-4,4-диметил-6-оксоциклогекс-1-ен-1-ил)пирроло[1,2-а]хиноксалин-1,4(3aH,5H)-диона и расширение арсенала средств воздействия на живой организм.

Технический результат - получение нового соединения которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем и в фармакологии как обладающие противомикробной активностью.

Поставленная задача осуществляется путем взаимодействия 3-(4-хлорбензоил)пирроло[1,2-а]хиноксалин-1,2,4(5H)-триона (1d) с 5,5-диметилциклогексан-1,3-дионом (3) в среде растворителя с последующим выделением целевых продуктов, по следующей схеме:

Процесс ведут при температуре 20°С, а в качестве растворителя используют безводный ацетонитрил.

Из патентной и технической литературы не были выявлены способы получения 3-(4-хлорбензоил)-2-гидрокси-3а-(2-гидрокси-4,4-диметил-6-оксоциклогекс-1-ен-1-ил)пирроло[1,2-а]хиноксалин-1,4(3aH,5H)-диона, имеющие сходные признаки с заявляемым способом, а именно, не использовались исходные продукты, растворители, в которых проходит реакция, и интервал температур.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. 3-(4-Хлорбензоил)-2-гидрокси-3а-(2-гидрокси-4,4-диметил-6-оксоциклогекс-1-ен-1-ил)пирроло[1,2-а]хиноксалин-1,4(3aH,5H)-дион (4).

К раствору 0.50 ммоль 3-(4-хлоробензоил)пирроло[1,2-а]хиноксалин-1,2,4(5H)-триона (1d) в 2 мл ацетонитрила приливали раствор 0.50 ммоль 5,5-диметилциклогексан-1,3-диона (3) в 1 мл ацетонитрила, оставляли перемешиваться в течение 24 часов при температуре 20°С, отфильтровывали образовавшийся осадок, промывали 1 мл безводного ацетонитрила. Выход 83%, т.пл. 207-209°С (AN, разл.).

Соединение (4) C26H21ClN2O6.

Найдено, %: С 63.38; Н 4.30; N 5.69.

Вычислено, %: С 63.36; Н 4.29; N 5.68.

Соединение (4) - желтое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, растворимое в 1,4-диоксане, этилацетате и ацетонитриле при нагревании, трудно растворимое в менее полярных органических растворителях, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

В ИК спектре соединения (4), записанном в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний амидной группы NH, двух гидроксильных групп в виде широких пиков при 3205, 3150 и 3093 см-1, двух лактамных и двух карбонильных группы при 1692, 1668, 1660, 1632 см-1.

В спектре ЯМР 1H соединения (4), записанном в растворе в ДМСО-b6, кроме сигналов протонов ароматических колец, присутствуют синглеты метальных групп циклогексанонового фрагмента при 0.54 м.д. и 0.98 м.д., уширенный синглет метиленовых групп циклогексанонового фрагмента при 2.06 м.д.; смещенные в сторону слабого поля, дублеты протонов п-хлорбензильного заместителя при 7.73 м.д. (д, 2Н, C6H4Cl, J 8.3 Гц) и 7.54 м.д. (д, 2Н, C6H4Cl, J 8.2 Гц), синглет протона лактамной группы в хиноксалиновом цикле при 10.38 м.д.

Пример 2. Фармакологическое исследование соединения (4) на наличие противомикробной активности.

Для исследований использовали общепринятый метод двукратных серийных разведений в жидкой питательной среде микрометодом [Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ - М.: И-во Медицина, 2005]. Готовили исходные разведения микроорганизмов в физиологическом растворе из суточной агаровой культуры по оптическому стандарту мутности (ОСО) на 5 ME с использованием денситометра. После ряда разведений конечная концентрация клеток в опыте составляла 2,5×105 клеток/мл.

Противомикробные свойства химического вещества изучали на 3-х коллекционных условно-патогенных штаммах микроорганизмов: Staphylococcus aureus (штамм 906), Escherichia coli (штамм 1257), Candida albicans, 1353.

Соединение (4) подавляет рост S. aureus в концентрации 1000,0 мкг/мл, подавляет рост С.albicans в концентрации 1000,0 мкг/мл.

Предлагаемый способ прост в осуществлении, одностадиен и позволяет получить с хорошим выходом 3-(4-хлорбензоил)-2-гидрокси-3а-(2-гидрокси-4,4-диметил-6-оксоциклогекс-1-ен-1-ил)пирроло[1,2-а]хиноксалин-1,4(3aH,5H)-дион (4), который может найти применение в качестве исходных продуктов для синтеза гетероциклических систем и в фармакологии в качестве потенциальных лекарственных средств.

1. 3-(4-Хлорбензоил)-2-гидрокси-3a-(2-гидрокси-4,4-диметил-6-оксоциклогекс-1-ен-1-ил)пирроло[1,2-a]хиноксалин-1,4(3aH,5H)-дион,

обладающий противомикробной активностью.

2. Способ получения 3-(4-хлорбензоил)-2-гидрокси-3a-(2-гидрокси-4,4-диметил-6-оксоциклогекс-1-ен-1-ил)пирроло[1,2-a]хиноксалин-1,4(3aH,5H)-диона по п.1, при котором 3-(4-хлоробензоил)пирроло[1,2-a]хиноксалин-1,2,4(5H)-трион подвергают взаимодействию с 5,5-диметилциклогексан-1,3-дионом в среде растворителя по следующей схеме:

с последующим выделением целевых продуктов.

3. Способ по п.2, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют безводный ацетонитрил.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к соединениям, соответствующим формуле I, которые обладают способностью ингибировать соль-индуцибельные киназы (SIK-киназы). В формуле I X представляет собой N или CR4; один из Y1, Y2 и Y3 представляет собой N, а два других представляют собой C; Z представляет собой -NR5aR5b, -NR5c-, где атом N и R3b вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют конденсированный 5-6-членный гетероциклоалкенил, включающий одну двойную связь и включающий, кроме того, ноль, один или два дополнительных гетероатома, независимо выбранных из N, O и S, или N-связанный 4-7-членный гетероциклоалкил, кроме того включающий ноль, один или два дополнительных гетероатома, независимо выбранных из N, O и S, необязательно замещенный с помощью одной, двух или трех групп R6; R1 представляет собой H, галоген, C1-4 алкил или C1-4 алкокси, необязательно замещенный с помощью C1-4 алкокси, фенила, -CN, -C(=O)OH или -C(=O)-C1-4 алкокси; R2 представляет собой имидазолил, пиразолил, триазолил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил или пиразинил, каждый из которых необязательно замещен с помощью одной или более независимо выбранных групп R7; R3a и R3b независимо выбирают из галогена, C1-4 алкила, C1-4 алкокси, необязательно замещенного с помощью одного или более выбранных галогена, -OH или C1-4 алкокси, -NR8aR8b и -OH; R4 представляет собой H; R5a представляет собой H или C1-4 алкил; R5b выбирают из C1-6 алкила, необязательно замещенного с помощью одной или более выбранных R9, C3-7 циклоалкила, необязательно замещенного с помощью одной или более выбранных R10, и т.д.; R5c выбирают из C3-7 циклоалкила и C1-6 алкила, необязательно замещенного с помощью одного или более независимо выбранного галогена; каждый R6 независимо выбирают из оксо, галогена, -CN, -OH, -NR11aR11b, фенила и т.д.; каждый R7 выбирают из галогена, -CN, C1-6 алкила и т.д.; каждый R8a и R8b независимо выбирают из H и C1-4 алкила; каждый R9 независимо выбирают из галогена, -CN, -NR11eR11f, -OH, C1-4 алкокси и т.д.; каждый R10 независимо выбирают из галогена, C1-4 алкила, -OH и т.д.; каждый R11a, R11b, R11c, R11d, R11e, R11f, R11g и R11h независимо выбирают из H и C1-4 алкила; каждый R12 представляет собой -NR14aR14b, где каждый R14a и R14b независимо выбирают из H, C1-4 алкила, -OH, C1-4 алкокси и т.д.; каждый R13a, R13b, R13c и R13d независимо выбирают из H и C1-4 алкила; каждый R15a и R15b независимо выбирают из H и C1-4 алкила.

Изобретение относится к соединениям формулы (II), а также фармацевтическим композициям на их основе. Технический результат: получены новые соединения, которые могут быть пригодны в качестве ингибиторов активности MAGL.

Изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, где: если X представляет собой N, Y представляет собой С, получали соединение формулы (Ia), если X представляет собой С, Y представляет собой N, получали соединение формулы (Ib). Значения радикалов следующие: L выбран из -(CRC1RD1)u-, -(CRC1RD1)uNRA1(CRC1RD1)t-, (CRC1RD1)uC(O)NRA1(CRC1RD1)t-, -(CRC1RD1)uNRA1C(O)(CRC1RD1)t-, (CRC1RD1)uS(O)rNRA1(CRC1RD1)t- и -(CRC1RD1)uNRA1S(O)r(CRC1RD1)t-; R1 выбран из арила и гетероарила, причем арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из RX; каждый R2 представляет собой водород, галоген; R3 выбран из C1-10 алкила, С3-10 циклоалкила, С3-10 циклоалкил-С1-4 алкила, гетероциклила, гетероциклил-С1-4 алкила, арила, арил-С1-4 алкила, гетероарила, гетероарил-C1-4 алкила, -NRA3RB3, -ORA3, -C(O)RA3 и -C(O)NRA3RB3, причем алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из RX; R4 выбран из водорода, галогена, C1-10 алкила, CN, NO2; каждый RA1, RA3, RB3 независимо выбран из водорода, C1-10 алкила, С3-10 циклоалкила, С3-10 циклоалкил-C1-4 алкила, С3-10 гетероциклила, гетероциклил-С1-4 алкила, арила, арил-С1-4 алкила, гетероарила и гетероарил-С1-4 алкила, причем алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из RX; или каждый RA3 и RB3 вместе с атомом(ами), к которому(ым) они присоединены, образует гетероциклическое кольцо из 4-12 членов, содержащее 0, 1 или 2 дополнительных гетероатома, независимо выбранные из кислорода, серы, азота и фосфора, и необязательно замещенное 1, 2 или 3 RX группами; каждый RX независимо выбран из водорода, C1-10 алкила, С3-10 циклоалкила, арила, галогена, CN, NO2, -(CRc1Rd1)tORb1, -(CRc1Rd1)tOC(O)Rb1, причем алкил, арил каждый является незамещенным или замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из RY; каждый Rb1 независимо выбран из водорода, C1-10 алкила; каждый RY независимо выбран из C1-10 алкила, галогена, CN, NO2; n представляет собой 0, 1, 2; каждый r представляет собой 1 и 2; каждый t представляет собой 0; каждый u представляет собой 0.

Группа изобретений относится к фармацевтической химии и включает конкретные соединения, указанные в формуле изобретения, фармацевтическую композицию на их основе, способ лечения заболевания или расстройства, опосредованного трансглутаминазой 2, и применение соединений в производстве лекарственного средства.

Изобретение относится к соединению, представленному формулой 1, или к его фармацевтически приемлемой соли, где n представляет собой целое число 0; R1 представляет собой C1-C10 алкил или С6 арил(C1-C4)алкил; L1 представляет собой C1-C6 алкилен; R2 представляет собой водород, C1-C10 алкил или C6 арил(C1-C4)алкил, и R4 представляет собой водород, C1-C4 алкил, C6 циклоалкил или C6-C10 арил(C1-C4)алкил, или R2 и R4 связаны с образованием 5-членного кольца; и каждый из алкила R4, арилалкила R1 и R2 независимо является незамещенным или замещенным заместителем, таким как C1-C6 алкильная группа, галогеновая группа, фенильная группа, галоген C1-C6 алкильная группа, нитрогруппа, цианогруппа, C1-C6 алкилтиогруппа или C6 арил(C1-C6)алкилтиогруппа, R2 и R4 не являются одновременно водородом.

Изобретение относится к новому соединению формулы I, или к его фармацевтически приемлемой соли, или его энантиомеру или таутомеру, где X1 и X2 независимо выбраны из связи или CRaRb; X3 представляет собой S; X4 выбран из N или CRc и Ra, Rb и Rc независимо выбраны из H, незамещенного C1-6 алкила или незамещенного C1-6 алкоксила; R1, R2, R3, R4 и R7 независимо выбраны из H, незамещенного C1-6 алкила или незамещенного C1-6 алкоксила; кольцо A выбрано из замещенного или незамещенного C5-6 арила или замещенного или незамещенного 5-6-членного гетероарила, где гетероарил содержит 1 или 2 гетероатома, выбранных из следующих атомов: N или S; кольцо C выбрано из замещенного или незамещенного 9-членного бициклического гетероциклила, замещенного или незамещенного C5-6 моноциклического арила, замещенного или незамещенного 5-6-членного моноциклического гетероарила или замещенного или незамещенного 9-членного бициклического гетероарила, где гетероциклил или гетероарил содержит 1-4 гетероатома, выбранных из следующих атомов: N, O или S; R5 и R6 независимо выбраны из H, -OH, галогена, циано, замещенного или незамещенного амино, замещенного или незамещенного C1-6 алкила или незамещенного C1-6 алкоксила; n представляет собой любое целое число от 0 до 3; и где термин "замещенный" относится к одному или нескольким атомам водорода в группе, замещенным заместителем, выбранным из: галогена, -OH, -NH2, -NH(незамещенный C1-6 алкил), -CN, галогенированного C1-8 алкила, незамещенного C1-8 алкоксила.

Изобретение относится к промежуточному продукту указанной ниже формулы или его соли, где R1 представляет собой водород, используемый в способе получения N-((1S,3S)-3-(метил(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)циклобутил)пропан-1-сульфонамида. Технический результат: разработан эффективный способ получения N-((1S,3S)-3-(метил(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)циклобутил)пропан-1-сульфонамида, полезного в качестве ингибитора протеинкиназ, таких как фермент киназа Janus (JAK), с использованием нового промежуточного соединения.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, где член цикла A0 представляет собой NH; каждый из членов цикла A1 и A3 независимо выбран из группы, состоящей из N, CH и C(R4); каждый из членов цикла A2, A5 и A6 независимо выбран из группы, состоящей из N, CH и C(R4); член цикла A4 выбран из группы, состоящей из N, CH и C(R4); и не более двух из A3, A4, A5 и A6 представляют собой N; каждая из обозначенных пунктиром связей независимо представляет собой простую или двойную связь; R1 выбран из группы, состоящей из гетероарила, фенила, –C1-8алкилен–фенила, C3-8 циклоалкила, тетрагидропиранила, C1-8 алкила, –C(O)NR1aR1b и –CO2R1a; где гетероарильная группа представляет собой 5-6-членное ароматическое кольцо, содержащее в качестве членов цикла 1-3 гетероатома, выбранных из N и S; где R1a и R1b каждый независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, C1-8 алкила, C6-10 арила и –C1-6 алкилен–C6-10 арила; где R1 необязательно замещен 1-3 заместителями R5; R2a и R2e каждый независимо выбран из группы, состоящей из C1-6 алкила, C1-6 алкоксигруппы и атома галогена; R2b, R2c и R2d каждый представляет собой атом водорода; подстрочный индекс n равен 0 или 2 и две R3 группы, когда они присутствуют, объединены с образованием оксогруппы (=O); каждый R4 независимо выбран из группы, состоящей из C1-6 алкила, C1-6 алкоксигруппы, C1-6 гидроксиалкила, галогена, –NR4aR4b, –CONR4aR4b и –CO2R4a; каждый R4a и R4b независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода и C1-4 алкила; каждый R5 независимо выбран из группы, состоящей из C1-8 алкила, C1-8 алкоксигруппы, C1-8 галогеналкила, C1-8 галогеналкоксигруппы, C1-8 гидроксиалкила, C3-6 циклоалкила, галогена, C2-8 алкенила, –CONR5aR5b, –NR5aR5b, –C1-8 алкилен–NR5aR5b и CO2R5a; где каждый R5a и R5b представляет собой атом водорода или, когда они присоединены к одному и тому же атому азота, R5a и R5b объединены с атомом азота с образованием 5-членного кольца, содержащего 0 дополнительных гетероатомов в качестве членов цикла.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, где член цикла A1 выбран из группы, состоящей из N и СН; член цикла A2 выбран из группы, состоящей из N, CH и C(R4); каждый из членов цикла A3, A4, A5 и A6 независимо выбран из группы, состоящей из CH и C(R4); каждая из пунктирных линий независимо означает простую или двойную связь; R1 выбран из группы, состоящей из -C1-8 алкилен-гетероарила, -C1 алкилен-C6 арила, C1-8 алкила, -C(O)-C1-8 алкила, -C(O)-C6 арила, -C(O)-гетероарила, -C(O)-C3-6 циклоалкила, -C(O)NR1aR1b, SO2-C6 арила, -C(O)-C1 алкилен-O-C6 арила, -C(O)-C1-3 алкилен-C3-6 циклоалкила и -CO2R1a; гетероарильная группа представляет собой 5-6-членное ароматическое кольцо, содержащее в качестве членов цикла 1-2 гетероатома, выбранных из N и O; где R1a и R1b каждый независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода и C1-8 алкила; где R1 необязательно замещен 1-2 заместителями R5; R2a и R2e каждый представляет собой C1-6 алкил; R2b, R2c и R2d каждый представляет собой атом водорода; каждый R3 представляет собой C1-6 алкил; каждый R4 независимо выбран из группы, состоящей из C1-6 алкила, C1-6 алкоксигруппы, C1-6 гидроксиалкила, галогена, цианогруппы, и -CO2R4a; каждый R4a представляет собой атом водорода; каждый R5 независимо выбран из группы, состоящей из C1-8 алкила, C1-8 галогеналкила, C1-8 гидроксиалкила, C3-6 циклоалкила, галогена, OH, -NR5aR5b, -NR5aC(O)2R5b и CO2R5a; где каждый R5a и R5b независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода и C1-8 алкила; и подстрочный индекс n равен 0, 1 или 2.

Изобретение относится к соединению или к его таутомеру или стереоизомеру, представленному формулой I, где R1 и R2 каждый независимо выбран из -Н или -СН3 при условии, что R1 и R2 одновременно не представляют собой -Н; или R1 и R2 одновременно не представляют собой -СН3. Технический результат – получено новое соединение, которое может найти применение в медицине в производстве лекарственного средства для лечения или предупреждения связанных с АТХ заболеваний.

Изобретение относится к области экспериментальной медицины, а именно к профилактике инфекционных болезней, касающейся использования препаратов бактериофагов для предотвращения развития холеры у экспериментальных животных. Сущность изобретения заключается в том, что для профилактики развития экспериментальной холеры до заражения вирулентными штаммами холеры путем введения в изолированную петлю тонкого кишечника 1×109 клеток смеси в соотношении 1:1 24-часовых культур Vibrio cholerae биоваров El Tor и Classical 01 серогруппы, выращенных в пептонной воде и суспендированных в 1 мл пептонного раствора, кроликам весом 1,5-2 кг внутрижелудочно через зонд вводят смесь фагов Rostov-М3 5×108 БОЕ/мл и Rostov-13 2×108 БОЕ/мл в соотношении 1:1 объемом 3 мл в течение 3, 5 или 7 дней.
© Патентный поиск, поиск патентов на изобретения - FindPatent.RU 2012-2024
Политика конфиденциальности 2022-02-28 2022-11-10T10:40:19
Наверх