Фуран-2-илметиловый эфир 2-((3-циано-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-ил)амино)-4-(4-метоксифенил)-4-оксобут-2-еновой кислоты, обладающий противовоспалительной активностью

Авторы патента:

Шипиловских Сергей Александрович (RU)

C07D333/54 - только с атомами водорода, углеводородными или замещенными углеводородными радикалами, непосредственно связанными с атомами углерода гетероциклического кольца

C07D307/38 - с замещенными углеводородными радикалами, связанными с атомами углерода кольца

A61P29/00 - Анальгетики нецентрального действия, жаропонижающие или противовоспалительные средства, например противоревматические средства; нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)

A61K31/381 - содержащие пятичленные кольца

A61K31/341 - не конденсированные с другим кольцом, например ранитидин, фуросемид, буфетолол, мускарин

Владельцы патента RU 2784434:

Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" (RU)

Изобретение относится к области органической химии, к новым биологически активным веществам класса замещенных 2-амино-4-арил-4-оксобутановых кислот. Предложен фуран-2-илметиловый эфир 2-((3-циано-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-ил)амино)-4-(4-метоксифенил)-4-оксобут-2-еновой кислоты, обладающий противовоспалительной активностью, формулы

Технический результат заключается в получении фуран-2-илметилового эфира 2-((3-циано-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-ил)амино)-4-(4-метоксифенил)-4-оксобут-2-еновой кислоты с выраженным противовоспалительным действием и низкой токсичностью. 1 табл., 3 пр.

Изобретение относится к области органической химии, к новым биологически активным веществам класса замещенных 2-амино-4-арил-4-оксобутановых кислот, а именно к фуран-2-илметиловому эфиру 2-((3-циано-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-ил)амино)-4-(4-метоксифенил)-4-оксобут-2-еновой кислоты, формулы:

который обладает противовоспалительной активностью, что позволяет предположить его использование в медицине в качестве лекарственного средства с противовоспалительными свойствами.

Аналогом по структуре заявляемому соединению является 4-(4-бромфенил)-2-[(4,5-диметил-3-(этоксикарбонил)тиофен-2-ил)амино]-4-оксобут-2-еновая кислота 2 [Шипиловских Сергей Александрович, синтез и химические превращения замещенных 3-(тиофен-2-ил)имино-3Н-фуран-2-онов, кандидатская диссертация, http://www.chem.msu.ru/rus/theses/2016/2016-04-02-shipilovskikh/] формулы:

Приведены данные по противовоспалительной активности:

Эталоном сравнения был выбран ортофен, формулы:

который широко применяется в лечебной практике и является аминопроизводным алифатической кислоты и аналогом по действию [Машковский М.Д. Лекарственные средства. - 15-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: ООО «Новая волна», 2005. - с. 170].

Задачей изобретения является поиск веществ в ряду замещенных производных 2-амино-4-арил-4-оксобутановых кислот с выраженным противовоспалительным действием и низкой токсичностью.

Поставленная задача достигается получением фуран-2-илметилового эфира 2-((3-циано-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-ил)амино)-4-(4-метоксифенил)-4-оксобут-2-еновой кислоты, который обладает противовоспалительной активностью.

Заявляемое соединение 1 синтезируют по описанной ранее методике [Russian Chemical Bulletin, 2022, Vol. 71, No. 3, pp. 538-542] взаимодействием нитрила 2-[(5-(4-метоксифенил)-2-оксофуран-3(2Н)-илиден)амино]-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты с фуран-2-илметанолом в толуоле с добавлением одного эквивалента триэтиламина при температуре кипения толуола с последующим выделением целевого продукта известными методами по схеме:

Пример 1. Получение соединения 1: к суспензии 3,64 г (0,01 моль) нитрила 2-[(5-(4-метоксифенил)-2-оксофуран-3(2H)-илиден)амино]-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты в 30 мл абсолютного толуола прибавляют 2,94 г (0,03 моль) фуран-2-илметанола и 1,01 г (0,01 моль) триэтиламина, выдерживают при температуре кипения толуола 1 час. Смесь охлаждают до 0°С, выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают. Выход 2.73 г (59%), т.пл. 140.9-141.1°С (из толуола). Спектр ЯМР ¹H (CDCl₃), δ, м. д.: 1.85 м (4Н, СН₂), 2.61 м (4Н, СН₂), 3.90 с (3Н, СН₃), 5.25 с (2Н, СН₂), 6.39 м (1Н, Н_аром), 6.45 м (1H, Н_аром), 6.71 с (1H, С=СН), 6.97 м (2Н, Н_аром), 7.44 м (1H, Н_аром), 7.97 м (2Н, Н_аром), 12.12 с (1H, NH). Спектр ЯМР ¹³С (CDCl₃), δ, м. д.: 21.97, 23.03, 24.35, 24.49, 55.46, 59.63, 100.21, 102.70, 110.63, 111.61, 113.61, 113.93, 130.12, 130.64, 130.94, 133.88, 143.51, 146.65, 148.24, 149.79, 162.59, 163.55, 190.35. Найдено (%): С, 64.94; Н, 4.77; N, 6.03; S, 6.94. C₂₅H₂₂N₂O₅S. Вычислено (%): С, 64.92; Н, 4.79; N, 6.06; S, 6.93.

Полученное соединение 1 представляет собой красное кристаллическое вещество, растворимое в ДМСО, толуоле, ацетоне, не растворимое в воде и гексане.

Пример 2. Острую токсичность (ЛД₅₀, мг/мл) соединения 1 определяли по методу Г.Н. Першина [Першин Г.Н. Методы экспериментальной химиотерапии // М., С. 100, 109-117 (1971)]. Соединение 1 вводили внутрибрюшинно белым мышам массой 16-18 г в виде взвеси в 2% крахмальной слизи и наблюдали за поведением и гибелью животных в течение 10 суток. Для исследуемого соединения 1 ЛД₅₀ составляет >1500 мг/кг.

Согласно классификации токсичности препаратов соединение 1 относится к V классу практически нетоксичных препаратов [Измеров Н.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К. Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном воздействии: Справочник. М., 1977. - с. 196].

Пример 3. Противовоспалительная активность соединения 1 изучена в опытах на 30 белых беспородных крысах обоего пола массой 220-260 г. Соединение 1 вводили внутрибрюшинно в дозе 50 мг/кг в виде взвеси в 2% крахмальном растворе за час до моделирования острого каррагенинового воспаления. Каррагениновый отек вызывали субплантарной инъекцией 0.1 мл 1% раствора флогогена в заднюю лапу крысы. О противовоспалительной активности судили по изменению выраженности воспаления в динамике, которое регистрировали онкометрически через 2 и 4 часа после моделирования воспаления [Методические рекомендации по экспериментальному изучению нестероидных противовоспалительных веществ, фармакологический комитет МЗ СССР, протокол №22 от 11 ноября 1982. Москва. 1982]. Контрольным животным вводили эквиобъемное количество 2% крахмального раствора. Препаратом сравнения служил ортофен в дозе 10 мг/кг. Результаты испытаний представлены в таблице:

Как видно из таблицы, заявляемое соединение 1 проявляет выраженную противовоспалительную активность и более чем в 20 раз менее токсично, чем препарат сравнения ортофен. Следовательно, заявляемое соединение 1 может найти применение в медицинской практике в качестве противовоспалительного лекарственного средства.

Фуран-2-илметиловый эфир 2-((3-циано-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-ил)амино)-4-(4-метоксифенил)-4-оксобут-2-еновой кислоты

обладающий противовоспалительной активностью.

Изобретение относится к способу промышленного производства 5-(бромметил)-1-бензотиофена. Способ получения в соответствии с изобретением включает: (1) стадию введения 5-метил-1-бензотиофена, бромирующего агента и растворителя в реактор; (2) стадию облучения внутренней части реактора светом с длиной волны 200-780 нм; и (3) стадию извлечения 5-бромметил-1-бензотиофена из реактора.

Γ-дикетоны в качестве активаторов wnt/β-катенинового сигнального пути // 2680716

Изобретение относится к соединению, которое является активатором одного или более белков Wnt, содержащей его фармацевтической композиции. Соединение способствует росту волос и может быть использовано для лечения облысения.

Полициклические соединения и способы их применения // 2557059

Изобретение относится к соединению структурной формулы (Iva), которое может быть использовано для лечения, предотвращения или проведения лечения неврологического нарушения. В формуле (Iva) m равно 0; n равно 1; R1 и R2 являются, каждый независимо, водородом, C1-C4алкилом или С3-С6циклоалкилом; R3 и R4 являются, каждый независимо, водородом или C1-C4алкилом; R5 является водородом и R6 и R7 являются, каждый независимо, водородом, галогеном, С1-С4алкилом, С6-С10арилом, 5-10-членным гетероарилом, содержащим один атом О, один атом S и/или 1-4 атома N, 3-8-членным гетероциклилом, содержащим 1-2 гетероатома, выбранных из О, S и N, C1-C4алкоксилом или аминоC1-C4алкилом.

Способ приготовления нестероидных противовоспалительных средств и их промежуточные соединения // 2480454

Изобретение относится к способу получения соединения общей формулы VIII с энантиомерной чистотой более чем 80% путем взаимодействия соединения в соответствии с общей формулой IV с энантиомерно чистой 2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентеновой кислотой, с получением соединения общей формулы II и после этого восстанавливают, получая соединение общей формулы I, которое затем окисляют с образованием альдегида, затем подвергают реакции с ароматическим амином формулы H2N-Ar, получая соответствующий имин, который после этого восстанавливают, получая соединение в соответствии с формулой VIII в энантиомерно чистой форме.

Сульфаматпроизводные бензотиофена в качестве ингибиторов стероидной сульфатазы // 2424237

Производные 4-пиперазин-1-ил-4-бензо[b]тиофена, подходящие для лечения расстройств цнс // 2415854

Изобретение относится к гетероциклическому соединению или его соли, представленному формулой (1): где R2 представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу; А представляет собой низшую алкиленовую группу или низшую алкениленовую группу и R 1 представляет собой цикло(С3-С8)алкильную группу, ароматическую группу или гетероциклическую группу, выбранную из группы, состоящей из групп (I)-(IV), определенных в формуле изобретения.

Способ получения 1-(3-(2-(1-бензотиофен-5-ил)этокси) пропил)азетидин-3-ола или его солей // 2397169

Изобретение относится к способу получения 1-(3-(2-(1-бензотиофен-5-ил)этокси)пропил)азетидин-3-ола или его солей, который включает использование в качестве исходного соединения производное (фенилтио)уксусной кислоты или его соли, представленные общей формулой: где X1 представляет собой атом галогена,и применим в качестве безопасного способа массового производства 1-(3-(2-(1-бензотиофен-5-ил)этокси)пропил)азетидин-3-ола или его солей, полезных в качестве лекарственного средства при заболеваниях центральной нервной системы и периферической нервной системы.

Альфа-аминоамидные производные, используемые для лечения расстройств нижних мочевыводящих путей // 2395504

Изобретение относится к применению терапевтического средства, представляющего собой -аминоамидное соединение формулы (I): в которой R представляет собой фенильное кольцо, необязательно замещенное одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, циано, C1 -С6-алкила, C1-С6-алкокси или трифторметила; R1 представляет собой водород или C 1-С6-алкил; R2 и R3 независимо выбирают из водорода, С1-С4-алкила; R 4 и R5 независимо представляют собой водород, C1-С6-алкил; Х представляет собой О или S; Y и Z, взятые вместе с Х и фенильным кольцом, с которым связаны Y и X, образуют 5-7-членный насыщенный гетероцикл, содержащий атомы О или S, или Y и Z представляют собой водород; или его изомеров, смесей и фармацевтически приемлемых солей для получения лекарственного средства для лечения расстройств нижних мочевыводящих путей.

Сульфаматпроизводные бензотиофена в качестве ингибиторов стероидной сульфатазы // 2342375

Получение гетероциклических кетонов // 2325383

Применение 2-[(5-метилфуран-2-ил)фенилметил]фенола в качестве антибактериального средства в отношении грамположительных микроорганизмов // 2771021

Изобретение относится к применению 2-[(5-метилфуран-2-ил)фенилметил]фенола I в качестве антибактериального средства в отношении грамположительных микроорганизмов. Технический результат: обеспечение высокой противомикробной активности в отношении грамположительных микроорганизмов путем применения соединения формулы I.