Фуран-2-илметил-2-(2-(дифенилметилен)гидразинил)-5,5-диметил-4-оксогекс-2-еноат, обладающий анальгетической и противовоспалительной активностью




Владельцы патента RU 2784447:

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Пермская государственная фармацевтическая академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации (RU)

Изобретение относится к фуран-2-илметил-2-(2-(дифенилметилен)гидразинил)-5,5-диметил-4-оксогекс-2-еноату формулы (1). Технический результат – получено новое соединение, обладающее выраженной анальгетической и противовоспалительной активностью, а также низкой токсичностью, которое может найти применение в медицине. 1 табл.

 

Изобретение относится к области органической химии, к новым биологически активным веществам класса 2,4-диоксогексановых кислот, а именно к фуран-2-илметиловому эфиру 2-(2-(дифенилметилен)гидразинил)-5,5-диметил-4-оксогекс-2-еновой кислоты (1) структурной формулы:

,

обладающему анальгетической и противовоспалительной активностью, что позволяет предположить его использование в медицине в качестве лекарственного средства с анальгетическими и противовоспалительными свойствами.

Аналогом по структуре заявляемому соединению является 4-(4-метилфенил)-4-оксо-2-[3-этоксикарбонил-4,5-диметилтиофен-2-иламино]бут-2-еновая кислота (2), обладающая противовоспалительной и анальгетической активностью [пат. 2 389 724 Рос. Федерация. № 2008151813/04; заявл. 25.12.08; опубл. 20.05.10, Бюл. № 14] формулы:

Эталоном сравнения выбран нимесулид структурной формулы:

И метамизол натрия структурной формулы:

которые широко применяются в лечебной практике и являются аналогами по действию [Машковский, М. Д. Лекарственные средства / М. Д. Машковский. - 16-е изд., перераб., испр. и доп. - Москва: ООО «Новая волна», 2020. - С. 164, 185].

Задачей изобретения является поиск в ряду производных 4-замещенных 2-имино(гидразоно)-4-оксобутановых кислот веществ с выраженным анальгетическим и противовоспалительным действием, а также низкой токсичностью.

Поставленная задача достигается получением фуран-2-илметилового эфира 2-(2-(дифенилметилен)гидразинил)-5,5-диметил-4-оксогекс-2-еновой кислоты (1), обладающего анальгетическим и противовоспалительным действием.

Заявляемое соединение (1) синтезируют взаимодействием 3-арилиденгидразоно-5-трет-бутил-3Н-фуран-2-она (3) с фуран 2-илметиловым спиртом (4) в присутствии каталитических количеств триэтиламина при кипячении в среде абсолютного толуола с последующим выделением целевого продукта известными методами по схеме:

Получение фуран-2-илметил 2-(2-(дифенилметилен)гидразинил)-5,5-диметил-4-оксогекс-2-еноата (1). К раствору 0.7 ммоль фуранона (3) в 5 мл абсолютного толуола добавляли 1.4 ммоль спирта (4) и 0.7 ммоль триэтиламина. Реакционную смесь кипятили при перемешивании в течение 5 мин до образования желтого раствора, затем охлаждали. Полученный осадок отфильтровывали и перекристаллизовывали из пропанола-2. Выход 0.30 г (86%), белые кристаллы, т. пл. 138.7-139.4°С. Спектр ЯМР 1Н (CDCl3), δ, м. д.: 1.08 с (9Н, t-Bu), 5.39 с (2Н, СН2), 5.49 с (1Н, СН), 6.41 м (1Hаром), 6.56 м (1Наром), 7.30 м (5Hаром), 7.44 м (3Hаром), 7.58 м (3Hаром), 12.17 с (1Н, NH). Спектр ЯМР 13C (CDCl3), δ, м. д.: 27.14, 42.50, 59.19, 91.11, 110.66, 111.49, 127.65, 128.11, 128.45, 129.19, 129.39, 129.64, 129.85, 132.18, 137.30, 143.55, 148.79, 150.32, 151.62, 164.06, 205.93. Найдено, %: C 72.52; H 6.10; N 6.58. C26H26N2O4. Вычислено, %: C, 72.54; H, 6.09; N, 6.51.

Полученное соединение (1) представляет собой белое кристаллическое вещество, растворимое в хлороформе, ацетоне, труднорастворимое в толуоле, нерастворимое в воде и гексане.

Биологическая активность соединения (1). Острая токсичность определялась в опытах на белых нелинейных мышах-самцах массой 20-22 г, содержащихся на обычном рационе вивария. Для расчетов использован метод Прозоровского В.Б. [Прозоровский, В. Б. Статистическая обработка результатов фармакологических исследований / В. Б. Прозоровский // Психофармакология и биологическая наркология. - 2007. - № 7. - C. 2090-2120.] Исследуемое соединение вводили внутрижелудочно в виде взвеси в 2% растворе крахмала. Каждую дозу вводили двум животным. За животными вели наблюдение в течение 14 суток. Регистрировали общее состояние и поведение животных, состояние шерстного покрова, определяли массу тела. В каждой группе животных учитывали число смертельных исходов за весь срок наблюдения.

Для исследуемого соединения (1) ЛД50 составляет >5000 мг/кг.

Согласно классификации токсичности препаратов по Hodge, Sterner [Hodge, H. C. Tabulation of toxicity classes / H. C. Hodge, J. H Sterner // Amer. Industr. Hyd. Ass. Quart. - 1943. - № 10. - P. 93.] и ГОСТ 32419-2013 соединение (1) относится к V классу практически нетоксичных препаратов.

Анальгетическую активность определяли на белых нелинейных мышах обоего пола массой 19-21 г по методу термического раздражения «горячая пластина» [Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств: монография / А. Н. Миронов, Н. Д. Бунятян, А. Н. Васильева [и др.]. - Москва: Гриф и К, 2012. - C. 944]. Животных помещали на разогретую до 54°С металлическую поверхность, окруженную цилиндром. Регистрировали время с момента помещения на горячую поверхность до появления поведенческого ответа на болевое раздражение (облизывание задних лап, прыжки, отдергивание задней лапы). Критерием анальгетического эффекта считали достоверное увеличение латентного периода реакции после введения вещества. Исследуемые соединения вводили внутрибрюшинно за 30 мин до тестирования в дозе 50 мг/кг в виде взвеси в 1% растворе крахмала. В качестве эталона сравнения использовали метамизол натрия в дозе 50 мг/кг (ООО «Фармхимкомплект», Россия). В контрольные и опытные группы было включено по 8 мышей. В опыте использовались животные с исходным временем наступления оборонительного рефлекса не более 15 с. Контрольной группе животных вводили 1% раствор крахмала.

Исследование противовоспалительной активности проводилось на белых нелинейных крысах массой 160 - 180 г, самках (контрольная и опытные группы включали по 6 животных) на модели острого воспалительного отека, вызванного субплантарным введением в заднюю лапу крысы 0,1 мл 1% водного раствора каррагенина. Увеличение объема стопы, свидетельствующее о развитии отека. Объем стопы оценивали онкометрически [Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств: монография / А. Н. Миронов, Н. Д. Бунятян, А. Н. Васильева [и др.]. - Москва: Гриф и К, 2012. - C. 944] до введения и через 3 часа после введения каррагенина. Увеличение объема стопы, свидетельствующее о развитии отека, рассчитывали в процентах к исходной величине. Исследуемые вещества вводили перорально в дозе 50 мг/кг за 1 час до введения флогогенного агента. Контролем служили животные, получавшие 1% раствор крахмала в эквиобъемных количествах. В качестве препарата сравнения использовали нимесулид («Unimark Remedies», Индия), который вводили перорально в дозе 50 мг/кг. О наличии противовоспалительного действия судили по выраженности торможения воспалительной реакции.

Результаты экспериментов обрабатывали статистически с вычислением критерия Фишера-Стьюдента [Беленький, М. Л. Элементы количественной фармакологического эффекта / М. Л. Беленький. - 2-е изд. - Ленинград, 1963. - C. 152]. Результаты испытаний представлены в таблице 1.

Таблица 1

Анальгетическая и противовоспалительная активность, острая токсичность соединения (1) и препаратов сравнения метамизола натрия и нимесулида.

Соединения Доза, мг/кг ЛД50 мг/кг Латентный период оборонительного рефлекса через 2 часа, с Торможение отека через 3 часа, %
Контроль - - 11.38 ± 0.93 -
Нимесулид 50 74 - 48.99
Метамизол натрия 50 3300 16.60 ± 1.00 -
1 50 >5000 20.98 ± 1.95 72.00

Как видно из таблицы 1, эффект заявляемого соединения (1) превышает эффекты обоих препаратов сравнения при меньшей токсичности. Следовательно, заявляемое соединение (1) может найти применение в медицинской практике в качестве анальгетического и противовоспалительного лекарственного средства.

Фуран-2-илметил-2-(2-(дифенилметилен)гидразинил)-5,5-диметил-4-оксогекс-2-еноат структурной формулы (1)

обладающий анальгетической и противовоспалительной активностью.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к соединению, представленному формулой III или IV, и к его фармацевтически приемлемой соли, где X1 представляет собой N; X3 представляет собой S; pp представляет собой 1; R11 независимо для каждого случая, когда он присутствует, выбран из группы, состоящей из водорода и галогена; R31 выбран из группы, состоящей из водорода и галогена; L1 представляет собой C3-6 циклоалкилен или C3-6циклоалкилен-C1-4алкилен; R44 представляет собой 5-членный гетероарил, содержащий один, два или три гетероатома, каждый из которых выбран из O, N и S; причем гетероарил может быть необязательно замещен одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из Rgg; Rgg для каждого случая, когда он присутствует, выбран из группы, состоящей из галогена, циано, гетероцикла, выбранного из азетидинила, оксетанила и диоксидотиетанила, C1-6 алкила, причем C1-6 алкил может быть необязательно замещены одним заместителем, выбранным из Rjj; и гетероцикл необязательно замещен одним заместителем, выбранным из Rll; Rjj для каждого случая, когда он присутствует, выбран из группы, состоящей из гидроксила, C1-6 алкокси (необязательно замещенного одним заместителем, выбранным из Rkk), C3-6 циклоалкокси и -S(O)w-C1-3 алкила, где w равен 2; Rkk для каждого случая, когда он присутствует, выбран из группы, состоящей из галогена, C3-6 циклоалкила, оксетанила и азетидинила (необязательно замещенного C1-6 алкилом); Rll для каждого случая, когда он присутствует, выбран из группы, состоящей из C1-6 алкила (необязательно замещенного одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена и C3-6 циклоалкила) и пиперидинила (необязательно замещенного одним заместителем, выбранным из C1-6 алкила).

Настоящее изобретение относится к соединению формулы или его фармакологически приемлемой соли, где: В выбран из группы, состоящей из: R1 и R3 независимо представляют собой СН или N; R2 представляет собой СН или С=O; R5-R9 независимо представляют собой С или N; Q независимо выбран из алкила, гидрокси, амино и замещенного амино, выбранного из группы, состоящей из -NHSO2CH3, -NHCOH, -NHCONHCH3, -NHCONHCH2CH3, -NHSO2NHCH3, -NHSO2NHCH2CH3 и -NHCOCH3; n равно 0, 1 или 2; D представляет собой: R10-R14 независимо представляют собой С, N или S; Т независимо выбран из С1-6алкила и галогена; и m равно 0, 1, 2, 3 или 4, при этом D не может представлять собой незамещенный фенил, и Q не может представлять собой гидрокси, когда n равно 1 и все R5-R9 представляют собой С.

Изобретение относится к соединениям указанной ниже формулы или их фармакологически приемлемым солям, которые могут найти применение для профилактического или терапевтического лечения фиброза почек и/или печени, для предотвращения, снижения степени или замедления отмирания клеток почечных канальцев, предотвращения, снижения степени или замедления накопления жира в печени или восстановления нормальной структуры ткани у субъекта.

Изобретение относится к соединению формулы [1] или его фармацевтически приемлемой соли, где R1 и R2 являются одинаковыми или отличаются и каждый из них представляет собой атом водорода, С1-6алкильную группу, С3-8циклоалкильную группу или С1-6алкоксигруппу (С1-6алкильная группа, С1-6алкоксигруппа и С3-8циклоалкильная группа могут быть замещены 1-3 заместителями, которые являются одинаковыми или отличаются и выбраны из "атома галогена, С1-6алкоксигруппы"); R3 представляет собой атом водорода или С1-6алкильную группу; R4 представляет собой атом водорода, С1-6алкильную группу, С3-8циклоалкильную группу(которые могут быть замещены заместителями, которые указаны в формуле изобретения), гетероциклическую группу, выбранную из пиридина; А1 представляет собой двухвалентную арильную группу, двухвалентную гетероциклическую группу, выбранную из пиридила, пиразинила, тиофенила, или С3-8циклоалкиленовую группу (двухвалентная арильная группа может быть замещена 1-4 заместителями, которые являются одинаковыми или отличаются и выбраны из следующей группы заместителей Ra, которые указаны в формуле изобретения); L представляет собой -С≡С-, -С≡С-С≡С-, -С≡С-(CH2)m-O-, СН=СН-, -СН=CH-С≡C-, -С≡С-СН=СН-, -O-, -(СН2)m-O-, -O-(CH2)m-, C1-4алкиленовую группу или связь; m обозначает 1, 2 или 3; А2 представляет собой двухвалентную арильную группу, двухвалентную гетероциклическую группу (приведенную в формуле изобретения), С3-8циклоалкиленовую группу, С3-8циклоалкениленовую группу, С1-4алкиленовую группу или С2-4алкениленовую группу (которые могут быть замещены 1-4 заместителями, которые являются одинаковыми или отличаются и выбраны из группы заместителей Rb, которая приведена в формуле изобретения); W представляет собой R6-X1-, R6-X2-Y1-X1-, R6-X4-Y1-X2-Y3-X3-, Q-X1-Y2-X3- или Q-X1-Y1-X2-Y3-X3-; Y2, Y1, Y3, n, X1, X3, X2, X4, Q, R6, R7, R8 и R9 приведены в формуле изобретения.

Изобретение относится к новому производному N-ацилантраниловой кислоты, представленному следующей общей формулой 1, или к его фармацевтически приемлемой соли, в которой R1, R2, R3, Х1, X2, X3, X4 и А определены в формуле изобретения. Изобретение также относится к ингибитору продукции коллагена, средству для лечения заболеваний, ассоциированных с избыточной продукцией коллагена, содержащим производное N-ацилантраниловой кислоты.

Изобретение относится к N-[2,4-диоксо-6-(тетрагидрофуран-2-ил)-7-трифторметил-1,4-дигидро-2H-хиназолин-3-ил]метансульфонамиду и N-[6-(1-изопропоксиэтил)-2,4-диоксо-7-трифторметил-1,4-дигидро-2H-хиназолин-3-ил]метансульфонамиду, которые обладают антагонистической активностью в отношении рецептора АМРА.

Изобретение относится замещенным бензамидам, которые могут применяться в качестве антагонистов рецепторов сфингозин-1-фосфата. Такие соединения полезны при лечении широкого ряда расстройств, связанных с модулированием рецепторов сфингозин-1-фосфата.

Изобретение относится к соединениям формул (1) и (2), где R1 представляет собой Н или алкил из 1-6 атомов углерода, R2 представляет собой Н, алкил из 1-6 атомов углерода или группы R1 и R2 вместе с атомом азота образуют насыщенное или ненасыщенное 5, 6 или 7-членное кольцо, которое возможно включает один или два гетероатома, независимо выбранных из N, О или S, причем указанное 5, 6 или 7-членное кольцо возможно замещено одной или двумя группами ОН или галогеногруппами, и указанное 5, 6 или 7-членное кольцо возможно конденсировано с ароматическим или неароматическим 5 или 6-членным кольцом; R3 независимо выбран из Н, алкила из 1-20 атомов углерода, циклоалкила из 3-6 атомов углерода, фенила или фенил-алкила, где алкильная группировка имеет 1-4 атома углерода, фенил(гидрокси)алкила, где алкильная группировка имеет 1-4 атома углерода, причем указанные фенильные группы возможно замещены 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, алкила из 1-6 атомов углерода, алкокси из 1-6 атомов углерода, или R3 представляет собой CO-R 7 или CO-O-R7, где R7 представляет собой Н, алкил из 1-20 атомов углерода, необязательно замещенный группой NH2 или NH-СОалкильной группой, где алкильная группа имеет 1-6 атомов углерода, фенил или фенил-алкил, где алкильная группировка имеет 1-4 атома углерода, при этом указанные фенильные группы возможно замещены 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, алкила из 1-6 атомов углерода, алкокси из 1-6 атомов углерода; R4 представляет собой Н, алкил из 1-6 атомов углерода или CO-R8, где R 8 представляет собой алкил из 1-6 атомов углерода; волнистые линии обозначают связи с атомами углерода, имеющими R или S конфигурацию;пунктирные линии обозначают связь или отсутствие связи при условии, что кольцо, содержащее пунктирные линии, является ароматическим; m, n и q представляют собой целые числа, независимо выбранные из 0, 1, 2 или 3, при условии, что сумма m, n и q составляет 2 или 3; s представляет собой нуль (0) или, когда X представляет собой N, то s представляет собой нуль (0) или 1; W, X и Y независимо представляют собой СН, CR5, CR6 или гетероатом, независимо выбранный из N, О и S, и R5 и R6 независимо выбраны из Н, галогена, алкила из 1-6 атомов углерода, замещенного галогеном алкила из 1-6 атомов углерода, алкокси из 1-6 атомов углерода и тиокси из 1-3 атомов углерода, фенила, или R5 и R6 вместе с атомами, к которым они присоединены, вместе образуют карбоциклическое кольцо, которое имеет 6 атомов в кольце, или гетероциклическое кольцо, которое имеет 5 или 6 атомов в кольце и 1-3 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S; при этом указанное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, совместно образованное R5 и R6, возможно замещено 1-6 группами R9, где R9 является галогеном, и которые обладают обезболивающим, и в некоторых случаях, иммуностимулирующим действием.7 н.

Изобретение относится к области органической химии, к новым биологически активным веществам класса замещенных 2-амино-4-арил-4-оксобутановых кислот. Предложен фуран-2-илметиловый эфир 2-((3-циано-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-ил)амино)-4-(4-метоксифенил)-4-оксобут-2-еновой кислоты, обладающий противовоспалительной активностью, формулы Технический результат заключается в получении фуран-2-илметилового эфира 2-((3-циано-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-ил)амино)-4-(4-метоксифенил)-4-оксобут-2-еновой кислоты с выраженным противовоспалительным действием и низкой токсичностью.
© Патентный поиск, поиск патентов на изобретения - FindPatent.RU 2012-2024
Политика конфиденциальности 2021-04-05 2022-11-24T15:00:18
Наверх