2,8-бис-(5-метилизоксазол-3-ил или 1,5-диметил-3-оксо-2-фенил-1,2-дигидро-3н-пиразол-4-ил)-2,3,8,9,12c,12d-гексагидро-1н,7н-5,11-диокса-2,3a.4,6,6b8,9a,10,12,12b-декаазадициклопента[e,l]пирены, способ их получения и применение в качестве средств с цитотоксической активностью




Владельцы патента RU 2785543:

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ НАУЧНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ УФИМСКИЙ ФЕДЕРАЛЬНЫЙ ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ЦЕНТР РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ НАУК (RU)

Изобретение относится к 2,8-бис-(5-метилизоксазол-3-ил или 1,5-диметил-3-оксо-2-фенил-1,2-дигидро-3H-пиразол-4-ил)-2,3,8,9,12с,12d-гексагидро-1H,7H-5,11-диокса-2,3а,4,6,6b,8,9а,10,12,12b-декаазадициклопента[е,l]пиренам общей формулы (1):

. Также описан способ получения указанного выше соединения, заключающийся во взаимодействии гетариламина общей формулы Het-NH2 (где Het=5-метилизоксазол-3-ил или 1,5-диметил-3-оксо-2-фенил-1,2-дигидро-3H-пиразол-4-ил) с формальдегидом и 1,4,5,8-тетраазадифуразано[3,4-с][3,4-h]декалином в присутствии катализатора конц. HCl при мольном соотношении гетариламин : формальдегид : 1,4,5,8-тетраазадифуразано[3,4-с][3,4-h]декалин : HCl=2:4:1:(0.03-0.07) в среде СН3ОН-ДМСО при температуре 20°С и атмосферном давлении в течение 2.5-3.5 ч. Полученные гетероциклы проявляют цитотоксическую активность и могут найти применение в качестве соединений-кандидатов для разработки лекарственных препаратов с противоопухолевой активностью и антипролиферативным действием. 3 н.п. ф-лы, 2 табл., 6 пр.

 

Предлагаемое изобретение относится к органической химии, конкретно, к 2,8-бис-(5-метилизоксазол-3-ил или 1,5-диметил-3-оксо-2-фенил-1,2-дигидро-3H-пиразол-4-ил)-2,3,8,9,12с,12d-гексагидро-1H,7H-5,11-диокса-2,3а,4,6,6b,8,9а,10,12,12b-декаазадициклопента[е,l]пиренам общей формулы (1), способу их получения и применению:

Гетероциклы, содержащие оксадиазольный фрагмент, представляют интерес в качестве соединений-кандидатов для разработки препаратов с противоопухолевой [Elena В. Rakhimova, Victor Yu. Kirsanov, Ekaterina S. Mescheryakova, et al. ACS Medical Chemistry Letters 2019, 10(3), 378-382] активностью и с антипролиферативным [Sheremetev, А.В.; Dmitriev, D.Е.; Lagutina, N.K.; et al. Mendeleev Commun. 2010, 20, 132-134] действием.

Известен способ [V.G. Andrianov, E.N. Rozhkov, A.V. Eremeev. Chemistry of Heterocyclic Compounds, 1994, 30, 4, 470] получения 7-оксимино-5-этоксикарбонил-6,7-дигидрофуразано[3,4-е]пиримидина (2) внутримолекулярной циклизацией 4-аминофуразан-3-карбоксиамидоксима с этиловым эфиром триэтоксиуксусной кислоты при температуре 110-120°С.

Известный способ не позволяет получать 2,8-бис-(5-метилизоксазол-3-ил или 1,5-диметил-3-оксо-2-фенил-1,2-дигидро-3H-пиразол-4-ил)-2,3,8,9,12с,12е-гексагидро-1H,7H-5,11-диокса-2,3a,4,6,6b,8,9a,10,12,12b-декаазадициклопента[e,l]пирены общей формулы (1).

Известен способ [V.G. Andrianov, E.N. Rozhkov, A.V. Eremeev. Chemistry of Heterocyclic Compounds, 1994, 30, 4, 470] получения 7-гидроксиимино-6-фенил-6,7-дигидрофуразано[3,4-d]пиримидина (3) циклизацией 4-аминофуразан-3-карбокси-N-фениламидоксима и триэтилортоформиата в присутствии эфирата трифторида бора.

Известный способ не позволяет получать 2,8-бис-(5-метилизоксазол-3-ил или 1,5-диметил-3-оксо-2-фенил-1,2-дигидро-3H-пиразол-4-ил)-2,3,8,9,12с,12d-гексагидро-1H,7H-5,11-диокса-2,3a,4,6,6b,8,9a,10,12,12b-декаазадициклопента[e,l]пирены общей формулы (1).

Известен способ [Strizhenko, K.V., Vasil'ev, L.S., Suponitsky, K.Y. et al. Chem Heterocucl Comp., 2020, 56, 1103] получения 5-(4-аминофуразан-3-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1H-пиразол-4-карбонитрила (4) раекцией этил 3-амино-3-(4-аминофуразан-3-ил)-2-цианопроп-2-еноата с гидразин-гидратом в среде этанола.

Известный способ не позволяет получать 2,8-бис-(5-метилизоксазол-3-ил или 1,5-диметил-3-оксо-2-фенил-1,2-дигидро-3H-пиразол-4-ил)-2,3,8,9,12с,12d-гексагидро-1H,7H-5,11-диокса-2,3а,4,6,6b,8,9а,10,12,12b-декаазадициклопента[а,l]пирены общей формулы (1).

Известен способ [Elena В. Rakhimova, Victor Yu. Kirsanov, Ekaterina S. Mescheryakova, et al. ACS Med. Chem. Lett. 2019, 10, 378] получения 2,8-дициклоалкил-2,3,8,9,12с,12е-гексагидро-1H,7H-5,11-диоксо-2,3a,4,6,6b,8,9a,10,12,12b-декаазадициклопента[е,l]пиренов (5) гетероциклизацией 1,4,5,8-тетраазадифуразано[3,4-с][3,4-h]декалина с 1,3,5-трициклоалкил-1,3,5-триазинанами в присутствии катализатора на основе Ni (II).

R = цикло-C3H5, цикло-C5H9, цикло-С6Н11, цикло-C7H11, цикло-C8H15, норборнил

Известный способ не позволяет получать 2,8-бис-(5-метилизоксазол-3-ил или 1,5-диметил-3-оксо-2-фенил-1,2-дигидро-3H-пиразол-4-ил)-2,3,8,9,12с,12d-гексагидро-1H,7H-5,11-диокса-2,3a,4,6,6b,8,9а,10,12,12b-декаазадициклопента[e,l]пирены общей формулы (1).

Таким образом, в литературе отсутствуют сведения о 2,8-бис-(5-метилизоксазол-3-ил или 1,5-диметил-3-оксо-2-фенил-1,2-дигидро-3H-пиразол-4-ил)-2,3,8,9,12с,12е-гексагидро-1H,7H-5,11-диокса-2,3а,4,6,6b,8,9а,10,12,12b-декаазадициклопента[e,l]пиренах общей формулы (1) и их получении.

Предлагается новый способ получения 2,8-бис-(5-метилизоксазол-3-ил или 1,5-диметил-3-оксо-2-фенил-1,2-дигидро-3H-пиразол-4-ил)-2,3,8,9,12с,12е-гексагидро-1H,7H-5,11-диокса-2,3а,4,6,6b,8,9а,10,12,12b-декаазадициклопента[e,l]пиренов общей формулы (1).

Сущность способа заключается во взаимодействии гетариламина общей формулы Het-NH2 (где Het = 5-метилизоксазол-3-ил или 1,5-диметил-3-оксо-2-фенил-1,2-дигидро-3H-пиразол-4-ил) с 37%-ным водным раствором формальдегида и 1,4,5,8-тетраазадифуразано[3,4-с][3,4-h]декалином в присутствии катализатора конц. HCl, взятых в мольном соотношении гетариламин : формальдегид : 1,4,5,8-тетраазадифуразано[3,4-с][3,4-n]декалин : HCl = 2:4:1:(0.03-0.07), предпочтительно 2:4:1:0.05. Реакционную смесь перемешивают 2.5-3.5 ч при температуре - 20°С и атмосферном давлении в среде СН3ОН-ДМСО. Выход 2,8-бис-(5-метилизоксазол-3-ил или 1,5-диметил-3-оксо-2-фенил-1,2-дигидро-3H-пиразол-4-ил)-2,3,8,9,12с,12d-гексагидро-1H,7H-5,11-диокса-2,3а,4,6,6b,8,9а,10,12,12b-декаазадициклопента[а,l]пиренов (1) составляет 32-46%. Реакция протекает по схеме:

2,8-Бис-(5-метилизоксазол-3-ил или 1,5-диметил-3-оксо-2-фенил-1,2-дигидро-377-пиразол-4-ил)-2,3,8,9,12с,12d-гексагидро-1H,7H-5,11-диокса-2,3а,4,6,6b,8,9а,10,12,12b-декаазадициклопента[е,l]пирены общей формулы (1) образуются только лишь с участием гетариламина общей формулы Het-NH2 (где Het = 5-метилизоксазол-3-ил или 1,5-диметил-3-оксо-2-фенил-1,2-дигидро-3H-пиразол-4-ил), формальдегида и 1,4,5,8-тетраазадифуразано[3,4-c][3,4-h] декалина, взятых в мольном соотношении 2:4:1 (стехиометрические количества). При другом соотношении исходных реагентов снижается выход целевого продукта (1). Без катализатора реакция не осуществляется. Проведение указанной реакции в присутствии катализатора конц. HCl больше 7 мол. % не приводит к существенному увеличению выхода целевого продукта (1). Применение катализатора конц. HCl менее 3 мол. % снижает выход (1), что связано, возможно, со снижением каталитически активных центров в реакционной массе. Реакции проводили при температуре 20°С. При температуре выше 20°С (например, 60°С) увеличиваются энергозатраты, а при температуре ниже 20°С (например, 0°С) снижается скорость реакции. Опыты проводили в среде СН°ОН-ДМСО, т.к. в ней хорошо растворяются исходные соединения.

Существенные отличия предлагаемого способа:

В известном способе реакция идет с участием 1,4,5,8-тетраазадифуразано[3,4-с][3,4-h] декалина и 1,3,5-трициклоалкил-1,3,5-триазинанов в присутствии катализатора на основе Ni (II) с получением 2,8-дициклоалкилзамещенных диоксодекаазадициклопента[е,l]пиренов.

В предлагаемом способе реакция идет с участием 1,4,5,8-тетраазадифуразано[3,4-с][3,4-h]декалина, формальдегида и гетариламинов в присутствии HCl в качестве катализатора.

Предлагаемый способ позволяет получать индивидуальные 2,8-бис-(5-метилизоксазол-3-ил или 1,5-диметил-3-оксо-2-фенил-1,2-дигидро-3H-пиразол-4-ил)-2,3,8,9,12с,12d-гексагидро-1H,7H-5,11-диокса-2,3а,4,6,6b,8,9а,10,12,12b-декаазадициклопента[e,l]пирены общей формулы (1), синтез которых в литературе не описан.

Способ поясняется примерами:

Синтез исходного 1,4,5,8-тетраазадифуразано[3,4-c][3,4-h]декалина: смесь 0.2 г (2 ммоль) 3,4-диаминофуразана и 0.14 г (1 ммоль) 40%-ного водного раствора глиоксаля в 10 мл воды с добавлением 0.004 г (0.1 ммоль) конц. HCl перемешивают 1 ч при 60°С. Образовавшийся белый осадок отфильтровывают, промывают водой и высушивают. Получают 1,4,5,8-тетраазадифуразано[3,4-с][3,4-h] декалин.

ПРИМЕР 1. В круглодонную колбу, установленную на магнитной мешалке, при температуре ~20°С помещают 0.20 г 5-метилизоксазол-3-амина (2.00 ммоль) в 10 мл МеОН, 0.4 мл (4 ммоль) 37%-ного водного раствора формальдегида, 0.23 г (1 ммоль) 1,4,5,8-тетраазадифуразано[3,4-с][3,4-h]декалина в 1 мл ДМСО и 0.002 г (0.05 ммоль) конц. HCl. Реакционную смесь перемешивают при температуре ~20°С в течение 3 ч. Образовавшийся белый осадок отфильтровывают, дважды промывают метанолом (2×5 мл) и получают 2,8-бис-(5-метилизоксазол-3-ил)-2,3,8,9,12с,12d-гексагидро-1H,7H-5,11-диокса-2,3а,4,6,6b,8,9а,10,12,12b-декаазадициклопента[а,l]пирен с выходом 41%.

Примеры 2-6, подтверждающие способ, выполнены аналогично пр. 1 и приведены в табл. 1

Все опыты проводили в среде СН3ОН-ДМСО при комнатной температуре (~20°С).

Спектральные характеристики 2,8-бис-(5-метилизоксазол-3-ил)-2,3,8,9,12с,12d-гексагидро-1H,7H-5,11-диокса-2,3а,4,6,6b,8,9а,10,12,12b-декаазадициклопента[e,l]пирена (Спектры ЯМР (1Н, 13С) сняты на спектрометре Bruker Avance 500 (125.78 МГц для ядер 13С и 500.17 МГц для ядер 1Н) по стандартным методикам фирмы Bruker, внутренний стандарт Me4Si, растворитель - DMSO-d6. Масс спектры получены на приборе MALDI TOF/TOF AUTOFLEXIII фирмы Bruker):

Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д. (J, Гц): 2.50 уш.с (6Н, СН3, Н-6', 6''), 4.81 д (4Н, СН2, 2Jab=12.5 Гц, На-1, 3, 7, 9), 5.47 д (4Н, СН2, 2Jba = 12.5 Гц, Hb-1, 3, 7, 9), 5.48 уш.с (2Н, СН, Н-12с, 12d), 6.27 уш.с (2Н, СН, Н-4', 4'').

Спектр ЯМР 13С, δ, м.д.: 12.6 (С-6', С-6''), 62.9 (С-1, С-3, С-7, С-9), 66.8 (С-12 с, C-12d), 94.6 (С-4', С-4''), 147.8 (С-3b, С-6а, С-9b, С-12а), 164.7 (С-3', С-3''), 169.9 (С-5', С-5'').

Масс-спектр (MALDI TOF/TOF), w/z (Iотн, %): 505 [М+K]+ (50), 489 [M+Na]+ (100), 467 [M+H]+ (20).

Спектральные характеристики 2,8-бис-(1,5-диметил-3-оксо-2-фенил-1,2-дигидро-3H-пиразол-4-ил)-2,3,8,9,12с,2d-гексагидро-1H,7H-5,11-диокса-2,3а,4,6,6b,8,9а,10,12,12b-декаазадициклопента[e,l]пирена:

Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д. (J, Гц): 2.19 уш.с (6Н, СН3, Н-14', 14''), 3.07 уш.с (6Н, СН3, Н-13', 13''), 4.85 д (4Н, СН2, 2Jab = 11.2 Гц, Нa-1, 3, 7, 9), 4.98 уш.с (2Н, СН, Н-12 с, 12d), 5.01 д (4Н, СН2, 2Jba=11.2 Гц, Hb-1, 3, 7, 9), 7.28 уш.с (2Н, СН, Н-10', 10''), 7.33-7.38 м (4Н, СН, Н-8', 8'', 12', 12''), 7.46-7.49 м (4Н, СН, Н-9',9'',11',11'').

Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д.: 10.0 (С-14', С-14''), 35.8 (С-13', С-13''), 66.8 (С-1, С-3, С-7, С-9), 66.9 (С-12 с, C-12d), 116.0 (С-4', С-4''), 124.1 (С-8', С-8'', С-12', С-12''), 127.0 (С-10', С-10''), 129.2 (С-9', С-9'', С-11', С-11''), 134.4 (С-7', С-7''), 147.5 (С-3b, С-6a, С-9b, С-12а), 152.3 (С-5', С-5''), 163.2 (С-3', С-3'').

Масс-спектр (MALDI TOF/TOF), m/z (Iотн, %): 676 [М]+ (10%).

Оценка цитотоксической активности заявленных соединений общей формулы (1) осуществлена методом проточной цитофлуориметриии. Показано, что соединения общей формулы (1) проявляют цитотоксический эффект в отношении ряда суспензионных опухолевых клеточных линий (Jurkat, K562, U937, HL60) в диапазоне 0.39-1.92 μМ и нормальных фибробластов в диапазоне 4.11-16.27 μМ (табл. 2). Синтезированные соединения имеют довольно высокий индекс селективности (SI=IC50 fibroblasts/IC50 cancer cells) по отношению к опухолевым клеткам. Наибольшую цитотоксическую активность (0.39 μМ) проявил диоксадекаазадициклопента[е,l]пирен, содержащий 5-метил-изоксазольные заместители. Диоксадекаазадициклопента[е,l]пирен, содержащий антипириновые заместители проявил цитотоксическую активность в диапазоне 1.44-1.92 μМ.

1. 2,8-бис-(5-метилизоксазол-3-ил или 1,5-диметил-3-оксо-2-фенил-1,2-дигидро-3H-пиразол-4-ил)-2,3,8,9,12с,12d-гексагидро-1H,7H-5,11-диокса-2,3а,4,6,6b,8,9а,10,12,12b-декаазадициклопента[а,l]пирены общей формулы (1):

.

2. Способ получения 2,8-бис-(5-метилизоксазол-3-ил или 1,5-диметил-3-оксо-2-фенил-1,2-дигидро-3H-пиразол-4-ил)-2,3,8,9,12с,12d-гексагидро-1H,7H-5,11-диокса-2,3а,4,6,6b,8,9а,10,12,12b-декаазадициклопента[а,l]пиренов общей формулы (1), отличающийся тем, что гетариламин общей формулы Het-NH2 (где Het - указанные выше) подвергают взаимодействию с 37%-ным водным раствором формальдегида и 1,4,5,8-тетраазадифуразано[3,4-с][3,4-h]декалином в среде СН3ОН-ДМСО в присутствии катализатора конц. HCl при мольном соотношении гетариламин:формальдегид:1,4,5,8-тетраазадифуразано[3,4-с][3,4-h]декалин:HCl=2:4:1:(0.03-0.07) при комнатной (~20°С) температуре и атмосферном давлении в течение 2.5-3.5 ч.

3. Применение 2,8-бис-(5-метилизоксазол-3-ил или 1,5-диметил-3-оксо-2-фенил-1,2-дигидро-3H-пиразол-4-ил)-2,3,8,9,12с,12d-гексагидро-1H,7H-5,11-диокса-2,3а,4,6,6b,8,9а,10,12,12b-декаазадициклопента[e,l]пиренов общей формулы (1) в качестве средств с цитотоксической активностью.



 

Похожие патенты:

Настоящее изобретение относится к макроциклу формулы (I) или к его фармацевтически приемлемой соли, к содержащей их фармацевтической композиции, и к их применению при ингибировании активности тропомиозин-рецепторной киназы А (TrkА-киназы) и в лечении заболеваний, опосредованных TrkА-киназой. Технический результат – разработка нового эффективного ингибитора активности TrkА-киназы. , где X выбран из группы, состоящей из связи, -О-, -S- и -NR4-;Y выбран из группы, состоящей из и , где "*" обозначает конец группы Y, присоединенный к аминопиразолопиримидиновому кольцу, а R1- R5, m, n, Cy имеют значения, указанные в формуле изобретения.

Изобретение относится к соединениям, которые представляют собой ингибиторы киназ ERK1/2 и подходят для лечения ERK1/2-опосредуемых патологических состояний. Соответственно, описанные соединения можно применять в терапии, в частности для лечения рака.

Изобретение относится к соединениям формулы I, где X, Y, L, Z1-Z7, R1-R5, m, n, p определены в формуле изобретения, которые могут ингибировать протеинтирозинкиназы семейства TRK и могут быть применимы для лечения гиперпролиферативных заболеваний. 4 н.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к спироконденсированому соединению формулы Ia-Ic, где R1=CH3, R2=H (Ia); R1=H, R2=Br (Ib); R1=Cl, R2=Br (Ic). Также изобретение относится к способу получения соединения формулы Ia-Ic.

Изобретение относится к способу получения 2,8-бис(4-гидроксифенил, 4-карбоксифенил)-2,3,8,9,12с,12d-гексагидро-1H,7H-5,11-диокса-2,3а,4,6,6b,8,9а,10,12,12b-декаазадициклопента[е,l]пиренов общей формулы (1): , которые могут найти применение в качестве соединений-кандидатов для разработки лекарственных препаратов с антиатерогенной, антималярийной, антимикробной, противоопухолевой активностью, а также нейропротективным и антипролиферативным действием.

Изобретение относится к соединению формулы I или к его фармацевтически приемлемой соли, где M представляет собой CR4a или N; M1 представляет собой CR5 или N; X1 представляет собой N(R9); X2 представляет собой O; R1 представляет собой H или C1-C6 алкил; где каждый атом водорода в C1-C6 алкиле независимо необязательно замещен дейтерием, галогеном, -OH, -CN, -OC1-C6 алкилом, -NH2, -NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)2, -NHC(O)C1-C6 алкилом, -N(C1-C6 алкил)C(O)C1-C6 алкилом, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHC1-C6 алкилом, -N(C1-C6 алкил)C(O)NH2, -N(C1-C6 алкил)C(O)NHC1-C6 алкилом, -NHC(O)N(C1-C6 алкил)2, -N(C1C6 алкил)C(O)N(C1-C6 алкил)2, -NHC(O)OC1-C6 алкилом, -N(C1-C6 алкил)C(O)OC1-C6 алкилом, -NHS(O)(C1-C6 алкил), -NHS(O)2(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)2(C1-C6 алкил), -NHS(O)NH2, -NHS(O)2NH2, -N(C1-C6 алкил)S(O)NH2, -N(C1-C6 алкил)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6 алкил), -NHS(O)2NH(C1-C6 алкил), -NHS(O)N(C1-C6 алкил)2, -NHS(O)2N(C1-C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)S(O)NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)2NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)N(C1-C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)S(O)2N(C1-C6 алкил)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 алкилом, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 алкил), или -C(O)N(C1-C6 алкил)2, -SC1-C6 алкилом, -S(O)C1-C6 алкилом, -S(O)2C1-C6 алкилом, -S(O)NH(C1-C6 алкил), -S(O)2NH(C1-C6 алкил), -S(O)N(C1-C6 алкил)2, -S(O)2N(C1-C6 алкил)2, -P(C1-C6 алкил)2, -P(O)(C1-C6 алкил)2, C3-C6 циклоалкилом или 3-7-членным гетероциклоалкилом; R2 и R3, совместно с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют C5-C7 циклоалкил или 5-7-членный гетероциклоалкил; или R2 и R6 совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-7-членный гетероциклоалкил, и R3 представляет собой Н; каждый из R4, R4a и R5 независимо представляет собой H, фтор, хлор или бром; R6 представляет собой H, или, совместно с R2 и атомами, к которым они присоединены, образует 5-7-членный гетероциклоалкил; каждый R9 представляет собой H; каждый Z1, Z4 и Z7 представляют собой N; Z2, Z3 и Z6 представляют собой СН; Z5 представляет собой –С-; n равен 1 или 2.

Изобретение относится к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли. В формуле I кольцо A представляет собой ; кольцо B представляет собой фенил или пиридинил; кольцо C представляет собой пиразолил, необязательно замещенный одним заместителем, выбранным из метила, тетрагидропиран-4-ила, пиперидин-4-ила, 1-метансульфонилпиперидин-4-ила, 1-(2,2-дифторциклопропанкарбонил)пиперидин-4-ила, 1-(N-циклопропил)карбоксамидпиперидин-4-ила, 1-[2-(диметиламино)этил]пиперидин-4-ила, 1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-ила и 1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-ила; X является отсутствующим, -CH=CH-, -С≡С-, -O-, -S-, SO2-, SO-, -CO2-, -C(O)N(R)-, OC(O)N(R)- или -N(R)-; Y является отсутствующим или представляет собой двухвалентное 3-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранные из азота и кислорода, которое необязательно замещено 1-2 группами R; каждый R независимо представляет собой водород, C1-6 алифатическую группу или -ОН; Ra представляет собой H; Rb представляет собой H; n равен 1, 2, 3, 4 или 5; p равен 0, 1, 2, 3 или 4; и r равен 0.

Изобретение относится к способу получения 2,8-бис-циклоалкил-2,3,8,9,12с,12d-гексагидро-1H,7H-5,11-диокса-2,3а,4,6,6b,8,9а,10,12,12b-декаазадициклопента[е,l]пиренов общей формулы (1), в котором 1,3,5-трициклоалкил-1,3,5-триазинаны подвергают взаимодействию с 4а,5,9а,10-тетрагидро-4H,9H-[1,2,5]оксадиазоло[3,4-b][1,2,5]оксадиазоло[3',4':5,6]пиразино[2,3-е]пиразином в среде СН3ОН-ДМСО в присутствии катализатора NiCl2 при мольном соотношении 1,3,5-трициклоалкил-1,3,5-триазинан : 4а,5,9а,10-тетрагидро-4H,9H-[1,2,5]оксадиазоло[3,4-b][1,2,5]оксадиазоло[3',4':5,6]пиразино[2,3-е]пиразин : NiCl2=2:1:(0.03-0.07) при комнатной (~20°С) температуре и атмосферном давлении в течение 2.5-3.5 ч.

Изобретение относится к конкретным аналогам диазонамида, структуры которых приведены в формуле изобретения. Соединения по изобретению применяют для изготовления фармацевтической композиции, предназначенной для применения в качестве антипролиферативного средства, содержащей терапевтически эффективное количество соединения в единичной лекарственной форме по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым наполнителем.

Изобретение относится к кристаллической форме III и кристаллической форме IV N-бензоилстауроспорина (мидостаурина), фармацевтической композиции на их основе для лечения лейкозов, острого миелобластного лейкоза, миелодиспластических синдромов и мастоцитоза и их применению для получения фармацевтической композиции путем экструзии из расплава.

Настоящее изобретение относится к области биотехнологии, в частности к новым биспецифическим антителам, и может быть использовано в медицинской практике. Изобретение раскрывает биспецифическое антитело, специфически связывающееся с поверхностным антигеном CD3 иммунных клеток и антигеном ВСМА на поверхности опухолевых клеток.
© Патентный поиск, поиск патентов на изобретения - FindPatent.RU 2012-2024
Политика конфиденциальности 2021-07-30 2022-12-08T13:20:21
Наверх